JP4195486B2 - ラクトフェリン複合体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
特許文献2:特許番号第2688098号
特許文献3:特開昭61−246198
特許文献4:特開平08−098655
特許文献5:特開2001−238640
特許文献6:WO99/06065
特許文献7:特開2002−161050
特許文献8:特開2002−322088
特許文献9:特開2002−326950
特許文献10:特開2003−089629
特許文献11:特開2003−137808
特許文献12:特開2003−137809
非特許文献1:Abe, H., Saito, H., Miyakawa, H., Tamura, Y.: Journal of dairy science (1991) 74(1), 65-71
非特許文献2:食品新素材有効利用技術シリーズNo.6「ラクトフェリン」、(社)菓子総合技術センター発行、平成12年3月
非特許文献3:生化学辞典、(株)東京化学同人発行、1984年4月
非特許文献4:高分子集合体、学会出版センター発行、1983年1月
(1) ラクトフェリンと高分子電解質との複合体の製造方法であって、
ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末を用意し、この粉末を水性溶液中に分散させて、常温又は加熱下で混合して複合体を形成させ、得られた複合体を回収する工程を含み、
前記ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末において、ラクトフェリンと高分子酸とが、いずれも予め脂質被膜でコーティングされており、
前記高分子酸が、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸、フコイダン、硫酸ガラクタン、キサンタンガム、ペクチン、アラビアガム、ジェランガム、納豆菌ガム、大豆水溶性多糖類、寒天、デンプン、ファーセルラン、トラカントガム、ヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルアミロース、及びそれらの生理的に許容され得る塩からなる群から選択される1種又は2種以上の酸性多糖類であること、
を特徴とする方法;
(2) ラクトフェリンと高分子電解質との複合体の製造方法であって、
ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末を用意し、この粉末を水性溶液中に分散させて、常温又は加熱下で混合し、次いで、高分子塩基を含有する水性溶液又は粉末を加え、常温又は加熱下で混合して、ラクトフェリンと高分子酸と高分子塩基との複合体を形成させ、得られた複合体を回収する工程を含み、
前記ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末において、ラクトフェリンと高分子酸とが、いずれも予め脂質被膜でコーティングされており、
前記高分子酸が、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸、フコイダン、硫酸ガラクタン、キサンタンガム、ペクチン、アラビアガム、ジェランガム、納豆菌ガム、大豆水溶性多糖類、寒天、デンプン、ファーセルラン、トラカントガム、ヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルアミロース、及びそれらの生理的に許容され得る塩からなる群から選択される1種又は2種以上の酸性多糖類であり、
前記高分子塩基が、酸性可溶大豆タンパク質類、キトサン、グリコールキトサン、及びそれらの生理的に許容され得る塩からなる群から選択される1種又は2種以上であること、
を特徴とする方法;
(3) 前記ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末が、ラクトフェリンを含有する粉末と高分子酸を含有する粉末とを混合する前に個別に脂質被膜でコーティングされたものである、前記(1)又は(2)記載の方法;
(4) 前記ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末が、ラクトフェリンを含有する粉末と高分子酸を含有する粉末とを混合した後に脂質被膜でコーティングされたものである、前記(1)又は(2)記載の方法;
(5) 前記(1)〜(4)のいずれか1項記載の方法によって製造された、ラクトフェリンと高分子電解質との複合体;
(6) コロイド状沈殿物、ゾル、ゲル、粉末、カプセルに封入されている形態、錠剤、顆粒、丸薬又は乳化懸濁液の形態である、前記(5)記載の複合体;
(7) 前記(5)又は(6)記載の複合体を含むことを特徴とするラクトフェリン素材組成物;
(8) 塩基性物質と結合剤とを含む粉末又は顆粒の形態である、前記(7)記載のラクトフェリン素材組成物;
(9) 前記塩基性物質が、豆乳、キトサン、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリグルタミン、炭酸水素ナトリウム、アルギニン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、グルコサミン、炭酸ナトリウムからなる群から選択される1種又は2種以上である、前記(8)記載のラクトフェリン素材組成物;
(10) 前記結合剤が、ツェイン、シェラック、水溶性大豆多糖類、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガム、カルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選択される1種又は2種以上である、前記(8)又は(9)記載のラクトフェリン素材組成物;
(11) 前記(7)〜(10)のいずれか1項記載の素材組成物を、ラクトフェリンの生理活性が発揮されるのに有効な量で含有する食品;
(12) 前記(7)〜(10)のいずれか1項記載の素材組成物を、ラクトフェリンの生理活性が発揮されるのに有効な量で含有する医薬組成物;
(13) 前記(7)〜(10)のいずれか1項記載の素材組成物を、ラクトフェリンの生理活性が発揮されるのに有効な量で含有する飼料;
(14) 脂質被膜でコーティングされたラクトフェリンを含有する粉末と脂質被膜でコーティングされた高分子酸を含有する粉末とが、別々に又は混合された状態で容器に含まれている、前記(1)〜(4)のいずれか1項記載の方法によってラクトフェリンと高分子電解質との複合体を調製するための原料製品、
を提供する。
本発明に関して「水性溶液」は、水そのものも包含し、例としては、水のほか、生理食塩水、生理的に許容され得る緩衝液などが挙げられる。また、「溶液」は、溶質が完全に溶解していることを必要とせず、厳密な意味で液体であることを要しない。したがって、本発明に関して「溶液」は、分散又は懸濁している物質を含んでいてもよく、また、ヨーグルト状又はシャーベット状などの形状でもよい。
二成分複合体は、ラクトフェリン分子の塩基性基に高分子酸がイオン結合により結合して形成され、ラクトフェリンの酸性基がフリーとなるため、複合体全体としてはマイナスチャージとなると考えられている。そのため、二成分複合体は水分子を水素結合により取り込んでヒドロゲルを形成し、高濃度になると沈殿しないと考えられる。一方、三成分複合体は、二成分複合体のフリーの酸性基に高分子塩基がイオン結合して形成され、チャージが消失して水分子が放出されるため、高濃度でも非常に沈降性のよい脱水状態の沈殿の形態となり、自然沈降でも沈殿画分と上清画分とが分離するようになると考えられる。これらの複合体は、たとえば凍結乾燥又は噴霧乾燥などの乾燥工程を経ることにより粉末の形態になる。三成分複合体は、分離性及び乾燥効率の点で優れており、製造上有利である。
ラクトフェリンと高分子電解質とを含有する粉末は、具体的には、たとえばラクトフェリンを含有する粉末と高分子電解質を含有する粉末とを、常温又は加熱下で混合することによって用意することができる。この場合、ラクトフェリンを含有する粉末と高分子電解質を含有する粉末とがそれぞれ予め脂質被膜でコーティングされていることが好ましい。脂質被膜でのコーティングは、ラクトフェリンを含有する粉末と高分子電解質を含有する粉末とを混合する前に各々別途に行ってもよく、また、両方の粉末を混合した後に行ってもよい。
さらに、本発明のラクトフェリン複合体は、粉末状にした後、さらにこれをカプセルに封入された形態、具体的にはマイクロカプセル、ソフトカプセル又はハードカプセルに封入された形態にして用いることができる。本発明の素材のカプセル化は、公知のマイクロカプセル化技術、ソフトカプセル化技術、ハードカプセル化技術などによっても行うことができる。
ラクトフェリン(タツア・ミルク・バイオロジクス社)10gを1Lの純水に溶解させた溶液に、ペクチン(八宝商会)5gを1Lの純水に溶解させた溶液を加え、30分間混合し、複合体を形成させた。得られたゲル状の溶液をそのまま凍結乾燥機(共和真空技術)で乾燥させ、ラクトフェリン複合体14gを得た。
ラクトフェリン(タツア・ミルク・バイオロジクス社)12gを500mLの純水に溶解させた溶液に、CMCナトリウム(和光純薬工業(株))6gを500mLの純水に溶解させた溶液を加え、30分間混合し、複合体を形成させた。得られたゲル状の溶液をそのまま凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約14gを得た。
ラクトフェリン(タツア・ミルク・バイオロジクス社)10gを1Lの純水に溶解させた溶液に、カラギーナン(伊那食品)6gを500mLの純水に溶解させた溶液を加え、30分間混合し、複合体を形成させた。得られたゲル状の溶液をそのまま凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約14gを得た。
ナタネ硬化油でコーティングしたラクトフェリン及びカラギーナンの混合粉末(ラクトフェリン60重量%、カラギーナン30重量%及びナタネ硬化油10重量%)2gを、100mLのRO水を入れたミキサーに投入し、攪拌・混合して、ラクトフェリン−カラギーナン複合体を形成させた。
この段階(中性pH)では、複合体は水不溶性の親水性ゲルを形成しているので、1N塩酸1mLを添加して酸性pH(約pH2)とした。複合体は、直ちにほとんど水不溶性に変化し、沈殿を形成した。
この沈殿をそのまま凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約1.7gを得た。
実施例1〜4と同様にして製造した乾燥粉末形態のラクトフェリン複合体を各々そのままラクトフェリン素材組成物として使用して、ラクトフェリン素材組成物1重量部、微結晶セルロース10重量部、及びナタネ硬化油0.5重量部を混合し、この粉末混合物150mgをハードカプセルに充填した。本カプセル剤は医薬組成物又は健康補助食品として用いることができる。
実施例1〜4と同様にして製造した乾燥粉末形態のラクトフェリン複合体を各々そのままラクトフェリン素材組成物として使用した。牛乳1L、脱脂粉乳300g、砂糖300g、水1Lに、バター、乳化安定剤及び香料を少量添加して、混合・溶解した後、ホモジナイザーで均質化した。いずれかのラクトフェリン素材組成物2gを添加し、アイスクリームフリーザーにかけて、アイスクリームを調製した。
牛乳1L、脱脂粉乳100g、砂糖10g、実施例3と同様にして製造した乾燥粉末形態のラクトフェリン複合体(そのままラクトフェリン素材組成物として使用)2g、水500mLに、バター、安定剤、香料を少量添加して、混合・溶解した後、ホモジナイザーで均質化した。これを78℃で3分間、次いで98℃で2秒間の加熱殺菌処理後、冷却した。39℃に保持した後、乳酸菌スターターを加えて発酵させ、ヨーグルトを調製した。
実施例3で製造した乾燥粉末形態のラクトフェリン複合体(そのままラクトフェリン素材組成物として使用)3g、トウモロコシ粉100g、魚粉30g、酵母エキス10g、牛脂2g、大豆粉25g、フラクトオリゴ糖20g、デキストリン10g、食塩少量を混合し、混練機を用いて水を少しずつ加えながら充分に練り合わせて、二軸式押し出し造粒機で造粒した。さらに、得られた顆粒を40℃で一晩乾燥し、ペット用飼料を製造した。
実施例1で製造したラクトフェリン複合体10mgを10mM トリス塩酸緩衝液(pH7.0)1.0mLに分散させ、80℃で30分間加熱した。加熱処理後、10,000rpm、10分間の遠心分離を行い、沈殿物を1M NaClに溶解させ、上清液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィにより分析したところ、ラクトフェリン約6mg/mLに相当するピークが検出された。
一方、対照として裸のラクトフェリン(実施例1において原料として使用したラクトフェリン(タツア・ミルク・バイオロジクス社))10mgを10mM トリス塩酸緩衝液(pH7.0)1.0mLに溶解させ、80℃で30分間加熱した。形成された沈澱を遠心分離で除去した後、上清液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィにより測定したところ、ラクトフェリンのピークは殆ど検出されなかった。また、沈殿物を1M NaClで抽出して、抽出液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィにより測定したところ、ラクトフェリンのピークはほとんど検出されなかった。
したがって、本発明のラクトフェリンと高分子電解質との複合体は、中性pH付近での加熱処理に対して安定であることが明らかになった。
実施例1で製造したラクトフェリン複合体1gをモデル胃液(0.2%食塩、70mM HCl、pH1.2)100mLに分散させ、37℃で2時間放置した後、上清液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィにより測定した。その結果、ラクトフェリンの溶出によって生じるピークは殆ど認められず、本発明のラクトフェリン複合体が胃液pH中で安定であることが確認された。
実施例3で製造したラクトフェリン複合体0.15gを市販のプレーンヨーグルト100gに添加し、ミキサー中で充分に攪拌混合した後、その500mgを1.5mL容エッペンドルフチューブにとり、0.4mg/mLペプシン溶液(pH2)500μLを加え、37℃で30分間処理した。その後、遠心分離(10,000rpm、10分間)を行い、上清及び沈殿をそれぞれ回収した。沈殿は40mMデオキシコール酸500μLに分散させた。この沈殿と上清とをサンプルとしてSDS−PAGEを行い、ラクトフェリンの分解の有無を調べた。
その結果、本発明のラクトフェリン複合体はペプシンに対して安定であることが判明した。対照として裸のラクトフェリン0.1gに上記と同様の処理を行ったところ、SDS−PAGEにおいてラクトフェリンの分解が認められた。
5週齢のICR系雄性マウス16頭を無作為に8頭ずつの2群に分け、対照群にはラット・マウス用標準飼料(日本クレア製、CE−2)を与え、実験群にはCE−2に実施例1又は2と同様にして製造したラクトフェリン複合体を0.2%添加した飼料を与え、それぞれ4週間飼育した。この飼育期間中、3日ごとに体重を測定した。
体重については、両群の間に有意差はなかった。また、4週間後の剖検時に秤量した肝臓、膵臓、脾臓、小腸、盲腸、内臓脂肪及び副睾丸脂肪組織などの重量についても有意差はなかった。さらに、単位体重あたりの体長及び腸の長さについても両群の間に有意差はなかった。
血中成分について測定したところ、ラクトフェリン複合体の経口投与により、血中中性脂肪値は25%(P<0.05)、血中遊離脂肪酸値は30%(P<0.05)、それぞれ有意に低下していた。次に、血中コレステロール値を測定したところ、ラクトフェリン素材組成物を投与した実験群は、対照群と比べ血中総コレステロール値の上昇傾向が認められたが、その上昇はHDLコレステロールが40%上昇した(P<0.01)ためであることが明らかになった。
以上の結果から、本発明のラクトフェリン素材組成物は生体に安全であり、少なくとも脂質代謝を改善するラクトフェリンの生理作用を少量で充分に発揮することが判明した。
ラクトフェリン(タツア・ミルク・バイオロジクス社)10gを1Lの純水に溶解させた溶液に、キサンタンガム(太陽化学(株))5gを500mLの純水に溶解させた溶液を加え、30分間混合し、複合体を形成させた。得られたゲルをそのまま凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約14gを得た。
ナタネ硬化油(川研ファインケミカル(株))でコーティングしたラクトフェリン及びキサンタンガムの混合粉末(ラクトフェリン60重量%、キサンタンガム30重量%及びナタネ硬化油10重量%)100gを、0.001Nクエン酸溶液1Lを入れたミキサーに投入し、攪拌・混合して、複合体を形成させた。得られたゲルをそのまま凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約86gを得た。
ナタネ硬化油でコーティングしたラクトフェリン及びアルギン酸ナトリウム((株)キミカ)の混合粉末(ラクトフェリン60重量%、アルギン酸ナトリウム30重量%及びナタネ硬化油10重量%)100gを、0.001Nクエン酸溶液1Lを入れたミキサーに投入し、攪拌・混合して、複合体を形成させた。得られたゲルをそのまま凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約87gを得た。
ナタネ硬化油でコーティングしたラクトフェリン及びCMCナトリウム(第一工業製薬(株))の混合粉末(ラクトフェリン60重量%、CMCナトリウム30重量%及びナタネ硬化油10重量%)100gを、0.001Nクエン酸溶液1Lを入れたミキサーに投入し、攪拌・混合して、複合体を形成させた。得られたゲルをそのまま凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約87gを得た。
ナタネ硬化油でコーティングしたラクトフェリン及びペクチン((株)三晶)の混合粉末(ラクトフェリン60重量%、ペクチン30重量%及びナタネ硬化油10重量%)100gを、0.001Nクエン酸溶液1Lを入れたミキサーに投入し、攪拌・混合して、複合体を形成させた。得られたゲルをそのまま凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約87gを得た。
ナタネ硬化油(川研ファインケミカル(株))でコーティングしたラクトフェリン及びキサンタンガムの混合粉末(ラクトフェリン60重量%、キサンタンガム30重量%及びナタネ硬化油10重量%)10gを、100mLの0.001N乳酸溶液を入れたミキサーに投入し、攪拌・混合して、二成分複合体を形成させた。次に、5重量%酸性可溶大豆タンパク質(不二製油(株))を含む0.001Nクエン酸溶液100mLを加え、攪拌・混合して三成分複合体(ラクトフェリン−キサンタンガム−酸性可溶大豆タンパク質複合体)を形成させた。得られた沈澱を遠心分離で回収し、凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約11gを得た。
ナタネ硬化油(川研ファインケミカル(株))でコーティングしたラクトフェリン及びキサンタンガムの混合粉末(ラクトフェリン60重量%、キサンタンガム30重量%及びナタネ硬化油10重量%)10gを、100mLの0.001N乳酸溶液を入れたミキサーに投入し、攪拌・混合して、二成分複合体を形成させた。次に、1重量%キトサン((株)共和テクノス)を含む0.001Nクエン酸溶液100mLを加え、攪拌・混合して三成分複合体(ラクトフェリン−キサンタンガム−キトサン複合体)を形成させた。得られた沈澱を遠心分離で回収し、凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約9gを得た。
ナタネ硬化油でコーティングしたラクトフェリン及びペクチン((株)三晶)の混合粉末(ラクトフェリン60重量%、ペクチン30重量%及びナタネ硬化油10重量%)100gを、0.001Nクエン酸水溶液1Lを入れたミキサーに投入し、攪拌・混合して、二成分複合体(ラクトフェリン−ペクチン複合体)を形成させた。次に、3重量%キトサン((株)共和テクノス)を含む0.001Nクエン酸溶液1Lを加え、攪拌・混合して三成分複合体(ラクトフェリン−ペクチン−キトサン複合体)を形成させた。得られた沈澱を遠心分離で回収し、凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約90gを得た。
ナタネ硬化油でコーティングしたラクトフェリン及びペクチン((株)三晶)の混合粉末(ラクトフェリン60重量%、ペクチン30重量%及びナタネ硬化油10重量%)100gを、0.001Nクエン酸水溶液1Lを入れたミキサーに投入し、攪拌・混合して、二成分複合体(ラクトフェリン−ペクチン複合体)を形成させた。次に、5重量%酸性可溶大豆タンパク質(不二製油(株))を含む0.001Nクエン酸溶液1Lを加え、攪拌・混合して三成分複合体(ラクトフェリン−ペクチン−酸性可溶大豆タンパク質)を形成させた。得られた沈澱を遠心分離で回収し、凍結乾燥機(共和真空技術(株))で乾燥させ、本発明のラクトフェリン複合体約120gを得た。
ナタネ硬化油でコーティングしたラクトフェリン及びペクチン((株)三晶)の混合粉末(ラクトフェリン67重量%、ペクチン17重量%及びナタネ硬化油16重量%)450g、調製豆乳粉末(不二製油(株))1,560g、デキストリン940g、及び賦形剤50gを混合し、流動層造粒装置(フロイント産業(株))で造粒し、ラクトフェリン含有顆粒約2,700gを得た。
実施例10で製造したラクトフェリン複合体(ラクトフェリン含量:60%)100mgをモデル胆汁(3重量%胆汁(和光純薬)、50mM炭酸水素ナトリウム水溶液(pH8))10mLに分散させ、37℃、1時間、処理を行った。遠心分離後、上清液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィで測定したところ、ラクトフェリン約5.9mg/mLに相当するピークが検出された。対照として、ラクトフェリン複合体100mgをpH6.8(リン酸緩衝液)10mLに分散させ、同様に処理を行い、上清液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィで測定したところ、ラクトフェリンのピークは殆ど検出されなかった。
したがって、本発明のラクトフェリンと高分子電解質との複合体は、中性pH付近の胆汁中ではラクトフェリンを遊離して腸溶性を示すが、胆汁を含まない中性pH付近ではラクトフェリンを遊離せず、水不溶性であることが明らかになった。
実施例10で製造したラクトフェリン複合体10mgをエッペンドルフチューブに取り、10mM トリス塩酸緩衝液(pH7.0)1.0mLを加え、ブロックヒーター(イワキ;THERMO ALUMI BATH)を用いて、75℃で30分間加熱した。加熱処理後、10,000rpm、10分間の遠心分離を行い、沈澱をモデル胆汁に溶解させ、上清液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィにより測定したところ、ラクトフェリン約4.8mg/mL(回収率:約80%)に相当するピークが検出された。
一方、対照として裸のラクトフェリン(実施例9において原料として使用したラクトフェリン(タツア・ミルク・バイオロジクス社)10mgを10mM トリス塩酸緩衝液(pH7.0)1.0mLに溶解させ、75℃、30分間加熱した。形成された沈澱を遠心分離で除去した後、上清液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィにより測定したところ、ラクトフェリンのピークは殆ど検出されなかった。また、沈澱をモデル胆汁で抽出し、抽出液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィにより測定したところ、ラクトフェリンのピークは殆ど検出されなかった。
したがって、本発明のラクトフェリンと高分子電解質との複合体は、中性pH付近での加熱処理に対して安定であり、腸溶性も維持されることが明らかになった。
ラクトフェリン(タツア・ミルク・バイオロジクス社)10mg/mL又はペプシン0.4mg/mLを含有する、pH2.0、pH3.0、pH3.5、pH4.0、pH4.5、pH5.0の溶液を調製した。
各pH毎に、ラクトフェリン溶液500μLにそれぞれのpHのペプシン溶液500μLを加え、37℃、30分間、処理した。対照として、ペプシン溶液の代わりにペプシンを含まない各pH溶液を加え、同様に処理した。反応後、遠心分離を行い、上清中のラクトフェリンをHPLCで測定した。
結果を表2及び図1に示す。表2及び図1からわかるように、裸のラクトフェリンは、pH4以下ではペプシンによりほぼ完全に分解されるが、pH4以上では分解が低減し、pH5以上では殆どペプシンの作用を受けない。それに対し、本発明のラクトフェリン複合体は、pH3以下ではペプシンにより分解を受けるものの、pH3以上においてペプシンの作用を受け難く、特に、pH3.5以上では、ほとんどペプシン分解されないことが明らかになった。したがって、本発明のラクトフェリン複合体がペプシン耐性であることは明らかである。
実施例10で製造したラクトフェリン複合体50mgを0.2mg/mLペプシン溶液(pH3、塩酸)5mLに分散させ、37℃、30分間、処理を行った。遠心分離後、沈澱をモデル胆汁で抽出し、抽出液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィにより測定したところ、ラクトフェリン約3.6mg/mL(回収率約60%)に相当するピークが得られた。
一方、裸のラクトフェリン粉末50mgを0.2mg/mLペプシン溶液(pH3、塩酸)5mLに溶解させ、37℃、30分間、処理を行い、遠心分離後の上清液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィにより測定したところ、ラクトフェリンに相当するピークはほとんどなく、ラクトフェリンはほとんど分解されていた。
したがって、本発明のラクトフェリンと高分子電解質との複合体に対しては、ペプシンによるラクトフェリンの分解が低減されること、及び複合体中のラクトフェリンが胆汁中で遊離することが明らかになった。
実施例16で製造したラクトフェリン複合体100mgをエッペンドルフチューブにとり、0.001Nクエン酸水溶液1mLを加え、ブロックヒーターを用いて、75℃、30分間、加熱処理を行った。冷却後、遠心分離を行い、得られた沈澱にモデル胆汁10mLを加え、37℃、1時間、溶出を行った。その後、遠心分離を行い、上清液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィにより測定したところ、ラクトフェリン約3.3mg/mL(回収率:72%)に相当するピークが得られた。
したがって、本発明のラクトフェリンと高分子電解質との複合体は、酸性領域での加熱処理に対して安定であり、腸溶性も維持されることが明らかになった。
実施例18で製造したラクトフェリン含有顆粒1gに純水4mLを加え、懸濁させた後、30分間放置し、0.4mg/mLペプシン溶液(pH2、塩酸)4mLを加え、37℃、30分間、処理を行った。遠心分離後、得られた沈澱にモデル胆汁10mLを加え、37℃、1時間、溶出を行った。その後、遠心分離を行い、上清液のラクトフェリンを高速液体クロマトグラフィにより測定したところ、ラクトフェリン1.8mg/mL(回収率:72%)に相当するピークが得られた。
したがって、本発明のラクトフェリン複合体を含有する顆粒に対しては、ペプシンによるラクトフェリンの分解が低減されること、及び顆粒中のラクトフェリンが胆汁中で遊離することが明らかになった。
8週齢のWistar系雄性ラット10頭を5頭ずつ2群に分け、対照群には裸のラクトフェリンを生理食塩水に溶解して胃内投与し(300mg/kg)、実験群には実施例18で製造したラクトフェリン含有顆粒を生理食塩水に懸濁して胃内投与した(ラクトフェリンとして30mg/kg)。投与1時間前から投与4時間後まで1時間ごとに胸管リンパ液及び静脈血を採取し、ELISA法にてラクトフェリンを定量した。
胸管リンパ液中に移行したラクトフェリン総量を比較すると、対照群では、投与1時間後をピークに、その後暫時減少するのに対して、実験群では4時間後まで高レベルを維持した。その結果、実験群における投与直後から4時間後までの総量は、対照群の約2倍の値となった。ラクトフェリン含有顆粒の投与量が裸のラクトフェリンの10分の1であることから、ラクトフェリン含有顆粒は裸のラクトフェリンの約20倍多く、腸管から吸収されたことが明らかになった。
血漿中のラクトフェリンを測定したところ、対照群では5例中1例のみ、実験群では5例中3例において、血漿中にラクトフェリンが検出された(約50〜200ng/mLの濃度)。
以上の結果から、本発明の複合体は、胃内での消化に抵抗性であり、小腸からのラクトフェリンの吸収効率を向上させる効果があることが判明した。
実施例13と同様にして製造したラクトフェリン−ペクチン複合体100g及び調整豆乳粉末(フジプロテインエンジニアリング(株))100gをハイスピードミキサー(深江パウテック(株))に入れ、25重量%ツェイン(昭和産業(株))を含む84重量%エタノール溶液(甘槽化学(株))(84重量%エタノール75gにツェイン25gを溶解したもの)100gを噴霧して造粒した。40℃、8時間、乾燥し、顆粒形態の素材組成物約210gを得た。
実施例9と同様にして製造したラクトフェリン−キサンタンガム複合体100g及び調整豆乳粉末(フジプロテインエンジニアリング(株))100gをハイスピードミキサー(深江パウテック(株))に入れ、25重量%ツェイン(昭和産業(株))を含む84重量%エタノール溶液(甘槽化学(株))100gを噴霧して造粒した。40℃、8時間、乾燥し、顆粒形態の素材組成物約215gを得た。
実施例13と同様にして製造したラクトフェリン−ペクチン複合体100g及びキトサン((株)共和テクノス)100gをハイスピードミキサー(深江パウテック(株))に入れ、25重量%ツェイン(昭和産業(株))を含む84重量%エタノール溶液(甘槽化学(株))100gを噴霧して造粒した。40℃、8時間、乾燥し、顆粒形態の素材組成物約211gを得た。
実施例9と同様にして製造したラクトフェリン−キサンタンガム複合体100gとキトサン((株)共和テクノス)100gをハイスピードミキサー(深江パウテック(株))に入れ、25重量%ツェイン(昭和産業(株))を含む84重量%エタノール溶液(甘槽化学(株))100gを噴霧して造粒した。40℃、8時間、乾燥し、顆粒形態の複合体約210gを得た。
実施例16と同様にして製造したラクトフェリン−ペクチン−キトサン複合体100g及びキトサン((株)共和テクノス)100gをハイスピードミキサー(深江パウテック(株))に入れ、25重量%ツェイン(昭和産業(株))を含む84重量%エタノール溶液(甘槽化学(株))100gを噴霧して造粒した。40℃、8時間、乾燥し、顆粒形態の素材組成物約210gを得た。
実施例16と同様にして製造したラクトフェリン−ペクチン−キトサン複合体100g及び調製豆乳粉末(フジプロテインエンジニアリング(株))100gをハイスピードミキサー(深江パウテック(株))に入れ、25重量%ツェイン(昭和産業(株))を含む84重量%エタノール溶液(甘槽化学(株))100gを噴霧して造粒した。40℃、8時間、乾燥し、顆粒形態の素材組成物約210gを得た。
実施例16と同様にして製造したラクトフェリン−ペクチン−キトサン複合体100g及びキトサン((株)共和テクノス)100gをハイスピードミキサー(深江パウテック(株))に入れ、30重量%シェラック(岐阜シェラック(株))を含む無水エタノール溶液(無水エタノール70gにシェラック30gを溶解したもの)50gを噴霧して造粒した。40℃、8時間、乾燥し、粉末形態の素材組成物約210gを得た。
実施例16と同様にして製造したラクトフェリン−ペクチン−キトサン複合体100g及びキトサン((株)共和テクノス)100gをハイスピードミキサー(深江パウテック(株))に入れ、30重量%シェラック(岐阜シェラック(株))を含む無水エタノール溶液100gを噴霧して造粒した。40℃、8時間、乾燥し、顆粒形態の素材組成物約210gを得た。
実施例9と同様にして製造したラクトフェリン−キサンタンガム複合体100mgをpH3.5の溶液5mLに分散させ、pHを測定し、pH3.5に調整した。この溶液に0.4mg/mLペプシン溶液(pH3.5)5mLを加え、37℃、30分間、処理した。対照として、ペプシン溶液の代わりに、pH3.5溶液を加え、同様に処理した。反応後、遠心分離を行い、上清液と沈澱を回収した。沈澱をモデル胆汁10mLに溶解した後、遠心分離を行い、上清液を回収した。上記試料中のラクトフェリン濃度をHPLCで測定した。
その結果、pH3.5におけるペプシン処理に対するラクトフェリン複合体中のラクトフェリン残存率は、約80%であった。したがって、本発明のラクトフェリン複合体がペプシン耐性であることが明らかになった。
Claims (14)
- ラクトフェリンと高分子電解質との複合体の製造方法であって、
ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末を用意し、この粉末を水性溶液中に分散させて、常温又は加熱下で混合して複合体を形成させ、得られた複合体を回収する工程を含み、
前記ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末において、ラクトフェリンと高分子酸とが、いずれも予め脂質被膜でコーティングされており、
前記高分子酸が、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸、フコイダン、硫酸ガラクタン、キサンタンガム、ペクチン、アラビアガム、ジェランガム、納豆菌ガム、大豆水溶性多糖類、寒天、デンプン、ファーセルラン、トラカントガム、ヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルアミロース、及びそれらの生理的に許容され得る塩からなる群から選択される1種又は2種以上の酸性多糖類であること、
を特徴とする方法。 - ラクトフェリンと高分子電解質との複合体の製造方法であって、
ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末を用意し、この粉末を水性溶液中に分散させて、常温又は加熱下で混合し、次いで、高分子塩基を含有する水性溶液又は粉末を加え、常温又は加熱下で混合して、ラクトフェリンと高分子酸と高分子塩基との複合体を形成させ、得られた複合体を回収する工程を含み、
前記ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末において、ラクトフェリンと高分子酸とが、いずれも予め脂質被膜でコーティングされており、
前記高分子酸が、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸、フコイダン、硫酸ガラクタン、キサンタンガム、ペクチン、アラビアガム、ジェランガム、納豆菌ガム、大豆水溶性多糖類、寒天、デンプン、ファーセルラン、トラカントガム、ヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルアミロース、及びそれらの生理的に許容され得る塩からなる群から選択される1種又は2種以上の酸性多糖類であり、
前記高分子塩基が、酸性可溶大豆タンパク質類、キトサン、グリコールキトサン、及びそれらの生理的に許容され得る塩からなる群から選択される1種又は2種以上であること、
を特徴とする方法。 - 前記ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末が、ラクトフェリンを含有する粉末と高分子酸を含有する粉末とを混合する前に個別に脂質被膜でコーティングされたものである、請求項1又は2記載の方法。
- 前記ラクトフェリンと高分子酸とを含有する粉末が、ラクトフェリンを含有する粉末と高分子酸を含有する粉末とを混合した後に脂質被膜でコーティングされたものである、請求項1又は2記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の方法によって製造された、ラクトフェリンと高分子電解質との複合体。
- コロイド状沈殿物、ゾル、ゲル、粉末、カプセルに封入されている形態、錠剤、顆粒、丸薬又は乳化懸濁液の形態である、請求項5記載の複合体。
- 請求項5又は6記載の複合体を含むことを特徴とするラクトフェリン素材組成物。
- 塩基性物質と結合剤とを含む粉末又は顆粒の形態である、請求項7記載のラクトフェリン素材組成物。
- 前記塩基性物質が、豆乳、キトサン、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリグルタミン、炭酸水素ナトリウム、アルギニン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、グルコサミン、炭酸ナトリウムからなる群から選択される1種又は2種以上である、請求項8記載のラクトフェリン素材組成物。
- 前記結合剤が、ツェイン、シェラック、水溶性大豆多糖類、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガム、カルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選択される1種又は2種以上である、請求項8又は9記載のラクトフェリン素材組成物。
- 請求項7〜10のいずれか1項記載の素材組成物を、ラクトフェリンの生理活性が発揮されるのに有効な量で含有する食品。
- 請求項7〜10のいずれか1項記載の素材組成物を、ラクトフェリンの生理活性が発揮されるのに有効な量で含有する医薬組成物。
- 請求項7〜10のいずれか1項記載の素材組成物を、ラクトフェリンの生理活性が発揮されるのに有効な量で含有する飼料。
- 脂質被膜でコーティングされたラクトフェリンを含有する粉末と脂質被膜でコーティングされた高分子酸を含有する粉末とが、別々に又は混合された状態で容器に含まれている、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法によってラクトフェリンと高分子電解質との複合体を調製するための原料製品。
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