JP4171755B2 - フローエレクトロポレーションチャンバー及び方法 - Google Patents
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Description
成人の血管系内では、血液の容量は約5〜6リットルである。この容量の約半分は、赤血球、白血球及び血小板などの細胞によって占められている。赤血球は、血液の細胞性成分の大部分を構成する。血液の液体部分である血漿は、約90%が水であり、10%が種々の溶質である。これらの溶質には、血漿タンパク質、有機中間代謝物及び老廃物並びに無機化合物が含まれる。
方、リン酸化されたイノシトールは、ある鳥類及び爬虫類の赤血球において類似の役割を果たすことが発見されている。IHPは哺乳類の赤血球膜を通過できないが、DPGの結合部位で哺乳類の赤血球のヘモグロビンと結合し、ヘモグロビンのアロステリックコンホメーションを修飾することが可能であり、その効果はヘモグロビンの酸素親和性を低下させることである。例えば、DPGはイノシトール六リン酸(IHP)と置き換えることができ、IHPはDPGより一層強力にヘモグロビンの酸素親和性を低下させる。IHPはヘモグロビンとの親和性がDPGの1000倍であり[R.E.Benesch et al.,Biochemistry,Vol.16,pp.2594-2597(1977)]、pH7.4及び37℃において、ヘモグロビンのP50を96.4mmHgまで増加させる[J.Biol.Chem.,Vol.250,pp.7093-7098(1975)]。
Red Blood Cells and Enhanced O2 Release in the Capillary System", Biblthca. Haemat., No.46, pp.81-92 (1980); Gersonde, et al., "Enhancement of the O2 Release Capacity and of the Bohr-Effect of Human Red Blood Cells after Incorporation of Inositol Hexaphosphate by Fusion with Effector-Containing Lipid Vesicles", Origins of Cooperative Binding of Hemoglobin,(1982); 及びWeiner, "Right Shifting of Hb-O2 Dissociation in Viable Red Cells by Liposomal Technique," Biology of the Cell, Vol.47,(1983)。
は、商業的にはほとんど成功していない。
Shifts of Oxyhemoglobin Disassociation Constant Induced by Encapsulation of Inositol Hexaphosphate in Red Blood Cells Using Electroporation", FEBS,Vol.275, No.1,2, pages 11-120(November 1990))において、Mouneimneらは、IHPを取り込んだ、処理をした赤血球において、ヘモグロビン−酸素の解離が右にシフトされ得ることを報告した。IHPを封入した後24時間及び48時間での測定によって、赤血球の再封が永続的であることを示す安定したP50値が得られた。さらには、イノシトール六リン酸を封入した赤血球の半減期が、通常の11日間であることが示された。しかしながら、Mouneimneらが得た結果では、再注入された細胞の約20%が注入後の最初の24時間以内に失われたことが示されている。
し、治療間際の患者の赤血球を封入するのには適さない。このように、この方法は多くの時間を必要とし、商業的スケールでの使用には適さない。
る。酸素輸送が足りない、他のより重症な症状においては、患者の組織の酸素供給を迅速に改善する能力によって生命が救われている。
本発明は、種々の細胞集団内に生物学的活性物質を被包させる方法及び装置に関する。さらに具体的には、本発明は、赤血球内にイノシトール六リン酸などの化合物または組成物を被包させるための、自動化された自給の流動式装置の一部を形成し得る、エレクトロポレーションチャンバーを提供するものであって、それによって、ヘモグロビンの酸素に対する親和性を低下させ、赤血球による組織への酸素の輸送を増強する。被包は好ましく
はエレクトロポレーションによって達成されるが、本発明の実施においては、被包の他の方法が用いられることも可能であることが予想される。本発明の、エレクトロポレーションチャンバーを包含する方法及び装置は、種々の細胞集団内に様々な生物学的活性物質を被包させるのに同等に適している。
1.高度の高い所など、酸素分圧の低い条件下、
2.気腫の発症など、肺の酸素交換面が減少している場合、
3.肺炎または喘息の発症など、肺において酸素拡散に対する抵抗が増加している場合、
4.赤血球減少症または貧血の発症など、赤血球の酸素輸送能が低下している場合、または動静脈シャントを使用している場合、
5.動脈硬化、血栓塞栓症、組織の梗塞、うっ血性心不全、心機能不全または虚血などの、血液循環障害を治療するため、
6.ヘモグロビンの突然変異、ヘモグロビン鎖のN末端アミノ酸の化学的修飾、または赤血球の酵素欠損などの、ヘモグロビンの酸素親和性が高い状態を治療するため、
7.酸素供給を改善することによって、解毒過程を加速するため、
8.保存血液の酸素親和性を低下させるため、または
9.種々のガン治療の有効性を改善するため。
本発明は、赤血球などの細胞内に、イノシトール六リン酸などのアロステリックな化合物または組成物を被包させる、自動化された自給の流動式装置を提供する。一つの実施態様において、本発明の装置は、プラズマフォレーシス(plasmaphoresis)装置の特徴とフローエレクトロポレーション装置の特徴とを組み合わせ、自動化された自給のフローエレクトロポレーション装置を構成する。本発明は、さらには、固定(static)条件よりもむしろ流動(flow)条件下でチャンバーを使用できる新規なフローエレクトロポレーションチャンバーを含む。本発明のエレクトロポレーションチャンバーを含む方法及び装置は、多様な細胞集団内に様々な生物学的活性物質を被包させるために使用できると考えられる。
本発明の装置の操作方法について、装置の好ましい使用について、すなわちエレクトロポレーションによる赤血球内へのヘモグロビンのアロステリックエフェクターの被包について下記に述べる。他の細胞集団またはベシクル、及び他の生物学的活性物質に適応させるために、装置を改変することが可能であることが理解される。加えて、エレクトロポレーション以外の被包方法を使用するために、装置を改変することが可能である。
ある。赤血球の反応から、固定セルにおいて、高電圧は800Vを越えないのが望ましいことが測定され(そのギャップは0.4cm)、これは2kv/cmに対応する。フロー(流動)セルに対しては、ギャップは0.3cmであり、セルを通過する電圧は600V(+/−300V)に制限される。種々のエレクトロポレーション流体組成物が多数試験されている。表Aは、6例のサンプルとその特性を示す。Eの溶液は、エレクトロポレーション溶液として好ましい。ポンプ40は、赤血球とIPH溶液の両方をくみ上げるために設計され、冷却コイル68に送られる最終的なヘマトクリットを前もって測定することができるように調整することができる。
高温度は約37℃である。
それらの孔を通って細胞内に拡散する。
インキュベーションの後、バルブ51を開け、ポンプ40を稼動させ、赤血球−IHP懸濁液をインキュベーションチャンバー78から血液分離洗浄槽44に戻す。過剰のIHP溶液は、遠心分離によって赤血球懸濁液から除去する。不要になったIHP溶液は、廃棄物貯蔵槽57に送る。次に、バルブ33、15及び36を開けて、多量の希釈剤を血液分離洗浄槽44に加える。本発明において使用することができる希釈剤を表Cに示す。
装置を改変することが可能である。
5mM KCl
1.0mM MgCl2
135mM ショ糖
電界強度=2.7〜3KV/cm
とが予想される。
エレクトロポレーションの間、IHPの挿入速度は細胞に適用される電圧に直線的に依存する。一般的には、電圧が高くなるに従ってより多くのIHPが被包されるが、細胞溶解も増加し、細胞生存率が減少する。エレクトロポレーションシステムの効率は、エレクトロポレーション後の細胞生存率によって評価することができる。細胞生存率がわずかである場合は効率が非常に低いことを示す。電気パルスの振幅及び期間は、細胞膜の電気的誘電破壊に関与し、電界に並行したポールキャップ(pole cap)中に孔を形成する。このように、エレクトロポレーションシステムを設計する際に考慮するべきファクターには、電界強度、パルスの長さ及びパルス数が含まれる。
、エレクトロポレーション工程の間、電気パルスによって生成された過剰な熱を除去することによって達成される。過剰な熱は、電極を冷却するか、またはフローエレクトロポレーションチャンバー全体を冷却することによって除去することができる。本発明の一つの実施態様では、電極自体を冷却する。
04及び排出口チャネル106を形成する。
72は、エレクトロポレーションに付される懸濁液が、液体供給口204を通ってエレクトロポレーションチャンバー172に入り、広がって、内部チャンバー210を満たすように設計されている。赤血球懸濁液が内部チャンバー210を通って流れる時に、パルスまたは電荷が電極202の間の内部チャンバー210の幅にわたって適用される。エレクトロポレーション工程の間比較的一定の温度を維持するために、冷却液または冷却ガスをポンプで送り、コネクター208及び209を通る電極202の冷却供給口212に送り、冷却排出口214から排出させ、その結果、電極202は約4℃に維持される。また、供給口チャネル204、排出口チャネル206、並びにコネクター208及び209は、別々の構成部分としてよりもむしろ、一体の完全に統合されたガラス製部品として製造することができる。
ピン379が配置され、ロケーターピン379の2個はダイヤ型のくぼみの4面の壁のそれぞれに沿って位置する。くぼみ372の上部及び下部末端には、くぼみの主軸上に、一対の中空で、多孔性の、重合体のシリンダー380が配置される。シリンダー380は、好ましくは、気体は通過できるが液体は通過できないサイズの孔を有する、不活性な発泡ポリエチレン(ポレックス(Porex)など)で形成される。以下により詳しく説明するように、これらの気体透過性で液体非透過性のシリンダーは、そこを流れる液体から泡を除去する手段として機能する。
冷却されたプレート396は、支持カラム370の側面に配置される。フレーム350のチャネル362内に保持される冷却バッグ398は、このプレート396と密着して、エレクトロポレーションに続いて処理される液体を冷却する。
以上の予め決められた温度に維持するために、プレート396を任意に加熱してもよい。
液処理速度よりも、血液処理が遅い場合には、初めに回路基盤計算手段412が混合物を貯蔵槽412に蓄積する。次に、遠心分離槽430が充分な量の血液を処理すると、混合物が貯蔵槽からフローセル364に送られる。貯蔵槽内の混合物の容量が使い果たされるまでには、遠心分離槽は、所望の量の血液の処理が完了している。
図24は、濾過透析、好ましくは向流濾過透析を利用する細胞洗浄装置500のカッタウェイ模式図である。完全な装置は頂部及び側面を有し、装置の内部の構成部分を完全に包含する。本発明のもう一つの要旨は、IHP溶液、及び、通常の生理食塩水などの、しかしこれに制限されない、赤血球と適合する溶液である代替品を除去する多孔性の膜を通
した向流透析を利用する細胞洗浄装置である。図24に示されるように、細胞洗浄装置500は、エレクトロポレーションされた細胞を含む第一の貯蔵槽505からなる。IHPの存在下でエレクトロポレーションされた細胞の場合、これらの細胞は、エレクトロポレーションチャンバー72を通過し、過剰のIHPを含有する溶液中に存在する。次に、エレクトロポレーションされた細胞は、ポンプ510によってチューブ515を通って矢印の方向に送られる。細胞懸濁液は、細胞洗浄装置のハウジング523内に位置するチューブ入口520から細胞洗浄装置500に導入される。装置500の内部の細胞の流路は、細胞懸濁液が通過する入り組んだ経路(labyrinth)を形作る***部525を有する細胞プレート526によって画定される。
5によって形作られる入り組んだ経路に従って、ポンプ565によって装置を通過する。生体適合性のある溶液は次に、配水管570を通って廃棄される。生体適合性のある溶液が細胞を含有する溶液と反対方向にポンプで送られる場合に、装置500の効率が最も良いことは、重要である。しかしながら、生体適合性のある溶液を、細胞を含有する溶液と同じ方向にポンプで送ることができることは、本発明において予想される。
性のある、いかなる物質であってもよい。本発明の細胞洗浄装置に使用することができる半透膜は、ポリプロピレン(トラベノールラボラトリーズ(Travenol Laboratories))、二酢酸セルロース(旭メディカル)、ポリビニルアルコール(クラレ)、ポリメチルメタクリレート(東レ)、及びポリ塩化ビニル(コーブラボラトリーズ(Cobe Laboratories))を含むが、これらに限定されるものではない。赤血球に対しては、半透膜の孔は、直径1ミクロン以下でなければならないが、よりずっと小さくてもよい。
本発明は、赤血球の酸素運搬能力を高める新規な方法を提供する。本発明の方法に従って、IHPは安定な方法でヘモグロビンと結合し、ヘモグロビンの酸素放出能力をシフトさせる。IHP−ヘモグロビンを有する赤血球は、ヘモグロビンのみに比べ、一分子当たりより多くの酸素を放出することができ、従って循環する血液の各ユニット当たり、組織へ拡散する酸素がより多く得られるようになる。通常の環境下では、IHPには毒性があり、薬剤として使用することはできない。しかしながら、この新規な方法でIHPをヘモグロビンに結びつけるとIHPの毒性が中和される。重篤な慢性の血液損失がなければ、本発明の方法に従って調製される組成物を用いた治療によって、有益な効果を約90日間持続させることも可能であろう。
非常に広範囲に及び、そのような疾患には、入院患者、心血管系手術、慢性貧血、大手術後の貧血、冠血管梗塞及び関連する問題、慢性肺疾患、心血管系患者、封入した赤血球注入の増強としての自己注入(出血、外傷性傷害、または手術)、うっ血性心不全、心筋梗塞(心臓発作)、卒中、末梢血管性疾患、間欠性跛行、循環系ショック、出血性ショック、貧血と慢性低酸素症、呼吸性アルカリ血症、代謝性アルカローシス、鎌状赤血球貧血、肺炎による肺容量低下、手術、肺炎、外傷、胸部穿刺、壊そ、嫌気性菌感染、糖尿病等の血管疾患、高圧チャンバーを用いた治療の代替または補助、手術中の赤血球回収、心不全、慢性適応症に派生する無酸素症、組織移植、一酸化炭素、酸化窒素、及びシアン化物中毒が含まれ、しかしそれらに限定されるものではない。
Claims (11)
- (a)流体流路;
(b)前記流体流路に沿って配置され、前記流体流路に沿って移動する生物学的粒子が、エレクトロポレーションに適した電界に付される、電極;および
(c)前記流体流路と流体連絡するポンプ、
を備え、
コンピューターが、
i)サンプル処理速度に合わせて装置内の流体流路の流速を確立するように、前記ポンプの速度を制御し、かつ、
ii)前記電極のパルス荷電を制御する、
エレクトロポレーション装置。 - 前記流体流路が、弾性的に変形可能である壁を少なくとも一つさらに備える、請求項1に記載の装置。
- 前記電極に操作可能に接続された電気パルスジェネレーターをさらに備える、請求項1又は2に記載の装置。
- 前記電極が、連続バンド電極を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の装置。
- 前記流体流路と熱的に連絡する冷却エレメントをさらに備える、請求項1〜4のいずれか1項に記載の装置。
- 前記流体流路に沿って移動する生物学的粒子の温度を測定するためのセンサー、および、前記冷却エレメントを制御するためのセンサーに応答するコンピューターをさらに備える、請求項5に記載の装置。
- 前記冷却エレメントが熱電気冷却エレメントの配列である、請求項5又は6に記載の装置。
- 前記装置を通る生物学的粒子の移動を制御するバルブ配列をさらに備える、請求項1〜7のいずれか1項に記載の装置。
- 前記装置が取り外し可能なように取り付けられた支持部材をさらに備える、請求項1〜8のいずれか1項に記載の装置。
- 前記電極が、前記電極をその張力の限界を超えて延ばすように回転させるスピンドルの少なくとも一部に巻き付けられ、それによって、前記装置が前記支持部材から取り外される前に前記電極を破断させ、電気的に作動不可能にする、
請求項9に記載の装置。 - 前記サンプル処理速度が、電極に供給される電気エネルギーのパルスの間隔に対応する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の装置。
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