JP4187072B2 - アミロイド症の治療法 - Google Patents
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Description
アミロイド症はアミロイドの存在を特徴とする病的症状に関する。アミロイドは様々な疾患に於いて見られる多様であるが特定の細胞外タンパク質沈着を示す総称である。それらの発生において多様であるが、アミロイド沈着は全て共通の形態学的特性、即ち特定の染料(例えば、コンゴレッド)による染色を伴い、染色後は偏光中で特徴的な赤緑色の複屈折光が現われる。それらは、共通の超微細構造的特徴や共通のx−線回折及び赤外線スペクトルも共有している。
本発明はアミロイド症を治療するために有用な方法及び組成物に関する。本発明の方法はアミロイドの沈着を阻害する治療用化合物を被験体に投与することからなる。従って、本発明の組成物及び方法はアミロイドの沈着が生ずる疾患においてアミロイド症を阻害するために有用である。本発明の方法はアミロイド症を治療するために臨床的に使用可能であり、又、アミロイド症にかかりやすい被験体に予防的に使用することもできる。本発明の方法は、少なくとも部分的には、アミロイド形成性タンパク質と基底膜の構成成分との相互作用を阻害してアミロイドの沈着を阻害することに基づいている。前記基底膜の構成成分は糖タンパク質又はプロテオグリカン、好ましくは、硫酸ヘパリンプロテオグリカンである。本発明の方法で使用される治療用化合物はアミロイド形成性タンパク質上の標的結合部位に基底膜の構成成分が結合するのを妨げることが可能で、それによってアミロイドの沈着を阻害する。
Q−[−SO3 −X+]n
[式中、Qは担体分子、X+はカチオン性基、そしてnは整数である。]で表わすことができる。別の態様においては、前記アニオン性基はスルフェート基である。それ故、この治療用化合物は次の式
Q−[−SO3 −X+]n
[式中、Qは担体分子、X+はカチオン性基、そしてnは整数である。]で表わすことができる。使用可能な担体分子としては、炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基、及びそれらの組み合わせが挙げられる。本発明に於いて使用するのに好ましい治療用化合物としては、ポリ(ビニルスルホン酸)、エタンスルホン酸、八硫酸蔗糖(sucrose octasulfate)、及びそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
〔1〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、前記治療用化合物がアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害するのに、有効な量の、担体分子に結合したアニオン性基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩を、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔2〕治療用化合物を医薬的に許容しうる担体に入れて投与することをさらに含んで成る、〔1〕に記載の方法。
〔3〕担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される〔1〕に記載の方法。
〔4〕アニオン性基がスルホネート基、スルフェート基、カルボキシレート基、ホスフェート基、ホスホネート基、及び
〔5〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、前記治療用化合物がアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害するのに有効な量の、担体分子に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩を、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔6〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、前記治療用化合物がアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害するのに有効な量の、次の式
Q−[−SO3 −X+]n
[式中、Qは担体分子、X+ はカチオン性基、そしてnは治療用化合物の活性を維持しながら前記治療用化合物の意図した目標部位へのバイオディストリブューションが妨げられないように選択される整数である。]を有する前記治療用化合物を、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔7〕治療用化合物を経口投与する、〔5〕に記載の方法。
〔8〕治療用化合物を医薬的に許容しうる担体に入れて投与することをさらに含んでなる、〔5〕に記載の方法。
〔9〕担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される〔5〕に記載の方法。
〔10〕担体分子が炭水化物である、〔5〕に記載の方法。
〔11〕脂肪族基が低級脂肪族基である、〔5〕に記載の方法。
〔12〕担体分子がポリマーである、〔5〕に記載の方法。
〔13〕ポリマーが置換及び未置換ビニル、アクリル、スチレン及び炭水化物誘導ポリマー及びコポリマー並びにそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群より選択される、〔12〕に記載の方法。
〔14〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、担体分子に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量をその被験体に経口投与することを特徴とする方法。
〔15〕治療用化合物を医薬的に許容しうる担体に入れて投与することをさらに含んで成る〔14〕に記載の方法。
〔16〕前記担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、〔14〕に記載の方法。
〔17〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、前記治療用化合物がアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害するのに有効な量の担体分子に共有結合したスルフェート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩を、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔18〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、前記治療用化合物がアミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質又はプロテオグリカン構成成分との間の相互作用を阻害するのに有効な量の、次の式
Q−[−OSO3−X+]n
[式中、Qは担体分子、X+はカチオン性基、nは治療用化合物の活性を維持しながら前記治療用化合物の意図した目標部位へのバイオディストリビューションが妨げられないように選択される整数である。]
を有する前記治療用化合物を、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔19〕治療用化合物を経口投与する、〔17〕に記載の方法。
〔20〕治療用化合物を医薬的に許容しうる担体に入れて投与することをさらに含んで成る〔17〕に記載の方法。
〔21〕担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、〔17〕に記載の方法。
〔22〕担体分子が炭水化物である、〔17〕に記載の方法。
〔23〕脂肪族基が低級脂肪族基である、〔17〕に記載の方法。
〔24〕担体分子がポリマーである、〔17〕に記載の方法。
〔25〕ポリマーが置換及び未置換ビニル、アクリル、スチレン及び炭水化物誘導ポリマー及びコポリマー並びにそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群より選択される、〔24〕に記載の方法。
〔26〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、低級脂肪族基に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔27〕治療用化合物がエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、プロパン−1−スルホン酸、プロパン−1,2−ジスルホン酸及びそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群より選択される〔26〕に記載の方法。
〔28〕治療用化合物を経口投与する、〔26〕に記載の方法。
〔29〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、二糖類に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔30〕二糖類がスクロースである、〔29〕に記載の方法。
〔31〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、ポリマーに共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔32〕治療用化合物がポリ(2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパンスルホン酸);ポリ(2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパンスルホン酸−コ−アクリロニトリル);ポリ(2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパンスルホン酸−コ−スチレン);ポリ(ビニルスルホン酸);ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム);ポリ(アクリル酸)のスルホネート誘導体;ポリ(アクリル酸メチル)のスルホネート誘導体;ポリ(メタクリル酸メチル)のスルホネート誘導体;及びそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群より選択される、〔31〕に記載の方法。
〔33〕治療用化合物がポリ(ビニルスルホン酸)又はその医薬的に許容しうる塩である、〔31〕に記載の方法。
〔34〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、ペプチド及びペプチド誘導体に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔35〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、低級脂肪族基に共有結合したスルフェート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合に医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔36〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、二糖類に共有結合したスルフェート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔37〕治療用化合物が八硫酸蔗糖又はその医薬的に許容しうる塩である、〔36〕に記載の方法。
〔38〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、ポリマーに共有結合したスルフェート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔39〕治療用化合物がポリ(2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパン硫酸);ポリ(2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパン硫酸−コ−アクリロニトリル);ポリ(2−アクリルアミド−2−メチル−1−プロパン硫酸−コ−スチレン);ポリ(ビニル硫酸);ポリ(4−スチレン硫酸ナトリウム);ポリ(アクリル酸)のスルフェート誘導体;ポリ(アクリル酸メチル)のスルフェート誘導体;ポリ(メタクリル酸メチル)のスルフェート誘導体;及びそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群より選択される、〔38〕に記載の方法。
〔40〕被験体においてアミロイドの沈着を阻害するための方法であって、ペプチド及びペプチド誘導体に共有結合したスルフェート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を、場合により医薬的に許容しうる担体に入れて、その被験体に投与することを特徴とする方法。
〔41〕アミロイド症を治療するための医薬組成物であって、アミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との間の相互作用を阻害するのに十分な量における、担体分子に共有結合したスルホネート基を少なくとも一個有する治療用化合物又はその医薬的に許容しうる塩を、及び医薬として許容しうる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
〔42〕担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、脂環式基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、〔41〕に記載の医薬組成物。
〔43〕アミロイド症を治療するための医薬組成物であって、アミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との間の相互作用を阻害するのに十分な量における担体分子に共有結合した少なくとも1のスルフェート基又はその医薬的に許容しうる塩、及び医薬として許容しうる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
〔44〕担体分子が炭水化物、ポリマー、ペプチド、ペプチド誘導体、脂肪族基、複素環式基、芳香族基及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、〔43〕に記載の医薬組成物。
〔45〕アミロイド症を治療するための医薬組成物であって、アミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との間の相互作用を阻害するのに十分な量におけるポリ(ビニルスルホン酸)又はその医薬的に許容しうる塩、及び医薬として許容しうる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
〔46〕アミロイド症を治療するための医薬組成物であって、アミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との間の相互作用を阻害するのに十分な量におけるエタンスルホン酸又はその医薬的に許容しうる塩、及び医薬として許容しうる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
〔47〕アミロイド症を治療するための医薬組成物において、アミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との間の相互作用を阻害するのに十分な量の八硫酸蔗糖又はその医薬的に許容しうる塩及び医薬学として許容しうる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
本発明はアミロイド症を治療するために有用な方法及び組成物に関する。本発明の方法はアミロイドの沈着を阻止する治療用化合物を被験体に投与することからなる。「アミロイド沈着の阻害」とはアミロイド形成の防止、アミロイド症が進行している被験体における更なるアミロイドの沈着の防止及びアミロイド症が進行している被験体におけるアミロイド沈着減少を含むものとする。アミロイドの沈着が阻止されたか否かは治療対象外に対して又は治療前の被験体に対して決定される。アミロイドの沈着は、アミロイド形成性タンパク質と基底膜の構成成分とのあいだの相互作用を阻害することによって行われる。「基底膜」とはラミニン、IV型コラーゲン、フィブロネクチン及び硫酸ヘパリンプロテオグリカン(HSPG)を含む、糖タンパク質及びプロテオグリカンからなる細胞外マトリックスを示す。一例において、アミロイドの沈着はアミロイド形成性タンパク質とHSPGのような硫酸化グリコサミノグリカンとの間の相互作用を妨げることによって阻止される。硫酸化グリコサミノグリカンはあらゆるタイプのアミロイド中に存在することが知られており[A.D.スノウ等、Lab.Invest.56、120−123(1987)参照]、アミロイドの沈着とHSPGの沈着とはアミロイド症の動物モデルにおいて同時におこる。[A.D.スノウ等、Lab.Invest.56、665−675(1987)参照]。本発明の方法において、硫酸化グリコサミノグリカンに類似する構造を有する分子がアミロイド形成性タンパク質と基底膜構成成分との相互作用を阻止するために使用される。特に、本発明の治療用化合物は担体分子に結合した、少なくとも一個のスルフェート基又はその機能的均等物、例えば、スルホネート基又は他の機能的に均等なアニオン性基を含んでいる。このアニオン官能性によって担体として機能することに加えて、前記担体分子は前記化合物が過度又は早期代謝することなく生体膜を貫通してバイオディストリビュート(biodistributed)されることを可能にする。さらに、この担体分子は前記アニオン性基を正しい幾何学的に分離した状態に離間する作用をする。
Q−[−Y−X+]n
[式中、Y−は生理pHにおいてアニオン性である基、Qは担体分子、X+はカチオン性基、そしてnは整数である。]で表わすことができる。アニオン性基の数(“n”)は、この化合物の活性を維持しながらこの化合物の意図した目標部位へのバイオディストリビューションが妨げられないように選択する。例えば、アニオン性基の数は、細胞膜の様な解剖学的構造の障壁を貫通したり又は血液脳関門の様な生理障壁を通して入ることが望まれる場合に、その様な特性を阻止するほど大きくない様にする。一例において、nは1−10の整数である。他の例において、nは3−8の整数である。
X1−X2 5.3±1.5Å
X1−X3 7.1±1.5Å
X2−X3 7.6±1.5Å
これらの値は分子力学計算と半実験的量子力学計算とを組み合わせて用いて得られた。分子力学計算はMM2力場式を利用して実施した。半実験的分子軌道計算はAM1ハミルトン方程式を用いて行なった。前記部位の配座空間は分子力学(高温及び低温の双方)とモンテカルロ近似法とを組み合わせて利用してサンプルした。
Q−[−SO3 −X+]n
[式中、Qは担体分子、X+はカチオン性基、nは整数である]で表わすことができる。適切な担体分子及びカチオン性基は上記の物である。スルホネート基の数(“n”)は、前記の通り、前記化合物の活性を維持しながら前記化合物の意図した目標部位への生分散が妨げられないように選択する。一例において、nは1−10の整数である。他の例において、nは3−8の整数である。先に記載したように、複数のスルホネート基を有する治療用化合物は、前記化合物がアミロイド形成性タンパク質内のHSPG結合部位に最適に作用するように離間されたスルホネート基を含みうる。
Q−[−OSO3 −X+]n
[式中、Qは担体分子、X+はカチオン性基、nは整数である]で表わすことができる。適切な担体分子及びカチオン性基は上記の物である。スルフェート基の数(“n”)は、前記の通り、前記化合物の活性を維持しながら前記化合物の意図した標的部位へのバイオディストリビューションが妨げられないように選択する。一例において、nは1−10の整数である。他の例において、nは3−8の整数である。先に記載したように、複数のスルフェート基を有する治療用化合物は、前記化合物がアミロイド形成性タンパク質内のHSPG結合部位に最適に作用するように離間されたスルフェート基を含みうる。
Q−[−SO3 −X+]n
[式中、Qは担体分子、X+はカチオン性基、そしてnはこの化合物の活性を維持しながら、意図する目標部位へのこの化合物の生分散が妨げられないような整数である。]で表わすことができる。
Q−[−OSO3 −X+]n
[式中、Qは担体分子、X+はカチオン性基、nはこの化合物の活性を維持しながら、意図する標的部位へのこの化合物のバイオディストリビューションが妨げられないような整数である]で表わすことができる。
動物
マウスは全てCD系(チャールズリバー、モントリオール、ケベック州)で、体重は25−30gであった。
動物の治療
全ての動物には背中にAgNO3(0.5ml、2%溶液)を皮下的に、かつアミロイド増強因子(AEF)100μgを静脈内投与した。アミロイド増強因子の調製方法は既にM.A.アクセルラド等、(「アミロイド増強因子の更なる特徴化」、Lab.Invest.47,139−146(1982))に記載されている。動物を幾つかの群に分け、そのうちの一つの群を未治療対照群とし、6日後に殺した。残りの動物を、ポリ(ビニルスルホン酸ナトリウム塩)(PVS)を腹腔内注射により12時間ごとに50mg、40mg、20mgまたは10mgずつ投与した群と、八硫酸蔗糖アンモニウム塩を腹腔内注射により8時間ごとに73mg又は36.5mgずつ投与した群とに分けた。生きていた動物を治療5日目に殺した。すべての場合に於いて、PVSまたはSOAを滅菌水性担体中に溶解した。
組織の調製
実験の終了時に前記動物を頸部脱臼によって殺し、脾臓、肝臓及び腎臓をA.W.ライオン等(「ネズミ脾臓AAアミロイドの誘導中における基底膜構成成分の同時沈着」、Lab.Invest.,64,785−790(1991))に記載されているように96%エタノール、1%氷酢酸及び3%水中で固定した。固定に引き続いて、組織をパラフィン中に包埋したのち、H.パヒトラー等(「直接綿染色条件下におけるアミロイドへのチアゾール系染色剤の適用:組織化学データと化学データとの相関性」、Histochemistry,77,431−445(1983))に記載されているように、8−10ミクロンの薄片を切り出してから、後染色することなくコンゴレッドにより染色した。偏光下で観察した組織の薄片をアミロイドによって占められている脾臓の百分率の画像分析によって評価した。八硫酸蔗糖を用いた実験の場合、組織をSAAタンパク質に対する抗体で免疫染色した(A.W.ライオン等、Lab.Invest.、64、785−790(1991)に記載されている)のち、上記免疫染色した薄片をアミロイドによって占められている組織の百分率の画像分析によって評価した。
動物の生存性
対照動物はすべて一匹の例外もなく実験中生存した。治療を受けている動物の場合、八硫酸蔗糖を73mg注射で与えられた動物は実験の終了前に全部死んだ。八硫酸蔗糖を36.5mg注射で与えられた動物は全部生き残った。各投与群でPVS(分子量:900−1000)を投与された動物のうち、約半分から三分の一が実験の終了前に死んだ。実験の終了前に死んだ動物の場合、死因は全て腹腔内出血をそのまま放置しておいたためであった。
アミロイドの沈着に対する薬剤の効果
36.5mg/注射における八硫酸蔗糖の効果を下記表1に示す。対照動物においてアミロイドによって占められている脾臓の平均面積は7.8%±1.5%S.E.M.(平均値の標準誤差)であった。前記治療剤の投与を受けた動物に於いて、この平均面積は3.2%±0.5%S.E.M.であった。この違いはp≦0.02で有意であった。
炎症が付随するアミロイド症の前駆物質、SAA、のプラズマ中濃度を予備的に評価すると、PVSを投与した動物と投与しない動物との間には差がないことが判明した。
本発明の治療剤の投与方法は前記動物の死亡率に影響があったと考えられる。循環系に入るのを容易にするための大きな膜面が得られるので腹腔内注射を選択した。しかしながら、ヘパランのように、本発明の化合物は抗凝結性を示す。腹膜を通して繰り返し注射することにより激しい出血をおこし、最終的には腹腔内が血液で一杯になり、失血によって死に至った。皮下注射は有効化合物がゆっくりと吸収されることになると思われるが、この投与経路が死を起こすほど出血を生じさせるとはあまり考えられない。前記化合物の経口投与を後の実験(後記参照)で実施した。
既に記載したように(R.キズレフスキー及びL.ブードロー、「アミロイド沈着の速度論:I.アミロイド増強因子及び脾摘出の影響」、“Lab.Invest.”,48,53−59(1983))、体重25−30gのスイスホワイトマウスにアミロイド増強因子(AEF)及びAgNO3を与えてアミロイド症を誘導した。24時間後にマウスを三つの群に分けた。一つの群を対照群として用い、標準的な実験室用マウスフード及び水道水を自由に摂取させた。二番めの群には標準的なフードを与えたが、その飲料水にはポリ(ビニルスルホン酸)ナトリウム塩(PVS)を20mg/ml添加した。三番目の群はPVSを50ml/mg含む飲料水を摂取した。水分の摂取量は両群とも同じであった。動物を全て実験6日目に殺し、それらの脾臓を採取し、薄片を切り出す予備処理を行ない、脾臓薄片をコンゴレッドで染色し(H.パヒトラー等、「直接綿染色条件下におけるアミロイドへのチアゾール系染色剤の適用:組織化学データと化学データとの相関性」、Histochemistry,77,431−445(1983))、次いでアミロイド占有面積百分率を画像分析装置及びプログラムによって測定した(MCID M2、イメージング・リサーチ社、ブロック大学、セントキャサリーンズ、オンタリオ、カナダ)。図4に示す通り、PVSの経口投与は投与量に依存した形でアミロイドの沈着を妨げる。
PVSが前記アミロイド前駆物質の肝臓における合成を阻止しているのでアミロイドの沈着が生じないのは前駆物質の貯留がないことによると考えられることから、本実験の過程における前記アミロイド前駆物質(SAA)の血中濃度に対するPVSの影響を調べた。上記の通りAEF+AgNO3を与えてから、動物を二つの群に分けた。群1にはそれ以上何も投与しなかった。24時間後から、群2には12時間ごとに5日間腹腔内注射によりPVSを50mg投与した。この実験の間SAAの濃度をグラフにプロットするために、各動物(対照及び実験)の尾から毎日採血した(≒25μl)。これらのサンプル中のSAA濃度は固相ELISA(酵素免疫)法によって測定した(L.ブリセット等、J.Biol.Chem.,264,19327−19332(1989)に記載)。結果を図5に示す。丸印はPVS−投与マウスのデータを表わし、一方三角印は非投与動物のデータを示す。SAA濃度は投与及び非投与動物において同等であり、PVSがSAAの合成を防止することによってその効果を発揮するのではないことを示している。
上記各実験例において、PVSによる治療はアミロイド誘導プロトコル(計画)に入ってから24時間経過後から開始された。これは、通常患者が既に完全にアミロイド症になってしまっている臨床状態を反映していない。より実験的な臨床状態に似せるため、アミロイドの沈着が既に開始していた後でPVSによる治療を始める別の一連の実験を行なった。上記のとおり、動物にAEF+AgNO3を投与してから7日間水道水で飼育した後、二つの群に分けた。群1には標準フードと水道水を与え、群2に関しては標準フードはそのままであったが、飲料水にPVSを50mg/ml添加した。アミロイドが既に生じてしまった後でのアミロイドの沈着の進行に対するPVSの効果を評価するために、各群において動物を5匹ずつ7、10、14、及び17日目に殺した。それらの脾臓を上記の通り処理して評価した。データを図6に示す。対照動物(三角印)ではアミロイドが14日間沈着し続けたが、その後アミロイドの量は減少し始めた。この後者の減少はAgNO3、炎症性刺激、の注射を一回しか行なわなかったという事実による可能性が最も大きいが、14日目以降ではSAA濃度は減少することが知られている(R.キズレフスキー、L.ブードロー及びD.フォスター、「アミロイド沈着の速度論:ジメチルスルホキシド及びコルヒチンによる治療の効果」、“Lab.Invest.”,48,60−67(1983))。前駆物質がない場合には、アミロイドが更に沈着することは有り得ず、既に存在している沈着物が動くようになる(R.キズレフスキー及びL.ブードロー、「アミロイド沈着の速度論:I.アミロイド増強因子及び脾摘出の影響」、“Lab.Invest.”,48,53−59(1983))。逆に、治療した群の動物(丸印)ではPVSを投与してから3日以内にアミロイドの沈着が停止した。これはPVSが進行中のアミロイド沈着を阻害するためにも有効であることを示している。
炎症の程度とSAAの血中濃度を維持してより長期にわたる実験期間中アミロイドが沈着し続けるように、炎症性刺激の内容を変更した。炎症を維持するために、動物にリポポリサッカライド(LPS,20μg)+AEFを0日目に投与し、LPSを2日目毎に腹腔内注射により投与した。実験例4に記載したように、7日目に動物を二つの群に分けた。実験の過程を通してのアミロイドの評価は実験例4に記載したように行なった。データを図7に示す。対照群(三角印)は17日の全期間を通じてアミロイドを沈着し続けた。PVS投与を受けた群は14日目までにアミロイドの沈着が停止したのがよく解る(丸印及び破線)。17日目のデータは、この期間では動物を一匹除外したので、各群当たり4匹の動物のデータを示している。この特定の動物のアミロイド量が他の全部のデータ点(治療の有無にかかわらず、21%)からあまりにもかけ離れていたので、上記の判断は統計学的に有効な方法であったと考えられる。この一匹のデータを入れると、得られる曲線は点線及び上記以外の丸印で表わしたようになる。なお、PVSの投与を受けた動物は実験が進行するに連れてひどい下痢を起こし始めたことを付記する。
本実験例において、アミロイド症を阻止するために別のスルホン酸化化合物、エタンモノスルフェート、を使用した。エタンモノスルフェートナトリウム塩(EMS)は構造的にはPVSのモノマー単位である。実験例5同様、動物にLPS+AEFを投与したが、7日目にEMSを治療剤として飲料水に入れて使用した。7日目に、動物を三つの群に分けた。群1は未治療群である。群2にはEMSを2.5mg/ml添加した飲料水を与えた。群3にはEMSを6mg/ml添加した飲料水を与えた。7、10、14及び17日目に動物を殺した。これらの動物は胃腸障害をおこさなかった。これらのデータを図8に示す。EMSを6mg/ml添加した飲料水を与えられた動物(四角印)は14日目以降アミロイドの沈着が停止した。EMSを2.5mg/ml投与された動物(丸印)の場合は、14日目にアミロイドの沈着速度が減少したが17日目までは継続せず、治療効果が頓挫してしまったようにみえる。
アルツハイマー病のアミロイド前駆タンパク質(ベータAPP)
へのHSPGの結合に対するPVSの影響
ベータAPPに対する硫酸ヘパランプロテオグリカンの結合をS.ナリンドラソラサック等(「アルツハイマー病のベータ−アミロイド前駆タンパク質と基底膜状態の硫酸ヘパランプロテオグリカンとの間の高親和性相互作用」、J.Biol.Chem.、266、12878−12883(1991))に記載されているような酵素免疫測定法を用いて評価した。ポリスチレン製マイクロプレート(Linbro、フロー・ラボラトリーズ社)をpH9.6の20mM NaHCO3緩衝溶液中にβ−APPを1μl/ml含有する溶液100μlで被覆した。4℃で一晩インキュベートした後、プレートをpH7.5の0.15M NaCl,20mM Tris−Cl(TBS)で洗浄した。ついでプレートをウシ血清アルブミン(BSA)を1%含有するTBS溶液150μlと共に2時間37℃でインキュベートしてウエルの疎水性の残っている面を覆った。Tween20を0.05%(w/v)含有するTBS(TBS−Tween)で洗浄した後、TBS−Tween中にHSPGを様々な濃度で含有する溶液100μlを単独で添加するか又はTris−緩衝食塩水(TBS)若しくはリン酸−緩衝食塩水(PBS)中にPVSを500μl/ml含有する溶液を前記結合測定法に含ませてβ−APPへのHSPGの結合に対するPVSの影響を調べた。プレートを4℃で一晩放置してHSPGをβ−APPへ最大限結合させた。次にプレートを再度洗浄してから、上記の通りBSAを含有するTBS−Tween中にアルカリ性フォスファターゼ結合ヤギ抗−ウサギIgGを含む溶液(希釈度:1:2000)100μlと共にさらに2時間インキュベートした。最後に、更に洗浄した後、p−ニトロフェニルフォスフェート2mg/ml、ZnCl20.1mM、MgCl21mM及びグリシン100mMを含有するpH10のアルカリ性フォスファターゼ基質溶液(100μl)を添加して結合した抗体を検出した。プレートを室温で15−120分間放置した。2M NaOHを加えて酵素反応を停止した。遊離したp−ニトロフェニルの吸収を405nmでTitertek Multiscan/MCC340(フロー・ラボラトリーズ社)によって測定した。HSPGインキュベーション工程を省略したブランクウエルの吸収値Aを総吸収値A405から差し引いた後の値によって結合したHSPGの量を求めた。HSPGとベータ−APPとの結合に対するPVSの影響を図2(TBS中)及び図3(PBS中)に示す。この化合物によって約30−50%の結合阻害が生ずることが示されている。
実験例2に記載されているようにAgNO3とアミロイド増強因子とによってマウスに急性アミロイド症を起こした。24時間後に、動物を一つの対照群と六つの試験群に分けた。対照群には標準的な実験室用マウスフード及び水道水を自由に摂取させた。試験群には標準的なフードを与えたが、それらの飲料水には次の6種類の化合物を1種類ずつ別個にそれぞれ50μl添加した:エタンスルホン酸ナトリウム塩、2−アミノ−エタンスルホン酸ナトリウム塩(タウリン)、プロパン−1−スルホン酸ナトリウム塩、エタン−1,2−ジスルホン酸ナトリウム塩、プロパン−1,3−ジスルホン酸ナトリウム塩、及びブタン−1,4−ジスルホン酸ナトリウム塩。水の摂取量はすべての群でほぼ同等であった。6日後に、動物を殺し、脾臓を実験例2に記載したように処理した。予備的に分析するために、治療した動物と対照動物との間のアミロイド沈着の差を見るために脾臓の薄片を顕微鏡下観察した。
観察結果はプロパン−1−スルホン酸ナトリウム塩、エタン−1,2−ジスルホン酸ナトリウム塩又はプロパン−1,3−ジスルホン酸ナトリウム塩で治療した動物が対照動物よりアミロイドの沈着が少なかったことを示した。これらの急性アミロイド症条件の下では、エタンスルホン酸ナトリウム塩、タウリンナトリウム塩又はブタン−1,4−ジスルホン酸ナトリウム塩で治療した動物は対照動物よりアミロイドの沈着が少ないとは観察されなかった。しかしながら、これらの化合物も他の条件下では効果を示す可能性が有り、例えば、エタンスルホン酸ナトリウム塩は慢性アミロイド沈着を阻害することが観察されている(実験例6参照)。
本実験例はスルホン化低級脂肪族類、例えば、プロパン−1−スルホン酸ナトリウム塩、エタン−1,2−ジスルホン酸ナトリウム塩及びプロパン−1,3−ジスルホン酸ナトリウム塩が急性アミロイド形成性の系においてアミロイドの沈着を阻害しうることを示している。
均等
当業者は、単なる日常的な実験作業により、本明細書に記載した具体的な手順に対する無数の均等な手順を認識し又は想到しうる。このような均等も本発明の範疇に入ると考えられ、以下の特許請求の範囲に包含される。
Claims (10)
- 1−プロパンスルホン酸および1,2−エタンジスルホン酸からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有するアミロイド沈着阻害剤。
- 前記化合物が、1−プロパンスルホン酸またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項1に記載のアミロイド沈着阻害剤。
- 前記化合物が、1,2−エタンジスルホン酸またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項1に記載のアミロイド沈着阻害剤。
- 前記アミロイドがアミロイドAである、請求項1〜3のいずれかに記載のアミロイド沈着阻害剤。
- 1−プロパンスルホン酸および1,2−エタンジスルホン酸からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有するアミロイド症治療剤。
- 前記化合物が、1−プロパンスルホン酸またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項5に記載のアミロイド症治療剤。
- 前記化合物が、1,2−エタンジスルホン酸またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項5に記載のアミロイド症治療剤。
- 前記アミロイド症がアミロイドAに付随する、請求項5〜7のいずれかに記載のアミロイド症治療剤。
- 前記アミロイド症がアミロイドβに付随する、請求項5〜7のいずれかに記載のアミロイド症治療剤。
- 前記アミロイド症がアルツハイマー病である、請求項9に記載のアミロイド症治療剤
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