JP4188694B2 - １，３−チアジン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、２−イミノ−１，３−チアジン誘導体に関する。より詳しくは、カンナビノイド２型受容体に結合活性を有する２−イミノ−１，３−チアジン誘導体及びその医薬用途に関する。
背景技術
カンナビノイドは、１９６０年にマリファナの活性物質の本体として発見され、その作用は、中枢神経系作用（幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱）、および末梢細胞系作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用）であることが見出された。
その後、内在性カンナビノイド受容体アゴニストとして、アラキドン酸含有リン脂質から産生されるアナンダミドや２−アラキドノイルグリセロールが発見された。これら内在性アゴニストは、中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現することが知られているが、さらに、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（１９９７）２９，１２０４−１２１０には、アナンダミドの心血管への作用も報告されている。
カンナビノイド受容体としては、１９９０年にカンナビノイド１型受容体が発見され、脳などの中枢神経系に分布することがわかり、そのアゴニストは神経伝達物質の放出を抑制し、幻覚などの中枢作用を示すことがわかった。また、１９９３年にはカンナビノイド２型受容体が発見され、脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのアゴニストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用を示すことがわかった（Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１−６５）。
従って、カンナビノイド２型受容体のアゴニストは、免疫抑制剤、抗炎症剤、鎮痛剤として期待されている（Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３４９，２７７−２８１）。
カンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を有する化合物としては、イソインドリノン誘導体（ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９）、ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／４１５１９）などが知られている。
さらに、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００１，２９６，４２０−４２５には、カンナビノイド２型受容体親和性作用（アゴニスト作用及び／又はアンタゴニスト作用）を有する化合物が、抗炎症作用を示すことが報告されている。
一方、２−イミノ−１，３−チアジン骨格を有する有機燐化合物には殺虫作用があることが知られている（特開昭６１−６５８９４、特開昭６２−２９５９４）。
また、ＷＯ００／４２０３１には、本願に類似する化合物が、プロゲステロン受容体親和性作用を有することが開示されている。
しかし、２−イミノ−１，３−チアジン誘導体がカンナビノイド２型受容体親和性作用（アゴニスト作用及び／又はアンタゴニスト作用）を有することは知られていない。
発明の開示
カンナビノイド２型受容体親和性作用（アゴニスト作用及び／又はアンタゴニスト作用）を有する化合物を見出す。
カンナビノイド２型受容体に結合活性を有する新規な化合物として、２−イミノ−１，３−チアジン誘導体を見出した。
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は置換されていてもよい複素環式基又は式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル又は置換されていてもよいシクロアルキル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン；
ｍは０〜２の整数；
Ａは置換されていてもよい芳香族炭素環式基又は置換されていてもよい芳香族複素環式基；
但し、Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は非置換アルキル）で示される基の場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んだアルキレンである）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（２） 式：
で示される基が、式：
（式中、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基；
又は
Ｒ５及びＲ６は一緒になってアルキレンジオキシを表わし；Ａは芳香族炭素環式基又は芳香族複素環式基を表わす。）である上記（１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（３） Ｒ５が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、アセチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、３−ピリジル、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、２−オキソピロリジノ、１−メトキシイミノエチル又はモルホリノカルボニルであり；Ｒ６が水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ニトロ、メトキシ又はエトキシであり；又はＲ５及びＲ６が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり；Ａがフェニル、ナフチル、ピリジル又はキノリニルである上記（２）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（４） Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ又はアルキルチオであり；Ａが芳香族炭素環式基である上記（２）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（５） ｍが０である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（６） Ｒ１が置換されていてもよい複素環式基である上記（５）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（７） Ｒ１が置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいベンゾチアゾリル、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル又は置換されていてもよいチアジアゾリルである上記（６）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（８） Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基である上記（５）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（９） Ｚ及びＷが硫黄原子である上記（７８記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１０） Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル又はメトキシメチル；又は一緒になってエチレン、トリメチレン、テトラエチレン、ペンタメチレン又はエチレンオキシエチレンである上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１１） 式：
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキル；又はＲ２及びＲ３は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン；
Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル；
Ｒ５はアルキル、アルコキシ又は置換されていてもよいアミノ；
Ｒ６は水素、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、ハロアルコキシである）である上記（１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１２） Ｒ４が置換されていてもよいアルキル（置換基としては、シアノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル（置換基としては、アルキル、アルコキシ）、ハロゲン、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環式基（置換基としては、アルキル）、置換されていてもよい芳香族複素環式基（置換基としては、アルキル、アリール）、式：−Ｏ−Ｒ１（Ｒは非芳香族複素環式基）で示される基）、アルケニル又はアルキニルである上記（１１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１３） Ａが置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよいキノリルである上記（１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１４） 上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（１５） カンナビノイド２型受容体親和性である上記（１４）記載の医薬組成物、
（１６） カンナビノイド２型受容体作動性である上記（１５）記載の医薬組成物、
（１７） 抗炎症剤である上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１８） 上記（１）記載の化合物を投与することを特徴とする炎症の治療方法、
（１９） 抗炎症剤を製造するための上記（１）記載の化合物の使用、
（２０） 免疫抑制剤である上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２１） 腎炎治療剤である上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２２） 鎮痛剤である上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２３） 上記（１）記載の化合物を投与することを特徴とする免疫抑制の方法、
（２４） 上記（１）記載の化合物を投与することを特徴とする腎炎の治療方法、
（２５） 上記（１）記載の化合物を投与することを特徴とする痛みの抑制方法、
（２６） 免疫抑制剤を製造するための上記（１）記載の化合物の使用、
（２７） 腎炎治療剤を製造するための上記（１）記載の化合物の使用、
（２８） 鎮痛剤を製造するための上記（１）記載の化合物の使用、
に関する。
式（Ｉ）で示される化合物の特徴としては、
１） １，３−チアジン環が、３位で、置換されていてもよい複素環式基又は式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基で置換されている点、２） １，３−チアジン環が、２位で、式：＝Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ａ（式中、ｍは０〜２の整数；Ａは置換されていてもよい芳香族炭素環式基又は置換されていてもよい芳香族複素環式基）で示される基で置換されている点、
が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様としては、
１） Ａ環上の置換基が、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基からなる群から選択される置換基である場合、
２） Ａ環が、隣接する位置でアルキレンジオキシで置換されている場合、
３） ｍが０である場合、
４） Ｒ１が置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいベンゾチアゾリル、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル又は置換されていてもよいチアジアゾリルである場合、
５） Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基である場合、
６） Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されたアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基である場合、
７） Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル又はメトキシメチル；又は一緒になってエチレン、トリメチレン、テトラエチレン、ペンタメチレン又はエチレンオキシエチレンである場合、
８） Ａ環が単環の芳香族であり、結合手に隣接する原子が、分枝状のアルキル基で置換されている場合、
９） Ｒ２及びＲ３が一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレンである場合、
が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の定義中使用される各語の意味を、以下に説明する。各語は明細書中で統一して使用する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、酸素原子に上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシなどが挙げられる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが好ましい。
「アルコキシアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、１−ｎ−プロポキシエチル、２−ｎ−プロポキシエチル、１−メトキシ−ｎ−プロピル、２−メトキシ−ｎ−プロピル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、１−エトキシ−ｎ−プロピル、２−エトキシ−ｎ−プロピル、３−エトキシ−ｎ−プロピル、１−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、２−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、３−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。アミノ基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアミノ」としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ等が好ましい。
「置換されていてもよいアミノアルキル」とは、上記「置換されていてもよいアミノ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、アセチルアミノメチル、Ｎ−アセチルメチルアミノメチル、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノメチル等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「ヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン」とは、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシエチレン等が挙げられる。特に、１個のヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３又は５直鎖状のアルキレンが好ましく、テトラメチレン、ペンタメチレン、エチレンオキシエチレン、エチレンアミノエチレン、エチレンチオエチレンが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、炭素数６〜１４の芳香族炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が好ましい。
「芳香族複素環式基」とは、環の構成原子として窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜１４の芳香性の単環又は２〜３個の縮合環から誘導される基を意味し、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
Ａの「芳香族複素環式基」は、特に、ピリジル、キノリル（特に、５−キノリル）、イソキノリルが好ましい。
「複素環式基」とは、環の構成原子として窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜１４の単環又は２〜３個の縮合環から誘導される基を意味し、例えば上記「芳香族複素環式基」及び非芳香族複素環式基を包含する。
「非芳香族複素環式基」としては、環の構成原子として窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜１４の非芳香性の単環又は２〜３個の縮合環から誘導される基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。特に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノが好ましい。
Ｒ１が複素環式基の場合、複素環式基としては芳香族複素環式基が好ましく、特に、単環又は２環の芳香族複素環式基が好ましい。特にピリジル（例えば、ピリジン−２−イル等）、チアジアゾリル（例えば、チアジアゾール−２−イル等）、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イル等）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾオキサゾール−２−イル等）が好ましい。
「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいアルコキシアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン」、「置換されていてもよい芳香族炭素環式基」及び「置換されていてもよい芳香族複素環式基」の置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル等）、シアノ、ヒドロキシアミノ、アラルキル（例えば、ベンジル等）、メルカプト、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルファモイル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、オキソ、チオキソ、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、式：−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は非芳香族複素環式基）で示される基、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ等が挙げられる。
これらの置換基で置換可能な任意の位置が置換されていてもよい。また、上記に示した２価の基は、同一又は異なる位置（例えば、隣接する位置等）で置換していてもよい。
Ｒ１の「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、アルキル（例えば、メチル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ等）、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノアルキル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素又はアルキル）で示される基、シアノ、ヒドロキシアミノ、メルカプト等が好ましい。
Ｒ４の「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいアルコキシアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、アルコキシ（例えば、メトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ等）、置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）又はアリール（例えば、フェニル）で置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、イソキサゾリル、オキサゾリル等））、アルキル（例えば、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環式基（例えば、モルホリノ、４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル等）、置換されていてもよいカルバモイル（非置換カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル等）、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、アルケニルオキシカルボニル（例えば、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等）、アルコキシアルコキシカルボニル（２−メトキエチルオキシカルボニル等）、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素又はアルキル）で示される基（例えば、ホルミル、アセチル等）、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセチルオキシ等）、アルキレンジオキシ（例えば、エチレンジオキシ等）、式：−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は非芳香族複素環式基）で示される基（例えば、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ等）等が好ましい。
Ａの「置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン」、「置換されていてもよい芳香族炭素環式基」及び「置換されていてもよい芳香族複素環式基」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等）、置換されていてもよいアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル等）、ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）等が好ましい。「ヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン」及び「芳香族複素環式基」の置換基は、ヘテロ原子（窒素原子）上に置換していてもよい。
特にＡが単環の芳香族（例えば、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等）である場合、結合手に隣接する原子が、分枝状のアルキル基で置換されている場合が好ましい。分枝状のアルキル基としては、炭素数１〜１０の分枝状のアルキルを意味し、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。特に、炭素数３又は４の分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、沃素を意味する。特に、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
「アルケニルオキシ」とは、酸素原子に上記「アルケニル」が置換した基を意味し、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、１，３−ブタジエニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げれれる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルチオが好ましく、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオが好ましい。
「アリール」とは、上記「芳香族炭素環式基」と同意義であり、例えば、フェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が好ましい。
「ヘテロアリール」とは、上記「芳香族複素環式基」と同意義であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル、シンノリニル、キナゾリル、キノリル、フタラジニル、イソキノリル、プリル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、インドリル、イソインドリル、ファナジニル又はフェノチアジニル等が挙げられる。
「アリールオキシ」とは、酸素原子に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシ（例えば、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、アントリルオキシ（例えば、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ等）、フェナントリルオキシ（例えば、１−フェナントリルオキシ、２−フェナントリルオキシ等）等が挙げられる。
「ハロアルキル」とは、１以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、酸素原子に上記「ハロアルキル」が置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。カルバモイル基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。「置換されていてもよいカルバモイル」としては、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル等が好ましい。
「アルコキシカルボニル」とは、上記「アルコキシ」で置換されたカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」で置換されたカルボニルを意味し、例えば、ビニルオキシカルボニル、１−プロペニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、１−ブテニルオキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、３−ブテニルオキシカルボニル、２−ペンテニルオキシカルボニル、１，３−ブタジエニルオキシカルボニル、３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」が置換したスルフィニルを意味し、特にメタンスルフィニル、エタンスルフィニル等が好ましい。
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、特にメタンスルホニル、エタンスルホニル等が好ましい。
「アルキルチオアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アルキルチオ」が置換した基を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチル、１−ｎ−プロピルチオエチル、２−ｎ−プロピルチオエチル、３−ｎ−プロピルチオエチル、１−メチルチオ−ｎ−プロピル、２−メチルチオ−ｎ−プロピル、３−メチルチオ−ｎ−プロピル、１−エチルチオ−ｎ−プロピル、２−エチルチオ−ｎ−プロピル、３−エチルチオ−ｎ−プロピル、１−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル、２−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル、３−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル等が挙げられる。
「アルコキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」で置換された上記「アルコキシ」を意味し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｎ−プロポキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、１−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルコキシカルボニル」とは、上記「アルコキシアルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシメトキシカルボニル、イソプロポキシメトキシカルボニル、１−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニルなどが挙げられる。
「アルキルチオアルコキシ」とは、上記「アルキルチオ」で置換された上記「アルコキシ」を意味し、例えば、メチルチオメトキシ、エチルチオメトキシ、ｎ−プロピルチオメトキシ、イソプロピルチオメトキシ、１−メチルチオエトキシ、２−メトキシエトキシなどが挙げられる。
「アルコキシイミノアルキル」とは、アルコキシイミノで置換された上記「アルキル」を意味する。例えば、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−メトキシイミノエチル等が挙げられる。
式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基としては、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル、モルホリノカルボニル等が挙げられる。
「アリールスルホニル」とは、上記「アリール」で置換されたスルホニルを意味し、特に、ベンゼンスルホニルが好ましい。
「アラルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル）、フェニルプロピル（例えば、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキル」が置換したカルボニルオキシを意味し、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ、イソヘキシルカルボニルオキシ、ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、ｎ−オクチルカルボニルオキシ、ｎ−ノニルカルボニルオキシ、ｎ−デシルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキレンジオキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキレンで置換されたジオキシを意味し、同一又は異なる原子で置換することができる。例えば、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）プロピレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）等が好ましい。
式：−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は非芳香族複素環式基）で示される基としては、例えば、１−ピロリニルオキシ、２−ピロリニルオキシ、３−ピロリニルオキシ、ピロリジノオキシ、２−ピロリジニルオキシ、３−ピロリジニルオキシ、１−イミダゾリニルオキシ、２−イミダゾリニルオキシ、４−イミダゾリニルオキシ、１−イミダゾリジニルオキシ、２−イミダゾリジニルオキシ、４−イミダゾリジニルオキシ、１−ピラゾリニルオキシ、３−ピラゾリニルオキシ、４−ピラゾリニルオキシ、１−ピラゾリジニルオキシ、３−ピラゾリジニルオキシ、４−ピラゾリジニルオキシ、ピペリジノオキシ、２−ピペリジルオキシ、３−ピペリジルオキシ、４−ピペリジルオキシ、ピペラジノオキシ、２−ピペラジニルオキシ、２−モルホリニルオキシ、３−モルホリニルオキシ、モルホリノオキシ、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ等が挙げられる。
「アラルキルオキシ」とは、酸素原子に上記「アラルキル」が置換した基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ（例えば、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ）、フェニルプロポキシ（例えば、１−フェニルプロピルオキシ、２−フェニルプロピルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ等）、ナフチルメトキシ（例えば、１−ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシ等）等が挙げられる。
「アラルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「アラルキル」が置換した基を意味し、例えば、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ（例えば、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ）、フェニルプロピルチオ（例えば、１−フェニルプロピルチオ、２−フェニルプロピルチオ、３−フェニルプロピルチオ等）、ナフチルメチルチオ（例えば、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ等）等が挙げられる。
「アラルキルアミノ」とは、窒素原子に上記「アラルキル」が１又は２個置換した基を意味し、例えば、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ（例えば、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ）、フェニルプロピルアミノ（例えば、１−フェニルプロピルアミノ、２−フェニルプロピルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ）、ナフチルメチルアミノ（例えば、１−ナフチルメチルアミノ、２−ナフチルメチルアミノ等）、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
ｍは０〜２の整数を意味し、特に、ｍ＝０が好ましい。
カンナビノイド２型受容体作動性とは、カンナビノイド２型受容体に対してアゴニスト作用を示すことを意味する。
発明を実施するための最良の形態
本発明に係る化合物は、以下に示す工程によって製造することができる。
（式中、各記号は前記と同意義）
第１工程
式（ＩＩＩ）で示される化合物のアミノ基をイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）に変換し、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
アミノ基からイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）への変換法としては、▲１▼アンモニア（ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ）やトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基の存在下に二硫化炭素（ＣＳ２）を作用させて得られるジチオカルバミド酸塩を、クロロ炭酸エチル（ＣｌＣＯ２Ｅｔ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）で処理する方法、▲２▼前記ジチオカルバミド酸塩を、硝酸鉛等の金属塩で処理する方法▲３▼チオホスゲン（ＣＳＣｌ２）を作用させる方法▲４▼チオカルボニルジイミダゾールを作用させる方法等が挙げられる。
▲１▼の場合、塩基（１．０〜１．５当量）及び二硫化炭素（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。その後、クロロ炭酸エチル（１．０〜１．５当量）及びトリエチルアミン（１．０〜１．５当量）を加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
▲３▼の場合、チオホスゲン（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
▲４▼の場合、チオカルボニルジイミダゾール（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
式（ＩＩＩ）で示される化合物としては、ｍ＝０の例として、アニリン、２−メチルアニリン、２−エチルアニリン、２−ｎ−プロピルアニリン、２−イソプロピルアニリン、２−ｎ−ブチルアニリン、２−ｓｅｃ−ブチルアニリン、２−ｔ−ブチルアニリン、３−メチルアニリン、３−イソプロピルアニリン、３−イソプロピル−４−メチルアニリン、３−ｔ−ブチルアニリン、４−メチルアニリン、４−イソプロピルアニリン、２，６−ジメチルアニリン、２，３−ジメチルアニリン、２，４−ジメチルアニリン、３，４−ジエチルアニリン、２，５−ジメチルアニリン、３，４−ジメチルアニリン、３，５−ジメチルアニリン、２，６−ジエチルアニリン、２，６−ジ−イソプロピルアニリン、２−メトキシアニリン、２−エトキシアニリン、２−イソプロポキシアニリン、３−メトキシアニリン、３，５−ジメトキシアニリン、３−ｎ−ブトキシアニリン、４−ｎ−ブトキシアニリン、４−エトキシアニリン、３，４−ジメトキシアニリン、２−メチルチオアニリン、２−エチルチオアニリン、２−イソプロピルチオアニリン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリン、２−フェニルアニリン、３−フェニルアニリン、４−フェノキシアニリン、２−シクロヘキシルアニリン、２−シクロペンチルアニリン、２−ニトロアニリン、２，４−ジニトロアニリン、２−フルオロアニリン、２−クロロアニリン、４−クロロアニリン、２，３−ジクロロアニリン、３，４−ジクロロアニリン、２−イソプロピル−４−ニトロアニリン、２−イソプロピル−６−ニトロアニリン、２−ヒドロキシアニリン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアニリン、２−Ｎ−アセチルアニリン、２−（１−エチルプロピル）アニリン、２−イソプロピル４−メチルアニリン、２−イソプロピル−４−ヒドロキシアニリン、２−イソプロピル−４−クロロアニリン、２−イソプロピル−４−アミノアニリン、２−イソプロピル−５−メチルアニリン、２−イソプロピル−５−ヒドロキシアニリン、２−イソプロピル−５−クロロアニリン、４−クロロ−３−メチルアニリン、３，４−メチレンジオキシアニリン等が挙げられる。
ｍ＝１の例としては、ベンジルアミン、２−メチルベンジルアミン、２−エチルベンジルアミン、２−ｎ−プロピルベンジルアミン、２−イソプロピルベンジルアミン、２−ｎ−ブチルベンジルアミン、２−ｓｅｃ−ブチルベンジルアミン、２−ｔ−ブチルベンジルアミン、３−メチルベンジルアミン、３−イソプロピルベンジルアミン、３−イソプロピル−４−メチルベンジルアミン、３−ｔ−ブチルベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、４−イソプロピルベンジルアミン、２，６−ジメチルベンジルアミン、２，３−ジメチルベンジルアミン、２，４−ジメチルベンジルアミン、３，４−ジエチルベンジルアミン、２，５−ジメチルベンジルアミン、３，４−ジメチルベンジルアミン、３，５−ジメチルベンジルアミン、２，６−ジエチルベンジルアミン、２，６−ジ−イソプロピルベンジルアミン、２−メトキシベンジルアミン、２−エトキシベンジルアミン、２−イソプロポキシベンジルアミン、３−メトキシベンジルアミン、３，５−ジメトキシベンジルアミン、３−ｎ−ブトキシベンジルアミン、４−ｎ−ブトキシベンジルアミン、４−エトキシベンジルアミン、３，４−ジメトキシベンジルアミン、２−メチルチオベンジルアミン、２−エチルチオベンジルアミン、２−イソプロピルチオベンジルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジルアミン、２−フェニルベンジルアミン、３−フェニルベンジルアミン、４−フェノキシベンジルアミン、２−シクロヘキシルベンジルアミン、２−シクロペンチルベンジルアミン、２−ニトロベンジルアミン、２，４−ジニトロベンジルアミン、２−フルオロベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、２，３−ジクロロベンジルアミン、３，４−ジクロロベンジルアミン、２−イソプロピル−４−ニトロベンジルアミン、２−イソプロピル−６−ニトロベンジルアミン、２−ヒドロキシベンジルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジルアミン、２−Ｎ−アセチルベンジルアミン、２−（１−エチルプロピル）ベンジルアミン、２−イソプロピル−４−メチルベンジルアミン、２−イソプロピル−４−ヒドロキシベンジルアミン、２−イソプロピル−４−クロロベンジルアミン、２−イソプロピル−４−アミノベンジルアミン、２−イソプロピル−５−メチルベンジルアミン、２−イソプロピル−５−ヒドロキシベンジルアミン、２−イソプロピル−５−クロロベンジルアミン、４−クロロ−３−メチルベンジルアミン、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン等が挙げられる。
ｍ＝２の例としては、フェネチルアミン、２−メチルフェネチルアミン、２−エチルフェネチルアミン、２−ｎ−プロピルフェネチルアミン、２−イソプロピルフェネチルアミン、２−ｎ−ブチルフェネチルアミン、２−ｓｅｃ−ブチルフェネチルアミン、２−ｔ−ブチルフェネチルアミン、３−メチルフェネチルアミン、３−イソプロピルフェネチルアミン、３−イソプロピル−４−メチルフェネチルアミン、３−ｔ−ブチルフェネチルアミン、４−メチルフェネチルアミン、４−イソプロピルフェネチルアミン、２，６−ジメチルフェネチルアミン、２，３−ジメチルフェネチルアミン、２，４−ジメチルフェネチルアミン、３，４−ジエチルフェネチルアミン、２，５−ジメチルフェネチルアミン、３，４−ジメチルフェネチルアミン、３，５−ジメチルフェネチルアミン、２，６−ジエチルフェネチルアミン、２，６−ジ−イソプロピルフェネチルアミン、２−メトキシフェネチルアミン、２−エトキシフェネチルアミン、２−イソプロポキシフェネチルアミン、３−メトキシフェネチルアミン、３，５−ジメトキシフェネチルアミン、３−ｎ−ブトキシフェネチルアミン、４−ｎ−ブトキシフェネチルアミン、４−エトキシフェネチルアミン、３，４−ジメトキシフェネチルアミン、２−メチルチオフェネチルアミン、２−エチルチオフェネチルアミン、２−イソプロピルチオフェネチルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチルアミン、２−フェニルフェネチルアミン、３−フェニルフェネチルアミン、４−フェノキシフェネチルアミン、２−シクロヘキシルフェネチルアミン、２−シクロペンチルフェネチルアミン、２−ニトロフェネチルアミン、２，４−ジニトロフェネチルアミン、２−フルオロフェネチルアミン、２−クロロフェネチルアミン、４−クロロフェネチルアミン、２，３−ジクロロフェネチルアミン、３，４−ジクロロフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−ニトロフェネチルアミン、２−イソプロピル−６−ニトロフェネチルアミン、２−ヒドロキシフェネチルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルフェネチルアミン、２−Ｎ−アセチルフェネチルアミン、２−（１−エチルプロピル）フェネチルアミン、２−イソプロピル−４−メチルフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−ヒドロキシフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−クロロフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−アミノフェネチルアミン、２−イソプロピル−５−メチルフェネチルアミン、２−イソプロピル−５−ヒドロキシフェネチルアミン、２−イソプロピル−５−クロロフェネチルアミン、４−クロロ−３−メチルフェネチルアミン、３，４−メチレンジオキシフェネチルアミン等が挙げられる。
第２工程
式（ＩＶ）で示される化合物のイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）に、ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２）Ｒ３ＣＨ２−ＯＨを反応させ、式（Ｖ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で行うことができる。
反応温度としては、０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましく、反応時間としては、０．５時間〜１０時間が好ましい。
ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２）Ｒ３ＣＨ２−ＯＨは、化合物（ＩＶ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２）Ｒ３ＣＨ２−ＯＨとしては、３−アミノプロパノール、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール、３−アミノ−１−メチルプロパノール、３−アミノ−２−メチルプロパノール、３−アミノ−３−メチルプロパノール、３−アミノ−２，２−ジエチルプロパノール、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシクロプロパン、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシクロペンタン、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチル−４−オキサシクロヘキサン等が挙げられる。
第３工程
式（Ｖ）で示される化合物を閉環させ、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
閉環方法としては、▲１▼ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）で処理する方法、▲２▼塩酸で処理する方法等が挙げられる。
▲１▼の場合は、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を用い、０．５時間〜５時間、０℃〜室温で行えばよい。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）は、それぞれ化合物（Ｖ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
▲２▼の場合は、濃塩酸中で０．５時間〜１０時間、加熱還流すればよい。
第４工程
式（ＶＩ）で示される化合物に、Ｒ２（式：−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６で示される基又は式：−ＳＯ２Ｒ７で示される基）を導入し、式（ＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。（式中、Ｒ５はＯ又はＳを表わし、Ｒ６はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいアラルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、又は置換されていてもよいアミノアルキルを表わし、Ｒ７はアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）
本工程は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、式：Ｘ−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は前記と同意義、Ｘはハロゲンを表わす）で示される化合物を反応させることにより行うことができる。通常のＮ−アシル化の条件に従って行えばよく、例えば、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を使用し、０℃〜１００℃で、０．５時間〜１０時間、反応を行えばよい。
また、Ｒ５がＳ、Ｒ６がアルキルチオ又は置換されていてもよいアラルキルチオであるジチオ酸エステルの化合物は、塩基（例えば、水素化ナトリウム等）の存在下、二硫化炭素（ＣＳ２）を反応させ、次いで、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメタン、ヨードエタン等）又はハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルブロミド等）を反応させることによっても得ることができる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）を用いることができ、０℃〜室温で反応は進行する。
また、Ｒ２として、式：−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７はアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）で示される基を導入する場合は、式：Ｒ７ＳＯ２Ｘ（式中、Ｘはハロゲン等）で示される化合物を式（ＶＩ）で示される化合物に塩基存在下で反応させればいい。
プロドラッグは、生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
本発明に係る化合物のプロドラッグは、脱離基を導入することが可能なＡ環上の置換基（例えば、アミノ、ヒドロキシ等）に、脱離基を導入して製造することができる。アミノ基のプロドラッグとしては、カルバメート体（例えば、メチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート等）、アミド体（例えば、ホルムアミド、アセタミド等）、Ｎ−アルキル体（例えば、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−メトキシメチルアミン等）等が挙げられる。ヒドロキシ基のプロドラッグとしては、エーテル体（メトキシメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル等）、エステル体（例えば、アセテート、ピバロエート、ベンゾエート等）等が挙げられる。
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物としては、式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
本発明化合物は、カンナビノイド２型受容体（ＣＢ２Ｒ）親和性であり、カンナビノイド２型受容体（ＣＢ２Ｒ）に結合し、ＣＢ２Ｒアンタゴニスト作用またはＣＢ２Ｒアゴニスト作用を示す。特に、ＣＢ２Ｒアゴニスト作用を示す。
従って、本発明化合物は、カンナビノイド２型受容体（ＣＢ２Ｒ）が関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。例えば、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６，１４２２８−１４２３３．には、ＣＢ２型受容体アゴニストが抗炎症作用、鎮痛作用を有する旨記載されている。また、Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３４９，２７７−２８１には、ＣＢ２型受容体アゴニストが鎮痛作用を有する旨記載されている。また、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６１（２００１）５７８４−５７８９には、カンナビノイド２型受容体アゴニストが脳腫瘍の退縮作用を有する旨記載されている。また、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３９６（２０００）８５−９２には、ＣＢ２型受容体アンタゴニストが鎮痛作用を有する旨記載されている。さらに、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００１，２９６，４２０−４２５には、カンナビノイド２型受容体親和性作用（アゴニスト作用及び／又はアンタゴニスト作用）を有する化合物が、抗炎症作用を示す旨記載されている。Ｐａｉｎ，２００１，９３，２３９−２４５には、カンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を有する化合物が、鎮痛作用を示す旨記載されている。
すなわち、本発明化合物は、免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、末梢細胞系作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用）を発現すると考えられ、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、免疫不全治療剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、慢性関節リューマチ治療剤、多発性硬化症治療剤等として用いることができる。
また、カンナビノイド２型受容体作動剤は、ラットＴｈｙ−１抗体惹起腎炎に対する抑制効果を有していることが知られており（ＷＯ９７／２９０７９）、腎炎治療剤としても有用である。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１ｍｇを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｐｒｉ：イソプロピル、
Ｂｕ：ブチル、Ｂｕｉ：イソブチル、Ｂｕｓ：ｓｅｃ−ブチル、
Ｂｕｔ：ｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
参考例１−１ （２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（化合物２）の製造
２−イソプロピルアニリン（５．００ｇ）、トリエチルアミン（３．７４ｇ）、トルエン（１０ｍｌ）の混合液に、二硫化炭素（２．８１ｇ）を１０分間で滴下し、室温で１時間攪拌した後、１２時間放置した。反応溶液を減圧濃縮し、塩化メチレン（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（３．７４ｇ）を加え、クロロ炭酸エチル（４．０１ｇ）を氷冷下１０分間で加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１０％塩酸（２０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（６．５５ｇ、収率９９％）を黄色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），３．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），７．１４−７．３０（４Ｈ，ｍ）．
参考例１−２ （２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（化合物２）の製造
２−イソプロピルアニリン（１．８１ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、チオホスゲン（１．５４ｇ）を氷冷下１０分間で滴下し、室温で１時間撹拌した。
反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（２．３５ｇ、収率９９％）を褐色油状物で得た。
参考例２ Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２、２−ジメチル）プロピルチオウレア（化合物３）の製造
（２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（３．３０ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール（１．９２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（４．６０ｇ、収率８８％）を黄色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）０．８２（６Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），３．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），６．０５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．４０（４Ｈ，ｍ）．
参考例３ ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物４）の製造
Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（１０．３７ｇ）に、濃塩酸（５ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）に注ぎ込み、析出した結晶をろ取して、酢酸エチルで再結晶して、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（４．８０ｇ、収率５０％）を白色結晶で得た。
融点１５５−１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．１５（６Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），２．６７（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．１５．（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ）．
参考例４ ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物４）の製造
Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）の混合液に、塩化チオニル（０．６０ｇ）を滴下し、室温で１時間撹拌する。反応溶液を減圧濃縮し、アセトニトリル（２０ｍｌ）、炭酸カリウム（０．９３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液に水（４０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．４５ｇ、収率４８％）を白色結晶で得た。
参考例３、４で得られた２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジンを用いて、以下の実施例を行った。
実施例１ ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（アリルチオ）チオカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−１）の製造
２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２６ｇ）、二硫化炭素（０．１０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合液に、６０％水素化ナトリウム（０．０５ｇ）を氷冷下で加え、３０分間撹拌後、アリルクロリド（０．１０ｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に水（８０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（アリルチオ）チオカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２６ｇ、収率６９％）を淡黄色油状物で得た。
実施例２ ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−１０６）の製造
２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２６ｇ）、５−トリフルオロメチル−２−クロロピリジン（０．２４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合液に、６０％水素化ナトリウム（０．０５ｇ）を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（８０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．１３ｇ、収率３２％）を無色油状物で得た。
上記実施例と同様にして、以下の表に示される化合物を合成した。なお、表中の左カラムの数字は化合物Ｎｏ．を表わし、上記実施例で得られた化合物も併記する。
上記の表に示される化合物の物性データ（融点、１Ｈ−ＮＭＲ）を以下の表に示す。
本発明化合物には、以下の表に示される化合物も含まれる。これらの化合物は、上記実施例と同様に合成することができる。なお、表中の左カラムの数字は化合物Ｎｏ．を表わす。
上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例１ ヒトＣＢ２受容体結合阻害実験
ヒトＣＢ２受容体をコードするｃＤＮＡ配列（Ｍｕｎｒｏ等，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１−６５）を、動物細胞用発現ベクターである ｐＳＶＬ ＳＶ４０ Ｌａｔｅ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社）のプロモーター下流域に順方向に挿入した。得られた発現ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ社）を用いて、宿主細胞ＣＨＯに使用説明書にしたがってトランスフェクションし、ＣＢ２受容体安定発現細胞を得た。
ＣＢ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、被検化合物及び３８，０００ｄｐｍの［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（終濃度０．５ｎＭ：ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．５％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄後、液体シンチレーションカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１０μＭ ＷＩＮ５５２１２−２（ＵＳ５０８１１２２記載のカンナビノイド受容体アゴニスト、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）存在下で測定し、特異的結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
ヒトＣＢ１受容体に対する結合実験は、ＣＢ１受容体を安定発現するＣＨＯ細胞を上記と同じ方法で作製し、その膜画分を用いて行った。これらの結合実験の結果、得られた被検化合物の各ヒトカンナビノイド受容体に対するＫｉ値を表に示した。表に示したとおり、本発明の一連の化合物は、ＣＢ１受容体に比べてＣＢ２受容体へのＣＰ５５９４０（ＵＳ ４３７１７２０記載のカンナビノイド受容体アゴニスト）の結合をより強く阻害した。
試験例２ ヒトＣＢ２受容体を介するｃＡＭＰ生成阻害実験
ヒトＣＢ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞に、被検化合物を添加し１５分間インキュベーションの後、フォルスコリン（終濃度４μＭ、ＳＩＧＭＡ社）を加えて２０分間インキュベーションした。１Ｎ ＨＣｌを添加して反応を停止させた後、上清中のｃＡＭＰ量をＡｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製のＥＩＡ ｋｉｔを用いて測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成をフォルスコリン無刺激に対して１００％とし、５０％の抑制作用を示す被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求めた。この結果得られた被検化合物のＩＣ５０値を以下の表に示す。以下の表に示すとおり、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に対してアゴニスト作用を示した。
上記に示した化合物以外の本発明化合物も、上記と同様、あるいはそれ以上のカンナビノイド２型受容体親和作用及びアゴニスト作用を示した。
なお、本発明化合物は以下に示すインビボでの試験により、抗炎症効果を確認することができる。
試験 ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）誘発遅延型過敏反応（ＤＴＨ）モデル実験
雌性ｄｄＹマウス（７週令）を用い、１０７個のＳＲＢＣをマウス左後肢足蹠皮内（４０μｌ）に注射することにより感作する。感作から５日後に１０８個のＳＲＢＣをマウス右後肢足蹠皮内（４０μｌ）に注射することによりＤＴＨ反応を惹起する。カンナビノイド２型受容体親和性化合物である本発明化合物を０．６％アラビアゴム溶液に懸濁し、ＤＴＨ反応惹起１時間前および５時間後に経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）する。ＳＲＢＣ注射２４時間後に左右後肢の容積を水置換法により測定し、右足容積と左足容積の差を求めることにより足浮腫容量を算出してＤＴＨ反応の指標とする。なお、統計的検定はＷｅｌｃｈのｔ検定法により行なうことができ、Ｐ＜０．０５のとき有意差ありと判定することにより、本発明化合物の抗炎症効果を確認することができる。
また、本発明化合物は、代謝に対する安定性が高く、優れた医薬組成物である。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、カンナビノイド２型受容体（ＣＢ２Ｒ）に結合し、ＣＢ２Ｒアンタゴニスト作用またはＣＢ２Ｒアゴニスト作用を示す。従って、カンナビノイド２型受容体（ＣＢ２Ｒ）が関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。
本発明は、２−イミノ−１，３−チアジン誘導体に関する。より詳しくは、カンナビノイド２型受容体に結合活性を有する２−イミノ−１，３−チアジン誘導体及びその医薬用途に関する。
背景技術
カンナビノイドは、１９６０年にマリファナの活性物質の本体として発見され、その作用は、中枢神経系作用（幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱）、および末梢細胞系作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用）であることが見出された。
その後、内在性カンナビノイド受容体アゴニストとして、アラキドン酸含有リン脂質から産生されるアナンダミドや２−アラキドノイルグリセロールが発見された。これら内在性アゴニストは、中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現することが知られているが、さらに、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（１９９７）２９，１２０４−１２１０には、アナンダミドの心血管への作用も報告されている。
カンナビノイド受容体としては、１９９０年にカンナビノイド１型受容体が発見され、脳などの中枢神経系に分布することがわかり、そのアゴニストは神経伝達物質の放出を抑制し、幻覚などの中枢作用を示すことがわかった。また、１９９３年にはカンナビノイド２型受容体が発見され、脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのアゴニストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用を示すことがわかった（Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１−６５）。
従って、カンナビノイド２型受容体のアゴニストは、免疫抑制剤、抗炎症剤、鎮痛剤として期待されている（Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３４９，２７７−２８１）。
カンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を有する化合物としては、イソインドリノン誘導体（ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９）、ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／４１５１９）などが知られている。
さらに、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００１，２９６，４２０−４２５には、カンナビノイド２型受容体親和性作用（アゴニスト作用及び／又はアンタゴニスト作用）を有する化合物が、抗炎症作用を示すことが報告されている。
一方、２−イミノ−１，３−チアジン骨格を有する有機燐化合物には殺虫作用があることが知られている（特開昭６１−６５８９４、特開昭６２−２９５９４）。
また、ＷＯ００／４２０３１には、本願に類似する化合物が、プロゲステロン受容体親和性作用を有することが開示されている。
しかし、２−イミノ−１，３−チアジン誘導体がカンナビノイド２型受容体親和性作用（アゴニスト作用及び／又はアンタゴニスト作用）を有することは知られていない。
発明の開示
カンナビノイド２型受容体親和性作用（アゴニスト作用及び／又はアンタゴニスト作用）を有する化合物を見出す。
カンナビノイド２型受容体に結合活性を有する新規な化合物として、２−イミノ−１，３−チアジン誘導体を見出した。
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）：
Ｒ１は置換されていてもよい複素環式基又は式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル又は置換されていてもよいシクロアルキル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン；
ｍは０〜２の整数；
Ａは置換されていてもよい芳香族炭素環式基又は置換されていてもよい芳香族複素環式基；
但し、Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は非置換アルキル）で示される基の場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んだアルキレンである）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（２） 式：
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基；
又は
Ｒ５及びＲ６は一緒になってアルキレンジオキシを表わし；Ａは芳香族炭素環式基又は芳香族複素環式基を表わす。）である上記（１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（３） Ｒ５が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、アセチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、３−ピリジル、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、２−オキソピロリジノ、１−メトキシイミノエチル又はモルホリノカルボニルであり；Ｒ６が水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ニトロ、メトキシ又はエトキシであり；又はＲ５及びＲ６が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり；Ａがフェニル、ナフチル、ピリジル又はキノリニルである上記（２）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（４） Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ又はアルキルチオであり；Ａが芳香族炭素環式基である上記（２）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（５） ｍが０である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（６） Ｒ１が置換されていてもよい複素環式基である上記（５）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（７） Ｒ１が置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいベンゾチアゾリル、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル又は置換されていてもよいチアジアゾリルである上記（６）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（８） Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基である上記（５）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（９） Ｚ及びＷが硫黄原子である上記（７８記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１０） Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル又はメトキシメチル；又は一緒になってエチレン、トリメチレン、テトラエチレン、ペンタメチレン又はエチレンオキシエチレンである上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１１） 式：
Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル；
Ｒ５はアルキル、アルコキシ又は置換されていてもよいアミノ；
Ｒ６は水素、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、ハロアルコキシである）である上記（１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１２） Ｒ４が置換されていてもよいアルキル（置換基としては、シアノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル（置換基としては、アルキル、アルコキシ）、ハロゲン、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環式基（置換基としては、アルキル）、置換されていてもよい芳香族複素環式基（置換基としては、アルキル、アリール）、式：−Ｏ−Ｒ１（Ｒは非芳香族複素環式基）で示される基）、アルケニル又はアルキニルである上記（１１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１３） Ａが置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよいキノリルである上記（１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１４） 上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
（１５） カンナビノイド２型受容体親和性である上記（１４）記載の医薬組成物、
（１６） カンナビノイド２型受容体作動性である上記（１５）記載の医薬組成物、
（１７） 抗炎症剤である上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１８） 上記（１）記載の化合物を投与することを特徴とする炎症の治療方法、
（１９） 抗炎症剤を製造するための上記（１）記載の化合物の使用、
（２０） 免疫抑制剤である上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２１） 腎炎治療剤である上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２２） 鎮痛剤である上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２３） 上記（１）記載の化合物を投与することを特徴とする免疫抑制の方法、
（２４） 上記（１）記載の化合物を投与することを特徴とする腎炎の治療方法、
（２５） 上記（１）記載の化合物を投与することを特徴とする痛みの抑制方法、
（２６） 免疫抑制剤を製造するための上記（１）記載の化合物の使用、
（２７） 腎炎治療剤を製造するための上記（１）記載の化合物の使用、
（２８） 鎮痛剤を製造するための上記（１）記載の化合物の使用、
に関する。
式（Ｉ）で示される化合物の特徴としては、
１） １，３−チアジン環が、３位で、置換されていてもよい複素環式基又は式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基で置換されている点、２） １，３−チアジン環が、２位で、式：＝Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ａ（式中、ｍは０〜２の整数；Ａは置換されていてもよい芳香族炭素環式基又は置換されていてもよい芳香族複素環式基）で示される基で置換されている点、
が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様としては、
１） Ａ環上の置換基が、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基からなる群から選択される置換基である場合、
２） Ａ環が、隣接する位置でアルキレンジオキシで置換されている場合、
３） ｍが０である場合、
４） Ｒ１が置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいベンゾチアゾリル、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル又は置換されていてもよいチアジアゾリルである場合、
５） Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基である場合、
６） Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されたアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基である場合、
７） Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル又はメトキシメチル；又は一緒になってエチレン、トリメチレン、テトラエチレン、ペンタメチレン又はエチレンオキシエチレンである場合、
８） Ａ環が単環の芳香族であり、結合手に隣接する原子が、分枝状のアルキル基で置換されている場合、
９） Ｒ２及びＲ３が一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレンである場合、
が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の定義中使用される各語の意味を、以下に説明する。各語は明細書中で統一して使用する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、酸素原子に上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシなどが挙げられる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが好ましい。
「アルコキシアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、１−ｎ−プロポキシエチル、２−ｎ−プロポキシエチル、１−メトキシ−ｎ−プロピル、２−メトキシ−ｎ−プロピル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、１−エトキシ−ｎ−プロピル、２−エトキシ−ｎ−プロピル、３−エトキシ−ｎ−プロピル、１−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、２−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、３−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。アミノ基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアミノ」としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ等が好ましい。
「置換されていてもよいアミノアルキル」とは、上記「置換されていてもよいアミノ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、アセチルアミノメチル、Ｎ−アセチルメチルアミノメチル、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノメチル等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「ヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン」とは、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシエチレン等が挙げられる。特に、１個のヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３又は５直鎖状のアルキレンが好ましく、テトラメチレン、ペンタメチレン、エチレンオキシエチレン、エチレンアミノエチレン、エチレンチオエチレンが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、炭素数６〜１４の芳香族炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が好ましい。
「芳香族複素環式基」とは、環の構成原子として窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜１４の芳香性の単環又は２〜３個の縮合環から誘導される基を意味し、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
Ａの「芳香族複素環式基」は、特に、ピリジル、キノリル（特に、５−キノリル）、イソキノリルが好ましい。
「複素環式基」とは、環の構成原子として窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜１４の単環又は２〜３個の縮合環から誘導される基を意味し、例えば上記「芳香族複素環式基」及び非芳香族複素環式基を包含する。
「非芳香族複素環式基」としては、環の構成原子として窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜１４の非芳香性の単環又は２〜３個の縮合環から誘導される基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。特に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノが好ましい。
Ｒ１が複素環式基の場合、複素環式基としては芳香族複素環式基が好ましく、特に、単環又は２環の芳香族複素環式基が好ましい。特にピリジル（例えば、ピリジン−２−イル等）、チアジアゾリル（例えば、チアジアゾール−２−イル等）、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イル等）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾオキサゾール−２−イル等）が好ましい。
「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいアルコキシアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン」、「置換されていてもよい芳香族炭素環式基」及び「置換されていてもよい芳香族複素環式基」の置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル等）、シアノ、ヒドロキシアミノ、アラルキル（例えば、ベンジル等）、メルカプト、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルファモイル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、オキソ、チオキソ、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、式：−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は非芳香族複素環式基）で示される基、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ等が挙げられる。
これらの置換基で置換可能な任意の位置が置換されていてもよい。また、上記に示した２価の基は、同一又は異なる位置（例えば、隣接する位置等）で置換していてもよい。
Ｒ１の「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、アルキル（例えば、メチル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ等）、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノアルキル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素又はアルキル）で示される基、シアノ、ヒドロキシアミノ、メルカプト等が好ましい。
Ｒ４の「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいアルコキシアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、アルコキシ（例えば、メトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ等）、置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）又はアリール（例えば、フェニル）で置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、イソキサゾリル、オキサゾリル等））、アルキル（例えば、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環式基（例えば、モルホリノ、４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル等）、置換されていてもよいカルバモイル（非置換カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル等）、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、アルケニルオキシカルボニル（例えば、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等）、アルコキシアルコキシカルボニル（２−メトキエチルオキシカルボニル等）、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素又はアルキル）で示される基（例えば、ホルミル、アセチル等）、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセチルオキシ等）、アルキレンジオキシ（例えば、エチレンジオキシ等）、式：−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は非芳香族複素環式基）で示される基（例えば、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ等）等が好ましい。
Ａの「置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン」、「置換されていてもよい芳香族炭素環式基」及び「置換されていてもよい芳香族複素環式基」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等）、置換されていてもよいアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル等）、ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）等が好ましい。「ヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン」及び「芳香族複素環式基」の置換基は、ヘテロ原子（窒素原子）上に置換していてもよい。
特にＡが単環の芳香族（例えば、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等）である場合、結合手に隣接する原子が、分枝状のアルキル基で置換されている場合が好ましい。分枝状のアルキル基としては、炭素数１〜１０の分枝状のアルキルを意味し、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。特に、炭素数３又は４の分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、沃素を意味する。特に、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
「アルケニルオキシ」とは、酸素原子に上記「アルケニル」が置換した基を意味し、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、１，３−ブタジエニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げれれる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルチオが好ましく、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオが好ましい。
「アリール」とは、上記「芳香族炭素環式基」と同意義であり、例えば、フェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が好ましい。
「ヘテロアリール」とは、上記「芳香族複素環式基」と同意義であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル、シンノリニル、キナゾリル、キノリル、フタラジニル、イソキノリル、プリル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、インドリル、イソインドリル、ファナジニル又はフェノチアジニル等が挙げられる。
「アリールオキシ」とは、酸素原子に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシ（例えば、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、アントリルオキシ（例えば、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ等）、フェナントリルオキシ（例えば、１−フェナントリルオキシ、２−フェナントリルオキシ等）等が挙げられる。
「ハロアルキル」とは、１以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、酸素原子に上記「ハロアルキル」が置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。カルバモイル基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。「置換されていてもよいカルバモイル」としては、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル等が好ましい。
「アルコキシカルボニル」とは、上記「アルコキシ」で置換されたカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」で置換されたカルボニルを意味し、例えば、ビニルオキシカルボニル、１−プロペニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、１−ブテニルオキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、３−ブテニルオキシカルボニル、２−ペンテニルオキシカルボニル、１，３−ブタジエニルオキシカルボニル、３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」が置換したスルフィニルを意味し、特にメタンスルフィニル、エタンスルフィニル等が好ましい。
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、特にメタンスルホニル、エタンスルホニル等が好ましい。
「アルキルチオアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アルキルチオ」が置換した基を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチル、１−ｎ−プロピルチオエチル、２−ｎ−プロピルチオエチル、３−ｎ−プロピルチオエチル、１−メチルチオ−ｎ−プロピル、２−メチルチオ−ｎ−プロピル、３−メチルチオ−ｎ−プロピル、１−エチルチオ−ｎ−プロピル、２−エチルチオ−ｎ−プロピル、３−エチルチオ−ｎ−プロピル、１−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル、２−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル、３−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル等が挙げられる。
「アルコキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」で置換された上記「アルコキシ」を意味し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｎ−プロポキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、１−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルコキシカルボニル」とは、上記「アルコキシアルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシメトキシカルボニル、イソプロポキシメトキシカルボニル、１−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニルなどが挙げられる。
「アルキルチオアルコキシ」とは、上記「アルキルチオ」で置換された上記「アルコキシ」を意味し、例えば、メチルチオメトキシ、エチルチオメトキシ、ｎ−プロピルチオメトキシ、イソプロピルチオメトキシ、１−メチルチオエトキシ、２−メトキシエトキシなどが挙げられる。
「アルコキシイミノアルキル」とは、アルコキシイミノで置換された上記「アルキル」を意味する。例えば、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−メトキシイミノエチル等が挙げられる。
式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基としては、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル、モルホリノカルボニル等が挙げられる。
「アリールスルホニル」とは、上記「アリール」で置換されたスルホニルを意味し、特に、ベンゼンスルホニルが好ましい。
「アラルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル）、フェニルプロピル（例えば、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキル」が置換したカルボニルオキシを意味し、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ、イソヘキシルカルボニルオキシ、ｎ−ヘプチルカルボニルオキシ、ｎ−オクチルカルボニルオキシ、ｎ−ノニルカルボニルオキシ、ｎ−デシルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキレンジオキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキレンで置換されたジオキシを意味し、同一又は異なる原子で置換することができる。例えば、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）プロピレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）等が好ましい。
式：−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は非芳香族複素環式基）で示される基としては、例えば、１−ピロリニルオキシ、２−ピロリニルオキシ、３−ピロリニルオキシ、ピロリジノオキシ、２−ピロリジニルオキシ、３−ピロリジニルオキシ、１−イミダゾリニルオキシ、２−イミダゾリニルオキシ、４−イミダゾリニルオキシ、１−イミダゾリジニルオキシ、２−イミダゾリジニルオキシ、４−イミダゾリジニルオキシ、１−ピラゾリニルオキシ、３−ピラゾリニルオキシ、４−ピラゾリニルオキシ、１−ピラゾリジニルオキシ、３−ピラゾリジニルオキシ、４−ピラゾリジニルオキシ、ピペリジノオキシ、２−ピペリジルオキシ、３−ピペリジルオキシ、４−ピペリジルオキシ、ピペラジノオキシ、２−ピペラジニルオキシ、２−モルホリニルオキシ、３−モルホリニルオキシ、モルホリノオキシ、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ等が挙げられる。
「アラルキルオキシ」とは、酸素原子に上記「アラルキル」が置換した基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ（例えば、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ）、フェニルプロポキシ（例えば、１−フェニルプロピルオキシ、２−フェニルプロピルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ等）、ナフチルメトキシ（例えば、１−ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシ等）等が挙げられる。
「アラルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「アラルキル」が置換した基を意味し、例えば、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ（例えば、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ）、フェニルプロピルチオ（例えば、１−フェニルプロピルチオ、２−フェニルプロピルチオ、３−フェニルプロピルチオ等）、ナフチルメチルチオ（例えば、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ等）等が挙げられる。
「アラルキルアミノ」とは、窒素原子に上記「アラルキル」が１又は２個置換した基を意味し、例えば、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ（例えば、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ）、フェニルプロピルアミノ（例えば、１−フェニルプロピルアミノ、２−フェニルプロピルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ）、ナフチルメチルアミノ（例えば、１−ナフチルメチルアミノ、２−ナフチルメチルアミノ等）、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
ｍは０〜２の整数を意味し、特に、ｍ＝０が好ましい。
カンナビノイド２型受容体作動性とは、カンナビノイド２型受容体に対してアゴニスト作用を示すことを意味する。
発明を実施するための最良の形態
本発明に係る化合物は、以下に示す工程によって製造することができる。
第１工程
式（ＩＩＩ）で示される化合物のアミノ基をイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）に変換し、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
アミノ基からイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）への変換法としては、▲１▼アンモニア（ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ）やトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基の存在下に二硫化炭素（ＣＳ２）を作用させて得られるジチオカルバミド酸塩を、クロロ炭酸エチル（ＣｌＣＯ２Ｅｔ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）で処理する方法、▲２▼前記ジチオカルバミド酸塩を、硝酸鉛等の金属塩で処理する方法▲３▼チオホスゲン（ＣＳＣｌ２）を作用させる方法▲４▼チオカルボニルジイミダゾールを作用させる方法等が挙げられる。
▲１▼の場合、塩基（１．０〜１．５当量）及び二硫化炭素（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。その後、クロロ炭酸エチル（１．０〜１．５当量）及びトリエチルアミン（１．０〜１．５当量）を加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
▲３▼の場合、チオホスゲン（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
▲４▼の場合、チオカルボニルジイミダゾール（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
式（ＩＩＩ）で示される化合物としては、ｍ＝０の例として、アニリン、２−メチルアニリン、２−エチルアニリン、２−ｎ−プロピルアニリン、２−イソプロピルアニリン、２−ｎ−ブチルアニリン、２−ｓｅｃ−ブチルアニリン、２−ｔ−ブチルアニリン、３−メチルアニリン、３−イソプロピルアニリン、３−イソプロピル−４−メチルアニリン、３−ｔ−ブチルアニリン、４−メチルアニリン、４−イソプロピルアニリン、２，６−ジメチルアニリン、２，３−ジメチルアニリン、２，４−ジメチルアニリン、３，４−ジエチルアニリン、２，５−ジメチルアニリン、３，４−ジメチルアニリン、３，５−ジメチルアニリン、２，６−ジエチルアニリン、２，６−ジ−イソプロピルアニリン、２−メトキシアニリン、２−エトキシアニリン、２−イソプロポキシアニリン、３−メトキシアニリン、３，５−ジメトキシアニリン、３−ｎ−ブトキシアニリン、４−ｎ−ブトキシアニリン、４−エトキシアニリン、３，４−ジメトキシアニリン、２−メチルチオアニリン、２−エチルチオアニリン、２−イソプロピルチオアニリン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリン、２−フェニルアニリン、３−フェニルアニリン、４−フェノキシアニリン、２−シクロヘキシルアニリン、２−シクロペンチルアニリン、２−ニトロアニリン、２，４−ジニトロアニリン、２−フルオロアニリン、２−クロロアニリン、４−クロロアニリン、２，３−ジクロロアニリン、３，４−ジクロロアニリン、２−イソプロピル−４−ニトロアニリン、２−イソプロピル−６−ニトロアニリン、２−ヒドロキシアニリン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアニリン、２−Ｎ−アセチルアニリン、２−（１−エチルプロピル）アニリン、２−イソプロピル４−メチルアニリン、２−イソプロピル−４−ヒドロキシアニリン、２−イソプロピル−４−クロロアニリン、２−イソプロピル−４−アミノアニリン、２−イソプロピル−５−メチルアニリン、２−イソプロピル−５−ヒドロキシアニリン、２−イソプロピル−５−クロロアニリン、４−クロロ−３−メチルアニリン、３，４−メチレンジオキシアニリン等が挙げられる。
ｍ＝１の例としては、ベンジルアミン、２−メチルベンジルアミン、２−エチルベンジルアミン、２−ｎ−プロピルベンジルアミン、２−イソプロピルベンジルアミン、２−ｎ−ブチルベンジルアミン、２−ｓｅｃ−ブチルベンジルアミン、２−ｔ−ブチルベンジルアミン、３−メチルベンジルアミン、３−イソプロピルベンジルアミン、３−イソプロピル−４−メチルベンジルアミン、３−ｔ−ブチルベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、４−イソプロピルベンジルアミン、２，６−ジメチルベンジルアミン、２，３−ジメチルベンジルアミン、２，４−ジメチルベンジルアミン、３，４−ジエチルベンジルアミン、２，５−ジメチルベンジルアミン、３，４−ジメチルベンジルアミン、３，５−ジメチルベンジルアミン、２，６−ジエチルベンジルアミン、２，６−ジ−イソプロピルベンジルアミン、２−メトキシベンジルアミン、２−エトキシベンジルアミン、２−イソプロポキシベンジルアミン、３−メトキシベンジルアミン、３，５−ジメトキシベンジルアミン、３−ｎ−ブトキシベンジルアミン、４−ｎ−ブトキシベンジルアミン、４−エトキシベンジルアミン、３，４−ジメトキシベンジルアミン、２−メチルチオベンジルアミン、２−エチルチオベンジルアミン、２−イソプロピルチオベンジルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジルアミン、２−フェニルベンジルアミン、３−フェニルベンジルアミン、４−フェノキシベンジルアミン、２−シクロヘキシルベンジルアミン、２−シクロペンチルベンジルアミン、２−ニトロベンジルアミン、２，４−ジニトロベンジルアミン、２−フルオロベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、２，３−ジクロロベンジルアミン、３，４−ジクロロベンジルアミン、２−イソプロピル−４−ニトロベンジルアミン、２−イソプロピル−６−ニトロベンジルアミン、２−ヒドロキシベンジルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジルアミン、２−Ｎ−アセチルベンジルアミン、２−（１−エチルプロピル）ベンジルアミン、２−イソプロピル−４−メチルベンジルアミン、２−イソプロピル−４−ヒドロキシベンジルアミン、２−イソプロピル−４−クロロベンジルアミン、２−イソプロピル−４−アミノベンジルアミン、２−イソプロピル−５−メチルベンジルアミン、２−イソプロピル−５−ヒドロキシベンジルアミン、２−イソプロピル−５−クロロベンジルアミン、４−クロロ−３−メチルベンジルアミン、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン等が挙げられる。
ｍ＝２の例としては、フェネチルアミン、２−メチルフェネチルアミン、２−エチルフェネチルアミン、２−ｎ−プロピルフェネチルアミン、２−イソプロピルフェネチルアミン、２−ｎ−ブチルフェネチルアミン、２−ｓｅｃ−ブチルフェネチルアミン、２−ｔ−ブチルフェネチルアミン、３−メチルフェネチルアミン、３−イソプロピルフェネチルアミン、３−イソプロピル−４−メチルフェネチルアミン、３−ｔ−ブチルフェネチルアミン、４−メチルフェネチルアミン、４−イソプロピルフェネチルアミン、２，６−ジメチルフェネチルアミン、２，３−ジメチルフェネチルアミン、２，４−ジメチルフェネチルアミン、３，４−ジエチルフェネチルアミン、２，５−ジメチルフェネチルアミン、３，４−ジメチルフェネチルアミン、３，５−ジメチルフェネチルアミン、２，６−ジエチルフェネチルアミン、２，６−ジ−イソプロピルフェネチルアミン、２−メトキシフェネチルアミン、２−エトキシフェネチルアミン、２−イソプロポキシフェネチルアミン、３−メトキシフェネチルアミン、３，５−ジメトキシフェネチルアミン、３−ｎ−ブトキシフェネチルアミン、４−ｎ−ブトキシフェネチルアミン、４−エトキシフェネチルアミン、３，４−ジメトキシフェネチルアミン、２−メチルチオフェネチルアミン、２−エチルチオフェネチルアミン、２−イソプロピルチオフェネチルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチルアミン、２−フェニルフェネチルアミン、３−フェニルフェネチルアミン、４−フェノキシフェネチルアミン、２−シクロヘキシルフェネチルアミン、２−シクロペンチルフェネチルアミン、２−ニトロフェネチルアミン、２，４−ジニトロフェネチルアミン、２−フルオロフェネチルアミン、２−クロロフェネチルアミン、４−クロロフェネチルアミン、２，３−ジクロロフェネチルアミン、３，４−ジクロロフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−ニトロフェネチルアミン、２−イソプロピル−６−ニトロフェネチルアミン、２−ヒドロキシフェネチルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルフェネチルアミン、２−Ｎ−アセチルフェネチルアミン、２−（１−エチルプロピル）フェネチルアミン、２−イソプロピル−４−メチルフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−ヒドロキシフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−クロロフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−アミノフェネチルアミン、２−イソプロピル−５−メチルフェネチルアミン、２−イソプロピル−５−ヒドロキシフェネチルアミン、２−イソプロピル−５−クロロフェネチルアミン、４−クロロ−３−メチルフェネチルアミン、３，４−メチレンジオキシフェネチルアミン等が挙げられる。
第２工程
式（ＩＶ）で示される化合物のイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）に、ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２）Ｒ３ＣＨ２−ＯＨを反応させ、式（Ｖ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で行うことができる。
反応温度としては、０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましく、反応時間としては、０．５時間〜１０時間が好ましい。
ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２）Ｒ３ＣＨ２−ＯＨは、化合物（ＩＶ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２）Ｒ３ＣＨ２−ＯＨとしては、３−アミノプロパノール、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール、３−アミノ−１−メチルプロパノール、３−アミノ−２−メチルプロパノール、３−アミノ−３−メチルプロパノール、３−アミノ−２，２−ジエチルプロパノール、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシクロプロパン、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシクロペンタン、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチル−４−オキサシクロヘキサン等が挙げられる。
第３工程
式（Ｖ）で示される化合物を閉環させ、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
閉環方法としては、▲１▼ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）で処理する方法、▲２▼塩酸で処理する方法等が挙げられる。
▲１▼の場合は、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を用い、０．５時間〜５時間、０℃〜室温で行えばよい。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）は、それぞれ化合物（Ｖ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
▲２▼の場合は、濃塩酸中で０．５時間〜１０時間、加熱還流すればよい。
第４工程
式（ＶＩ）で示される化合物に、Ｒ２（式：−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６で示される基又は式：−ＳＯ２Ｒ７で示される基）を導入し、式（ＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。（式中、Ｒ５はＯ又はＳを表わし、Ｒ６はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいアラルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、又は置換されていてもよいアミノアルキルを表わし、Ｒ７はアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）
本工程は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、式：Ｘ−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は前記と同意義、Ｘはハロゲンを表わす）で示される化合物を反応させることにより行うことができる。通常のＮ−アシル化の条件に従って行えばよく、例えば、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を使用し、０℃〜１００℃で、０．５時間〜１０時間、反応を行えばよい。
また、Ｒ５がＳ、Ｒ６がアルキルチオ又は置換されていてもよいアラルキルチオであるジチオ酸エステルの化合物は、塩基（例えば、水素化ナトリウム等）の存在下、二硫化炭素（ＣＳ２）を反応させ、次いで、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメタン、ヨードエタン等）又はハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルブロミド等）を反応させることによっても得ることができる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）を用いることができ、０℃〜室温で反応は進行する。
また、Ｒ２として、式：−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７はアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）で示される基を導入する場合は、式：Ｒ７ＳＯ２Ｘ（式中、Ｘはハロゲン等）で示される化合物を式（ＶＩ）で示される化合物に塩基存在下で反応させればいい。
プロドラッグは、生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
本発明に係る化合物のプロドラッグは、脱離基を導入することが可能なＡ環上の置換基（例えば、アミノ、ヒドロキシ等）に、脱離基を導入して製造することができる。アミノ基のプロドラッグとしては、カルバメート体（例えば、メチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート等）、アミド体（例えば、ホルムアミド、アセタミド等）、Ｎ−アルキル体（例えば、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−メトキシメチルアミン等）等が挙げられる。ヒドロキシ基のプロドラッグとしては、エーテル体（メトキシメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル等）、エステル体（例えば、アセテート、ピバロエート、ベンゾエート等）等が挙げられる。
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物としては、式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
本発明化合物は、カンナビノイド２型受容体（ＣＢ２Ｒ）親和性であり、カンナビノイド２型受容体（ＣＢ２Ｒ）に結合し、ＣＢ２Ｒアンタゴニスト作用またはＣＢ２Ｒアゴニスト作用を示す。特に、ＣＢ２Ｒアゴニスト作用を示す。
従って、本発明化合物は、カンナビノイド２型受容体（ＣＢ２Ｒ）が関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。例えば、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６，１４２２８−１４２３３．には、ＣＢ２型受容体アゴニストが抗炎症作用、鎮痛作用を有する旨記載されている。また、Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３４９，２７７−２８１には、ＣＢ２型受容体アゴニストが鎮痛作用を有する旨記載されている。また、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６１（２００１）５７８４−５７８９には、カンナビノイド２型受容体アゴニストが脳腫瘍の退縮作用を有する旨記載されている。また、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３９６（２０００）８５−９２には、ＣＢ２型受容体アンタゴニストが鎮痛作用を有する旨記載されている。さらに、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００１，２９６，４２０−４２５には、カンナビノイド２型受容体親和性作用（アゴニスト作用及び／又はアンタゴニスト作用）を有する化合物が、抗炎症作用を示す旨記載されている。Ｐａｉｎ，２００１，９３，２３９−２４５には、カンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を有する化合物が、鎮痛作用を示す旨記載されている。
すなわち、本発明化合物は、免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、末梢細胞系作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用）を発現すると考えられ、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、免疫不全治療剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、慢性関節リューマチ治療剤、多発性硬化症治療剤等として用いることができる。
また、カンナビノイド２型受容体作動剤は、ラットＴｈｙ−１抗体惹起腎炎に対する抑制効果を有していることが知られており（ＷＯ９７／２９０７９）、腎炎治療剤としても有用である。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１ｍｇを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｐｒｉ：イソプロピル、
Ｂｕ：ブチル、Ｂｕｉ：イソブチル、Ｂｕｓ：ｓｅｃ−ブチル、
Ｂｕｔ：ｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
参考例１−１ （２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（化合物２）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），３．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），７．１４−７．３０（４Ｈ，ｍ）．
参考例１−２ （２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（化合物２）の製造
反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（２．３５ｇ、収率９９％）を褐色油状物で得た。
参考例２ Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２、２−ジメチル）プロピルチオウレア（化合物３）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）０．８２（６Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），３．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），６．０５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．４０（４Ｈ，ｍ）．
参考例３ ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物４）の製造
融点１５５−１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．１５（６Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），２．６７（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．１５．（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ）．
参考例４ ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物４）の製造
参考例３、４で得られた２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジンを用いて、以下の実施例を行った。
実施例１ ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（アリルチオ）チオカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−１）の製造
実施例２ ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−１０６）の製造
上記実施例と同様にして、以下の表に示される化合物を合成した。なお、表中の左カラムの数字は化合物Ｎｏ．を表わし、上記実施例で得られた化合物も併記する。
試験例１ ヒトＣＢ２受容体結合阻害実験
ヒトＣＢ２受容体をコードするｃＤＮＡ配列（Ｍｕｎｒｏ等，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１−６５）を、動物細胞用発現ベクターである ｐＳＶＬ ＳＶ４０ Ｌａｔｅ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社）のプロモーター下流域に順方向に挿入した。得られた発現ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ社）を用いて、宿主細胞ＣＨＯに使用説明書にしたがってトランスフェクションし、ＣＢ２受容体安定発現細胞を得た。
ＣＢ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、被検化合物及び３８，０００ｄｐｍの［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（終濃度０．５ｎＭ：ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．５％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄後、液体シンチレーションカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１０μＭ ＷＩＮ５５２１２−２（ＵＳ５０８１１２２記載のカンナビノイド受容体アゴニスト、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）存在下で測定し、特異的結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
ヒトＣＢ１受容体に対する結合実験は、ＣＢ１受容体を安定発現するＣＨＯ細胞を上記と同じ方法で作製し、その膜画分を用いて行った。これらの結合実験の結果、得られた被検化合物の各ヒトカンナビノイド受容体に対するＫｉ値を表に示した。表に示したとおり、本発明の一連の化合物は、ＣＢ１受容体に比べてＣＢ２受容体へのＣＰ５５９４０（ＵＳ ４３７１７２０記載のカンナビノイド受容体アゴニスト）の結合をより強く阻害した。
ヒトＣＢ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞に、被検化合物を添加し１５分間インキュベーションの後、フォルスコリン（終濃度４μＭ、ＳＩＧＭＡ社）を加えて２０分間インキュベーションした。１Ｎ ＨＣｌを添加して反応を停止させた後、上清中のｃＡＭＰ量をＡｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製のＥＩＡ ｋｉｔを用いて測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成をフォルスコリン無刺激に対して１００％とし、５０％の抑制作用を示す被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求めた。この結果得られた被検化合物のＩＣ５０値を以下の表に示す。以下の表に示すとおり、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に対してアゴニスト作用を示した。
なお、本発明化合物は以下に示すインビボでの試験により、抗炎症効果を確認することができる。
試験 ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）誘発遅延型過敏反応（ＤＴＨ）モデル実験
雌性ｄｄＹマウス（７週令）を用い、１０７個のＳＲＢＣをマウス左後肢足蹠皮内（４０μｌ）に注射することにより感作する。感作から５日後に１０８個のＳＲＢＣをマウス右後肢足蹠皮内（４０μｌ）に注射することによりＤＴＨ反応を惹起する。カンナビノイド２型受容体親和性化合物である本発明化合物を０．６％アラビアゴム溶液に懸濁し、ＤＴＨ反応惹起１時間前および５時間後に経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）する。ＳＲＢＣ注射２４時間後に左右後肢の容積を水置換法により測定し、右足容積と左足容積の差を求めることにより足浮腫容量を算出してＤＴＨ反応の指標とする。なお、統計的検定はＷｅｌｃｈのｔ検定法により行なうことができ、Ｐ＜０．０５のとき有意差ありと判定することにより、本発明化合物の抗炎症効果を確認することができる。
また、本発明化合物は、代謝に対する安定性が高く、優れた医薬組成物である。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、カンナビノイド２型受容体（ＣＢ２Ｒ）に結合し、ＣＢ２Ｒアンタゴニスト作用またはＣＢ２Ｒアゴニスト作用を示す。従って、カンナビノイド２型受容体（ＣＢ２Ｒ）が関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。
Claims (11)
- 【化１】
式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ １ は式： - Ｃ（＝Ｚ）Ｗ - Ｒ ４ （式中、Ｚは硫黄原子；Ｗは硫黄原子；Ｒ４は置換もしくは非置換アルキル、アルケニル又はアルキニル）で示される基；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル又は置換されていてもよいシクロアルキル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン；
ｍは０；
Ａは置換されていてもよい芳香族炭素環式基又は置換されていてもよい芳香族複素環式基；
但し、Ｒ１が式：-Ｃ（＝Ｚ）Ｗ-Ｒ４（式中、Ｚは硫黄原子；Ｗは硫黄原子；Ｒ４は非置換アルキル）で示される基の場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んだアルキレンである）で示される化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 【化２】
式：
で示される基が、式：
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、又は式：-Ｃ（＝Ｏ）-ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基；又は
Ｒ５及びＲ６は一緒になってアルキレンジオキシを表わし；Ａは芳香族炭素環式基又は芳香族複素環式基を表わす。）である請求の範囲第１項記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Ｒ５が水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、N-アセチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、N-メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、アセチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、3-ピリジル、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、2-オキソピロリジノ、1-メトキシイミノエチル又はモルホリノカルボニルであり；Ｒ６が水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ニトロ、メトキシ又はエトキシであり；又はＲ５及びＲ６が一緒になって-O-CH2-O-であり；Ａがフェニル、ナフチル、ピリジル又はキノリニルである請求の範囲第２項記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ又はアルキルチオであり；Ａが芳香族炭素環式基である請求の範囲第２項記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル又はメトキシメチル；又は一緒になってエチレン、トリメチレン、テトラエチレン、ペンタメチレン又はエチレンオキシエチレンである請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 【化４】
式：
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン；
Ｒ４は置換もしくは非置換アルキル、アルケニル又はアルキニル；
Ｒ５はアルキル、アルコキシ又は置換されていてもよいアミノ；
Ｒ６は水素、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、ハロアルコキシである）である請求の範囲第１項記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Ｒ４が、シアノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル（置換基としては、アルキル、アルコキシ）、ハロゲン、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環式基（置換基としては、アルキル）、置換されていてもよい芳香族複素環式基（置換基としては、アルキル、アリール）、および式：−Ｏ−ＲＩ（ＲＩは非芳香族複素環式基）で示される基からなる群から選択される置換基で置換されたアルキル、非置換アルキル、アルケニル又はアルキニルである請求の範囲第６項記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ａが置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよいキノリルである請求の範囲第１項記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
- カンナビノイド2型受容体作動性である請求の範囲第９項記載の医薬組成物。
- 抗炎症剤である請求の範囲第９項または第１０項記載の医薬組成物。
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