JP4204794B2 - Reverse transcriptase inhibitor - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３−アルキルカテコールを含有する逆転写酵素阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、後天性免疫不全症候群（ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＩＤＳ）やヒト成人Ｔ細胞白血病（ｈｕｍａｎａｄｕｌｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＨＡＬＴ）が世界的に広まり、これらの予防法や治療法の確立が急務とされている。
【０００３】
後天性免疫不全症候群はヒト免疫不全ウィルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）によって発症し、ヒト成人Ｔ細胞白血病はヒトＴ細胞白血病ウィルス（ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ）によって発症することが知られている。これらのウィルスは、ＲＮＡをＤＮＡに変換する逆転写酵素を有することを特徴とするレトロウィルスである。
【０００４】
このため、これらのレトロウィルスに存在する逆転写酵素の活性を阻害することによって、ウィルスによるＡＩＤＳ等の発症を防止する研究が種々なされてきた。その結果、今日までに、逆転写酵素阻害活性を有するさまざまな物質が開発されている。例えば、アジドチミジン、ジデオキシシチジン、ジデオキシノシンが逆転写酵素阻害活性を有するＡＩＤＳ治療薬として認可されている。しかしながら、これらの治療薬は製造コストが高く、副作用が強いという問題がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明は、低毒性で作用が強い逆転写酵素阻害活性化合物を見出すことによって、新しい逆転写酵素阻害剤を提供することを目的とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、特定の化合物を用いれば低毒性で作用が強い逆転写酵素阻害剤を提供しうることを見出して、本発明に到達した。
すなわち本発明は、下記一般式（１）で表わされる化合物を含有する逆転写酵素阻害剤を提供する。
【化２】

上式において、Ｒはアルキル基であり、直鎖アルキル基であることが好ましい。Ｒが表わすアルキル基の炭素数は１〜３０であることが好ましく、４〜２０であることがより好ましく、炭素数１０〜２０であることがさらに好ましい。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下において、本発明の逆転写酵素阻害剤について詳細に説明する。なお、本明細書において「〜」は、その前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味で使用される。
【０００８】
本発明の逆転写酵素阻害剤は、上記一般式（１）で表わされる化合物を含有する。
一般式（１）において、Ｒはアルキル基を表わす。アルキル基は、直鎖状であっても、分枝状であっても、これらを組み合わせたものであっても構わない。好ましいのは、直鎖状または分枝状であり、最も好ましいのは直鎖状である。
【０００９】
直鎖状のアルキル基としては、炭素数１〜５０の直鎖アルキル基が好ましく、炭素数１〜３０の直鎖アルキル基がより好ましく、炭素数１〜２０の直鎖アルキル基がさらにより好ましく、炭素数４〜２０の直鎖アルキル基がさらにより好ましく、炭素数７〜２０の直鎖アルキル基がさらにより好ましく、炭素数１０〜２０の直鎖アルキル基がさらにより好ましく、炭素数１０〜１６の直鎖アルキル基がさらにより好ましい。
【００１０】
分枝状のアルキル基としては、直鎖アルキル基の１以上の水素原子がメチル基またはエチル基で置換された基を好ましい例として挙げることができる。具体的には、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソヘプチル基、イソオクチル基、イソノニル基、イソデシル基、イソウンデシル基、イソドデシル基、イソトリデシル基、イソテトラデシル基、イソペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソペプタデシル基、イソオクタデシル基、イソノナデシル基を好ましい例として挙げることができる。また、分枝状のアルキル基として２級アルキル基を用いることもできる。
【００１２】
本発明の逆転写酵素阻害剤は、一般式（１）の化合物を１種類含有するものであってもよいし、２種以上を組み合わせて含有するものであってもよい。また、その他の逆転写酵素阻害活性を示す化合物と組み合わせて含有するものであってもよい。
【００１３】
一般式（１）で表わされる化合物の製造方法は特に制限されない。したがって、天然物から抽出などの手段により取得したものであってもよいし、当業者に公知の合成法を組み合わせて合成したものであってもよい。また、天然物から抽出した成分を公知の合成法により変換して一般式（１）で表される化合物を得てもよい。いずれの方法により取得した化合物であっても、一般式（１）で表される構造を有する限り本発明の範囲に包含される。
【００１４】
一般式（１）で表される化合物を天然物から取得する場合は、ウルシの抽出物を利用することが有効である。ウルシの中にはウルシオールと呼ばれる３−アルケニルカテコール類や３−アルキルカテコール類が含まれていることが知られている。したがって、ウルシの抽出物の中から目的とする３−アルキルカテコールを精製して、一般式（１）の化合物として本発明で用いることができる。また、ウルシの抽出物を水素添加したり、アルキル化したりした後に精製することによって、目的とする３−アルキルカテコールを得ることもできる。
【００１５】
一般式（１）で表される化合物を合成により取得する場合は、例えば下記の実施例に示す合成経路にしたがって合成することができる。また、T. miyakoshi , Y. Saito , Y. Du , Yukagaku, 39 , 660 (1990) や特開昭６３−６８５３３号公報に記載される方法も参考にすることができる。
【００１６】
本発明の逆転写酵素阻害剤は、ＨＩＶなどのレトロウィルスが関与する疾患の治療や予防に有効に用いることができる。また、本発明の逆転写酵素阻害剤は、レトロウィルス感染後の発病を抑制または遅延するための医薬として用いることもできる。さらに、本発明の逆転写酵素阻害剤は、これらの作用を目的とした機能性食品として使用することもできる。
【００１７】
本発明の逆転写酵素阻害剤の形態は特に制限されず、医薬として用いる場合には経口的または非経口的に投与することが可能である。例えば、直腸投与、鼻内投与、頬側投与、舌下投与、膣内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与を行なうことが可能である。中でも、本発明の逆転写酵素阻害剤は、経口投与、皮下投与または経皮投与するのが好ましい。
【００１８】
経口投与に適した製剤として、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経口投与に適した製剤として、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤などを挙げることができる。注射剤は、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、点滴などのいずれに用いるものであってもよい。本発明の逆転写酵素阻害剤は、特に経口用製剤、注射剤、貼付剤のいずれかであるのが好ましい。
【００１９】
本発明の逆転写酵素阻害剤には、必要に応じて薬理学的および製剤学的に許容しうる添加物を添加することができる。例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤または崩壊補助剤；ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；ポリエチレングリコール等の基剤；白糖、酸化チタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のコーティング剤；食塩、ブドウ糖、グリセリン等の等張化剤；色素；希釈剤；溶解剤または溶解補助剤；ｐＨ調節剤；安定化剤；噴射剤；粘着剤；湿潤剤などを使用することができる。
【００２０】
これらの添加剤を適宜組み合わせて使用することによって、本発明の逆転写酵素阻害剤にさまざまな付加的機能を持たせることができる。例えば、必要に応じて活性成分が徐放されるように設計することができる。また、体内の必要な個所において活性成分が集中的に放出されるように設計することもできる。このような徐放性製剤やドラッグデリバリーシステムは、周知の方法にしたがって設計のうえ製造することができる。
【００２１】
本発明の逆転写酵素阻害剤の投与量は、治療または予防の目的、患者の性別、体重、年齢、疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与回数などの種々の条件に応じて適宜決定する。例えば、経口投与する場合には、活性成分を０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日で、一日一回から数回に分けて投与することができるが、この範囲に限定されるものではない。
【００２２】
一般式（１）の化合物は、各種食品に含ませて機能性食品にすることもできる。例えば、紅茶、清涼飲料水、ジュース、あめ、澱粉質食品、各種加工食品等に活性成分を約０．１〜９９重量％の範囲内で含有させて逆転写酵素阻害活性を有する機能性食品にすることができる。
【００２３】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
【００２４】
（実施例）
本実施例において、以下の合成経路にしたがって５種類の化合物［７ａ，７ｂ，７ｃ，７ｄ，７ｅ］を合成した。
【００２５】
【化３】

【００２６】
上式において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｔｏｌはｐ−トリル基、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表わす。
【００２７】
▲１▼ ２，３−ジメトキシベンジルアルコール［２］の合成
２，３−ジメトキシベンズアルデヒド３０．００ｇ（１８０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム３．８０ｇ（９０．３０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、濃縮液を純水２００ｍｌに注ぎ、生成物を３００ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水２００ｍｌで１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル、ヘキサンにより再結晶し、針状結晶状の２，３−ジメトキシベンジルアルコール［２］を２９．８０ｇ（収率＝９８．２％）得た。
【００２８】
▲２▼ ２，３−ジメトキシベンジルブロミド［３］の合成
窒素雰囲気下で２，３−ジヒドロキシベンジルアルコール［２］（１８．００ｇ，１０７．００ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに溶解し、ピリジン５ｍＬを加え撹拌した。その後、−１０℃で三臭化リン４．２０ｍｌ（４０．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、−１０℃で５分間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水２００ｍｌに注ぎ、生成物を３００ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。濃縮液は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、２，３−ジメトキシベンジルブロミド［３］を１９．６０ｇ（収率＝９０．０％）得た。
【００２９】
▲３▼ ２，３−ジメトキシベンジルｐ−トリルスルホン［４］の合成
窒素雰囲気下で２，３−ジメトキシベンジルブロミド［３］（１０．００ｇ，４３．５０ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解させ、炭酸水素ナトリウム１５．０ｇ、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（８．５０ｇ，４７．８０ｍｍｏｌ）を加え５時間撹拌した。反応終了後、純水２００ｍｌを注ぎ、生成物を３００ｍｌのジエチエルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、２，３−ジメトキシベンジルｐ−トリルスルホン［４］を１４．４０ｇ（収率＝９８．９％）得た。
【００３０】
▲４▼ ２，３−ジメトキシベンジルｐ−トリルスルホン［４］のアルキル化による化合物［５］の合成
窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに水素化ナトリウム（１５．４８ｍｍｏｌ，６０％オイル分散型の試薬をｎ−ヘキサンで３回洗浄した後、減圧下で溶媒を留去したもの）を懸濁させ、氷冷下で２，３−ジメトキシベンジルｐ−トリルスルホン［４］（１０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１０ｍｌを滴下し、０℃で１時間撹拌した。これに１−ブロモアルカン（１１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１０ｍｌをゆっくりと滴下し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を１００ｍｌの水に注ぎ、生成物を酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。その後抽出液を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物［５］を得た。
【００３１】
上記の１−ブロモアルカンとして１−ブロモプロパンを用いて、ｎ＝２の化合物［５ａ］を収率＝２３．６％で得た。
5a (n=2)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.84 (t, 3H, J=7.3Hz, CH₂CH ₃), 1.14 (tq, 2H, CH ₂CH₃), 2.05 (dt, 2H, CHCH ₂), 2.38 (s, 3H, ArCH₃), 3.55 (s, 3H, OCH₃), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.82 (dd, 1H, J=3.5, 11.9Hz, ArCHSO₂Tol), 6.84-7.50 (m, 3H, ArH) ; EIMS m/z 348 (MH⁺).
【００３２】
上記の１−ブロモアルカンとして１−ブロモヘキサンを用いて、ｎ＝５の化合物［５ｂ］を収率＝８６．７％で得た。
5b (n=5)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.81 (t, 3H, J=7.0Hz, CH₂CH ₃), 1.16-1.31 (m, 10H, (CH₂)₅), 2.38 (s, 3H, ArCH₃), 3.56 (s, 3H, OCH₃), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.82 (dd, 1H, J=3.5, 11.9Hz, ArCHSO₂Tol), 6.84-7.27 (m, 3H, ArH) ; EIMS m/z 390 (MH⁺).
【００３３】
上記の１−ブロモアルカンとして１−ブロモオクタンを用いて、ｎ＝７の化合物［５ｃ］を収率＝６７．１％で得た。
5c (n=7)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.84 (t, 3H, J=7.3Hz, CH₂CH ₃), 1.16-1.26 (m, 14H, (CH₂)₇), 2.38 (s, 3H, ArCH₃), 3.56 (s, 3H, OCH₃), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.82 (dd, 1H, J=3.6, 11.5Hz, ArCHSO₂Tol), 6.84-7.27 (m, 3H, ArH) ; EIMS m/z 418 (MH⁺).
【００３４】
上記の１−ブロモアルカンとして１−ブロモデカンを用いて、ｎ＝９の化合物［５ｄ］を収率＝５９．７％で得た。
5d (n=9)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.87 (t, 3H, J=6.5Hz, CH₂CH ₃), 1.16-1.20 (m, 18H, (CH₂)₉), 2.38 (s, 3H, ArCH₃), 3.56 (s, 3H, OCH₃), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.80 (dd, 1H, J=3.5, 11.9Hz, ArCHSO₂Tol), 6.84-7.27 (m, 3H, ArH) ; EIMS m/z 446 (MH⁺).
【００３５】
上記の１−ブロモアルカンとして１−ブロモドデカンを用いて、ｎ＝１１の化合物［５ｅ］を収率＝９９．０％で得た。
5e (n=11)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.88 (t, 3H, J=7.3Hz, CH₂CH ₃), 1.16-1.28 (m, 22H, (CH₂)₁₁), 2.38 (s, 3H, ArCH₃), 3.56 (s, 3H, OCH₃), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.82 (dd, 1H, J=3.5, 11.9Hz, ArCHSO₂Tol), 6.84-7.27 (m, 3H, ArH) ; EIMS m/z 474 (MH⁺).
【００３６】
▲５▼ 脱スルホン化反応による化合物［６］の合成
化合物［５］（４．４０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解させ、６％ナトリウムアマルガム１５ｇを加え室温で３時間撹拌した。反応終了後、水銀をセライト濾過により取り除き、減圧下でメタノールを留去した。残渣を１Ｎ塩酸１５０ｍｌで中和し、生成物を酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。その後、抽出液を飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物［６］を得た。
【００３７】
化合物［５ａ］を用いて上記反応を行い、ｎ＝２の化合物［６ａ］を収率＝９０．０％で得た。
6a (n=2)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.93 (t, 3H, J=7.3Hz, CH₂CH ₃), 1.38 (tq, 2H, CH ₂CH₃), 1.57 (tt, 2H, CH₂CH ₂CH₂), 2.62 (t, 2H, J=7.7Hz, ArCH₂), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 6.74-7.00 (m, 3H, ArH) ; EIMS m/z 194 (MH⁺).
【００３８】
化合物［５ｂ］を用いて上記反応を行い、ｎ＝５の化合物［６ｂ］を収率＝９９．１％で得た。
6b (n=5)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.88 (t, 3H, J=6.4Hz, CH₂CH ₃), 1.28-1.58 (m, 10H, (CH₂)₅), 2.61 (t, 2H, J=7.7Hz, ArCH₂), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 6.75-7.00 (m, 3H, ArH) ; EIMS m/z 236 (MH⁺).
【００３９】
化合物［５ｃ］を用いて上記反応を行い、ｎ＝７の化合物［６ｃ］を収率＝８３．６％で得た。
6c (n=7)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.88 (t, 3H, J=6.4Hz, CH₂CH ₃), 1.27-1.58 (m, 14H, (CH₂)₇), 2.62 (t, 2H, J=8.0Hz, ArCH₂), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 6.75-7.00 (m, 3H, ArH) ; EIMS m/z 264 (MH⁺).
【００４０】
化合物［５ｄ］を用いて上記反応を行い、ｎ＝９の化合物［６ｄ］を収率＝８７．１％で得た。
6d (n=9)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.88 (t, 3H, J=6.4Hz, CH₂CH ₃), 1.26-1.60 (m, 18H, (CH₂)₉), 2.61 (t, 2H, J=7.7Hz, ArCH₂), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 6.75-7.00 (m, 3H, ArH) ; EIMS m/z 292 (MH⁺).
【００４１】
化合物［５ｅ］を用いて上記反応を行い、ｎ＝１１の化合物［６ｅ］を収率＝７８．４％で得た。
6e (n=11)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.88 (t, 3H, J=6.6Hz, CH₂CH ₃), 1.26-1.62 (m, 22H, (CH₂)₁₁), 2.61 (t, 2H, J=7.7Hz, ArCH₂), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 3.84 (s, 3H, OCH₃), 6.74-7.00 (m, 3H, ArH) ; EIMS m/z 320 (MH⁺).
【００４２】
▲６▼ 脱メチル化反応による化合物［７］の合成
窒素雰囲気下、−７８℃で、三臭化ホウ素（１１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌを化合物［６］（３．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液３０ｍｌに滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水１４０ｍｌに注ぎ、生成物をジクロロメタン１４０ｍｌで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１４０ｍｌ、続いて飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、１，２−ジヒドロキシフェニル−３−アルカン［７］を得た。
【００４３】
化合物［６ａ］を用いて上記反応を行い、１，２−ジヒドロキシフェニル−３−ブタン［７ａ］を収率＝９０．６％で得た。
7a (n=2)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.94 (t, 3H, J=7.3Hz, CH₂CH ₃), 1.39 (qt, 2H, CH ₂CH₃), 1.6 (tt, 2H, ArCH₂CH ₂), 2.61 (t, 2H, J=7.6Hz, ArCH₂), 5.16 (2s, 2H, OH), 6.71 (s, 3H, ArH) ; EIMS m/z 166 (MH⁺).
【００４４】
化合物［６ｂ］を用いて上記反応を行い、１，２−ジヒドロキシフェニル−３−ヘプタン［７ｂ］を収率＝８６．１％で得た。
7b (n=5)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.88 (t, 3H, J=7.3Hz, CH₂CH ₃), 1.28-1.60 (m, 10H, (CH₂)₅), 2.60 (t, 2H, J=7.7Hz, ArCH₂), 5.11 (s, 1H, OH), 5.13 (s, 1H, OH), 6.71 (s, 3H, ArH) ; EIMS m/z 208 (MH⁺).
【００４５】
化合物［６ｃ］を用いて上記反応を行い、１，２−ジヒドロキシフェニル−３−ノナン［７ｃ］を収率＝９２．４％で得た。
7c (n=7)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.88 (t, 3H, J=6.8Hz, CH₂CH ₃), 1.27-1.60 (m, 14H, (CH₂)₇), 2.60 (t, 2H, J=7.7Hz, ArCH₂), 5.12 (s, 2H, OH), 6.71 (s, 3H, ArH) ; EIMS m/z 208 (MH⁺).
【００４６】
化合物［６ｄ］を用いて上記反応を行い、１，２−ジヒドロキシフェニル−３−ドデカン［７ｄ］を収率＝７８．９％で得た。
7d (n=9)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.89 (t, 3H, J=6.8Hz, CH₂CH ₃), 1.26-1.61 (m, 18H, (CH₂)₉), 2.60 (t, 2H, J=7.6Hz, ArCH₂), 5.20 (s, 1H, OH), 5.28 (s, 1H, OH), 6.71 (s, 3H, ArH) ; EIMS m/z 208 (MH⁺).
【００４７】
化合物［６ｅ］を用いて上記反応を行い、１，２−ジヒドロキシフェニル−３−トリデカン［７ｅ］を収率＝９１．０％で得た。
7e (n=11)：¹H NMR (δ, CDCl₃)：δ0.88 (t, 3H, J=6.5Hz, CH₂CH ₃), 1.25-1.67 (m, 22H, (CH₂)₁₁), 2.60 (t, 2H, J=7.7Hz, ArCH₂), 5.10 (s, 1H, OH), 5.14 (s, 1H, OH), 6.72 (s, 3H, ArH) ; EIMS m/z 208 (MH⁺).
【００４８】
（試験例）
実施例で得られた化合物［７ａ］、化合物［７ｂ］、化合物［７ｃ］、化合物［７ｄ］、化合物［７ｅ］を試料として、以下の手順で逆転写酵素阻害活性試験を行った。
種々の濃度の試料溶液３０μｌに反応用混合液１０μｌ《５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ ＤＴＴ、１００ｍＭ 塩化カリウム、６ｍＭ塩化マグネシウム、２μｇ／ｍｌ Ｐｏｌｙ（Ａ）ｐ（ｄＴ）₁₅、０．３７μＭ³Ｈ−ｄＴＴＰ、１０μＭｄＴＴＰ、グリセロール：水＝２５：１６》、酵素溶液１０μｌ《５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ ＤＴＴ、２００ｍＭ塩化カリウム、５０ｖ／ｖ％グリセロール、０．００１Ｕ／ｍｌ ＨＩＶ−１逆転写酵素》を添加して全量を５０μｌとした。軽く撹拌し、数秒間遠心した後、３７℃で３０分間インキュベートした。氷中に移し、ＥＤＴＡ ２０μｌを添加して撹拌し、反応を停止した。反応液５０μｌをイオン交換セルロースフィルターにスポットし、乾燥後に５％リン酸二ナトリウム（８回）、水（２回）、エタノール（２回）、ジエチルエーテル（２回）で洗浄した。イオン交換セルロースフィルターにシンチレーションカクテルを加えて、液体シンチレーションカウンターにて取り込まれた放射能活性を測定した。
【００４９】
反応液における試料濃度を０．１〜５００μｇ／ｍｌの範囲で変化させて、阻害率５０％のときの濃度をＩＣ₅₀とした。各試料のＩＣ₅₀は以下の表に示すとおりであった。
【００５０】
【表１】

【００５１】
【発明の効果】
一般式（１）で表される化合物は低毒性で優れた逆転写酵素阻害活性を示す。このため、一般式（１）で表される化合物を含有する本発明の逆転写酵素阻害剤は、ＡＩＤＳなどのレトロウィルスが関与する疾患の予防および治療に有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a reverse transcriptase inhibitor containing 3-alkylcatechol.
[0002]
[Prior art]
In recent years, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and human adult T cell leukemia (HALT) have spread worldwide, and the establishment of these preventive and therapeutic methods is urgently required.
[0003]
Acquired immunodeficiency syndrome is known to be caused by human immunodeficiency virus (HIV), and human adult T cell leukemia is known to be caused by human T cell leukemia virus (Human T cell leukemia virus). These viruses are retroviruses characterized by having a reverse transcriptase that converts RNA into DNA.
[0004]
For this reason, various studies have been made to prevent the onset of AIDS and the like caused by viruses by inhibiting the activity of reverse transcriptase present in these retroviruses. As a result, various substances having reverse transcriptase inhibitory activity have been developed to date. For example, azidothymidine, dideoxycytidine, dideoxynocin are approved as AIDS therapeutic agents having reverse transcriptase inhibitory activity. However, these therapeutic agents have a problem of high production costs and strong side effects.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel reverse transcriptase inhibitor by finding a reverse transcriptase inhibitory active compound having low toxicity and strong action.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors have found that if a specific compound is used, it is possible to provide a reverse transcriptase inhibitor having low toxicity and strong action, and the present invention has been achieved.
That is, the present invention provides a reverse transcriptase inhibitor containing a compound represented by the following general formula (1).
[Chemical formula 2]

In the above formula, R is an alkyl group, preferably a linear alkyl group. The alkyl group represented by R preferably has 1 to 30 carbon atoms, more preferably 4 to 20 carbon atoms, and still more preferably 10 to 20 carbon atoms.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the reverse transcriptase inhibitor of the present invention will be described in detail. In the present specification, “to” is used to mean that the numerical values described before and after it are included as a lower limit value and an upper limit value.
[0008]
The reverse transcriptase inhibitor of the present invention contains a compound represented by the above general formula (1).
In the general formula (1), R represents an alkyl group. Alkyl group may be straight chain, be branched, may be a combination of these. Preferred is linear or branched, and most preferred is linear.
[0009]
As the linear alkyl group, a linear alkyl group having 1 to 50 carbon atoms is preferable, a linear alkyl group having 1 to 30 carbon atoms is more preferable, and a linear alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is still more preferable. A linear alkyl group having 4 to 20 carbon atoms is more preferable, a linear alkyl group having 7 to 20 carbon atoms is still more preferable, a linear alkyl group having 10 to 20 carbon atoms is still more preferable, and a linear alkyl group having 10 to 20 carbon atoms is more preferable. Even more preferred are 16 straight chain alkyl groups .
[0010]
Preferred examples of the branched alkyl group include a group in which one or more hydrogen atoms of a linear alkyl group are substituted with a methyl group or an ethyl group. Specifically, isopropyl group, isobutyl group, isopentyl group, isohexyl group, isoheptyl group, isooctyl group, isononyl group, isodecyl group, isoundecyl group, isododecyl group, isotridecyl group, isotetradecyl group, isopentadecyl group, isohexadecyl group Preferred examples include a decyl group, an isopeptadecyl group, an isooctadecyl group, and an isononadecyl group. A secondary alkyl group can also be used as the branched alkyl group .
[0012]
The reverse transcriptase inhibitor of the present invention may contain one type of the compound of the general formula (1), or may contain two or more types in combination. Moreover, you may contain in combination with the compound which shows other reverse transcriptase inhibitory activity.
[0013]
The method for producing the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited. Therefore, it may be obtained from natural products by means such as extraction, or may be synthesized by combining synthesis methods known to those skilled in the art. Moreover, you may obtain the compound represented by General formula (1) by converting the component extracted from the natural product by a well-known synthesis method. A compound obtained by any method is included in the scope of the present invention as long as it has a structure represented by the general formula (1).
[0014]
When the compound represented by the general formula (1) is obtained from a natural product, it is effective to use an extract of urushi. It is known that urushi contains 3-alkenyl catechols and 3-alkyl catechols called urushiol. Therefore, the desired 3-alkylcatechol can be purified from the extract of Urushi and used in the present invention as the compound of the general formula (1). The desired 3-alkylcatechol can also be obtained by purifying the urushi extract after hydrogenation or alkylation.
[0015]
When the compound represented by the general formula (1) is obtained by synthesis, it can be synthesized, for example, according to the synthesis route shown in the following Examples. Further, methods described in T. miyakoshi, Y. Saito, Y. Du, Yukagaku, 39, 660 (1990) and JP-A 63-68533 can also be referred to.
[0016]
The reverse transcriptase inhibitor of the present invention can be effectively used for the treatment or prevention of diseases involving retroviruses such as HIV. The reverse transcriptase inhibitor of the present invention can also be used as a medicament for suppressing or delaying the onset of disease after retrovirus infection. Furthermore, the reverse transcriptase inhibitor of the present invention can also be used as a functional food intended for these actions.
[0017]
The form of the reverse transcriptase inhibitor of the present invention is not particularly limited, and when used as a pharmaceutical, it can be administered orally or parenterally. For example, rectal administration, intranasal administration, buccal administration, sublingual administration, intravaginal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, and intravenous administration can be performed. Among them, the reverse transcriptase inhibitor of the present invention is preferably administered orally, subcutaneously or transdermally.
[0018]
As preparations suitable for oral administration, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, solutions, syrups and the like can be mentioned. As preparations suitable for parenteral administration, injections, drops, suppositories , Inhalants, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, patches and the like. The injection may be used for any of intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, infusion and the like. The reverse transcriptase inhibitor of the present invention is particularly preferably any of oral preparations, injections and patches.
[0019]
If necessary, pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives can be added to the reverse transcriptase inhibitor of the present invention. For example, excipients such as lactose, D-mannitol, corn starch and crystalline cellulose; disintegrating agents or disintegrating aids such as carboxymethylcellulose and carboxymethylcellulose calcium; binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose; talc Lubricants such as magnesium stearate; Bases such as polyethylene glycol; Coating agents such as sucrose, titanium oxide and hydroxypropylmethylcellulose; Isotonic agents such as salt, glucose and glycerin; Dye; Diluent; A solubilizing agent, a pH adjuster, a stabilizer, a propellant, an adhesive, a wetting agent, and the like can be used.
[0020]
By using these additives in appropriate combinations, the reverse transcriptase inhibitor of the present invention can have various additional functions. For example, the active ingredient can be designed so as to be released as required. It can also be designed so that the active ingredient is released intensively at the required location in the body. Such sustained-release preparations and drug delivery systems can be designed and manufactured according to well-known methods.
[0021]
The dosage of the reverse transcriptase inhibitor of the present invention is appropriately determined according to various conditions such as the purpose of treatment or prevention, the sex, weight, age, type and degree of disease, dosage form, administration route, number of administrations, etc. of the patient. decide. For example, in the case of oral administration, the active ingredient can be administered at a dose of 0.01 to 1,000 mg / kg body weight / day, once a day or several times a day, but is limited to this range. is not.
[0022]
The compound of the general formula (1) can be included in various foods to make a functional food. For example, a functional food having reverse transcriptase inhibitory activity by containing an active ingredient in the range of about 0.1 to 99% by weight in tea, soft drinks, juice, candy, starchy food, various processed foods, etc. can do.
[0023]
【Example】
The features of the present invention will be described more specifically with reference to the following examples. The materials, amounts used, ratios, processing details, processing procedures, and the like shown in the following examples can be changed as appropriate without departing from the spirit of the present invention. Therefore, the scope of the present invention should not be construed as being limited by the specific examples shown below.
[0024]
(Example)
In this example, five types of compounds [7a, 7b, 7c, 7d, 7e] were synthesized according to the following synthesis route.
[0025]
[Chemical 3]

[0026]
In the above formula, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, Tol represents a p-tolyl group, and DMF represents N, N-dimethylformamide.
[0027]
(1) Synthesis of 2,3-dimethoxybenzyl alcohol [2] 20.00 g (180.50 mmol) of 2,3-dimethoxybenzaldehyde was dissolved in 200 ml of ethanol, and 3.80 g (90.30 mmol) of sodium borohydride was added. Stir at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, the concentrated solution was poured into 200 ml of pure water, and the product was extracted with 300 ml of diethyl ether. The diethyl ether layer was washed once with 200 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate and hexane to obtain 29.80 g (yield = 98.2%) of acicular crystalline 2,3-dimethoxybenzyl alcohol [2].
[0028]
(2) Synthesis of 2,3-dimethoxybenzyl bromide [3] Under a nitrogen atmosphere, 2,3-dihydroxybenzyl alcohol [2] (18.00 g, 107.00 mmol) was dissolved in diethyl ether, and 5 mL of pyridine was added and stirred. did. Thereafter, 4.20 ml (40.00 mmol) of phosphorus tribromide was slowly added dropwise at −10 ° C. and stirred at −10 ° C. for 5 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 200 ml of ice water, and the product was extracted with 300 ml of diethyl ether. The diethyl ether layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The concentrated solution was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain 19.60 g (yield = 90.0%) of 2,3-dimethoxybenzyl bromide [3]. .
[0029]
(3) Synthesis of 2,3-dimethoxybenzyl p-tolylsulfone [4] Under a nitrogen atmosphere, 2,3-dimethoxybenzyl bromide [3] (10.00 g, 43.50 mmol) was dissolved in 100 ml of methanol to prepare hydrogen carbonate. Sodium 15.0 g and sodium p-toluenesulfinate (8.50 g, 47.80 mmol) were added and stirred for 5 hours. After completion of the reaction, 200 ml of pure water was poured and the product was extracted with 300 ml of diethyl ether. The diethyl ether layer was washed with 200 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain 14.40 g (yield = 98.9%) of 2,3-dimethoxybenzyl p-tolylsulfone [4]. It was.
[0030]
(4) Synthesis of compound [5] by alkylation of 2,3-dimethoxybenzyl p-tolylsulfone [4] Under a nitrogen atmosphere, 50 ml of dry DMF was mixed with sodium hydride (15.48 mmol, 60% oil dispersion type reagent). -After washing three times with hexane, the solvent was distilled off under reduced pressure), and suspended in ice, 10 ml of DMF solution of 2,3-dimethoxybenzyl p-tolylsulfone [4] (10.32 mmol) Was added dropwise and stirred at 0 ° C. for 1 hour. To this, 10 ml of 1-bromoalkane (11.35 mmol) in DMF was slowly added dropwise and stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 100 ml of water, and the product was extracted with 150 ml of ethyl acetate. Thereafter, the extract was washed with 100 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain Compound [5].
[0031]
Using 1-bromopropane as the above 1-bromoalkane, compound [5a] with n = 2 was obtained in a yield = 23.6%.
5a (n = 2): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.84 (t, 3H, J = 7.3Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.14 (tq, 2H, C H ₂ CH ₃ ), 2.05 (dt, 2H, CHC H ₂ ), 2.38 (s, 3H, ArCH ₃ ), 3.55 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.80 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.82 (dd, 1H, J = 3.5 , 11.9Hz, ArCHSO ₂ Tol), 6.84-7.50 (m, 3H, ArH); EIMS m / z 348 (MH ⁺ ).
[0032]
Using 1-bromohexane as the above 1-bromoalkane, compound [5b] with n = 5 was obtained with a yield = 86.7%.
5b (n = 5): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.81 (t, 3H, J = 7.0Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.16-1.31 (m, 10H, (CH ₂ ) ₅ ), 2.38 (s, 3H, ArCH ₃ ), 3.56 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.80 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.82 (dd, 1H, J = 3.5, 11.9Hz, ArCHSO ₂ Tol), 6.84-7.27 (m, 3H, ArH); EIMS m / z 390 (MH ⁺ ).
[0033]
Using 1-bromooctane as the above 1-bromoalkane, compound [5c] with n = 7 was obtained in a yield = 67.1%.
5c (n = 7): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.84 (t, 3H, J = 7.3Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.16-1.26 (m, 14H, (CH ₂ ) ₇ ), 2.38 (s, 3H, ArCH ₃ ), 3.56 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.80 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.82 (dd, 1H, J = 3.6, 11.5Hz, ArCHSO ₂ Tol), 6.84-7.27 (m, 3H, ArH); EIMS m / z 418 (MH ⁺ ).
[0034]
Using 1-bromodecane as the 1-bromoalkane, compound [5d] with n = 9 was obtained in a yield = 59.7%.
5d (n = 9): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.87 (t, 3H, J = 6.5Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.16-1.20 (m, 18H, (CH ₂ ) ₉ ), 2.38 (s, 3H, ArCH ₃ ), 3.56 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.80 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.80 (dd, 1H, J = 3.5, 11.9Hz, ArCHSO ₂ Tol), 6.84-7.27 (m, 3H, ArH); EIMS m / z 446 (MH ⁺ ).
[0035]
Using 1-bromododecane as the above 1-bromoalkane, compound [5e] with n = 11 was obtained in a yield = 99.0%.
5e (n = 11): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.88 (t, 3H, J = 7.3Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.16-1.28 (m, 22H, (CH ₂ ) ₁₁ ), 2.38 (s, 3H, ArCH ₃ ), 3.56 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.80 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.82 (dd, 1H, J = 3.5, 11.9Hz, ArCHSO ₂ Tol), 6.84-7.27 (m, 3H, ArH); EIMS m / z 474 (MH ⁺ ).
[0036]
(5) Synthesis of Compound [6] by Desulfonation Reaction Compound [5] (4.40 mmol) was dissolved in 50 ml of methanol, 15 g of 6% sodium amalgam was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, mercury was removed by celite filtration, and methanol was distilled off under reduced pressure. The residue was neutralized with 150 ml of 1N hydrochloric acid and the product was extracted with 200 ml of ethyl acetate. Thereafter, the extract was washed with 150 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain Compound [6].
[0037]
The above reaction was carried out using compound [5a] to obtain compound [6a] with n = 2 in yield = 90.0%.
6a (n = 2): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.93 (t, 3H, J = 7.3Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.38 (tq, 2H, C H ₂ CH ₃ ), 1.57 (tt, 2H, CH ₂ C H ₂ CH ₂ ), 2.62 (t, 2H, J = 7.7Hz, ArCH ₂ ), 3.81 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.85 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.74-7.00 (m, 3H, ArH); EIMS m / z 194 (MH ⁺ ).
[0038]
The above reaction was carried out using compound [5b] to obtain compound [6b] with n = 5 in a yield = 99.1%.
6b (n = 5): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.4Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.28-1.58 (m, 10H, (CH ₂ ) ₅ ), 2.61 (t, 2H, J = 7.7Hz, ArCH ₂ ), 3.81 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.85 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.75-7.00 (m, 3H, ArH); EIMS m / z 236 (MH ⁺ ).
[0039]
The above reaction was carried out using compound [5c] to obtain compound [6c] with n = 7 in a yield = 83.6%.
6c (n = 7): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.4Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.27-1.58 (m, 14H, (CH ₂ ) ₇ ), 2.62 (t, 2H, J = 8.0Hz, ArCH ₂ ), 3.81 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.85 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.75-7.00 (m, 3H, ArH); EIMS m / z 264 (MH ⁺ ).
[0040]
The above reaction was carried out using compound [5d] to obtain compound [6d] with n = 9 in yield = 87.1%.
6d (n = 9): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.4Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.26-1.60 (m, 18H, (CH ₂ ) ₉ ), 2.61 (t, 2H, J = 7.7Hz, ArCH ₂ ), 3.81 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.85 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.75-7.00 (m, 3H, ArH); EIMS m / z 292 (MH ⁺ ).
[0041]
The above reaction was carried out using compound [5e] to obtain compound [6e] with n = 11 in yield = 78.4%.
6e (n = 11): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.6Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.26-1.62 (m, 22H, (CH ₂ ) ₁₁ ), 2.61 (t, 2H, J = 7.7Hz, ArCH ₂ ), 3.81 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.84 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.74-7.00 (m, 3H, ArH); EIMS m / z 320 (MH ⁺ ).
[0042]
(6) Synthesis of Compound [7] by Demethylation Reaction Under a nitrogen atmosphere, at −78 ° C., 5 ml of a dichloromethane solution of boron tribromide (11.00 mmol) was mixed with 30 ml of a dichloromethane solution of compound [6] (3.33 mmol). And stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 140 ml of ice water, the product was extracted with 140 ml of dichloromethane, the extract was washed with 140 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, then with 100 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed. Distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 1,2-dihydroxyphenyl-3-alkane [7].
[0043]
The above reaction was carried out using compound [6a] to obtain 1,2-dihydroxyphenyl-3-butane [7a] in a yield = 90.6%.
7a (n = 2): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.94 (t, 3H, J = 7.3Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.39 (qt, 2H, C H ₂ CH ₃ ), 1.6 (tt, 2H, ArCH ₂ C H ₂ ), 2.61 (t, 2H, J = 7.6Hz, ArCH ₂ ), 5.16 (2s, 2H, OH), 6.71 (s, 3H, ArH); EIMS m / z 166 (MH ⁺ ).
[0044]
The above reaction was carried out using compound [6b], and 1,2-dihydroxyphenyl-3-heptane [7b] was obtained in a yield = 86.1%.
7b (n = 5): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.88 (t, 3H, J = 7.3Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.28-1.60 (m, 10H, (CH ₂ ) ₅ ), 2.60 (t, 2H, J = 7.7Hz, ArCH ₂ ), 5.11 (s, 1H, OH), 5.13 (s, 1H, OH), 6.71 (s, 3H, ArH); EIMS m / z 208 ( MH ⁺ ).
[0045]
The above reaction was carried out using compound [6c], and 1,2-dihydroxyphenyl-3-nonane [7c] was obtained with a yield = 92.4%.
7c (n = 7): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.8Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.27-1.60 (m, 14H, (CH ₂ ) ₇ ), 2.60 (t, 2H, J = 7.7Hz, ArCH ₂ ), 5.12 (s, 2H, OH), 6.71 (s, 3H, ArH); EIMS m / z 208 (MH ⁺ ).
[0046]
The above reaction was carried out using compound [6d], and 1,2-dihydroxyphenyl-3-dodecane [7d] was obtained in a yield = 78.9%.
7d (n = 9): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.89 (t, 3H, J = 6.8Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.26-1.61 (m, 18H, (CH ₂ ) ₉ ), 2.60 (t, 2H, J = 7.6Hz, ArCH ₂ ), 5.20 (s, 1H, OH), 5.28 (s, 1H, OH), 6.71 (s, 3H, ArH); EIMS m / z 208 ( MH ⁺ ).
[0047]
The above reaction was carried out using compound [6e], and 1,2-dihydroxyphenyl-3-tridecane [7e] was obtained in a yield = 91.0%.
7e (n = 11): ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.5Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.25-1.67 (m, 22H, (CH ₂ ) ₁₁ ), 2.60 (t, 2H, J = 7.7Hz, ArCH ₂ ), 5.10 (s, 1H, OH), 5.14 (s, 1H, OH), 6.72 (s, 3H, ArH); EIMS m / z 208 ( MH ⁺ ).
[0048]
(Test example)
Using the compound [7a], compound [7b], compound [7c], compound [7d], and compound [7e] obtained in the examples as samples, a reverse transcriptase inhibitory activity test was performed according to the following procedure.
30 μl of sample solution of various concentrations, 10 μl of reaction mixture << 50 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0), 10 mM DTT, 100 mM potassium chloride, 6 mM magnesium chloride, 2 μg / ml Poly (A) p (dT) ₁₅ , 0.37 μM ³ H-dTTP, 10 μM dTTP, glycerol: water = 25: 16, enzyme solution 10 μl << 50 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0), 10 mM DTT, 200 mM potassium chloride, 50 v / v% glycerol, 0. 001 U / ml HIV-1 reverse transcriptase was added to make a total volume of 50 μl. The mixture was gently stirred, centrifuged for several seconds, and then incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by transferring to ice and adding 20 μl of EDTA and stirring. 50 μl of the reaction solution was spotted on an ion exchange cellulose filter, and after drying, washed with 5% disodium phosphate (8 times), water (2 times), ethanol (2 times), and diethyl ether (2 times). A scintillation cocktail was added to the ion exchange cellulose filter, and the radioactivity incorporated by a liquid scintillation counter was measured.
[0049]
The sample concentration in the reaction solution was changed in the range of 0.1 to 500 μg / ml, and the concentration when the inhibition rate was 50% was defined as IC ₅₀ . The IC ₅₀ of each sample was as shown in the table below.
[0050]
[Table 1]

[0051]
【The invention's effect】
The compound represented by the general formula (1) has low toxicity and excellent reverse transcriptase inhibitory activity. Therefore, the reverse transcriptase inhibitor of the present invention containing the compound represented by the general formula (1) is useful for the prevention and treatment of diseases involving retroviruses such as AIDS.

Claims (5)

下記一般式（１）で表わされる化合物を含有する逆転写酵素阻害剤。

（上式において、Ｒはアルキル基である。）A reverse transcriptase inhibitor containing a compound represented by the following general formula (1).

(In the above formula, R is an alkyl group.) Ｒが直鎖アルキル基である請求項１に記載の逆転写酵素阻害剤。  The reverse transcriptase inhibitor according to claim 1, wherein R is a linear alkyl group. Ｒが炭素数１〜３０のアルキル基である請求項１または２に記載の逆転写酵素阻害剤。  The reverse transcriptase inhibitor according to claim 1 or 2, wherein R is an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms. Ｒが炭素数４〜２０のアルキル基である請求項１または２に記載の逆転写酵素阻害剤。  The reverse transcriptase inhibitor according to claim 1 or 2, wherein R is an alkyl group having 4 to 20 carbon atoms. Ｒが炭素数１０〜２０のアルキル基である請求項１または２に記載の逆転写酵素阻害剤。  The reverse transcriptase inhibitor according to claim 1 or 2, wherein R is an alkyl group having 10 to 20 carbon atoms.