JP4179989B2 - アントラニル酸アミド類およびその医薬的使用 - Google Patents
アントラニル酸アミド類およびその医薬的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4179989B2 JP4179989B2 JP2003542147A JP2003542147A JP4179989B2 JP 4179989 B2 JP4179989 B2 JP 4179989B2 JP 2003542147 A JP2003542147 A JP 2003542147A JP 2003542147 A JP2003542147 A JP 2003542147A JP 4179989 B2 JP4179989 B2 JP 4179989B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- trifluoromethyl
- acid
- compound
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Arは部分構造式Ia:
で示される]
R1はHまたはペルフルオロ低級アルキルを示し;そして
R2はH、ハロゲン、C2〜C7アルキル、C2〜C7アルケニルまたは低級アルキニルを示すか;または
Arは部分構造式Ib:
R1はペルフルオロ低級アルキルを示し;そして
R2は臭素、ヨウ素、C2〜C7アルキル、C2〜C7アルケニルまたは低級アルキニルを示すか;あるいは
R1はHを示し;そして
R2はフッ素、臭素、ヨウ素、エチル、C5〜C7アルキル、C2〜C7アルケニルまたは低級アルキニルを示す。]
で示されるアントラニル酸アミド、そのN−オキシドおよび互変異性体、および
そのアントラニル酸アミドの塩、そのN−オキシドおよび互変異性体に関する。
−MCF−7乳腺癌細胞系列(ATCC No. HTB22; J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]も参照);
−MDA−MB468乳腺癌細胞系列(ATCC No. HTB132; In Vitro 14, 911-15 [1978] も参照);
−MDA−MB231乳腺癌細胞系列(ATCC No. HTB 26; J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974] も参照);
−Colo205結腸癌細胞系列(ATCC No. CCL222; Cancer Res. 38, 1345-55 [1978] も参照);
−HCT116結腸癌細胞系列(ATCC No. CCL247; Cancer Res. 41, 1751-6 [1981] も参照);
−DU145前立腺癌細胞系列DU145(ATCC No. HTB81; Cancer Res. 37, 4049-58 [1978] も参照);および
−PC−3前立腺癌細胞系列PC−3(ATCC No. CRL1435; Cancer Res. 40, 524-34 [1980] も参照)。
Arは部分構造式Ia(式中、RaはHまたは低級アルキルである。)で示され;そして
R1はHまたはトリフルオロメチルを示し;そして
R2はH、ハロゲン、C2〜C7アルキル、C2〜C7アルケニルまたは低級アルキニルを示すか;または
Arは部分構造式Ibで示され;そして
R1はトリフルオロメチルを示し;そして
R2は臭素、ヨウ素、C2〜C7アルキル、C2〜C7アルケニルまたは低級アルキニルを示すか;あるいは
R1はHを示し;そして
R2はフッ素、臭素、ヨウ素、エチル、C5〜C7アルキル、C2〜C7アルケニルまたは低級アルキニルを示す。]、
そのN−オキシドまたは互変異性体;
またはアントラニル酸アミドの塩、そのN−オキシドまたはその互変異性体;に関する。
Arは部分構造式Ia(式中、RaはHまたは低級アルキルを示す。)で示される;
R1はHまたはトリフルオロメチルを示し;そして
R2はH、ハロゲン、C2〜C7アルキル、C2〜C7アルケニルまたは低級アルキニルを示す。]である。
Arは部分構造式Ibで示される;
R1はトリフルオロメチルを示し;そして
R2は臭素、ヨウ素、C2〜C7アルキル、C2〜C7アルケニルまたは低級アルキニルを示すか;または
R1はHを示し;そして
R2はフッ素、臭素、ヨウ素、エチル、C5〜C7アルキル、C2〜C7アルケニルまたは低級アルキニルを示す。]である。
Arは部分構造式Ibで示される;
R1はトリフルオロメチルを示し;そして
R2は臭素、プロピル、プロぺニルまたはプロピニルを示すか;あるいは
R1はHを示し;そして
R2はフルオロ、臭素、プロぺニルまたはプロピニルを示す。]である。
Arは部分構造式IbのN−オキシドで示される;
R1はトリフルオロメチルを示し;そして
R2は臭素、プロピル、プロぺニルまたはプロピニルを示す。]に関する。
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−ベンズアミド、
2−[[3−[(メチルアミノ)カルボニル]−フェニル]メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−(1−プロピニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−(1−プロピニル)フェニル]−ベンズアミド、
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−[(Z)−1−プロぺニル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド塩酸塩、
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−(1−プロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド、および
N−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド、
およびその互変異性体
またはその化合物の塩またはその互変異性体。
で示される化合物を式III:
で示されるカルボニル化合物と還元剤の存在下に反応させる工程;
ここに、出発物質である式IIおよび式IIIで示される化合物では官能基は、必要であれば保護した型で存在してもよく、および/または塩形成基が存在し、塩型での反応が可能であれば塩型であってもよく;
ここに、式Iで示される化合物の保護誘導体にあるどの保護基も除去する;
および所望であれば、
製造可能な式Iで示される化合物を他の式Iで示される化合物またはそのN−オキシドに変換する工程;
式Iで示される遊離化合物を塩に変換する工程;
得られる式Iで示される化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換する工程;
および/または
式Iで示される化合物の異性体混合物に変換して個々の異性体を分離する工程;
によって製造してもよく、
あるいは、式IIで示される化合物を式IIIで示される化合物と酸、たとえばカンファー−10−スルホン酸の存在下、適当な溶媒、たとえばトルエンまたはベンゼン中、還流温度で約15分〜6時間反応させて式IV:
で示される双環性化合物を得ることができ、この式IVで示される双環性化合物をさらに適当な溶媒中でトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸と温度60℃〜90℃で4時間〜12時間反応させて、式Iで示される化合物[式中、R2は水素またはハロゲンを示しおよび残りの記号R1およびArは式Iで示される化合物に関する前記定義の通りである。]を得る工程;によって製造してもよい。
下記工程の詳細な記述において、R1、R2およびArは別段の指摘がない限り式Iで示される化合物について定義した通りである。
式IIまたはIIIで示される化合物で官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトなどの1個またはそれ以上を反応に関与させないために保護するか、保護する必要があれば、保護基はペプチド化合物およびセファロスポリンおよびペニシリン化合物ならびに核酸誘導体および糖類の合成で通常に使用される基である。
塩形成基を持つ式Iで示される化合物の塩は、それ自体公知の方法で製造することもある。そこで式Iで示される化合物の酸付加塩を酸または適当なアニオン交換試薬で処置することによって製造することもある;化合物当り酸二分子との塩(例えば式Iで示される化合物のジハロゲニド)を化合物当り酸一分子との塩(例えばモノハロゲニド)に変換することもあり、これは加熱溶融するかまたは例えば固体を加熱して高圧、例えば温度130〜170℃に昇温下、式Iで示される化合物一分子当り酸一分子を駆逐することによって実施することもある。
で示されるスタナンと適当な触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)との存在下に、温度90℃〜150℃で、好ましくはアルゴン雰囲気下、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような適当な芳香族溶媒中で12〜36時間反応させる。
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
MS 質量スペクトル
RT 室温
TLC 薄層クロマトグラム
(参考例)2−[[6-メトキシ−3−ピリジニル]メチル]アミノ−N−[4-ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(非請求)
酢酸(3.8mL)、6−メトキシ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland;7.80g、57ミリモル)および2−アミノ−N−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド(工程1.2;13.65g、38ミリモル)とメタノール(380mL)の混合物を攪拌しつつこれに25℃で水素化シアノホウ素ナトリウム(8.80g、95%、133ミリモル)を少量ずつ30分間かけて加える。この混合物を16時間攪拌する。溶媒を減圧蒸発して残渣を得、これを飽和炭酸水素ナトリウム(500mL)水溶液で処理し、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出する。抽出物を集め、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を減圧留去して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5%EtOAc/ジクロロメタンで溶離し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、標記化合物をベージュ色の結晶性固体として得る。mp.101〜103℃。
3−アミノ−6−ブロモベンゾトリフルオリド(Fluka, Buchs, Switzerland;24.0g、100ミリモル)のEtOAc(240mL)溶液を水酸化ナトリウム(110mL、1M)の攪拌水溶液に室温で加える。次にこの攪拌溶液に30分間にわたって2−ニトロベンゾイルクロリド(Fluka, Buchs, Switzerland;14.5mL、110ミリモル)のEtOAc(150mL)溶液を滴下する。得られる混合物を次に30分間常温で攪拌する。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、抽出物を集めて塩酸(2×100mL、2M)、水(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100mL)および飽和塩化ナトリウム水(1×100mL)で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発して粗製物を得、これをEtOAc−ヘキサンからの再結晶で精製して標記化合物をベージュ色の結晶性固体として得る。mp.157〜158℃。
2−ニトロ−N−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド(中間体1a;32g、82ミリモル)のメタノール(1000mL)溶液を常圧下にラネーニッケル(6g)上、21℃で水素化する。7時間後に計算量の水素が吸収される。混合物を濾過し、溶媒を減圧蒸発して粗製物を得、これをジエチルエーテル−ヘキサンからの再結晶で精製して標記化合物を無色結晶性固体として得る。mp.142〜144℃。
2−[4-ピリジニルメチル]アミノ−N−[4-ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
標記化合物は工程1.2からの中間体と4−ピリジンカルボキシアルデヒドとを利用して実施例1の記載と類似の方法で製造する。mp.123〜124℃。
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−(4−ブロモフェニル)ベンズアミド
標記化合物は工程3.2からの中間体と4−ピリジンカルボキシアルデヒドとを利用して実施例1の記載と類似の方法で製造する。mp.136〜137℃。
標記化合物は4−ブロモアニリン(Fluka, Buchs, Switzerland)を利用して工程1.1と類似の方法で製造する。mp.202〜205℃。
標記化合物は2−ニトロ−N−(4−ブロモフェニル)ベンズアミド(工程3.1)を利用して工程1.2と類似の方法で製造する。mp.139〜144℃。
2−[[3−[(メチルアミノ)カルボニル]−フェニル]メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
標記化合物は工程4.2からの中間体と3−ホルミル−N−メチル−ベンズアミド(WO 98/14449に記載の方法に従って製造)とを利用して実施例1の記載と同様な方法で製造する。mp. 166 - 167℃。
標記化合物は3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を利用して工程1.1と同様にして製造する。mp.134〜135℃。
標記化合物は2−ニトロ−N−[(3−トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(工程2.1)を利用して工程1.2と同様にして製造する。mp.132〜133℃。
(参考例)2−[(6−メトキシ−3−ピリジニル)メチル]アミノ−N−[4−(1−プロピニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(非請求)
2−[[6−メトキシ−3−ピリジニル]メチル]アミノ−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(実施例1、3.98g、8.3ミリモル)の乾燥トルエン(200mL)攪拌溶液をアルゴンにより25℃で20分間パージする。次にトリブチル−1−プロピニルスタナン(4.1g、80%、9.96ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(260mg)とを加え、得られる混合物をアルゴン雰囲気下、100℃に17時間加熱する。次に混合物を冷却し、水酸化ナトリウム(85mL、0.1M)水溶液で処理後、空気で2時間パージする。得られる混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出する。有機層を水(2×40mL)および飽和塩化ナトリウム水(1×40mL)で順次に洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を減圧留去して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、33%EtOAc/ヘキサンで溶離し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して標記化合物を淡黄色結晶性固体として得る。mp.123〜124℃。
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−(1−プロピニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
標記化合物は2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(実施例2)を利用して実施例5の記載と同様な方法で製造する。mp.165〜166℃。
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−(1−プロピニル)フェニル]ベンズアミド
標記化合物は2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−ブロモフェニル]ベンズアミド(実施例3)を利用して実施例5の記載と同様な方法で製造する。mp.147〜155℃。
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−[(Z)−1−プロぺニル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−(1−プロピニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(実施例6、0.13g、0.32ミリモル)のメタノール(6mL)溶液を常圧でラネーニッケル(50mg)上、22℃で水素化する。7時間後に水素吸収を終了する。次に混合物を濾過し、溶媒を減圧蒸発して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、50%EtOAc/ジクロロメタンで溶離して生成物を油状物として得る。この油状物をエタノールに溶解し、塩化水素のEtOAc(2M)溶液で酸性とし、ジエチルエーテルで希釈する。得られる沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、ジエチルエーテル−エタノールからの再結晶で精製して標記化合物をベージュ色の固体として得る。
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−(1−プロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−[(Z)−1−プロぺニル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(実施例8、0.80g、1.75ミリモル)のメタノール(25mL)溶液を大気圧で5%白金−炭(0.2g)上、22℃で水素化する。計算量の水素は12時間後に吸収される。次に混合物を濾過し、溶媒を減圧留去して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、20%ジクロロメタン/EtOAcで溶離し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して標記化合物を無色結晶性固体として得る。mp.134〜135℃。
N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド
N2雰囲気下、rac.3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−キナゾリン−4−オン0.50g(1.2ミリモル)を氷冷1,2−ジクロロエタン8mLに懸濁し、トリエチルシラン0.47mL(3.0ミリモル)を加え、5分後にトリフルオロ酢酸0.56mL(7.2ミリモル)を加える。得られる溶液を80℃で7時間攪拌し、室温まで放冷し、EtOAc100mLで希釈する。次に溶液を飽和NaHCO3溶液で2回および食塩水で洗浄する。水層はEtOAcで2回抽出し、有機相を乾燥(Na2SO4)し、生成物が結晶化するまで部分的に減圧濃縮する。濾過とEtOAc洗浄で標記化合物を得る。mp.213〜214℃。濾液のカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/MeOH(8:2))によって追加的生成物を得ることができる。
水分離装置を装着した容器内に2−アミノ−N−[4−クロロ−3−トリフルオロメチル]フェニル]−ベンズアミド(製法はWO 00/27820を参照;中間体2f)10.04g(31.9ミリモル)のトルエン80mL懸濁液を作製する。1−オキシ−ピリジン−4−カルボキシアルデヒド3.93g(31.9ミリモル)とカンファー−10−スルホン酸23mgを添加する。混合物を120℃に1時間加熱する。室温まで放冷後、反応混合物を濾過し、得られる残渣をトルエンおよびジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を得る。mp.261-262℃。
N−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド
N2雰囲気下、rac.3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−キナゾリン−4−オン1.50g(3.7ミリモル)を氷冷ジクロロメタン25mLに懸濁する。次にトリエチルシラン0.83mL(5.2ミリモル)を加え、続いてトリフルオロ酢酸1.79mL(23ミリモル)を加える。得られる溶液を室温で72時間攪拌し、さらにトリエチルシラン0.42mLを追加する。室温で合計138時間後に、溶液をEtOAc300mLおよび飽和NaHCO3溶液300mLで希釈する。水層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残渣をメタノールに溶解し、SiO2を加え、混合物を濃縮する。得られる粉末をクロマトグラフィーカラム(SiO2)に入れる。アセトン/EtOH3:1で溶離して標記化合物を得る。mp.182〜184℃。
2−アミノ−N−[4−フルオロ−3−トリフルオロメチル]フェニル]−ベンズアミド(製造はWO 00/27820を参照;中間体2h)2.42g(8.1ミリモル)と1−オキシ−ピリジン−4−カルボキシアルデヒド980mg(7.96ミリモル)とをトルエン20mLおよびカンファー−10−スルホン酸5mgの存在下に工程10.1と同様にして縮合させて、標記化合物を得る。mp.257〜258℃。
軟カプセル
前記各実施例に示す式Iで示される化合物1種を活性成分として各々0.05g含有する軟ゼラチンカプセル5000個を次のとおりにして製造する:
組成
活性成分 250g
Lauroglykol(登録商標) 2L
製造方法:粉末化した活性成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウリン酸エステル、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式粉砕機で摩砕して粒径約1〜3μmとする。次にカプセル充填機を使用して、各軟ゼラチンカプセルに混合物0.419gを充填する。
Claims (7)
- 式I:
Arは式Ia:
で示され;そして
R1はHまたはトリフルオロメチルを示し;そして
R2はH、ハロゲン、C2〜C7アルキル、C2〜C7アルケニルまたはC2〜C7アルキニルを示すか;または
Arは式Ib:
R1はHまたはトリフルオロメチルを示し;そして
R2はフッ素、塩素、臭素、プロピル、プロペニルまたはプロピニルを示すか;あるいは
Arは式Ib:
R1はHまたはトリフルオロメチルを示し;そして
R2はプロピル、プロペニルまたはプロピニルを示す。]
で示されるアントラニル酸アミド
またはその互変異性体、
あるいは上記アントラニル酸アミドまたは互変異性体の塩。 - 請求項1に記載の式Iで示され、かつ
2−[[3−[(メチルアミノ)カルボニル]−フェニル]メチル]アミノ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド、
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−(1−プロピニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−(1−プロピニル)フェニル]−ベンズアミド、
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−[(Z)−1−プロぺニル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド塩酸塩、
2−[4−ピリジニルメチル]アミノ−N−[4−(1−プロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド、
N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド、および
N−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド
から選択されるアントラニル酸アミドまたはそのN−オキシド
もしくはその互変異性体、
あるいは上記アントラニル酸アミド、N−オキシドまたは互変異性体の塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0126901.8A GB0126901D0 (en) | 2001-11-08 | 2001-11-08 | Organic compounds |
GBGB0212917.9A GB0212917D0 (en) | 2001-11-08 | 2002-06-05 | Organic compounds |
PCT/EP2002/012445 WO2003040101A1 (en) | 2001-11-08 | 2002-11-07 | Anthranilic acid amides and pharmaceutical use thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005508382A JP2005508382A (ja) | 2005-03-31 |
JP2005508382A5 JP2005508382A5 (ja) | 2005-11-17 |
JP4179989B2 true JP4179989B2 (ja) | 2008-11-12 |
Family
ID=26246753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003542147A Expired - Fee Related JP4179989B2 (ja) | 2001-11-08 | 2002-11-07 | アントラニル酸アミド類およびその医薬的使用 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7067543B2 (ja) |
EP (2) | EP1446381B1 (ja) |
JP (1) | JP4179989B2 (ja) |
KR (1) | KR100633814B1 (ja) |
CN (1) | CN100467450C (ja) |
AR (1) | AR037261A1 (ja) |
AT (1) | ATE494278T1 (ja) |
AU (1) | AU2002342889B2 (ja) |
BR (1) | BR0213939A (ja) |
CA (1) | CA2462390C (ja) |
DE (1) | DE60238856D1 (ja) |
GB (2) | GB0126901D0 (ja) |
HR (1) | HRP20040412A2 (ja) |
IL (1) | IL161163A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04004390A (ja) |
MY (1) | MY136322A (ja) |
NO (1) | NO326986B1 (ja) |
NZ (1) | NZ532587A (ja) |
PE (1) | PE20030540A1 (ja) |
PL (1) | PL368417A1 (ja) |
PT (1) | PT1446381E (ja) |
RS (1) | RS29404A (ja) |
RU (1) | RU2315756C2 (ja) |
TW (1) | TWI260985B (ja) |
WO (1) | WO2003040101A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7307088B2 (en) | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
GB0229022D0 (en) * | 2002-12-12 | 2003-01-15 | Novartis Ag | Organic Compounds |
UA89035C2 (ru) | 2003-12-03 | 2009-12-25 | Лео Фарма А/С | Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение |
KR100904360B1 (ko) | 2004-01-28 | 2009-06-23 | 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 | 아미드 유도체 및 그 제조 방법 및 그의 살충제로서의 사용방법 |
DE102004009238A1 (de) * | 2004-02-26 | 2005-09-08 | Merck Patent Gmbh | Arylamid-Derivate |
JPWO2006070878A1 (ja) * | 2004-12-28 | 2008-06-12 | アステラス製薬株式会社 | カルボン酸誘導体またはその塩 |
EP2145873A1 (fr) * | 2008-06-17 | 2010-01-20 | Commissariat A L'energie Atomique | Nouveaux composés ayant une activité protectrice vis-à-vis de l'action de toxines et de virus au mode d'action intracellulaire |
WO2010022725A1 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Leo Pharma A/S | Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
JP2011057661A (ja) * | 2009-08-14 | 2011-03-24 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性カルボキサミド類 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3226394A (en) * | 1964-06-16 | 1965-12-28 | Shulton Inc | Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof |
WO1998014449A1 (en) | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Novartis Ag | Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation |
GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2001
- 2001-11-08 GB GBGB0126901.8A patent/GB0126901D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-06-05 GB GBGB0212917.9A patent/GB0212917D0/en not_active Ceased
- 2002-11-06 TW TW091132668A patent/TWI260985B/zh active
- 2002-11-06 PE PE2002001081A patent/PE20030540A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-06 AR ARP020104236A patent/AR037261A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-07 US US10/494,222 patent/US7067543B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-07 MY MYPI20024160A patent/MY136322A/en unknown
- 2002-11-07 WO PCT/EP2002/012445 patent/WO2003040101A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-07 AU AU2002342889A patent/AU2002342889B2/en not_active Ceased
- 2002-11-07 EP EP02779536A patent/EP1446381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-07 JP JP2003542147A patent/JP4179989B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-07 PT PT02779536T patent/PT1446381E/pt unknown
- 2002-11-07 EP EP10180423A patent/EP2269988B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-07 RS YUP-294/04A patent/RS29404A/sr unknown
- 2002-11-07 BR BR0213939-1A patent/BR0213939A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-07 KR KR1020047007000A patent/KR100633814B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-07 RU RU2004117548/04A patent/RU2315756C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-07 PL PL02368417A patent/PL368417A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-07 CA CA2462390A patent/CA2462390C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-07 NZ NZ532587A patent/NZ532587A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-07 MX MXPA04004390A patent/MXPA04004390A/es active IP Right Grant
- 2002-11-07 AT AT02779536T patent/ATE494278T1/de active
- 2002-11-07 IL IL16116302A patent/IL161163A0/xx unknown
- 2002-11-07 DE DE60238856T patent/DE60238856D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-07 CN CNB028214307A patent/CN100467450C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-07 HR HR20040412A patent/HRP20040412A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-05-25 NO NO20042137A patent/NO326986B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7482369B2 (en) | Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors | |
SK287426B6 (sk) | Použitie derivátov 2-aminonikotínamidu, deriváty 2-aminonikotínamidu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a spôsob ich prípravy | |
AU2002351909A1 (en) | Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors | |
JP4179989B2 (ja) | アントラニル酸アミド類およびその医薬的使用 | |
EP1572686B1 (en) | Anthranilic acid amide derivatives and their pharmaceutical use | |
ZA200402623B (en) | Anthranillic acid amides and pharmaceutical use thereof | |
ES2359395T3 (es) | Amidas de acido antranílico y su uso farmacéutico. | |
NZ543915A (en) | Anthranilic acid amides for use in retinopathy or neoplastic disease, and their process of preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070821 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071121 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071129 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071218 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080121 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080325 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080625 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080718 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080819 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080826 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110905 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120905 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |