JP4213042B2 - アザ−アリールピペラジン - Google Patents
アザ−アリールピペラジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP4213042B2 JP4213042B2 JP2003564046A JP2003564046A JP4213042B2 JP 4213042 B2 JP4213042 B2 JP 4213042B2 JP 2003564046 A JP2003564046 A JP 2003564046A JP 2003564046 A JP2003564046 A JP 2003564046A JP 4213042 B2 JP4213042 B2 JP 4213042B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- triaza
- fluorene
- hexahydro
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C1c2ccc(*)nc2N2C(*)CN(*)CC12 Chemical compound *C1c2ccc(*)nc2N2C(*)CN(*)CC12 0.000 description 16
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
R1は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキル−S−、アルケニル−S−、A1又はA2であり;
R2は、水素、アルキル又はアルコキシであり;
R3は、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
R3は、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
R4は、水素又はアルキルであり;
A1は、下記:
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり;
Rbは、水素又はアルキルであるか;或いはRa及びRbは、それらが結合している酸素原子及び炭素原子と一緒になってテトラヒドロフラニルを形成し;
Rcは、ハロアルキル、アルキル、アルコキシアルキル又はチアゾリルであり;
A2は、下記:
Rdはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル又はアルケニルであり;
Reは、水素又はアルキル;或いはRd及びReは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル又はベンジルオキシカルボニルピペラジニルを形成し;
Rfは、水素又はアルキルであり;及び
Rgは、水素又はアルキルである)
で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物及びエステル。
R1は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキルであり;
R2は、水素、アルキル又はアルコキシであり;
R3は、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;そして
R4は、水素又はアルキルである。
のうちの1つである。
1.(R)−6−クロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
2.(4R,9aR)−6−クロロ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
3.(4R,9aS)−6−クロロ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
4.(R)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
5.(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
6.(4R,9aS)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
7.(R)−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
8.(4R,9aR)−4,6−ジメチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
9.(4R,9aR)−6−エチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
10.(4R,9aR)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
11.(4R,9aR)−6−シクロプロピル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
12.(4R,9aR)−3−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−アクリル酸エチルエステル;
13.(4R,9aR)−6−(3−メトキシ−プロピル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
14.(4R,9aR)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−カルボニトリル;
15.(4R,9aR)−6−シクロプロピルメトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
16.(4R,9aR)−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
17.(4R,9aR)−6−メトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
18.(R)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
19.(4R,9aR)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルアミン;
20.(R)−6−クロロ−4,9−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
21.(4R,9aR)−6−ベンジルオキシ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
22.(4R,9aR)−6−メトキシ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
23.(4R,9aR)−6−エトキシ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
24.(4R,9aR)−2−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルオキシ)−エタノール;
25.(4R,9aR)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
26.(4R,9aR)−6−シクロブチルメトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
27.(4R,9aR)−6−エトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
28.(4R,9aR)−6−シクロヘキシルメトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
29.(4R,9aR)−2−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメトキシ)−エタノール;
30.(4R,9aR)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−メタノール;
31.(4R,9aR)−6−イソブチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
32.(4R,9aR)−6−ジフルオロメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
33.(4R,9aR)−6−フルオロメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
34.(4R,9aR)−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エタノン;
35.(4R,9aR)−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−プロパン−1−オン;
36.(4R,9aR)−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−ブタン−1−オン;
37.(4R,9aR)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エタノン;
38.(4R,9aR)−1−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エタノール;
39.(4R,9aR)−6−(1−(R)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
40.(4R,9aR)−6−(1−(S)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
41.(4R,9aR)−6−(1−(R)−メトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
42.(4R,9aR)−6−(1−(S)−メトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
43.(4R,9aR)−6−(1−(R)−エトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
44.(4R,9aR)−6−(1−(R)−シクロプロピルメトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
45.(4R,9aR)−6−(1−(S)−エトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
46.(4R,9aR)−6−(1−(S)−シクロプロピルメトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
47.(4R,9aR)−3,3,3−トリフルオロ−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−(R)−プロパン−1−オール;
48.(4R,9aR)−3,3,3−トリフルオロ−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−(S)−プロパン−1−オール;
49.(4R,9aR)−(R)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−チアゾール−2−イル−メタノール;
50.(4R,9aR)−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−チアゾール−2−イル−メタノール;
51.(4R,9aR)−2−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−プロパン−2−オール;
52.(4R,9aR)−3−メチル−2−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−ブタン−2−オール;
53.(4R,9aR)−1−メトキシ−2−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−プロパン−2−オール;
54.(4R,9aR)−5−クロロ−2−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−ペンタン−2−オール;
55.(4R,9aR)4−メチル−6−(2−(RS)−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
56.(4R,9aR)−6−((RS)−1−フルオロ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
57.(4R,9aR)−6−((RS)−1−フルオロ−プロピル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
58.(4R,9aR)−6−((RS)−1−フルオロ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
59.(4R,9aR)−6−エチルスルファニル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
60.(4R,9aR)−6−アリルスルファニル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
61.(4R,9aR)−6−プロピルスルファニル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
62.(4R,9aR)−6−イソプロピルスルファニル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
63.(4R,9aR)−6−(1−(RS)−メトキシ−プロピル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
64.(4R,9aR)−6−(1−(RS)−シクロプロピルメトキシ−プロピル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
65.(4R,9aR)−6−(1−(RS)−メトキシ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
66.(4R,9aR)−6−(1−(RS)−エトキシ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
67.(4R,9aR)−6−(1−(RS)−シクロプロピルメトキシ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
68.(4R,9aR)−イソプロピル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル;
69.(4R,9aR)−tert−ブチル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル;
70.シクロヘキシル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエスエル;
71.(4R,9aR)−エチル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル;
72.(4R,9aR)−フェニル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル;
73.(4R,9aR)−ベンジル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル;
74.(4R,9aR)−アリル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル;
75.(4R,9aR)−エチル−カルバミン酸1−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−プロピルエステル;
76.(4R,9aR)−エチル−カルバミン酸1−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−ブチルエステル;
77.(4R,9aR)−エチル−カルバミン酸1−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エチルエステル;
78.(4R,9aR)−プロピル−カルバミン酸1−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エチルエステル;
79.(4R,9aR)−イソプロピル−カルバミン酸1−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エチルエステル;
80.(4R,9aR)−ピロリジン−1−カルボン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル;及び
81.(4R,9aR)−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ベンジルエステル4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル。
(4R,9aR)−6−クロロ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(R)−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−4,6−ジメチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−エチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−シクロプロピル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−シクロプロピルメトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−メトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(R)−6−クロロ−4,9−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−ジフルオロメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−フルオロメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−(1−(S)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−(1−(S)−メトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−(1−(S)−エトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−(1−(S)−シクロプロピルメトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;及び
(4R,9aR)−6−アリルスルファニル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン。
R1が水素又はハロゲン、特に塩素である、式Aの化合物は、WO0044753に記載されている。
式Iaの化合物は、スキーム11に示したように調製することができる:
a)式Ibの化合物を得るための式Bの化合物の還元
b)好ましくは、例えば、特にtert−ブチルメチルエーテル中のLialH4、又はTHF中のボラン−ジメチルスルフィド錯体による、式Ibの化合物を得るための式Dの化合物の還元
c)好ましくは、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば、酢酸中のTHF/TFA又はNaCNBH3中の還元剤による、式Iaを得るための式Ibの化合物の還元
d)特にジエチルエーテル又はTHF中の、例えば、LialH4による、式Kの化合物の還元
e)好ましくは、トリフルオロ酢酸又はHClなどの酸の存在下、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、式Idの化合物を得るための式Icの化合物の保護基(PG)の開裂
のうちの1つを含む方法である。好ましい保護基(PG)は、Boc基である。
(4R,10aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸−ブチルエステル;
7−オキシ−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル;
6−ブロモ−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル;
6−ブロモ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル;
6−ヒドロキシ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル;及び
6−ヒドロキシ−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル;
1.セロトニンレセプターへの結合
式(I)の化合物のセロトニンレセプターへの結合を、標準の方法によりインビトロで測定した。下記のアッセイに従って調製物を検査した。
式(I)の化合物の機能活性を、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)を使用してアッセイした。ヒト5−HT2C又はヒト5−HT2Aレセプターを発現するCHO細胞を計測し、標準96ウエルマイクロタイタープレートに試験の前日に添加し、コンフルエント単層を得た。次に細胞にカルシウム感受性染料Fluo-3-AMを装填した。自動細胞洗浄機を使用して取り込みきれなかった染料を除去し、総量100μL/ウエルのアッセイ緩衝液(20mM Hepes及び2.5mMプロベニシド含有Hanks平衡塩類溶液)を残留させた。薬剤(アッセイ緩衝液50μLに溶解)を、蛍光測定の間にFLIPR 96ウエルの各ウエルに70μL/秒の速度で加えた。測定を1秒間隔で行い、最大蛍光信号を測定し(薬剤を添加した約10〜15秒後)、10μM 5−HTにより引き起こされる反応(100%と定義)と比較し、反応率(相対効力)として表した。用量反応曲線を、Graphpad Prism (Graph Software Inc.)を使用して構築した。
式(I)の化合物のインビボ活性を、絶食動物における摂食量の消費記録によって摂食行動の調節能力を評価した。
(R)−6−クロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
ISP−MS:m/e=222.2(〔M+H+〕)
元素分析:C11H13Cl2N3(258.152)
計算値#):C 51.37 H 5.31 N 15.35 C l25.90
実測値 :C 51.10 H 5.13 N 15.40 C l25.81
#)C11H13Cl2N31モル及びC4H8O20.18モルで計算した。
a)(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−エチル)−6−クロロ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
ISP−MS:m/e=382.3(〔M+H+〕)
EI−MS:m/e=235.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−クロロ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
(4R,9aR)−6−クロロ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.50g(1.54mmol)のジクロロメタン5ml溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸2.5ml(3.72g,32.7mmol)で処理した。冷却浴を除去し、室温で1時間後、揮発成分をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール:アンモニア(9:1:0.1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製した。そのように得られた遊離塩基を酢酸エチル8mlに溶解し、酢酸エチル中の2M塩酸溶液0.85mlで処理した。1時間後、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを高真空下乾燥して、生成物を無色の結晶(55.5%)として得た。
EI−MS:m/e=224.2(〔M+H+〕)
元素分析:C11H14ClN3HCl(266.731)
計算値#):C 49.67 H 5.83 N 15.31 C l28.16
実測値 :C 49.87 H 5.82 N 15.27 C l28.36
#)C11H14ClN3(HCl)1モル、C4H8O21.18と0.088モル及び水3.59%で計算した。
a)(R)−6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(R)−6−クロロ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン1.94g(8.75mol)のジクロロメタン20ml溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート2.3g(10.5mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン53.5mg(0.44mmol)を連続して加えた。3時間後、溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤としてn−ヘキサン:酢酸エチル(7:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の油状物(97.6%)として得た。
ISP−MS:m/e=322.3(〔M+H+〕)
(R)−6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.65g(2.0mmol)の酢酸10ml溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド0.64g(10.1mmol)を加えた。3時間後、反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてn−ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物(65.7%)として得た。
ISP−MS:m/e=324.3(〔M+H+〕)
a)(4R,9aS)−6−クロロ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
(R)−6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−1−オン(実施例1、中間体b)1.0g(4.27mmol)のメタノール30ml溶液に、マグネシウム構成物0.62g(25.5mmol)を加えた。数分後、ガスが生成し始めた。温度を、冷却浴で大気温度に維持した。2.5時間後、反応混合物を、1N塩酸60ml、氷とpH7の緩衝液90mlの混合物中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発後、残った明褐色油状物(350mg)を、tertブチルメチルエーテル20ml(0.25g,6.60mmol)に溶解した。その溶液に水素化アルミニウムリチウムを加え、反応混合物を1時間加熱還流した。油浴を除去し、混合物を室温に冷却した。懸濁液を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液7ml中に注ぎ、ディカライトスピードプラス上で濾過した。濾液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール(49:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製した。無色油状物(28mg)を酢酸エチル2mlに溶解し、酢酸エチル中の2M塩酸溶液0.1mlを加えた。得られた懸濁液を0℃で45分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、高真空下乾燥して、所望の化合物を無色の粉末(2.1%)として得た。
ISP−MS:m/e=224.1(〔M+H+〕)
(R)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
本化合物を、(R)−6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−1−オンから、実施例1と同様にして調製した。
明黄色の結晶(45.4%)
ISP−MS:m/e=266.2(〔M+H+〕)
a)ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル
1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル80.9g(0.43mol)のアセトニトリル1800ml溶液に,ジtert−ブチルジカルボナート111.4g(0.51mol)、次いで、4−ジメチルアミノピリジン2.60g(0.02mol)を加えた。1時間後、溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤としてn−ヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色油状物(96.6%)として得た。
ISP−MS:m/e=291.2(〔M+H+〕)
ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1,2−ジカルボン酸1tert−ブチルエステル2−エチルエステル88.7g(0.31mol)のジクロロメタン1600ml溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸150.5g(0.61mol)を加えた。7時間後、別の3−クロロペルオキシ安息香酸150.5g(0.61mol)を加えた。24時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液960ml中に注いだ。水とジクロロメタン(1750ml、1:1)を加え、5分後、水性相を分離し、ジクロロメタンで3回各900mlで抽出した。合わせた有機相を水1000mlとブライン1000mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、白色懸濁液が形成されるまでローターリーエバポレータ上で除去した。tert−ブチルメチルエーテルの150ml部分を加え、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテル70mlで洗浄し、高真空下乾燥して、所望の生成物を白色の固体(59.5%)として得た。
EI−MS:m/e=3006.2(〔M〕)
7−オキシ−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル30.0g(0.098mol)のトルエン懸濁液に、ヘキサメチルジシラザン20.5ml(15.8g,0.098mol)のトルエン420ml溶液及び臭化ベンゾイル29.4ml(45.3g,0.24mol)のトルエン420ml溶液を同時に1時間かけて加えた。さらに1時間後、反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液400ml中に注ぎ、相を分離した。水性相を酢酸エチル500mlで2回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液600mlとブラインで2回洗浄した。濾過及び溶媒除去後、残渣を、溶離剤としてn−ヘキサン:酢酸エチル(24:1、次いで19:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の固体(50.9%)として得た。
ISP−MS:m/e=371.1(〔M+H+〕)
6−ブロモ−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル18.4g(0.05mol)のジクロロメタン165ml溶液を0℃に冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸38.0mlを5分以内で加えた。冷却浴を除去し、室温で2時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液500ml中に注いだ。有機相をジクロロメタン150mlで3回抽出した。合わせた有機層をブライン200mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発し、残渣を高真空下乾燥して、所望の生成物12.0g(95.5%)を、無色の固体として得た。
ISP−MS:m/e=269.2(〔M+H+〕)
実施例1,中間体a)と同様にして、6−ブロモ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル、カリウムtert−ブトキシド及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ−〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色のガム(93.2%)。
ISP−MS:m/e=426.3(〔M+H+〕)
実施例1,中間体b)と同様にして、(R)−6−ブロモ−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−エチル)−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の油状物(73.6%)。
ISP−MS:m/e=282.0(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の固体(37.1%)。
ISP−MS:268.2(〔M+H+〕)
元素分析:C11H15BrClN3(304.619)
計算値: C 43.37 H 4.96 N 13.79 Cl 11.64 Br 26.23
実測値#): C 43.28 H 4.98 N 13.45 Cl 11.67 Br 26.00
#) 水0.51%で計算した
a)(R)−6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例2、中間体a)と同様にして、(R)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン及びジtert−ブチルジカルボネートから、本化合物を調製した。
明黄色の泡状物(97.3%)。
ISP−MS:m/e=366.1(〔M+H+〕)
実施例2,中間体b)と同様にして、(R)−6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及びナトリウムシアノボロヒドリドから、本化合物を調製した。
無色の固体(82.5%)。
ISP−MS:m/e=370.3(〔M+H+〕)
(4R,9aS)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
実施例2と同様にして、(4R,9aS)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の固体(77.8%)。
ISP−MS:m/e=270.2(〔M+H+〕)
元素分析: C11H15BrClN3(304.619)
計算値#): C 43.55 H 5.01 N 13.73 Cl 11.59 Br 26.12
実測値: C 43.37 H 4.85 N 13.57 Cl 11.57 Br 25.87
#) C11H15BrClN3 1モル及びC6H14 0.0154モル及び水0.07%で計算した
(4R,9aS)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例2,中間体b)と同様にして、(R)−6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及びナトリウムシアノボロヒドリドから、本化合物を調製した。
無色の固体(6.2%)。
ISP−MS:m/e=370.3(〔M+H+〕)
(R)−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
実施例2と同様にして、(R)−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の固体(57.0%)。
ISP−MS:m/e=204.2(〔M+H+〕)
(R)−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(R)−6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体a)0.20g(0.55mmol)の1,2−ジメトキシエタン10ml溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム63mg(55μmol)を加えた。30分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液5ml及びTHF中の1Mトリメチルボロキシン溶液0.09ml(0.65mmol)を加え、得られた懸濁液を5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、1M水酸化ナトリウム水溶液20mlに注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を、黄色の固体(71.1%)として得た。
ISP−MS:m/e=302.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−4,6−ジメチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−4,6−ジメチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の固体(75.9%)。
ISP−MS:m/e=204.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−4,6−ジメチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)19.5g(0.053mol)の1,2−ジメトキシエタン800ml溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)12.2g(0.01mol)を加え、懸濁液を室温で30分撹拌した。水(400ml)、炭酸ナトリウム16.8g(0.16mol)及びトリメチルボロキシン13.3g(0.10mol)を加え、反応混合物を加熱還流し、還流下3時間撹拌した。懸濁液を10%重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチル中に注ぎ、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてn−ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、化合物を明黄色の油状物(52.6%)として得た。
ISP−MS:m/e=304.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−エチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−エチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
オフホワイトの固体(94.5%)。
ISP−MS:m/e=218.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−エチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)0.70g(1.90mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド14ml溶液に、〔1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン〕ジクロロパラジウム(II)73.0mgを加え、15分後、THF中の1Mトリエチルボラン溶液4.8ml及び炭酸カリウム0.79g(5.70mmol)を加えた。4時間後、別のトリエチルボラン溶液2.4mlを加え、反応混合物を65℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、懸濁液を水中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてtert−ブチルメチルエーテル:n−ヘキサン(1:4)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の油状物(89.5%)として得た。
ISP−MS:m/e=318.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の固体(73.0%)。
ISP−MS:m/e=258.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)0.8g(2.17mmol)の1−メチル−2−ピロリドン12ml溶液に、トリフルオロ酢酸ナトリウム2.36g(17.4mmol)を加えた。溶液が形成された後、ヨウ化銅1.65g(8.7mmol)を加え、反応混合物を180℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加え、懸濁液をディカライトスピードプラス床を通して濾過した。相を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてtert−ブチルメチルエーテル:n−ヘキサン(1:5)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物(27.7%)として得た。
ISP−MS:m/e=358.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−シクロプロピル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−シクロプロピル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の固体(62.0%)。
ISP−MS:m/e=230.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−シクロプロピル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
9−ボラビシクロ〔3,3,1〕ノナン150.0mg(1.23mmol)及び臭化プロパルギル47μl(0.62mmol)のテトラヒドロフラン1ml懸濁液を、2時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで脱ガス化した3Mの水酸化ナトリウム溶液0.61ml(1.83mmol)を加え、1時間後、テトラヒドロフラン1ml中の(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)0.20g(0.54mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの混合物を加えた。混合物を16時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、水と酢酸エチル中に注ぎ、相を分離した。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてn−ヘキサンを用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油状物(35.2%)として得た。
ISP−MS:m/e=330.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−3−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−アクリル酸エチルエステル;塩酸塩
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(2−エトキシカルボニル−ビニル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の固体(66.5%)。
ISP−MS:m/e=288.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(2−エトキシカルボニル−ビニル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)1.0g(2.71mmol)及びアクリル酸エチル0.36ml(3.25mmol)のトルエン30ml溶液に、酢酸ナトリウム0.67g(8.15mmol)、トリ(О−トリル)ホスフィン82.6mg(0.27mmol)及びアリルパラジウムクロリドダイマー0.04mg(0.1mmol)を加えた。反応混合物を還流下20時間加熱し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を10%クエン酸水溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生物を、溶離剤としてn−ヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体(91.2%)として得た。
ISP−MS:m/e=388.3〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(3−メトキシ−プロピル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(3−メトキシ−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物(90.5%)。
ISP−MS:m/e=262.3(〔M+H+〕)
a)(4R,9aR)−6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−(2−エトキシカルボニル−ビニル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例12、中間体)245.0mg(0.63mmol)のジエチルエーテル10ml溶液に、水素化アルミニウムリチウム50.0mg(1.32mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液と酢酸エチル中に注ぎ、次いでディカライトスピードプラスの短いパッドを通して濾過した。水性相を酢酸エチルで4回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサンを用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、化合物を無色の固体(50.5%)として得た。
ISP−MS:m/e=348.6(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル160.0mg(0.46mmol)のテトラヒドロフラン4ml溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム24.0mg(0.51mmol、鉱油中60%分散液)で処理した。30分後、ヨウ化メチル32μl(0.51mmol)を加え、冷却浴を除去した。6時間後、別のヨウ化メチル0.64μl(1.02mmol)を加え、反応を一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:4)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物(73.9%)として得た。
ISP−MS:m/e=362.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−カルボニトリル;塩酸塩
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−シアノ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の固体(62.3%)。
ISP−MS:m/e=215.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−シアノ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)0.20g(0.54mmol)のジオキサン5ml溶液に、シアン化銅(I)195.0mg(2.17mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)22.5g(22μmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン48.2mg(87μmol)及びテトラエチルアンモニウムシアニド0.13g(0.81mmol)を加え、懸濁液を加熱還流し、1.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、ブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、シリカゲル(0.032〜0.063mm)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより即座に精製して、所望の化合物を無色の泡状物(98.4%)として得た。
ISP−MS:m/e=315.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−シクロプロピルメトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−シクロプロピルメトキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の結晶(89.6%)。
ISP−MS:m/e=274.4(〔M+H+〕)
a)(4R,9aR)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2,6−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル6−メチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)6.0g(16.3mmol)のメタノール60ml溶液に、トリエチルアミン0.57g(0.8mmol)と3.4ml(2.5g,24.4mmol)を加え、反応混合物を、40barの一酸化炭素雰囲気下、80℃で24時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、水、酢酸エチル及びブラインの混合物中に注ぎ、酢酸エチルをさらなる回数用いて抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。残渣を、シリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を明黄色の泡状物(74.4%)として得た。
ISP−MS:m/e=348.5(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2,6−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル6−メチルエステル4.2g(12.1mmol)のテトラヒドロフラン100ml溶液を0℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム48.4ml(48.4mmol、THF中1M溶液)で滴加処理した。冷却浴を除去し、室温で1時間後、反応を10%酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えた。2相系をディカライトスピードプラス床を通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び蒸発後、残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明黄色の泡状物(67.3%)として得た。
ISP−MS:m/e=320.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル1.2g(37.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド30ml溶液に水素化ナトリウム0.18g(41.4mmol)を加えた。30分後、(ブロモメチル)シクロプロパン0.72ml(1.01g、75.2mmol)を加え、反応を3時間撹拌した。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し,蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:1〜100:0)勾配を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、化合物を明黄色の油状物(67.1%)として得た。
ISP−MS:m/e=374.5(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
EI−MS:m/e=278.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例15中間体c)と同様にして、(4R,9aR)−6−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び2−ブロモエチルメチルエーテルから、本化合物を調製した。
無色の油状物(33.8%)。
ISP−MS:m/e=378.5(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−メトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−メトキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(95.3%)。
ISP−MS:m/e=234.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−メトキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例15中間体c)と同様にして、(4R,9aR)−6−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及びヨウ化メチルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(75.8%)。
ISP−MS:m/e=334.4(〔M+H+〕)
(R)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩1:1.45
実施例2と同様にして、(R)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の固体(51.7%)。
EI−MS:m/e=189.2(〔M〕)
元素分析: C11H14ClN3. 1.45HCl(242.130)
計算値: C 54.57 H 6.85 N 17.36 Cl 21.23
実測値*: C 54.63 H 6.61 N 17.41 Cl 21.38
#) 水0.48%で計算した
a)(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−エチル)−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
実施例1中間体a)と同様にして、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル、カリウムtert−ブトキシド及び(S)−5−メチル−2,2−ジオキソ−〔1,2,3〕オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物(100%)。
ISP−MS:m/e=348.4(〔M+H+〕)
実施例1中間体b)と同様にして、(R)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−エチル)−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の固体(70.2%)。
EI−MS:m/e=201.1(〔M〕)
実施例1と同様にして、(R)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−1−オンから、本化合物を調製した。
淡黄色の油状物(79%)。
ISP−MS:m/e=188.3(〔M+H+〕)
実施例2中間体a)と同様にして、(R)−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン及びジtert−ブチルジカルボネートから、本化合物を調製した。
黄色の油状物(96.1%)。
EI−MS:m/e=287.3(〔M〕)
実施例2中間体b)と同様にして、(R)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及びナトリウムシアノボロヒドリドから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物(83.4%)。
ISP−MS:m/e=290.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルアミン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−アミノ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
白色の泡状物(78.2%)。
EI−MS:m/e=205.2(〔M+H+〕)
a)(4R,9aR)−6−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン3ml中の(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.20g(0.54mmol)、ベンゾフェノンイミン91μl(0.54mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド73.0mg(0.76mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム錯体5.6mg(0.01mmol)及びR−(+)−2,2′―ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン10.mg(0.02mmol)からなる混合物を還流下1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、10%重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてn−ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色の泡状物(94.3%)として得た。
ISP−MS:m/e=469.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸−tert−ブチルエステル0.23g(0.49mmol)のメタノール2.5ml溶液に、ギ酸アンモニウム0.46g(7.4mmol)及び5%パラジウム担持炭104mg(0.05mmol)を加え、懸濁液を60℃で1時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ディカライトスピードプラスの短床を通して濾過し、10%重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、シリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の油状物(58.9%)として得た。
ISP−MS:m/e=305.3(〔M+H+〕)
(R)−6−クロロ−4,9−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a、5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
(R)−6−クロロ−9−ホルミル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.25g(0.71mmol)のジクロロメタン5ml溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(5.0ml)及び5分後、トリエチルシラン0.68ml(4.30mmol)を加えた。冷却浴を除去し、室温で7時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール:アンモニア(49:1:0.1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物を酢酸エチル5mlに溶解し、酢酸エチル中の2.1M塩酸溶液0.22mlで滴加処理した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、高真空下乾燥して、化合物を無色の固体(69.4%)として得た。
ISP−MS:m/e=236.2(〔M+H+〕)
元素分析:C12H15Cl2N3(272.179)
計算値 :C 52.95 H 5.56 N 15.44 C l26.05
実測値#):C 53.20 H 5.71 N 15.19 C l25.82
#)水0.46%で計算した。
(R)−6−クロロ−9−ホルミル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)を、1℃に冷却し、オキシ塩化リン5.1ml(56.0mmol)で滴加処理した。添加後、温度を再び1℃に冷却し、(R)−6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例2、中間体a)1.0g(3.11mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液を加えた。冷却浴を除去し、室温で1.5時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:3)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の泡状物(55.2%)として得た。
ISP−MS:m/e=350.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−ベンジルオキシ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−ベンジルオキシ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の油状物(93.7%)。
ISP−MS:m/e=296.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−ベンジルオキシ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)3.0g(8.15mmol)のトルエン30ml溶液に、(S)−(−)−2,2′−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル0.20g(0.29mmol)及びジ−パラジウム−トリス(ジベンジリデンアセトン)クロロホルム錯体0.12g(0.12mmol)を加えた。30分後、ベンジルアルコール1.0ml(1.06g,9.80mmol)及び水素化ナトリウム(油中55〜65%分散液)0.70g(16.0mmol)を加え、反応混合物を70℃で3.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発成分を蒸発した後、残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:4)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でクロマトグラフィーに付した。
黄色の油状物(62.0%)
ISP−MS:m/e=396.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−メトキシ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−メトキシ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の固体(95.4%)。
ISP−MS:m/e=220.4(〔M+H+〕)
a)(4R,9aR)−6−ヒドロキシ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ベンジルオキシ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例21、中間体)3.90g(9.86mmol)のメタノール:酢酸エチル(1:1 v/v)30ml溶液に、10%パラジウム担持炭0.20gを加え、反応を大気圧で2時間水素化した。ディカライトスピードプラス上で濾過した後、濾液を蒸発し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を無色の泡状物(82.0%)として得た。
ISP−MS:m/e=306.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−ヒドロキシ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.25g(0.82mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド2ml溶液に、水素化ナトリウム(油中55〜65%分散液)40mg(0.90mmol)を加えた。30分後、ヨウ化メチル0.10ml(0.23g,1.64mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水で2回、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発した後、生成物を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:5)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
無色の油状物(80.3%)
ISP−MS:m/e=320.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−エトキシ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−エトキシ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(87.8%)。
ISP−MS:m/e=234.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−エトキシ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例22中間体b)と同様にして、(4R,9aR)−6−ヒドロキシ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、本化合物を調製した。
無色の油状物(64.6%)。
ISP−MS:m/e=334.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−2−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルオキシ)−エタノール
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の固体(84.1%)。
ISP−MS:m/e=250.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例22中間体b)と同様にして、(4R,9aR)−6−ヒドロキシ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び2−ブロモエタノールから、本化合物を調製した。
無色の油状物(48.9%)。
ISP−MS:m/e=350.5(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物(97.3%)。
ISP−MS:m/e=264.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例22中間体b)と同様にして、(4R,9aR)−6−ヒドロキシ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び2−ブロモエチルメチルエーテルから、本化合物を調製した。
無色の油状物(72.3%)。
ISP−MS:m/e=364.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−シクロブチルメトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−シクロブチルメトキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物(78.8%)。
ISP−MS:m/e=288.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−シクロブチルメトキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例15中間体c)と同様にして、(4R,9aR)−6−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び(ブロモメチル)シクロブタンから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(16.2%)。
ISP−MS:m/e=388.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−エトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−エトキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物(93.6%)。
ISP−MS:m/e=248.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−エトキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例15中間体c)と同様にして、(4R,9aR)−6−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(69.6%)。
ISP−MS:m/e=348.5(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−シクロヘキシルメトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−シクロヘキシルメトキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物(45.5%)。
ISP−MS:m/e=316.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−シクロヘキシルメトキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例15中間体c)と同様にして、(4R,9aR)−6−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び(ブロモメチル)シクロヘキサンから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(19.0%)。
ISP−MS:m/e=416.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−2−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメトキシ)−エタノール
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(2−ヒドロキシ−エトキシメチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(82.8%)。
ISP−MS:m/e=264.2(〔M+H+〕)
a)(4R,9aR)−4−メチル−6−〔2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシメチル〕−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例15中間体c)と同様にして、(4R,9aR)−6−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピランから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(30.3%)。
ISP−MS:m/e=448.5(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−4−メチル−6−〔2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシメチル〕−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.16g(0.36mmol)のメタノール3ml溶液に、パラ−トルエンスルホン酸0.136g(0.71mmol)を加えた。30分後、溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン:メタノール:アンモニア(19:1:0.1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を明黄色油状物(71.6%)として得た。
ISP−MS:m/e=364.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−メタノール
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例15,中間体b)から、本化合物を調製した。
白色の固体(25.6%)。
ISP−MS:m/e=220.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−イソブチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;塩酸塩
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−イソブチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の固体(62.5%)。
ISP−MS:m/e=246.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−イソブチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)2.0g(5.43mmol)の1,2−ジメトキシエタン50ml溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.75g(0.65mmol)を加えた。20分後、トリイソブチルアルミニウム(n−ヘキサン中の1M溶液)を加え、反応混合物を還流下66時間加熱した。室温に冷却後、別のトリイソブチルアルミニウム(n−ヘキサン中の1M溶液)8.1ml(8.1mmol)を加え、反応を再び還流下加熱した。5時間後、反応を1M水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:3)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を明褐色の油状物(76.2%)として得た。
ISP−MS:m/e=346.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−ジフルオロメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−ジフルオロメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物(98.0%)。
ISP−MS:m/e=240.4(〔M+H+〕)
a)(4R,9aR)−6−ホルミル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)2.0g(5.43mmol)のテトラヒドロフラン15ml溶液を−75℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(n−ペンタン中の1.5M溶液)4.40ml(0.65mmol)で処理した。30分後、N,N−ジメチルホルムアミド0.60ml(0.63g,8.15mmol)を滴加した。2.5時間後、反応混合物を10%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:3)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の油状物(40.1%)として得た。
ISP−MS:m/e=319.5(〔M+H+〕)
ジエチルアミノサルファートリフルオリド83.0μl(0.10g、0.63mmol)のジクロロメタン3ml溶液に、ジクロロメタン3mlに溶解した(4R,9aR)−6−ホルミル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.20g(0.63mmol)を加え、反応を室温で5.5時間撹拌した。還流下1時間後、反応を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:2)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を明褐色の油状物(28.1%)として得た。
ISP−MS:m/e=340.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−フルオロメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−フルオロメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の油状物(88.6%)。
ISP−MS:m/e=222.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−フルオロメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジエチルアミノサルファートリフルオリド82.0μl(0.11g、0.63mmol)のジクロロメタン2ml溶液を−78℃に冷却し、(4R,9aR)−6−(2−ヒドロキシ−エトキシメチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例15、中間体b)0.20g(0.63mmol)のジクロロメタン2ml溶液で処理した。冷却浴を除去し、反応を室温で1時間撹拌した。溶液を10%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:2)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を無色の油状物(51.7%)として得た。
ISP−MS:m/e=322.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エタノン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−アセチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物(93.9%)。
ISP−MS:m/e=232.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−アセチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順1:
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)0.50g(1.0mmol)のジエチルエーテル20ml溶液を−100℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(n−ペンタン中の1.5M溶液)1.0ml(1.5mmol)で滴加処理した。30分後、N,N−ジメチルアセトアミド0.14mlを加え、反応温度を−75℃に上げた。30分後、反応を10%塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘプタン(1:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でフラッシュクロマトグラフィーに付した。
黄色の油状物(55.4%)
ISP−MS:m/e=332.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例38、中間体)(229mg)のCH2Cl2(4ml)溶液に、MnO2(598mg)をアルゴン下加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。さらにMnO2(299mg)を加え、混合物を2日間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、CH2Cl2で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー〔SiO2;イソヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕により精製した。精製した中間体の一部分(15mg)を実施例56のために記載された手順に従って脱保護して、(4R,9aR)−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エタノンジ−トリフルオロアセタート(37mg)を、黄色の油状物として得た。HPLC〔Xterra;20/50;235nm〕98.7%、1.11分;MS(ES)231.0(MH+)。
(4R,9aR)−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−プロパン−1−オン
(4R,9aR)−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−プロパン−1−オンジ−トリフルオロアセタート(40mg)を、実施例34に記載された手順2に従って、6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(190mg)から調製して、生成物を黄色の油状物として得た。HPLC:〔Xterra;20/50;220nm〕98.0%、2.46分;MS(ES)245.0(MH+)
(4R,9aR)−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−ブタン−1−オン
(4R,9aR)−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−ブタン−1−オン ジ−トリフルオロアセタート(35mg)を、実施例34に記載された手順2に従って、6−(1−ヒドロキシ−ブチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(142mg)から調製して、生成物を黄色の油状物として得た。HPLC:〔Xterra;50/80;220nm〕99.3%、1.08分;MS(ES)259.0(MH+)
(4R,9aR)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エタノン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−4−メチル−6−トリフルオロアセチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の固体(40.7%)。
ISP−MS:m/e=304.3(〔M+Na+〕)
(4R,9aR)−4−メチル−6−トリフルオロアセチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−4−メチル−6−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2,6−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル6−メチルエステル(実施例15、中間体a)0.30g(0.86mmol)のトルエン5ml溶液に、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン0.16ml(0.15g,1.08mmol)を加えた。溶液を−75℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M)22μl(0.022mmol)を加えた。冷却浴を除去し、室温で2時間後、反応を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:2)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を明黄色の油状物(23.7%)として得た。
(4R,9aR)−1−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エタノール
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−(RS)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物(77.6%)。
ISP−MS:m/e=234.3(M+H+)
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル6.0g(16.3mmol)のジエチルエーテル250ml溶液を−100℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.5M)11.9ml(17.9mmol)で処理した。15分後、アセトアルデヒド1.0ml(0.79g,17.9mmol)を加え、反応を同じ温度で40分間撹拌した。−75℃に温めた後、反応混合物を10%塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(2:3)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でクロマトグラフィーに付して、第1バッチの化合物を得た。残りの生成物含有画分を集め、再びクロマトグラフィーに付して、第2バッチの化合物(総量56.9%)を得た。
明褐色の油状物
ISP−MS:m/e=334.3(M+H+)
(4R,9aR)−6−(1−(R)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
及び
(4R,9aR)−6−(1−(S)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例38、中間体)3.09g(9.27mmol)のジクロロメタン33ml溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸8.8ml(12.7g,0.11mol)で処理した。冷却浴を除去し、揮発性成分をロータリーエバポレータ上で除去した。残渣を、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(19:1:0.1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でクロマトグラフィーに付した。残りの油状物をジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、すべての生成物が水性相から抽出されるまで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残りの明褐色の油状物を、7%エタノール/n−ヘプタンを用いたChiralpak-ADカラム上でクロマトグラフィーに付して、2つのジアステレオマー(R−ジアステレオマーが最初に溶離する)を得た。
(4R,9aR)−6−(1−(R)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
明褐色の固体(36.5%)。
ISP−MS:m/e=234.2(M+H+)
(4R,9aR)−6−(1−(S)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
明褐色の油状物(38.4%)。
ISP−MS:m/e=234.2(M+H+)
(4R,9aR)−6−(1−(R)−メトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−(R)−メトキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(87.8%)。
ISP−MS:m/e=248.2(M+H+)
a)(4R,9aR)−6−(1−(R)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−(1−(R)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン(実施例39)0.68g(2.91mmol)のジクロロメタン5ml溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート0.70g(0.32mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン17.8mg(0.15mmol)を加えた。1時間後、溶媒を蒸発し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘプタン(1:2)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でクロマトグラフィーに付した。
無色の泡状物(77.7%)
ISP−MS:m/e=334.3(M+H+)
(4R,9aR)−6−(1−(R)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.75g(2.25mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド5ml溶液に、水素化ナトリウム(油中55〜65%分散液)0.12g(2.70mmol)を加えた。30分後、ヨウ化メチル0.28ml(0.64g,4.50mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を10%塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘプタン(1:2)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でクロマトグラフィーに付した。
黄色の油状物(89.6%)
ISP−MS:m/e=348.4(M+H+)
(4R,9aR)−6−(1−(S)−メトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−(S)−メトキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(94.2%)。
ISP−MS:m/e=248.2(M+H+)
a)(4R,9aR)−6−(1−(S)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例41中間体a)と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−(S)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン(実施例40)、ジ−tert−ブチルジカルボネート及び4−(ジメチルアミノ)ピリジンから、本化合物を調製した。
無色の泡状物(94.4%)。
ISP−MS:m/e=334.3(M+H+)
実施例41中間体b)と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−(S)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物(88.7%)。
ISP−MS:m/e=348.4(M+H+)
(4R,9aR)−6−(1−(R)−エトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−(R)−エトキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例41、中間体a)及びb)と同様にして調製〕から、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(86.1%)。
ISP−MS:m/e=262.2(M+H+)
(4R,9aR)−6−(1−(R)−シクロプロピルメトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−(R)−シクロプロピルメトキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例41、中間体a)及びb)と同様にして調製〕から、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(90.4%)。
ISP−MS:m/e=288.2(M+H+)
(4R,9aR)−6−(1−(S)−エトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−(S)−エトキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例41,中間体a)及びb)と同様にして調製〕から、本化合物を調製した。
無色の油状物(96.1%)。
ISP−MS:m/e=262.2(M+H+)
(4R,9aR)−6−(1−(S)−シクロプロピルメトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−(S)−シクロプロピルメトキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例41、中間体a)及びb)と同様にして調製〕から、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(89.9%)。
ISP−MS:m/e=288.2(M+H+)
(4R,9aR)−3,3,3−トリフルオロ−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−(R)−プロパン−1−オール
及び
(4R,9aR)−3,3,3−トリフルオロ−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−(S)−プロパン−1−オール
実施例39及び40と同様にして、(4R,9aR)−4−メチル−6−((RS)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−プロピル)−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び続くジアステレオマーの分離から、これらの化合物を調製した。
(4R,9aR)−3,3,3−トリフルオロ−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−(R)−プロパン−1−オール
明褐色の固体(50.9%)。
ISP−MS:m/e=302.1(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−3,3,3−トリフルオロ−1−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−(S)−プロパン−1−オール
無色の固体(36.4%)。
ISP−MS:m/e=302.1(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−4−メチル−6−((RS)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−プロピル)−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例38中間体と同様にして、(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)、tert−ブチルリチウム及び3,3,3−トリフルオロプロパナールから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物(50.5%)。
ISP−MS:m/e=402.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−(R)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−チアゾール−2−イル−メタノール
及び
(4R,9aR)−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−チアゾール−2−イル−メタノール
実施例39及び40と同様にして、(4R,9aR)−6−((RS)−ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び続くジアステレオマーの分離から、これらの化合物を調製した。
(4R,9aR)−(R)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−チアゾール−2−イル−メタノール
明黄色の泡状物(29.6%)。
ISP−MS:m/e=303.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−チアゾール−2−イル−メタノール
明黄色の泡状物(41.9%)。
ISP−MS:m/e=303.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−((RS)−ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例38中間体と同様にして、(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)、tert−ブチルリチウム及び2−チアゾールカルボキシアルデヒドから、本化合物を調製した。
無色の泡状物(82.3%)。
ISP−MS:m/e=403.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−2−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−プロパン−2−オール
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(73.5%)。
ISP−MS:m/e=248.3(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.30g(0.81mmol)のテトラヒドロフラン5ml溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム溶液(n−ヘキサン中1.6M)0.61ml(0.98mmol)で処理した。30分後、アセトン80μl(71mg,1.22mmol)を加えた。30分後、反応を10%塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、ロータリーエバポレーター上で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:1)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でクロマトグラフィーに付して、化合物を明黄色の泡状物(24.4%)として得た。
ISP−MS:m/e=348.5(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−3−メチル−2−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−ブタン−2−オール
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−(RS)−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(79.5%)。
ISP−MS:m/e=276.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例51中間体と同様にして、(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)、n−ブチルリチウム及び3−メチル−2−ブタノンから、本化合物を調製した。
無色の油状物(39.8%)。
ISP−MS:m/e=374.5(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−1−メトキシ−2−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−プロパン−2−オール
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(1−(RS)−ヒドロキシ−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物(84.6%)。
ISP−MS:m/e=278.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−ヒドロキシ−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例51、中間体と同様にして、(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)、n−ブチルリチウム及びメトキシ−2−プロパノンから、本化合物を調製した。
無色の油状物(46.5%)。
ISP−MS:m/e=378.4(〔M+H〕)
(4R,9aR)−5−クロロ−2−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−ペンタン−2−オール
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−6−(4−クロロ−1−(RS)−ヒドロキシ−1−メチル−ブチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の油状物(77.8%)。
ISP−MS:m/e=310.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−(4−クロロ−1−(RS)−ヒドロキシ−1−メチル−ブチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル0.30g(0.81mmol)のジエチルエーテル20ml溶液を−100℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(n−ペンタン中の1.5M溶液)65μl(0.97mmol)で滴加処理した。15分後、5−クロロ−2−ペンタノン0.12g(0.11ml,0.98mmol)を加え、温度を−75℃に上昇させ、追加の15分後、反応を10%塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、ロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:2)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、化合物を無色の油状物(50.9%)として得た。
ISP−MS:m/e=410.4(〔M+H+〕)
(4R,9aR)4−メチル−6−(2−(RS)−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
実施例2と同様にして、(4R,9aR)−4−メチル−6−(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−(RS)−2−イル)−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の油状物(94.1%)。
ISP−MS:m/e=274.2(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−4−メチル−6−(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−(RS)−2−イル)−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−(4−クロロ−1−(RS)−ヒドロキシ−1−メチル−ブチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例49、中間体)0.20g(0.49mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド2.0ml溶液に、水素化ナトリウム(油中55〜65%分散液)25.5mg(0.59mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を10%塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:3)を用いるシリカゲル(0.032〜0.063mm)上でクロマトグラフィーに付して、化合物を無色の油状物(78.5%)として得た。
ISP−MS:m/e=347.5(〔M+H+〕)
(4R,9aR)−6−((RS)−1−フルオロ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザフルオレン;ジ−トリフルオロアセタート
(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(92mg)のCH2Cl2(3ml)撹拌溶液に、アルゴン下0℃でDAST(73μl)を加えた。溶液を1時間撹拌し、CH2Cl2とNaHCO3水溶液の間で分配した。相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー〔SiO2;イソヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕により精製した。精製した生成物をCH2Cl2(1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。溶液を室温で1時間放置し、真空中で濃縮して、(4R,9aR)−6−((RS)−1−フルオロ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン ジ−トリフルオロアセタート(50mg)を、黄色の油状物として得た。HPLC〔Xterra;50/80;235nm〕97%、0.71分;MS(ES)235.0(MH+)
(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)(2g)のTHF(24ml)攪拌溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(2.72ml、ヘキサン中2.5M)を滴加した。溶液を−78℃で45分間撹拌し、THF(2ml)中のアセトアルデヒド(604μl)を滴加した。溶液をさらに2時間撹拌し、室温にゆっくり温め、さらに4.5時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液(20ml)でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機物を水とブラインで連続して洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー〔SiO2;イソヘキサン−酢酸エチル(3:2)〕により精製して、(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(742mg)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.16 (1H, d, J 7 Hz), 6.35 (1H, d, J 7 Hz), 4.37-4.31 (1H, br s), 4.31-4.19 (1H, br s), 4.09-3.95 (1H, m), 3.95-3.85 (1H, m), 3.13-2.94 (2H, m), 2.79-2.55 (1H, br s), 2.54 (1H, dd, J 6 and 16 Hz), 1.48 (9H, s), 1.44 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.25 (1.5H, R エピマー, d, J 6.5 Hz) 及び 1.24 (1.5H, S エピマー, d, J 6.5 HZ); MS (ES) 334.3 (MH+)。
(4R,9aR)−6−((RS)−1−フルオロ−プロピル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
(4R,9aR)−6−((RS)−1−フルオロ−プロピル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン(59mg)を、(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(52mg)から、実施例56に記載された手順を用いて調製して、生成物を、無色の油状物として得た。HPLC〔Xterra;20/50;250nm〕100%、2.17分;MS(ES)250.3(MH+)
(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(465mg)を、アセトアルデヒドの代わりに、プロピオンアルデヒド(390μl)を用いて、(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン(実施例5、中間体b)(1g)から、実施例56中間体に記載された手順に従って調製して、生成物を淡黄色の固体(465mg)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.15 (1H, d, J 7 Hz), 6.33 (1H, d, J 7 Hz), 4.47 (1H, t, J 5.5 Hz), 4.42-4.30 (1H, br s), 4.29-4.14 (1H, br s), 4.02-3.92 (2H, m), 3.92-3.83, (1H, br s), 3.11-2.94 (2H, m), 2.81-2.58 (1H, br s), 2.52 (1H, dd, J 6 及び 16 Hz), 1.85-1.72 (1H, m), 1.72-1.56 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.24 (1.5H, エピマー 1, d, J 7 Hz), 1.23 (1.5H, エピマー 2, d. J 7 Hz), 0.95 (1.5H, エピマー 1, t,J 7.5 Hz) 及び 0.94 (1.5H, エピマー 2, t, J 7.5 Hz); MS (ES) 348.0 (MH+)。
(4R,9aR)−6−((RS)−1−フルオロ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
(4R,9aR)−6−((RS)−1−フルオロ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン ジ−トリフルオロアセタート(47mg)を、実施例56に記載された手順に従って、6−(1−ヒドロキシ−ブチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(54mg)から調製して、生成物を無色の油状物として得た。HPLC〔Xterra;50/80;255nm〕98.6%、1.60分;MS(ES)264.0(MH+)。
(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−ブチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−ブチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(430mg)を、実施例56中間体に記載された手順に従って、アセトアルデヒドの代わりにブチルアルデヒド(487μl)を用いて、(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン(実施例5、中間体b)(1g)から調製して、生成物をオフホワイトの固体(420mg)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.14 (1H, d, J 7 Hz), 6.33 (1H, d, J 7 Hz), 4.56-4.48 (1H, m), 4.40-4.29 (1H, br s), 4.26-4.13 (1H, br s), 4.03-3.93 (2H, m), 3.93-3.86 (1H, br s), 3.11-2.92 (2H, m), 2.77-2.57 (1H, br s), 2.51 (1H, dd. J 6 及び 16 Hz), 1.77-1.58 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.48-1.39 (2H, m), 1.24 (1.5H, エピマー 1, d, J 7 Hz), 1.23 (1.5H, エピマー 2, d, J 7 Hz), 0.94 (1.5H, エピマー 1, t, J 7.5 Hz) 及び 0.93 (1.5H, エピマー 2, t, J 7.5 Hz); MS (ES) 362.1 (MH+)。
(4R,9aR)−6−エチルスルファニル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
THF(5ml)を、アルゴン雰囲気下−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M,0.5ml、0.8mmol)を加え,混合物を−78℃で5分間撹拌した。THF(5ml)中の(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例5、中間体b)(0.2g、0.54mmol)の混合物を,温度を−70℃より下に維持しながら、滴加した。得られた暗赤色溶液を−78℃で30分間撹拌し、エチルジスルフィド(0.13mL、1.08mmol)を加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌し、2時間かけて室温に温めた。水(1mL)を加え、混合物を単離用HM−NSPEカートリッジに注ぎ、酢酸エチル(10mL)で溶離した。溶離液を減圧下蒸発し、粗物質を逆相分取HPLC(Prep Nova-Pak HR C18、6μm、60Å、30mm×300mmカラム、254nmでのUV検出、移動相95:5メタノール:水及び10mmol酢酸アンモニウム、勾配50メタノール〜100%0〜10分、次いで100%メタノール〜13分、20mL/分)により精製して、標記化合物(0.071g、収率53%)を淡黄色の油状物として得た。m/z350.14(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕220nm、XTERRA、2.0ml/分)6.21分。
(4R,9aR)−6−エチルスルファニル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.02g、0.057mmol)、DCM(2mL)及びTFA(2mL)の混合物を、室温で2時間振とうした。反応混合物を減圧下蒸発した。粗物質をメタノールに溶解し、SCX−2イオン交換カラム(500mg)上に移し、メタノール(10mL)で洗浄し、メタノール中のアンモニア(2M、3mL)を加え、溶離剤を集め、減圧下蒸発して、標記化合物(0.014g,収率100%)を、淡黄色の油状物として得た。m/z250.25(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕220nm、XTERRA、2.0ml/分)1.23分。
(4R,9aR)−6−アリルスルファニル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
これを、実施例59に記載された方法に従って、アリルジスルフィドを用いて調製して、生成物0.0578g(収率30%)を、淡黄色の油状物として得た。m/z462.16(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕220nm、XTERRA、2.0ml/分)6.45分。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−6−アリルスルファニル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物0.014gを、淡黄色の油状物として得た。m/z262.19(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕220nm、XTERRA、2.0ml/分)1.49分。
(4R,9aR)−6−プロピルスルファニル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
これを、実施例59に記載された方法に従って、プロピルジスルフィドを用いて調製して、生成物0.053g(収率27%)を、淡黄色の油状物として得た。m/z364.24(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕220nm、XTERRA、2.0ml/分)6.94分。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−4−メチル−6−プロピルスルファニル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、生成物0.015gを、淡黄色の油状物として得た。m/z264.24(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕220nm、XTERRA、2.0ml/分)2.02分。
(4R,9aR)−6−イソプロピルスルファニル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
これを、実施例59に記載された方法に従って、イソプロピルジスルフィドを用いて調製して、生成物0.051g(収率26%)を、淡黄色の油状物として得た。m/z 364.31 (MH+) ;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.25 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.36 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.48 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J 16.5 及び 6.0 Hz), 3.02-3.11 (4H, m), 3.84-4.02 (4H, m), 6.36 (1H, d, J 7.0 Hz) 及び 7.0 (1H, d,J 7.0 Hz)。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−6−イソプロピルスルファニル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物0.0146gを、淡黄色の油状物として得た。m/z 264.3 (MH+) ; NMR δH (400 MHz,CDCl3) 1.37 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.39 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J 16.0 and 5.5 Hz), 2.69-3.15 (5H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 4.46-4.50 (2H, m), 5.31 (1H, br s), 6.40 (1H, d, J 7.5 Hz) 及び 7.04 (1H, d, J 7.0 Hz)。
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−メトキシ−プロピル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(52mg)のDMF(1ml)溶液に、アルゴン下NaH(12mg)を加えた。混合物を室温で25分間振とうし、ヨウ化メチル(19μl)を加え、混合物をさらに24時間振とうした。混合物をCH2Cl2とNH4Cl水溶液の間で分配し、相を分離し、乾燥した有機層を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Prep Nova-Pak HRC18、6μm、60Å、30mm×300mmカラム、254nmにおけるUV検出、移動相95:5メタノール:水及び10mmol酢酸アンモニウム、勾配50メタノール〜100%0〜10分、次いで100%メタノール〜13分、20mL/分)により精製した。精製した生成物を、実施例56のために記載された方法に従って脱保護して、(4R,9aR)−6−(1−(RS)−メトキシ−プロピル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン ジ−トリフルオロアセタートを、無色の油状物(53mg)として得た。HPLC:〔Xterra;50/80;250nm〕100%、0.74分;MS(ES)262.1(MH+)
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−シクロプロピルメトキシ−プロピル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−シクロプロピルメトキシ−プロピル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン ジ−トリフルオロアセタート(32mg)を、実施例63に記載された手順に従って、ヨウ化メチルの代わりにシクロプロピルメチルブロミド(29μl)を用いて、6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(52mg)から調製して、生成物を無色の油状物として得た。HPLC:〔Xterra;50/80;225nm〕100%、1.44分;MS(ES)302.1(MH+)
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−メトキシ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−メトキシ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン ジ−トリフルオロアセタート(69mg)を、実施例63に記載された手順に従って、6−(1−ヒドロキシ−ブチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(54mg)から調製して、生成物を無色の油状物として得た。HPLC:〔Xterra;50/80;255nm〕99.8%、1.05分;MS(ES)276.0(MH+)
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−エトキシ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−エトキシ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン ジ−トリフルオロアセタート(41mg)を、実施例63に記載された手順に従って、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチル(21μl)を用いて、6−(1−ヒドロキシ−ブチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(54mg)から調製して、生成物を黄色の油状物として得た。HPLC:〔Xterra;50/80;255nm〕99.8%、1.46分;MS(ES)290.3(MH+)。
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−シクロプロピルメトキシ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン
(4R,9aR)−6−(1−(RS)−シクロプロピルメトキシ−ブチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン ジ−トリフルオロアセタート(53mg)を、実施例63に記載された手順に従って、ヨウ化メチルの代わりにシクロプロピルメチルブロミド(29μl)を用いて、6−(1−ヒドロキシ−ブチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(54mg)から調製して、生成物を無色の油状物として得た。HPLC:〔Xterra;50/80;255nm〕99.6%、2.29分;MS(ES)316.4(MH+)。
(4R,9aR)−イソプロピルカルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル−メチルエステル
(4R,9aR)−6−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例15、中間体b)(0.01g,0.03mmol)及びDCM(1mL)の溶液を、PS−BEMP(2.2mmol/g,0.03g,0.06mmol)に加えた。混合物を室温で5分間振とうし、イソプロピルイソシアナート(17μl,0.15mmol)を加え、混合物を40度で加熱し、24時間振とうした。PS−トリスアミン(4.7mmol/g,0.06g、0.03mmol)及びDCM(1mL)を加え、反応混合物を室温で4時間振とうした。反応混合物を濾過し、固体をDCM(3mL)で洗浄した。濾液を蒸発し、粗生成物を、逆相分取HPLC(Prep Nova-Pak HR C18、6μm、60Å、30mm×300mmカラム、254nmにおけるUV検出、移動相95:5メタノール:水及び10mmol酢酸アンモニウム、勾配50メタノール〜100%0〜10分、次いで100%メタノール〜13分、20mL/分)により精製して、標記化合物(0.053g,収率44%)を淡黄色の油状物として得た。m/z 405.29 (MH+); NMR δH (400 MHz,CDCl3) 1.15 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.24 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.47 (9H, s) 2.50-2.60 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 4.7-4.8 (1H, br s), 5.04 (2H, s), 6.50 (1H, d, J 7. 0 Hz) 及び 7.18 (1H, d, J 7.0 Hz)。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−6−イソプロピルカルバモイルオキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物0.0033gを、淡黄色の油状物として得た。m/z 305.33 (MH+) ; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.15 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.33 (3H, d, J 7.0 Hz), 2.46(1H, dd, J 16. 0 and 6.5 Hz), 2.62 (1H, t,J 11.5 Hz), 2.84 (1H, d, J 12 0 Hz), 2.95-3.01 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J 12.0 and 3.5 Hz), 3.79-3.88 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.35-4.39 (1H, m), 4.59 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.44 (1H, d, J 7.0 Hz) 及び 7.11 (1H, d, J 7. 0 Hz) (note NH unobserved)。
(4R,9aR)−tert−ブチル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル
これを、実施例68に記載された方法に従って、tert−ブチルイソシアナートを用いて調製して、生成物0.0061g(収率49%)を、淡黄色の油状物として得た。m/z 419.28 (MH+); NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.24 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.32 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.52- 2.57 (4H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.50 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 7.0 Hz) 及び 7.17 (1H, d, J 7.0 Hz)。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−6−tert−ブチルカルバモイルオキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物0.003gを、淡黄色の油状物として得た。m/z 319.32 (MH+); NMR δH (400 MHz, CDCl3) 3.31 (3H, d, J 7.0 Hz), 3.32 (9H, s), 2.45 (1H, dd, J 16.0 及び 6.0 Hz), 2.61 (1H, t, J 12.0 Hz), 2.80 (1H, d, J 12. 0 Hz), 2.94 (1H, m), 3.01 (1H, dd,J 11. 5 及び 3.5 Hz), 3.91-3.98 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.74 (1H, br s), 4.94 (2H, s), 6.41 (1H, d, j 7. 0 Hz) 及び 7.1 (1H, d, J7. 0Hz)。
シクロヘキシル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル
これを、実施例68に記載された方法に従って、シクロヘキシルイソシアナートを用いて調製して、生成物0.0058g(収率44%)を、淡黄色の油状物として得た。m/z 445.28 (MH+) ; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.08 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.28 (6H, d, J 7.5 Hz), 1.44 (9H, s), 2.60 (2H, m), 3.0-3.16 (2H, m), 3.84-4.0 (2H, m), 4.44-4.96 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.48 (1H, d, J 7. 0 Hz), 7.24 (1H, d, J 7.0 Hz) 及び 8.25 (1H, br s)。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−6−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物0.0039gを、淡黄色の油状物として得た。m/z 345.31 (MH+); NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.1-1.21 (6H, m), 1.31 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.56-1.61 (4H, m), 1.66-1.72 (2H, m), 1.91-1.96 (4H, m), 2.45 (1H, dd, J 16.0 及び 6.5 Hz), 2.60 (1H, t, J 11.0 Hz), 2.78 (1H, d, J 12.5 Hz), 2.93-2.97 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J 12.0 及び 3.5 Hz), 3.49-3.54 (1H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.31-4.37 (1H, m), 4.68 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.42 (1H, d, J 7.0 Hz) 及び 7.10 (1H, d, J 7.0 Hz)。
(4R,9aR)−エチル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル
エチルイソシアナート(22mL、0.31mmol)を、DMAP(0.008g、0.063mmol)、(4R,9aR)−6−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例15、中間体b)(0.02g,0.063mmol)、4Åモルキュラーシーブ(0.02g、粉砕)及びDCM(2mL)の混合物に加えた。反応容器を密封し、CEM Discoverter(商標)マイクロ波中で140℃で15分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(2mL)及びAP−トリスアミン(2.49mmol/g、0.25g、0.63mmol)を加え、反応容器を密封し、CEM Discoverter(商標)マイクロ波中130℃で5分間加熱した。反応混合物を濾過し、固体をDCM(4mL)で洗浄し、濾液を蒸発し、粗生成物を逆相分取HPLC(Prep Nova-Pak HRC18.6μm、60Å、30mm×300mmカラム、254nmにおけるUV検出、移動相95:5メタノール:水及び10mmol酢酸アンモニウム、勾配50メタノール〜100%0〜10分、次いで100%メタノール〜13分、20mL/分)により精製して、標記化合物(0.053g,収率22%)を、淡黄色の油状物として得た。m/z391.28(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)2.98分、99%。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−6−エチルカルバモイルオキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物0.0011gを、淡黄色の油状物として得た。m/z291.28(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)0.55分、98.3%。
(4R,9aR)−フェニル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル
これを、実施例71に記載された方法に従って、フェニルイソシアナートを用いて調製して、生成物0.0106g(収率38%)を、淡黄色の油状物として得た。m/z439.28(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)5.76分、82%。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−4−メチル−6−フェニル−カルバモイルオキシメチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物0.0023gを、淡黄色の油状物として得た。m/z339.11(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)1.33分、99.2%。
(4R,9aR)−ベンジル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル
これを、実施例71に記載された方法に従って、ベンジルイソシアナートを用いて調製して、生成物0.008gを、淡黄色の油状物として得た。m/z453.08(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)5.28分、98.7%。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−6−ベンジルカルバモイルオキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物0.0023gを、淡黄色の油状物として得た。m/z353.30(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)1.10分、99.8%。
(4R,9aR)−アリル−カルバミン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル
これを、実施例71に記載された方法に従って、アリルイソシアナートを用いて調製して、生成物0.0094gを、淡黄色の油状物として得た。m/z403.04(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)3.51分、98%。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−6−アリルカルバモイルオキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物0.0012gを、淡黄色の油状物として得た。m/z303.09(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)0.60分、96.3%。
(4R,9aR)−エチル−カルバミン酸1−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−プロピルエステル
(4R,9aR)−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(52mg)のTHF(1ml)溶液に、NaH(12mg)を加えた。混合物を5分間振とうし、エチルイソシアナートを加え、混合物を18時間振とうした。混合物をCH2Cl2と塩化アンモニウム水溶液の間で分配し、相を分離し、有機物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Prep Nova-Pak HR C18、6μm、60Å、30mm×300mmカラム、254nmにおけるUV検出、移動相95:5メタノール:水及び10mmol酢酸アンモニウム、勾配50メタノール〜100%、0〜10分、次いで100%メタノール〜13分、20mL/分)により精製した。精製した生成物を、実施例56のために記載された方法に従って脱保護して、(4R,9aR)−エチル−カルバミン酸1−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−プロピルエステル ジ−トリフルオロアセタート(59mg)を、無色の油状物として得た。HPLC:〔Xterra;50/80;250nm〕100%、0.78分;MS(ES)319.2(MH+)。
(4R,9aR)−エチル−カルバミン酸1−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−ブチルエステル
(4R,9aR)−エチルカルバミン酸1−(RS)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−ブチルエステル ジ−トリフルオロアセタート(50mg)を、実施例75に記載された手順に従って、6−(1−ヒドロキシ−ブチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(54mg)から調製して、生成物を無色の油状物として得た。HPLC:〔Xterra;50/80;255nm〕100%(1.09分;MS(ES)333.3(MH+)。
(4R,9aR)−エチル−カルバミン酸1−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エチルエステル
(4R,9aR)−エチル−カルバミン酸1−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エチルエステル ジ−トリフルオロアセタート(50mg)を、実施例75に記載された手順に従って、6−(1S)−(1−ヒドロキシ−エチル)−(4R,9aR)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(40mg)から調製して、生成物を無色の油状物として得た。HPLC:〔Xterra;20/50;250nm〕99.5%(1.90分;MS(ES)304.0(MH+)。
(4R,9aR)−プロピル−カルバミン酸1−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エチルエステル ジ−トリフルオロアセタート
(4R,9aR)−プロピル−カルバミン酸1−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エチルエステル ジ−トリフルオロアセタート(55mg)を、実施例75に記載された手順に従って、エチルイソシアナートの代わりにプロピルイソシアナート(22μl)を用いて、6−((1S)−1−ヒドロキシ−エチル)−(4R,9aR)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(40mg)から調製して、生成物を無色の油状物として得た。HPLC:〔Xterra;20/50;250nm〕99.9%(3.45分;MS(ES)318.0(MH+)。
(4R,9aR)−イソプロピル−カルバミン酸1−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エチルエステル ジ−トリフルオロアセタート
(4R,9aR)−イソプロピル−カルバミン酸1−(S)−(4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イル)−エチルエステル ジ−トリフルオロアセタート(58mg)を、実施例75に記載された手順に従って、エチルイソシアナートの代わりにイソプロピルイソシアナート(24μl)を用いて、6−(1S)−(1−ヒドロキシ−エチル)−(4R,9aR)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(40mg)から調製して、生成物を無色の油状物として得た。HPLC:〔Xterra;20/50;255nm〕100%、3.17分;MS(ES)318.4(MH+)。
(4R,9aR)−ピロリジン−1−カルボン酸4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル
6−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.02g,0.063mmol)及びDCM(1mL)の混合物を0℃に冷却し、カルボニルジイミダゾール(0.010g,0.063mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌し、室温で3時間撹拌した。ピロリジン(10mL、0.13mmol)及びDCM(1mL)の混合物を加え、反応混合物を密封し、60℃で48時間振とうした。反応混合物を冷却し、水(2mL)を加え、混合物を室温で1時間振とうし、次いでPTFEフリットを通して濾過した。濾液を蒸発し、粗生成物を、逆相分取HPLC(Prep Nova-Pak HR C18、6μm、60Å、30mm×300mmカラム、254nmにおけるUV検出、移動相95:5メタノール:水及び10mmol酢酸アンモニウム、勾配50メタノール〜100%、0〜10分、次いで100%メタノール〜13分)により精製して、標記化合物(0.16g、収率61%)を、淡黄色の油状物として得た。m/z417.07(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)4.2分、99.3%。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−4−メチル−6−(ピロリジン−1−カルボニルオキシメチル)−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物0.0018gを、淡黄色の油状物として得た。m/z317.21(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)0.76分、100%。
(4R,9aR)−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ベンジルエステル4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステル
これを、実施例80に記載された方法に従って、ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを用いて調製して、生成物0.0143g(収率40%)を、淡黄色の油状物として得た。m/z566.30(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)6.03分、99.6%。
これを、実施例59に記載された方法に従って、(4R,9aR)−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ベンジルエステル2−tert−ブトキシカルボニル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン−6−イルメチルエステルを用いて、調製して、生成物0.0035g(収率31%)を、淡黄色の油状物として得た。m/z466.26(MH+);HPLC(50%〜80%勾配〔95:5MeOH:水、10mmol酢酸アンモニウム〕255nm、XTERRA、2.0ml/分)1.93分、95.6%。
下記の成分を含有する錠剤は従来の方法により製造することができる:
下記の成分を含有するカプセル剤は従来の方法により製造できる:
注射剤は下記の組成を有することができる:
Claims (37)
- 式(I):
R1は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキル−S−、アルケニル−S−、A1又はA2であり;
R2は、水素、アルキル又はアルコキシであり;
R3は、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
R4は、水素又はアルキルであり;
A1は、下記:
Raは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり;
Rbは、水素又はアルキルであるか;或いはRa及びRbは、それらが結合している酸素原子及び炭素原子と一緒になって、テトラヒドロフラニルを形成し;
Rcは、ハロアルキル、アルキル、アルコキシアルキル又はチアゾリルであり;
A2は、下記:
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル又はアルケニルであり;
Reは、水素又はアルキルであるか;或いはRd及びReは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル又はベンジルオキシカルボニルピペラジニルを形成し;
Rfは、水素又はアルキルであり;
Rgは、水素又はアルキルである)
で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物及びエステル。 - R1が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ又はハロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1又は2記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アミノ又はハロアルキルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシカルボニルエテニル、メトキシプロピル、シアノ、シクロプロピルメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル又は第一級アミノである、請求項7記載の化合物。
- R1が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピルメトキシ−エチル、又はアリル−S−である、請求項1記載の化合物。
- (4R,9aR)−6−クロロ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−ブロモ−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(R)−4,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−4,6−ジメチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−エチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−4−メチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−シクロプロピル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−シクロプロピルメトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−メトキシメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(R)−6−クロロ−4,9−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−ジフルオロメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−フルオロメチル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−(1−(S)−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−(1−(S)−メトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−(1−(S)−エトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
(4R,9aR)−6−(1−(S)−シクロプロピルメトキシ−エチル)−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;及び
(4R,9aR)−6−アリルスルファニル−4−メチル−1,2,3,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2,4a,5−トリアザ−フルオレン;
から選択される、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。 - 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 5HT2レセプターに関連する障害により引き起こされる疾患を、予防及び治療する薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
- 摂食障害及び肥満を治療及び予防する薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を処置する薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- II型糖尿病を処置する薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 中枢神経系障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症及び睡眠時無呼吸症を治療及び予防する薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 中枢神経系障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール嗜癖、過食、神経性食欲不振、月経前緊張、外傷、発作、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項23記載の使用。
- 請求項13〜16のいずれか1項に従って製造される、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 中枢神経系障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症及び睡眠時無呼吸症の治療及び予防用の請求項19記載の医薬組成物。
- 中枢神経系障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール嗜癖、過食、神経性食欲不振、月経前緊張、外傷、発作、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項26記載の医薬組成物。
- 摂食障害及び肥満の治療及び予防用の請求項19記載の医薬組成物。
- 真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性から選択される疾患の治療及び予防用の請求項19記載の医薬組成物。
- II型糖尿病の治療及び予防用の請求項29記載の医薬組成物。
- リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を治療及び予防する薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を、治療及び予防する薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者のII型糖尿病を治療及び予防する薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項31、32又は33記載の使用。
- リパーゼインヒビターの治療有効量を更に含む、請求項19記載の医薬組成物。
- リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項35記載の医薬組成物。
- 肥満の処置の必要なヒトにおける肥満の処置用の請求項35又は36記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0202015.4A GB0202015D0 (en) | 2002-01-29 | 2002-01-29 | Piperazine Derivatives |
PCT/EP2003/000459 WO2003064423A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-01-17 | Aza-arylpiperazines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005521671A JP2005521671A (ja) | 2005-07-21 |
JP2005521671A5 JP2005521671A5 (ja) | 2005-12-22 |
JP4213042B2 true JP4213042B2 (ja) | 2009-01-21 |
Family
ID=9929954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003564046A Expired - Fee Related JP4213042B2 (ja) | 2002-01-29 | 2003-01-17 | アザ−アリールピペラジン |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7098337B2 (ja) |
EP (1) | EP1472255B1 (ja) |
JP (1) | JP4213042B2 (ja) |
KR (1) | KR100644004B1 (ja) |
CN (1) | CN1290847C (ja) |
AR (1) | AR038237A1 (ja) |
AT (1) | ATE318817T1 (ja) |
AU (1) | AU2003205622B2 (ja) |
BR (1) | BR0307291A (ja) |
CA (1) | CA2472954C (ja) |
DE (1) | DE60303791T2 (ja) |
DK (1) | DK1472255T3 (ja) |
EA (1) | EA200400881A1 (ja) |
EC (1) | ECSP045208A (ja) |
ES (1) | ES2259757T3 (ja) |
GB (1) | GB0202015D0 (ja) |
GT (1) | GT200300015A (ja) |
HR (1) | HRP20040653A2 (ja) |
IL (1) | IL162727A0 (ja) |
MA (1) | MA27097A1 (ja) |
MX (1) | MXPA04007147A (ja) |
NO (1) | NO20043547L (ja) |
PA (1) | PA8564001A1 (ja) |
PE (1) | PE20030847A1 (ja) |
PL (1) | PL371922A1 (ja) |
PT (1) | PT1472255E (ja) |
RS (1) | RS65704A (ja) |
SI (1) | SI1472255T1 (ja) |
TN (1) | TNSN04136A1 (ja) |
TW (1) | TW200307683A (ja) |
UY (1) | UY27627A1 (ja) |
WO (1) | WO2003064423A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200405458B (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7405210B2 (en) | 2003-05-21 | 2008-07-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
DE602004028122D1 (de) * | 2003-05-21 | 2010-08-26 | Prosidion Ltd | Pyrrolopyridin-2-carbonsäuren als hemmer der glycogenphosphorylase |
GB0314967D0 (en) * | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
AR046132A1 (es) * | 2003-10-24 | 2005-11-23 | Solvay Pharm Gmbh | Composicin farmaceutica que contiene al menos un compuesto con actividad de receptor de cb1, o un profarmaco , tautomero o sal del mismo, como componente activo adecuado para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor cb1 en pacientes juveniles y/o para el tratamiento |
EP1680116A1 (en) * | 2003-10-24 | 2006-07-19 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Combination treatment of obesity involving selective cb1-antagonists and lipase inhibitors |
EP2248524A3 (en) | 2004-08-25 | 2011-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same |
BRPI0517434A (pt) | 2004-10-25 | 2008-10-07 | Solvay Pharm Gmbh | composições farmacêuticas compreendendo antagonistas do receptor canabinóide cb1 e abridores de canal de potássio para o tratamento de diabetes mellitus do tipo i, obesidade e estados relacionados |
CN101171252B (zh) * | 2005-05-03 | 2011-06-01 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为5-ht2配体的四环氮杂吡嗪并二氢吲哚类化合物 |
WO2006125179A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Tricyclic compounds and their uses as therapeutic agents |
EP1966199B1 (en) * | 2005-11-18 | 2010-10-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Azaindole-2-carboxamide derivatives |
ES2333672T3 (es) * | 2005-12-09 | 2010-02-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de amida triciclica para tratamiento de obesidad. |
CA2631695A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as h3 receptor modulators |
JP5528699B2 (ja) | 2006-05-16 | 2014-06-25 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物およびその用途 |
JP2010500300A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | サノフィ−アベンティス | アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−2,4−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用 |
EP2789338A3 (en) | 2007-11-15 | 2015-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed pyridine derivate and use thereof |
EP2310372B1 (en) | 2008-07-09 | 2012-05-23 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
US8785608B2 (en) | 2009-08-26 | 2014-07-22 | Sanofi | Crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
EP2510949A4 (en) | 2009-12-11 | 2013-11-13 | Astellas Pharma Inc | THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA |
FR2960876B1 (fr) * | 2010-06-03 | 2012-07-27 | Sanofi Aventis | Derives de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1h)-dicarboxamide leur preparation et leur application en therapeutique. |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US10202392B2 (en) * | 2012-04-26 | 2019-02-12 | Francis Xavier Tavares | Synthesis of lactams |
EP2880036B1 (en) * | 2012-08-06 | 2017-03-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Piperazino[1,2-a]indol-1-ones and [1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-one |
WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
JPWO2019131902A1 (ja) | 2017-12-27 | 2020-12-10 | 武田薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
CA1270837A (en) * | 1984-12-21 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Limited | Oxetanones |
CA1328881C (en) * | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
CA2035972C (en) * | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
US5274143A (en) | 1991-07-23 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione |
US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
BR9912980B1 (pt) | 1998-08-14 | 2013-10-22 | Composição farmacêutica administrável oralmente, tablete de mascar contendo a mesma e utilização da mesma | |
WO2000009123A1 (en) | 1998-08-14 | 2000-02-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan |
GB9902047D0 (en) * | 1999-01-29 | 1999-03-17 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds XI |
FR2799757B1 (fr) * | 1999-10-15 | 2001-12-14 | Adir | Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2002
- 2002-01-29 GB GBGB0202015.4A patent/GB0202015D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-17 IL IL16272703A patent/IL162727A0/xx unknown
- 2003-01-17 DK DK03702462T patent/DK1472255T3/da active
- 2003-01-17 PL PL03371922A patent/PL371922A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-17 EA EA200400881A patent/EA200400881A1/ru unknown
- 2003-01-17 JP JP2003564046A patent/JP4213042B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-17 BR BR0307291-6A patent/BR0307291A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 DE DE60303791T patent/DE60303791T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-17 MX MXPA04007147A patent/MXPA04007147A/es unknown
- 2003-01-17 CA CA002472954A patent/CA2472954C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-17 ES ES03702462T patent/ES2259757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-17 AT AT03702462T patent/ATE318817T1/de active
- 2003-01-17 KR KR1020047011619A patent/KR100644004B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 CN CNB03802943XA patent/CN1290847C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-17 AU AU2003205622A patent/AU2003205622B2/en not_active Ceased
- 2003-01-17 PT PT03702462T patent/PT1472255E/pt unknown
- 2003-01-17 RS YU65704A patent/RS65704A/sr unknown
- 2003-01-17 SI SI200330231T patent/SI1472255T1/sl unknown
- 2003-01-17 EP EP03702462A patent/EP1472255B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-17 WO PCT/EP2003/000459 patent/WO2003064423A1/en active IP Right Grant
- 2003-01-24 PE PE2003000073A patent/PE20030847A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-24 US US10/350,616 patent/US7098337B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-27 AR ARP030100229A patent/AR038237A1/es unknown
- 2003-01-27 GT GT200300015A patent/GT200300015A/es unknown
- 2003-01-28 UY UY27627A patent/UY27627A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-28 TW TW092101825A patent/TW200307683A/zh unknown
- 2003-01-28 PA PA20038564001A patent/PA8564001A1/es unknown
-
2004
- 2004-06-30 MA MA27756A patent/MA27097A1/fr unknown
- 2004-07-08 ZA ZA200405458A patent/ZA200405458B/en unknown
- 2004-07-16 HR HR20040653A patent/HRP20040653A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-07-22 TN TNP2004000136A patent/TNSN04136A1/en unknown
- 2004-07-27 EC EC2004005208A patent/ECSP045208A/es unknown
- 2004-08-25 NO NO20043547A patent/NO20043547L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4213042B2 (ja) | アザ−アリールピペラジン | |
AU2003205622A1 (en) | Aza-arylpiperazines | |
EP1325008B1 (en) | Piperazine derivatives | |
JP4362511B2 (ja) | 糖尿病及び肥満症の処置のための5HT2c受容体アゴニスト | |
US6844345B2 (en) | Piperazine derivatives | |
US7547699B2 (en) | Tetracyclic 6 azapyrazinoindolines as 5HT2C receptor agonists for obesity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080527 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080528 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080826 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081028 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081029 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111107 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |