JP4234427B2 - 活性成分をベースとする微小顆粒およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、少なくとも一つの活性成分を含む被覆化コアからなる微小顆粒(microgranule)に関する。また、前記微小顆粒を製造する方法、および複数の前記微小顆粒を含む薬学的組成物にも関する。

WO95/22319公報は、押出成形／球状化(spheronization)により、活性成分をベースとする細粒を製造する方法を記載している。得られた細粒は、５０μｍから１ｍｍの間の粒径を有する。特に、実施例は、３００μｍに相当する粒径を有し、特に押し出し剤(extrusion agent)を含む少なくとも３つの賦形剤の存在下で７２％までの活性成分を含む粒子について記載している。さらに、これらの実施例および特に式１ｃは、９５％に相当する高濃度の活性成分を備えた、かかる大きさの粒径の細粒を得ることが不可能であることを示している。最後に、この方法の最後に得られた細粒は、次に満足のいく処理を可能としない粗すぎる表面を有しており、活性成分の味をマスキングするための被覆には、例えば高レベルの被覆を必要とする。

EP-A-443572公報は、種々の形態で適用される被覆組成物、並びに、特にここでは“微細な顆粒(fine granules)”と表現する微小顆粒について記載している。少なくとも７５％の微小顆粒が１から５００μｍの範囲の粒径を有することが示されている。微小顆粒中における活性成分の濃度に関する情報は何も与えられていない。

FR-A-2419722公報は、活性成分、特にフェリチンの微小顆粒、およびその調製方法について記載している。これらの微小顆粒は、活性成分の水性懸濁液をスプレーすることによって得られた第一の被覆を含むコアからなり、前記第一の被覆とコアとの結合は、各スプレー工程間における少量のタルクの一様な分散によってもたらされる（特に第７頁、実施例３参照）。かくして被覆化コアは、所望の活性成分の放出特性に依存する性質の第二の被覆をさらに有する。特に、コアそのものは、二つの異なる形態を有することができる。すなわち、第一の態様では、コアは、例えばスクロース系の、不活性物質のみからなる。第二の実施態様では（実施例３）、コアは、５０／５０の比率でバインダー（例えばデンプン）と活性成分とをベースとして含む顆粒の形態で存在する。

かかる製造方法およびかくして得られた微小顆粒は、多くの不都合を示す。まず、製造方法については、少なくとも４つの工程、すなわち、コアの製造、次いで、選択的に、第一の被覆の適用、タルク分散物の適用、そして最後に第二の被覆の適用を必要とする。かかる方法は、特に長く、しかも連続的に実施できない。さらに、コアに対する第一の被覆の結合は常に均質というわけではないので、不規則な表面を有する被覆化コアを生じ、そのため第二の被覆に必要な物質の量を増大させる。このような微小顆粒については、被覆前のコアが、コアの質量の５０％だけを占める活性成分の濃度について、０．３から０．５ミリメートル（実施例参照）の粒径を有することが示されている。
国際公開第95/22319号パンフレット

従って、本発明が解決しようとする第一の課題は、活性成分の放出および／または味のマスキングに関する所望の特性を微小顆粒に付与する機能的な層を被覆する以前に、コアが活性成分に関してできるだけ濃縮されているような微小顆粒を提供することである。

本発明が解決しようとする第二の課題は、機能的な層を被覆する以前に、その核が、その比表面積を低減し、かくして二次的な被覆に必要な物質の量を減少させるために、明らかに球形である微小顆粒を提供することである。

本発明が解決しようとする第三の課題は、機能的な層を被覆する以前に、その核が、できるだけ小さい粒径、有利には粒径の中央値が５００μｍ未満である微小顆粒を提供することである。

それゆえ、本発明の主題は、少なくとも一つの被覆層で被覆されたコアからなり、当該被覆化コアが少なくとも一つの活性成分を含む微小顆粒である。

この微小顆粒は、コアおよび前記被覆層がそれぞれ８０から９５重量％の活性成分と、少なくとも一つのバインダーからなる１００％までの残量分とを含むこと、および被覆化コアが実質的に球状であることを特徴とする。

活性成分の濃度が８０％未満では、微小顆粒の効力(titer)が十分でなく、バインダーの比率があまりにも高くなって微小顆粒の粒径を増大させてしまう。９５％より高い濃度では、バインダーの比率が極めて低くなるために、活性成分の粒子間の結合が満足できるものではなくなってしまう。

好ましい実施態様では、コアと被覆層は、それぞれ、８５から９３重量％、有利には９０重量％の活性成分を含む。有利な実施態様では、コアおよび被覆層の１００重量％までの残量分がバインダーのみからなる。

“バインダー”の選択は、被覆化コアにおいて活性成分の粒子を互いに結合させる能力のみではなく、二次的な機能的被覆の存在または不在に関わらず、被覆化コアに所望される機能的な特徴とも相関して決定される。“機能的な特徴”という表現は、特に、しかし限定するわけではないが、活性成分の味のマスキングおよび／または放出（修正された放出など）の特性を意味する。

これらの特徴は、以下に依存する。
・一方では、使用したバインダーの物理化学的特徴（可溶性、浸透性、ガラス転移温度など）；
・他方では、活性成分の性質（可溶性、苦味など）。

言い換えれば、後で何らかの機能的な被覆をする前に、本発明の微小顆粒は、すでに特異的な特徴を有しており、かくして二次的な被覆の厚みを低減することを可能とし、それによって最終的な微小顆粒の粒径を減少することを可能とする。

実際には、バインダーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アクリルポリマー、メタクリルポリマー、アミノ-メタクリラートコポリマー、ポリアクリラート、メタクリル酸コポリマーおよびポリビニルピロリドンを含む群から選択される。

別の特徴によれば、被覆層に含まれるバインダーおよびコアに含まれるバインダーは、同一であっても相違してもよい。既に述べたように、本発明の他の目的は、任意の二次的かつ機能的な層を被覆する前の、被覆された微小顆粒の粒径を低減することである。本発明の微小顆粒の高い効力は、この目的を部分的に満たすことを可能にする。微小顆粒の粒径をさらに低減させるために、活性成分の粒子の粒径は、１０から３０μの間とすることができる。

実際には、任意的な二次的な被覆をする前の本発明の被覆された微小顆粒の粒径は、５００μｍ未満、有利には２００から３００μｍの間である。

当然に、そして既に述べたように、本発明の微小顆粒を構成する被覆化コアは、一般的にポリマーに由来する付加的な機能的な被覆を含むことができ、その性質は、最終的な製剤の所望の特徴、特に味のマスキングおよび／または活性成分の修正または未修正の放出に関する所望の特徴に依存する。

後述する特徴的な製造方法のために、本発明の微小顆粒は、さらに、実質的に球形であり、かくして比表面積が低減され、従来公知の微小顆粒と比較して、少ない量の原料からなる二次的な層を被覆することを可能にするという利点を有する。この二次的な層は、好ましくは、微小顆粒に適用することで、所望とする最終的な特徴を得ることを可能にするようなポリマーを含む。

さらに、本発明の微小顆粒は、例えば、特に包みに入った薬剤(sachet)、ゼラチンカプセル、液状懸濁物、使用の直前に再構成することを意図した懸濁物のような、種々のガレン製薬において用いることができる。また、これらは、口の中で分散性(orodispersible)またはそうではない錠剤の組成物に導入することをもできる。これに関しては、本発明の微小顆粒の低減された粒径が、圧縮前に均質な混合物を得るのに必要な圧縮賦形剤（例えば希釈剤）の比率を減少させることを可能にし、これは、同じ粒径の公知の錠剤と比較してより小さい粒径および重量の最終的な形態を得ること、および圧縮力を低減することを可能にする。

このことに関して、本発明は、特に、FR-A-2679451公報において本願出願人により記載されている錠剤のような、高速崩壊性多粒子型錠剤(fast disintegrating multiparticulate type tablet)および上記微小顆粒を含む高速分散型錠剤に関連する。

本発明の主題は、以下の工程による上記微小顆粒を製造する方法でもある。
・第一工程において、溶媒に少なくとも一つのバインダーを含む顆粒形成溶液を、流動層において懸濁状態に維持した活性成分の個別化された粒子にスプレーして、コアを得る；
・次に、第二工程において、活性成分の粒子およびバインダーをベースとする被覆懸濁液または溶液をスプレーすることによって、前記形成されたコアを被覆し、かくして実質的に球形を有する被覆化コアを得る。

有利な実施態様では、得られたコアを乾燥させる工程が、第一および第二工程の間に挿入される。

別の特徴によれば、当該方法を、連続的またはバッチ式に実施してもよい。

当然、バインダーを溶かす溶媒は、バインダーの実際の性質に相関して決定され、水性または有機溶媒から、単独または組み合わせて選択される。

粒径ができるだけ小さい、すなわちいずれにせよ５００マイクロメートル以下、好ましくは３５０マイクロメートル以下の、被覆化コアを得るという課題を解決するために、第一工程で用いられる活性成分の粒子の粒径は１０から３０マイクロメートル、有利には２５マイクロメートルであり、一方、第二工程で用いられる活性成分の粒子の粒径は１０から２０マイクロメートル、有利には１５マイクロメートル以下である。

当然、かかる活性成分の粒子の粒径は、当業者に公知のあらゆる方法、特に微細化(micronization)または粉砕(grinding)により得ることができる。

有利な実施態様では、第一工程で使用する活性成分の粒子の粒径が、第二工程で使用する粒子の粒径と同一である。

製造方法の途中で、活性成分の効力に相関した微小顆粒の粒径をチェックするために、活性成分／バインダー比は、第一および第二工程で一定、有利には９０／１０に相当する比率とする。結果的に、第二工程を、微小顆粒の所望の粒径、すなわち５００μｍ以下、に達したらすぐに、停止することができる。

別の特徴によれば、第三工程において、少なくとも一つの付加的な被覆溶液をスプレーする。その組成は、味のマスキングおよび／または所望とする活性成分の放出の特性に相関させて選択される。

既に述べたように、本発明の方法は、有利にはボトムスプレー技法(bottom spray technique)により、流動層において実施される。流動層のパラメーター（圧力、噴霧速度など）は、特定の特徴を示すものではなく、当業者が通常行うように調節できる。

本発明およびそれからもたらされる利点を、例示的であって限定的でない以下の具体的な実施例に基づいて、より明確にする。

実施例１：イブプロフェンの微小顆粒の製造
ａ）被覆化コアの組成
−イブプロフェン １６００ｇ
−ＨＰＭＣ６０６^＊ １６０ｇ
＊ シンエツ社製。

ｂ）顆粒形成溶液および被覆懸濁液の調製
−顆粒形成溶液
４０ｇのＨＰＭＣ６０６を３６０ｇの純水に入れて、ヒドロキシメチルプロピルセルロースが完全に溶解するまで攪拌する。
−被覆懸濁液
１２００ｇの微粒化されたイブプロフェン（２５μ）と、３０８０ｇの純水中の１２０ｇのＨＰＭＣ６０６とを混合し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが完全に溶解するまで一定に攪拌する。

ｃ）被覆化コアの製造
２５マイクロメートル相当の粒径を有する４００ｇのイブプロフェンを、ボトムスプレータンク(Bottom Spray tank)を備えたＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ１タイプの流動層装置に導入し、活性成分を、全体としては湿り気を維持しながらも、互いに付着しないような十分な温度に維持する。

上記のように調製した顆粒形成溶液を、約１００マイクロメートルの粒径の中央値を有するコアが得られるまで、スプレーする。

かくして形成されたコアを乾燥させた後、前記活性成分をベースとする被覆懸濁液を、２５０から３００マイクロメートルの粒径の中央値を有する顆粒が得られるまで連続的にスプレーする。

ｄ）機能的な被覆
活性成分の味をマスクするために、シロイド(syloid)およびエチルセルロースとＨＰＭＣのポリマー分散物を前記被覆化コアに適用する。

実施例２：チニダゾールの微小顆粒の製造
ａ）被覆化コアの組成
−チニダゾール １６００ｇ
−Eudragit（登録商標）E 100 １６０ｇ

ｂ）被覆化コアの製造
実施例１を、ＨＰＭＣをEudragit（登録商標）E 100に置き換え、純水をエタノールに置き換えて、繰り返す。

Eudragit（登録商標）を、バインダーとして、また、活性成分の速い放出を可能にしながらも活性成分の味マスク剤として、選択した。かくして、当該方法は、任意的な機能的被覆工程の前に、顆粒形成工程から味のマスキングを改善することを可能にする。

実施例３：ドキシサイクリンの微小顆粒の製造
ａ）被覆化コアの組成
−ドキシサイクリン １５ｋｇ
−ＰＶＰ Ｋ９０ １．５ｋｇ

ｂ）顆粒形成溶液および被覆懸濁液の調製
−顆粒形成溶液
エタノール中に５％(ｗ／ｗ)のＰＶＰ Ｋ９０の顆粒形成溶液の調製。
−被覆懸濁液
上記のようにして得られたエタノール中に５％のＰＶＰ Ｋ９０の溶液２５ｋｇを回収し、そこに２３．７５ｋｇのエタノール中の１０ｋｇのドキシサイクリン（１０μ）を加える。

ｃ）被覆化コアの製造
５ｋｇのドキシサイクリン（１０μ）を、ボトムスプレータンクと１２"ノズルとを備えたＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ５タイプの流動層装置に導入する。

上記のように調製した顆粒形成溶液をスプレーする。かくして形成されたコアを乾燥させた後に、前記活性成分をベースとする被覆懸濁液を、約２５７μｍの粒径の中央値を有する顆粒が得られるまで連続的にスプレーする。

ｄ）機能的な被覆
エタノール中に１２．５％（ｗ／ｗ）のEudragit（登録商標）E10（Rohm社製）のポリマー溶液を、前記被覆化コアにスプレーする。被覆化コア全体の１０％相当量（ｗ／ｗ：乾燥ポリマーとして算出）を、味をマスクするために適用する。

本発明およびその利点は、以上の記載から明らかである。

被覆化コアが３００マイクロメートル以下という非常に小さい粒径を有し、機能的な被覆および二次的な成形を容易にする、被覆された微小顆粒を製造可能であることは、特に注目される。

Claims (18)

1. 少なくとも一つの被覆層で被覆されたコアからなり、当該被覆化コアが少なくとも一つの活性成分を含む微小顆粒であって、前記コアが、溶媒中に少なくとも一つのバインダーを含む顆粒形成溶液を、流動層において懸濁状態に維持した活性成分の個別化された粒子にスプレーすることによって得られ、前記コアおよび被覆層が、それぞれ８０から９５重量％の活性成分と、少なくとも一つのバインダーからなる１００％までの残量分とを含み、かつ、前記被覆化コアが球状であり、その粒径の中央値が５００μｍ未満であることを特徴とする、微小顆粒。
2. コアおよび被覆層の１００重量％までの残量分がバインダーのみからなることを特徴とする、請求項１記載の微小顆粒。
3. 前記コアに含まれるバインダーと前記被覆層に含まれるバインダーとが同一であることを特徴とする、請求項１記載の微小顆粒。
4. 前記コアに含まれるバインダーと前記被覆層に含まれるバインダーとが相違することを特徴とする、請求項１記載の微小顆粒。
5. バインダーが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アクリルポリマー、メタクリルポリマー、アミノ―メタクリラートコポリマー、ポリアクリラート、メタクリル酸コポリマーおよびポリビニルピロリドンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の微小顆粒。
6. 活性成分の粒子の粒径が１０から３０μｍの範囲であることを特徴とする、請求項１記載の微小顆粒。
7. 被覆化コアが、付加的な機能的な層であって、その組成が味のマスキングおよび／または所望の活性成分の放出の特性に従って選択される層を含むことを特徴とする、請求項１記載の微小顆粒。
8. 請求項１記載の微小顆粒を含む高速崩壊性多粒子型錠剤。
9. 請求項１記載の微小顆粒を含む高速分散型錠剤。
10. 請求項１記載の微小顆粒を含む乾燥または液状形態の懸濁物。
11. 請求項１記載の微小顆粒を含むゼラチンカプセル。
12. 以下の工程：
    ・溶媒中に少なくとも一つのバインダーを含む顆粒形成溶液を、流動層において懸濁状態に維持した活性成分の個別化された粒子にスプレーし、コアを得る第一工程；
    ・活性成分の粒子およびバインダーをベースとする被覆懸濁液または溶液をスプレーすることによって、前記形成されたコアを被覆し、かくして球形を有する被覆化コアを得る第二工程
    に従って、請求項１記載の微小顆粒を製造する方法。
13. 得られたコアを乾燥する工程が、前記第一工程および第二工程の間に挿入されることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
14. 前記第一工程で用いられる活性成分の粒子の粒径が１０から３０マイクロメートルであり、一方、前記第二工程で用いられる活性成分の粒子の粒径が１０から２０マイクロメートルであることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
15. 前記第一工程で使用される活性成分の粒子の粒径が、前記第二工程で使用される粒子の粒径と同一であることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
16. 活性成分／バインダーの比率が、前記第一および第二工程を通して一定であることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
17. 前記第二工程が、所望の粒径の被覆された微小顆粒が得られるまで行われることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
18. 第三工程として、味のマスキングおよび／または所望とする活性成分の放出の特性に相関させて選択される組成を有する、少なくとも一つの付加的な被覆溶液をスプレーすることを特徴とする、請求項１３記載の方法。