JP4188826B2 - カルシウム塩型スタチンの製造方法 - Google Patents
カルシウム塩型スタチンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4188826B2 JP4188826B2 JP2003521239A JP2003521239A JP4188826B2 JP 4188826 B2 JP4188826 B2 JP 4188826B2 JP 2003521239 A JP2003521239 A JP 2003521239A JP 2003521239 A JP2003521239 A JP 2003521239A JP 4188826 B2 JP4188826 B2 JP 4188826B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- statin
- calcium
- mixture
- group
- rosuvastatin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 *C(CC(C1)O)OC1=O Chemical compound *C(CC(C1)O)OC1=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本出願は、2001年8月16日に出願された仮出願番号第60/312,812号、及び2000年11月16日に出願された仮出願番号第60/249,319号の利益を主張する2001年10月24日に出願された米国特許番号第10/037,412号の利益を主張し、上記文献の全体を本明細書中に援用する。
本発明はカルシウム塩型スタチンの製造方法に関する。
スタチンと呼ばれるクラスの薬物は、心疾患の危険性が高い患者の血流中の低比重リポタンパク質(LDL)粒子濃度を減少させるために利用可能な、現在最も治療効果が高い薬物であり、そのため、スタチンは、高コレステロール血症、高リポタンパク血症及びアテローム硬化症の治療に使用される。血流中の高レベルのLDLは、血液の流れを邪魔し、そして裂きうる冠動脈病変の形成と結び付き、そして血栓症を促進する。Goodman and Oilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics, page 879 (9th Ed. 1996)。
本発明は、以下の式:
Rが、有機基を表す。}をもつ、スタチンのカルシウム塩の新規製造方法であって、以下の:
R1が、C1-C8アルキル基であり、そして
R2、R3及びR4が、互いに独立に、水素、又は同じか若しくは異なる加水分解性保護基を表すか、あるいはR2及びR3が、各々結合する酸素原子と一緒に、加水分解性環状保護基を形成する。}から成る群から選ばれるスタチンのエステル誘導体と、十分な量の水酸化カルシウムとを、接触させることを含む上記製造方法を提供する。
Rが、有機基を表す。}をもつ、スタチンのカルシウム塩の製造方法であって、以下のステップ
水及びC1-C4アルコールの混合物に水酸化カルシウム及び先に記載のスタチンのエステル誘導体を加え、上記混合物を加熱し、スタチンのカルシウム塩を沈澱させて、そしてカルシウム塩を分離する、
を含む上記製造方法を提供する。
エステルを形成することは、カルボン酸基を保護して、その酸性陽子をマスキングする周知の方法である。Green、T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis 3rd. ed., chapter5(John Wiley & Sons: New York 1999)。エステルとして保護されたカルボン酸が強塩基を用いてエステルを加水分解することによって脱保護されることも一般に知られている。377-78のId.。
有機基Rが、ジオール-ペンタン酸基に結合する。}をもつスタチンに向けられる。これらのスタチンは、例えばプラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン及びシンバスタチンを含む。これらの中で、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びシンバスタチンが好ましい。
プラバスタチン:1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-(2-メチル-1-オキソブトキシ)-1-ナフタレン・エチル基、
フルバスタチン:3-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インドール-2-イル]-エチレン基、
セリバスタチン:4-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシメチル)-2,6-ビス(1-メチルエチル)-3-ピリジニル・エチレン基、
アトルバスタチン:2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-エチル基、
ロスバスタチン:[4-(4-フルオロフェニル)-6-(1-メチルエチル)-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-ピリミジニル]-エチレン基、
ピタバスタチン:[4'-(4"-フルオロフェニル)-2'-シクロプロピル-キノリン-3'-イル]-エチレン基である。R基は、開環型、すなわちシンバスタチン又はロバスタチンのジヒドロキシ酸でもあるかもしれない。これらの開環型はジオールペンタン酸基でもある。本明細書中に使用されるとき、用語シンバスタチン及びロバスタチンは、ラクトン型と開環型の両方を含む。スタチンがシンバスタチン又はロバスタチンの場合、R基は、以下の:
シンバスタチン:1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2,6-ジメチル-8-(2,2-ジメチル-1-オキソブトキシ)-1-ナフタレン・エチル基、
ロバスタチン:1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2,6-ジメチル-1-8-(2-メチル-1-オキソブトキシ)-1-ナフタレン・エチル基である。
Rが、有機基を表し、そして
R1が、C1-C8アルキル基である。}によって表されるスタチン・エステル誘導体を、以下の式:
Rは、有機基を表す。}をもつスタチンのカルシウム塩の製造方法であって、以下の:
R1が、C1-C8アルキル基であり、かつ、R2、R3及びR4が、互いに独立に、水素、又は同じか若しくは異なる加水分解性保護基を表すか、又はR2とR3が、各々結合する酸素原子と一緒に、加水分解性環状保護基を形成する。}から成る群から選ばれるスタチンのエステル誘導体と、十分な量の水酸化カルシウムとの、接触を含む上記製造方法に向けられる。使用された保護基は、好ましくは酸性又は塩基性条件下、加水分解性である。本発明のこの態様に従った好ましい保護基R2、R3及びR4は、例えばより好ましいトリアルキルシリル及びアルキルジアリールシリルをもつ、そして最も好ましいt-ブチル-ジメチル-シリルをもつシリル基;並びにR2及びR3型、例えばジオキサンのような環状保護基を含む。
別段の指示がない限り、一般に受け入れられているように、試薬を使用した。[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジオキサン-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-tert-ブチルヘプタン酸エステル(ジオキサン2、R1=t-ブチル)を、ピロール環を形成する対応するジケトンと、対応するキラル・アミンの間の縮合反応によって製造した。それは、知られている方法によっても製造される。Brower, P.L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2279-82; Baumann, K.L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2283-84。以下のHPLC条件を、実施例に報告された酸性加水分解において得られた混合物の組成の決定に使用した:Waters Spherisorb S3 ODS1(7.6×100 mm)、70:30 アセトニトリル:水、0.6 ml 分-1、20 μlのサンプル、UV検出 γ=254。
ジオキサン・エステル誘導体からのアトルバスタチン・カルシウムの製造
マグネティック・スターラを備えたフラスコで、[R-(R*,R*)-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジオキサン-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-tert-ブチルヘプタン酸エステル(2.0 g)を、酢酸の80%水溶液(50 ml)中に懸濁させた。この混合物を、透明な溶液が得られるまで約20時間大気温で撹拌した。前記透明な溶液を、留去して、乾燥させ、そして微量の酢酸を、トルエン(3×50 ml)との共沸蒸留によって取り除き、粉末を得た。
ジオキサン・エステル誘導体からのアトルバスタチン・カルシウムの製造
マグネティック・スターラを備えたフラスコで、[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジオキサン-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-tert-ブチルヘプタン酸エステル(10.0 g、15.29×10-3 mmole)を、酢酸の80%の水溶液(150 ml)に懸濁させた。透明な溶液が得られるまで、前記混合物を一晩大気温で撹拌した。この透明な溶液を、留去し、微量な酢酸をトルエン(3×100 ml)との共沸蒸留によって取り除き、トルエンを含む油性産物を得た。
ジオキサン・エステル誘導体からのアトルバスタチン・ラクトンの製造
マグネティック・スターラを備えたフラスコで、[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジオキサン-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-tert-ブチルヘプタン酸エステル(0.5 g、0.76×10-3 mmole)を、触媒となる量の水が存在するトリフルオロ酢酸-テトラヒドロフランの1:1混合物(4 ml)中に溶かした。前記反応混合物を、約24時間大気温で撹拌した。得られた溶液を、留去し、そして微量のトリフルオロ酢酸を、エーテル(3×10 ml)との共沸蒸留によって取り除いた。白色の固体を得た(0.3 g)。HPLC分析に基づいて、白色の固体は、それぞれ40:60の比のアトルバスタチンとアトルバスタチン・ラクトンの混合物だった。
ジオキサン・エステル誘導体からのアトルバスタチン・ラクトンの製造
マグネティック・スターラを備えたフラスコで、[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジオキサン-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-tert-ブチルヘプタン酸エステル(0.2 g、0.30×10-3 mmole)及び臭化亜鉛(3.5等量、1.07×10-3 mole)を、ジクロロメタン(5 ml)中に溶かした。前記反応混合物を、大気温にて約24時間撹拌した。水(30 ml)を加え、この混合物を約3時間撹拌した。水層を、ジクロロメタン(3×10 ml)で抽出する一方で、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過した。次に、有機層を減圧下で留去して、その結果として生じる産物(150 mg)を得た。HPLC分析に基づいて、この得られた産物は、それぞれ57:43の比のアトルバスタチンとアトルバスタチン・ラクトンの混合物であった。
ジオキサン・エステル誘導体からのアトルバスタチン・ラクトンの製造
マグネティック・スターラを備えたフラスコで、[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジオキサン-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-tert-ブチルヘプタン酸エステル(0.2 g)を、酢酸の90%水性溶液(4 ml)中に懸濁させた。前記混合物を、約50℃の温度にて約5日間撹拌した。得られた溶液を、蒸発乾固し、微量な酢酸をトルエン(3×15 ml)との共沸蒸留によって取り除いて、粉末を得た。HPLC分析に基づいて、この産物は、それぞれ54:46の比のアトルバスタチンとアトルバスタチン・ラクトンの混合物であった。
ジオキサン・エステル誘導体からのアトルバスタチン・ラクトンの製造
マグネティック・スターラを備えたフラスコで、塩酸の3%の水溶液(1 ml)と[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジオキサン-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-tert-ブチルヘプタン酸エステル(0.2 g)を、メタノール(2 ml)中に溶かした。前記混合物を、約110℃の温度にて約4時間撹拌し、次に大気温にて一晩撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固し、粉末を得た。HPLC分析に基づいて、この粉末は、それぞれ54:46の比のアトルバスタチンとアトルバスタチン・ラクトンの混合物であった。
エステル誘導体からのロスバスタチン・カルシウムの製造
マグネティック・スターラを備えたフラスコで、メチル-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソ-プロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテノアートを、5%(w/wエステル誘導体)の臭化テトラブチル・アンモニウムを含む水酸化カルシウムの飽和溶液を加えたエタノール中に溶かした。前記混合物を撹拌し、そして約45℃の温度にて約24時間加熱した。追加の水酸化カルシウム飽和溶液を加えた。約20分間大気温にて撹拌した後に、反応を完了させて、結果的にロスバスタチン・カルシウムを得る。
エステル誘導体からのロスバスタチン・カルシウムの製造
マグネティック・スターラを備えたフラスコで、メチル-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソ-プロピル-2(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテノアートを、エタノールと水の混合物中に移す。水酸化カルシウムと5%(w/wエステル誘導体)臭化テトラブチル・アンモニウムの混合物を加える。反応が完了するまで前記混合物を約45℃の温度にて約3時間加熱する。前記混合物が熱い間に、真空下でろ過を行い、過剰な水酸化カルシウムを取り除く。次に、この混合物を大気温まで冷やし、その後、撹拌しながら、水を加える。大気温にて約20分間撹拌した後に、この反応を完了させ、結果的にロスバスタチン・カルシウムを得る。
エステル誘導体からのピタバスタチン・カルシウムの製造
マグネティック・スターラを備えたフラスコで、エチル-(E)-3,5-ジヒドロキシ-7-[4'-(4"-フルオロフェニル)-2'-シクロプロピル-キノリン-3'-イル]-ヘプタ-6-エノアートを、5%(w/wエステル誘導体)臭化テトラブチル・アンモニウムを含む水酸化カルシウム飽和溶液を加えたエタノール中に溶かす。前記混合物を撹拌し、45℃の温度にて約24時間加熱する。追加の水酸化カルシウム飽和溶液を加える。大気温にて約20分間撹拌した後に、反応を完了させて、結果的にピタバスタチン・カルシウムを得る。
エステル誘導体からのピタバスタチン・カルシウムの製造
マグネティック・スターラを備えたフラスコで、エチル-(E)-3,5-ジヒドロキシ-7-[4'-(4"-フルオロフェニル)-2'-シクロプロピル-キノリン-3'-イル]-ヘプタ-6-エノアートを、エタノールと水の混合物中に移す。水酸化カルシウムと5%(w/wエステル誘導体)臭化テトラブチル・アンモニウムの混合物を加える。反応が完了するまで、この混合物を約45℃の温度にて約3時間加熱する。前記混合物が熱い間に、真空下でろ過し、過剰な水酸化カルシウムを取り除く。次に、この混合物を大気温まで冷やし、その後、撹拌しながら、水を加える。大気温にて約20分間撹拌した後に、反応を完了させて、結果的にピタバスタチン・カルシウムを得る。
Claims (17)
- 前記スタチンが、ロスバスタチン及びピタバスタチンから成る群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
- 前記スタチンがロスバスタチンである、請求項2に記載の方法。
- 前記スタチンがピタバスタチンである、請求項2に記載の方法。
- 前記方法が、水とC1-C4アルコールの混合物中で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記接触が、高温で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記接触が、相間移動触媒の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記スタチンのカルシウム塩を回収するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 以下の式:
Rが、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンから成る群から選ばれるスタチンの有機基を表す。}をもつスタチンのカルシウム塩の製造方法であって、以下のステップ:
a)以下の構造:
で表されるアセトニド保護基を有するエステルを用意し;
b)前記アセトニド基を酸触媒で加水分解し、エステルジオールを得て;
c)水酸化カルシウム及び上記のエステルジオールを、水とC1-C8アルコールの混合物に添加し;
d)上記混合物を加熱し;
e)上記スタチンのカルシウム塩を沈澱させ;そして
f)上記カルシウム塩を分離する、
を含む上記製造方法。 - 前記スタチンが、ロスバスタチン及びピタバスタチンから成る群から選ばれる、請求項 9に記載の方法。
- 前記スタチンがロスバスタチンである、請求項 10に記載の方法。
- 前記スタチンがピタバスタチンである、請求項 10に記載の方法。
- 前記の水とアルコールの混合物が、水対アルコールの約5%〜約20%混合物(v/v)である、請求項9に記載の方法。
- 相間移動触媒を、前記ステップ(c)の混合物に加えることをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記混合物が、約40℃〜約70℃に加熱される、請求項9に記載の方法。
- ステップ(d)と(e)の間に、ろ過ステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記沈澱が水の添加によって生じる、請求項9に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31281201P | 2001-08-16 | 2001-08-16 | |
US10/037,412 US6528661B2 (en) | 2000-11-16 | 2001-10-24 | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
PCT/US2002/026012 WO2003016317A1 (en) | 2001-08-16 | 2002-08-16 | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008184147A Division JP2009024008A (ja) | 2001-08-16 | 2008-07-15 | カルシウム塩型スタチンの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005500382A JP2005500382A (ja) | 2005-01-06 |
JP4188826B2 true JP4188826B2 (ja) | 2008-12-03 |
Family
ID=26714105
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003521239A Expired - Lifetime JP4188826B2 (ja) | 2001-08-16 | 2002-08-16 | カルシウム塩型スタチンの製造方法 |
JP2008184147A Pending JP2009024008A (ja) | 2001-08-16 | 2008-07-15 | カルシウム塩型スタチンの製造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008184147A Pending JP2009024008A (ja) | 2001-08-16 | 2008-07-15 | カルシウム塩型スタチンの製造方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1425287A4 (ja) |
JP (2) | JP4188826B2 (ja) |
CN (1) | CN100430405C (ja) |
AU (1) | AU2002324715B2 (ja) |
CA (1) | CA2450820C (ja) |
CZ (1) | CZ2004337A3 (ja) |
HR (1) | HRPK20040255B3 (ja) |
HU (1) | HUP0500616A3 (ja) |
IL (2) | IL160077A0 (ja) |
IS (1) | IS7148A (ja) |
MX (1) | MXPA04001451A (ja) |
NO (1) | NO20041082L (ja) |
NZ (1) | NZ529913A (ja) |
PL (1) | PL370407A1 (ja) |
SK (1) | SK1402004A3 (ja) |
TR (1) | TR200302281T2 (ja) |
WO (1) | WO2003016317A1 (ja) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
ES2313999T3 (es) * | 2000-11-16 | 2009-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hidrolisis de esteres del acido (r(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico con hidroxido calcico. |
US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
US7361772B2 (en) | 2001-08-16 | 2008-04-22 | Biocon Limited | Process for the production of atorvastatin calcium |
CA2412012C (en) | 2001-11-20 | 2011-08-02 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage |
JP4308021B2 (ja) | 2002-03-18 | 2009-08-05 | バイオコン・リミテッド | 望ましい粒子サイズのアモルファスHMG−CoAレダクターゼ阻害剤 |
EA200401533A1 (ru) * | 2002-05-21 | 2005-06-30 | Ранбакси Лабораторис Лимитед | Способ получения росувастатина |
US7179942B2 (en) | 2002-07-05 | 2007-02-20 | Bicon Limited | Halo-substituted active methylene compounds |
GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
EP1592668A1 (en) | 2003-02-12 | 2005-11-09 | Ciba SC Holding AG | Crystalline forms of pitavastatin calcium |
WO2004094343A1 (en) | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Biocon Limited | NOVEL PROCESS FOR STEREOSELECTIVE REDUCTION OF ß-KETOESTERS |
GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
AU2004261468B2 (en) * | 2003-07-25 | 2011-04-14 | Redx Pharma Plc | Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin |
AU2003269477A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Biocon Limited | Novel process for preparation of 7-(3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1h-indol-2-yl)-3, 5-dihydroxy-6-heptenoic acid sodium salt |
WO2005023778A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
EP1816126A1 (en) * | 2003-08-28 | 2007-08-08 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
US7557238B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-07-07 | Biocon Limited | Process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate |
EP1678148A1 (en) * | 2003-10-22 | 2006-07-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium |
GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
TW200526596A (en) | 2003-11-24 | 2005-08-16 | Teva Pharma | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
MY147202A (en) * | 2003-11-26 | 2012-11-14 | Novartis Ag | Compositions comprising organic compounds |
CA2546894C (en) | 2003-12-02 | 2009-09-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Reference standard for characterization of rosuvastatin |
TWI328006B (en) * | 2003-12-26 | 2010-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Crystal form of quinoline compound and process for its production |
EP1711489B1 (en) * | 2003-12-29 | 2012-12-26 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing amorphous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methyl)-pyrrol-1-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid |
CZ200486A3 (cs) * | 2004-01-16 | 2005-08-17 | Zentiva, A.S. | Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny |
EP1737828A1 (en) * | 2004-01-19 | 2007-01-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous magnesium salts of rosuvastatin |
SI21745A (sl) * | 2004-04-09 | 2005-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Polimorfi derivata 1-pirol-1-heptanojske kisline, intermediata za pripravo atorvastatina |
CA2573857A1 (en) | 2004-07-13 | 2006-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step |
BRPI0514189A (pt) * | 2004-08-06 | 2008-06-03 | Transform Pharmaceuticals Inc | composições farmacêuticas de estatina e métodos de tratamento relacionados |
TWI345562B (en) | 2005-02-22 | 2011-07-21 | Teva Pharma | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
CZ299215B6 (cs) * | 2005-06-29 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
MX2008001597A (es) * | 2005-08-04 | 2008-04-04 | Transform Pharmaceuticals Inc | Formulaciones novedosas que comprenden fenofibrato y una estatina y metodos relacionados de tratamiento. |
WO2007022488A2 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin intermediate |
CN100371709C (zh) * | 2005-12-12 | 2008-02-27 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种用液相色谱法分离测定匹伐他汀及其光学异构体的方法 |
WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
HUE028475T2 (en) | 2006-10-09 | 2016-12-28 | Msn Laboratories Private Ltd | A novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts |
EP2022784A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of methyl ester of rosuvastatin |
EP2387561A4 (en) | 2009-01-19 | 2012-07-25 | Msn Lab Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY (3R, 5S) -7-β-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6 (E) -HEPTENOIC ACID, INCLUDING ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS |
EP2526099B1 (en) | 2010-01-18 | 2016-03-30 | MSN Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
EP2638013A4 (en) * | 2010-11-12 | 2014-03-26 | Hetero Research Foundation | NEW POLYMORPHS OF CALCIUM PIVASTATIN |
HU229260B1 (en) * | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
CN102875504A (zh) * | 2011-07-13 | 2013-01-16 | 华南理工大学 | 4,5,6,7-四氢普伐他汀及其盐在心血管上的用途 |
CN102302452B (zh) * | 2011-09-14 | 2012-11-21 | 海南美大制药有限公司 | 匹伐他汀钙脂质体固体制剂 |
CN102796036B (zh) * | 2012-09-12 | 2014-06-04 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
CN103724278B (zh) * | 2013-12-12 | 2019-03-29 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 他汀类中间体及其衍生物的制备方法 |
CN106029895B (zh) * | 2014-02-06 | 2021-07-16 | 株式会社Api | 瑞舒伐他汀钙及其中间体的生产方法 |
KR20160126700A (ko) | 2015-04-24 | 2016-11-02 | 미래파인켐 주식회사 | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 |
CN105017231B (zh) * | 2015-06-26 | 2018-01-26 | 上海应用技术学院 | 多取代吲哚类他汀含氟修饰物及其用途 |
CN105111173B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-06-23 | 上海应用技术学院 | 他汀含氟衍生物及其用途 |
US10676441B2 (en) | 2015-08-05 | 2020-06-09 | Api Corporation | Method for producing pitavastatin calcium |
CN111362856B (zh) * | 2020-04-29 | 2023-08-18 | 福建海西新药创制股份有限公司 | 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5817443B2 (ja) * | 1976-11-02 | 1983-04-07 | 三共株式会社 | Ml−236b金属塩を主成分とする高脂血症治療剤 |
US4137322A (en) * | 1976-11-02 | 1979-01-30 | Sankyo Company Limited | ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents |
US4857547A (en) * | 1988-01-07 | 1989-08-15 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
ES2167587T3 (es) * | 1995-07-17 | 2002-05-16 | Warner Lambert Co | Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina). |
US5669156A (en) * | 1996-08-28 | 1997-09-23 | Fleetwood Systems, Inc. | Can end curing system with magnetic fanning and belt conveying |
NZ503982A (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-28 | Warner Lambert Co | Statin-carboxyalkylether combinations useful for treating vascular disorders and diabetes mellitus |
GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
CA2364253A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors |
ES2313999T3 (es) * | 2000-11-16 | 2009-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hidrolisis de esteres del acido (r(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico con hidroxido calcico. |
AU2007205725A1 (en) * | 2000-11-30 | 2007-08-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel cyrstal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
CA2622477A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
CA2456095C (en) * | 2001-08-31 | 2010-05-11 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
-
2002
- 2002-08-16 PL PL02370407A patent/PL370407A1/xx unknown
- 2002-08-16 CA CA2450820A patent/CA2450820C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 HU HU0500616A patent/HUP0500616A3/hu unknown
- 2002-08-16 CZ CZ2004337A patent/CZ2004337A3/cs unknown
- 2002-08-16 IL IL16007702A patent/IL160077A0/xx active IP Right Grant
- 2002-08-16 TR TR2003/02281T patent/TR200302281T2/xx unknown
- 2002-08-16 MX MXPA04001451A patent/MXPA04001451A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-16 WO PCT/US2002/026012 patent/WO2003016317A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-16 JP JP2003521239A patent/JP4188826B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 AU AU2002324715A patent/AU2002324715B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 EP EP02759374A patent/EP1425287A4/en not_active Withdrawn
- 2002-08-16 NZ NZ529913A patent/NZ529913A/en unknown
- 2002-08-16 SK SK140-2004A patent/SK1402004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-08-16 CN CNB028159993A patent/CN100430405C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-27 IL IL160077A patent/IL160077A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-11 IS IS7148A patent/IS7148A/is unknown
- 2004-03-15 HR HR20040255A patent/HRPK20040255B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-03-15 NO NO20041082A patent/NO20041082L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-15 JP JP2008184147A patent/JP2009024008A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL160077A0 (en) | 2004-06-20 |
NO20041082L (no) | 2004-03-15 |
HRP20040255A2 (en) | 2004-08-31 |
AU2002324715B2 (en) | 2009-03-12 |
CN100430405C (zh) | 2008-11-05 |
NZ529913A (en) | 2005-03-24 |
PL370407A1 (en) | 2005-05-30 |
HUP0500616A2 (hu) | 2005-11-28 |
HRPK20040255B3 (en) | 2006-02-28 |
CN1543468A (zh) | 2004-11-03 |
CZ2004337A3 (cs) | 2005-01-12 |
EP1425287A1 (en) | 2004-06-09 |
HUP0500616A3 (en) | 2011-07-28 |
WO2003016317A1 (en) | 2003-02-27 |
IS7148A (is) | 2004-02-11 |
CA2450820A1 (en) | 2003-02-27 |
JP2005500382A (ja) | 2005-01-06 |
JP2009024008A (ja) | 2009-02-05 |
IL160077A (en) | 2007-10-31 |
MXPA04001451A (es) | 2005-02-17 |
EP1425287A4 (en) | 2005-09-07 |
CA2450820C (en) | 2011-03-15 |
SK1402004A3 (sk) | 2005-01-03 |
TR200302281T2 (tr) | 2004-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4188826B2 (ja) | カルシウム塩型スタチンの製造方法 | |
US6777552B2 (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins | |
AU2002324715A1 (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins | |
US6528661B2 (en) | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide | |
AU601981B2 (en) | Trans- (2-(3 or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl) alkyl)-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
AU2002232891A1 (en) | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide | |
US8470805B2 (en) | Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof | |
WO2007132482A2 (en) | Novel process for the preparation of pitavastatin and its pharmaceutically acceptable salts | |
US20050159615A1 (en) | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio | |
US8497370B2 (en) | Processes for preparing amine salts of sildenafil-analogues and use thereof | |
EP2373609B1 (en) | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates | |
WO2005014541A1 (en) | Novel antihypercholesterolemic compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070612 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070911 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070919 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080115 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080414 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080421 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080715 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080812 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080911 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110919 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120919 Year of fee payment: 4 |