JP4194095B2 - 脳血管障害、心疾患の予防・治療用医薬組成物 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、脳血管障害、心疾患等の疾患の予防あるいは治療に対して有効な医薬組成物に関する。
従来の技術
脳血管障害、心疾患等の疾患の予防あるいは治療に対して、脳循環改善薬、血管拡張薬、脳保護薬、脳代謝改善薬、抗凝固薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、精神症状改善薬、降圧薬、狭心症治療薬、利尿薬、強心薬、抗不整脈薬、高脂血症治療薬、免疫抑制薬などの薬物が利用されている。
一方、次の一般式（Ｉ）で表される化合物は、
（式中、中Ｒ１は水素原子または水酸基を示す。）
Ｒｈｏキナーゼ、ミオシン軽鎖リン酸化酵素、プロテインキナーゼＣといったキナーゼ阻害活性を有し、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳保護作用、心臓保護作用等を示し、血管拡張剤（特に、狭心症治療剤）、脳保護剤、心臓保護剤等において有効な物質であることは、既に公知である（例えば特開昭６１−２２７５８１号公報、特開平０２−２５６６１７号公報、特開平０６−０５６６６８号公報、特公平０７−０８０８５４号公報、ＥＰ０１８７３７１、ＷＯ９８／０６４３３、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９８，１０９１（１９８９）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５９，７３８（１９９１）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９６，４３５７（１９９７）、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，４３，１０２９（１９９９））。
しかしながら、前記文献等に示されるように単剤使用は開示されているものの、一般式（Ｉ）で表される化合物と、脳循環改善薬、血管拡張薬、脳保護薬、脳代謝改善薬、抗凝固薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、精神症状改善薬、降圧薬、狭心症治療薬、利尿薬、強心薬、抗不整脈薬、高脂血症治療薬、免疫抑制薬との併用、または併用の計画の報告は本発明の医薬組成物に至るまで見当たらない。
発明の開示
本発明の目的は、脳循環障害、心疾患などの予防あるいは治療において、予防薬や治療薬を単剤で投与した時より顕著な効果を発揮する医薬組成物を提供することにある。
本発明者は、上記したような事情に鑑み、一般式（Ｉ）で表される化合物と、脳循環改善薬、血管拡張薬、脳保護薬、脳代謝改善薬、抗凝固薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、精神症状改善薬、降圧薬、狭心症治療薬、利尿薬、強心薬、抗不整脈薬、高脂血症治療薬、免疫抑制薬とを組み合わせて用いることにより、例えば、医薬効果、安全性、安定性、投与量、投与形態、使用方法等において、それぞれ単一薬物投与には見られなかった格別顕著な効果が発揮されることを見出した。そして、これらの知見に基づいて本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
（１）下記（ａ）成分、及び（ｂ）成分のうち、少なくともそれぞれ１種を含む医薬組成物に関する。
（ａ）下記一般式（Ｉ）
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を示す。）で表される化合物。
（ｂ）脳循環改善薬、血管拡張薬、脳保護薬、脳代謝改善薬、抗凝固薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、精神症状改善薬、降圧薬、狭心症治療薬、利尿薬、強心薬、抗不整脈薬、高脂血症治療薬および免疫抑制薬（ただし、（ａ）で示されるものを除く）。
なお、本発明において、（ａ）成分は、一般式（Ｉ）で表される化合物に加えて、それらの水和物（例えば、１／２水和物、１水和物、３水和物など）、さらにはそれらの酸付加塩も含むものである。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される（ａ）成分と併用する（ｂ）成分の薬物は、それらの医薬として許容できる塩を含むものである。
（２）前記（ｂ）の血管拡張薬がカルシウムチャンネル遮断薬であり、前記カルシウムチャンネル遮断薬がニモジピンである前記（１）記載の医薬組成物に関する。
（３）前記（ｂ）の血栓溶解薬が組織プラスミノーゲンアクチベーターであり、前記組織プラスミノーゲンアクチベーターがアルテプラーゼである前記（１）記載の医薬組成物に関する。
（４）前記（ｂ）の抗血小板薬がクロピドグレル、あるいはアスピリンである前記（１）記載の医薬組成物に関する。
（５）前記（ｂ）の狭心症治療薬がカルシウムチャンネル遮断薬であり、前記カルシウムチャンネル遮断薬がアムロジピン、あるいはニフェジピンである前記（１）記載の医薬組成物に関する。
（６）前記（ｂ）の狭心症治療薬が硝酸薬であり、前記硝酸薬がイソソルビドである前記（１）記載の医薬組成物に関する。
（７）前記（ｂ）の狭心症治療薬がβアドレナリン受容体遮断薬であり、前記βアドレナリン受容体遮断薬がアテノロールである前記（１）記載の医薬組成物に関する。
（８）脳血管障害の予防または治療を目的とする前記（１）記載の医薬組成物に関する。
（９）脳血管障害が脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、脳出血、脳血管攣縮、クモ膜下出血、一過性脳虚血発作、脳動脈硬化症、頭部外傷、脳浮腫もしくは、これら疾患に基づく精神症状、神経症状、日常生活動作の障害、健忘症、痴呆からなるグループより選ばれたものである前記（８）記載の医薬組成物に関する。
（１０）脳血管障害が脳梗塞、脳血管攣縮もしくは、これら疾患に基づく神経症状、日常生活動作障害からなるグループより選ばれたものである前記（８）記載の医薬組成物に関する。
（１１）脳血管障害がクモ膜下出血後の脳血管攣縮、もしくは、これら疾患に随伴する神経症状、日常生活動作の障害からなるグループより選ばれたものである前記（８）記載の医薬組成物に関する。
（１２）脳血管障害の予防または治療を目的とする前記（２）記載の医薬組成物に関する。
（１３）脳血管障害が脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作、脳動脈硬化症、頭部外傷、脳浮腫もしくは、これら疾患に基づく精神症状、神経症状、日常生活動作の障害、健忘症、痴呆からなるグループより選ばれたものである前記（１２）記載の医薬組成物に関する。
（１４）脳血管障害が脳梗塞、脳血管攣縮もしくは、これら疾患に基づく神経症状、日常生活動作障害からなるグループより選ばれたものである前記（１２）記載の医薬組成物に関する。
（１５）脳血管障害がクモ膜下出血後の脳血管攣縮、もしくは、これら疾患に随伴する神経症状、日常生活動作の障害からなるグループより選ばれたものである前記（１２）記載の医薬組成物に関する。
（１６）脳血管障害の予防または治療を目的とする前記（３）記載の医薬組成物に関する。
（１７）脳血管障害が脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作、もしくは、これら疾患に基づく神経症状、日常生活動作の障害からなるグループより選ばれたものである前記（１６）記載の医薬組成物に関する。
（１８）脳血管障害の予防または治療を目的とする前記（４）記載の医薬組成物に関する。
（１９）脳血管障害が脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、脳出血、脳血管攣縮、クモ膜下出血、一過性脳虚血発作、脳動脈硬化症、頭部外傷、脳浮腫もしくは、これら疾患に基づく精神症状、神経症状、日常生活動作の障害、健忘症、痴呆からなるグループより選ばれたものである前記（１８）記載の医薬組成物に関する。
（２０）心疾患の予防または治療を目的とする前記（１）記載の医薬組成物に関する。
（２１）心疾患が心筋虚血、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞合併症、心筋梗塞治療における再還流障害、心不全からなるグループより選ばれたものである前記（２０）記載の医薬組成物に関する。
（２２）心疾患が狭心症である前記（２０）記載の医薬組成物に関する。
（２３）心疾患の予防または治療を目的とする前記（５）記載の医薬組成物に関する。
（２４）心疾患が心筋虚血、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞合併症、心筋梗塞治療における再還流障害、心不全からなるグループより選ばれたものである前記（２３）記載の医薬組成物に関する。
（２５）心疾患が狭心症である前記（２３）記載の医薬組成物に関する。
（２６）心疾患の予防または治療を目的とする前記（６）記載の医薬組成物に関する。
（２７）心疾患が心筋虚血、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞合併症、心筋梗塞治療における再還流障害、心不全からなるグループより選ばれたものである前記（２６）記載の医薬組成物に関する。
（２８）心疾患が狭心症である前記（２６）記載の医薬組成物に関する。
（２９）心疾患の予防または治療を目的とする前記（４）記載の医薬組成物に関する。
（３０）心疾患が心筋虚血、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞合併症、心筋梗塞治療における再還流障害、心不全からなるグループより選ばれたものである前記（２９）記載の医薬組成物に関する。
（３１）心疾患が狭心症である前記（２９）記載の医薬組成物に関する。
（３２）心疾患の予防または治療を目的とする前記（７）記載の医薬組成物に関する。
（３３）心疾患が心筋虚血、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞合併症、心筋梗塞治療における再還流障害、心不全からなるグループより選ばれたものである前記（３２）記載の医薬組成物に関する。
（３４）心疾患が狭心症である前記（３２）記載の医薬組成物に関する。
（３５）前記（ａ）に示される化合物の一定量と前記（ｂ）のうち少なくとも１種の治療剤または医薬上許容できるその塩の一定量との脳血管障害および心疾患の予防または治療のための使用に関する。
（３６）前記（ａ）に示される化合物の一定量と前記（ｂ）のうち少なくとも１種の治療剤または医薬上許容できるその塩の一定量を使用して、脳血管障害または心疾患を治療する方法に関する。
（３７）前記（ａ）に示される化合物の一定量と前記（ｂ）のうち少なくとも１種の治療剤または医薬上許容できるその塩の一定量とを脳血管障害および心疾患の予防または治療のために使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した文書および当該文書を含むパッケージに関する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒａｍ．Ｂｕｌｌ．，４０，（３）７７０−７７３（１９９２）、特開昭６１−１５２６５８号公報等に記載されている方法に従って合成することができる。また、その酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の塩が好ましく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
本発明の前記（ａ）で表される化合物と併用される脳循環改善薬としては、オザグレル、アルガトロバン、ニセルゴリン、濃グリセリン・果糖、メクロフェノキサート、ニゾフェノン、ジヒドロエルゴトキシン、イブジラスト、イフェンプロジルなどが、血管拡張薬としては、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデレート、シクロニケート、エブマモニン、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロール、ニカメート、ノセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、ペンチフィリン、ノフェドリン、ビンカミン、ビンポセチン、ビキジル、ペントキシフィリン、プロスタサイクリン誘導体（プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＩ２など）、エンドセリン受容体遮断薬（ボセンタンなど）、ジルチアゼム、ニコランジル、ニトログリセリンなどが、脳保護薬としては、ラジカルスカベンジャー（エダラボン、ビタミンＥ、ビタミンＣなど）、グルタメート拮抗薬、ＡＭＰＡ拮抗薬、カイニン酸拮抗薬、ＮＭＤＡ拮抗薬 ＧＡＢＡ作動薬、成長因子、オピオイド拮抗薬、ホスファチジルコリン前駆物質、セロトニン作動薬、Ｎａ＋／Ｃａ２＋チャンネル阻害薬、Ｋ＋チャンネル開口薬などが、脳代謝改善薬としては、アマンタジン、チアプリド、γ−アミノ酪酸などが、抗凝固薬としては、ヘパリン類（ヘパリンナトリウム、ヘパリンカリウム、ダルテパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウムなど）、ワルファリン、エノキサパリン、アルガトロバン、バトロキソビン、クエン酸ナトリウムなどが、抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラビジル、非ステロイド性消炎鎮痛剤（アスピリンなど）、ベラプロストナトリウム、イロプロスト、インドブフェンなどが、血栓溶解薬としては、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナテプラーゼ、パミテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラテプラーゼなど）、ナサルプラーゼなどが、精神症状改善薬としては、***病治療薬（フェノチアジン系薬剤、ブチロフェノン系薬剤、ベンズアミド系薬剤、リスペリドンなど）、抗不安薬（チエノジアゼピン系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、タンドスピロンなど）、抗うつ薬（フルボキサミン、ミルナシプラン、イミノジベンジル誘導体、ジベンゾシクロヘプタジエン誘導体、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリンなど）、抗痴呆薬（ドネペジルなど）などが、降圧薬としては、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（カプトプリル、アラセプリル、リシノプリル、イミダプリル、キナプリル、テモカプリル、デラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、トランドラプリル、エナラプリル、セロナプリル、ホシノプリル、イマダプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリル、ランドラプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬（ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタンなど）、カルシウムチャンネル遮断薬（アラニジピン、エホニジピン、ニカルジピン、バミジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、シルニジピン、エルゴジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニモジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ペルヘキシリンなど）、βアドレナリン受容体遮断薬（プロプラノロール、ピンドロール、インデノロール、カルテオロール、ブニトロロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、チモロール、ニプラジロール、ペンブトロール、ナドロール、チリソロール、カルベジロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ボピンドロール、ベバントロール、ラベタロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフェラロール、ブプランドロール、ブチリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ネビボロール、オキシプレノロール、プラクトール、プロネタロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドロール、テルタロール、トリプロロール、キシベノロール、エスモロールなど）、α受容体遮断薬（アモスラロール、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン、ウラピジル、フェントラミン、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピリド、インドラミン、ラベトロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビンなど）、交感神経抑制薬（クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、メチルドパ、レセルピンなど）、ヒドララジン、トドララジン、ブドララジン、カドララジンなどが、狭心症治療薬としては、硝酸薬（亜硝酸アミル、ニトログリセリン、イソソルビドなど）、βアドレナリン受容体遮断薬（プロプラノロール、ピンドロール、インデノロール、カルテオロール、ブニトロロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、チモロール、ニプラジロール、ペンブトロール、ナドロール、チリソロール、カルベジロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ボピンドロール、ベバントロール、ラベタロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフェラロール、ブプランドロール、ブチリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ネビボロール、オキシプレノロール、プラクトール、プロネタロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドロール、テルタロール、トリプロロール、キシベノロールなど）、カルシウムチャンネル遮断薬（アラニジピン、エホニジピン、ニカルジピン、バミジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、シルニジピン、エルゴジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニモジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ペルヘキシリンなど）、トリメタジジン、ジピリダモール、エタフェノン、ジラゼプ、トラピジル、ニコランジル、エノキサパリン、アスピリンなどが、利尿薬としては、サイアザイド系利尿薬（ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジドなど）、ループ利尿薬（フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、ピレタニド、アゾセミド、トラセミドなど）、Ｋ＋保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウムなど）、浸透圧利尿薬（イソソルビド、Ｄ−マンニトール、グリセリンなど）、非サイアザイド系利尿剤（メチクラン、トリパミド、クロルタリドン、メフルシドなど）、アセタゾラミドなどが、強心薬としては、ジギタリス製剤（ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、ベスナリノン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、キサンチン系製剤（アミノフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリンなど）、カテコラミン系製剤（ドパミン、ドブタミン、ドカルパミンなど）、ＰＤＥＩＩＩ阻害薬（アムリノン、オルプリノン、ミルリノンなど）、デノパミン、ユビデカレノン、ピモベンダン、レボシメンダン、アミノエチルスルホン酸、ベスナリノン、カルペリチド、コルホルシンダロパートなどが、抗不整脈薬としては、アジマリン、ピルメノール、プロカインアミド、シベンゾリン、ジソピラミド、キニジン、アプリンジン、メキシレチン、リドカイン、フェニトイン、ピルジカイニド、プロパフェノン、フレカイニド、アテノロール、アセブトロール、ソタロール、プロプラノロール、メトプロロール、ピンドロール、アミオダロン、ニフェカラント、ジルチアゼム、ベプリジル、ベラパミルなどが、高脂血症治療薬としては、アトロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブフート、シンフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、コレスチミド、コレスチラミンなどが、免疫抑制薬としては、アザチオプリン、ミゾリビン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリスム、メトトレキサートなどが挙げられる。
さらに、本発明の前記（ａ）で表される化合物と併用される（ｂ）の薬物またはそれらの医薬として許容できる塩として、ｃａｒｐｅｒｉｔｉｄｅ、ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ、ｖａｔａｎｉｄｉｐｉｎｅ、ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ、ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ、ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ、ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ、ＫＲＨ−５９４、ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ、ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ、ｅｃａｄｏｔｒｉｌ、ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ、ＭＤＬ−１００２４０、Ｚ−１３７５２Ａ、ｘａｍｏｔｅｒｏｌ、ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ、ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ、ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ、ｅｔｏｍｏｘｉｒ、ＨＭＲ−１０９８、ｅｎｉｐｏｒｉｄｅ、ＢＩＩＩ−８９０、ＳＬ−６５．１７０８、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ、ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ、ｐａｍｉｃｏｇｒｅｌ、ｔｉｒｏｆｉｂａｎ、ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ、ａｂｃｉｘｉｍａｂ、ＹＭ−３３、ＢＧＣ−７２８、ＣＩ−１０３１、ＮＡＰｃ２、ＳＢ−２４９４１７、ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ、ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ、ＢＧ−９９２８、ＤＴＩ−００１７、ｍｏｎｏｓｉａｌｏｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ ＧＭ−１、ｔｉｒｉｌａｚａｄ、ｎｉｃａｒａｖｅｎ、ＥＧｂ−７６１、ｅｂｓｅｌｅｎ、ＮＸＹ−０５９、ＥＰＣ−Ｋ１、ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ、ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ、ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ、ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ、ｅｎｒａｓｅｎｔａｎ、ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ、Ｊ−１０４１３２、ＢＭＳ−２０７９４０、ＢＳＦ−３０２１４６、ＴＢＣ−３７１１、ＡＢＴ−５４６、Ｒｏ−６１−１７９０、ａｌｉｓｋｉｒｅｎ、ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ、ＶＰＡ−９８５、ＳＲ−１２１４６３、ｔｏｂｏｒｉｎｏｎｅ、ＭＣＣ−１３５、ＭＣＩ−１５４、ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｏｌ、ｒｅｐｉｎｏｔａｎ、ＳＵＮ−Ｎ４０５７、ｄｅｘａｎａｂｉｎｏｌ、ＵＫ−３１５７１６、ｉｒａｍｐａｎｅｌ、ＤＹ−９７６０ｅ、ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ、ＵＫ−２７９２７６、ＮＳ−７などが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、前述の（ａ）、（ｂ）のうちそれぞれ少なくとも一種をあらかじめ混合した合剤のみならず、キットまたは医薬パックの形のような非混合的組み合わせをも含んでいる。
本発明の、医薬組成物を、投与に適した形の製剤として調製するに際しては、活性成分である一般式（Ｉ）で示される化合物（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基）またはその酸付加塩もしくは水和物、および、前記（ｂ）のうち少なくとも１種の治療剤または医薬上許容できるその塩と、補助成分として公知の医薬上許容される担体とを混合すればよい。この担体としては、例えば、ゼラチン；乳糖、グルコース等の糖類；小麦、米、とうもろこし澱粉等の澱粉類；ステアリン酸等の脂肪酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；タルク；植物油；ステアリンアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール；ガム；ポリアルキレングリコール等が挙げられる。
また、液状担体としては、一般に水、生理食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンルリコール等のグルコール類が挙げられる。カプセル剤となす場合には、通常ゼラチンを用いてカプセルを調製することが好ましい。
以上のような補助成分である担体と、活性成分である一般式（Ｉ）で示される化合物（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基）またはその酸付加塩もしくは水和物、および、前記（ｂ）のうち少なくとも１種の治療剤または医薬上許容できるその塩からなる本発明の医薬組成物中には、通常０．０１重量％以上、また８０重量％以下、好ましくは６０重量％以下の各活性成分を含む例が挙げられる。
また、本発明は、前記（ａ）に示される化合物の一定量と前記（ｂ）のうち少なくとも１種の治療剤または医薬上許容できるその塩の一定量を使用して、脳血管障害または心疾患を治療する方法に関する。これらは、合剤として一緒に投与されてもよいし、異なる医薬形態として、別々に連続投与されてもよい。連続投与の場合は、（ａ）、（ｂ）それぞれの投与の時刻の間隔が４８時間以内であることが好ましい。さらに、（ａ）、（ｂ）の一方が経口投与、他方が非経口投与のように投与経路が異なっていてもよい。
投与方法は、経口投与や非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては、液剤が挙げられる。
非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合、食塩または、グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として投与することが出来る。注射により投与する場合には、滅菌水、塩酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブドウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静脈内注射用）等で溶解することも好ましい。このようにして溶解した場合には、通常０．０１重量％以上、また２０重量％以下、好ましくは０．１重量％以上、また１０重量％以下の各活性成分を含むように調整されることがある。経口投与の液剤の場合、０．０１〜２０重量％の各活性成分を含む懸濁液またはシロップが好ましい例として挙げられる。この場合における担体としては、香料、シロップ、製剤的ミセル体等の水様賦形剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物の投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、症状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なるが、一般には、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基）またはその酸付加塩もしくは水和物の有効投与量は、非経口投与で０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で０．０２〜４０ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。前述（ｂ）示される薬物または医薬上許容できるその塩の有効投与量は、通常、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。さらに、前述（ｂ）の血管拡張薬がカルシウムチャンネル遮断薬であり、該カルシウムチャンネル遮断薬がニモジピンである場合の有効投与量は、非経口投与で０．１〜３ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。
本発明は、本発明の医薬組成物を便利かつ有効に使用するためのキットやパッケージ、文書も提供する。すなわち、本発明は、前記（ａ）に示される化合物の一定量を含む第一の容器と、前記（ｂ）のうち少なくとも１種の治療剤または医薬上許容できるその塩の一定量を含む第二の容器からなることを特徴とする脳血管障害および心疾患を予防または治療するための医療用キットに関する。そして本発明は、このようなキットにより、本発明における医薬組成物の使用が容易となり、また治療者が正確な投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与することを容易とする。
また、本発明の医薬組成物を理解し使用することを容易にする別の手段として、説明文書やパッケージがある。すなわち、前記（ａ）に示される化合物の一定量と、前記（ｂ）のうち少なくとも１種の治療剤または医薬上許容できるその塩の一定量を併用することにより、脳血管障害および心疾患を予防または治療することができることを記載した文書および当該文書を含むパッケージ。これらの記載文書、当該文書を含むパッケージは、本発明における医薬組成物の理解と使用を容易とし、また治療者が正確な投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与することを容易とする。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例および製剤例、キット化例を挙げ、この発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
イヌ遅発性脳血管攣縮モデルに対する作用
雑種成犬をペントバルビタールにて麻酔し、大槽内に自家血５ｍｌを注入した（１日目）。３日目にサイアミラール麻酔下に大槽内に自家血５ｍｌを注入した。１日目の自家血注入前および７日目に、椎骨動脈よりアンギオグラフィンを注入し、脳底動脈の血管撮影を行った。７日目の血管撮影により、血管撮影上の遅発性脳血管攣縮の発生を確認した後、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（０．３ｍｇ／ｋｇ）もしくはニモジピン（０．１ｍｇ／ｋｇあるいは１ｍｇ／ｋｇ）を単独で３０分かけ静脈内に持続投与（単独投与群）、もしくは一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（０．３ｍｇ／ｋｇ）とニモジピン（０．１ｍｇ／ｋｇ）を併用で３０分かけ静脈内に持続投与（併用群）した。コントロールとして、生理食塩液を３０分かけ静脈内に持続投与した。各薬物投与後、血管撮影を行い、脳底動脈径を測定した。自家血注入前（１日目）の血管径に対する各薬物投与後の血管径の割合（％）を表１に示した。
薬物投与前（７日目）において、脳底動脈径は、自家血注入前（１日目）に比して６０％程度にまで低下し、遅発性の脳血管攣縮の発生が認められた。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（０．３ｍｇ／ｋｇ）もしくはニモジピン（０．１ｍｇ／ｋｇあるいは１ｍｇ／ｋｇ）は、単独では攣縮血管を拡張させなかった。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（０．３ｍｇ／ｋｇ）とニモジピン（０．１ｍｇ／ｋｇ）の併用投与では、攣縮血管の拡張作用を示した。各々単独では攣縮血管拡張作用が認められなかった用量を併用することによって、攣縮血管拡張作用が認められた。
以上のことから、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩とニモジピンとの併用において、相乗効果が認められた。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物とニモジピンとの併用は、脳血管攣縮の改善、予防に有効であることが示唆された。
【実施例２】
ラット脳梗塞モデルにおける脳梗塞巣の進展抑制効果
脳梗塞モデルとしては、Ｓｔｒｏｋｅ，３１，２２４５−２２５５（２０００）に記載のラット脳微小血栓モデルを用いた。脳梗塞モデルラットに生理食塩液、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ）、あるいは、脳循環改善薬としてオザグレルナトリウム（１０ｍｇ／ｋｇ）を単独で腹腔内投与（単独投与群）、もしくは、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ）とオザグレルナトリウム（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与（併用群）した。各薬物は、モデル作製後１日１回、４日目まで投与した。５日目に、脳を摘出し、病理組織学的に脳梗塞巣の大きさを測定した。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ）あるいは、オザグレルナトリウム（１０ｍｇ／ｋｇ）単独では、脳梗塞巣の進展は抑制されなかった。一方、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ）とオザグレルナトリウム（１０ｍｇ／ｋｇ）の併用では、脳梗塞巣の進展が抑制された。
各々、単独では脳梗塞抑制効果が認められない用量を併用することによって、脳梗塞抑制効果が認められた。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩とオザグレルナトリウムとの併用において、相乗効果が認められた。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物とオザグレルナトリウムとの併用は、脳梗塞の改善、予防に有効であることが示唆された。
【実施例３】
砂ネズミ両側総頸動脈一時閉塞による神経細胞死モデルに対する作用
砂ネズミの両側総頸動脈を５分間閉塞し、一過性に脳虚血状態にした。血流再開通直後に、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（０．３ｍｇ／ｋｇ）もしくはニモジピン（３ｍｇ／ｋｇあるいは１０ｍｇ／ｋｇ）を単独で腹腔内投与（単独投与群）、もしくは一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（０．３ｍｇ／ｋｇ）とニモジピン（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与（併用群）した。
７日目の海馬ＣＡ１領域の生存錐体細胞数を数えた。脳虚血により、生存錐体細胞数は約１割に減少していた。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（０．３ｍｇ／ｋｇ）とニモジピン（１０ｍｇ／ｋｇ）は、単独では神経細胞死を抑制しなかった。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（０．３ｍｇ／ｋｇ）とニモジピン（３ｍｇ／ｋｇ）の併用では、神経細胞死は抑制された。各々単独では神経細胞死抑制効果が認められなかった用量を併用することによって、脳神経細胞死抑制効果が認められた。
以上のことから、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩とニモジピンとの併用において、相乗効果が認められた。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物とニモジピンとの併用は、脳梗塞の改善、予防に有効であることが示唆された。
【実施例４】
バゾプレッシン誘発ラット狭心症モデルに対する作用
ラットに生理食塩液、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ）、カルシウムチャンネル遮断薬としてニフェジピン（３ｍｇ／ｋｇ）、βアドレナリン受容体遮断薬としてプロプラノロール（１００ｍｇ／ｋｇ）、もしくは硝酸薬として硝酸イソソルビド（３０ｍｇ／ｋｇ）を単独で経口投与（単独投与群）、もしくは一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ）と、ニフェジピン（３ｍｇ／ｋｇ）、プロプラノロール（１００ｍｇ／ｋｇ）、もしくは硝酸イソソルビド（３０ｍｇ／ｋｇ）の内１化合物を経口投与（併用群）した。３０分後にバゾプレッシン（０．５Ｕ／ｋｇ）を静脈内投与した。心筋の虚血障害の程度の指標としては、ＳＴセグメントの低下を用いた。７日後に心電図のＳＴセグメントを測定し、バゾプレッシン投与前のＳＴセグメントと比較した。バゾプレッシン投与によりＳＴセグメントの低下が見られ、虚血障害の発生が観察された。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩、ニフェジピン、プロプラノロール、硝酸イソソルビド単独では、ＳＴセグメント低下は改善されなかった。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩とニフェジピン、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩とプロプラノロール、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩と硝酸イソソルビドの併用では、ＳＴセグメント低下は改善された。各々単独では虚血障害改善効果が認められない用量を併用することによって、心虚血障害改善効果が認められた。
以上のことから一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物の塩酸塩とニフェジピン、プロプラノロール、硝酸イソソルビドのいずれかを併用することによって、相乗効果が認められた。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物とニフェジピン、プロプラノロール、硝酸イソソルビドのいずれかの併用は、狭心症の改善、予防に有効であることが示唆された。
製剤化例
（ａ）下記一般式（Ｉ）
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を示す。）で表される化合物またはその酸付加塩、もしくは水和物と（ｂ）脳循環改善薬、血管拡張薬、脳保護薬、脳代謝改善薬、抗凝固薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、精神症状改善薬、降圧薬、狭心症治療薬、利尿薬、強心薬、抗不整脈薬、高脂血症治療薬、免疫抑制薬の少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬組成物は、例えば、次のような処方によって製造することが出来る。
１．無菌注射剤
下記表２の成分に、上記（ｂ）の少なくとも１種の好ましい投与量を加え、注射用蒸留水に溶解し、その後、注射用蒸留水を添加し、必要な最終重量とし、この溶液２ｍｌをアンプルに密封し、加熱滅菌した。
２．錠剤
下記表３の成分に上記（ｂ）の少なくとも１種の好ましい投与量を加え、錠剤を常法により調製した。
【キット化例】
（ａ）下記一般式（Ｉ）
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩、もしくは水和物と（ｂ）脳循環改善薬、血管拡張薬、脳保護薬、脳代謝改善薬、抗凝固薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、精神症状改善薬、降圧薬、狭心症治療薬、利尿薬、強心薬、抗不整脈薬、高脂血症治療薬、免疫抑制薬の少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬組成物のキットは、例えば、次のような形態で提供できる。
下記表４と表５に示した医薬剤形単位からそれぞれ少なくとも１種を分割ボトルあるいは分割ホイルパケットに包装し、それらを梱包容器に格納する。
産業上の利用可能性
脳血管障害、心疾患の予防または治療剤として有用である医薬組成物を提供できる。

Claims (3)

1. 下記（ａ）、（ｂ）のうち、少なくともそれぞれ１種を含むことを特徴とする脳血管障害の予防または治療を目的とする医薬組成物。
   （ａ）下記一般式（Ｉ）
   （ただし、式中Ｒ１は水素原子を示す。）で表される化合物、またはその酸付加塩もしくは水和物。
   （ｂ）ニモジピンまたはこれらの医薬として許容できる塩。
2. 脳血管障害が、脳血管攣縮である請求項１記載の医薬組成物。
3. （ａ）、（ｂ）のうち、少なくともそれぞれ１種を、混合せずに組み合わせたキットまたは医薬パックの形とすることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。