JP4018343B2 - Compound having reverse transcriptase inhibitory activity and reverse transcriptase inhibitor - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、逆転写酵素阻害活性を有する化合物および該化合物を含有する逆転写酵素阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、後天性免疫不全症候群（ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＩＤＳ）やヒト成人Ｔ細胞白血病（ｈｕｍａｎａｄｕｌｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＨＡＬＴ）が世界的に広まり、これらの予防法や治療法の確立が急務とされている。
【０００３】
後天性免疫不全症候群はヒト免疫不全ウィルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）によって発症し、ヒト成人Ｔ細胞白血病はヒトＴ細胞白血病ウィルス（ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ）によって発症することが知られている。これらのウィルスは、ＲＮＡをＤＮＡに変換する逆転写酵素を有することを特徴とするレトロウィルスである。
【０００４】
このため、これらのレトロウィルスに存在する逆転写酵素の活性を阻害することによって、ウィルスによるＡＩＤＳ等の発症を防止する研究が種々なされてきた。その結果、今日までに、逆転写酵素阻害活性を有するさまざまな物質が開発されている。例えば、アジドチミジン、ジデオキシシチジン、ジデオキシノシンが逆転写酵素阻害活性を有するＡＩＤＳ治療薬として認可されている。しかしながら、これらの治療薬は製造コストが高く、副作用が強いという問題がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明は、逆転写酵素阻害活性を有する新規化合物を見出すことによって、低毒性で作用が強い逆転写酵素阻害剤を提供することを解決すべき課題とした。また、本発明は、該化合物の誘導体を見出すことによって、多様な逆転写酵素阻害剤を提供することも解決すべき課題とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、特定の化合物群に強力な逆転写酵素阻害活性があることを見出し、本発明を提供するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物を含有することを特徴とする逆転写酵素阻害剤を提供する。
【０００７】
本発明は、一般式（１）で表される化合物を含有する機能性食品も提供する。
【０００８】
【発明の実施の態様】
以下において、本発明の一般式（１）で表される化合物および逆転写酵素阻害剤について詳細に説明する。
【０００９】
一般式（１）のｎは、１〜２０のいずれの整数であってもよい。好ましくは２〜１６、より好ましくは３〜１２である。
また、一般式（１）で表される化合物群として、ｎが３，６，８，１０または１２である化合物群や、ｎが３，６，８または１２である化合物群を挙げることができる。
【００１０】
一般式（１）で表される本発明の化合物の製造方法は特に制限されない。したがって、天然物から抽出などの手段により取得したものであってもよいし、当業者に公知の合成法を組み合わせて合成したものであってもよい。また、天然物から抽出した成分を公知の合成法により変換して一般式（１）で表される化合物を得てもよい。いずれの方法により取得した化合物であっても、一般式（１）で表される構造を有する限り本発明の範囲に包含される。
【００１１】
一般式（１）で表される化合物を天然物から取得する場合は、ウルシの抽出物を利用することが有効である。ウルシの中にはウルシオールと呼ばれる３−アルキルカテコール類が含まれていることが知られているが、これらの３−アルキルカテコール類を取得してヒドロキシ基を導入することにより一般式（１）の化合物を得ることができる。
【００１２】
一般式（１）で表される化合物を合成する場合は、例えば以下の合成経路によることが有効である。それぞれの反応は、公知の合成反応である。また、この方法により化合物１から化合物４を合成する方法についてはＴ．Ｍｉｙａｋｏｓｈｉ，Ｔ．Ｓａｉｔｏ，Ｙ．Ｄｕ，Ｙｕｋａｇａｋｕ，３９，６６０（１９９０）を参考にすることができ、化合物４から化合物７を合成する方法については後述する実施例を参考にすることができる。
【００１３】
【化３】

【００１４】
一般式（１）で表される化合物は、高い逆転写酵素阻害活性を有する。また、高い活性を有していながら、毒性が低いという特徴も有する。このため、一般式（１）で表される化合物は逆転写酵素阻害剤の活性成分として極めて有用である。本発明は、このような観点から一般式（１）で表される化合物を含有する逆転写酵素阻害剤も提供する。
【００１５】
本発明の逆転写酵素阻害剤は、ＨＩＶなどのレトロウィルスが関与する疾患の治療や予防に有効に用いることができる。また、本発明の逆転写酵素阻害剤は、レトロウィルス感染後の発病を抑制または遅延するための医薬として用いることもできる。さらに、本発明の逆転写酵素阻害剤は、これらの作用を目的とした機能性食品として使用することもできる。
【００１６】
本発明の逆転写酵素阻害剤の形態は特に制限されず、医薬として用いる場合には経口的または非経口的に投与することが可能である。例えば、直腸投与、鼻内投与、頬側投与、舌下投与、膣内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与を行なうことが可能である。中でも、本発明の逆転写酵素阻害剤は、経口投与、皮下投与または経皮投与するのが好ましい。
【００１７】
経口投与に適した製剤として、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤などを挙げることができ、非経口投与に適した製剤として、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤などを挙げることができる。注射剤は、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、点滴などのいずれに用いるものであってもよい。本発明の逆転写酵素阻害剤は、特に経口用製剤、注射剤、貼付剤のいずれかであるのが好ましい。
【００１８】
本発明の逆転写酵素阻害剤には、必要に応じて薬理学的および製剤学的に許容しうる添加物を添加することができる。例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤または崩壊補助剤；ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；ポリエチレングリコール等の基剤；白糖、酸化チタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のコーティング剤；食塩、ブドウ糖、グリセリン等の等張化剤；色素；希釈剤；溶解剤または溶解補助剤；ｐＨ調節剤；安定化剤；噴射剤；粘着剤；湿潤剤などを使用することができる。
【００１９】
これらの添加剤を適宜組み合わせて使用することによって、本発明の逆転写酵素阻害剤にさまざまな付加的機能を持たせることができる。例えば、必要に応じて活性成分が徐放されるように設計することができる。また、体内の必要な個所において活性成分が集中的に放出されるように設計することもできる。このような徐放性製剤やドラッグデリバリーシステムは、周知の方法にしたがって設計のうえ製造することができる。
さらに、本発明の逆転写酵素阻害剤には、本発明の活性成分以外の逆転写酵素阻害活性物質を組み合わせて使用することもできる。
【００２０】
本発明の逆転写酵素阻害剤の投与量は、治療または予防の目的、患者の性別、体重、年齢、疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与回数などの種々の条件に応じて適宜決定する。例えば、経口投与する場合には、活性成分を０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日で、一日一回から数回に分けて投与することができるが、この範囲に限定されるものではない。
【００２１】
本発明の活性成分は、各種食品に含ませて機能性食品にすることもできる。例えば、紅茶、清涼飲料水、ジュース、あめ、澱粉質食品、各種加工食品等に活性成分を約０．１〜９９重量％の範囲内で含有させることができる。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、試薬、割合、操作等は、本発明の精神から逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例に制限されるものではない。
【００２３】
（実施例）
窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに水素化ナトリウム０．３７ｇ（１５，４８ｍｍｏｌ，６０％オイル分散型の試薬をｎ−ヘキサンで３回洗浄した後、減圧下で溶媒を留去したもの）を懸濁させ、氷冷下で２，３−ジメトキシベンジルｐ−トリルスルホン３．１６ｇ（１０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１０ｍｌを滴下し、１時間撹拌した。これに３−ブロモプロピルベンジルエーテル２．６ｇ（１１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１０ｍｌをゆっくりと滴下し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にかけ、化合物５（ｎ＝３）を３．８０ｇ得た（収率＝８１．０％）。
【００２４】
２．０ｇの化合物５（ｎ＝３、４．４０ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに溶解させ、６％ナトリウムアマルガム１５ｇを加え３時間撹拌した。反応終了後、水銀をセライト濾過により取り除き、減圧下でメタノールを留去した。残渣を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。さらに得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にかけ、化合物６（ｎ＝３）を１．１０ｇ得た（収率＝８３．２％）。
【００２５】
窒素雰囲気下、−７８℃で、三臭化ホウ素２．７５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍｌを化合物６（ｎ＝３、１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液３０ｍｌに滴下した。その後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけ、生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）にかけ、化合物７（ｎ＝３）を０．５１ｇ得た（収率＝８４．０％）。
【００２６】
また、化合物７（ｎ＝３）の合成方法と同様の方法により、化合物７（ｎ＝６、８、１０、１２）についても合成した。各化合物の機器分析データは以下のとおりである。
【００２７】
化合物７（ｎ＝３）
ＨＮＭＲ（δ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．４０−１．７５（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ₂）₂），δ２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂），δ３，６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＣＨ₂ＯＨ），δ６．５４−６．７０（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ１８２（Ｍ⁺）．
【００２８】
化合物７（ｎ＝６）
７−ｂ：ｍｐ８２℃、¹ＨＮＭＲ（δ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．３５−１．６２（ｍ、１０Ｈ、（ＣＨ₂）₅）、δ２．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＰｈＣＨ₂）、δ３，５３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ₂ＯＨ）、δ６．５４−６．６０（ｍ、３Ｈ、Ｐｈ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ２２４（Ｍ⁺）．
【００２９】
化合物７（ｎ＝８）
ｍｐ７７℃、¹ＨＮＭＲ（δ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．３２−１．５８（ｍ、１４Ｈ、（ＣＨ₂）₇）、δ２．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＰｈＣＨ₂）、δ３，５３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ₂ＯＨ）、δ６．５４−６．５９（ｍ、３Ｈ、Ｐｈ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ２５２（Ｍ⁺）．
【００３０】
化合物７（ｎ＝１０）
ｍｐ８７℃、¹ＨＮＭＲ（δ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．３０−１．６５（ｍ、１８Ｈ、（ＣＨ₂）₉）、δ２．５６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＰｈＣＨ₂）、δ３，５３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ₂ＯＨ）、δ６．５４−６．５９（ｍ、３Ｈ、Ｐｈ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ２８０（Ｍ⁺）．
【００３１】
化合物７（ｎ＝１２）
ｍｐ９５℃、¹ＨＮＭＲ（δＣＤ₃ＯＤ）：δ１．２９−１．５２（ｍ、２２Ｈ、（ＣＨ₂）₁₁）、δ２．５６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＰｈＣＨ₂）δ３，５３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ₂ＯＨ）、δ６．５４−６．６０（ｍ、３Ｈ、Ｐｈ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｚ３０８（Ｍ⁺）．
【００３２】
（試験例）
実施例で得られた５種類の化合物を試料として、以下の手順で逆転写酵素阻害活性試験を行った。
【００３３】
種々の濃度の試料溶液３０μｌに、反応用混合液１０μｌ（０．０５Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）、０．０１ＭＤＴＴ、０．１Ｍ塩化カリウム、０．００６Ｍ塩化マグネシウム、２μｇ／ｍｌＰｏｌｙ（Ａ）ｐ（ｄＴ）₁₅、０．３７μＭ３Ｈ−ｄＴＴＰ、１０μＭｄＴＴＰ、グリセロール／水＝２５／１６）、０．００１Ｕ／ｍｌのＨＩＶ−１逆転写酵素液１０μｌ、緩衝液（５０ｍＭトリス−塩酸ｐＨ８．０、１０ｍＭＤＴＴ、２００ｍＭ塩化カリウム、５０ｖ／ｖ％グリセロール）１０μｌを添加して全量を５０μｌとした。攪拌して遠心分離した後、３７℃で３０分間インキュベートした。その後、氷冷しながらＥＤＴＡ２０μｌを添加し、攪拌して遠心分離した。反応液５０μｌをイオン交換セルロースフィルターにスポットし、乾燥後に５％リン酸水素二ナトリウム（８回）、水（２回）、エタノール（２回）、ジエチルエーテル（２回）で洗浄した。イオン交換セルロースフィルターをシンチレーターに入れて、液体シンチレーションカウンターによって測定した。
【００３４】
反応液における試料濃度を０．０１〜１，０００μｇ／ｍｌの範囲で変化させて、阻害率が５０％のときの濃度をＩＣ５０とした。その結果、実施例で得られた５種類の化合物のＩＣ５０はいずれも１００〜１５０μｇ／ｍｌの範囲内にあることが確認された。また、５種類の化合物の毒性はいずれも低いことが確認された。
【００３５】
【発明の効果】
一般式（１）で表される化合物は低毒性で優れた逆転写酵素阻害活性を示す。このため、一般式（１）で表される化合物を含有する本発明の逆転写酵素阻害剤は、ＡＩＤＳなどのレトロウィルスが関与する疾患の予防および治療に有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a compound having reverse transcriptase inhibitory activity and a reverse transcriptase inhibitor containing the compound.
[0002]
[Prior art]
In recent years, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and human adult T cell leukemia (HALT) have spread worldwide, and the establishment of these preventive and therapeutic methods is urgently required.
[0003]
Acquired immunodeficiency syndrome is caused by human immunodeficiency virus (HIV), and human adult T cell leukemia is known to be caused by human T cell leukemia virus (Human T cell leukemia virus). These viruses are retroviruses characterized by having a reverse transcriptase that converts RNA into DNA.
[0004]
For this reason, various studies have been made to prevent the onset of AIDS and the like caused by viruses by inhibiting the activity of reverse transcriptase present in these retroviruses. As a result, various substances having reverse transcriptase inhibitory activity have been developed to date. For example, azidothymidine, dideoxycytidine, dideoxynocin are approved as AIDS therapeutic agents having reverse transcriptase inhibitory activity. However, these therapeutic agents have a problem of high production costs and strong side effects.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Thus, the present invention has been made to solve the problem of providing a reverse transcriptase inhibitor having low toxicity and strong action by finding a novel compound having reverse transcriptase inhibitory activity. Another object of the present invention is to provide various reverse transcriptase inhibitors by finding derivatives of the compounds.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a specific compound group has a strong reverse transcriptase inhibitory activity, and have provided the present invention. That is, this invention provides the reverse transcriptase inhibitor characterized by including the compound represented by following General formula (1).
[0007]
The present invention has the general formula to that feature foods containing a compound represented by (1) is also provided.
[0008]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the compound represented by the general formula (1) and the reverse transcriptase inhibitor of the present invention will be described in detail.
[0009]
N in the general formula (1) may be any integer from 1 to 20. Preferably it is 2-16, More preferably, it is 3-12.
In addition, examples of the compound group represented by the general formula (1) include a compound group in which n is 3, 6, 8, 10 or 12, and a compound group in which n is 3, 6, 8, or 12. .
[0010]
The production method of the compound of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited. Therefore, it may be obtained from natural products by means such as extraction, or may be synthesized by combining synthesis methods known to those skilled in the art. Moreover, you may obtain the compound represented by General formula (1) by converting the component extracted from the natural product by a well-known synthesis method. A compound obtained by any method is included in the scope of the present invention as long as it has a structure represented by the general formula (1).
[0011]
When the compound represented by the general formula (1) is obtained from a natural product, it is effective to use an extract of urushi. It is known that urushi contains 3-alkyl catechols called urushiol. By obtaining these 3-alkyl catechols and introducing a hydroxy group, the general formula (1) Can be obtained.
[0012]
When synthesizing the compound represented by the general formula (1), for example, the following synthesis route is effective. Each reaction is a known synthesis reaction. For the method of synthesizing compound 4 from compound 1 by this method, see T.W. Miyakoshi, T .; Saito, Y .; Du, Yukagaku, 39, 660 (1990) can be referred to, and examples of the method for synthesizing compound 7 from compound 4 can be referred to later.
[0013]
[Chemical 3]

[0014]
The compound represented by the general formula (1) has high reverse transcriptase inhibitory activity. In addition, it has a feature of low toxicity while having high activity. Therefore, the compound represented by the general formula (1) is extremely useful as an active ingredient of a reverse transcriptase inhibitor. This invention also provides the reverse transcriptase inhibitor containing the compound represented by General formula (1) from such a viewpoint.
[0015]
The reverse transcriptase inhibitor of the present invention can be effectively used for the treatment or prevention of diseases involving retroviruses such as HIV. The reverse transcriptase inhibitor of the present invention can also be used as a medicament for suppressing or delaying the onset of disease after retrovirus infection. Furthermore, the reverse transcriptase inhibitor of the present invention can also be used as a functional food intended for these actions.
[0016]
The form of the reverse transcriptase inhibitor of the present invention is not particularly limited, and when used as a pharmaceutical, it can be administered orally or parenterally. For example, rectal administration, intranasal administration, buccal administration, sublingual administration, intravaginal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, and intravenous administration can be performed. Among them, the reverse transcriptase inhibitor of the present invention is preferably administered orally, subcutaneously or transdermally.
[0017]
As preparations suitable for oral administration, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, solutions, syrups and the like can be mentioned. As preparations suitable for parenteral administration, injections, drops, suppositories , Inhalants, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, patches and the like. The injection may be used for any of intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, infusion and the like. The reverse transcriptase inhibitor of the present invention is particularly preferably any of oral preparations, injections and patches.
[0018]
If necessary, pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives can be added to the reverse transcriptase inhibitor of the present invention. For example, excipients such as lactose, D-mannitol, corn starch and crystalline cellulose; disintegrating agents or disintegrating aids such as carboxymethylcellulose and carboxymethylcellulose calcium; binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose; talc Lubricants such as magnesium stearate; Bases such as polyethylene glycol; Coating agents such as sucrose, titanium oxide and hydroxypropylmethylcellulose; Isotonic agents such as salt, glucose and glycerin; Dye; Diluent; A solubilizing agent, a pH adjuster, a stabilizer, a propellant, an adhesive, a wetting agent, and the like can be used.
[0019]
By using these additives in appropriate combinations, the reverse transcriptase inhibitor of the present invention can have various additional functions. For example, the active ingredient can be designed so as to be released as required. It can also be designed so that the active ingredient is released intensively at the required location in the body. Such sustained-release preparations and drug delivery systems can be designed and manufactured according to well-known methods.
Furthermore, the reverse transcriptase inhibitor of the present invention can be used in combination with a reverse transcriptase inhibitory active substance other than the active ingredient of the present invention.
[0020]
The dosage of the reverse transcriptase inhibitor of the present invention is appropriately determined according to various conditions such as the purpose of treatment or prevention, the sex, weight, age, type and degree of disease, dosage form, administration route, number of administrations, etc. decide. For example, in the case of oral administration, the active ingredient can be administered at a dose of 0.01 to 1,000 mg / kg body weight / day, once a day or several times a day, but is limited to this range. is not.
[0021]
The active ingredient of the present invention can be included in various foods to make a functional food. For example, the active ingredient can be contained in a range of about 0.1 to 99% by weight in black tea, soft drinks, juice, candy, starchy food, various processed foods, and the like.
[0022]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples. The materials, reagents, ratios, operations, and the like shown in the following examples can be appropriately changed without departing from the spirit of the present invention. Therefore, the scope of the present invention is not limited to the specific examples shown below.
[0023]
(Example)
In a nitrogen atmosphere, suspend 0.37 g of sodium hydride (15,48 mmol, 60% oil-dispersed reagent was washed with n-hexane three times and the solvent was distilled off under reduced pressure) in 50 ml of dry DMF. Under ice cooling, 10 ml of a DMF solution of 3.16 g (10.32 mmol) of 2,3-dimethoxybenzyl p-tolylsulfone was added dropwise and stirred for 1 hour. To this, 10 ml of a DMF solution of 2.6 g (11.35 mmol) of 3-bromopropylbenzyl ether was slowly added dropwise and stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and the product was extracted with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain 3.80 g of compound 5 (n = 3) (yield = 81.0%).
[0024]
2.0 g of compound 5 (n = 3, 4.40 mmol) was dissolved in 30 ml of methanol, 15 g of 6% sodium amalgam was added, and the mixture was stirred for 3 hours. After completion of the reaction, mercury was removed by celite filtration, and methanol was distilled off under reduced pressure. The residue was neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Furthermore, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain 1.10 g of compound 6 (n = 3) (yield = 83.2%).
[0025]
Under a nitrogen atmosphere, at −78 ° C., 5 ml of a dichloromethane solution of 2.75 g (11.0 mmol) of boron tribromide was added dropwise to 30 ml of a dichloromethane solution of compound 6 (n = 3, 1.0 g, 3.33 mmol). Then, it stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water, the product was extracted with dichloromethane, and the extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and then with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 1/3) to obtain 0.51 g of compound 7 (n = 3) (yield = 84.0). %).
[0026]
Further, compound 7 (n = 6, 8, 10, 12) was also synthesized by the same method as the method for synthesizing compound 7 (n = 3). The instrumental analysis data for each compound is as follows.
[0027]
Compound 7 (n = 3)
HNMR (δ, CD ₃ OD): δ 1.40-1.75 (m, 4H, (CH ₂ ) ₂ ), δ 2.67 (t, 2H, J = 7.6 Hz, PhCH ₂ ), δ 3, 63 ( t, 2H, J = 4.8Hz, CH 2 OH), δ6.54-6.70 (m, 3H, Ph); EIMS m / z182 (M +).
[0028]
Compound 7 (n = 6)
7-b: mp 82 ° C., ¹ HNMR (δ, CD ₃ OD): δ1.35-1.62 (m, 10H, (CH ₂ ) ₅ ), δ2.57 (t, 2H, J = 7.6 Hz, _{PhCH 2), δ3,53 (t,} 2H, J = 6.8Hz, CH 2 OH), δ6.54-6.60 (m, 3H, Ph); EIMS m / z224 (M +).
[0029]
Compound 7 (n = 8)
mp 77 ° C., ¹ HNMR (δ, CD ₃ OD): δ1.32-1.58 (m, 14H, (CH ₂ ) ₇ ), δ2.57 (t, 2H, J = 7.6 Hz, PhCH ₂ ), δ 3, 53 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH ₂ OH), δ 6.54-6.59 (m, 3H, Ph); EIMS m / z 252 (M ⁺ ).
[0030]
Compound 7 (n = 10)
mp87 ° C., ¹ HNMR (δ, CD ₃ OD): δ1.30-1.65 (m, 18H, (CH ₂ ) ₉ ), δ2.56 (t, 2H, J = 7.6 Hz, PhCH ₂ ), δ 3, 53 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH ₂ OH), δ 6.54-6.59 (m, 3H, Ph); EIMS m / z 280 (M ⁺ ).
[0031]
Compound 7 (n = 12)
mp 95 ° C., ¹ HNMR (δCD ₃ OD): δ1.29-1.52 (m, 22H, (CH ₂ ) ₁₁ ), δ2.56 (t, 2H, J = 7.6 Hz, PhCH ₂ ) δ3, 53 (t, 2H, J = 6.8Hz , CH 2 OH), δ6.54-6.60 (m, 3H, Ph); EIMS m / z308 (M +).
[0032]
(Test example)
Using the five types of compounds obtained in the examples as samples, a reverse transcriptase inhibitory activity test was performed according to the following procedure.
[0033]
To 30 μl of sample solution of various concentrations, 10 μl of reaction mixture (0.05 M Tris-HCl buffer (pH 8.0), 0.01 MDTT, 0.1 M potassium chloride, 0.006 M magnesium chloride, 2 μg / ml Poly (A ) P (dT) ₁₅ , 0.37 μM 3H-dTTP, 10 μM dTTP, glycerol / water = 25/16), 0.001 U / ml HIV-1 reverse transcriptase solution 10 μl, buffer (50 mM Tris-HCl pH 8.0, 10 μl of 10 mM DTT, 200 mM potassium chloride, 50 v / v% glycerol) was added to make a total volume of 50 μl. After stirring and centrifuging, the mixture was incubated at 37 ° C. for 30 minutes. Thereafter, 20 μl of EDTA was added with ice cooling, and the mixture was stirred and centrifuged. 50 μl of the reaction solution was spotted on an ion exchange cellulose filter, and after drying, washed with 5% disodium hydrogen phosphate (8 times), water (2 times), ethanol (2 times), and diethyl ether (2 times). An ion exchange cellulose filter was placed in a scintillator and measured with a liquid scintillation counter.
[0034]
The sample concentration in the reaction solution was changed in the range of 0.01 to 1,000 μg / ml, and the concentration when the inhibition rate was 50% was defined as IC50. As a result, it was confirmed that the IC50s of the five types of compounds obtained in the examples were all in the range of 100 to 150 μg / ml. Moreover, it was confirmed that all of the five compounds have low toxicity.
[0035]
【The invention's effect】
The compound represented by the general formula (1) has low toxicity and excellent reverse transcriptase inhibitory activity. Therefore, the reverse transcriptase inhibitor of the present invention containing the compound represented by the general formula (1) is useful for the prevention and treatment of diseases involving retroviruses such as AIDS.

Claims (4)

下記一般式（１）で表される化合物を少なくとも１種類含有することを特徴とする逆転写酵素阻害剤。

（上式において、ｎは１〜２０の整数である。） A reverse transcriptase inhibitor comprising at least one compound represented by the following general formula (1).

(In the above formula, n is an integer of 1 to 20.) 前記一般式（１）のｎが３，６，８，１０または１２である請求項１に記載の逆転写 酵素阻害剤。The reverse transcriptase inhibitor according to claim 1, wherein n in the general formula (1) is 3, 6, 8, 10 or 12. 下記一般式（１）で表される化合物を少なくとも１種類含有することを特徴とする機 能性食品。

（上式において、ｎは１〜２０の整数である。） Functionality of food which contains at least one kind of a compound represented by the following general formula (1).

(In the above formula, n is an integer of 1 to 20.) 前記一般式（１）のｎが３，６，８，１０または１２である請求項３に記載の機能性食品。 The functional food according to claim 3, wherein n in the general formula (1) is 3, 6, 8, 10 or 12 .