JP4166218B2

JP4166218B2 - アミノ−プロパノール誘導体

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Publication number: JP4166218B2
Application number: JP2004535500A
Authority: JP
Inventors: ペーター・ビュールマイヤー; クラウス・ヒンターディング; カルステン・シュパンカ; フレデリク・ゼクリ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2002-09-13
Filing date: 2003-09-12
Publication date: 2008-10-15
Anticipated expiration: 2023-09-12
Also published as: CN100516024C; JP2009001567A; EP1539674A1; CN1681770A; WO2004024673A1; CA2497067A1; US7612238B2; AU2003273865A1; US20060166940A1; BR0314113A; JP2005538169A

Description

発明の詳細な説明

本発明はアミノ−プロパノール誘導体、その製造法、その使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。

より具体的に、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ

〔式中、
Ｒ_１は、所望によりＯＨ、Ｃ_１−２アルコキシまたは１個から６個のフッ素原子で置換されているＣ_１−６アルキル；Ｃ_２−６アルケニル；またはＣ_２−６アルキニルであり；
Ｒ_２はＲ_２'またはＲ_２”であり、
ここで、Ｒ_２'はＸ_１、−Ｏ−Ｘ_１、−ＣＯ−Ｘ_１、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｘ_１、−Ｃ(ＮＯＲ_６)−Ｘ_１、−Ｓ−Ｘ_１、−ＳＯ−Ｘ_１、−ＳＯ_２−Ｘ_１または−Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)−Ｘ_１(ここで、Ｘ_１は、１個から１７個のフッ素原子で置換されており、所望により炭素鎖を１個またはそれ以上のＯ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ−ＯＨまたはＣ＝ＮＯＲ_６でおよび／または１個の炭素−炭素二重結合または三重結合で中断されているＣ_３−８アルキル；Ｃ_１−３アルキルで置換されており、所望により炭素鎖を１個またはそれ以上のＯ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ−ＯＨまたはＣ＝ＮＯＲ_６でおよび／または１個の炭素−炭素二重結合または三重結合で中断されているペンチル；Ｃ_２−８アルキル部分が、所望により炭素鎖を１個またはそれ以上のＯ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ−ＯＨまたはＣ＝ＮＯＲ_６でおよび／または１個の炭素−炭素二重結合または三重結合で中断されており、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび／またはＣ_２−８アルキルが１個から１７個のフッ素原子で置換されているＣ_２−８アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキルであり；各Ｒ_６は、独立してＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルまたはベンジルである)であり；そして
Ｒ_２”は、パラ位に結合しているＸ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｒであり、ここで、ＸはＯ；ＣＨ_２；またはＣ＝Ｏであり；そしてＲは式(ｂ)

(式中、Ｒ_７からＲ_１１の各々は、独立してＨ；ハロゲン；ＣＮ；ＣＦ_３；ＯＣＦ_３；ＯＣＨＦ_２；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；Ｃ_３−６シクロアルキル；Ｃ_３−６シクロアルコキシ；アシル；または所望により置換されているフェニルであるか；またはＲ_９とＲ_１０が一緒に３,４−[−Ｏ(ＣＨ_２)_ｒＯ−]を形成し、ここで、ｒは１または２であるか；または(Ｒ_７とＲ_８)もしくは(Ｒ_８とＲ_９)が、それらが結合している炭素原子と一緒に、縮合環式またはヘテロ環式環を形成し、残りのＲ_９からＲ_１１もしくはＲ_７およびＲ_１０およびＲ_１１は、各々上記で定義の通りである)
の残基であるか；またはＲは、上記Ｒ_７からＲ_１１に関して定義の１個から５個の置換基で所望により置換されているα−またはβ−ナフチルであり；
Ｒ_３はＺ−Ｘ_２であり、ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２またはＣＨＭｅであり、Ｘ_２はＯＨまたは式(ａ)

(式中、Ｚ_１は直接結合、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２またはＯであり、Ｒ_１２およびＲ_１３の各々は独立してＨ、または所望により１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されているＣ_１−４アルキルである)
の残基であり；そして
Ｒ_４およびＲ_５の各々はＨ、所望により１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されているＣ_１−４アルキル、またはアシルである。〕
の化合物を提供する。

アルキルまたはアルキル部分は、直鎖または分枝鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり得る。アルケニルは、例えばビニルであり得る。アルキニルは、例えばプロピン−２−イルであり得る。シクロアルキルは、例えばＣ_３−６シクロアルキルであり得る。

アシルは、残基Ｗ−ＣＯ(式中、ＷはＣ_１−_６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ_１−４アルキルである)であり得る。Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、またはＲ_１１としてのフェニルが置換されている場合、それは、上記のＲ_７からＲ_１１に関して定義のフェニル以外の１個から５個の置換基で置換され得る。

(Ｒ_７とＲ_８)または(Ｒ_８とＲ_９)が、それらが結合している炭素原子と共に形成する飽和または不飽和ヘテロ環式環の例は、例えばＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む環、例えばチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、デヒドロジオキソランまたはデヒドロジオキサンを含む。(Ｒ_７とＲ_８)または(Ｒ_８とＲ_９)が、それらが結合している炭素原子と共に形成する環式環の例は、例えばシクロペンテン、シクロヘキセンを含む。

ハロゲンはＦ、ＣｌまたはＢｒ、好ましくはＦまたはＣｌであり得る。
好ましくは、Ｒ_２'のアルキル基または部分は、少なくとも２個のフッ素原子、より好ましくは少なくとも３個の、特に３個から８個のフッ素炭素原子を含む。フッ素原子は、好ましくはＲ_２中のアルキル基またはアルキル部分の末端炭素原子、すなわちフェニル基から離れた末端に存在する１個、２個または３個の水素原子を置き換える。末端炭素原子は、最後のおよび／または最後から２番目の、および／または最後から３番目のなど、最後の８個の炭素原子までを意味する。

Ｒ_２'のシクロアルキル部分がＦで置換されている場合、シクロアルキル部分に存在する１個からすべての水素原子が、Ｆで置換され得る。
Ｒ_２'は好ましくはパラ位に存在する。

好ましくは、Ｒ_２'はＸ_１、−Ｏ−Ｘ_１、−ＣＯ−Ｘ_１、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｘ_１または−Ｃ(ＮＯＲ_６)−Ｘ_１、より好ましくはＸ_１、−ＣＯＸ_１または−Ｏ−Ｘ_１である。

Ｒ_２'がシクロアルキル部分を含まない場合、それは好ましくは式(ｃ)

〔式中、
Ｙは直接結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣ＝ＮＯＲ_６であり、ここで、Ｒ_６は上記で定義の通りであり；
ｎは０、１,２、３、４または５であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であるが、但し、ｎ＋ｍの合計が３−８であり、
ｐおよびｑの各々は独立して０、１、２または３であり、
鎖(ＣＨ_２)_ｎ−(ＣＦ_２)_ｍ−ＣＨ_ｐＦ_ｑは、所望により１個の炭素−炭素二重結合または三重結合、１個のＣＯまたは１個または２個の酸素原子で中断されている。〕
の残基である。

より好ましくは、Ｒ_２'は、以下の意味の一つを有する：
−Ｙ−Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１(ここで、ｎ＝３−８であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−ＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１(ここで、ｎ＝１−７であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１(ここで、ｎ＝１−６であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１(ここで、ｎ＝１−５であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎＦ(ここで、ｎ＝１−７であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎＣＦ_３(ここで、ｎ＝１−６であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎＣＦ_２ＣＨ_３(ここで、ｎ＝１−４であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ(ＣＦ_２)_ｍＣＨＦ_２(ここで、ｎ＝０−３、ｍ＝１−６、ｎ＋ｍ＝３−７であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；または
−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)ＣＦ_３(ここで、ｎ＝１−５であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)。

Ｒ_２'のさらに好ましい意味は、例えば

(式中、ｎおよびｍは上記で定義の意味の一つであり、ｎ＋ｍの合計は３−８であり、そしてアスタリスク＊はフェニル環への直接、またはＯ、ＣＯ、ＣＨＯＨ、Ｃ(ＮＯＲ_６)、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２もしくはＮ(Ｃ_１−６アルキル)を介した結合を意味する)
である。好ましくは、Ｒ_２'のフェニル環への結合は、Ｏを介する。

Ｒ_２'の好ましい意味のさらなる例は、例えば

(式中、アスタリスク＊は上記で定義の通りである)
である。

もっとも好ましくは、Ｒ_２'は−Ｏ(ＣＨ_２)_３ＣＦ_２ＣＦ_３、−Ｏ(ＣＨ_２)_４ＣＦ_２ＣＦ_３、−Ｏ(ＣＨ_２)_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−(ＣＨ_２)_４Ｃ_２Ｆ_５、(ＣＨ_２)_５Ｃ_２Ｆ_５、−(ＣＨ_２)_３Ｃ_２Ｆ_５、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_２)_３ＣＦ_２ＣＦ_３、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_２)_４ＣＦ_２ＣＦ_３または−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_２)_２ＣＦ_２ＣＦ_３であり、好ましくはパラ位である。

好ましくは、Ｒ_２”は、パラ位に結合したＸ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｒであり、ここで、ＲはＲ_７からＲ_１１に関して定義の１個から５個の置換基で所望により置換されているβ−ナフチルであるか、Ｒは式(ｂ)の残基であり、式中、
−Ｒ_７からＲ_１１の各々は独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたは所望により置換されているフェニル、および／または
−Ｒ_７からＲ_１１の１個または２個の残基はＨではなく、Ｒ_７からＲ_１１の残りの残基がＨである。

好ましくは、Ｚ_１はＯである。
好ましくは、ＺはＣＨ_２である。
好ましくは、Ｘ_２はＯＨまたはＯＰＯ_３Ｈ_２である。
好ましくは、Ｒ_１はメチル；エチルまたはＯＨで置換されているＣ_１−５アルキルである。

式Ｉの化合物は、遊離形または塩形で、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩のような無機酸との、例えば付加塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩のような有機酸との塩で存在し得る；Ｒ_７またはＲ_８がＨである場合、リン酸基がまた塩、例えばアンモニウム塩またはナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛もしくはマグネシウムのような金属との塩、またはそれらの混合物の形で存在し得る。水和物または溶媒和物形の式Ｉの化合物およびその塩も本発明の一部である。

式Ｉの化合物が分子中に不斉中心を有する場合、種々の光学異性体が得られる。本発明は、またエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーおよびこれらの混合物を包含する。例えば、Ｒ_１、Ｒ_３およびＮＲ_４Ｒ_５を持つ中心炭素原子は、ＲまたはＳ立体配置を取り得る。以下の３次元立体配置を有する化合物が、一般に好ましい：

さらに、式Ｉの化合物が幾何異性体を含む場合、本発明は、ｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびこれらの混合物を包含する。類似の考えが、上記のような不斉炭素原子または不飽和結合を有する出発物質、例えば下記の式II、IIIまたはIVの化合物にも適用される。

本発明はまた式Ｉの化合物の製造法も含み、該方法は
ａ)Ｒ_３がＺ−Ｘ_２であり、Ｘ_２がＯＨである式Ｉの化合物に関して、式II

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_５は上記で定義の通りであり、Ｒ'_３はＺ−Ｘ_２(ここで、Ｘ_２はＯＨである)であり、そしてＲ'_４はアミノ保護基である。〕
の化合物に存在する保護基を除去するか、または
ｂ)Ｒ_３がＺ−Ｘ_２であり、Ｘ_２が式(ａ)の残基である式Ｉの化合物に関して、式III

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ'_４およびＲ_５は上記で定義の通りであり、そしてＲ”_３はＺ−Ｘ_２｛ここで、Ｚは上記で定義の通りであり、そしてＸ_２は式(ａ')

(式中、Ｚ_１は上記で定義の通りであり、Ｒ'_１２またはＲ'_１３の各々は加水分解可能基または水素化分解基であるか、Ｒ'_１２およびＲ'_１３は、共に、所望により環(例えばベンゼン環)に縮合した２価架橋残基を形成する)
の残基である｝
である。〕
の化合物に存在する保護基を除去し、
必要な場合、遊離形で得た式Ｉの化合物を塩に変換するか、またはその逆を行うことを含む。

方法のステップａ)は、当分野で既知の方法にしたがって行い得る。アミノ保護基の除去は、簡便には当分野で既知の方法にしたがい、例えば酸性媒体中の、例えば塩酸を使用した、例えば加水分解により行い得る。アミノ基の保護基の例は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene, J.Wiley & Sons NY, 2^nd ed., chapter 7, 1991およびその中の引用文献に記載され、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリアルキルシリル、アシル、tert.−ブトキシ−カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、トリフルオロアセチルなどである。

式(ａ')の残基中、Ｒ'_７およびＲ'_８の各々は、例えばフェニルまたはベンジルであり得るか、または一緒に１,５−ジヒドロ−２,４,３−ベンゾジオキサホスフェピン(phosphepin)のような環系を形成し得る。

方法のステップ(ｂ)は、当分野で既知の方法にしたがい、例えばＲ'_７およびＲ'_８が各々加水分解可能基である場合、塩基性媒体、例えば水酸化バリウムのような水酸化物を使用した、例えば加水分解により行い得る。また、加水分解後の、例えば触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、例えば酸性媒体、例えばＨＣｌ中の、水素化分解により行い得、例えばＲ_１２およびＲ_１３の両方がtert−ブチルである場合、または、例えばＨＣｌを使用した、酸処理により行い得る。出発物質として使用する式IIおよびIIIの化合物、およびこれらの塩は新規であり、本発明の一部を形成する。

本発明はまた、式中、Ｒ_２がＲ_２'(ここで、Ｒ_２'は−Ｏ−Ｘ_１である)である、または、Ｒ_２がＲ_２”(ここで、Ｒ_２”は−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｒである)である式IIの化合物の製造法を含み、該方法は、式IV

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_３'、Ｒ_４'およびＲ_５は上記で定義の通りである。〕
の化合物をアルキル化し、所望の残基Ｘ_１または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｒを挿入することを含む。

式IVの化合物の化合物は、当分野で既知の方法で、例えばアルキル化剤Ｘ_１−Ｘ_３またはＲ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｘ_３(ここで、Ｒは上記で定義の通りであり、Ｘ_３はメシレート、トシレート、トリフレート、ノシレートまたはハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素である)との反応による、例えば求核置換により、行い得る。アルキル化は、また、例えば式IVの化合物を樹脂に結合させることによる、溶液中または固相支持体合成における光延プロトコール(例えばHughes, Organic Preparations and Procedures International 28, 127-64, 1996またはD.L. Hughes, Org. React. 42, 335, 1992に記載のような)にしたがい行い得る。あるいは、樹脂、例えばポリスチレンに結合したトリフェニルホスフィンまたは例えばジエチルアゾカルボキシレートを使用できる。

式中、Ｒ'_１２およびＲ'_１３が環系を形成する式IIIの化合は、下記のように製造し得る：

〔式中、Ｘ_１、Ｒ_１、Ｒ'_４およびＲ_５は上記で定義の通りである。〕。

出発物質を特に記載しない限り、その化合物は既知であるか、当分野で既知の方法に類似して、または後記実施例に記載のように製造し得る。
以下の実施例は、本発明を説明する。融点は未補正である。

スキーム１：アミノプロパノールの製造

スキーム２：アミノプロパノールのリン酸エステルの製造

スキーム３：アミノプロパン−１,３−ジオールおよび対応するリン酸エステルの製造法

実施例１：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール塩酸塩

tert−ブチル｛(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−[４−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチ−２−イル｝−カルバメート(２５mg、０.０５５mmol)に、４ＭＨＣｌの乾燥ジオキサン(１ml)溶液を添加する。無色透明な溶液を２時間、防湿しながら撹拌する。次いで、溶液を蒸発乾固し、部分的に結晶化した残渣を乾燥エーテル(５ml)に取り込む。１０分の超音波処理により、無色の結晶が沈殿する。生成物を濾取し、冷エーテル(３×１ml)で洗浄し、真空で乾燥させて非吸湿性無色微結晶性粉末の形で、表題化合物を得る：融点１８６−１８９℃。MS(ESI⁺): 356(MH⁺), ¹H-NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 1.35(s, 3H, 2-Me), 1.91(cm, 2H, 3-CH₂), 2.06(cm, 2H, 2'-CH₂), 2.35(cm, 2H, 3'-CH₂), 2.63(cm, 2H, 4-ArCH₂), 3.55(d, 1H, ²J=12.1, 1-CH_α), 3.63(d, 1H,, ²J=11.9, 1-CH_β), 4.06(t, 3H, ³J=7.1, 1'-OCH₂), 6.88(d', 2H, J=11.0, ArH), 7.18(d', J=10.8 Hz , ArH)。

必要な出発物質は、以下の方法で製造し得る：
ａ)tert−ブチル｛(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−[４−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチ−２−イル｝−カルバメート
一般法・方法Ａ１(ポリスチレン−トリフェニルホスフィンを使用した光延反応；スキーム１)
tert−ブチル[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２−メチル−ブチ−２−イル]−カルバメート(１００mg、０.３４mmol)および４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンタン−１−オール(５０μｌ、０.３７mmol、１.１当量)の乾燥ＴＨＦ(５ml)溶液に、トリフェニルホスフィン−ポリスチレン１.１０mmol.ｇ^−１(３７０mg、０.４１mmol、１.２当量)を添加する。懸濁液を１５分震盪し、樹脂を膨張させる。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート(６７μｌ、０.４１mmol、１.２当量)を一度に注入する。得られた懸濁液を、アルゴン下、ＲＴで一晩浸透する。次いで、ポリマーを濾取し、ＴＨＦ(３×２ml)で洗浄する。合わせた濾液の蒸発により、黄色半結晶残渣を得る。フラッシュクロマトグラフィー(FlashMaster II、ＭＴＢＥ／ヘキサン勾配：０％ＭＴＢＥ→３０％ＭＴＢＥ、３０分以内；３０％ＭＴＢＥ→６０％ＭＴＢＥ、１０分以内)での精製により、無色結晶を得る：融点９０−９２℃、MS(ESI⁺): 456(MH⁺), 400(MH⁺ - tBu), 356(MH⁺ - Boc), ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 1.16(s, 3H, 2-Me), 1.37(s, 9H, tBu), 1.79(cm, 1H, 3-CH_α), 1.91-2.04(m, 3H, 3-CH_α + 2'-CH₂), 2.12-2.28(m, 2H, 3'-CH₂), 2.51(cm, 2H, 4-CH₂Ar), 3.58(d, 1H, ²J=10.9, 1-CH_α), 3.63(d, 1H,, ²J=11.2, 1-CH_β), 3.94(t, 3H, ³J=7.3, 1'-ArOCH₂), 6.75(d', 2H, J=10.2, ArH), 7.05(d', J=10.5, ArH)。

一般法・方法Ａ２(溶液中の光延反応；スキーム１)
tert−ブチル[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２−メチル−ブチ−２−イル]−カルバメート(１.４８ｇ、５mmol)、４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンタン−１−オール(０.７４ml、５.５mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.３９ｇ、５.２５mmol)の無水ＴＨＦ(５０ml)溶液を氷浴に入れる。１０分撹拌後、ジエチルジアゾジカルボキシレート(０.８７ml、５.２５mmol)を、ゆっくり１５分にわたり注入する。添加の終了後、氷浴を除去し、ここで薄黄色反応混合物をＲＴでアルゴン下一晩撹拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＭＴＢＥ／ヘキサンから再結晶して、反応で形成したほとんどのジエチルヒドラジノジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンオキシドを除去する。母液を蒸発乾固する。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＭＴＢＥ／ヘキサン１：２)による精製により、表題化合物を無色結晶として得る。

ｂ)tert−ブチル[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２−メチル−ブチ−２−イル]−カルバメート
表題化合物を、下記のスキームにしたがい製造できる。出発物質として、Ｌ−バリンとアラニンＡまたはＤ−バリンとグリシンＢのいずれかから得たSchoellkopf試薬を使用できる。

実施例２：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(５−フルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブタン−１−オール塩酸塩

tert−ブチル｛(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−[４−(５−フルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチ−２−イルカルバメートの脱保護を実施例１に記載のように行い、非吸湿性オフホワイト色粉末として表題化合物を得る：融点１４３−１４６℃、MS(ESI⁺): 284(MH⁺), ¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.19(s, 3H, 2-Me), 1.48(cm, 2H, 3'-CH₂), 1.62-1.83(m, 6H, 2'-, 3-, 4'-CH₂), 2.52(cm, 2H, 4-CH₂), 3.39(dd, 1H, ²J=10.1, ³J=5.3 1-CH_α), 3.47(dd, 1H, ²J=10.1, ³J=5.3, 1-CH_β), 3.94(t, 3H(t, 3H, ³J=6.6, 1'-OCH₂), 4.45(dt, 2H, ²J_H,F=47.4, ³J_H,H=7.1, 5'-CH₂F, 5.51(t, 1H, 1-OH), 6.85(d', 2H, J=8.9, ArH), 7.10(d', J=9.5 Hz , ArH), 7.78(br s, 3H, 2-NH₃ ⁺)。

必要な出発物質は、以下の方法で製造し得る：
ａ)tert−ブチル｛(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−[５−フルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチ−２−イル｝−カルバメート
一般法・方法Ｂ１(アルキル化反応；スキーム１)
tert−ブチル[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２−メチル−ブチ−２−イル]−カルバメート(２００mg、０.６８mmol、実施例１ｂ)および１−ブロモ−５−フルオロペンタン(１７２mg、１.０２mmol、１.５当量)の無水ＤＭＦ(２.５ml)溶液に、無水炭酸セシウム(３３１mg、１.０２mmol、１.５当量)を添加する。得られた懸濁液を一晩、６０℃で防湿しながら撹拌する。ＲＴに冷却した後、固体を濾取し、ＤＭＦ(２×１ml)で濯ぐ。合わせた濾液を高真空で蒸発させ、濃オレンジ色シロップを得る。フラッシュクロマトグラフィー(FlashMaster II、実施例１ａに記載のようなＭＴＢＥ／ヘキサン勾配)での精製により、無色結晶として得る：融点９１−９３℃、ESI+ MS: m/z=406(MNa⁺), 384(MH⁺), 328(MH⁺ - tBu), ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 1.23(s, 3H, 2-Me), 1.46(s, 9H, tBu), 1.60(cm, 2H, 3'-CH₂), 1.74(cm, 1H, 3-CH_α), 1.77-1.90(m, 4H, 2'- & 4'-CH₂), 2.03(cm, 1H, 3-CH_β), 2.48-2.69(m, 2H, 4-CH₂), 3.64(br d, 1H, ²J=11.3, 1-CH_α), 3.72(br d, 1H, ²J=11.9, 1-CH_β), 3.96(t, 2H, J=7.1, 1'-OCH₂), 4.03(br, 1H, OH), 4.48(dt, 2H, ²J_H,F=47.8, ³J_H,H=7.2, 5'-CH₂F), 4.62(br s, 1H, NH), 6.80(d', 2H, J=10.1, ArH), 7.08(d', J=10.3, ArH)。

実施例３から１０：以下の実施例は、実施例２に記載のように製造する(方法Ｂ１)

実施例１１から２５：以下の実施例は、実施例１に記載のように製造する(方法Ａ１)。

実施例２６：(Ｒ)−２−アミノ−４−｛４−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−フェニル｝−２−メチル−ブタン−１−オール

(Ｒ)−３−｛４−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(０.０１mol)をジオキサン(２５ml)に溶解する。５ＮＨＣｌ(２５ml)の添加後、混合物をＲＴに６時間放置する。溶媒を注意深く凍結乾燥により除去する。MS(ESI⁺): 330(MH⁺)。

必要な出発物質は、以下の方法で製造し得る：
(Ｒ)−３−｛４−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、一般法・方法Ｂ２(アルキル化反応；スキーム１)
tert−ブチル[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２−メチル−ブチ−２−イル]−カルバメート(０.１mol)およびメタンスルホン酸４−メトキシ−フェネチルエステル(０.１mol)のエタノール(５００ml)溶液に、炭酸カリウム(０.３mol)を添加する。懸濁液を７０℃で１６時間撹拌し、ＲＴに冷却する。濾過後、溶媒を蒸発し、粗残渣をシリカゲルおよびＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０／１を使用したクロマトグラフィーで精製し、白色結晶性固体を得る。

実施例２７および２８：以下の実施例は、実施例２０に記載のように製造する(方法Ｂ２)。

実施例２９：１−[４−((Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−フェニル]−６,６,６−トリフルオロ−ヘキサン−１−オン

対応するＮ−｛(Ｒ)−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−１−メチル−３−[４−(６,６,６−トリフルオロ−ヘキサノイル)−フェニル]−プロピル｝−アセトアミドの脱保護を、２段階で、最初に出発物質(０.１mmol)とテトラブチルアンモニウムフルオリド(０.２mmol)の溶液を、３時間、ＲＴでＴＨＦ中撹拌する。水でクエンチし、続いてＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、溶媒を蒸発する。粗生成物を次いでＭｅＯＨ、水およびＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ(０.４５mmol)で５０℃で一晩処理する。ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、溶媒を蒸発し、続いて生成物をＭｅＯＨおよびジエチルエーテルから結晶化する。MS(ESI+): 332.4(MH⁺)。

必要な出発物質は、以下の方法で製造し得る：
ａ)Ｎ−｛(Ｒ)−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−１−メチル−３−[４−(６,６,６−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−プロピル｝−アセトアミド
Ｎ−[(Ｒ)−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−３−(４−ホルミル−フェニル)−１−メチル−プロピル]−アセトアミド(０.１mol)の乾燥ＴＨＦ溶液に、５−トリフルオロペンチルマグネシウムブロミド(対応するブロミド(０.４５mol)とマグネシウム削りくずから得る)のＴＨＦ溶液を添加する。ＲＴで２時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔ(３×)で抽出する。有機相を１ＮＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄する。乾燥(ＭｇＳＯ_４)および溶媒の蒸発後、表題化合物を、シリカゲルおよびＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝３／７を使用したクロマトグラフィーにより精製する。

ｂ)Ｎ−｛(Ｒ)−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−１−メチル−３−[４−(６,６,６−トリフルオロ−ヘキサノイル)−フェニル]プロピル｝−アセトアミド
塩化オキザリル(０.１５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、−７８℃で最初にＤＭＳＯ(０.２mmol)、次いでＮ−｛(Ｒ)−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−１−メチル−３−[４−(６,６,６−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−プロピル｝−アセトアミド(０.１mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を添加する。１時間、−７８℃で撹拌後、トリエチルアミン(０.７mmol)を添加し、混合物をＲＴに暖める。水でクエンチし、続いてＡｃＯＥｔで抽出する。乾燥(ＭｇＳＯ_４)後、溶媒を蒸発する。

実施例３０から３２：以下の実施例は、実施例２９に記載のように脱保護する。必要な出発物質は、実施例２９にしたがい、適当なグリニャール試薬を使用して製造する。

実施例３３：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(７,７,７−トリフルオロ−ヘプチル)−フェニル]−ブタン−１−オール

対応するＮ−｛(Ｒ)−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−１−メチル−３−[４−(７,７,７−トリフルオロ−ヘプチル)−フェニル]−プロピル｝−アセトアミドの脱保護を、実施例２９に記載のように行う。MS(ESI+): 332.4(MH⁺)。

必要な出発物質を、実施例２９にしたがい、ステップａ)において適当なグリニャール試薬を使用して製造する。ステップｂ)の代わりに、対応するアルコールを無水酢酸のピリジン溶液でアセチル化し、続いてＥｔＯＨ中、１バールの水素および１０％Ｐｄ炭素を使用して水素化分解する。

実施例３４：モノ−(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチ−２−イルリン酸エステル

一般法・方法Ｃ１(スキーム２)
tert−ブチル｛(Ｒ)−２−メチル−２−(３−オキソ−１,５−ジヒドロ−３λ^５−ベンゾ[ｅ][１,３,２]ジオキサホスフェピン−３−イルオキシ)−４−[４−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチ−２−イル｝−カルバメート(３２mg、０.０５mmol)のメタノール溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％(５０mg)を添加する。懸濁液を窒素でパージし、次いで大気圧中で、穏やかに撹拌しながら２時間水素化する。その後、触媒を濾取し、濾液を蒸発乾固し、無色樹脂を得る。残渣をジオキサン(０.７５ml)に再溶解し、４ＭＨＣｌのジオキサン(０.２５ml)溶液を添加する。２時間撹拌後、わずかに濁った溶液を蒸発させる。無色半固体残渣を乾燥エーテル(５ml)と共に超音波処理し、無色沈殿を得る。固体を濾取し、乾燥エーテルで洗浄し、無色粉末を得る：融点２２９−２３１℃、MS(ESI⁺): 434(M-H^-), ¹H-NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 1.37(s, 3H, 2-Me), 1.88(cm, 1H, 3-CH_α), 1.94-2.09(m, 3H, 3-CH_α + 2'-CH₂), 2.32(cm, 2H, 3'-CH₂), 2.64(cm, 2H, 4-CH₂Ar), 3.90(dd, 1H, ²J=10.6, ³J_H,P=4.5, 1-CH_α), 4.00(dd, 1H, 1-CH_β), 4.03(t, 3H, ³J=6.6 Hz, 1'-ArOCH₂), 6.88(d', 2H, J=10.1, ArH), 7.16(d', J=8.1, ArH)。

必要な出発物質は、下記の方法にしたがい製造できる：
ａ)tert−ブチル｛(Ｒ)−２−メチル−２−(３−オキソ−１,５−ジヒドロ−３λ ^５ −ベンゾ[ｅ][１,３,２]ジオキサホスフェピン−３−イルオキシ)−４−[４−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチ−２−イル｝−カルバメート
tert−ブチル｛(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−[４−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチ−２−イル｝−カルバメート(４０mg、０.０８８mmol、実施例１ａ)およびテトラゾール(１８mg、０.２６mmol、３当量、トルエンから再結晶)の乾燥ＴＨＦ(１ml)溶液に、３−ジエチルアミノ−１,５−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,３,２]ジオキサホスフェピン(３２μｌ、０.１３mmol、１.５当量)を添加する。反応混合物をアルゴン下、ＲＴで３時間撹拌する。次いで、Ｈ_２Ｏ_２(３０％、９０μｌ、０.８８、１０当量)を０℃で、激しく撹拌しながら注入する。反応混合物をさらに３０分撹拌し、続いて飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１ml)を添加する。有機層を分離し、水性相をエーテル(３×１ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＭＴＢＥ／ヘキサン１：１)で精製し、無色結晶を得る：MS(ESI⁺): 655(MNH₄ ⁺), 638(MH⁺), 538(MH⁺-Boc). ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 1.36(s, 3H, 2-Me), 1.44(s, 9H, tBu), 1.80(cm, 1H, 3-CH_α), 2.02-2.20(m, 3H, 3-CH_α + 2'-CH₂), 2.27(cm, 2H, 3'-CH₂), 2.59(t', 2H, J=8.6, 4-CH₂Ar), 4.02(t, 3H, ³J=5.9, 1'-ArOCH₂), 4.17(dd, 1H, ²J=9.9, ³J_H,P=5.4, 1-CH_α), 4.35(dd, 1H, 1-CH_β), 5.17(dd, 2H, ArCH_αO, ²J=13.6, ³J_H,P=15.3), 5.30(ddd, 2H, ArCH_βO, ²J=13.4, ³J_H,P=16.3, J=4.4), 6.82(d', 2H, J=8.9, ArH), 7.16(d', J=8.7, ArH), 7.29-7.35(m, 2H, ArH), 7.37-7.42(m, 2H, ArH)。

実施例３５：モノ−(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[４−(５−フルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチ−２−イルリン酸エステル

一般法・方法Ｃ２(スキーム２)
tert.−ブチル｛(Ｒ)−１−(ジ−tert.−ブトキシ−ホスホリルオキシメチル)−３−[４−(５−フルオロペンチル−オキシ)−フェニル]−１−メチル−プロピル｝−カルバメート(９０mg、０.１６mmol)のジオキサン(０.７５ml)溶液に、４ＭＨＣｌのジオキサン(０.２５ml)溶液を添加する。２時間撹拌後、濁った溶液を蒸発する。無色の蝋状残渣を乾燥エーテル(５ml)と超音波処理し、ベージュ色沈殿を得る。固体を濾取し、乾燥エーテルで洗浄し、真空乾燥して黄褐色粉末を得る：融点２３７−２４１℃、MS(ESI⁺): 727(M₂H⁺), 364(MH⁺), ¹H-NMR(400 MHz, CD₃OD): δ 1.37(s, 3H, 2-Me), 1.60(cm, 2H, 3'-CH₂), 1.69-1.93(m, 5H, 3-CH_α & 2'-CH₂ & 4'-CH₂), 2.01(cm, 2H, 3-CH_β), 2.55-2.75(m, 2H, 4-CH₂Ar), 3.86(dd, 1H, ²J=10.3, ³J_H,P=4.6, 1-CH_α), 3.97(dd, 1H, 1-CH_β), 3.99(t, 3H, ³J=6.8 Hz, 1'-ArOCH₂), 4.46(dt, 2H, ²J_H,F=46.2, ³J_H,H=6.9, 5'-CH₂F), 6.84(d', 2H, J=10.4, ArH), 7.16(d', J=8.5, ArH)。

必要な出発物質は、下記の方法にしたがい製造できる：
ａ)tert.−ブチル｛(Ｒ)−１−(ジ−tert.−ブトキシ−ホスホリルオキシメチル)−３−[４−(５−フルオロペンチル−オキシ)−フェニル]−１−メチル−プロピル｝−カルバメート
tert−ブチル｛(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−[４−(５−フルオロ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ブチ−２−イル｝−カルバメート(８０mg、０.２１mmol、実施例２ａ)およびテトラゾール(８８mg、１.２６mmol、６当量、トルエンから再結晶)の乾燥ＴＨＦ(２ml)溶液に、ジ−tert.−ブチルジエチルホスホロアミデート(１７４μｌ、０.６３mmol、３当量)を添加する。反応混合物をアルゴン下、ＲＴで２時間撹拌する。トリエチルアミン(３２０ml、２.３mmol、１１当量)の添加後、過酸化水素(３０％、２１３μｌ、２.１mmol、１０当量)を０℃で激しく撹拌しながら注入する。反応混合物をさらに３０分撹拌し、続いて飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１ml)を添加する。有機層を分離し、水性相をエーテル(３×１ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＭＴＢＥ／Ｈｘ１：１)で精製し、無色結晶を得る：MS(ESI⁺): 598(MNa⁺), 593(MNH₄ ⁺), 576(MH⁺), ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 1.37(s, 3H, 2-Me), 1.46(s, 9H, Boc), 1.52(s, 18H, tBuO), 1.62(cm, 2H, 3'-CH₂), 1.70-1.98(m, 5H, 3-CH_α & 2'-CH₂ & 4'-CH₂), 2.08(cm, 1H, 3-CH_β), 2.48(cm, 2H, 4-CH₂Ar), 3.88(dd, 1H, ²J=10.1, ³J_H,P=5.5, 1-CH_α), 3.96(t, 3H, ³J=6.5, 1'-ArOCH₂), 4.07(dd, 1H, 1-CH_β), 4.44(dt, 2H, ²J_H,F=44.2, ³J_H,H=6.7, 5'-CH₂F), 6.82(d', 2H, J=9.1, ArH), 7.10(d', J=8.9, ArH)。

実施例３６から４４：以下の実施例は、方法Ｃ２に記載のように製造する。

実施例４５から５１：以下の実施例は、方法Ｃ１に記載のように製造する。

＊＝無色粉末

実施例５２：２−アミノ−２−｛２−[４−(４,４,４−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−プロパン−１,３−ジオール

一般法・方法Ｆ(スキーム３)
２−メチル−４−｛２−[４−(４,４,４−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル)−メタノール(２００mg、０.５７mmol)のエタノール(５ml)溶液に、濃塩酸(５ml)を添加する。反応混合物を８５℃で４時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥させる。残渣をＡｃＯＥｔに再溶解し、ヘキサンで沈殿させる。固体を濾取し、乾燥エーテルで洗浄し、真空下乾燥して、２−アミノ−２−｛２−[４−(４,４,４−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−プロパン−１,３−ジオールの塩酸塩を白色粉末として得る。MS(ESI⁺): 322.2(MH⁺)。

必要な出発物質は、以下の方法で製造し得る：
ａ)２−メチル−４−｛２−[４−(４,４,４−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル)−メタノール(一般法・方法Ｄ、スキーム３)
４−[２−(４−ヒドロキシメチル−２−メチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル)−エチル]−フェノール(５００mg、２.１２mmol)の乾燥ＤＭＦ(８ml)溶液に、不活性雰囲気下Ｃｓ_２ＣＯ_３(９０１mg、２.７６mmol、１.３当量)および４−ブロモ−１,１,１−トリフルオロ−ブタン(４８７.８mg、２.５５mmol、１.２当量)を添加する。反応混合物を、不活性雰囲気下、８５℃で一晩撹拌する。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液(２０ml)およびＡｃＯＥｔ(４０ml)を次いで添加する。有機層を分離し、水性相をＡｃＯＥｔ(３×４０ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水および１ＭＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固する。フラッシュクロマトグラフィー(ｃｙヘキサン／ＡｃＯＥｔ(９／１)から(１／１)および(０／１))の精製により、２−メチル−４−｛２−[４−(４,４,４−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル)−メタノールを無色油状物として得る。

ｂ)４−[２−(４−ヒドロキシメチル−２−メチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル)−エチル]−フェノール
表題化合物を下記のスキームにしたがい製造できる。

４−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェノール(５０ｇ、０.３６mol)のエタノール(４００ml)溶液に、炭酸カリウム(７５ｇ、０.５４mol、１.５当量)および臭化ベンジル(４７.２ml、０.３９mol、１.１当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を次いでセライトを通して濾取し、真空下濃縮する。２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エタノールを、ジエチルエーテルでの結晶化後に単離する。

２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エタノール(７８.７２ｇ、０.３４mol)の塩化メチレン(４００ml)溶液に、トリエチルアミン(６７.３ml、０.４４mol、１.４当量)を添加し、次いで、０℃で塩化メシル(３４.８ml、０.４４mol、１.３当量)を添加する。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、室温に暖める。反応混合物を塩化メチレン(２×３００ml)で抽出し、合わせた有機層を次いで塩水(２×３００ml)で洗浄し、真空下濃縮する。ＡｃＯＥｔ(６００ml)中の粗生成物の溶液に、ヨウ化ナトリウム(６７.２ｇ、０.４４mol、１.３当量)を添加し、反応混合物を還流した６時間撹拌する。濾過後、有機層を塩水(３×４００ml)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。１−ベンジルオキシ−４−(２−ヨード−エチル)−ベンゼンを、ジエチルエーテルでの結晶化後単離する。

アセトアミドマロネート(５９.４ｇ、０.２７mol、２当量)の乾燥ジメチルホルムアミド(４００ml)溶液に、０℃で不活性雰囲気中、水素化ナトリウム(油中６０％)(９.９４ｇ、０.４９mol、１.８当量)を添加し、反応混合物を３時間０℃で撹拌する。１−ベンジルオキシ−４−(２−ヨード−エチル)−ベンゼン(４６.８ｇ、０.１３mol、１当量)の乾燥ＤＭＦ(２５０ml)溶液を、次いで０℃でゆっくり添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を数滴のメタノールでクエンチし、真空下ほとんど乾燥するまで濃縮し、次いでＡｃＯＥｔで抽出し、連続して１ＮＨＣｌ(２×５００ml)、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液(２×５００ml)および塩水(２×５００ml)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。２−アセチルアミノ−２−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−マロン酸ジエチルエステルを、ジエチルエーテルを使用した複数回の結晶化後単離する。

２−アセチルアミノ−２−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−マロン酸ジエチルエステル(４４.１ｇ、０.１mol)のエタノール／水(２／１)(２８５ml／２８５ml)溶液に、ＣａＣｌ_２(２８.５ｇ、０.２６mol、２.５当量)およびＮａＢＨ_４(１９.４ｇ、０.５２mol、５.０当量)を少しずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。０℃で、反応混合物をメタノール(１０ml)の滴下によりクエンチし、真空下ほとんど乾燥するまで濃縮する。粗混合物をＡｃＯＥｔ(４×５００ml)で抽出し、連続的に１ＮＨＣｌ(２×３００ml)、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液(２×３００ml)および塩水(２×３００ml)で洗浄する。合わせた有機層を次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。Ｎ−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル]−アセトアミドが、さらに精製することなく得られる。

粗Ｎ−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル]−アセトアミドの、テトラヒドロフラン、メタノール、水(１／２／２)(４５０ml／９００ml／９００ml)混合物中の溶液に、室温で水酸化リチウム(３２.７ｇ、１.３６mol、８.０当量)を添加する。反応混合物を５５℃で５時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔ(５００ml)で抽出し、塩水(２×３００ml)で洗浄し、合わせた有機層を次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。２−アミノ−２−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−プロパン−１,３−ジオールを、ＡｃＯＥｔを使用した結晶化後単離する。

２−アミノ−２−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−プロパン−１,３−ジオール(３１.１ｇ、０.１０mol)のアセトニトリル(２.３８ｌ)溶液に、トリエチルオルト酢酸(１７.１ml、０.１２mol、１.２当量)および酢酸(５.４８ml、０.１１mol、１.１当量)を添加し、反応混合物を次いで８０℃で５時間撹拌する。反応混合物を、次いで、真空下濃縮し、｛４−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−２−メチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−メタノールをＡｃＯＥｔでの結晶化後単離する。

｛４−[２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−２−メチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−メタノール(２６.１ｇ、０.０８mol)のメタノール(８００ml)溶液に、パラジウム炭素(２.６ｇ、１０％ｗｔ)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で５時間撹拌する。反応混合物を次いでセライトを通して濾過し、真空下濃縮する。４−[２−(４−ヒドロキシメチル−２−メチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル)−エチル]−フェノールを、ＡｃＯＥｔおよびヘキサンでの結晶化後単離する。

実施例５３から５９：以下の実施例は、方法ＤおよびＦに記載のように製造する。

実施例６０から６２：
以下の実施例は、アルキル化剤としてブロミドの代わりにメシレートを用いて方法Ｄに記載のように、かつ方法Ｆに記載のように製造する。

実施例６３：２−アミノ−２−(２−｛４−[２−(４−メトキシ−３−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−フェニル｝−エチル)−プロパン−１,３−ジオール

一般法・方法Ｅ(スキーム３)
４−[２−(４−ヒドロキシメチル−２−メチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル)−エチル]−フェノール(３００mg、１.２７mmol)の乾燥ＴＨＦ(６ml)溶液に、不活性雰囲気下、ポリスチレン支持されたトリフェニルホスフィン(挿入３mmol.ｇ^−１、１.２７ｇ、３.８１mmol、３当量)、２−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−エタノール(６４７.７mg、３.８１mmol、３当量)およびＤＢＡＤ(８７７.３mg、３.８１mmol、３当量)を添加する。反応混合物を不活性雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ポリスチレン支持されたトリフェニルホスフィンを次いでフリットを通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。次いで、反応混合物を濃縮して乾燥させ、続いて４ＭＨＣｌのジオキサン(３ml)溶液を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液(１０ml)および酢酸エチル(４０ml)の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水性相を酢酸エチル(３×４０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固する。Flashmaster(ｃヘキサン／酢酸エチル(１／９)、酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール(９８／２))を使用した精製により、[４−(２−｛４−[２−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−フェニル｝−エチル)−２−メチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル]−メタノールを無色油状物として得る。MS(ESI⁺): 364.2(MH⁺)。

実施例６４から７８：以下の実施例は、方法ＥおよびＦに記載のように製造する。

実施例７９：モノ−｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[４−(６,６,６−トリフルオロ−ヘキシルオキシ)−フェニル]−ブチル｝エステルリン酸エステル

一般法・方法Ｇ(スキーム３)
(２−メチル−４−｛２−[４−(６,６,６−トリフルオロ−ヘキシルオキシ)−フェニル]−エチル｝−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル)−メタノール(３００mg、０.８０mmol)およびテトラゾール(３３７.４mg、４.８２mmol、６当量、トルエンから再結晶)の乾燥ＴＨＦ(６ml)溶液に、３−ジエチルアミノ−１,５−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,３,２]ジオキサホスフェピン(４３３.５μｌ、１.５６mmol、１.９５当量)を添加する。反応混合物を、アルゴン下、室温で３時間撹拌する。次いで、Ｈ_２Ｏ_２(３０％、７５μｌ、４.０mmol、５当量)を０℃で激しく撹拌しながら注入する。反応混合物をさらに３０分撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１ml)を添加する。有機層を分離し、水性相をエーテル(３×２０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固する。フラッシュクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ)での精製により、リン酸ジ−tert−ブチルエステル２−メチル−４−｛２−[４−(６,６,６−トリフルオロ−ヘキシルオキシ)−フェニル]−エチル｝−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチルエステルを無色油状物として得る。リン酸ジ−tert−ブチルエステル２−メチル−４−｛２−[４−(６,６,６−トリフルオロ−ヘキシルオキシ)−フェニル]−エチル｝−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチルエステル(３３mg、０.０５０mmol)のエタノール(２ml)溶液に、濃ＨＣｌ(２ml)を添加する。反応混合物を８５℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥する。残渣をＡｃＯＥｔに再溶解し、ヘキサンで沈殿させる。固体を濾取し、乾燥エーテルで洗浄し、真空下乾燥させてリン酸モノ−｛２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−[４−(６,６,６−トリフルオロ−ヘキシルオキシ)−フェニル]−ブチル｝エステルを無色粉末として得る。MS(ESI^-): 428.2(MH^-)。

実施例８０から９５：以下の実施例は、方法Ｇに記載のように製造する。

遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的特性、例えばリンパ球再循環調節特性を、例えばインビトロおよびインビボ試験に示されるように示し、したがって、治療に適応される。

Ａ. インビトロ
式Ｉの化合物は、以下のアッセイで測定するように、個々のヒトＳ１Ｐレセプターに結合親和性を有する：
スフィンゴシン−１−リン酸エステル(Ｓ１Ｐ)レセプター分布
化合物をヒトＳ１Ｐレセプター(Ｓ１Ｐ_１)、(Ｓ１Ｐ_３)、(Ｓ１Ｐ_２)、(Ｓ１Ｐ_４)および(Ｓ１Ｐ_５)で試験する。機能的レセプター活性化を、安定に適当なヒトＳ１Ｐレセプターを発現するトランスフェクトしたＣＨＯまたはＲＨ７７７７から調節した膜タンパク質へのＧＴＰ[γ−^３５Ｓ]結合を誘発する化合物の定量により評価する。アッセイ技術は、ＳＰＡ(シンチレーション近接ベースアッセイ)を使用する。簡単に、ＤＭＳＯに溶解した化合物を連続的に希釈し、ＳＰＡ−ビーズ(Amersham-Pharmacia)固定化Ｓ１Ｐレセプター発現膜タンパク質(１０−２０μｇ／ウェル)に、５０mM Ｈｅｐｅｓ、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ_２、１０μＭＧＤＰ、０.１％無脂肪ＢＳＡおよび０.２nM ＧＴＰ[γ−^３５Ｓ](１２００Ci／mmol)の存在下添加する。９６ウェルマイクロタイタープレートで、ＲＴで１２０分インキュベーション後、非結合ＧＴＰ[γ−^３５Ｓ]を遠心段階により分離する。膜結合ＧＴＰ[γ−^３５Ｓ]により発色されたＳＰＡビーズの蛍光を、TOPcountプレートリーダー(Packard)で定量する。ＥＣ_５０を、標準曲線当てはめソフトウェアを使用して計算する。例えば、以下の結果が得られる：

Ａｇｏｎ＝アゴニスト

Ｂ. インビボ：血液リンパ球枯渇
式Ｉの化合物または賦形剤を、ラットに経口で胃管栄養により投与する。組織学的モニタリングのための尾の血液を、個々の基底値のために−１日目、投与後２、６、２４、４８および７２時間後に得る。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、０.０３から３mg／kgの投与量で投与した場合、末梢血リンパ球を枯渇する。例えば、以下の結果が得られる：５０％以上の末梢血リンパ球の枯渇
実施例１：０.２mg／kg経口で６時間後、０.１mg／kg経口で２４時間後
実施例６：０.０６mg／kg経口で６時間後、０.０５mg／kg経口で２４時間後
実施例１４：０.０３mg／kg経口で６時間後、０.０４mg／kg経口で２４時間後
実施例２７：０.１mg／kg経口で６時間後、０.０３mg／kg経口で２４時間後
実施例３１：０.０５mg／kg経口で６時間後、０.１mg／kg経口で４８時間後
実施例７２：０.０７mg／kg経口で６時間後、０.０３mg／kg経口で４８時間後

式Ｉの化合物は、リンパ球相互作用により介在される疾患または障害、例えば移植において、細胞、組織または臓器同種移植片または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、または遅延移植反応、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病(Graves ophthalmopathy)、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により根底の異所性反応を伴う炎症性疾患、例えば炎症性大腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺障害、炎症性肝障害、炎症性糸球体障害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎および湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在疾患の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒性ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性痴呆の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、大腸、膵臓、気管または食道である。上記の使用のために、必要な投与量はもちろん投与の形態、処置すべき具体的な状態および望む効果に依存して変化する。

一般に、約０.０３から２.５mg／kg体重の一日量の全身投与により、十分な結果が得られる。大型哺乳動物、例えばヒトで適用される一日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には１日４回までの分割投与でまたは徐放性形で投与する。経口投与のための適当な単位投与形は、約０.１から５０mg活性成分を含む。

式Ｉの化合物は、任意の簡便な経路で、特に経腸的に、例えば錠剤またはカプセルの形で、例えば、経口で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻的にまたは坐薬の形で投与し得る。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物と、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物は、慣用法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することにより製造し得る。

式Ｉの化合物は、例えば、上記のように遊離形または薬学的に許容される塩形で投与し得る。このような塩は、慣用法で製造し得、遊離化合物と同等な活性を示す。

前記にしたがい、本発明はさらに以下のものを提供する：
１.１処置を必要とする対象におけるリンパ球により介在される疾患または障害、例えば上記のようなものを予防または処置する方法であり、該対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む方法；
１.２処置を必要とする対象における急性もしくは慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患、例えば上記のようなものを予防または処置する方法であり、該対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む方法；

２. 例えば、上記１.１または１.２に示す任意の方法において、医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物。

３. 例えば上記１.１または１.２に示す任意の方法に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、そのための薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。

４. 上記１.１または１.２に示す任意の方法に使用するための医薬組成物の製造に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。

式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、または、他の薬剤、例えば、同種移植または異種移植拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置または予防のための、例えば、免疫抑制剤または免疫調節剤または他の抗炎症剤、または、化学療法剤、例えば、悪性細胞抗増殖剤と組み合わせて、例えば、アジュバントとして投与し得る。例えば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたは免疫抑制性相同物、アナログまたは誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球レセプター、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０。ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインまたはその変異体の少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク配列に結合したＣＴＬＡ４の少なくとの細胞外部分またはその変異体の少なくとも一部を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば、ＡＴＣＣ６８６２９を意味する)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル；または抗感染剤と組み合わせて使用し得る。

式Ｉの化合物を他の免疫抑制剤／免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染治療と共に投与する場合、共投与する免疫抑制化合物、免疫抑制化合物、化学療法化合物または抗感染化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤のタイプに依存して、例えばそれがステロイドまたはカルシニューリン阻害剤か、用いる具体的薬剤、処置する状態などに依存して変化する。前記にしたがい、本発明はさらに以下の態様を提供する：

５. 治療的に有効な非毒性量の式Ｉの化合物と、少なくとも一つの第２薬剤物質、例えば、上記のような、例えば、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を、例えば、同時にまたは連続して、共投与することを含む、上記の方法。

６. ａ)本明細書に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物である第１薬剤、およびｂ)少なくとも一つの併用剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤を含む、薬学的組み合わせ、例えばキット。キットは、その投与のための指示書を含み得る。

本明細書で使用する限り、“共投与”または“併用投与”などは、選択した治療剤を一名の患者に包括的投与することを意味し、これらの薬剤が必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与する必要がない、治療レジメを含むことを意図する。

本明細書で使用する限り、“薬学的組み合わせ”なる用語は、１個以上の活性剤の混合または組み合わせに由来する生成物を含み、活性成分の固定されたまたは固定していない組み合わせを含む。“固定した組み合わせ”なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を両方とも患者に同時に一つの物としてまたは一回投与量として投与することを意味する。“固定していない組み合わせ”なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも患者に別々の物として、一緒に、同時にまたは特定の時間制限なしに連続的に投与することを意味し、このような治療量は、２つの化合物の治療的有効量の患者の体内にもたらす。後者はまたカクテル療法、例えば、３種またはそれ以上の活性成分の投与にも適用する。

Claims

遊離形または塩形の、式Ｉ

［式中、
Ｒ_１はメチルであり；
Ｒ_２はベンゼン環の４位に存在する、式（ｃ）
−Ｙ ' − ( ＣＨ _２ ) _ｎ − ( ＣＦ _２ ) _ｍ −ＣＨ _ｐＦ _ｑ ( ｃ )
の基であり、ここで、
Ｙ’は直接結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣ＝ＮＯＲ _６であり、ここで、Ｒ _６はＨ、Ｃ _１−４アルキル、Ｃ _２−４アルケニル、Ｃ _２−４アルキニルまたはベンジルであり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり（但し、ｎ＋ｍ＝３〜８）；
ｐおよびｑの各々は０、１、２または３であり（但し、ｐ＋ｑ＝３）；
鎖：− ( ＣＨ _２ ) _ｎ − ( ＣＦ _２ ) _ｍ −ＣＨ _ｐＦ _ｑには、１個の炭素−炭素二重結合または三重結合、１個のＣＯあるいは１個または２個の酸素原子が介在しているかまたは介在しておらず
Ｒ _２は少なくとも２個のフッ素原子を有し；
Ｒ_３は基：−Ｚ−Ｘ_２であり、ここで、ＺはＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２またはＣＨＭｅであり、Ｘ_２はＯＨまたは式(ａ)

(式中、Ｚ_１は直接結合、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２またはＯであり、Ｒ_１２およびＲ_１３の各々は独立してＨ、または１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で置換されているかまたは置換されていないＣ_１−４アルキルである。)
の基であり；そして、
Ｒ_４およびＲ_５の各々は独立してＨ、１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で置換されているかまたは置換されていないＣ_１−４アルキル、またはアシルである。］
で表される化合物。
Ｒ_２が以下の群から選択された基である、請求項１記載の遊離形または塩形の化合物：
−Ｙ−Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１(ここで、ｎ＝３〜８であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−ＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１(ここで、ｎ＝１〜７であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１(ここで、ｎ＝１〜６であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１(ここで、ｎ＝１〜５であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎＣＦ_３(ここで、ｎ＝１〜６であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎＣＦ_２ＣＨ_３(ここで、ｎ＝１〜４であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；
−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎ(ＣＦ_２)_ｍＣＨＦ_２(ここで、ｎ＝０〜３、ｍ＝１〜６、ｎ＋ｍ＝３〜７であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)；および
−Ｙ−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)ＣＦ_３(ここで、ｎ＝１〜５であり、そしてＹはＣＨ_２、ＯまたはＣ＝Ｏである)
リンパ球により介在される疾病または疾患の予防または処置、および急性もしくは慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患の予防または処置のための、請求項１または２に記載の遊離形または塩形の化合物。