JP4199539B2 - Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニストとしてのｎ−（４−アリールオキシピペリジン−１−イルアルキル）桂皮酸アミド - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製法、およびその医薬としての使用に関する。
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化７】
[式中、Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および任意にシアノもしくはハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって置換された、もしくは非置換のフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、フェニル-Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５、または１価の環状有機基によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ２は水素であって、かつＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６であるか、またはＲ２とＲ３は、窒素原子と共に結合して５員環から６員環の複素環を表し；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に水素、任意にヒドロキシもしくはフェニルによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、または任意にＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、シアノ、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシによって置換されたフェニルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して５員環もしくは６員環の複素環を表し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または任意にＣ１−Ｃ８−アルキルによって置換されたフェニルであり；そして
ｎは、１、２、３、または４である]の化合物の遊離形または塩形を提供する。
【０００２】
１つの好ましい態様において、本発明は、式ＩＡ：
【化８】
[式中、Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および任意にシアノもしくはハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって置換された、または非置換のフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１ ａは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５、または１価の環状有機基によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ２は水素であって、かつＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６であるか、またはＲ２とＲ３は、窒素原子と共に結合して５員環もしくは６員環の複素環を表し；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して５員環もしくは６員環の複素環を表し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または任意にＣ１−Ｃ８−アルキルによって置換されたフェニルであり；そして
ｎは、１、２、３、または４である]の化合物の遊離形または塩形を提供する。
【０００３】
本明細書中で用いられる用語は、下記の意味を有する：
本明細書中で用いた“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、直鎖もしくは枝分かれのＣ１−Ｃ８−アルキルを表し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは枝分かれのペンチル、直鎖もしくは枝分かれのヘキシル、直鎖もしくは枝分かれのヘプチル、または直鎖もしくは枝分かれのオクチルであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００４】
本明細書中で用いた“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖もしくは枝分かれのＣ１−Ｃ８−アルコキシを表し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖もしくは枝分かれのペントキシ、直鎖もしくは枝分かれのヘキシルオキシ、直鎖もしくは枝分かれのヘプチルオキシ、または直鎖もしくは枝分かれのオクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００５】
本明細書中で用いた“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１もしくはそれ以上のハロゲン原子によって、好ましくは１、２、もしくは３個のハロゲン原子によって置換された、上記で定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを表す。
【０００６】
本明細書中で用いた“アシル”は、
アルキルカルボニル、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル[式中、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、上記のＣ１−Ｃ８−アルキルの１つであり、任意に１もしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている]；
シクロアルキルカルボニル、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル[式中Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである]；
フリルカルボニル、もしくはピリジルカルボニルのような、窒素、酸素および硫黄から選択される、１もしくは２個の複素原子を有する、５員環もしくは６員環の複素環カルボニル；
アリールカルボニル、例えばベンゾイルのようなＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニル；または
アラルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニル、もしくはフェニルエチルカルボニルのようなＣ６からＣ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。好ましくは、アシルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルを表す。
【０００７】
本明細書中で用いた“アシルオキシ”は、アルキルカルボニルオキシ、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ[式中、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、上記のＣ１−Ｃ８−アルキルの１つであり、任意に１もしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている]；
シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルオキシ[式中、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり得る]；
フリルカルボニルオキシ、もしくはピリジルカルボニルオキシのような、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１もしくはそれ以上の複素原子を環に有する５員環もしくは６員環の複素環カルボニルオキシ；
アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシのような、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルオキシ；または
アラルキルカルボニルオキシ、例えばベンジルカルボニルオキシ、もしくはフェニルエチルカルボニルオキシのような、Ｃ６からＣ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシを表す。好ましくは、アシルオキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシである。
【０００８】
本明細書中で用いた“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり得；好ましくはフッ素、塩素、または臭素である。
【０００９】
置換されたフェニルとしてのＡｒ１は、例えば、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、およびシアノ-Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフッ素、もしくは塩素から選択される、１、２、または３個の置換基によって、好ましくは１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり得る。１個の置換基がある時、その置換基は、好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位である。１以上の置換基がある時、好ましくはそのうちの１つが示されたエーテル基に対してパラ位である。
【００１０】
置換されたフェニルとしてのＡｒ２は、例えば、１、２、３、４、または５個の、好ましくは１、２、または３個の上記の置換基によって、置換され得る。Ａｒ２は、例えば置換基が、好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシが、好ましくは示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位もしくはメタ位である、１置換フェニルであり得る。Ａｒ２は、あるいは、例えば、好ましくは置換基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される、特に１個のハロゲンと１個のＣ１−Ｃ４−アルコキシ、または１個のシアノと１個のＣ１−Ｃ４−アルコキシである、２置換フェニルであり得る。Ａｒ２は、あるいは、例えば、好ましくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される３置換フェニル、または好ましくは置換基がハロゲン、特にフッ素である５置換フェニルであり得る。特に好ましいＡｒ２は、１つの置換基がＣ１−Ｃ４−アルコキシであって、好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−基に対してオルト位であり、もう一方の置換基がＣ１−Ｃ４−アルコキシに対してパラ位であって、ハロゲン、特に塩素もしくは臭素、またはシアノである２置換フェニルである。
【００１１】
置換Ｃ１−Ｃ８−アルキルとしてのＲ１は、好ましくは置換Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に置換メチル、もしくは置換エチルである。Ｒ１が環状有機基によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル である時、当該環状有機基は炭素環もしくは複素環であり得、例えばＣ３−Ｃ１５−炭素環、または窒素、酸素、および硫黄から選択される、１もしくはそれ以上の、好ましくは１、２、もしくは３個の環複素原子を有する５員環から７員環の複素環であり得る。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環は、例えば３から８個の炭素原子を有する脂肪族環であり得、好ましくはシクロペンチル、メチルシクロペンチル、またはシクロヘキシルのような、Ｃ５−シクロアルキルまたはＣ６−シクロアルキルである。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環は、あるいは、例えばＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)Ｒ５、またはＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ{Ｒ４とＲ５は上記で定義した通りである}によって置換された、もしくは非置換のフェニルのような、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族であり得る。複素環は、環に１個の窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を有し得るか、または、環に２個の窒素原子、または１個の酸素原子と１個もしくは２個の窒素原子、または１個の硫黄原子と１個もしくは１個もしくは２個の窒素原子を有し得る。複素環は、好ましくは複素芳香環であり、例えばフリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリジルのような５員環から６員環の複素環である。
【００１２】
Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである時、一例として、Ｒ４とＲ５は、それぞれ水素もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ４が水素であって、かつＲ５がＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ４が水素もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであって、かつＲ５がヒドロキシもしくはフェニルによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＲ５がフェニル、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、またはシアノによって置換されたフェニルであるか、またはＲ４とＲ５が、窒素原子と共に結合して、例えばピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノのような、２個の環窒素原子、または１個の窒素原子と１個の環酸素原子を有し得る５員環もしくは６員環の複素環、好ましくは任意に少なくとも１個のＣ１−Ｃ８−アルキルによって置換された飽和複素環を表す。
【００１３】
望ましい式Ｉの化合物の遊離形もしくは塩形は、
式中、Ａｒ１は、ハロゲン、ニトロ、または任意にシアノによって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルから選択された、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり、該置換基の１つは、好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位であり；
Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、およびシアノから選択される、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される、１、２、または３個の環複素原子を有する、５員環から７員環の複素環である}によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
ｎは、１または２である、式Ｉの化合物を含む。
【００１４】
望ましい式Ｉの化合物の遊離形もしくは塩形は、また
式中、Ａｒ１は、ハロゲン、ニトロ、または任意にシアノによって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルから選ばれる、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであって、該置換基の１つは、好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位であり；
Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ, ハロゲン、およびシアノから選択される、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであって、かつＲ５は、フェニル、または任意にヒドロキシによって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して６員環の複素環を表す}、または−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３{式中、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３はＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、または−ＳＯ２Ｒ６(Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルである)によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
ｎは１または２である、式Ｉの化合物を含む。
【００１５】
さらに望ましい式Ｉの化合物の遊離形または塩形は、
式中、Ａｒ１は、示されたエーテル基に対してパラ位で、フッ素または塩素によって置換され、かつ任意にフッ素または塩素から選択される さらにもう１つの置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位でＣ１−Ｃ４−アルコキシによって、かつＣ１−Ｃ４−アルコキシに対してパラ位で、ハロゲン、特に臭素もしくは塩素、またはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである}、または１もしくは２個の環窒素原子を有する、５員環もしくは６員環の複素芳香環によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｎは１である、式Ｉの化合物を含む。
【００１６】
さらに望ましい式Ｉの化合物の遊離形もしくは塩形は、
式中、Ａｒ１は、示されたエーテル基に対してパラ位で、フッ素もしくは塩素によって置換され、かつ任意にフッ素または塩素から選択される さらに１つの置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位でＣ１−Ｃ４−アルコキシによって、かつＣ１−Ｃ４−アルコキシに対してパラ位でハロゲン、特に臭素もしくは塩素、またはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、
(ａ)−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４は水素またはメチルであって、かつＲ５はフェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヒドロキシ置換直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して、２個の環窒素原子、または１個の環窒素原子と１個の環酸素原子を有する、好ましくは飽和の、６員環の複素環を表す}によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または
(ｂ) −Ｎ(Ｒ２)Ｒ３{式中、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は−ＳＯ２Ｒ６(Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである)によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
ｎは１である、式Ｉの化合物を含む。
【００１７】
式Ｉで表される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、
無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および
有機酸、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸のような脂肪族１カルボン酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、
マレイン酸、またはコハク酸のような２カルボン酸、
安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、
ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、
メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸；
を含む。これらの塩は、既知の塩形成方法によって、式Ｉの化合物から製造され得る。
【００１８】
酸性の基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、塩基、特に当業界で周知の薬学的に許容される塩基と、塩を形成し得る。適切な塩は、
ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩のような、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または
エタノールアミン、ベンジルアミン、またはピリジンのような、アンモニア、または薬学的に許容される有機アミン、または複素環塩基との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成方法によって製造され得る。
【００１９】
式Ｉ中でＲ１が結合している炭素原子は不斉であり、そして式Ｉの化合物は、個々に光学活性な異性体の形態で、またはその混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物の形態で存在する。本発明は、個々に光学活性なＲ異性体とＳ異性体の両方と、その混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物を含む。
【００２０】
特に、本発明の化合物の特定の望ましい化合物は、下記の実施例で記載した化合物である。
【００２１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法を提供し、該製造方法は、
(ｉ)(Ａ)式 II：
【化９】
[式中、Ａｒ１, Ａｒ２, Ｒ１は、上記で定義した通りである]の化合物、またはそのアミド形成誘導体を、式 III：
【化１０】
[式中、Ａｒ１, Ｒ１およびｎは、上記で定義した通りであり、そしてＺ１は、示された窒素原子に化学的に結合した固相支持体を表す]の化合物と反応させ、そして得られた生成物を支持体から除去し、Ｚ１を水素に置換する；または
【００２２】
(Ｂ)式 II の化合物またはそのアミド形成誘導体を、式 IIIＡ：
【化１１】
[式中、Ａｒ１とＲ１は、上記で定義した通りである]の化合物と反応させる；または
【００２３】
(Ｃ)式中、Ｒ１がカルボキシによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである時、式Ｉ[式中、Ｒ１はフェニル-Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を反応させ、フェニル-Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルをカルボキシに変える；または
(Ｄ)式中、Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである時、式Ｉ[式中、Ｒ１はカルボキシによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を、適切にアミド化する；または
(Ｅ)式中、Ｒ１は、−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３{式中、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６である}によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである時、式Ｉ[式中、Ｒ１はアミノによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を、それぞれ適切にアシル化またはスルホニル化する；そして
(ii)生成物の遊離形もしくは塩形を回収する；
ことを含む。
【００２４】
方法(Ａ)は、既知の方法もしくは以下の実施例に記載の方法と類似した方法を用いて行われ得、例えば支持体に結合した化合物を、既知のペプチドカップリング条件下で、例えば第３級アミンと、ホスホニウム塩、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ１,Ｎ１−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートのようなウロニウム塩、またはジイソプロピルカルボジイミドのようなペプチドカップリング試薬の存在下で、遊離酸と反応させることによって行われ得る。反応は、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような不活性な有機溶媒中で行われ得る。適切な反応温度は、０から４０℃であり、例えば１５から２５℃である。生成物は、既知の方法で支持体から除去され得、例えばＮ原子がＺ１中のベンジル基のＣＨ２で結合している時、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)で処理することによって除去され得る。
【００２５】
方法(Ｂ)は、既知の方法または下記の実施例に記載の方法と類似した方法で行われ得る。便宜的には、上記の方法(Ａ)のカップリング段階に類似した方法で行われる。
【００２６】
方法(Ｃ)は、例えば下記の実施例に記載したような水性のアルコール溶媒中で、アルカリ加水分解のような既知の方法を用いて行われ得る。反応温度は、例えば１０から５０℃であり得、便宜的には環境温度であり得る。
【００２７】
方法(Ｄ)は、カルボキシ基のアミド化のための、既知の方法または下記の実施例で記載した方法に類似した方法を用いて行われ得る。
【００２８】
方法(Ｅ)は、アミノ基のアシル化もしくはスルホニル化のための、既知の方法または下記の実施例で記載した方法に類似した方法を用いて行われ得る。
【００２９】
式 II の化合物は、市販されているか、または既知の方法もしくは下記の実施例に記載された方法に類似した方法によって製造され得る。
【００３０】
式 III の化合物は、式 IV：
【化１２】
[式中、Ｘは酸の基であり、特にトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸である]の化合物を、酸性の水素原子を除去した後、例えばＤＭＦのような不活性な有機溶媒中で、第３級アミンの存在下で、便宜的には４０から６０℃の温度での反応のような既知の方法を用いて、式Ｖ：
【化１３】
[式中、Ｒ１、Ｚ１およびｎは、上記で定義した通りである]の化合物と反応させることによって製造され得る。
【００３１】
式Ｖの化合物は、例えば、ＴＨＦとアセトニトリルの混合物のような不活性な有機溶媒中で、トリアリールホスフィンとイミダゾールの存在下で、便宜的には１０から４０℃の温度での反応のような、既知の方法を用いて、式 VI：
【化１４】
[式中、Ｒ１、Ｚ１、およびｎは、上記で定義した通りである]の化合物の、ヨウ素との反応によって製造され得る。
【００３２】
式 VI の化合物は、式 VII：
【化１５】
[式中、Ｒ１とｎは、上記で定義した通りである]の化合物の、アルデヒド基のようなアミノと反応する基を有する固相支持体Ｚ１との反応によって、製造され得る。
【００３３】
修飾された樹脂、特にポリスチレン骨格のベンゼン環に結合したｐ−ホルミル置換フェノキシアルキル基を有する修飾されたポリスチレンのような、修飾されたポリスチレン樹脂を含む、該固相支持体は市販されている。
式 VII の化合物は既知であるか、または既知の方法によって製造され得る。
【００３４】
式 IV の化合物は、式：Ａｒ１ＯＨの化合物を、式 VIII：
【化１６】
[式中、Ａｒ１は上記で定義した通りであり、そして Ｚ２は示されたメチレン基に化学的に結合した固相支持体を表す]の化合物、ジアゾジカルボン酸ジエチル、およびトリアリールホスフィンと反応させ(Mitsunobu reaction)、そして得られた生成物を酸：ＨＸ[式中Ｘは上記で定義した通りである]と反応させ、固相支持体から生成物を除去し、２つの水素原子でＣＯＯＣＨ２Ｚ２を置換することによって製造され得る。反応は、便宜的に有機溶媒中、例えばＴＨＦのようなエーテル中で行われる。Mitsunobu reaction の温度は、適切には１０−５０℃であり得、便宜的には室温であり得る。生成物は、既知の方法で、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって、支持体から除去され得る。
【００３５】
式 VIII の化合物は、４−ヒドロキシピペリジンの、式 IX：
【化１７】
[式中、Ｚ２は上記で定義した通りである]との反応によって製造され得る。反応は、不活性な有機溶媒中、例えばジクロロメタン(ＤＣＭ)のようなハロ炭素水素中で適切に行われ得る。適切な反応温度は、１０−５０℃で、便宜的には室温であり得る。
【００３６】
式 IX の化合物は、ｐ−ニトロフェニル クロロ蟻酸エステルの、式Ｘ：
【化１８】
[式中、Ｚ２は上記で定義した通りである]との反応によって製造され得る。この反応は、Ｎ−メチルモルホリンのような第３級塩基の存在下で、ＤＣＭのような不活性な溶媒中で行われ得る。樹脂をベースとした式Ｘの化合物は、例えばポリスチレン骨格のベンゼン環に結合したｐ−ヒドロキシメチル置換フェノキシアルキル基を有する Wang 樹脂のような修飾されたポリスチレン樹脂として市販されている。
【００３７】
式 IIIＡ は、例えばＤＭＦのような不活性な有機溶媒中で、第３級アミンの存在下で、便宜的には室温から６０℃の温度での反応といった、既知の製法または下記の実施例に記載した方法に類似した方法を用いて、式 IV の化合物または相当する遊離塩基を、式 XI：
【化１９】
[式中、Ｒ１とｎは上記で定義した通りであり、そしてＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアミン保護基である]の化合物と反応させ、次に生成物から保護基を除去することによって製造され得る。
【００３８】
式 XI の化合物は、既知であるか、または既知の方法、例えば D. Gani et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2513-2525 (1977) に記載の方法、または下記の実施例に記載した方法に類似した方法を用いて製造され得る。
【００３９】
上記の反応において、望ましい反応に関する反応以外は、官能基の反応の可能性を最小限にすることが望ましい。該官能基は、慣用の保護基によって保護され得る。例えば、式中、Ｒ１は、ヒドロキシメチル、またはアミノメチルである時、Ｒ１のヒドロキシ基またはアミノ基は、それぞれｔｅｒｔ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような保護基によって保護され得、
(ａ)式 VII、VI、Ｖ および III の化合物中において、保護基は、反応の生成物を、式 II と III の間で、固相支持体から除去するための処理によって、または別個の反応によって除去され得る；または
(ｂ)式 XI および IIIＡ の化合物中において、保護基は、式 II と式 IIIＡ の化合物の反応生成物から、例えば蟻酸アンモニウムと下記の実施例に記載したパラジウム触媒を用いる等の、触媒的水素付加分解によって、除去され得る。
【００４０】
保護された官能基または保護基について、本明細書中に言及する時、保護基は、官能基の性質に従って選択され、例えば保護基を水素で置換するのに適切な方法も記載している、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sone Inc, Second Edition, 1991 に記載したように選択される。
【００４１】
式Ｉの化合物の遊離形は、慣用の方法で塩形に変え得、そしてその逆も行い得る。化合物の遊離形もしくは塩形は、結晶化に用いた溶媒を含み得、水和物もしくは溶媒和物の形態で得られる。式Ｉの化合物は、反応混合物を回収し得、慣用の方法で精製し得る。エナンチオマーのような異性体は、慣用の方法で、例えば分別結晶化、または相当する不斉に置換された、例えば光学活性な出発物質からの不斉合成によって得られる。
【００４２】
あるいは、本発明の薬剤として下記に記載した、式Ｉの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形は、医薬として有用である。従って、本発明はまた、式Ｉの遊離形もしくは薬学的に許容される塩形を、医薬として使用するために提供する。本発明の薬剤は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして作用し、それによって、炎症性の細胞、特に好酸球の滲出と活性化を阻害し、アレルギー性応答を阻害する。本発明の薬剤は、一般的にα−１ アドレナリン受容体の阻害と比較して、ＣＣＲ−３の阻害に良好な選択性を示す。本発明の薬剤の阻害の性質は、下記のアッセイで示され得る。
【００４３】
ＣＣＲ−３ 結合アッセイ
このアッセイにおいて、ヒトのＣＣＲ−３へのヒトのエオタキシンの結合に対する本発明の薬剤の効果を決定する。ヒトのＣＣＲ−３を発現するレコンビナント細胞を、小麦胚芽アグルチニン(ＷＧＡ) ポリビニルトルイデン(ＰＶＴ) ＳＰＡ ビーズ(Amersham から市販されている)によって、ＷＧＡと細胞表面上の糖タンパク質の糖鎖の間の特異的な相互作用を介して捕捉する。[１２５Ｉ]−ヒトのエオタキシン(Amersham から市販されている)は、ＣＣＲ−３受容体に特異的に結合し、[１２５Ｉ]−ヒトのエオタキシンをＳＰＡ ビーズの極めて近傍に持ってくる。励起した [１２５Ｉ]−ヒトのエオタキシンから放出された粒子は、近傍で、ビーズ中の蛍光団を励起し、光を生じる。溶液中の遊離の[１２５Ｉ]−ヒトのエオタキシンは、シンチラントにあまり接近しないため光を生じない。従って、シンチレーションの計数が、試験化合物がエオタキシンのＣＣＲ−３への結合を阻害する程度の測定である。
【００４４】
アッセイ緩衝液の製造：５.９６ｇのＨＥＰＥＳと、７.０ｇの塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、１ＭのＣａＣｌ２水溶液(１ml)と１ＭのＭｇＣｌ２水溶液(５ml)を加える。ｐＨをＮａＯＨで７.６に調整し、蒸留水を用いてその溶液を最終体積１Ｌにする。次に５ｇのウシ血清アルブミンと０.１ｇのアジ化ナトリウムをその溶液に溶解し、得られた緩衝液を４℃で保存する。Complete(登録商標)プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Boehringerから市販されている)を、使用する日に５０mlの緩衝液当たり１個加える。
【００４５】
ホモジェニゼーション緩衝液の製造：Ｔｒｉｓ−塩基(２.４２ｇ)を蒸留水に溶解し、塩酸で溶液のｐＨを７.６に調整し、最終体積を１Ｌになるまで溶液を蒸留水で希釈する。得られた緩衝液を４℃で保存する。Complete(登録商標)プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Boehringerから市販されている)を、使用する日に５０mlの緩衝液当たり１個加える。
【００４６】
膜の製造：ＣＣＲ３を安定に発現するコンフルエントなラットの好塩基球白血病(ＲＢＬ−２Ｈ３)細胞を、組織培養フラスコから酵素を含まない細胞解離緩衝液を用いて移し、リン酸緩衝生理食塩水中に再度懸濁する。細胞を遠心分離(８００Ｇ, ５分間)し、細胞１ｇ当たり１mlのホモジェニゼーション緩衝液を用いて、ペレットを氷冷したホモジェニゼーション緩衝液中に再度懸濁し、氷上で３０分間インキュベートする。氷上で、ガラスの乳鉢と乳棒中で１０ストロークで、細胞をホモジェナイズする。ホモジェネートを遠心分離(８００Ｇ, ５分間, ４℃)し、上清をさらに遠心分離(４８,０００Ｇ, ３０分間, ４℃)し、ペレットを１０％(v/v)のグリセロールを含むホモジェニゼーション緩衝液中で再度懸濁する。膜製造のタンパク含量は、Bradford 法(Anal.Biochem. (1976) 72:248)によって積算し、そのアリコートを急速冷凍し、−８０℃で保存する。
【００４７】
アッセイは、Optiplate (Canberra Packard より) のウェル当たり２５０μＬの最終体積で行われる。Optiplate の選択されたウェルに、５％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験化合物(濃度０.０１ｎＭから１０μＭ)の溶液５０μＬを加える。全結合量を決定するために、５％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液５０μＬを、他の選択されたウェルに加える。非特異的結合を決定するために、５％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の１００ｎＭのヒトのエオタキシン(R and D Systems より)５０μＬを、さらに選択されたウェルに加える。全てのウェルに、濃度２５０ｐＭ(ウェル当たりの最終濃度５０ｐＭとなる)で５％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の[１２５Ｉ]−ヒトのエオタキシン(Amersham より) ５０μＬと、アッセイ緩衝液中のＷＧＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ(ウェル当たりのビーズの最終濃度１.０mgとなる) ５０μＬと、アッセイ緩衝液中のタンパク濃度１００μｇ(ウェル当たりのタンパク最終濃度１０μｇとなる)で膜調製液１００μＬを加える。次にプレートを室温で４時間インキュベートする。製造者の指示に従って、プレートを TopSeal-S(Canberra Packard より)を用いて封をする。得られたシンチレーションを Canberra Packard TopCount を用いて、それぞれのウェルに対して１分間計数する。５０％阻害が起こる試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を、濃度−阻害カーブから、慣用の方法で決定する。
【００４８】
下記の実施例の化合物は、上記のアッセイ中で、１μＭもしくはそれ未満のオーダーのＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１、１４、および１６の化合物は、それぞれ１６ｎＭ、１１ｎＭ、および２.８ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【００４９】
ＣＣＲ−３の結合阻害に関して、本発明の薬剤は、ＣＣＲ−３介在状態、特に炎症性もしくはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、症候性であっても予防的であってもよい。
【００５０】
それゆえに、本発明の薬剤は、炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置に有用であり、その結果、例えば組織の損傷、気管支の過反応性、再構築または疾患の進行を減少させる。本発明が適応可能な炎症性もしくは閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽い喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、およびバクテリア感染後に誘発される喘息を含む、何れのタイプの、もしくは何れの由来の喘息も含む。喘息の処置はまた、例えば４もしくは５歳未満の、ぜいぜいという徴候を示し、主要な医学的関心を引いている確立された患者のカテゴリーであり、現在しばしば初期型喘息と認定されている、“小児喘息”と診断されるもしくは診断される可能性がある患者の処置を含むと解される(便宜的にこの喘息状態を“小児喘息症候群”と述べる)。
【００５１】
喘息の処置における予防的な効果は、例えば急性の喘息の発作もしくは気管支収縮発作などの症候的な発作の頻度もしくは重症度の減少、肺機能の改善、または気道の過反応性の改善によって明らかであろう。さらに、他の症候的な治療、すなわち症候的な発作が起こったときに発作を制限するまたは中断することを意図した治療、例えば抗炎症剤(コルチコステロイドなど)、または気管支拡張剤の要請の減少によっても明らかであろう。喘息の予防の利点は、“朝方の発作”を起こす傾向がある患者において、特に明らかであり得る。“朝方の発作”は、喘息の大部分の患者に一般的であり、例えば約午前４時から６時の間などの、すなわち通常その前に投薬された対症性喘息治療から実質的に離れた時間での 喘息の発作に特徴付けられる、喘息性症候群である。
【００５２】
本発明が適応可能な他の炎症性もしくは閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬剤治療、特に他の吸入薬治療の結果生じた気道過反応性の悪化を含む、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性閉塞性気道疾患(ＣＯＡＤ)、または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＬＤ)を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン酸性、カタル性、クループ性、慢性、または結核様の気管支炎を含む、何れかのタイプの、もしくは何れかの由来の気管支炎の処置に適応可能である。さらに本発明が適用可能である炎症性もしくは閉塞性気管支疾患は、例えばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿症、銅症、羽毛症、鉄症、ケイ肺症、タバコ肺症、および綿肺症などを含む、何れかのタイプもしくは何れかの由来の塵肺(繰り返し塵を吸入したことによって起こる、慢性もしくは急性の気道の閉塞を伴う頻度が高い、炎症性の、一般的に職業性の肺疾患)を含む。
【００５３】
抗炎症活性に関して、特に好塩基球活性の阻害に関して、本発明の薬剤はまた、Loeffler's 症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生生物)の侵入(局所の(tropical)好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(Churg-Strauss 症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、および薬剤反応によって引き起こされる 気道に作用する好酸球関連疾患の結果起こる もしくはそれらに付随した、気道および／または肺、および好酸球などに関する疾患を引き起こすので、超好酸球増加症を含む、好酸球増加症などの好酸球関連疾患、特に気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の疾患性好酸球滲出を含む)の処置に有用である。
【００５４】
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹性皮膚炎、強皮症、白斑、超感受性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、獲得性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態などの処置に有用である。
【００５５】
本発明の薬剤はまた、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春化結膜炎のような眼の疾患および状態；急性、アレルギー性、アトピー性鼻炎や、乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎(rhinitis sicca)、および薬物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)を含む慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性、擬膜性、腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；例えば潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、クローン病などの胃腸管の炎症状態；およびリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、および全身性硬化症を含む、骨もしくは関節の炎症状態の処置などの、他の疾患もしくは状態の処置、特に炎症性の要素を有する疾患もしくは状態の処置に用いられ得る。
【００５６】
本発明の薬剤は、多発性硬化症、アテローム性硬化症、重症筋無力症、および糖尿病(タイプＩ)のような、他の疾患の処置に用いられ得る。
【００５７】
例えば炎症性気道疾患などの炎症性状態の阻害における、本発明の薬剤の効果は、例えば Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; and Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8 に記載されたような、気道の炎症もしくは他の炎症状態の、例えばマウスもしくはラットのモデルなどの動物モデル実験で示され得る。
【００５８】
本発明の薬剤はまた、特に上記のような閉塞性もしくは炎症性気道疾患の処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、または抗ヒスタミン剤のような他の薬剤と組み合わせて、例えば該薬剤の治療活性の効力増強剤として、もしくは必要な薬剤の用量を減らし該薬剤の副作用の可能性を減らす手段として使用する併用治療薬(co-therapeutic)として有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物において他の薬剤と混合され得るか、または別に、前に、同時に、または後で投与され得る。
【００５９】
該抗炎症剤は、ステロイド、特にブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、シクレソニド、またはモメタゾンのようなグルココルチコステロイド；米国特許第 5451700 号に記載のＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロール、および４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]−アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンとその薬学的に許容される塩(塩酸塩が Viozan (登録商標)である(AstraZeneca))のようなドーパミン受容体；および Ariflo (登録商標) (GlaxoSmith Kline)、Roflumilast (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、および PD189659 (Parke-Davis)のようなＰＤＥ４阻害剤を含む。
【００６０】
該気管支拡張剤は、抗コリン作動薬；または抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、および臭化チオトロピウム；およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および特にフォルモテロールとその薬学的に許容される塩のようなβ−２ アドレナリン受容体アンタゴニスト；および本明細書中で言及することによって組み込まれているＰＣＴ国際公開 No. WO 00/75114 の式Ｉの化合物(遊離形もしくは塩形もしくは溶媒和物)、好ましくはその実施例の化合物、特に式：
【化２０】
の化合物とその薬学的に許容される塩を含む。
【００６１】
併用治療性の抗ヒスタミン剤は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、およびフェキソフェナジン塩酸塩を含む。本発明の薬剤と、ステロイド、β−２ アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、またはＬＴＤ４アンタゴニストの組み合わせは、例えばＣＯＰＤなどの、特に喘息の処置に用いられ得る。本発明の薬剤と、抗コリン作動薬、抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アンタゴニスト、またはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせは、例えば喘息などの、特にＣＯＰＤの処置に用いられ得る。
【００６２】
本発明の薬剤と抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５などのケモカイン受容体、特に Schering-Plough アンタゴニスト SC-351125、SCH-55700、および SCH-D；塩化 Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム(TAK-770)のような Takeda アンタゴニスト；および米国特許第 6166037 号(特に請求項１８と１９)、WO 00/66558 (特に請求項８)、および WO 00/66559 (特に請求項９)に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストのようなＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
【００６３】
上記に従って、本発明は、有効量の上記の式Ｉの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形を、処置が必要な患者、特にヒトに投与することを含む、ＣＣＲ−３介在状態の、例えば炎症性もしくはアレルギー性状態などの、特に炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置方法を提供する。別の態様において、本発明は、ＣＣＲ−３介在状態の、例えば炎症性もしくはアレルギー性状態などの、特に炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置のための医薬の製造における、上記の式Ｉの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形の使用を提供する。
【００６４】
本発明の薬剤は、何れかの適切な経路によって、例えば、錠剤もしくはカプセルなどの形態で経口で；静脈でなどの非経腸で；炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置などにおいては吸入によって；アレルギー性鼻炎の処置などにおいては鼻腔内で；アレルギー性皮膚炎の処置などにおいては皮膚に局所で；または炎症性腸疾患の処置などにおいては直腸で投与され得る。
【００６５】
さらなる態様において、本発明はまた、任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性な成分として式Ｉの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形を含む、医薬組成物を提供する。組成物は、上記の抗炎症剤もしくは気管支拡張剤のような併用治療薬を含み得る。該組成物は、慣用の希釈剤もしくは賦形剤と、製薬業界で既知の方法を用いて製造され得る。従って、経口投与形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所の投与のための製剤は、クリーム、軟膏、ゲル、またはパッチなどの経皮送達システムの形態をとり得る。吸入のための組成物は、エアゾール、または他の噴霧可能な製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６６】
本発明は、
(Ａ)例えばエアゾールもしくは噴霧可能な組成物などの吸入可能な形態、または微粉末化された形態などの吸入可能な粒子の形態の本発明の薬剤；
(Ｂ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入可能な薬剤；
(Ｃ)吸入装置の補助で吸入可能な形態の本発明の該薬剤を含む医薬製品；そして(Ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入装置；
を含む。
【００６７】
本発明の実施に用いられる本発明の薬剤の用量は、例えば処置すべき特定の状態、望ましい効果、投与方法などに依存して、当然に変化する。一般的に、吸入による投与に適切な１日の用量は、０.０１から３０mg/kgのオーダーであり、一方経口投与に適切な１日の用量は、０.０１から１００mg/kgのオーダーである。
【００６８】
本発明は、下記の実施例によって例示される。
実施例１−２０
式 XII：
【化２１】
の化合物でもある、式Ｉの化合物は、下記の表に示されており、下記に製造方法を記載している。Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｉは、全ての実施例で、それぞれ水素である。表はまた、特徴的な質量分析データを示し、実施例が塩である時は、塩形成酸の同定を示している。
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】
【表５】
【００７２】
２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロパン−１−オール
エーテル(８ml)中のＨ−Ｄ−Ｓｅｒ(Ｃ(ＣＨ３)３)ＯＣＨ３(５００mg, ２.３６mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(２.４ml, ２Ｍテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)溶液)の溶液を加え、懸濁液を室温で１８時間攪拌し、その後水(１０ml)を加え有機相を分離する。水相をエーテル(３×１５ml)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、蒸留し、予期された生成物を得る。
[ＭＨ]＋＝１４８.０；
【００７３】
(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリル酸
窒素雰囲気下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(３７５ml)中の酢酸パラジウム(II)(０.７７ｇ, ３.４２mmol)の懸濁液に、塩化テトラエチルアンモニウム(１９.３６ｇ, １１４.５mmol)と、ジシクロヘキシル メチルアミン(３５.１ｇ, １７４.５mmol)と、３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル(２５.５１ｇ, １１８.０mmol)を加える。懸濁液を１００−１０５℃に加熱し、その上にｔ−ブチル アクリレート(１４.８２ｇ, １１４.５mmol)を４５分間に渡ってゆっくりと加える。さらに１００℃で３０−６０分間攪拌した後、溶液を室温まで冷却し、ＴＢＭＥ(３７５ml)で希釈する。得られた２相の混合物を１０分間勢いよく攪拌する。ＴＢＭＥ相(上相)を、水(１００ml)、１０％クエン酸水溶液(１００ml)、および２５％ ＮａＣｌ水溶液(１００ml)で、連続的に洗浄する。合わせた水相をＴＢＭＥ(１００ml)で抽出する。活性炭(０.４ｇ)を加えた後、合わせたＴＢＭＥ相を勢いよく１０分間攪拌し、ろ過する。無水Ｎａ２ＳＯ４(１０ｇ)を加え、得られた懸濁液をさらに１０分間攪拌し、ろ過する。ろ液を減圧下で体積が５０−７０mlになるまで２５−３０分間に渡って濃縮し、室温で無水トリフルオロ酢酸(１５０ml)に加える。得られた溶液を室温で６０分間攪拌し(沈殿物の形態)、氷浴中で０−５℃に冷却し、酢酸エチル(４１０ml)で希釈する。０℃でさらに６０分間勢いよく攪拌した後、懸濁液をろ過する。残さを真空下、４５−５０℃で乾燥し、(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリル酸を、結晶性の固体として得る。
融点：２５２−２５３℃；
ＭＳ(ＥＳ)：[Ｍ−Ｈ]−＝２０２；
【００７４】
実施例１
( Ｅ ) −３− ( ５−シアノ−２−メトキシ−フェニル ) −Ｎ− { ２− [ ４− ( ４−フルオロ−フェノキシ ) −ピペリジン−１−イル ] −１−ヒドロキシメチル−エチル } −アクリルアミド
酢酸／ＤＭＦ(６０ml, １：１００(v/v))の混合液中の２−(ホルミル−３−メトキシフェノキシ)エチル ポリスチレン(ＡＭＥＢＡ)樹脂(Novabiochemより)(２.１３ｇ, ３.４０mmol)の懸濁液に、２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロパン−１−オールと、トリアセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム(１.４４ｇ, ６.８０mmol)を加え、混合物を２０℃で１８時間振盪し、ろ過する。得られた樹脂をメタノールと、ＤＭＦと、ジクロロメタン(ＤＣＭ)で洗浄し、真空下で乾燥する。ＴＨＦ／アセトニトリル混合液(２０ml, １：１(v/v))を、乾燥した樹脂に加え、次にヨウ素(４.３０ｇ, １８.８５mmol)と、イミダゾール(１.１６ｇ, １７.００mmol)と、トリフェニルホスフィン(４.４６ｇ, １７.００mmol)を加える。得られた懸濁液を２０℃で６時間振盪し、ろ過する。樹脂をＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥する。新しく製造した樹脂(０.３０ｇ, ０.４８mmol)に、ＤＭＦ(２ml)に溶解した４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン(３０９mg, １.００mmol)の溶液と、ジイソプロピルエチルアミン(６２.４mg, ０.４８mmol)を加える。混合物を５５℃で８時間加熱する。得られた混合物をろ過し、樹脂をＤＭＦで洗浄する。洗浄した樹脂に、(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(０.２７ｇ, １.０５mmol)と、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(５４７mg, １.４４mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(１８６mg, １.４４mmol)と、ＤＭＦ(４ml)を加え、混合物を２０℃で１８時間振盪し、ＤＭＦとメタノールで洗浄し、その後トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ(６ml, １：１(v/v))で、２０℃で１時間処理し、樹脂から生成物を除去する。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸留し、生成物を得る。
[ＭＨ]＋＝４５３.９；
【００７５】
実施例１４
( Ｒ ) −３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４− [ ４− ( ４−フルオロ−フェノキシ ) −ピペリジン−１−イル ] −酪酸 ベンジルエステル
窒素雰囲気下、環境温度で、架橋ポリスチレン樹脂(２.１６ｇ, mol/g, ６.４７mmol)に結合したトリフェニルホスフィンを、乾燥ＤＣＭ(５０ml)に懸濁する。ヨウ素(１.６４ｇ, ６.４７mmol)を加え、反応混合物を１５分間攪拌する。次に、イミダゾール(０.５０ｇ, ７.３５mmol)を加え、反応混合物をさらに１５分間攪拌する。乾燥ＤＣＭ(１０ml)中の(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸 ベンジルエステル(D. Gani et al J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2513-2525, 1997 に記載されたように合成)(０.９０９ｇ, ２.９４mmol)の溶液を加え、反応混合物を還流しながら１時間攪拌する。ポリマーをろ過して除去し、ろ液を、始めに５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で、次に水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留し、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード−酪酸 ベンジルエステルを、粗油状物として得る。ＤＭＦ(２５ml)中の(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード−酪酸 ベンジルエステル(１.０１７ｇ, ２.４３mmol)と、４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン(０.５６９ｇ, ２.９１６mmol)の溶液を、トリエチルアミン(０.４０６ml, ２.９１６mmol)で処理する。反応混合物を環境温度で６０時間攪拌し、酢酸エチルと水の層間で分配する。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル ２：１で溶出)によって精製し、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝４８７.１；
【００７６】
(Ｒ)−３−アミノ−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステル
ＤＣＭ(８ml)中の(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステル(０.４８８ｇ, １.０mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(２ml)で処理する。反応混合物を環境温度で１時間攪拌する。溶媒を蒸留し、残さをＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留し、(Ｒ)−３−アミノ−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝３８７.１；
【００７７】
(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステル
ＤＣＭ(１０ml)中の (Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(０.９１６ｇ, ４.５１mmol)と、トリエチルアミン(１.２５７ml, ９.０２mmol)と、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロホウ酸塩(１.４４ｇ, ４.５１mmol)の溶液を、(Ｒ)−３−アミノ−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステルで処理する。反応混合物を環境温度で２時間攪拌し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン ２：１で溶出)によって精製し、(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝５７２.１；
【００７８】
(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸
メタノール(１５ml)中の(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステル(１.４３ｇ, ２.５２mmol)の溶液を、ＮａＯＨ溶液(２.５ml, ４Ｍ)で処理する。反応混合物を環境温度で１時間攪拌する。メタノールを蒸留し、得られた水溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水相を１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和し、イソプロパノール／クロロホルム(１：３)で抽出する。有機相を蒸留し、高真空下で乾燥し、(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸を得る。
[ＭＨ]＋＝４８２.１；
【００７９】
(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−((Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−１−{[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−エチル)−アクリルアミド−実施例１４
ＤＭＦ(１ml)中の(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸(０.１ｇ, ０.２１mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(０.１０８ml, ０.６２mmol)と、２−メチルアミノ−エタノール(０.０２ml, ０.２４８mmol)で処理する。溶液にＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(０.１１７ｇ, ０.３１mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の層間に分配する。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(メタノール／ＤＣＭ ５：９５で溶出)によって精製し、(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−((Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−１−{[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−エチル)−アクリルアミドを得る。
[Ｍ−Ｈ]＝５３７.０２；
【００８０】
実施例１６
[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
乾燥ＴＨＦ(５ml)中の(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(０.５ｇ, １.４７mmol)の溶液を、０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン(０.１６ml, １.４７mmol)とイソブチル クロロ蟻酸エステル(０.２ml, １.４７mmol)で処理する。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、０℃でそれを乾燥テトラヒドロフラン(５ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(０.１６ｇ, ４.４１mmol)の懸濁液に、勢いよく攪拌しながら加える。反応混合物をさらに２時間攪拌し、水でクエンチする。ＴＨＦを蒸留し、残りの水溶液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固するまで蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル, １：１で溶出)によって精製し、[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝３２５.１；
【００８１】
[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヨード−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
窒素雰囲気下、環境温度で、架橋ポリスチレン樹脂(０.８２ｇ, ３mmol/g, ２.４７mmol)に結合したトリフェニルホスフィンを、乾燥ＤＣＭ(１０ml)中に懸濁する。ヨウ素(０.６２ｇ, ２.４７mmol)を加え、反応混合物を１５分間攪拌する。次にイミダゾール(０.１６７ｇ, ２.４７mmol)を加え、反応混合物をさらに１５分間攪拌する。乾燥ジクロロメタン(５ml)中の[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル(０.４０１ｇ, １.２３mmol)の溶液を加え、反応混合物を還流しながら１.５時間攪拌する。ポリマーをろ過によって除去し、ろ液を始めに５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液で、次に水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留し、[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヨード−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝４３５.０；
【００８２】
{(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−カルバミン酸 ベンジルエステル
ジクロロメタン(５ml)中の、[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヨード−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル(０.６１ｇ, １.２mmol)と、４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン(０.２４ｇ, １.２３mmol)の溶液を、トリエチルアミン(０.３３５ml, ２.４６mmol)で処理する。反応混合物を環境温度で５日間攪拌し、溶媒を蒸留し、残さを酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の層間に分配する。酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル ４：１で溶出)によって精製し、{(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−カルバミン酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝５０２.２；
【００８３】
{(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール中の{(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−カルバミン酸 ベンジルエステル(０.８８ｇ, １.７７mmol)と、蟻酸アンモニウム(０.３３ｇ, ５.３１mmol)の溶液を、１０％ パラジウム−炭素(０.３ｇ)で処理する。反応混合物を、窒素下、環境温度で１時間攪拌し、ろ過し、蒸留する。残さを酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄する。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留し、(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝３６８.１；
【００８４】
{(Ｒ)−２−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ(１５ml)中の(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(０.３６ｇ, １.７７mmol)と、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロホウ酸塩(１.０１ｇ, ２.６５mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(０.４６ml, ２.６５mmol)を、ＤＣＭ(５ml)中の{(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６５ｇ, １.７７mmol)の溶液で処理する。反応混合物を環境温度で３０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、そして水で、そして食塩水で洗浄する。ＤＣＭ相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(ＤＣＭ中の２％ メタノールで溶出)によって精製し、{(Ｒ)−２−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝５５３.０；
【００８５】
(Ｅ)−Ｎ−{(Ｒ)−１−アミノメチル−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド ＨＣｌ塩
ＤＣＭ(２ml)中の{(Ｒ)−２−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３９ｇ, ０.７１mmol)の溶液を、ジオキサン中 ４Ｍの塩酸(１ml)で処理する。反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、溶媒を蒸留する。残さをエタノールで共沸(×２)し、(Ｅ)−Ｎ−{(Ｒ)−１−アミノメチル−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド ＨＣｌ塩を得る。
[ＭＨ]＋＝４５３.２；
【００８６】
(Ｅ)−Ｎ−{(Ｒ)−１−(アセチルアミノ−メチル)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド − 実施例１６
５℃で、ＤＣＭ(５ml)中の、(Ｅ)−Ｎ−{(Ｒ)−１−アミノメチル−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド ＨＣｌ塩(０.３５ｇ, ０.６６mmol)と、トリエチルアミン(０.２７ml, １.９９mmol)を、塩化アセチル(０.０４２ml, ０.６mmol)で処理する。反応混合物を環境温度で１時間攪拌し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、および食塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸留する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール：ＤＣＭ＝４：９６で溶出)によって精製し、(Ｅ)−Ｎ−{(Ｒ)−１−(アセチルアミノ−メチル)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリルアミドを得る。
[ＭＨ]＋＝４９５.０；
実施例２から１３および１５の化合物は、適切な出発物質を用いて、上記の適切な実施例の方法に類似した方法によって製造される。
本発明は、有機化合物、その製法、およびその医薬としての使用に関する。
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化７】
Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって置換された、もしくは非置換のフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、フェニル-Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５、または１価の環状有機基によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ２は水素であって、かつＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６であるか、またはＲ２とＲ３は、窒素原子と共に結合して５員環から６員環の複素環を表し；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に水素、任意にヒドロキシもしくはフェニルによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、または任意にＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、シアノ、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシによって置換されたフェニルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して５員環もしくは６員環の複素環を表し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または任意にＣ１−Ｃ８−アルキルによって置換されたフェニルであり；そして
ｎは、１、２、３、または４である]の化合物の遊離形または塩形を提供する。
【０００２】
１つの好ましい態様において、本発明は、式ＩＡ：
【化８】
Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって置換された、または非置換のフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１ ａは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５、または１価の環状有機基によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ２は水素であって、かつＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６であるか、またはＲ２とＲ３は、窒素原子と共に結合して５員環もしくは６員環の複素環を表し；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して５員環もしくは６員環の複素環を表し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または任意にＣ１−Ｃ８−アルキルによって置換されたフェニルであり；そして
ｎは、１、２、３、または４である]の化合物の遊離形または塩形を提供する。
【０００３】
本明細書中で用いられる用語は、下記の意味を有する：
本明細書中で用いた“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、直鎖もしくは枝分かれのＣ１−Ｃ８−アルキルを表し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは枝分かれのペンチル、直鎖もしくは枝分かれのヘキシル、直鎖もしくは枝分かれのヘプチル、または直鎖もしくは枝分かれのオクチルであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００４】
本明細書中で用いた“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖もしくは枝分かれのＣ１−Ｃ８−アルコキシを表し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖もしくは枝分かれのペントキシ、直鎖もしくは枝分かれのヘキシルオキシ、直鎖もしくは枝分かれのヘプチルオキシ、または直鎖もしくは枝分かれのオクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００５】
本明細書中で用いた“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１もしくはそれ以上のハロゲン原子によって、好ましくは１、２、もしくは３個のハロゲン原子によって置換された、上記で定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを表す。
【０００６】
本明細書中で用いた“アシル”は、
アルキルカルボニル、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル[式中、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、上記のＣ１−Ｃ８−アルキルの１つであり、任意に１もしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている]；
シクロアルキルカルボニル、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル[式中Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである]；
フリルカルボニル、もしくはピリジルカルボニルのような、窒素、酸素および硫黄から選択される、１もしくは２個の複素原子を有する、５員環もしくは６員環の複素環カルボニル；
アリールカルボニル、例えばベンゾイルのようなＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニル；または
アラルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニル、もしくはフェニルエチルカルボニルのようなＣ６からＣ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである。好ましくは、アシルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルを表す。
【０００７】
本明細書中で用いた“アシルオキシ”は、アルキルカルボニルオキシ、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルオキシ[式中、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、上記のＣ１−Ｃ８−アルキルの１つであり、任意に１もしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている]；
シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルオキシ[式中、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり得る]；
フリルカルボニルオキシ、もしくはピリジルカルボニルオキシのような、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１もしくはそれ以上の複素原子を環に有する５員環もしくは６員環の複素環カルボニルオキシ；
アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシのような、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルオキシ；または
アラルキルカルボニルオキシ、例えばベンジルカルボニルオキシ、もしくはフェニルエチルカルボニルオキシのような、Ｃ６からＣ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシを表す。好ましくは、アシルオキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシである。
【０００８】
本明細書中で用いた“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり得；好ましくはフッ素、塩素、または臭素である。
【０００９】
置換されたフェニルとしてのＡｒ１は、例えば、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、およびシアノ-Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフッ素、もしくは塩素から選択される、１、２、または３個の置換基によって、好ましくは１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり得る。１個の置換基がある時、その置換基は、好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位である。１以上の置換基がある時、好ましくはそのうちの１つが示されたエーテル基に対してパラ位である。
【００１０】
置換されたフェニルとしてのＡｒ２は、例えば、１、２、３、４、または５個の、好ましくは１、２、または３個の上記の置換基によって、置換され得る。Ａｒ２は、例えば置換基が、好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシが、好ましくは示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位もしくはメタ位である、１置換フェニルであり得る。Ａｒ２は、あるいは、例えば、好ましくは置換基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択される、特に１個のハロゲンと１個のＣ１−Ｃ４−アルコキシ、または１個のシアノと１個のＣ１−Ｃ４−アルコキシである、２置換フェニルであり得る。Ａｒ２は、あるいは、例えば、好ましくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される３置換フェニル、または好ましくは置換基がハロゲン、特にフッ素である５置換フェニルであり得る。特に好ましいＡｒ２は、１つの置換基がＣ１−Ｃ４−アルコキシであって、好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−基に対してオルト位であり、もう一方の置換基がＣ１−Ｃ４−アルコキシに対してパラ位であって、ハロゲン、特に塩素もしくは臭素、またはシアノである２置換フェニルである。
【００１１】
置換Ｃ１−Ｃ８−アルキルとしてのＲ１は、好ましくは置換Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に置換メチル、もしくは置換エチルである。Ｒ１が環状有機基によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル である時、当該環状有機基は炭素環もしくは複素環であり得、例えばＣ３−Ｃ１５−炭素環、または窒素、酸素、および硫黄から選択される、１もしくはそれ以上の、好ましくは１、２、もしくは３個の環複素原子を有する５員環から７員環の複素環であり得る。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環は、例えば３から８個の炭素原子を有する脂肪族環であり得、好ましくはシクロペンチル、メチルシクロペンチル、またはシクロヘキシルのような、Ｃ５−シクロアルキルまたはＣ６−シクロアルキルである。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環は、あるいは、例えばＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)Ｒ５、またはＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ{Ｒ４とＲ５は上記で定義した通りである}によって置換された、もしくは非置換のフェニルのような、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族であり得る。複素環は、環に１個の窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を有し得るか、または、環に２個の窒素原子、または１個の酸素原子と１個もしくは２個の窒素原子、または１個の硫黄原子と１個もしくは１個もしくは２個の窒素原子を有し得る。複素環は、好ましくは複素芳香環であり、例えばフリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリジルのような５員環から６員環の複素環である。
【００１２】
Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである時、一例として、Ｒ４とＲ５は、それぞれ水素もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ４が水素であって、かつＲ５がＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ４が水素もしくはＣ１−Ｃ８−アルキルであって、かつＲ５がヒドロキシもしくはフェニルによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＲ５がフェニル、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、またはシアノによって置換されたフェニルであるか、またはＲ４とＲ５が、窒素原子と共に結合して、例えばピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノのような、２個の環窒素原子、または１個の窒素原子と１個の環酸素原子を有し得る５員環もしくは６員環の複素環、好ましくは任意に少なくとも１個のＣ１−Ｃ８−アルキルによって置換された飽和複素環を表す。
【００１３】
望ましい式Ｉの化合物の遊離形もしくは塩形は、
式中、Ａｒ１は、ハロゲン、ニトロ、または任意にシアノによって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルから選択された、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり、該置換基の１つは、好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位であり；
Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、およびシアノから選択される、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される、１、２、または３個の環複素原子を有する、５員環から７員環の複素環である}によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
ｎは、１または２である、式Ｉの化合物を含む。
【００１４】
望ましい式Ｉの化合物の遊離形もしくは塩形は、また
式中、Ａｒ１は、ハロゲン、ニトロ、または任意にシアノによって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルから選ばれる、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであって、該置換基の１つは、好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位であり；
Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ, ハロゲン、およびシアノから選択される、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであって、かつＲ５は、フェニル、または任意にヒドロキシによって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して６員環の複素環を表す}、または−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３{式中、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３はＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、または−ＳＯ２Ｒ６(Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルである)によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
ｎは１または２である、式Ｉの化合物を含む。
【００１５】
さらに望ましい式Ｉの化合物の遊離形または塩形は、
式中、Ａｒ１は、示されたエーテル基に対してパラ位で、フッ素または塩素によって置換され、かつ任意にフッ素または塩素から選択される さらにもう１つの置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位でＣ１−Ｃ４−アルコキシによって、かつＣ１−Ｃ４−アルコキシに対してパラ位で、ハロゲン、特に臭素もしくは塩素、またはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである}、または１もしくは２個の環窒素原子を有する、５員環もしくは６員環の複素芳香環によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｎは１である、式Ｉの化合物を含む。
【００１６】
さらに望ましい式Ｉの化合物の遊離形もしくは塩形は、
式中、Ａｒ１は、示されたエーテル基に対してパラ位で、フッ素もしくは塩素によって置換され、かつ任意にフッ素または塩素から選択される さらに１つの置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位でＣ１−Ｃ４−アルコキシによって、かつＣ１−Ｃ４−アルコキシに対してパラ位でハロゲン、特に臭素もしくは塩素、またはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、
(ａ)−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４は水素またはメチルであって、かつＲ５はフェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヒドロキシ置換直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して、２個の環窒素原子、または１個の環窒素原子と１個の環酸素原子を有する、好ましくは飽和の、６員環の複素環を表す}によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または
(ｂ) −Ｎ(Ｒ２)Ｒ３{式中、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は−ＳＯ２Ｒ６(Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである)によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
ｎは１である、式Ｉの化合物を含む。
【００１７】
式Ｉで表される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、
無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および
有機酸、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸のような脂肪族１カルボン酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、
マレイン酸、またはコハク酸のような２カルボン酸、
安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、
ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、
メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸；
を含む。これらの塩は、既知の塩形成方法によって、式Ｉの化合物から製造され得る。
【００１８】
酸性の基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、塩基、特に当業界で周知の薬学的に許容される塩基と、塩を形成し得る。適切な塩は、
ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩のような、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または
エタノールアミン、ベンジルアミン、またはピリジンのような、アンモニア、または薬学的に許容される有機アミン、または複素環塩基との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成方法によって製造され得る。
【００１９】
式Ｉ中でＲ１が結合している炭素原子は不斉であり、そして式Ｉの化合物は、個々に光学活性な異性体の形態で、またはその混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物の形態で存在する。本発明は、個々に光学活性なＲ異性体とＳ異性体の両方と、その混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物を含む。
【００２０】
特に、本発明の化合物の特定の望ましい化合物は、下記の実施例で記載した化合物である。
【００２１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法を提供し、該製造方法は、
(ｉ)(Ａ)式 II：
【化９】
【化１０】
【００２２】
(Ｂ)式 II の化合物またはそのアミド形成誘導体を、式 IIIＡ：
【化１１】
【００２３】
(Ｃ)式中、Ｒ１がカルボキシによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである時、式Ｉ[式中、Ｒ１はフェニル-Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を反応させ、フェニル-Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルをカルボキシに変える；または
(Ｄ)式中、Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである時、式Ｉ[式中、Ｒ１はカルボキシによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を、適切にアミド化する；または
(Ｅ)式中、Ｒ１は、−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３{式中、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６である}によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである時、式Ｉ[式中、Ｒ１はアミノによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を、それぞれ適切にアシル化またはスルホニル化する；そして
(ii)生成物の遊離形もしくは塩形を回収する；
ことを含む。
【００２４】
方法(Ａ)は、既知の方法もしくは以下の実施例に記載の方法と類似した方法を用いて行われ得、例えば支持体に結合した化合物を、既知のペプチドカップリング条件下で、例えば第３級アミンと、ホスホニウム塩、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ１,Ｎ１−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートのようなウロニウム塩、またはジイソプロピルカルボジイミドのようなペプチドカップリング試薬の存在下で、遊離酸と反応させることによって行われ得る。反応は、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような不活性な有機溶媒中で行われ得る。適切な反応温度は、０から４０℃であり、例えば１５から２５℃である。生成物は、既知の方法で支持体から除去され得、例えばＮ原子がＺ１中のベンジル基のＣＨ２で結合している時、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)で処理することによって除去され得る。
【００２５】
方法(Ｂ)は、既知の方法または下記の実施例に記載の方法と類似した方法で行われ得る。便宜的には、上記の方法(Ａ)のカップリング段階に類似した方法で行われる。
【００２６】
方法(Ｃ)は、例えば下記の実施例に記載したような水性のアルコール溶媒中で、アルカリ加水分解のような既知の方法を用いて行われ得る。反応温度は、例えば１０から５０℃であり得、便宜的には環境温度であり得る。
【００２７】
方法(Ｄ)は、カルボキシ基のアミド化のための、既知の方法または下記の実施例で記載した方法に類似した方法を用いて行われ得る。
【００２８】
方法(Ｅ)は、アミノ基のアシル化もしくはスルホニル化のための、既知の方法または下記の実施例で記載した方法に類似した方法を用いて行われ得る。
【００２９】
式 II の化合物は、市販されているか、または既知の方法もしくは下記の実施例に記載された方法に類似した方法によって製造され得る。
【００３０】
式 III の化合物は、式 IV：
【化１２】
【化１３】
【００３１】
式Ｖの化合物は、例えば、ＴＨＦとアセトニトリルの混合物のような不活性な有機溶媒中で、トリアリールホスフィンとイミダゾールの存在下で、便宜的には１０から４０℃の温度での反応のような、既知の方法を用いて、式 VI：
【化１４】
【００３２】
式 VI の化合物は、式 VII：
【化１５】
【００３３】
修飾された樹脂、特にポリスチレン骨格のベンゼン環に結合したｐ−ホルミル置換フェノキシアルキル基を有する修飾されたポリスチレンのような、修飾されたポリスチレン樹脂を含む、該固相支持体は市販されている。
式 VII の化合物は既知であるか、または既知の方法によって製造され得る。
【００３４】
式 IV の化合物は、式：Ａｒ１ＯＨの化合物を、式 VIII：
【化１６】
【００３５】
式 VIII の化合物は、４−ヒドロキシピペリジンの、式 IX：
【化１７】
【００３６】
式 IX の化合物は、ｐ−ニトロフェニル クロロ蟻酸エステルの、式Ｘ：
【化１８】
【００３７】
式 IIIＡ は、例えばＤＭＦのような不活性な有機溶媒中で、第３級アミンの存在下で、便宜的には室温から６０℃の温度での反応といった、既知の製法または下記の実施例に記載した方法に類似した方法を用いて、式 IV の化合物または相当する遊離塩基を、式 XI：
【化１９】
【００３８】
式 XI の化合物は、既知であるか、または既知の方法、例えば D. Gani et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2513-2525 (1977) に記載の方法、または下記の実施例に記載した方法に類似した方法を用いて製造され得る。
【００３９】
上記の反応において、望ましい反応に関する反応以外は、官能基の反応の可能性を最小限にすることが望ましい。該官能基は、慣用の保護基によって保護され得る。例えば、式中、Ｒ１は、ヒドロキシメチル、またはアミノメチルである時、Ｒ１のヒドロキシ基またはアミノ基は、それぞれｔｅｒｔ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような保護基によって保護され得、
(ａ)式 VII、VI、Ｖ および III の化合物中において、保護基は、反応の生成物を、式 II と III の間で、固相支持体から除去するための処理によって、または別個の反応によって除去され得る；または
(ｂ)式 XI および IIIＡ の化合物中において、保護基は、式 II と式 IIIＡ の化合物の反応生成物から、例えば蟻酸アンモニウムと下記の実施例に記載したパラジウム触媒を用いる等の、触媒的水素付加分解によって、除去され得る。
【００４０】
保護された官能基または保護基について、本明細書中に言及する時、保護基は、官能基の性質に従って選択され、例えば保護基を水素で置換するのに適切な方法も記載している、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sone Inc, Second Edition, 1991 に記載したように選択される。
【００４１】
式Ｉの化合物の遊離形は、慣用の方法で塩形に変え得、そしてその逆も行い得る。化合物の遊離形もしくは塩形は、結晶化に用いた溶媒を含み得、水和物もしくは溶媒和物の形態で得られる。式Ｉの化合物は、反応混合物を回収し得、慣用の方法で精製し得る。エナンチオマーのような異性体は、慣用の方法で、例えば分別結晶化、または相当する不斉に置換された、例えば光学活性な出発物質からの不斉合成によって得られる。
【００４２】
あるいは、本発明の薬剤として下記に記載した、式Ｉの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形は、医薬として有用である。従って、本発明はまた、式Ｉの遊離形もしくは薬学的に許容される塩形を、医薬として使用するために提供する。本発明の薬剤は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして作用し、それによって、炎症性の細胞、特に好酸球の滲出と活性化を阻害し、アレルギー性応答を阻害する。本発明の薬剤は、一般的にα−１ アドレナリン受容体の阻害と比較して、ＣＣＲ−３の阻害に良好な選択性を示す。本発明の薬剤の阻害の性質は、下記のアッセイで示され得る。
【００４３】
ＣＣＲ−３ 結合アッセイ
このアッセイにおいて、ヒトのＣＣＲ−３へのヒトのエオタキシンの結合に対する本発明の薬剤の効果を決定する。ヒトのＣＣＲ−３を発現するレコンビナント細胞を、小麦胚芽アグルチニン(ＷＧＡ) ポリビニルトルイデン(ＰＶＴ) ＳＰＡ ビーズ(Amersham から市販されている)によって、ＷＧＡと細胞表面上の糖タンパク質の糖鎖の間の特異的な相互作用を介して捕捉する。[１２５Ｉ]−ヒトのエオタキシン(Amersham から市販されている)は、ＣＣＲ−３受容体に特異的に結合し、[１２５Ｉ]−ヒトのエオタキシンをＳＰＡ ビーズの極めて近傍に持ってくる。励起した [１２５Ｉ]−ヒトのエオタキシンから放出された粒子は、近傍で、ビーズ中の蛍光団を励起し、光を生じる。溶液中の遊離の[１２５Ｉ]−ヒトのエオタキシンは、シンチラントにあまり接近しないため光を生じない。従って、シンチレーションの計数が、試験化合物がエオタキシンのＣＣＲ−３への結合を阻害する程度の測定である。
【００４４】
アッセイ緩衝液の製造：５.９６ｇのＨＥＰＥＳと、７.０ｇの塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、１ＭのＣａＣｌ２水溶液(１ml)と１ＭのＭｇＣｌ２水溶液(５ml)を加える。ｐＨをＮａＯＨで７.６に調整し、蒸留水を用いてその溶液を最終体積１Ｌにする。次に５ｇのウシ血清アルブミンと０.１ｇのアジ化ナトリウムをその溶液に溶解し、得られた緩衝液を４℃で保存する。Complete(登録商標)プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Boehringerから市販されている)を、使用する日に５０mlの緩衝液当たり１個加える。
【００４５】
ホモジェニゼーション緩衝液の製造：Ｔｒｉｓ−塩基(２.４２ｇ)を蒸留水に溶解し、塩酸で溶液のｐＨを７.６に調整し、最終体積を１Ｌになるまで溶液を蒸留水で希釈する。得られた緩衝液を４℃で保存する。Complete(登録商標)プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Boehringerから市販されている)を、使用する日に５０mlの緩衝液当たり１個加える。
【００４６】
膜の製造：ＣＣＲ３を安定に発現するコンフルエントなラットの好塩基球白血病(ＲＢＬ−２Ｈ３)細胞を、組織培養フラスコから酵素を含まない細胞解離緩衝液を用いて移し、リン酸緩衝生理食塩水中に再度懸濁する。細胞を遠心分離(８００Ｇ, ５分間)し、細胞１ｇ当たり１mlのホモジェニゼーション緩衝液を用いて、ペレットを氷冷したホモジェニゼーション緩衝液中に再度懸濁し、氷上で３０分間インキュベートする。氷上で、ガラスの乳鉢と乳棒中で１０ストロークで、細胞をホモジェナイズする。ホモジェネートを遠心分離(８００Ｇ, ５分間, ４℃)し、上清をさらに遠心分離(４８,０００Ｇ, ３０分間, ４℃)し、ペレットを１０％(v/v)のグリセロールを含むホモジェニゼーション緩衝液中で再度懸濁する。膜製造のタンパク含量は、Bradford 法(Anal.Biochem. (1976) 72:248)によって積算し、そのアリコートを急速冷凍し、−８０℃で保存する。
【００４７】
アッセイは、Optiplate (Canberra Packard より) のウェル当たり２５０μＬの最終体積で行われる。Optiplate の選択されたウェルに、５％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験化合物(濃度０.０１ｎＭから１０μＭ)の溶液５０μＬを加える。全結合量を決定するために、５％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液５０μＬを、他の選択されたウェルに加える。非特異的結合を決定するために、５％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の１００ｎＭのヒトのエオタキシン(R and D Systems より)５０μＬを、さらに選択されたウェルに加える。全てのウェルに、濃度２５０ｐＭ(ウェル当たりの最終濃度５０ｐＭとなる)で５％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の[１２５Ｉ]−ヒトのエオタキシン(Amersham より) ５０μＬと、アッセイ緩衝液中のＷＧＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ(ウェル当たりのビーズの最終濃度１.０mgとなる) ５０μＬと、アッセイ緩衝液中のタンパク濃度１００μｇ(ウェル当たりのタンパク最終濃度１０μｇとなる)で膜調製液１００μＬを加える。次にプレートを室温で４時間インキュベートする。製造者の指示に従って、プレートを TopSeal-S(Canberra Packard より)を用いて封をする。得られたシンチレーションを Canberra Packard TopCount を用いて、それぞれのウェルに対して１分間計数する。５０％阻害が起こる試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を、濃度−阻害カーブから、慣用の方法で決定する。
【００４８】
下記の実施例の化合物は、上記のアッセイ中で、１μＭもしくはそれ未満のオーダーのＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１、１４、および１６の化合物は、それぞれ１６ｎＭ、１１ｎＭ、および２.８ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【００４９】
ＣＣＲ−３の結合阻害に関して、本発明の薬剤は、ＣＣＲ−３介在状態、特に炎症性もしくはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、症候性であっても予防的であってもよい。
【００５０】
それゆえに、本発明の薬剤は、炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置に有用であり、その結果、例えば組織の損傷、気管支の過反応性、再構築または疾患の進行を減少させる。本発明が適応可能な炎症性もしくは閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽い喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、およびバクテリア感染後に誘発される喘息を含む、何れのタイプの、もしくは何れの由来の喘息も含む。喘息の処置はまた、例えば４もしくは５歳未満の、ぜいぜいという徴候を示し、主要な医学的関心を引いている確立された患者のカテゴリーであり、現在しばしば初期型喘息と認定されている、“小児喘息”と診断されるもしくは診断される可能性がある患者の処置を含むと解される(便宜的にこの喘息状態を“小児喘息症候群”と述べる)。
【００５１】
喘息の処置における予防的な効果は、例えば急性の喘息の発作もしくは気管支収縮発作などの症候的な発作の頻度もしくは重症度の減少、肺機能の改善、または気道の過反応性の改善によって明らかであろう。さらに、他の症候的な治療、すなわち症候的な発作が起こったときに発作を制限するまたは中断することを意図した治療、例えば抗炎症剤(コルチコステロイドなど)、または気管支拡張剤の要請の減少によっても明らかであろう。喘息の予防の利点は、“朝方の発作”を起こす傾向がある患者において、特に明らかであり得る。“朝方の発作”は、喘息の大部分の患者に一般的であり、例えば約午前４時から６時の間などの、すなわち通常その前に投薬された対症性喘息治療から実質的に離れた時間での 喘息の発作に特徴付けられる、喘息性症候群である。
【００５２】
本発明が適応可能な他の炎症性もしくは閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬剤治療、特に他の吸入薬治療の結果生じた気道過反応性の悪化を含む、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性閉塞性気道疾患(ＣＯＡＤ)、または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＬＤ)を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン酸性、カタル性、クループ性、慢性、または結核様の気管支炎を含む、何れかのタイプの、もしくは何れかの由来の気管支炎の処置に適応可能である。さらに本発明が適用可能である炎症性もしくは閉塞性気管支疾患は、例えばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿症、銅症、羽毛症、鉄症、ケイ肺症、タバコ肺症、および綿肺症などを含む、何れかのタイプもしくは何れかの由来の塵肺(繰り返し塵を吸入したことによって起こる、慢性もしくは急性の気道の閉塞を伴う頻度が高い、炎症性の、一般的に職業性の肺疾患)を含む。
【００５３】
抗炎症活性に関して、特に好塩基球活性の阻害に関して、本発明の薬剤はまた、Loeffler's 症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生生物)の侵入(局所の(tropical)好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(Churg-Strauss 症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、および薬剤反応によって引き起こされる 気道に作用する好酸球関連疾患の結果起こる もしくはそれらに付随した、気道および／または肺、および好酸球などに関する疾患を引き起こすので、超好酸球増加症を含む、好酸球増加症などの好酸球関連疾患、特に気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の疾患性好酸球滲出を含む)の処置に有用である。
【００５４】
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹性皮膚炎、強皮症、白斑、超感受性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、獲得性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態などの処置に有用である。
【００５５】
本発明の薬剤はまた、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春化結膜炎のような眼の疾患および状態；急性、アレルギー性、アトピー性鼻炎や、乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎(rhinitis sicca)、および薬物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)を含む慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性、擬膜性、腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；例えば潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、クローン病などの胃腸管の炎症状態；およびリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、および全身性硬化症を含む、骨もしくは関節の炎症状態の処置などの、他の疾患もしくは状態の処置、特に炎症性の要素を有する疾患もしくは状態の処置に用いられ得る。
【００５６】
本発明の薬剤は、多発性硬化症、アテローム性硬化症、重症筋無力症、および糖尿病(タイプＩ)のような、他の疾患の処置に用いられ得る。
【００５７】
例えば炎症性気道疾患などの炎症性状態の阻害における、本発明の薬剤の効果は、例えば Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; and Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8 に記載されたような、気道の炎症もしくは他の炎症状態の、例えばマウスもしくはラットのモデルなどの動物モデル実験で示され得る。
【００５８】
本発明の薬剤はまた、特に上記のような閉塞性もしくは炎症性気道疾患の処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、または抗ヒスタミン剤のような他の薬剤と組み合わせて、例えば該薬剤の治療活性の効力増強剤として、もしくは必要な薬剤の用量を減らし該薬剤の副作用の可能性を減らす手段として使用する併用治療薬(co-therapeutic)として有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物において他の薬剤と混合され得るか、または別に、前に、同時に、または後で投与され得る。
【００５９】
該抗炎症剤は、ステロイド、特にブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、シクレソニド、またはモメタゾンのようなグルココルチコステロイド；米国特許第 5451700 号に記載のＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロール、および４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]−アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンとその薬学的に許容される塩(塩酸塩が Viozan (登録商標)である(AstraZeneca))のようなドーパミン受容体；および Ariflo (登録商標) (GlaxoSmith Kline)、Roflumilast (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、および PD189659 (Parke-Davis)のようなＰＤＥ４阻害剤を含む。
【００６０】
該気管支拡張剤は、抗コリン作動薬；または抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、および臭化チオトロピウム；およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および特にフォルモテロールとその薬学的に許容される塩のようなβ−２ アドレナリン受容体アンタゴニスト；および本明細書中で言及することによって組み込まれているＰＣＴ国際公開 No. WO 00/75114 の式Ｉの化合物(遊離形もしくは塩形もしくは溶媒和物)、好ましくはその実施例の化合物、特に式：
【化２０】
【００６１】
併用治療性の抗ヒスタミン剤は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、およびフェキソフェナジン塩酸塩を含む。本発明の薬剤と、ステロイド、β−２ アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、またはＬＴＤ４アンタゴニストの組み合わせは、例えばＣＯＰＤなどの、特に喘息の処置に用いられ得る。本発明の薬剤と、抗コリン作動薬、抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アンタゴニスト、またはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせは、例えば喘息などの、特にＣＯＰＤの処置に用いられ得る。
【００６２】
本発明の薬剤と抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５などのケモカイン受容体、特に Schering-Plough アンタゴニスト SC-351125、SCH-55700、および SCH-D；塩化 Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム(TAK-770)のような Takeda アンタゴニスト；および米国特許第 6166037 号(特に請求項１８と１９)、WO 00/66558 (特に請求項８)、および WO 00/66559 (特に請求項９)に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストのようなＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
【００６３】
上記に従って、本発明は、有効量の上記の式Ｉの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形を、処置が必要な患者、特にヒトに投与することを含む、ＣＣＲ−３介在状態の、例えば炎症性もしくはアレルギー性状態などの、特に炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置方法を提供する。別の態様において、本発明は、ＣＣＲ−３介在状態の、例えば炎症性もしくはアレルギー性状態などの、特に炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置のための医薬の製造における、上記の式Ｉの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形の使用を提供する。
【００６４】
本発明の薬剤は、何れかの適切な経路によって、例えば、錠剤もしくはカプセルなどの形態で経口で；静脈でなどの非経腸で；炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置などにおいては吸入によって；アレルギー性鼻炎の処置などにおいては鼻腔内で；アレルギー性皮膚炎の処置などにおいては皮膚に局所で；または炎症性腸疾患の処置などにおいては直腸で投与され得る。
【００６５】
さらなる態様において、本発明はまた、任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性な成分として式Ｉの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形を含む、医薬組成物を提供する。組成物は、上記の抗炎症剤もしくは気管支拡張剤のような併用治療薬を含み得る。該組成物は、慣用の希釈剤もしくは賦形剤と、製薬業界で既知の方法を用いて製造され得る。従って、経口投与形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所の投与のための製剤は、クリーム、軟膏、ゲル、またはパッチなどの経皮送達システムの形態をとり得る。吸入のための組成物は、エアゾール、または他の噴霧可能な製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６６】
本発明は、
(Ａ)例えばエアゾールもしくは噴霧可能な組成物などの吸入可能な形態、または微粉末化された形態などの吸入可能な粒子の形態の本発明の薬剤；
(Ｂ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入可能な薬剤；
(Ｃ)吸入装置の補助で吸入可能な形態の本発明の該薬剤を含む医薬製品；そして(Ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入装置；
を含む。
【００６７】
本発明の実施に用いられる本発明の薬剤の用量は、例えば処置すべき特定の状態、望ましい効果、投与方法などに依存して、当然に変化する。一般的に、吸入による投与に適切な１日の用量は、０.０１から３０mg/kgのオーダーであり、一方経口投与に適切な１日の用量は、０.０１から１００mg/kgのオーダーである。
【００６８】
本発明は、下記の実施例によって例示される。
実施例１−２０
式 XII：
【化２１】
【００６９】
【表３】
【表４】
【表５】
２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロパン−１−オール
エーテル(８ml)中のＨ−Ｄ−Ｓｅｒ(Ｃ(ＣＨ３)３)ＯＣＨ３(５００mg, ２.３６mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(２.４ml, ２Ｍテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)溶液)の溶液を加え、懸濁液を室温で１８時間攪拌し、その後水(１０ml)を加え有機相を分離する。水相をエーテル(３×１５ml)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、蒸留し、予期された生成物を得る。
[ＭＨ]＋＝１４８.０；
【００７３】
(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリル酸
窒素雰囲気下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(３７５ml)中の酢酸パラジウム(II)(０.７７ｇ, ３.４２mmol)の懸濁液に、塩化テトラエチルアンモニウム(１９.３６ｇ, １１４.５mmol)と、ジシクロヘキシル メチルアミン(３５.１ｇ, １７４.５mmol)と、３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル(２５.５１ｇ, １１８.０mmol)を加える。懸濁液を１００−１０５℃に加熱し、その上にｔ−ブチル アクリレート(１４.８２ｇ, １１４.５mmol)を４５分間に渡ってゆっくりと加える。さらに１００℃で３０−６０分間攪拌した後、溶液を室温まで冷却し、ＴＢＭＥ(３７５ml)で希釈する。得られた２相の混合物を１０分間勢いよく攪拌する。ＴＢＭＥ相(上相)を、水(１００ml)、１０％クエン酸水溶液(１００ml)、および２５％ ＮａＣｌ水溶液(１００ml)で、連続的に洗浄する。合わせた水相をＴＢＭＥ(１００ml)で抽出する。活性炭(０.４ｇ)を加えた後、合わせたＴＢＭＥ相を勢いよく１０分間攪拌し、ろ過する。無水Ｎａ２ＳＯ４(１０ｇ)を加え、得られた懸濁液をさらに１０分間攪拌し、ろ過する。ろ液を減圧下で体積が５０−７０mlになるまで２５−３０分間に渡って濃縮し、室温で無水トリフルオロ酢酸(１５０ml)に加える。得られた溶液を室温で６０分間攪拌し(沈殿物の形態)、氷浴中で０−５℃に冷却し、酢酸エチル(４１０ml)で希釈する。０℃でさらに６０分間勢いよく攪拌した後、懸濁液をろ過する。残さを真空下、４５−５０℃で乾燥し、(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリル酸を、結晶性の固体として得る。
融点：２５２−２５３℃；
ＭＳ(ＥＳ)：[Ｍ−Ｈ]−＝２０２；
【００７４】
実施例１
( Ｅ ) −３− ( ５−シアノ−２−メトキシ−フェニル ) −Ｎ− { ２− [ ４− ( ４−フルオロ−フェノキシ ) −ピペリジン−１−イル ] −１−ヒドロキシメチル−エチル } −アクリルアミド
酢酸／ＤＭＦ(６０ml, １：１００(v/v))の混合液中の２−(ホルミル−３−メトキシフェノキシ)エチル ポリスチレン(ＡＭＥＢＡ)樹脂(Novabiochemより)(２.１３ｇ, ３.４０mmol)の懸濁液に、２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロパン−１−オールと、トリアセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム(１.４４ｇ, ６.８０mmol)を加え、混合物を２０℃で１８時間振盪し、ろ過する。得られた樹脂をメタノールと、ＤＭＦと、ジクロロメタン(ＤＣＭ)で洗浄し、真空下で乾燥する。ＴＨＦ／アセトニトリル混合液(２０ml, １：１(v/v))を、乾燥した樹脂に加え、次にヨウ素(４.３０ｇ, １８.８５mmol)と、イミダゾール(１.１６ｇ, １７.００mmol)と、トリフェニルホスフィン(４.４６ｇ, １７.００mmol)を加える。得られた懸濁液を２０℃で６時間振盪し、ろ過する。樹脂をＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥する。新しく製造した樹脂(０.３０ｇ, ０.４８mmol)に、ＤＭＦ(２ml)に溶解した４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン(３０９mg, １.００mmol)の溶液と、ジイソプロピルエチルアミン(６２.４mg, ０.４８mmol)を加える。混合物を５５℃で８時間加熱する。得られた混合物をろ過し、樹脂をＤＭＦで洗浄する。洗浄した樹脂に、(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(０.２７ｇ, １.０５mmol)と、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(５４７mg, １.４４mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(１８６mg, １.４４mmol)と、ＤＭＦ(４ml)を加え、混合物を２０℃で１８時間振盪し、ＤＭＦとメタノールで洗浄し、その後トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ(６ml, １：１(v/v))で、２０℃で１時間処理し、樹脂から生成物を除去する。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸留し、生成物を得る。
[ＭＨ]＋＝４５３.９；
【００７５】
実施例１４
( Ｒ ) −３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４− [ ４− ( ４−フルオロ−フェノキシ ) −ピペリジン−１−イル ] −酪酸 ベンジルエステル
窒素雰囲気下、環境温度で、架橋ポリスチレン樹脂(２.１６ｇ, mol/g, ６.４７mmol)に結合したトリフェニルホスフィンを、乾燥ＤＣＭ(５０ml)に懸濁する。ヨウ素(１.６４ｇ, ６.４７mmol)を加え、反応混合物を１５分間攪拌する。次に、イミダゾール(０.５０ｇ, ７.３５mmol)を加え、反応混合物をさらに１５分間攪拌する。乾燥ＤＣＭ(１０ml)中の(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸 ベンジルエステル(D. Gani et al J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2513-2525, 1997 に記載されたように合成)(０.９０９ｇ, ２.９４mmol)の溶液を加え、反応混合物を還流しながら１時間攪拌する。ポリマーをろ過して除去し、ろ液を、始めに５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で、次に水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留し、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード−酪酸 ベンジルエステルを、粗油状物として得る。ＤＭＦ(２５ml)中の(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨード−酪酸 ベンジルエステル(１.０１７ｇ, ２.４３mmol)と、４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン(０.５６９ｇ, ２.９１６mmol)の溶液を、トリエチルアミン(０.４０６ml, ２.９１６mmol)で処理する。反応混合物を環境温度で６０時間攪拌し、酢酸エチルと水の層間で分配する。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル ２：１で溶出)によって精製し、(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝４８７.１；
【００７６】
(Ｒ)−３−アミノ−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステル
ＤＣＭ(８ml)中の(Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステル(０.４８８ｇ, １.０mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(２ml)で処理する。反応混合物を環境温度で１時間攪拌する。溶媒を蒸留し、残さをＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留し、(Ｒ)−３−アミノ−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝３８７.１；
【００７７】
(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステル
ＤＣＭ(１０ml)中の (Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(０.９１６ｇ, ４.５１mmol)と、トリエチルアミン(１.２５７ml, ９.０２mmol)と、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロホウ酸塩(１.４４ｇ, ４.５１mmol)の溶液を、(Ｒ)−３−アミノ−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステルで処理する。反応混合物を環境温度で２時間攪拌し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン ２：１で溶出)によって精製し、(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝５７２.１；
【００７８】
(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸
メタノール(１５ml)中の(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸 ベンジルエステル(１.４３ｇ, ２.５２mmol)の溶液を、ＮａＯＨ溶液(２.５ml, ４Ｍ)で処理する。反応混合物を環境温度で１時間攪拌する。メタノールを蒸留し、得られた水溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水相を１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和し、イソプロパノール／クロロホルム(１：３)で抽出する。有機相を蒸留し、高真空下で乾燥し、(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸を得る。
[ＭＨ]＋＝４８２.１；
【００７９】
(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−((Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−１−{[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−エチル)−アクリルアミド−実施例１４
ＤＭＦ(１ml)中の(Ｒ)−３−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−酪酸(０.１ｇ, ０.２１mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(０.１０８ml, ０.６２mmol)と、２−メチルアミノ−エタノール(０.０２ml, ０.２４８mmol)で処理する。溶液にＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(０.１１７ｇ, ０.３１mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の層間に分配する。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(メタノール／ＤＣＭ ５：９５で溶出)によって精製し、(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−((Ｒ)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−１−{[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−エチル)−アクリルアミドを得る。
[Ｍ−Ｈ]＝５３７.０２；
【００８０】
実施例１６
[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
乾燥ＴＨＦ(５ml)中の(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(０.５ｇ, １.４７mmol)の溶液を、０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン(０.１６ml, １.４７mmol)とイソブチル クロロ蟻酸エステル(０.２ml, １.４７mmol)で処理する。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、０℃でそれを乾燥テトラヒドロフラン(５ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(０.１６ｇ, ４.４１mmol)の懸濁液に、勢いよく攪拌しながら加える。反応混合物をさらに２時間攪拌し、水でクエンチする。ＴＨＦを蒸留し、残りの水溶液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固するまで蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル, １：１で溶出)によって精製し、[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝３２５.１；
【００８１】
[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヨード−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
窒素雰囲気下、環境温度で、架橋ポリスチレン樹脂(０.８２ｇ, ３mmol/g, ２.４７mmol)に結合したトリフェニルホスフィンを、乾燥ＤＣＭ(１０ml)中に懸濁する。ヨウ素(０.６２ｇ, ２.４７mmol)を加え、反応混合物を１５分間攪拌する。次にイミダゾール(０.１６７ｇ, ２.４７mmol)を加え、反応混合物をさらに１５分間攪拌する。乾燥ジクロロメタン(５ml)中の[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル(０.４０１ｇ, １.２３mmol)の溶液を加え、反応混合物を還流しながら１.５時間攪拌する。ポリマーをろ過によって除去し、ろ液を始めに５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液で、次に水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留し、[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヨード−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝４３５.０；
【００８２】
{(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−カルバミン酸 ベンジルエステル
ジクロロメタン(５ml)中の、[(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−ヨード−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル(０.６１ｇ, １.２mmol)と、４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン(０.２４ｇ, １.２３mmol)の溶液を、トリエチルアミン(０.３３５ml, ２.４６mmol)で処理する。反応混合物を環境温度で５日間攪拌し、溶媒を蒸留し、残さを酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の層間に分配する。酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル ４：１で溶出)によって精製し、{(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−カルバミン酸 ベンジルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝５０２.２；
【００８３】
{(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール中の{(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−カルバミン酸 ベンジルエステル(０.８８ｇ, １.７７mmol)と、蟻酸アンモニウム(０.３３ｇ, ５.３１mmol)の溶液を、１０％ パラジウム−炭素(０.３ｇ)で処理する。反応混合物を、窒素下、環境温度で１時間攪拌し、ろ過し、蒸留する。残さを酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄する。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留し、(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝３６８.１；
【００８４】
{(Ｒ)−２−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ(１５ml)中の(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(０.３６ｇ, １.７７mmol)と、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロホウ酸塩(１.０１ｇ, ２.６５mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(０.４６ml, ２.６５mmol)を、ＤＣＭ(５ml)中の{(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６５ｇ, １.７７mmol)の溶液で処理する。反応混合物を環境温度で３０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、そして水で、そして食塩水で洗浄する。ＤＣＭ相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(ＤＣＭ中の２％ メタノールで溶出)によって精製し、{(Ｒ)−２−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
[ＭＨ]＋＝５５３.０；
【００８５】
(Ｅ)−Ｎ−{(Ｒ)−１−アミノメチル−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド ＨＣｌ塩
ＤＣＭ(２ml)中の{(Ｒ)−２−[(Ｅ)−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３９ｇ, ０.７１mmol)の溶液を、ジオキサン中 ４Ｍの塩酸(１ml)で処理する。反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、溶媒を蒸留する。残さをエタノールで共沸(×２)し、(Ｅ)−Ｎ−{(Ｒ)−１−アミノメチル−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド ＨＣｌ塩を得る。
[ＭＨ]＋＝４５３.２；
【００８６】
(Ｅ)−Ｎ−{(Ｒ)−１−(アセチルアミノ−メチル)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド − 実施例１６
５℃で、ＤＣＭ(５ml)中の、(Ｅ)−Ｎ−{(Ｒ)−１−アミノメチル−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド ＨＣｌ塩(０.３５ｇ, ０.６６mmol)と、トリエチルアミン(０.２７ml, １.９９mmol)を、塩化アセチル(０.０４２ml, ０.６mmol)で処理する。反応混合物を環境温度で１時間攪拌し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、および食塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸留する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール：ＤＣＭ＝４：９６で溶出)によって精製し、(Ｅ)−Ｎ−{(Ｒ)−１−(アセチルアミノ−メチル)−２−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−３−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−アクリルアミドを得る。
[ＭＨ]＋＝４９５.０；
実施例２から１３および１５の化合物は、適切な出発物質を用いて、上記の適切な実施例の方法に類似した方法によって製造される。
Claims (11)
- 遊離形または塩形の、式Ｉ：
Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびシアノまたはハロゲンによる置換または非置換のＣ１−Ｃ８−アルキルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基による置換または非置換のフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ ５ または１価の環状有機基によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり（ここで、当該環状有機基は３〜８個の炭素原子を有する脂肪族環基、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮ（Ｒ ４ ）Ｒ ５ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ４ ）Ｒ ５ または−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキルスルホニルアミノによる置換または非置換の６〜１５個の炭素原子を有する芳香族環基、または窒素、酸素および硫黄から選択された、１〜３個の環複素原子を有する５〜７員複素環基である）；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ２は水素であって、かつＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６であるか、またはＲ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に５〜６員複素環基を形成し；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシまたはフェニルによる置換また非置換のＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ １ −Ｃ８−アルキル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシによる置換または非置換のフェニルであるか、またはＲ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５〜６員複素環基を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルまたはＣ １ −Ｃ８−アルキルによる置換または非置換のフェニルであり；そして
ｎは、１、２、３または４である]
で表される化合物。 - 遊離形または塩形の、式 ＩＡ：
Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびシアノもしくはハロゲンによる置換または非置換のＣ１−Ｃ８−アルキルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基による置換または非置換のフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１ ａ は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、Ｎ(Ｒ２)Ｒ３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ ５ または１価の環状有機基によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり（ここで、当該環状有機基は３〜８個の炭素原子を有する脂肪族環基、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキル、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮ（Ｒ ４ ）Ｒ ５ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ４ ）Ｒ ５ または−Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキルスルホニルアミノによる置換または非置換の６〜１５個の炭素原子を有する芳香族環基、または窒素、酸素および硫黄から選択された、１〜３個の環複素原子を有する５〜７員複素環基である）；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ２は水素であって、かつＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６であるか、またはＲ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に５〜６員複素環基を形成し；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５〜６員複素環基を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ８−アルキルによる置換または非置換のフェニルであり；そして
ｎは、１、２、３または４である]
で表される化合物。 - Ａｒ ２ は、置換基がハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシである１置換フェニル；または置換基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択された２置換フェニル；または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択された３置換フェニル；または置換基がハロゲンである５置換フェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
- Ａｒ １ は、ハロゲン、ニトロ、およびシアノによる置換または非置換のＣ１−Ｃ４−アルキルから選択された１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであって、該置換基のうちの１つが、示されたエーテル基に対してパラ位に存在し；
Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択された、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ５ または窒素、酸素および硫黄から選択された１〜３個の環複素原子を有する５〜７員複素環基によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ ４ とＲ ５ は、それぞれ独立に、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキルであり；そして
ｎは、１または２である、請求項１に記載の化合物。 - Ａｒ １ は、ハロゲン、ニトロ、およびシアノによる置換または非置換のＣ１−Ｃ４−アルキルから選択された、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであって、該置換基のうちの１つが、示されたエーテル基に対してパラ位に存在し；
Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択された、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ ５ または−Ｎ(Ｒ２)Ｒ ３ によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ ２ は水素であって、かつＲ ３ はＣ １ −Ｃ ８ −アルキルカルボニルまたは−ＳＯ ２ Ｒ ６ であり；
Ｒ ４ は水素またはＣ １ −Ｃ ４ −アルキルであって、かつＲ ５ はフェニル、またはヒドロキシによる置換または非置換のＣ １ −Ｃ ４ −アルキルであるか、またはＲ ４ とＲ ５ は、それらが結合する窒素原子と共に６員複素環基を形成し；
Ｒ ６ は、Ｃ １ −Ｃ ８ −アルキルまたはＣ １ −Ｃ ８ −ハロアルキルであり；そして
ｎは、１または２である、請求項１に記載の化合物。 - Ａｒ １ は、示されたエーテル基に対してパラ位でフッ素または塩素によって置換され、かつフッ素および塩素から選択されたさらに１つの置換基による置換ま たは非置換のフェニルであり；
Ａｒ２は、示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位でＣ １ −Ｃ４−アルコキシによって置換され、かつＣ１−Ｃ４−アルコキシに対してパラ位でハロゲンまたはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ ５ または１もしくは２個の環窒素原子を有する５〜６員複素環芳香族基によって置換されたＣ １ −Ｃ ４ −アルキルであり；
Ｒ ４ とＲ ５ は、それぞれ独立に、Ｃ １ −Ｃ ４ −アルキルであり；そして
ｎは１である、請求項１に記載の化合物。 - Ａｒ １ は、示されたエーテル基に対してパラ位でフッ素または塩素によって置換され、かつフッ素および塩素から選択されたさらに１つの置換基による置換または非置換のフェニルであり；
Ａｒ２は、示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位でＣ１−Ｃ４−アルコキシによって置換され、かつＣ１−Ｃ４−アルコキシに対してパラ位でハロゲンまたはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、または−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたは−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ４は水素またはメチルであって、かつＲ５はフェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヒドロキシ置換直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に、２個の環窒素原子、または１個の環窒素原子と１個の環酸素原子を有する６員複素環基を表わし；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；そして
ｎは１である、請求項１に記載の化合物。 - 遊離形または塩形の、式 XII：
Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｉは、それぞれ水素である]
で表される、請求項１に記載の化合物。 - 任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性成分として請求項１から８の何れか１つに記載の化合物を含む、ＣＣＲ−３介在状態を処置するための医薬組成物。
- 任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性成分として請求項１から８の何れか１つに記載の化合物を含む、炎症状態またはアレルギー性状態を処置するための医薬組成物。
- 式Ｉの化合物の製造方法であって、
(ｉ)(Ａ)式 II：
Ｚ１は示された窒素原子に化学結合した固相支持体を表す]の化合物と反応させ、得られた生成物を基質から除去し、Ｚ１を水素に置換する；または
(Ｂ)式 II の化合物を、式 IIIＡ：
(Ｃ)Ｒ １ がカルボキシによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである場合、式Ｉ[式中、Ｒ１はフェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を反応させ、フェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルをカルボキシに変える；または
(Ｄ)Ｒ １ が−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである場合、式Ｉ[式中、Ｒ１ はカルボキシによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を、アミド化する；または
(Ｅ)Ｒ １ が−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３{式中、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６である}によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである場合、式Ｉ[式中、Ｒ１ はアミノによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を、アシル化またはスルホニル化する；および
(ii)遊離形または塩形の生成物を回収する；
ことを特徴とする方法。
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