JP4119246B2 - エストロゲンレセプター修飾物質 - Google Patents
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Description
天然および合成エストロゲンには、閉経期の更年期症状の軽減、アクネの治療、月経困難症および機能障害性子宮出血の治療、骨粗鬆症の治療、多毛症の治療、前立腺ガンの治療、のぼせの治療、心血管疾患の予防を含む広範な治療上の有用性がある。エストロゲンは治療上非常に有用なため、エストロゲン反応性組織中でエストロゲン様に振舞う化合物の発見をすることに大きな関心が払われてきた。
本発明は、以下の化学式の化合物、
Xは、O、N−ORa、N−NRaRbおよびC1〜C6アルキリデンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、O(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)またはN(C1〜C4アルキル)2から選択される基で置換されており;
Yは、NおよびCReからなる群から選択され;
Zは、NおよびCRfからなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ORc、SRc、NRbRc、C(=O)Rc、C(=O)CH2OH、ブロモ、1〜3個のクロロ、1〜5個のフルオロまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OHおよびO(C1〜C4アルキル)から選択される置換基で置換されていてもよく;
R2は、水素、ヒドロキシ、ヨード、O(C=O)Rc、C(=O)Rc、CO2Rc、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ORc、SRc、NRbRc、C(=O)Rc、C(=O)CH2OHまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OHおよびO(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記の環は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)およびオキソから選択される基で置換されており;
あるいは、R1およびR2は一緒になって、C1〜C6アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、O(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2およびフェニルからなる群から選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)2、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、NRaRc、ORa、S(O)Ra、SO2Ra、SRa、C(=O)Ra、CO2Rc、CONRaRc、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびへテロアリール基は、非置換であるか、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ORa、NRaRc、O(C=O)Ra、O(C=O)NRaRc、NRa(C=O)Rc、NRa(C=O)ORc、C(=O)Ra、CO2Ra、CONRaRc、CSNRaRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRc、LRdおよびMLRdから選択される1、2または3個の基で独立に置換されており;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、CF3、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され;
R6は、水素、(C=O)Ra、(C=O)ORaおよびSO2Raからなる群から選択され;
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、O(C1〜C6アルキル)、アジド、アミノ、NH(C1〜C4アルキル)およびN(C1〜C4アルキル)2からなる群から選択され;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員のシクロアルキル環を形成し;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
あるいは、R7およびR8は一緒になって、C1〜C6アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、シアノ、C(=O)H、C(=O)(C1〜C4アルキル)またはC(=O)OC1〜C4アルキルから選択される基で置換されており;
R9は、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキル基は、ブロモ、ヨード、ORb,SRb,C(=O)Rb、1〜3個のクロロまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく;
あるいは、R9およびR1は、それらが結合している3個の介在炭素原子と一緒になって、5〜6員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し、ここで、これらの環は、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキリデニル、C3〜C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ORb、SRb、C1〜C3アルキル、C(=O)Rbまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく;
あるいは、R9およびR8は、それらが結合している2個の介在炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、ここでこの環は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよく、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ORb、SRb、C1〜C3アルキル、C(=O)Rbまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく;
R10は、水素、C1〜C10アルキルおよびC2〜C10アルケニルからなる群から選択され;
Raは、水素、C1〜C10アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、O(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、フェニルまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)2、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
Rbは、水素、C1〜C10アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)2、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Rcは、水素、C1〜C10アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)2、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、RaおよびRcは、同じ原子上に存在するかどうかに関わらず、それらが結合している介在原子と一緒になって、4〜7員の環を形成してもよく;
Rdは、NRbRc、ORa、CO2Ra、O(C=O)Ra、CN、NRc(C=O)Rb、CONRaRc、SO2NRaRcおよび、O、S、NRcまたはC=Oで中断されていてもよい4〜7員のN−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され;
Reは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、CF3、ハロ、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)およびN(C1〜C4アルキル)2からなる群から選択され;
Rfは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、CF3、ハロ、O(C1〜C4アルキル)、NO2、NH2、NH(C1〜C4アルキル)およびN(C1〜C4アルキル)2からなる群から選択され;
Lは、CRbRc、C2〜C6アルキレンおよびC2〜C6アルケニレンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキレンおよびアルケニレン基は、O、SまたはNRcで中断されていてもよい;
Mは、O、S、NRc、C=O、O(C=O)、(C=O)O、NRc(C=O)または(C=O)NRcからなる群から選択される]およびその薬剤として許容し得る塩に関する。
本発明は、エストロゲンレセプター修飾物質として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の化学式、
Xは、O、N−ORa、N−NRaRbおよびC1〜C6アルキリデンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、O(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)またはN(C1〜C4アルキル)2から選択される基で置換されており;
Yは、NおよびCReからなる群から選択され;
Zは、NおよびCRfからなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ORc、SRc、NRbRc、C(=O)Rc、C(=O)CH2OH、ブロモ、1〜3個のクロロ、1〜5個のフルオロまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OHおよびO(C1〜C4アルキル)から選択される置換基で置換されていてもよく;
R2は、水素、ヒドロキシ、ヨード、O(C=O)Rc、C(=O)Rc、CO2Rc、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ORc、SRc、NRbRc、C(=O)Rc、C(=O)CH2OHまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OHおよびO(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記の環は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)およびオキソから選択される基で置換されており;
あるいは、R1およびR2は一緒になって、C1〜C6アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、O(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2およびフェニルからなる群から選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)2、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、NRaRc、ORa、S(O)Ra、SO2Ra、SRa、C(=O)Ra、CO2Rc、CONRaRc、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびへテロアリール基は、非置換であるか、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ORa、NRaRc、O(C=O)Ra、O(C=O)NRaRc、NRa(C=O)Rc、NRa(C=O)ORc、C(=O)Ra、CO2Ra、CONRaRc、CSNRaRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRc、LRdおよびMLRdから選択される1、2または3個の基で独立に置換されており;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、CF3、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され;
R6は、水素、(C=O)Ra、(C=O)ORaおよびSO2Raからなる群から選択され;
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、O(C1〜C6アルキル)、アジド、アミノ、NH(C1〜C4アルキル)およびN(C1〜C4アルキル)2からなる群から選択され;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員のシクロアルキル環を形成し;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
あるいは、R7およびR8は一緒になって、C1〜C6アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、シアノ、C(=O)H、C(=O)(C1〜C4アルキル)またはC(=O)OC1〜C4アルキルから選択される基で置換されており;
R9は、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキル基は、ブロモ、ヨード、ORb,SRb,C(=O)Rb、1〜3個のクロロまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく;
あるいは、R9およびR1は、それらが結合している3個の介在炭素原子と一緒になって、5〜6員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し、ここで、これらの環は、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキリデニル、C3〜C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ORb、SRb、C1〜C3アルキル、C(=O)Rbまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく;
あるいは、R9およびR8は、それらが結合している2個の介在炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、ここでこの環は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよく、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ORb、SRb、C1〜C3アルキル、C(=O)Rbまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく;
R10は、水素、C1〜C10アルキルおよびC2〜C10アルケニルからなる群から選択され;
Raは、水素、C1〜C10アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、O(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、フェニルまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)2、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
Rbは、水素、C1〜C10アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)2、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Rcは、水素、C1〜C10アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)2、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、RaおよびRcは、同じ原子上に存在するかどうかに関わらず、それらが結合している介在原子と一緒になって、4〜7員の環を形成してもよく;
Rdは、NRbRc、ORa、CO2Ra、O(C=O)Ra、CN、NRc(C=O)Rb、CONRaRc、SO2NRaRcおよび、O、S、NRcまたはC=Oで中断されていてもよい4〜7員のN−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され;
Reは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、CF3、ハロ、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)およびN(C1〜C4アルキル)2からなる群から選択され;
Rfは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、CF3、ハロ、O(C1〜C4アルキル)、NO2、NH2、NH(C1〜C4アルキル)およびN(C1〜C4アルキル)2からなる群から選択され;
Lは、CRbRc、C2〜C6アルキレンおよびC2〜C6アルケニレンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキレンおよびアルケニレン基は、O、SまたはNRcで中断されていてもよい;
Mは、O、S、NRc、C=O、O(C=O)、(C=O)O、NRc(C=O)または(C=O)NRcからなる群から選択される]およびその薬剤として許容し得る塩により記述される。
ステップ2 RNCHO、K2CO3、MeOH、室温、またはRNCH(NMe2)2、Ac2O、95℃
ステップ3 H2SO4、0℃〜50℃
ステップ4 PPA、80℃
ステップ5 RIIC(O)RIIIがアルデヒドのとき、
RIIC(O)RIII、KOHまたはNaOMe、EtOH、0℃〜室温、あるいは
Lin(iPr)2、THF、−78℃、次いで、RIIC(O)RIII、−78℃〜室温
RIIC(O)RIIIがケトンのとき、
RIIC(O)RIII、LiN(iPr)2、HMPA、−78℃〜室温
ステップ6 H2、10%Pd/Cまたは20%Pd(OH)2/C、EtOHまたはEtOAc、室温
ステップ5および6は、一つに結合することができる。
RIIC(O)RIII、KOH、H2、10%Pd/C、EtOH、室温、または
RIIC(O)RIII、NaOMe、H2、20%Pd(OH)2/C、MeOH、またはEtOH、0〜70℃
ステップ7 RIIRIIICHX、NaH、DMF、0℃〜室温、あるいはRIIRIIICHX、Lin(iPr)2、THF、−78℃〜室温
式中、XはBr、I、またはOSO2CF3。
ステップ1 NBS、MeCNまたはDMF、60℃、
ステップ2 Me4Sn、PdCl2(PPh3)2、PPh3、LiCl、DMF、100℃、
ステップ3 RIIC(O)RIII、KOH、H2、10%Pd/C、EtOH、室温あるいは、RIIC(O)RIII、NaOMe、H2、20%Pd(OH)2/C、MeOHまたはEtOH、0から70℃、
ステップ4 90%HNO3、−78℃から0℃
ステップ5 HCl、H2O−MeOH、80℃、
ステップ6 H2、10%Pd/C、EtOHおよび/またはEtOAc、室温。
ステップ1 CH2=CHC(O)CH2RIV、NaOMe、MeOHまたはEtOH、0℃から60℃、
ステップ2 i)HCl、H2O−HOAc、80℃から100℃
ii)AcCl、ピリジン、CH2Cl2、0℃
ステップ3 RGCH=CHCH2Br、NaH、DMF、0℃から室温、
ステップ4 Pd(PPh3)4またはPd(OAc)2、PPh3、Et3N、DMAC、90℃、
ステップ5 NaOMe、MeOH、60℃、
ステップ6 RECH=CHSnBu3、PdCl2(PPh3)2、PhMe、100℃、
ステップ7 NaOH、H2O−EtOH、室温から100℃、
ステップ8 PdCl2(MeCN)2、LiCl、ベンゾキノン、THF、70℃から80℃、
ステップ9 RF=Clでは、
NCS、CH2Cl2、室温、
RF=NO2では、
HNO3、CH2Cl2、室温。
ステップ1 CH2=CHC(O)CH2RIV、DBU、THF、室温から60℃あるいは、CH2=CHC(O)CH2RIV、NaOMe、MeOHまたはEtOH、0℃から60℃、
ステップ2 HCl、H2O−HOAc、80℃から100℃あるいは
i)ピロリジン、HOAc、THFおよび/またはPhMe、80℃から100℃、
ii)NaOMe、MeOH−EtOH、室温または、NaOH、H2O−EtOH、90〜100℃、
ステップ3 i)NOBF4、CH2Cl2、−45℃から10℃、
ii)KOAc、ジベンゾ−18−クラウン−6、CH2Cl2、−40℃から室温あるいは、
i)NaNO2、HCl、H2O−HOAc、0℃、
ii)KPF6、
iii)KOAc、ジベンゾ−18−クラウン−6、CDCl3、室温、
ステップ4 RF=Clでは、
NCS、NaOH、EtOH、室温
RF=Brでは、
Br2、NaOH、EtOH、室温。
ステップ1 RIVa=Clでは、
NCS、CCl4、室温
RIVa=Brでは、
Br2、NaHCO3、CH2Cl2またはCCl4、0℃から室温
RIVa=Iでは、
I2、NaHCO3、H2O、CH2Cl2、室温、
ステップ2 NaOMe、MeOHおよび/またはEtOH、室温から80℃あるいは、NaOH、H2O−EtOH、100℃、
ステップ3 RP=Tsでは、
TsCl、DMAP、CH2Cl2、0℃から室温、
RP=SEMでは、
SEM−Cl、NaH、DMF、0℃から室温、
ステップ4 RIVb=アルケニル、アリールまたはヘテロアリールでは、
RIVbSnBu3、PdCl2(PPh3)2、PhMe、100〜110℃あるいは、
RIVbSnBu3、Pd(PPh3)4、PhMe、100℃あるいは、
RIVbB(OH)2、PdCl2(PPh3)2、Cs2CO3、DMF、100℃あるいは、
RIVbB(OH)2、Pd(PPh3)4、水性Na2CO3、PhMe、80℃、
RIVb=アルキルでは、
(RIVb)3B、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Ph3As、Cs2CO3、H2O、THF、DMF、室温から60℃、
RIVb=アルケニル、アルキルまたはアリールアルキルでは、
RIVbSn(CH2CH2CH2)3N、Pd(PPh3)4、PhMe、100℃、
RIVb=アルケニルでは、
RIVbH、Pd(OAc)2(PPh3)2、Et3N、ジオキサン、80℃から100℃、
ステップ5 RP=Tsでは、
NaOH、H2O−EtOH、室温、
RP=SEMでは、
Bu4NF、THF、室温から50℃あるいは、
HCl、H2O−MeOH、65℃から85℃、
ステップ6 RIVb=CNでは、
CuCN、NMPまたはDMAC、160℃。
ステップ1 (EtO)3CH、EtOH、80℃、
ステップ2 RP=Bocでは、
(Boc)2O、Et3N、DMAC、THF、室温、
ステップ3 CH2=CHC(O)CH2RIV、DBU、THF、60℃から70℃、
ステップ4 HCl、H2O−HOAc、100℃あるいは
i)ピロリジン、HOAc、PhMe、85℃から100℃、
ii)HCl、H2O−EtOAc、室温、
ステップ5 RIVa=Brでは、
Br2、NaHCO3、CCl4、0℃。
ステップ1 NaNO2、HCl、H2O−EtOH、0℃、
ステップ2 CH2=CHC(O)CH2RIV、NaOMe、MeOH、70℃から75℃、
ステップ3 HCl、H2O−HOAc、100℃、
ステップ4 RP=SEMでは、
SEM−Cl、NaH、DMF、0℃から室温、
RP=PMBでは、PMB−Cl、NaH、DMF、0℃から室温、
ステップ5 CH2=CHC(O)CH2RIV、DBU、THF、50℃から60℃、
ステップ6 ピロリジン、HOAc、PhMe、90℃から100℃、
ステップ7 RP=SEMでは、
Bu4NF、THF、室温から50℃あるいは、
HCl、H2O−HOAc、65℃から85℃、
PP=PMBでは、
CF3CO2H、65℃から75℃。
ステップ1 RP=Tsでは、
TsCl、DMAP、CH2Cl2、0℃から室温、
RP=SEMでは、
SEM−Cl、NaH、DMF、0℃から室温、
RP=PMBでは、
PMB−Cl、NaH、DMF、0℃から室温、
ステップ2 RVa=アルキル、アルケニルでは、
RVaX、NaH、DMF、0℃から室温(X=Br、I)あるいは、
LDA、THF、0℃、次いで、RVaX、−78℃から室温、
RVa=OHでは、
i)LDA、THF、0℃、次いで、TMSCl、−78℃から室温、
ii)MCPBA、NaHCO3、CH2Cl2、室温、
RVa=Iでは、
I2、ピリジン、CH2Cl2、室温から60℃あるいは、
LDA、THF、0℃ついでI2、−78℃から室温、
ステップ3 ステップ2と同様だが、ただし異なるアルキルまたはアルケニル基を導入するために、RVbXを使用、
ステップ4 RP=Tsでは、
NaOH、H2O−EtOH、室温、
RP=SEMでは、
Bu4NF、THF、室温から50℃あるいは
水性HCl、MeOHまたはHOAc、65℃から85℃、
RP=PMBでは、
CF3CO2H、65℃から75℃あるいは、
水性HCl、HOAc、100℃。
ステップ1 RVcCHO、KOH、MeOHまたはEtOH、室温あるいは
LDA、THF、0℃、次いで、RVcCHO、−78℃から室温あるいは
EtOCHO、NaH、PhH、室温(14が得られ、RVc=OH)、
ステップ2 LDA、THF、−78℃から室温あるいは、
NaH、DMF、0℃から室温あるいは、
DBU、PhMe、80℃から100℃。
ステップ1 RVIa=ClまたはBrでは、
i)NCSまたはNBS、CH2Cl2、室温
ii)水性処理あるいは
RVIa=OH+(52)では、
K2S2O8、H2O、MeCN、室温、
ステップ2 RVIb=N3では、
i)NaN3、DMF、室温から80℃、
RVIb=NH2では、
ii)H2S、ピペリジン、EtOH、室温、
RVIb=OMeでは、
NaOMe、MeOH、室温から70℃。
ステップ1 RVII=ORaでは、
NH2ORa・HCl、ピリジン、室温から60℃、
RVII=NRaRbでは、
NH2NRaRb、EtOH、室温、
ステップ2 Ph3P+CH2RVIIIBr−、BuLi、THF、0から50℃。
5−(アセチルアミノ)−1−インダノン(2.00g、10.46mmol)のエタノール(42mL)懸濁液を、ナトリウムメトキシドの0.5Mのメタノール(4.20mL、2.1mmol)溶液で処理した。この混合物を加温すると、溶液が得られ、これを、炭素に担持されている20%水酸化パラジウム(200mg)で処理した。この混合物を、10秒間超音波処理し、次いで、氷浴中で冷却し、水素雰囲気下に置き、アセトアルデヒド(1.17mL、20.9mmol)で処理した。冷却浴を除去し、混合物を水素雰囲気下に室温で5.5時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を真空濃縮すると、ガム状物になった。この物質をEtOH(50mL)に入れ、この混合物を真空蒸発させた。残留物を、EtOAc(50mL)と2NのHCl水溶液(5mL)を含有するブライン(50mL)との間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の5−(アセチルアミノ)−2−エチル−1−インダノン(2.17g)が泡状物質として得られた。1H NMRスペクトルにより、少量の5−アセトアミド−2−エチル−2−(1−ヒドロキシエチル)−1−インダノンジアステレオマーが粗製生成物中に存在することが明らかとなった。
粗製の5−(アセチルアミノ)−2−エチル−1−インダノン(2.17g)の無水ジメチルホルムアミド(10.5mL)溶液を、N−ブロモスクシンイミド(1.86g、10.46mmol)で処理した。生じた溶液を油浴中、60℃で5時間攪拌および加熱し、次いで、放置して冷却し、室温で一夜攪拌した。溶剤を真空蒸発させた。EtOAc(100mL)中の残留物を水(4×100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の5−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−2−エチル−1−インダノン(2.40g)が泡状物質として得られた。1H NMRスペクトルにより、粗製生成物中に少量の6−ブロモおよび2,4−ジブロモ副生成物が存在することが明らかとなった。
粗製の5−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−2−エチル−1−インダノン(1.20g)の無水メタノール(13mL)溶液を、エチルビニルケトン(0.65mL、6,54mmol)およびメタノール中の0.5Mのナトリウムメトキシド(2.6mL、1.3mmol)で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で60℃に4時間加熱し、次いで、室温で2.5日間攪拌した。この混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間に分配した。有機相をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル(1.6g)になった。この粗製生成物を、溶離剤としてCH2Cl2中の5%EtOAcを使用して、EMシリカゲル60(230〜400メッシュ、2.75×26cm)でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、5−アミノ−4−ブロモ−2−エチル−2−(3−オキソペンチル)−1−インダノン(0.65g)がオイルとして得られた。
5−アミノ−4−ブロモ−2−エチル−2−(3−オキソペンチル)−1−インダノン(650mg)の酢酸(10mL)溶液を、6NのHCl水溶液(10mL)で希釈した。この混合物を攪拌し、油浴中で80℃に8時間加熱し、次いで、室温で一夜攪拌した。この混合物をEtOAc(100mL)と水性K2CO3(200mL)との間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、7−アミノ−8−ブロモ−9a−エチル−4−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(568mg)がオイルとして得られた。
7−アミノ−8−ブロモ−9a−エチル−4−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(548mg、1.71mmol)の氷冷無水ジクロロメタン(6.8mL)溶液を連続的に、ピリジン(0.208mL、2.57mmol)および塩化アセチル(0.146mL、2.05mmol)で処理した。0℃で30分間攪拌した後に、この混合物を、EtOAc(50mL)と2NのHCl水溶液(5mL)を含有する水(50mL)との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発すると、7−(アセチルアミノ)−8−ブロモ−9a−エチル−4−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(600mg)が固体として得られた。
水素化ナトリウム(鉱油中の61.1%分散液6.5mg、0.165mmol)および臭化アリル(0.013mL、0.152mmol)を、7−(アセチルアミノ)−8−ブロモ−9a−エチル−4−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(50mg、0.138mmol)の氷冷無水ジメチルホルムアミド(0.55mL)溶液に加えた。この混合物を窒素雰囲気下に、氷浴中で冷却しながら1時間攪拌した。この混合物を、EtOAc(30mL)と水(30mL)との間に分配した。有機相を水(3×30mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、7−[N−アリル(アセチルアミノ)]−8−ブロモ−9a−エチル−4−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(50mg)がオイルとして得られた。
7−[N−アリル(アセチルアミノ)]−8−ブロモ−9a−エチル−4−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(50mg、0.124mmol)の無水N,N−ジメチルアセトアミド(0.5mL)溶液を、トリエチルアミン(0.035mL、0.249mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7mg、0.0062mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.5mg、0.025mmol)で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で90℃に20時間加熱した。TLCは、出発物質を主に示した。この混合物を、酢酸パラジウム(II)(5mg、0.022mmol)およびトリエチルアミン(0.100mL、0.72mmol)で処理し、窒素雰囲気下に攪拌し、90℃に3.25時間加熱した。TLCは、生成物への部分的な変換を示した。さらに酢酸パラジウム(II)(50mg、0.22mmol)、トリフェニルホスフィン(25mg、0.095mmol)およびトリエチルアミン(0.100mL、0.72mmol)を加え、次いでこの混合物を、さらに90℃で1.75時間攪拌および加熱した。室温に冷却した後に、混合物を真空蒸発させ、EtOAc(30mL)と水(30mL)との間に分配した。有機相を水(4×30mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、オイル(100mg)にした。粗製生成物を、2枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート上で、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。2つの主なUV可視帯域を除去し、CH2Cl2中の10%MeOHで溶離し、溶離液を真空蒸発させた。比較的移動の遅い帯域から、オイル(20.2mg)が得られたが、これは仮に、NMRにより、3−アセトアミド−9a−エチル−6−メチル−1−メチレン−2,3,8,9,9a,10−ヘキサヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(1H)−オンと同定された。比較的移動の速い帯域から、3−(アセチルアミノ)−9a−エチル−1,6−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン(19.3mg)がオイルとして得られた。
3−(アセチルアミノ)−9a−エチル−1,6−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン(19mg、0.059mmol)からなるメタノール中0.5Mのナトリウムメトキシド(0.25mL、0.125mmol)溶液を油浴中、60℃で50分間攪拌および加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート上で、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主なUV可視帯域を、CH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、抽出物を真空蒸発させて、オイルにした。このオイルを、ベンゼンから凍結乾燥させると、9a−エチル−1,6−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン(8.2mg)が非晶質の固体として得られた。
7−(アセチルアミノ)−8−ブロモ−9a−エチル−4−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(200mg、0.55mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(0.192mL、0.66mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(19mg、0.0275mmol)からなる無水トルエン(1.1mL)中の混合物を、窒素雰囲気下に置き、油浴中で100℃に加熱しながら14.5時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物をCH2Cl2(1mL)で希釈し、溶液を、3枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート上で筋状に付け、これを、CH2Cl2中の5%MeOHで展開した。UV可視生成物帯域を、CH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、この抽出物を、真空蒸発させると、7−(アセチルアミノ)−9a−エチル−4−メチル−8−ビニル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(143mg、収率84%)がオイルとして得られた。
5Nの水酸化ナトリウム水溶液(0.231mL、1.16mmol)を、7−(アセチルアミノ)−9a−エチル−4−メチル−8−ビニル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(143mg、0.46mmol)のエタノール(3mL)懸濁液に加えた。この混合物を油浴中、80℃で17.3時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(20mL)と、2NのHCl水溶液(2mL)を含有するブライン(30mL)との間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、オイル(150mg)にした。この粗製生成物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する2枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート上で、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域を、CH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、抽出物を真空蒸発させた。残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、7−アミノ−9a−エチル−4−メチル−8−ビニル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(92mg、収率75%)が非晶質の固体として得られた。
7−アミノ−9a−エチル−4−メチル−8−ビニル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(70mg、0.26mmol)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(13.6mg、0.052mmol)、塩化リチウム(42mg、0.99mmol)、ベンゾキノン(33.7mg、0.312mmol)および無水テトラヒドロフラン(2.6mL)からなる混合物を窒素雰囲気下に置いた。この混合物を、油浴中、70℃で30時間攪拌および加熱し、次いで、放置して室温まで冷却した。溶剤を真空蒸発させ、残留物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート上で、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域を、CH2Cl2中の5%MeOHで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン(27.9mg、収率40%)が非晶質の固体として得られた。
塩化ピバロイル(72mL、580mmol)を徐々に(要注意、発熱反応)、4−ブロモ−2−フルオロアニリン(100g、526mmol)の氷冷ピリジン(200mL)溶液に加えた。添加の後に、氷浴を外し、熱い反応混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を冷水(500mL)に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により集め、1NのHClで洗浄した。固体をEtOAc(1L)に溶かし、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(125g)が得られた。 ステップ2:N−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
N−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド(18.5g、62.6mmol)のCH2Cl2(300mL)溶液を、N−酸化4−メチルモルホリン(7.35g、62.6mmol)で、引き続き、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP、0.22g、0.63mmol)で処理した。この混合物を室温で30分間攪拌し、次いでさらにTPAP(0.88g、2.5mmol)で処理し、さらに室温で30分間攪拌した。この混合物を、EtOAc(500mL)で洗浄しながら、シリカゲルパッド上のMgSO4パッドで濾過した。濾液を真空蒸発させると、N−(2−フルオロ−4−ヘキサノイルフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(17.8g、97%)が白色の固体として得られた。
N−(2−フルオロ−4−ヘキサノイルフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(17.8g、60.7mmol)のメタノール(75mL)溶液を、K2CO3(8.4g、60.7mmol)およびホルムアルデヒド(水中の37重量%溶液、5.0mL、67mmol)で順次処理した。この混合物を窒素雰囲気下に置き、攪拌し、油浴中で55℃に4時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をCH2Cl2(300mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過し、さらにCH2Cl2(200mL)を使用して、パッドを洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮すると、N−[4−(2−ブチルアクリロイル)−2−フルオロフェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−{2−フルオロ−4−[2−(ヒドロキシメチル)ヘキサノイル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパンアミドおよびN−{2−フルオロ−4−[2−(メトキシメチル)ヘキサノイル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパンアミドからなる混合物(19.5g)が得られた。
ステップ4からの生成物混合物(19.5g、約60.7mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を、氷浴中で冷却し、氷冷濃H2SO4(300mL)で処理した。生じた混合物を氷浴から除去し、室温で18時間攪拌した。この混合物を慎重に、CH2Cl2(300mL)および砕いた氷(1L)からなる氷冷混合物に加えた。飽和Na2CO3溶液(約1L)の滴加、続いて固体のNa2CO3(約500g)により、過剰の酸を中和した。さらに水およびCH2Cl2を場合によって加えて、中和の間に生じた赤/紫色の固体を溶かした。pHが中性になったら、有機相を分離し、水性部分をさらにCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留した暗赤色のオイルを、Biotage 75L KP−Silカラムで、4:1のヘキサン−EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、5−アミノ−2−ブチル−6−フルオロ−1−インダノン(5.5g、37%)が黄色の固体として得られた。
5−アミノ−2−ブチル−6−フルオロ−1−インダノン(0.98g、4.64mmol)のエタノール(17mL)溶液をナトリウムメトキシド(MeOH中0.5Mの溶液、1.86mL、0.928mmol)およびメチルビニルケトン(0.579mL、6.97mmol)で処理した。生じた溶液を室温および窒素雰囲気下に2日間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。生成物をEtOAcで洗浄し、濾液を真空蒸発させた。残留物を、Biotage 40M KP−Silカラムで、3:1から2.5:1のヘキサン−EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、5−アミノ−2−ブチル−6−フルオロ−2−(3−オキソブチル)−1−インダノン(0.6g、46%)が黄色の泡状物質として得られた。
ステップ6からのジケトン(0.6g、2.14mmol)をトルエン(15mL)に溶かし、酢酸(0.236mL、4.12mmol)およびピロリジン(0.344mL、4.12mmol)で処理した。生じた溶液を、油浴中、100℃で1.5時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、生成物をEtOAcで洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。残留物をBiotage 40M KP−Silカラムで、4:1から3:1のヘキサン−EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(0.45g、80%)が黄色の固体として得られた。
7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(1.12g、4.1mmol)の無水CH2Cl2(13.7mL)溶液を、N2でパージし、氷浴中で冷却し、ピリジン(0.33mL、4.1mmol)、続いて塩化アセチル(0.65mL、9mmol)で処理した。0〜5℃で4.5時間攪拌した後に、反応混合物を水とEtOAcとの間に分配した。有機部分をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、7−(アセチルアミノ)−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(1.1g)が橙色の泡状物質として得られた。この物質をさらに精製することなく使用した。
ステップ8からの生成物(1.1g、約3.5mmol)を無水CH2Cl2(11mL)に溶かし、この溶液をN2でパージし、氷浴中で冷却し、N−ブロモスクシンイミド(0.498g、2.8mmol)で処理した。0〜5℃で1時間攪拌した後に、反応混合物を水(150mL)とEtOAc(150mL)との間に分配した。有機部分を5%NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の7−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(1.35g)が得られた。
7−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(495mg、1.26mmol)の無水トルエン(6.3mL)部分溶解液をN2でパージし、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(177mg、0.25mmol)で処理し、N2でパージし、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.600mL、1.9mmol)で処理した。生じた混合物をN2雰囲気下で攪拌し、油浴中で100℃に2時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、生成物をEtOAcで洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させて、オイルにした。粗製生成物をBiotage 40S KP−Silカラムで、4:1のヘキサン−EtOAc(1L)で、続いて2:1のヘキサン−EtOAc(1L)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空濃縮すると、7−(アセチルアミノ)−9a−ブチル−4−(1−エトキシビニル)−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(238mg、49%)が黄色の泡状物質として得られた。
7−(アセチルアミノ)−9a−ブチル−4−(1−エトキシビニル)−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(205mg、0.53mmol)のメタノール(7.5mL)溶液を、6NのHCl水溶液(7.5mL)で処理した。生じた混合物をN2雰囲気下に置き、油浴中で80℃に加熱しながら50分間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物をEtOAcと5%NaHCO3水溶液との間に分配した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、4−アセチル−7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(157mg、93%)が泡状物質として得られた。
4−アセチル−7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(157mg、0.5mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液をN2でパージし、氷浴中で冷却し、N−ブロモスクシンイミド(89mg、0.5mmol)で処理した。生じた溶液を0〜5℃で1時間攪拌し、次いで、EtOAcと水との間に分配した。水性ポ−ションをさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。油性の残留物を、Biotage 12Mカラムで、4:1のヘキサン−EtOAcで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、4−アセチル−7−アミノ−8−ブロモ−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(147mg、75%)が黄色のオイルとして得られた。
4−アセチル−7−アミノ−8−ブロモ−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(123.5mg、0.31mmol)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)−パラジウム(0)(6.5mg、0.013mmol)からなるサンプルを無水トルエン(1.5mL)に溶かした。この溶液をN2でパージし、アリルトリブチルスズ(0.150mL、0.48mmol)で処理し、油浴中で100℃に加熱しながら2.5時間攪拌した。冷却した後に、混合物をシリカゲルプラグで、EtOAcを用いて濾過した。濾液を真空濃縮して残留物にし、これを、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した(2:1のヘキサン−EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)。生成物帯域を、EtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、4−アセチル−8−アリル−7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(31mg、28%)が橙色の泡状物質として得られた。
ピリジン(0.007mL、0.087mmol)および塩化アセチル(0.012mL、0.174mmol)を、4−アセチル−8−アリル−7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(30.8mg、0.087mmol)の氷冷無水CH2Cl2(0.3mL)溶液に加えた。生じた混合物を室温で、N2雰囲気下に19時間攪拌した。混合物をEtOAcと1NのHClとの間に分配した。有機相を5%のNaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製の4−アセチル−7−(アセチルアミノ)−8−アリル−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(31.6mg)が得られた。
4−アセチル−7−(アセチルアミノ)−8−アリル−9a−ブチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(31.6mg、0.08mmol)のTHF(0.8mL)溶液を、THF中のOsO4(10mg/溶液mLで、0.2mL、0.008mmol)およびNaIO4(51mg、0.24mmol)で順次処理した。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、水で処理し、さらに室温で1時間攪拌した。混合物をEtOAcと水との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の4−アセチル−7−(アセチルアミノ)−9a−ブチル−6−フルオロ−8−(2−オキソエチル)−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(40mg)が得られた。
ステップ15からの粗製生成物を、CH2Cl2(〜1mL)に溶かし、触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物で処理した。反応を室温で5分間攪拌して、N−アセチルインドール中間体への環化を促進した。反応混合物をEtOH(2mL)で希釈し、5NのNaOH水溶液(0.150mL)で処理し、室温で20分間攪拌して、脱アセチル化を促進した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲルのプラグで濾過した。濾液を真空蒸発させ、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製した(2:1のヘキサン−EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカGFプレート)。生成物帯域を、EtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、6−アセチル−9a−ブチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン(17mg)が非晶質の固体として得られた。
5−(アセチルアミノ)−1−インダノン(10.0g、52.3mmol)の無水アセトニトリル(52.3mL)懸濁液をN−ブロモスクシンイミド(9.8g、54.9mmol)で処理した。生じた混合物を油浴中、60℃で24時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を真空濃縮して、ほぼ半分の容量にし、生じた白色の懸濁液を室温で一夜攪拌した。この混合物を濾過し、固体部分を冷MeCN(10mL)で洗浄し、窒素流下に乾燥させると、5−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−1−インダノン(10.4g、収率74%)が白色の結晶として得られた。
5−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−1−インダノン(65.16g、0.243mol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8.50g、0.012mol)、トリフェニルホスフィン(6.37g、0.024mol)および塩化リチウム(20.6g、0.486mol)からなる無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、486mL)中の混合物を窒素でパージし、テトラメチルスズ(37.1mL、0.267mol)で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に、油浴中、100℃で22.3時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を濾過し、固体部分をDMF(20mL)で洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させて、残留物にし、これを、CH2Cl2中の5%MeOH(500mL)とブライン(500mL)との間に分配した。水性相をCH2Cl2中5%以上のMeOH(500mL)で逆抽出した。合わせた有機相を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、半固体にした。この物質を、Et2O(250mL)に懸濁させ、この混合物を濾過した。固体を、Et2O(250mL)で洗浄し、窒素流下に乾燥させると、粗製生成物(46g)が得られた。先行する反応から追加の粗製物3gを加えた粗製生成物を、温MeCN(400mL)から再結晶させることにより精製した。混合物を室温まで冷却した後に、固体を集め、MeCN(50mL)およびEt2O(200mL)で洗浄し、窒素流下に乾燥させると、5−(アセチルアミノ)−4−メチル−1−インダノン(37.9g)が淡黄色の結晶として得られた。約100〜125mLまで濃縮した後に、母液および洗浄液から、さらに生成物(6.0g)が黄色の針状体として得られた。
5−(アセチルアミノ)−4−メチル−1−インダノン(0.50g、2.46mmol)および炭素に担持されている20%水酸化パラジウム(50mg)からなるエタノール(10mL)懸濁液を、0.5分間超音波処理し、次いで、氷浴中で冷却し、メタノール中0.5Mのナトリウムメトキシド(0.98mL、0.49mmol)で処理した。混合物を水素雰囲気下に置き、アセトアルデヒド(0.28mL、4.92mmol)で処理した。生じた混合物を水素雰囲気下に0℃で1時間攪拌し、次いで、室温で3時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物をエタノール(10mL)に溶かし、再び真空蒸発させた。EtOAc(20mL)中の残留物を、2NのHCl(1.5mL)を含有する水(20mL)で洗浄し、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の5−(アセチルアミノ)−2−エチル−4−メチル−1−インダノン(512mg)が泡状物質として得られた。
ステップ3からの粗製の5−(アセチルアミノ)−2−エチル−4−メチル−1−インダノン(500mg、約2.1mmol)をメタノール(5.4mL)中に溶かし、この溶液を、エチルビニルケトン(0.27mL、2.7mmol)およびメタノール中0.5Mのナトリウムメトキシド(0.98mL、0.49mmol)で処理した。この混合物を油浴中、60℃で6時間攪拌および加熱し、次いで、室温で12時間攪拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をEtOAc(20mL)と、K2CO3で塩基性にした水(20mL)との間に分配した。EtOAc相を、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の5−(アセチルアミノ)−2−エチル−4−メチル−2−(3−オキソペンチル)−1−インダノン(633mg)がオイルとして得られた。NMRスペクトルにより、生成物は、約20〜25%の対応する脱アセチル化誘導体を含有することが明らかとなった。
ステップ4からの5−(アセチルアミノ)−2−エチル−4−メチル−2−(3−オキソペンチル)−1−インダノンおよび5−アミノ−2−エチル−4−メチル−2−(3−オキソペンチル)−1−インダノンからなる粗製混合物(0.63g)を酢酸(9mL)に溶かし、この溶液を6NのHCl水溶液(9mL)で希釈した。混合物を油浴中、80℃で4.5時間攪拌および加熱し、次いで、放置して室温まで冷却し、真空蒸発させて、オイル状の残留物にした。残留物をEtOAc(50mL)と飽和K2CO3水溶液との間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、7−アミノ−9a−エチル−4,8−ジメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(0.50g)が黄褐色の泡状物質として得られた。
7−アミノ−9a−エチル−4,8−ジメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(0.50g、1.96mmol)の氷冷無水ジクロロメタン(9.8mL)溶液をテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(252mg、2.16mmol)で処理した。生じた暗色の溶液を0℃で15分間攪拌し、次いで、酢酸カリウム(385mg、3.92mmol)およびジベンゾ−18−クラウン−6(35mg、0.098mmol)で処理した。0℃でさらに5分間攪拌した後に、混合物を、ガス発生が観察されるまで短時間、超音波処理した。さらに0℃で10分間攪拌した後に、混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、オイル(550mg)にした。粗製生成物を、溶離剤としてCH2Cl2中の10%EtOAcを使用するEMシリカゲル60(20g、230〜400メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、赤褐色の固体(269mg)になった。この物質を温EtOH(4mL)に溶かし、この溶液を活性炭(208mg)を用いて脱色した。濾過し、濾液を真空蒸発させると、黄色のオイル(228mg)が得られ、これを、ベンゼン(2mL)から結晶化させると、9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(214mg)が淡黄色の固体として得られた。プロトンNMRにより、この生成物はベンゼン半溶媒和物であることが示された。エタノールに溶かし、真空下に溶剤を蒸発させ、残留物を水で粉砕し、高真空下に生じた固体を乾燥させると、この生成物からベンゼンを除去することができる。
5−(アセチルアミノ)−4−メチル−1−インダノン(5.0g、24.6mmol)、炭素に担持されている20%水酸化パラジウム(0.5g)、エタノール(100mL)およびメタノール中0.5Mのナトリウムメトキシド(9.84mL、4.92mmol)からなる混合物を氷浴中で冷却し、水素雰囲気下に置き、アセトアルデヒド(2.8mL、49.2mmol)で処理した。生じた混合物を水素雰囲気下に、0℃で0.5時間、続いて室温で2.7時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物をエタノール(100mL)に溶かし、再び真空蒸発させた。粗製5−(アセチルアミノ)−2−エチル−4−メチル−1−インダノンとナトリウムエトキシドとの残留物をそのまま、次のステップで使用した。
ステップ1からのナトリウムエトキシドおよび5−(アセチルアミノ)−2−エチル−4−メチル−1−インダノンの粗製混合物をエタノール(61.5mL)に溶かし、この溶液をメチルビニルケトン(2.56mL、30.75mmol)で処理した。この混合物を室温で39時間攪拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をEtOAc(100mL)とブライン(100mL)との間に分配した。水性相をEtOAc(50mL)で逆抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の5−(アセチルアミノ)−2−エチル−4−メチル−2−(3−オキソブチル)−1−インダノン(8.5g)が泡状物質として得られた。
粗製の5−(アセチルアミノ)−2−エチル−4−メチル−2−(3−オキソブチル)−1−インダノン(8.5g、約24.6mmol)、トルエン(225mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)からなる混合物をピロリジン(2.06mL、24.6mmol)および酢酸(1.41mL、24.6mmol)で処理した。生じた混合物を油浴中、100℃で75分間攪拌および加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空蒸発させた。残留物をEtOAc(200mL)と水(100mL)との間に分配し、水性相をEtOAc(50mL)で逆抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の7−(アセチルアミノ)−9a−エチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オンが泡状物質として得られた。
ステップ3からの粗製の7−(アセチルアミノ)−9a−エチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(約22〜23mmol)を無水ジクロロメタン(220mL)に溶かし、この溶液を重炭酸ナトリウム(9.3g、110.7mmol)で処理した。この混合物を氷浴中で冷却し、手でかき回しながら、臭素(1.14mL、22.1mmol)を3分かけて滴加した。この混合物を0℃で25分間攪拌し、その後、さらに臭素(0.05mL、1mmol)を加えた。混合物を0℃でさらに15分攪拌し、次いで、水(100mL)で希釈し、攪拌した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の7−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−9a−エチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(9.0g)が暗色の泡状物質として得られた。
ステップ4からの粗製7−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−9a−エチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(9.0g)をエタノール(125mL)に溶かし、この溶液をメタノール中の0.5Mのナトリウムメトキシド(123mL、61.5mmol)で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で80℃に12時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を真空蒸発させ、残留物をEtOAc(200mL)とブライン(100mL)との間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の7−アミノ−4−ブロモ−9a−エチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(7.0g)が暗色の泡状物質として得られた。
ステップ5からの粗製の7−アミノ−4−ブロモ−9a−エチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(7.0g、約22mmol)を無水ジクロロメタン(125mL)に溶かし、溶液をドライアイス−アセトニトリル浴中で−35℃に冷却した。この***液をテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(2.59g、22.1mmol)で処理し、次いで、70分かけて徐々に0℃(浴温度)まで加温しながら攪拌した。さらにテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(0.22g、1.9mmol)を加え、攪拌を50分間継続したが、この時点で、浴温度は7℃であった。冷却浴を−35℃にし、反応混合物をジクロロメタン(125ml)で希釈した。酢酸カリウム(4.35g、44.3mmol)およびジベンゾ−18−クラウン−6(0.40g、1.1mmol)を加え、生じた混合物を冷却浴から除去し、室温で2時間攪拌した。混合物を、水(100mL)と共に振盪し、セライトパッドで濾過した。濾液の有機部分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル(7.6g)になった。この粗製生成物を、溶離剤としてCH2Cl2中の20%EtOAcを使用するEMシリカゲル60(230〜400メッシュ、4.5×31cmカラム)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させて、残留物にし、これをベンゼン(20mL)を加えて結晶化させた。固体を集め、真空乾燥させると、6−ブロモ−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(2.7g)が黄褐色の固体として得られた。
7−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−9a−エチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(1.2g、3.32mmol)およびヨウ化銅(I)(0.76g、4.0mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(66.4mL)中に入れた。生じた混合物をN2雰囲気下に置き、(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸メチル(3.2mL、25.2mmol)で処理し、次いで、油浴中で75〜80℃に加熱しながら、15.5時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物をsolka flocパッドで濾過し、これを、EtOAc(50mL)ですすいだ。濾液とすすぎ液を合わせ、EtOAc(500mL)およびH2O(500mL)で希釈し、この混合物をsolka flocパッドで濾過した。有機相を水(8×500mL、ブラインを添加して、層を分離)およびブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色のオイル(1.6g)にした。この粗製生成物を、順次、CH2Cl2中の10%EtOAc(200mL)、CH2Cl2中の20%EtOAc(200mL)およびCH2Cl2中の50%EtOAcで溶離するEMシリカゲル60(230〜400メッシュ、2.75×20cm)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、7−(アセチルアミノ)−9a−エチル−8−メチル−4−トリフルオロメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(0.73g)がオイルとして得られた。
7−(アセチルアミノ)−9a−エチル−8−メチル−4−トリフルオロメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(730mg)のEtOH(20mL)溶液を水(5mL)および濃HCl(3mL)で処理した。生じた黄色の溶液を油浴中、80℃で4.8時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をEtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液との間に分配した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、7−アミノ−9a−エチル−8−メチル−4−トリフルオロメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(650mg)が黄色の泡状物質として得られた。
ステップ2からの粗製の7−アミノ−9a−エチル−8−メチル−4−トリフルオロメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(409mg、1.32mmol)の一部を無水CH2Cl2(10mL)に溶かし、この溶液をドライアイス−アセトニトリル浴中で−30℃に冷却した。この***液をテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(155mg、1.32mmol)で処理し、次いで、100分かけて徐々に−5℃(浴温度)まで加温しながら攪拌した。反応混合物をKOAc(260mg、2.64mmol)およびジベンゾ−18−クラウン−6(24mg、0.066mmol)で処理し、−5℃で5分間攪拌した。この混合物を冷却浴から除去し、室温で15分間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(50mL)と水(50mL)との間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、赤色のオイル(468mg)になった。粗製生成物を、溶離剤としてCH2Cl2中の5%EtOAcを使用するEMシリカゲル60(230〜400メッシュ、3.5×19cmカラム)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、9a−エチル−6−トリフルオロメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(190mg)が赤色のオイルとして得られた。
6−ブロモ−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン半ベンゼン溶媒和物(250mg、0.675mmol)の無水ジクロロメタン(3.4mL)溶液を氷浴中で冷却し、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(124mg、1.015mmol)および塩化p−トルエンスルホニル(155mg、0.813mmol)で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に、0℃で1時間、続いて室温で2時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(30mL)で希釈し、水(20mL)、1MのpH3リン酸塩(20mL)、5%NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。このジクロロメタン溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、泡状物質(320mg)になった。この粗製生成物を、7:3のヘキサン−酢酸エチルで溶離するBiotage Flash 40S KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製すると、6−ブロモ−9a−エチル−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(2H)−オン(188mg、3−トシル異性体14%含有)および6−ブロモ−9a−エチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(107mg、痕跡量の2−トシル異性体含有)が固体として得られた。
6−ブロモ−9a−エチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(107mg、0.220mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.7mg、0.011mmol)からなる混合物を、トリブチル[4−(メトキシメトキシ)フェニル]スタンナン(103mg、0.241mmol)の無水トルエン(1.6mL)溶液で処理した。この混合物を窒素でパージし、超音波処理すると、懸濁液が得られ、次いで、これを、油浴中で100℃に加熱しながら15時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物を真空蒸発させると、紫色のオイル(236mg)になった。この粗製生成物を、7:3のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage 12M KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製すると、9a−エチル−6−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(113mg、収率95%)が淡黄色のガム状物として得られた。
9a−エチル−6−[4−(メトキシメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(113mg、0.208mmol)およびメタノール(5.2mL)からなる混合物を超音波処理すると、懸濁液が得られた。2NのHCl水溶液(0.52mL)を滴加し、生じた混合物を栓付きフラスコ中で攪拌し、油浴中で80℃に加熱した。10分後、懸濁液は、淡黄色の溶液に変わった。45分後、混合物を放置して、室温まで冷却し、溶剤を真空蒸発させた。残留物をEtOAc(10mL)中に溶かし、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。油性の残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、9a−エチル−6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(95mg、収率92%)がオフホワイト色の非晶質の固体として得られた。
9a−エチル−6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(95mg、0.19mmol)、トリフェニルホスフィン(150mg、0.57mmol)およびピペリジンエタノール(0.076mL、0.57mmol)からなる無水THF(1.5mL)溶液を、氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下に置き、攪拌しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(95%、0.118mL、0.57mmol)のTHF(0.4mL)溶液を4分間かけて滴加した。この反応混合物を0℃で1時間、続いて室温で5時間攪拌し、次いで真空蒸発させると、黄色のガム状物(450mg)になった。この残留物を、CH2Cl2中の5%MeOHで溶離するBiotage Flash 12M KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製すると、濃縮生成物(143mg)が淡黄色のオイルとして得られた。この物質をEt2Oから結晶化させると、9a−エチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−6−{4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(94mg、収率81%)が淡黄色の固体として得られた。
9a−エチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−6−{4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(82mg、0.134mmol)のEtOH(2.0mL)懸濁液を1Nの水酸化ナトリウム水溶液(0.67mL、0.67mmol)で処理した。生じた混合物を、室温で1時間攪拌し、次いで、HOAc(0.05mL)で処理し、真空蒸発させた。残留物を、CH2Cl2(30mL)とブライン(20mL)との間に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発すると、透明なガム状物(73mg)になった。この物質のNMR分析は、EtOTと、N−トシル出発物質および脱トシル生成物の74:26混合物を示した。
6−ブロモ−9a−エチル−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(2H)−オンおよび6−ブロモ−9a−エチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンの57:43混合物(37.0mg、0.0762mmol)を無水トルエン(1.17mL、0.065M)に入れ、この溶液1mLを、5−メチル−1−アザ−5−スタンナビシクロ[3.3.3]ウンデカン(17.5mg、0.064mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.5mg、0.0065mmol)に加えた。生じた混合物を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で100℃に2時間加熱した。反応混合物を放置して室温に冷却し、次いで、氷浴中で冷却し、濾過して、5−ブロモ−1−アザ−5−スタンナビシクロ[3.3.3]ウンデカンの沈殿物を除去した。濾液を真空蒸発させると、暗こはく色のオイル(41.7mg)になった。この物質を、7:3ヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage Flash 12S KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製すると、9a−エチル−6−メチル−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(2H)−オンおよび9a−エチル−6−メチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンの混合物(22.1mg、収率69%)が黄色のオイルとして得られた。
ステップ1からのN−トシル生成物(22.1mg、0.0526mmol)のEtOH(1.0mL)懸濁液を、5NのNaOH水溶液(0.053mL、0.265mmol)で処理し、この混合物を手で約1分間かき回すと、黄色の溶液が得られた。この溶液を室温で30分間攪拌し、次いで、HOAc(0.020mL)で酸性化し、真空蒸発させた。EtOAc(5mL)中の残留物を水(2mL)、5%NaHCO3(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、黄色のオイルになった。このオイルを、展開溶剤として7:3ヘキサン−EtOAcを使用する0.05×20×20シリカゲルGFプレート上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。Rf0.08〜0.19での主たるUV可視帯域をEtOAcで溶離し、溶剤を真空蒸発させると、ガム状物が得られた。この物質をベンゼンと共にかき回すと、溶剤を蒸発させた後に、9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(13.8mg、収率86%)がオフホワイト色の固体として得られた。NMR分析により、この生成物が、半ベンゼン溶媒和物として単離されたことが明らかになった。
6−ブロモ−9a−エチル−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(2H)−オンおよび6−ブロモ−9a−エチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンからなる混合物(150mg、0.31mmol)を無水トルエン(3.1mL)に溶かし、この溶液を、トリブチル(ビニル)スズ(0.180mL、0.62mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(44mg、0.062mmol)で処理した。生じた混合物を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で100℃に24時間加熱した。冷却の後に、反応混合物を、CH2Cl2中の5%EtOAcで展開する3枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をEtOAcで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、9a−エチル−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−6−ビニル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(2H)−オンおよび9a−エチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−6−ビニル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンからなる混合物(143mg)がオイルとして得られた。
ステップ1からのN−トシル生成物の混合物(143mg)をエタノール(2.5mL)に溶かし、この溶液を水(0.25mL)および5Nの水酸化ナトリウム水溶液(0.186mL、0.93mmol)で希釈した。生じた混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、EtOAc(20mL)とブライン(20mL)との間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する2枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をCH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、9a−エチル−6−ビニル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(66mg、2ステップで収率76%)が非晶質の固体として得られた。
6−ブロモ−9a−エチル−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(2H)−オンおよび6−ブロモ−9a−エチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンからなる混合物(100mg、0.206mmol)を無水トルエン(2.0mL)に溶かし、この溶液を、アリルトリブチルスズ(0.128mL、0.412mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(29mg、0.041mmol)で処理した。生じた混合物を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で100℃に24時間加熱した。冷却した後に、反応混合物を、CH2Cl2中の5%EtOAcで展開する3枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をEtOAcで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、6−アリル−9a−エチル−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(2H)−オンおよび6−アリル−9a−エチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンからなる混合物(69mg)が得られた。
ステップ1からのN−トシル生成物の混合物(69mg)をエタノール(3.0mL)に溶かし、この溶液を水(0.10mL)および5Nの水酸化ナトリウム水溶液(0.103mL、0.515mmol)で希釈した。生じた混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、EtOAc(20mL)と、2NのHCl水溶液(1mL)を含有する水(20mL)との間に分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物をCH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をCH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、6−アリル−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(39mg)が非晶質の固体として得られた。
6−ブロモ−9a−エチル−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(2H)−オンおよび6−ブロモ−9a−エチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンからなる混合物(25mg、0.056mmol)を無水1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶かし、この溶液を、シクロペンテン(0.049mL、0.56mmol)、トリエチルアミン(0.039mL、0.28mmol)およびビス(アセタト)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(21mg、0.028mmol)で処理した。生じた混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で100℃に3日間加熱した。冷却した後に、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲルパッドに通した。濾液を真空蒸発させると、6−(2−シクロペンテン−1−イル)−9a−エチル−2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(2H)−オンおよび6−(2−シクロペンテン−1−イル)−9a−エチル−3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンからなる粗製の混合物が得られた。
ステップ1からのN−トシル生成物の混合物をエタノール(0.5mL)に溶かし、この溶液を2.5Nの水酸化ナトリウム水溶液(0.05mL)で希釈した。生じた混合物を、室温で30分間攪拌し、次いで、CH2Cl2で希釈し、MgSO4上で乾燥させた。CH2Cl2溶液をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物を、1:1EtOAc−ヘキサンで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域をEtOAcで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、6−(2−シクロペンテン−1−イル)−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンがジアステレオ異性体の混合物として得られた。
6−(2−シクロペンテン−1−イル)−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(4.5mg)、炭素に担持されている10%パラジウム(4.5mg)およびエタノール(1mL)からなる混合物を水素雰囲気下に室温で6時間攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドを、EtOAcですすいだ。濾液を真空蒸発させると、6−シクロペンチル−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(4mg)がオイルとして得られた。
水酸化カリウム(85%、14mg、0.21mmol)を、5−(アセチルアミノ)−1−インダノン(200mg、1.05mmol)およびブチルアルデヒド(0.141mL、1.57mmol)からなるエタノール(1mL)中の混合物に加えた。この懸濁液は迅速に、溶液に変わった。この溶液を室温で10分間攪拌し、次いで、炭素に担持されている10%パラジウム(20mg)で処理し、水素雰囲気下に置き、室温で50分間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると、油性の残留物になった。この物質を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する3枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域をCH2Cl2中の10%MeOHで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、5−(アセチルアミノ)−2−ブチル−1−インダノン(151gm、収率59%)がオイルとして得られた。
5−(アセチルアミノ)−2−ブチル−1−インダノン(1.19g、4.85mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(0.95g、5.34mmol)からなる無水N,N−ジメチルホルムアミド(4.85mL)溶液を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で60℃に2.5時間加熱した。この混合物を真空蒸発させて、残留物にし、これを、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間に分配した。有機相を水(3×100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、固体になった。この物質を、CH2Cl2中の5%EtOAcで溶離するEMシリカゲル60(230〜400メッシュ、2.75×27cmカラム)でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、5−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−2−ブチル−1−インダノン(0.836g、収率56%)が固体として得られた。
5−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−2−ブチル−1−インダノン(836mg、2.7mmol)、トリフェニルホスフィン(142mg、0.54mmol)、塩化リチウム(315mg、7.43mmol)、テトラメチルスズ(0.750mL、5.4mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(142mg、0.2mmol)および無水N,N−ジメチルホルムアミド(14mL)からなる混合物を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で100℃に16.5時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を真空濃縮し、残留物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間に分配した。有機相を水(2×100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、固体(720mg)になった。粗製生成物のサンプル420mgを、CH2Cl2中の25%EtOAcで2回展開する4枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域をEtOAcで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、5−(アセチルアミノ)−2−ブチル−4−メチル−1−インダノン(300mg、収率74%)が白色の固体として得られた。
5−(アセチルアミノ)−2−ブチル−4−メチル−1−インダノン(300mg、1.16mmol)の無水テトラヒドロフラン(1mL)懸濁液を、メチルビニルケトン(0.116mL、1.39mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(0.035mL、0.232mmol)で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に、室温で攪拌した。20分後、この濃い懸濁液は、溶液に変わった。18時間後、この混合物をEtOAc(20mL)と、2NのHCl水溶液(2mL)を含有する水(20mL)との間に分配した。有機部分を水(10mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の5−(アセチルアミノ)−2−ブチル−4−メチル−2−(3−オキソブチル)−1−インダノン(400mg)がオイルとして得られた。この物質の1H NMRスペクトルにより、所望の生成物は、出発物質と生成物の両方のN−(3−オキソブチル)誘導体を伴っていることが明らかになった。
ステップ4からの生成物混合物(400mg、約1.16mmol)をトルエン(2.5mL)に溶かし、この溶液をピロリジン(0.097mL、1.16mmol)および酢酸(0.066mL、1.16mmol)で処理した。この混合物を攪拌し、油浴中で100℃に3時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(50mL)と、2NのHCl水溶液(3mL)を含有する水(50mL)との間に分配した。有機相を水(50mL)、NaHCO3水溶液(50mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイルになった(220mg)。この粗製の生成物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する2枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域をCH2Cl2中の10%MeOHで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、7−(アセチルアミノ)−9a−ブチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(75mg、2ステップで収率21%)がオイルとして得られた。
7−(アセチルアミノ)−9a−ブチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(75mg、0.24mmol)、エタノール(1mL)、5Nの水酸化ナトリウム水溶液(0.10mL、0.5mmol)および水(0.25mL)からなる混合物を、油浴中、90℃で4時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(10mL)と、2NのHCl水溶液(0.25mL)を含有する水(10mL)との間に分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイルになった。この物質をベンゼン(2mL)から凍結乾燥させると、7−アミノ−9a−ブチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(60mg、収率92%)が非晶質の固体として得られた。
7−アミノ−9a−ブチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(20mg、0.074mmol)の酢酸(0.25mL)溶液を2NのHCl水溶液(0.25mL)で処理し、生じた暗色の溶液を氷浴中で冷却した。3分後、亜硝酸ナトリウム(5.6mg、0.082mmol)を加え、この暗色の溶液を0℃で20分間攪拌した。次いで反応混合物を、0.543Mのヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液(0.273mL、0.148mmol)で処理すると、ゴム状の沈殿物が得られた。この混合物を遠心分離し、不溶性部分を冷水(2×4mL)で洗浄し、真空乾燥させると、粗製の9a−ブチル−8−メチル−3−オキソ−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−フルオレン−7−ジアゾニウムヘキサフルオロリン酸塩が半固体として得られた。
ステップ7からの粗製ジアゾニウム塩をクロロホルム−d(CDCl3、1.0mL)に溶かし、この溶液を酢酸カリウム(15mg、0.148mmol)およびジベンゾ−18−クラウン−6(2.7mg、0.0074mmol)で処理した。生じた暗色の懸濁液を1分間超音波処理し、室温で30分間攪拌し、次いで、EtOAc(10mL)と、2NのHCl水溶液(1mL)を含有する水(10mL)との間に分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.05×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域をCH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、9a−ブチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(6.7mg)が得られた。
重炭酸ナトリウム(32mg、0.384mmol)および臭素(6.6μL、0.128mmol)を、7−(アセチルアミノ)−9a−ブチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(40mg、0.128mmol)の四塩化炭素(1mL)懸濁液に加えた。この混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、EtOAc(20mL)と希Na2S2O3水溶液との間に分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイルになった。この物質の1H NMRスペクトルは、出発物質と生成物とを示した。このオイルを四塩化炭素(1mL)およびジクロロメタン(0.5mL)に入れ、重炭酸ナトリウム(32mg、0.384mmol)および臭素(3μL、0.058mmol)で処理し、この混合物を室温で5分間攪拌した。前記と同様の処理により、オイルが得られ、これをベンゼン(3mL)から凍結乾燥させると、粗製の7−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−9a−ブチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(50mg)が非晶質の固体として得られた。
粗製の7−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−9a−ブチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(50mg)、エタノール(1.75mL)、水(0.25mL)および5NのNaOH水溶液(0.1mL)からなる混合物を油浴中、100℃で、3.5時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、2NのHCl水溶液(0.25mL)を含有する水(20mL)で洗浄し、さらにブライン(10mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液を、EtOAc(10mL)で逆抽出した。合わせたEtOAc溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル(44mg)になった。この粗製生成物を、CH2Cl2中の10%EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域をEtOAcで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、7−アミノ−4−ブロモ−9a−ブチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(20mg)が非晶質の固体として得られた。
亜硝酸ナトリウム(3.3mg、0.047mmol)を、7−アミノ−4−ブロモ−9a−ブチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(15mg、0.043mmol)からなる、酢酸(0.3mL)および2NのHCl水溶液(0.2mL)中の氷冷懸濁液に加えた。0℃で2分間攪拌した後に、この懸濁液は黄色の溶液に変わった。さらに0℃で45分間攪拌した後に、この溶液を、0.543Mのヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液(0.160mL、0.086mmol)および氷冷水(1mL)で処理した。生じた沈殿物を遠心分離により集め、冷水(2×3mL)で洗浄し、真空乾燥させると、粗製の4−ブロモ−9a−ブチル−8−メチル−3−オキソ−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−フルオレン−7−ジアゾニウムヘキサフルオロリン酸塩が得られた。
ステップ3からの粗製ジアゾニウム塩を、クロロホルム−d(CDCl3、1.0mL)に溶かし、この溶液を酢酸カリウム(8.5mg、0.086mmol)およびジベンゾ−18−クラウン−6(0.7mg、0.002mmol)で処理した。生じた懸濁液を1分間超音波処理し、室温で130分間攪拌した。この混合物をそのまま、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.05×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域をCH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼン(3mL)から凍結乾燥させると、6−ブロモ−9a−ブチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(8.5mg)が非晶質の固体として得られた。
7−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−9a−ブチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(500mg、1.29mmol)およびヨウ化銅(I)(294mg、1.54mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(25.8mL)に入れた。生じた混合物をN2雰囲気下に置き、(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸メチル(1.2mL、9.42mmol)で処理し、次いで、油浴中で80℃に加熱しながら7時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物を濾過した。濾液を水(5×200mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、橙色のオイル(0.7g)になった。この粗製の生成物を、CH2Cl2(32×8mLフラクション)で、次いでCH2Cl2中の20%EtOAc(28×8mLフラクション)で溶離するEMシリカゲル60(230〜400メッシュ、2.5×20cmカラム)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、7−(アセチルアミノ)−9a−ブチル−8−メチル−4−トリフルオロメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(230mg)がオイルとして得られた。
7−(アセチルアミノ)−9a−ブチル−8−メチル−4−トリフルオロメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(210mg)のEtOH(7.6mL)溶液を、水(2mL)および濃HCl(1mL)で処理した。生じた溶液を、油浴中、80℃で2.4時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を濾過して、固体沈殿物を除去した。この固体を、EtOH(0.5mL)ですすぎ、真空乾燥させると、橙色の固体(87mg)が得られた。この物質は、所望の生成物のHCl塩と同定された。濾液および洗浄液をEtOAc(20mL)に加え、NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、オイル(104mg)となった。この物質を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィー(PLC)により精製した。UV可視生成物帯域を、CH2Cl2中の10%MeOHで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、生成物の遊離塩基が得られた。
7−アミノ−9a−ブチル−8−メチル−4−トリフルオロメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(50mg、0.148mmol)の無水CH2Cl2(0.74mL)溶液をドライアイス−アセトニトリル浴(約−30℃)中で冷却した。この***液を、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(17.7mg、0.151mmol)で処理し、この混合物を冷たいまま、55分間攪拌した。反応混合物をKOAc(29mg、0.296mmol)およびジベンゾ−18−クラウン−6(2.7mg、0.0074mmol)で処理し、次いで、攪拌しながら、25分間かけて−25℃から0℃まで徐々に加温した。この混合物を冷却浴から除去し、室温で15分間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(20mL)と水(20mL)との間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、橙色のオイル(57mg)になった。この粗製生成物を、CH2Cl2中の10%EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域を、EtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、9a−ブチル−6−トリフルオロメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(20mg)が非晶質の固体として得られた。
5−(アセチルアミノ)−2−ブチル−4−メチル−1−インダノン(169mg、0.65mmol)の無水テトラヒドロフラン(1.3mL)懸濁液を、エチルビニルケトン(EVK、0.078mL、0.78mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(0.0194mL、0.13mmol)で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で60℃に加熱した。5分後、懸濁液は、溶液に変わった。18.7時間後、この混合物をさらにEVK(0.078mL、0.78mmol)およびDBU(0.02mL、0.13mmol)で処理し、次いで、さらに60℃に4時間加熱した。5−[N−(3−オキソペンチル)アセチルアミノ]−2−ブチル−4−メチル−2−(3−オキソペンチル)−1−インダノン生成物を含有する反応混合物を室温まで冷却し、そのまま、次のステップで使用した。
ステップ1からの反応混合物を酢酸(3mL)および6NのHCl水溶液(3mL)で希釈し、生じた混合物を、油浴中、100℃で19.8時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をEtOAc(20mL)と、2NのHCl水溶液(2mL)を含有する水(20mL)との間に分配した。有機部分を水(20mL)、5%NaHCO3水溶液(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル(300mg)になった。粗製生成物を、CH2Cl2中の10%EtOAcで展開する3枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域を、EtOAcで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、7−[N−(3−オキソペンチル)アセチルアミノ]−9a−ブチル−4,8−ジメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(130mg)がオイルとして得られた。この物質の1H NMRスペクトルは、2種のアミド回転異性体の混合物を示した。第2のUV可視帯域から、1H NMRにより9a−ブチル−4−エチル−6,11−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−7H−インデノ[1,2−g]キノリン−7−オンと同定される副生成物が得られた。
7−[N−(3−オキソペンチル)アセチルアミノ]−9a−ブチル−4,8−ジメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(130mg)のエタノール(4mL)溶液を、5NのNaOH水溶液(7滴)で処理した。生じた混合物を、油浴中、100℃で3時間攪拌および加熱し、次いで、さらに5NのNaOH(3滴)で処理し、さらに100℃に1時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、2NのHCl(1mL)を含有する水(20mL)で洗浄し、さらにブライン(10mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をEtOAc(5mL)で逆抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、ガム状物になった。この物質を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域を、CH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、7−アミノ−9a−ブチル−4,8−ジメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(65mg)が非晶質の固体として得られた。
7−アミノ−9a−ブチル−4,8−ジメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(20mg、0.071mmol)の酢酸(0.25mL)溶液を、2NのHCl水溶液(0.25mL)で処理し、生じた溶液を氷浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム(5.4mg、0.078mmol)を加え、溶液を0℃で50分間攪拌した。次いで、反応混合物を0.543Mのヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液(0.26mL、0.141mmol)で処理すると、固体の沈殿物が得られた。この混合物を、冷水(1mL)で希釈し、遠心分離した。固体ペレットを冷水(3mL)で洗浄し、真空乾燥させると、粗製の9a−ブチル−4,8−ジメチル−3−オキソ−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−フルオレン−7−ジアゾニウムヘキサフルオロリン酸塩が粉末として得られた。
ステップ4からの粗製のジアゾニウム塩をクロロホルム−d(CDCl3、1.0mL)に溶かし、この溶液を酢酸カリウム(14mg、0.142mmol)およびジベンゾ−18−クラウン−6(1.3mg、0.0036mmol)で処理した。生じた懸濁液を1分間超音波処理し、次いで、室温で15分間攪拌した。この混合物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。UV可視生成物帯域を、CH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼン(3mL)から凍結乾燥させると、9a−ブチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(14mg)が黄橙色の非晶質の固体として得られた。
塩化2−メチル−3−ニトロベンゾイル(4.00g、20.0mmol)および酢酸パラジウム(II)(150mg、0.67mmol)からなる無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液を窒素雰囲気下に置き、氷浴中で冷却した。この***液を、トルエン中の2.0Mのジメチル亜鉛(11mL、22.0mmol)で3分間かけて処理した。反応混合物を0℃で30分間、さらに室温で30分間攪拌し、次いで、2NのHCl水溶液(50mL)に加え、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル(4.49g)になった。この粗製生成物を、溶離剤として9:1のヘキサン−EtOAcを使用するBiotage Flash 40S KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、約1/3の容量まで濃縮して、懸濁液を得た。この混合物を濾過し、固体部分をヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、1−(2−メチル−3−ニトロフェニル)エタノン(0.96g、収率27%)が白色の固体として得られた。濾液および洗浄液を真空蒸発させ、残留物を9:1の温ヘキサン−EtOAcから結晶化させると、さらに生成物(0.59g、16%)が白色の固体として得られた。
1−(2−メチル−3−ニトロフェニル)エタノン(0.78g、4.35mmol)および(t−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(1.80g、4.79mmol)からなる無水トルエン(5.0mL)溶液を窒素雰囲気に置き、攪拌し、10時間還流加熱した。室温で2日間貯蔵した後に、反応混合物をさらにホスホラン(1.00g、2.66mmol)で処理し、さらに24時間還流加熱した。冷却した後に、この混合物を、ヘキサン中の10%EtOAcで溶離されるBiotage Flash 40S KP−Silカラムに掛けた。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、(2Z)−3−(2−メチル−3−ニトロフェニル)−2−ブテン酸t−ブチルおよび(2E)−3−(2−メチル−3−ニトロフェニル)−2−ブテン酸t−ブチルの7:3混合物(517mg、収率43%)がオイルとして得られた。主異性体を仮に、(2Z)−配置と決める。
(2Z)−3−(2−メチル−3−ニトロフェニル)−2−ブテン酸t−ブチルおよび(2E)−3−(2−メチル−3−ニトロフェニル)−2−ブテン酸t−ブチルの混合物(517mg、1.86mmol)および炭素に担持されている10%パラジウム(51mg)からなるメタノール(5mL)中の混合物をParrシェーカーで、50psi、室温で16時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させると、(2Z)−3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−ブテン酸t−ブチルおよび(2E)−3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−ブテン酸t−ブチルの粗製混合物(480mg)がオイルとして得られた。
ステップ3からの粗製生成物混合物(480mg)および炭素に担持されている10%パラジウム(50mg)をメタノール(5mL)と混合し、生じた混合物を500psi、110℃で18時間水素化した。室温まで冷却した後に、この混合物を0.45μm Acrodiscで濾過し、フィルターをMeOHで洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させると、粗製の3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)ブタン酸t−ブチル(328mg)がオイルとして得られた。
塩化アセチル(0.140mL、1.97mmol)を、粗製の3−(3−アミノ−2−メチルフェニル)ブタン酸t−ブチル(328mg、1.32mmol)およびトリエチルアミン(0.367mL、2.64mmol)からなる無水ジクロロメタン(4.0mL)溶液に加えた。生じた溶液を、室温で20分間攪拌し、次いで、真空蒸発させると、オイルになり、これをEtOAc(15mL)と水(15mL)との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の3−[3−(アセチルアミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸t−ブチル(400mg)がオイルとして得られた。
粗製の3−[3−(アセチルアミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸t−ブチル(400mg、1.37mmol)およびポリリン酸(9.0g)の混合物を窒素雰囲気下に置き、油浴中で80℃に75分間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を水(15mL)とEtOAc(15mL)との間に分配した。水性相をEtOAc(15mL)で逆抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル(255mg)になった。この粗製生成物を、2:1のEtOAc−ヘキサンで溶離するBiotage Flash 12M KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、5−(アセチルアミノ)−3,4−ジメチル−1−インダノン(91mg、収率31%)が半固体として得られた。
5−(アセチルアミノ)−3,4−ジメチル−1−インダノン(91mg、0.42mmol)のメタノール(2.0mL)溶液を窒素雰囲気下に、氷浴で冷却しながら攪拌し、炭素に担持されている10%パラジウム(10mg)で処理し、次いで、メタノール中の0.5Mのナトリウムメトキシド(0.168mL、0.083mmol)で処理した。この混合物を水素でパージし、水素雰囲気下に置き、アセトアルデヒド(0.050mL、0.84mmol)で処理した。生じた混合物を水素下に迅速に攪拌しながら、この冷却浴を徐々に室温まで加温した。17時間後、反応混合物を真空濃縮し、残留物をEtOAc(10mL)と0.5NのHCl水溶液(5mL)との間に分配した。有機相を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、透明なオイル(96mg)になった。この物質のNMRスペクトルは主に、5−(アセチルアミノ)−3,4−ジメチル−2−エチル−1−インダノン生成物の単一の異性体を示す。
粗製の5−(アセチルアミノ)−3,4−ジメチル−2−エチル−1−インダノン(96mg、0.42mmol)の氷冷メタノール(1.0mL)溶液を窒素下に攪拌し、エチルビニルケトン(EVK、0.052mL、0.52mmol)で、続いてメタノール中の0.5Mのナトリウムメトキシド(0.168mL、0.084mmol)で処理した。氷浴を外し、反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、油浴中で60℃に加熱した。追加のEVK(0.050mL、0.50mmol)を5時間目に加え、この混合物を60℃で、全部で21時間攪拌および加熱した。冷却の後に、混合物をEtOAc(10mL)と1NのHCl水溶液(5mL)との間に分配した。有機相を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル(148mg)になった。この物質のNMRおよびLC−MSにより、5−(アセチルアミノ)−3,4−ジメチル−2−エチル−2−(3−オキソペンチル)−1−インダノンを主な成分として含有する複雑な混合物が明らかとなった。
粗製の5−(アセチルアミノ)−3,4−ジメチル−2−エチル−2−(3−オキソペンチル)−1−インダノン(148mg)の酢酸(1.75mL)溶液を6NのHCl水溶液(1.75mL)で希釈し、生じた混合物を油浴中、80℃で5.5時間攪拌および加熱した。冷却の後に、この反応混合物を飽和K2CO3水溶液(5mL)とEtOAc(10mL)との間に分配した。有機相を水(5mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、フィルム(100mg)になった。この粗製生成物を、ヘキサン中の30%EtOAcで溶離するBiotage Flash 12M KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、(rac)−(9S,9aS)−7−アミノ−9a−エチル−4,8,9−トリメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(30.4mg)がオイルとして得られた。
(rac)−(9S,9aS)−7−アミノ−9a−エチル−4,8,9−トリメチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(29mg、0.108mmol)の無水ジクロロメタン(1.1mL)溶液を窒素雰囲気下に置き、アセトニトリル−ドライアイス浴中で−42℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(15mg、0.128mmol)で処理した。この混合物を冷却浴中で攪拌しながら、45分かけて徐々に−15℃まで加温した。NOBF4を添加してから、30分たった直後に、混合物を短時間超音波処理して、固体の小さい粒を可溶化した。45分後、温度を再び−30℃に調節し、攪拌を継続した。56分目に、この混合物を−42℃に冷却し、10分間攪拌し、次いでジベンゾ−18−クラウン−6(2.3mg、0.0064mmol)で、続いて酢酸カリウム(25.5mg、0.260mmol)で処理した。生じた混合物を攪拌しながら、2時間かけて徐々に室温まで加温し、次いで、室温で1時間攪拌した。この混合物をEtOAc(10mL)と水(5mL)との間に分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、フィルム(35.7mg)になった。粗製生成物を、2:1のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage Flash 12M KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、(rac)−(9aS,10S)−9a−エチル−6,10−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(22mg、収率73%)がフィルムとして得られた。この物質をベンゼンから凍結乾燥させると、生成物が、黄色の非晶質の固体として得られた。
二炭酸ジ−t−ブチル(104g、477mmol)および2−フルオロアニリン(53g、477mmol)からなるテトラヒドロフラン(500mL)溶液を60℃に3日間加熱した。この溶液を室温まで冷却した後に、THFを真空除去した。残留物をEtOAcに溶かし、1Mのクエン酸で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカパッドで濾過した。濾液をヘキサンで希釈し、沈殿物を濾別した。新たな濾液を真空濃縮すると、2−フルオロフェニルカルバミン酸t−ブチル(99.5g、99%)が得られた。
2−フルオロフェニルカルバミン酸t−ブチル(99.5g、471mmol)の無水テトラヒドロフラン(410mL)溶液を窒素雰囲気下に置き、ドライアイス−アセトン浴中で冷却し、攪拌しながら、t−ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M溶液666mL、207.5mmol)を滴加した。生じた混合物を2時間かけて徐々に−15℃まで加温し、次いで、再び−78℃に冷却し、ヨードメタン(32.3mL、518mmol)で処理した。30分で−15℃まで加温した後に、混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)で処理し、ジクロロメタン(2L)で希釈した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、真空濃縮すると、2−フルオロ−6−メチルフェニルカルバミン酸t−ブチル(105g、99%)が泡状物質として得られた。
トリフルオロ酢酸(TFA、500mL)を慎重に、2−フルオロ−6−メチルフェニルカルバミン酸t−ブチル(105g、467mmol)に加え、生じた溶液を室温で1時間攪拌した。TFAを真空除去し、残留物をジクロロメタン(1L)で希釈し、固体の炭酸ナトリウムで慎重にクエンチし、シリカパッドで濾過した。濾液を真空蒸発させると、粗製の2−フルオロ−6−メチルアニリンが得られた。
ステップ3からの粗製の2−フルオロ−6−メチルアニリンのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF、400mL)溶液を氷浴中で冷却し、N−ブロモスクシンイミド(83.7g、470mmol)で処理し、1時間攪拌した。DMFを真空蒸発させた。残留物をEtOAcに溶かし、ブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、濾液を真空蒸発させると、4−ブロモ−2−フルオロ−6−メチルアニリン(80g、84%)が得られた。
塩化ピバロイル(56mL、459mmol)をゆっくりと(注意、発熱反応)、4−ブロモ−2−フルオロ−6−メチルアニリン(78g、382mmol)の氷冷ピリジン(200mL)溶液に加えた。添加の後に、氷浴を外し、この温反応混合物を室温で30分間攪拌した。混合物をEtOAc(1L)に溶かし、1NのHClで洗浄し(3回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製の生成物を、20:1から10:1のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage 75L KP−Silカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、N−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−メチルフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(49g)が得られた。
N−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−メチルフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(20.9g、72.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(400mL)溶液を窒素雰囲気下に置き、ドライアイス−アセトン浴中で冷却し、攪拌しながら、ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M溶液113mL、181mmol)を2.5時間かけてシリンジポンプで滴加した。生じた混合物を−78℃で30分間エイジングし、次いで、滴加されるN,N−ジメチルヘキサンアミド(25.9g、181mmol)で処理した。30分間で−30℃まで加温した後に、混合物を冷却浴から外し、飽和NH4Cl水溶液で処理し、ジクロロメタン(2L)で希釈した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、20:1から10:1のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage 75L KP−Silカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、N−(2−フルオロ−4−ヘキサノイル−6−メチルフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(NMRに基づき、17gおよび副生成物約5g)が得られた。
ステップ6からの粗製のN−(2−フルオロ−4−ヘキサノイル−6−メチルフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミドをメタノール(40mL)に溶かし、溶液を順次、K2CO3(5.38g、39mmol)およびホルムアルデヒド(水中の37重量%溶液、3.22mL、43mmol)で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に置き、攪拌し、油浴中で50℃に2時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をCH2Cl2(300mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過し、さらにCH2Cl2(200mL)を使用して、パッドを洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮すると、N−[4−(2−ブチルアクリロイル)−2−フルオロ−6−メチルフェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド、N−{2−フルオロ−4−[2−(ヒドロキシメチル)ヘキサノイル]−6−メチルフェニル}−2,2−ジメチルプロパンアミドおよびN−{2−フルオロ−4−[2−(メトキシメチル)ヘキサノイル]−6−メチルフェニル}−2,2−ジメチルプロパンアミドの混合物(19.5g)が得られた。
ステップ7からの生成物混合物のCH2Cl2(10mL)溶液を氷浴中で冷却し、氷冷濃H2SO4(400mL)で処理した。生じた混合物を冷却浴から外し、室温で20時間攪拌した。この混合物を慎重に、CH2Cl2(300mL)および砕いた氷(1L)からなる氷冷混合物に加えた。飽和Na2CO3溶液(約1L)を、続いて固体のNa2CO3(約500g)を滴加することにより、過剰の酸を中和した。さらに水およびCH2Cl2を場合によって加え、中和の間に生じた赤/紫色の固体を溶かした。pHが中性になったら、有機相を分離し、水性部分をさらにCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留した暗赤色オイルを、20:1から10:1のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage 75L KP−Silカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、5−アミノ−2−ブチル−6−フルオロ−4−メチル−1−インダノン(4.2g)が黄色の固体として得られた。
5−アミノ−2−ブチル−6−フルオロ−4−メチル−1−インダノン(0.235g、1mmol)のエタノール(5mL)溶液を、ナトリウムメトキシド(MeOH中の0.5M溶液、0.4mL、0.2mmol)およびプロピルビニルケトン(147mg、1.5mmol)で処理した。生じた溶液を75℃で、窒素雰囲気下に20時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空蒸発さると、5−アミノ−2−ブチル−6−フルオロ−4−メチル−2−(3−オキソヘキシル)−1−インダノンが得られた。
ステップ9からの粗製のジケトンを酢酸(2.5mL)および6NのHCl(2.5mL)で処理した。生じた溶液を油浴中、100℃で1.5時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をCH2Cl2で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し、シリカゲルパッドで濾過し、生成物をEtOAcで洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。残留物を、3:1のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage 40M KP−Silカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(0.260g)が黄色の固体として得られた。
7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(0.165g、0.54mmol)からなる氷冷HOAc(2.4mL)および2NのHCl(1.5mL)中の溶液をNaNO2(37mg、0.54mmol)で処理した。生じた溶液を氷浴中、窒素雰囲気下に1時間攪拌し、次いで、KPF6(水中100mg/mL、1.99mL、1.08mmol)で処理した。この混合物をEtOAcで抽出し、有機部分を水で洗浄し(3回)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。
5−アミノ−2−ブチル−6−フルオロ−4−メチル−1−インダノン(2.7g、11.5mmol)のエタノール(60mL)溶液をナトリウムメトキシド(MeOH中の0.5M溶液、4.6mL、2.3mmol)およびメチルビニルケトン(1.43mL、17.2mmol)で処理した。生じた溶液を40℃で、窒素雰囲気下に20時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、生成物をEtOAcで洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させると、粗製の5−アミノ−2−ブチル−6−フルオロ−4−メチル−2−(3−オキソブチル)−1−インダノンが得られた。
ステップ1からのジケトンをトルエン(100mL)に溶かし、酢酸(1.31mL、23mmol)およびピロリジン(1.92mL、23mmol)で処理した。生じた溶液を油浴中、100℃で2時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をシリカゲルパッドで濾過し、生成物をEtOAcで洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。残留物を、4:1から3:1のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage 40M KP−Silカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(2.56g)が黄色の固体として得られた。
7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(1.4g、4.88mmol)の無水DMF(20mL)溶液をN2でパージし、氷浴中で冷却し、N−ブロモスクシンイミド(0.868g、4.88mmol)で処理した。0℃で2時間攪拌した後に、反応混合物を水(150mL)とEtOAc(150mL)との間に分配した。有機部分を希ブラインで洗浄し(3回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、4:1のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage 40M KP−Silカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、7−アミノ−4−ブロモ−9a−ブチル−6−フルオロ−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(1.5g)が黄色の固体として得られた。
7−アミノ−4−ブロモ−9a−ブチル−6−フルオロ−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(0.47g、1.28mmol)の無水CH2Cl2(4mL)溶液をN2でパージし、氷浴中で冷却し、ピリジン(0.206mL、2.56mmol)で、続いて塩化アセチル(0.137mL、1.93mmol)で処理した。0〜5℃で2時間攪拌した後に、反応混合物をEtOH(8mL)で希釈し、5NのNaOH(1.28mL)で処理した。室温で10分間攪拌した後に、この混合物をさらにCH2Cl2(20mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、4:1のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage 40M KP−Silカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、7−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−9a−ブチル−6−フルオロ−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(0.47g)が黄色の固体として得られた。
7−(アセチルアミノ)−4−ブロモ−9a−ブチル−6−フルオロ−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(49mg、0.12mmol)の無水トルエン(1mL)部分溶液をN2でパージし、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(17mg、0.024mmol)で処理し、N2でパージし、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.057mL、0.18mmol)で処理した。生じた混合物をN2雰囲気下に攪拌し、油浴中で100℃に2時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を分取薄層クロマトグラフィー(1:1のヘキサン−EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。生成物帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、7−(アセチルアミノ)−9a−ブチル−4−(1−エトキシビニル)−6−フルオロ−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オンが橙色の泡状物質として得られた。
ステップ5からのエノールエーテルをAcOH(1mL)に溶かし、この溶液を6NのHCl水溶液(1mL)で処理した。生じた混合物をN2雰囲気下に置き、油浴中で100℃に加熱しながら3時間攪拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をCH2Cl2で希釈し、Na2CO3で中和し、シリカゲルパッドで濾過し、この生成物をEtOAcで洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。混合物を分取薄層クロマトグラフィー(3:2のヘキサン−EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。生成物帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、4−アセチル−7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(22mg)が橙色の泡状物質として得られた。
4−アセチル−7−アミノ−9a−ブチル−6−フルオロ−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(0.022g、0.067mmol)からなるHOAc(0.8mL)および2NのHCl(0.5ml)中の氷***液を、NaNO2(4.6mg、0.067mmol)で処理した。生じた溶液を氷浴中、窒素雰囲気下に1時間攪拌し、次いで、KPF6(水中100mg/mL、0.246mL、0.134mmol)で処理した。この混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を水で洗浄し(3回)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製のジアゾニウム塩中間体が得られた。
水酸化カリウム(5g、純度85重量%)および活性炭に担持されている10%パラジウム(5g)を、5−(アセチルアミノ)−4−メチル−1−インダノン(25.4g、125mmol)およびグリコールアルデヒドダイマー(10g、83.3mmol)からなるメタノール(500mL)中の混合物に加えた。生じた混合物を水素雰囲気下に室温で30時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(1L)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液5mLで処理し、MgSO4上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、濾液を真空蒸発させると、粗製の5−(アセチルアミノ)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−1−インダノン(34.0g)が泡状物質として得られた。
5−(アセチルアミノ)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−1−インダノン(5.1g、20.6mmol)のメタノール(100mL)溶液をナトリウムメトキシド(MeOH中の0.5M溶液、41.2mL、20.6mmol)およびプロピルビニルケトン(3.04g、31mmol)で処理した。生じた溶液を40℃で、窒素雰囲気下に20時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。5−(アセチルアミノ)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−2−(3−オキソヘキシル)−1−インダノンの結晶質部分を集め、濾液を真空蒸発させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製すると、さらに5−(アセチルアミノ)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−2−(3−オキソヘキシル)−1−インダノンが得られた。
ステップ2からのジケトンを酢酸(60mL)および6NのHCl(60mL)で処理した。生じた溶液を油浴中、100℃で1.5時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をCH2Cl2で希釈し、Na2CO3で中和し、シリカゲルパッドで濾過し、生成物を7:3のCH2Cl2−MeOHで洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。残留物を、30:1から9:1のCH2Cl2−MeOHで溶離するBiotage 40M KP−Silカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、7−アミノ−4−エチル−9a−(2−ヒドロキシエチル)−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(5g)が黄色の固体として得られた。
7−アミノ−4−エチル−9a−(2−ヒドロキシエチル)−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(0.050g、0.175mmol)の無水CH2Cl2(1mL)およびDMF(1mL)溶液をN2でパージし、ドライアイス浴中で冷却し、NOBF4(0.023g、0.193mmol)で処理した。この混合物を40分かけて−10℃に加温すると、ジアゾニウム塩中間体が得られた。
6−エチル−9a−(2−ヒドロキシエチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(20mg、0.0676mmol)の無水CH2Cl2(1mL)溶液をN2でパージし、トリエチルアミン(0.038mL、0.27mmol)で、続いて塩化メタンスルホニル(0.0156mL、0.203mmol)で処理した。2時間攪拌した後に、混合物を分取薄層クロマトグラフィー(2:3のヘキサン−EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。生成物帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、6−エチル−3−メチルスルホニルオキシ−9a−[2−(メチルスルホニルオキシ)エチル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンが橙色の泡状物質として得られた。
ステップ5からの6−エチル−3−メチルスルホニルオキシ−9a−[2−(メチルスルホニルオキシ)エチル]−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンのトルエン(1mL)溶液をDBU(0.020mL)で処理した。生じた混合物をN2雰囲気下に置き、油浴中で90℃に加熱しながら、6時間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物をMeOH(2mL)で希釈し、5NのNaOH(0.1mL)で処理した。室温で20分間攪拌した後に、この混合物をさらにCH2Cl2(20mL)で希釈し、飽和NH4Cl(0.5mL)水溶液で処理し、MgSO4上で乾燥させた。この混合物をシリカパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(1:1のヘキサン−EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。生成物帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、淡黄色の泡状物質である6−エチル−3,9,10,11−テトラヒドロ−8,10a−メタノアズレノ[2,1−e]インダゾル−7(8H)−オン(5mg)になった。
5−(アセチルアミノ)−1−インダノン(5.00g、26.1mmol)のエタノール(100mL、溶解を促進するために加熱が必要)溶液をメタノール中の0.5Mのナトリウムメトキシド(10.5mL、5.2mmol)および炭素に担持されている湿潤な20%水酸化パラジウム(500mg)で処理した。この混合物を氷浴中で冷却し、水素雰囲気下に置き、アセトアルデヒド(2.9mL、52mmol)で処理した。生じた混合物を水素雰囲気下に、0℃で1時間、引き続き室温で23時間攪拌した。この混合物をシリカゲルパッド(100mL)で濾過し、このパッドをさらに、EtOAc(300mL)で溶離した。濾液を1NのHCl(300mL)で洗浄し、水性層をEtOAc(150mL)で逆抽出した。合わせた有機相を5%NaHCO3水溶液(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶液をEMシリカゲル60(約35mL)で処理し、混合物を真空蒸発させた。そのシリカゲルを、Biotage Flash 40M KP−Silカラムと縦並びに配置したSample Injection Moduleに装荷し、2:1のヘキサン−EtOAc(1000mL)で、続いて1:1のヘキサン:EtOAc(2000mL)で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、5−(アセチルアミノ)−2−エチル−1−インダノン(2.88g、収率51%)が白色の固体として得られた。
硝酸(≧90重量%、22mL)および5−(アセチルアミノ)−2−エチル−1−インダノン(2.88g、13mmol)を別々に、氷浴中で冷却し、次いで、合わせた。この混合物を窒素雰囲気下に置き、0℃で35分間攪拌し、次いで、EtOAc(150mL)と水(150mL)との間に分配した。水性相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、約半分の容量にした。溶液をEMシリカゲル60(約20mL)で処理し、真空蒸発させた。そのシリカゲルを、Biotage Flash 40M KP−Silカラムと縦並びに配置したSample Injection Moduleに装荷し、4:1のヘキサン−EtOAc(3000mL)で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、5−(アセチルアミノ)−2−エチル−4−ニトロ−1−インダノン(825mg、収率24%)が黄色の固体として得られた。カラムクロマトグラフィーからの早期のフラクションからは、異性体の6−ニトロ生成物が得られた。
5−(アセチルアミノ)−2−エチル−4−ニトロ−1−インダノン(807mg、3.1mmol)のメタノール(10.5mL)部分溶液/懸濁液を6Nの塩酸水溶液(10.5mL)で処理した。生じた混合物を窒素雰囲気下に置き、油浴中で80℃に加熱しながら45分間攪拌した。冷却した後に、混合物をEtOAc(200mL)と5%NaHCO3水溶液(200mL)との間に分配した。水性相をEtOAc(50mL)で逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、5−アミノ−2−エチル−4−ニトロ−1−インダノン(683mg、収率100%)が黄色の固体として得られた。
5−アミノ−2−エチル−4−ニトロ−1−インダノン(674mg、3.06mmol)を加温しながら、EtOAc(13mL)およびEtOH(13mL)に溶かした。室温まで冷却した後に、黄色の溶液を窒素でパージし、炭素に担持されている10%パラジウム(263mg)で処理した。生じた混合物を水素雰囲気下に置き、室温で5時間攪拌した。この混合物をシリカゲルパッド(75mL)で濾過し、このパッドをさらに、EtOAc(500mL)で洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させると、4,5−ジアミノ−2−エチル−1−インダノン(560gm、収率96%)が黄色の固体として得られた。
オルトギ酸トリエチル(0.58mL、3.5mmol)を、4,5−ジアミノ−2−エチル−1−インダノン(441mg、2.32mmol)の温エタノール(4mL)懸濁液に加えた。生じた橙色の溶液を、油浴中で80℃に加熱しながら16時間攪拌した。冷却した後に、溶液をEtOAc(300mL)で希釈し、水(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の7−エチル−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d]イミダゾル−6(3H)−オン(420mg、収率91%)が橙色の固体として得られた。この物質をさらに精製することなく使用した。
7−エチル−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d]イミダゾル−6(3H)−オン(366mg、1.83mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(224mg、1.83mmol)からなる無水テトラヒドロフラン(7mL)中の混合物を窒素雰囲気下に置き、トリエチルアミン(0.255mL、1.83mmol)で処理した。次いで、この懸濁液を二炭酸ジ−t−ブチル(0.452mL、1.97mmol)で2分かけて処理すると、透明な橙色の溶液が得られた。室温で14時間攪拌した後に、溶液をEtOAc(150mL)で希釈し、1NのHCl水溶液、5%NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、3−(t−ブチルオキシカルボニル)−7−エチル−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d]イミダゾル−6(3H)−オン(525mg、収率96%)がオイルとして得られた。
3−(t−ブチルオキシカルボニル)−7−エチル−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d]イミダゾル−6(3H)−オン(525mg、1.75mmol)の無水テトラヒドロフラン(4mL)溶液を窒素雰囲気下に置き、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(0.053mL、0.35mmol)およびエチルビニルケトン(0.350mL、3.5mmol)で処理した。生じた溶液を60℃で22時間攪拌および加熱した。冷却した後に、反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、多少のブラインを含有する水(150mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(50mL)で逆抽出した。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、ガム状物(523mg)になった。この物質のNMR分析は、生成物と出発物質との1.5:1混合物を示した。
3−(t−ブチルオキシカルボニル)−7−エチル−7−(3−オキソペンチル)−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d]イミダゾル−6(3H)−オン(158mg、0.41mmol)の酢酸(1.6mL)溶液を窒素雰囲気下に置き、37%塩酸水溶液(1.6mL)で、続いて簡単に水(1.6mL)で処理した。生じた混合物を油浴中、100℃で2時間攪拌および加熱した。冷却した後に、混合物をEtOAc(100mL)と5%NaHCO3水溶液(100mL)との間に分配した。有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。Rf0.1〜0.23でのUV可視帯域から、9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d]イミダゾル−7(3H)−オン(84mg、収率77%)が淡黄色のオイルとして得られた。この物質をベンゼンから凍結乾燥させると、生成物が非晶質の固体として得られた。
3−(t−ブチルオキシカルボニル)−7−エチル−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d]イミダゾル−6(3H)−オン(118mg、0.39mmol)の無水テトラヒドロフラン(0.8mL)溶液を窒素雰囲気下に置き、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(0.012mL、0.08mmol)およびメチルビニルケトン(0.065mL、0.78mmol)で処理した。生じた溶液を油浴中、70℃で23時間攪拌および加熱した。冷却した後に、反応混合物をEtOAc(80mL)と1NのHCl水溶液(80mL)との間に分配した。有機相を5%のNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイルになった。この粗製生成物を、3:1のヘキサン−EtOAc(300mL)で、引き続き、2:1のヘキサン−EtOAc(300mL)で溶離するBiotage Flash 12M KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、3−(t−ブチルオキシカルボニル)−7−エチル−7−(3−オキソブチル)−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d]イミダゾル−6(3H)−オン(31mg、収率22%)が透明なオイルとして得られた。
3−(t−ブチルオキシカルボニル)−7−エチル−7−(3−オキソブチル)−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d]イミダゾル−6(3H)−オン(31mg、0.084mmol)のトルエン(0.8mL)溶液を窒素雰囲気下に置き、ピロリジン(0.007mL、0.084mmol)および酢酸(0.005mL、0.087mmol)で処理した。生じた混合物を油浴中、85〜100℃で2時間攪拌および加熱した。冷却した後に、反応混合物をEtOAc(1mL)、6NのHCl水溶液(1mL)および水(1mL)で希釈し、次いで、室温で1時間攪拌した。この混合物をEtOAc(50mL)と3%NaHCO3水溶液(50mL)との間に分配した。有機相を5%NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d]イミダゾル−7(3H)−オン(15mg、収率71%)が黄色のオイルとして得られた。
9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d]イミダゾル−7(3H)−オン(14.1mg、0.055mmol)、四塩化炭素(0.2mL)および重炭酸ナトリウム(25mg、0.3mmol)からなる氷冷混合物を窒素雰囲気下に置き、臭素(0.003mL、0.058mmol)で処理した。この混合物を0℃で35分間激しく攪拌し、次いで、CH2Cl2(30mL)と水(30mL)との間に分配した。水性相をCH2Cl2(10mL)で逆抽出した。合わせた有機相を飽和Na2S2O3水溶液(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、CH2Cl2中の7.5%MeOHで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主たるUV可視帯域をCH2Cl2中の5%MeOHで抽出し、抽出物を、真空蒸発させると、6−ブロモ−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d]イミダゾル−7(3H)−オン(7.8mg、収率43%)がオイルとして得られた。このオイルを、数滴のMeOHを含有するベンゼン(約1mL)から凍結乾燥させると、生成物が白色の非晶質の固体として得られた。
5−(アセチルアミノ)−6−フルオロ−2−ブチル−1−インダノン(943mg、4.3mmol)の無水MeOH(6.9mL)溶液を、MeOH中の0.5MのNaOMe(1.72mL、0.86mmol)で、引き続きプロピルビニルケトン(632mg、6.45mmol)で処理した。生じた混合物をN2でパージし、次いで、栓付きフラスコ中で、油浴中で70℃に加熱しながら24時間攪拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(75mL)と飽和NH4Cl水溶液(75mL)との間に分配した。有機部分を5%NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、橙色のオイル(1.51g)が得られた。この粗製生成物を、4:1のヘキサン−EtOAc(0.5L)で、引き続き、2:1のヘキサン−EtOAc(1L)で溶離するBiotage Flash 40Sカラム(4.0×7.0cm、KP−Sil)でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、5−アミノ−2−ブチル−6−フルオロ−2−(3−オキソヘキシル)−1−インダノン(569mg)が橙色のオイルとして得られた。
5−アミノ−2−ブチル−6−フルオロ−2−(3−オキソヘキシル)−1−インダノン(569mg、1.78mmol)のHOAc(1.8mL)溶液を6NのHCl水溶液(1.8mL)で希釈した。生じた混合物をN2でパージし、次いで、栓付きフラスコ中で攪拌しながら、油浴中で100℃に2時間加熱した。冷却した後に、この混合物をEtOAc(75mL)と5%NaHCO3水溶液(75mL)との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、4:1のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage Flash 12Mカラム(12mm×15cm、KP−Sil)でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、7−アミノ−9a−ブチル−4−エチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(400mg、75%)が橙色の泡状物質として得られた。
7−アミノ−9a−ブチル−4−エチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(400mg、1.33mmol)のトリフルオロ酢酸(2.6mL)溶液を2,3,5,6−テトラブロモ−4−メチル−4−ニトロ−2,5−シクロヘキサジエン−1−オン(623mg、1.33mmol)で処理した。生じた懸濁液をN2でパージし、短時間超音波処理し、次いで、室温で3時間攪拌した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水、5%NaHCO3およびブラインで洗浄した。この有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、褐色のオイル(1.033g)が得られた。この粗製生成物を、10:1のヘキサン−EtOAc(700mL)で、続いて4:1のヘキサン−EtOAc(1L)で溶離するBiotage 40Mカラム(4.0×15.0cm、KP−Sil)でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、7−アミノ−9a−ブチル−4−エチル−6−フルオロ−8−ニトロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(125.5mg、27%)が橙色のフィルムとして残った。この生成物をベンゼンから凍結乾燥させると、非晶質の固体が得られた。
7−アミノ−9a−ブチル−4−エチル−6−フルオロ−8−ニトロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(114mg、0.33mmol)のサンプルを加温しながら、EtOH(13mL)に溶かした。冷却した後に、溶液をKOAc(32mg、0.33mmol)および炭素に担持されている10%パラジウム(32mg)で処理した。生じた混合物を水素雰囲気下に室温で3.5時間攪拌した。この混合物をシリカゲルプラグで、CH2Cl2中の5%MeOHを用いて濾過した。濾液を濃縮して残留物(130mg)にし、これを、分取薄層クロマトグラフィー(1:1のヘキサン−EtOAcで展開する2枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。UV可視生成物帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、橙色のオイルになった。この物質をベンゼンから凍結乾燥させると、7,8−ジアミノ−9a−ブチル−4−エチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(76mg、73%)が非晶質の固体として得られた。
7,8−ジアミノ−9a−ブチル−4−エチル−6−フルオロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(24mg、0.076mmol)のEtOH(0.32mL)溶液をオルトギ酸トリエチル(0.020mL、0.11mmol)で処理した。生じた溶液を栓付きフラスコ中でN2雰囲気下に置き、攪拌し、80℃に1時間加熱した。冷却した後に、混合物を真空濃縮した。残留物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をCH2Cl2中の5%MeOHで溶離し、溶離液を、真空蒸発させ、残った黄色のオイル(5.4mg)をベンゼンから凍結乾燥させると、9a−ブチル−6−エチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d]イミダゾル−7(3H)−オンが非晶質の固体として得られた。
4,5−ジアミノ−2−エチル−1−インダノン(190mg、1mmol)の氷冷エタノール(13mL)溶液を37%HCl水溶液(1ml、12mmol)および水(0.25mL)で処理した。生じた橙色の溶液を氷浴冷却しながら攪拌し、その間に、NaNO2(276mg、4mmol)の水(1.3mL)溶液を1分かけて滴加した。溶液は暗色になり、沈殿物が生じた。この混合物をさらに0℃で35分間攪拌し、次いで、EtOAc(150mL)と水(150mL)との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、7−エチル−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オン(183mg、収率91%)が橙色の固体として得られた。
7−エチル−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オン(180mg、0.89mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(109mg、0.89mmol)からなる無水テトラヒドロフラン(3.6mL)溶液を窒素下に置き、室温で攪拌しながら、トリエチルアミン(0.125mL、0.89mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(0.225mL、0.98mmol)をシリンジで加えた。さらに室温で30分間攪拌した後に、反応混合物をEtOAc(150mL)と1NのHCl水溶液(150mL)との間に分配した。有機相を5%NaHCO3水溶液(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、橙色−桃色の固体(288mg)になった。この粗製生成物を、4:1のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage Flash 12M KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、3−(t−ブチルオキシカルボニル)−7−エチル−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オン(246mg、収率92%)が白色の固体として得られた。
3−(t−ブチルオキシカルボニル)−7−エチル−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オン(246mg、0.82mmol)の無水テトラヒドロフラン(2.1mL)溶液を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU、0.024mL、0.16mmol)およびエチルビニルケトン(EVK、0.160mL、1.6mmol)で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に置き、油浴中で60℃に加熱しながら攪拌した。22時間加熱した後に採取した一分量のNMRおよびLC−MS分析は、出発物質および2種の主な生成物の存在を示した。60℃での22.5時間後に、この反応混合物をさらにDBU(0.012mL、0.08mmol)およびEVK(0.08mL、0.8mmol)で処理した。生じた混合物を窒素下に攪拌し、油浴中で60℃にさらに16時間加熱した。冷却した後に、混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、1NのHCl水溶液(150mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(50mL)で逆抽出した。合わせた有機相を5%のNaHCO3水溶液(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、4:1のヘキサン−EtOAc(350mL)で、つづいて2:1のヘキサン−EtOAc(100mL)で溶離するBiotage Flash 12M KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。早期のフラクションから、7−エチル−2−(3−オキソペンチル)−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(2H)−オン(70mg、収率30%)がオイルとして得られ、他方で、後期のフラクションからは主に、7−エチル−3−(3−オキソペンチル)−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オン(110mg、収率47%)がオイルとして得られた。後者の生成物は、約10%の異性体7−エチル−1−(3−オキソペンチル)−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(1H)−オン生成物を含有した。3種の生成物の構造割当ては、関連化合物との類似性に基づき、最終的には証明されてはいない。
7−エチル−2−(3−オキソペンチル)−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(2H)−オン(70mg、0.25mmol)からなる0.5MのNaOMeメタノール溶液(0.60mL、0.3mmol)中の溶液をエチルビニルケトン(EVK、0.025mL、0.25mmol)で処理した。生じた混合物を油浴中、70℃で攪拌および加熱した。17時間後、反応混合物をさらにMeOH中の0.5MのNaOMe(0.05mL、0.025mmol)およびEVK(0.01mL、0.1mmol)で処理し、加熱を4時間継続した。この混合物をEtOAc(150mL)と1NのHCl水溶液(150mL)との間に分配し、水性相をEtOAc(50mL)で逆抽出した。合わせた有機相を5%NaHCO3水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、2:1のヘキサン−EtOAcで溶離するBiotage Flash 12M KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、7−エチル−7−(3−オキソペンチル)−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オン(16mg、収率23%)が透明なオイルとして得られた。
7−エチル−7−(3−オキソペンチル)−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オン(16mg、0.056mmol)の酢酸(0.25mL)溶液を6NのHCl水溶液(0.25mL)で希釈し、生じた溶液を油浴中、100℃で1時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をEtOAc(20mL)と5%のNaHCO3水溶液(20mL)との間に分配した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空濃縮させた。残留物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.1×10×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。Rf0.11〜0.18での主たるUV可視帯域をCH2Cl2中の5%MeOHで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン(13.7mg、収率92%)が黄色のオイルとして残った。この物質をベンゼンから凍結乾燥させると、生成物が淡黄色の非晶質の固体として得られた。
水素化ナトリウム(NaH、鉱油中の61%分散液115mg、2.9mmol)を7−エチル−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オン(538mg、2.67mmol)の氷冷無水ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に加えた。この混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、氷浴中で冷却しながら、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM−Cl、0.54mL、3.1mmol)を1分かけて加えた。生じた混合物を、徐々に室温まで加温しながら攪拌した。16.5時間後に、さらにNaH(13mg、0.33mmol)およびSEM−Cl(0.05mL、0.28mmol)を混合物に加え、攪拌を室温で30分間継続した。この混合物をEtOAc(200mL)と水(200mL)との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、褐色のオイル(1.2g)になった。この粗製生成物を、4:1のヘキサン−EtOAc(1000mL)で溶離するBiotage Flash 40Sカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。早期のフラクションから、7−エチル−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(2H)−オン(298mg、収率34%)が橙色のオイルとして得られた。後期のフラクションから、7−エチル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オンおよび7−エチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(1H)−オンの58:42混合物(464mg、収率52%)が黄色のオイルとして得られた。3種の異性体生成物に対する構造割当ては、関連化合物に対する類似性に基づき、最終的には証明されてはいない。
7−エチル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オンおよび7−エチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(1H)−オンの58:42混合物(464mg、1.40mmol)を無水テトラヒドロフラン(2.8mL)に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下に置き、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(0.042mL、0.28mmol)およびメチルビニルケトン(0.230mL、2.8mmol)で処理した。生じた溶液を油浴中、55℃で135分間攪拌および加熱した。冷却した後に、混合物をEtOAc(250mL)と1NのHCl水溶液(200mL)との間に分配し、水性相をEtOAc(50mL)で逆抽出した。合わせた有機相を5%NaHCO3水溶液(200mL)、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、7−エチル−7−(3−オキソブチル)−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オンおよび7−エチル−7−(3−オキソブチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(1H)−オンの58:42混合物(543mg、収率97%)がオイルとして得られた。
7−エチル−7−(3−オキソブチル)−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オンおよび7−エチル−7−(3−オキソブチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(1H)−オンの58:42混合物(543mg、1.35mmol)を無水トルエン(14mL)に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下に攪拌しながら、ピロリジン(0.120mL、1.44mmol)および酢酸(0.080mL、1.40mmol)をシリンジにより加えた。生じた溶液を20分かけて90℃に加温し、ついで、90℃で4時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、水(250mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(50mL)で逆抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、オイル(510mg)になった。この粗製生成物を、4:1のヘキサン−EtOAc(1000mL)で、続いて2:1のヘキサン−EtOAc(300mL)で溶離するBiotage Flash 40S KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、9a−エチル−3−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オンおよび9a−エチル−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(1H)−オンの58:42混合物(406mg、収率78%)がオイルとして得られた。
9a−エチル−3−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オンおよび9a−エチル−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(1H)−オンの58:42混合物(406mg、1.06mmol)を四塩化炭素(3.1mL)に溶かし、この溶液を固体のNaHCO3(445mg、5.3mmol)で処理した。この混合物を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下に置き、攪拌しながら、臭素(0.055mL、1.06mmol)をシリンジにより加えた。0℃で10分間攪拌した後に、この混合物を約1分間超音波処理して、ガム状の橙色沈着物を壊した。混合物を冷却浴に戻し、さらに0℃で45分間攪拌した。さらに臭素(0.020mL、0.39mmol)を加え、この混合物を0℃でさらに15分間攪拌した。次いで、混合物をCH2Cl2(200mL)と水(100mL)との間に分配した。有機相を希Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、黄色のオイルになった。この物質を、4:1のヘキサン−EtOAc(1000mL)で、続いて2:1のヘキサン−EtOAc(300mL)で溶離するBiotage Flash 40S KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、100mLフラクションを2回、その後は25mLフラクションを集めた。フラクション7〜19を合わせ、真空蒸発させると、6−ブロモ−9a−エチル−3−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オンおよび6−ブロモ−9a−エチル−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(1H)−オンの77:23混合物(322mg、収率65%)がオイルとして得られた。フラクション32〜38からは、回収された出発物質(85mg、22%)が異性体混合物として得られた。
6−ブロモ−9a−エチル−3−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オンおよび6−ブロモ−9a−エチル−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(1H)−オンの77:23混合物(93mg、0.20mmol)およびジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)28mg、0.04mmol)を無水トルエン(2mL)に溶かした。この溶液を窒素でパージし、アリルトリブチルスズ(0.130mL、0.40mmol)で処理し、20分かけて徐々に100℃まで加熱し、次いで、100℃で18時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を真空濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶かし、溶液をシリカゲルパッドで濾過した(7.5mL)。濾液を蒸発させると、オイルが残り、これを、溶離剤として4:1のヘキサン−EtOAcを使用するBiotage Flash 12M KP−Silカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、6−アリル−9a−エチル−3−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オンおよび6−アリル−9a−エチル−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(1H)−オンの4:1混合物(87mg)が得られた。この生成物は、少量の酸化トリフェニルホスフィンを不純物として含んでいた。
6−アリル−9a−エチル−3−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オンおよび6−アリル−9a−エチル−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(1H)−オンの4:1混合物(36mg、0.085mmol)を無水テトラヒドロフラン(0.50mL)に溶かし、この溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中の1.0Mの溶液0.10mL、0.1mmol)で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に置き、室温で1.5時間、続いて50℃で16時間攪拌した。冷却の後に、反応混合物をEtOAc(50mL)と1NのHCl水溶液(50mL)との間に分配した。有機相を5%NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、黄色のオイル(28mg)になった。この物質を、YMC−Pack ODSカラム(100×内径20mm、S−5μm、120A)および溶離剤としてMeCN水溶液中の0.1%TFAを使用する分取HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させた。残留物をEtOAc(50mL)と5%NaHCO3水溶液(50mL)との間に分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、白色のフィルム(9mg)になった。この物質を、さらに、2:1のヘキサン−EtOAcで3回展開した0.1×10×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主たるUV可視帯域をEtOAcで溶離し、溶剤を真空蒸発させると、6−アリル−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン(4.7mg、収率25%)がオイルとして得られた。
6−アリル−9a−エチル−3−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オンおよび6−アリル−9a−エチル−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(1H)−オンの4:1混合物(50mg、0.12mmol)をエタノール(1mL)に溶かした。この溶液を、炭素に担持されている10%パラジウム(15mg)で処理し、水素雰囲気下に置き、室温で22時間攪拌した。この混合物をシリカゲルパッド(7.5mL)で濾過し、シリカゲルを、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させると、オイル(45mg)になり、これを、展開剤として4:1のヘキサン−EtOAcを使用する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。Rf0.3〜0.4でのUV可視帯域をEtOAcで抽出し、抽出物を真空濃縮すると、9a−エチル−6−プロピル−3−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オンおよび9a−エチル−6−プロピル−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(1H)−オンの4:1混合物(29mg、収率57%)が透明なオイルとして得られた。
9a−エチル−6−プロピル−3−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オンおよび9a−エチル−6−プロピル−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(1H)−オンの4:1混合物(29mg、0.07mmol)をメタノール(0.50mL)に溶かし、この溶液を6NのHCl水溶液(0.50mL)で希釈した。生じた乳白色の懸濁液を窒素雰囲気下に置き、油浴中で65℃に加熱しながら50分間攪拌した。冷却した後に、反応混合物をEtOAc(10mL)および5%NaHCO3水溶液(1mL)で希釈し、次いで、EtOAc(50mL)と水(40mL)との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、透明なオイル(25mg)になった。この物質のNMR分析により、出発物質および生成物の1:1混合物が明らかになった。
ヨウ化銅(I)(37mg、0.20mmol)ならびに6−ブロモ−9a−エチル−3−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オンおよび6−ブロモ−9a−エチル−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(1H)−オンの混合物(62.3mg、0.135mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(3.2mL)に溶かした。この溶液をジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸メチル(MFSDA、0.150mL、1.17mmol)で処理し、窒素雰囲気下に置き、室温で1時間攪拌し、次いで、油浴中、70℃で2時間加熱した。さらにMFSDA(0.150mL、1.17mmol)を加え、この混合物を70℃で一夜加熱した(16.5時間)。冷却した後に、混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、水(3×50ml)およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、2:1のヘキサン−EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主たるUV可視帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、9a−エチル−6−トリフルオロメチル−3−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オンおよび9a−エチル−6−トリフルオロメチル−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(1H)−オンの混合物(32mg、55%)がオフホワイト色の固体として得られた。
ステップ1からの生成物混合物(32mg、0.07mmol)をMeOH(〜1mL)に溶かし、2NのHCL水溶液(〜1mL)で処置した。生じた白色の懸濁液を油浴中、80℃で70分間攪拌および加熱した。冷却した後に、混合物をEtOAcと5%NaHCO3水溶液との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する分取薄層クロマトグラフィー(PLC、0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。2種のUV可視帯域を取り出し、CH2Cl2中の5%MeOHで溶離した。遅く移動する帯域から、脱保護生成物が得られ、早く移動する帯域からは、出発物質が回収された。
7−エチル−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オン(100mg、0.5mmol)からなる0.5Mのナトリウムメトキシドメタノール溶液(1.2mL、0.6mmol)中の溶液をプロピルビニルケトン(PVK、純度90%、82mg、0.75mmol)で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に置き、攪拌しながら、75℃の油浴中で20時間加熱した。さらにMeOH中の0.5MのNaOME(0.25mL、0.125mmol)およびPVK(約30mg、0.28mmol)を加え、この混合物を70℃でさらに19時間攪拌した。この混合物をEtOAc(60mL)と、1NのHClでpH4に調節されている水(60mL)との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の7−エチル−7−(3−オキソヘキシル)−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オン(183mg)がオイルとして得られた。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
粗製の7−エチル−7−(3−オキソヘキシル)−7,8−ジヒドロインデノ[4,5−d][1,2,3]トリアゾル−6(3H)−オン(183mg、約0.5mmol)の酢酸(2mL)溶液を6NのHCl水溶液(2mL)で希釈し、生じた混合物を窒素雰囲気下に置き、攪拌しながら、油浴中で100℃に3時間加熱した。この混合物をEtOAc(50mL)と5%NaHCO3水溶液(50mL)との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、赤色のオイルになった。この物質を、90:10のA:Bから100%のB(ここで、Aは、H2O中の0.1%TFAであり、Bは、MeCN中の0.1%TFA)の溶剤勾配を使用するYMC−Pack ODSカラム(100×内径20mm、S−5μm、120A)での分取HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空濃縮して、残留物にし、これをEtOAc(50mL)に入れた。この溶液を、5%NaHCO3(約1mL)を含有する水(50mL)で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、橙色のフィルム(55mg)になった。この物質のNMR分析は、生成物および出発物質を示した。この物質を分取薄層クロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%MeOHで展開した0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)によりさらに精製すると、主たるUV可視帯域が得られ、これから、出発物質でまだ不純化されている生成物(40mg)が得られた。
5−(アセチルアミノ)−1−インダノン(1.892g、10mmol)のEtOH(40mL)懸濁液をブチルアルデヒド(1.35mL、15mmol)および粉末KOH(87.7%、128mg、2mmol)で処理した。この混合物を室温で10分間攪拌すると、黄色の溶液が得られた。この溶液を炭素に担持した10%パラジウム(190mg)で処理し、水素雰囲気下に置き、室温で3.5時間攪拌した。この混合物をさらにブチルアルデヒド(0.18mL、2mmol)で処理し、水素下にさらに1時間攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過して、触媒を除去し、これをEtOHで洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させ、残留物をEtOH(2×50mL)でストリップした。油性残留物をEtOAc(50mL)と、2NのHCl(10mL)を含有するブライン(40mL)との間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空蒸発させると、淡黄色の固体(2.405g)が得られた。サンプルをCH2Cl2溶液として装荷し、カラムを1:1のEtOAc−ヘキサン(25mLフラクション)で溶離するBiotage Flash 40M KP−Silカラム(4.0×15cm)でのクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。フラクション25〜45を合わせ、真空蒸発させると、5−(アセチルアミノ)−2−ブチル−1−インダノン(1.826g、74%)がオフホワイト色の固体として得られた。
5−(アセチルアミノ)−2−ブチル−1−インダノン(1.805g、7.36mmol)の無水MeOH(14.7mL)溶液を、プロピルビニルケトン(1.25mL、11.09mmol)およびMeOH中の0.5MのNaOMe(2.94mL、1.47mmol)で処理した。生じた混合物を栓付きフラスコ中で攪拌し、油浴中で60℃に7時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をHOAc(0.090mL、1.57mmol)で処理し、真空濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)と水(50mL)との間に分配した。有機部分をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、こはく色のオイル(2.775g)が得られた。NMRは、いくつかの不純物を少量含んだ5−(アセチルアミノ)−2−ブチル−(3−オキソヘキシル)−1−インダノンおよび5−アミノ−2−ブチル−(3−オキソヘキシル)−1−インダノンの78:22混合物を示した。
ステップ2からの粗製のジケトン混合物(2.77g、約7.3mmol)をHOAc(31.5mL)に入れ、6NのHCl(31.5mL)で希釈した。生じた溶液を栓付きフラスコ中で攪拌し、油浴中で100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をEtOAc(200mL)および水(200mL)で希釈し、迅速に攪拌しながら、K2CO3(60g)を滴加した。相を分離し、水性部分をさらにEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc溶液をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、褐色のオイル(2.23g)が得られた。粗製生成物を、サンプルをCH2Cl2溶液として負荷し、カラムを3:1のEtOAc−ヘキサンで溶離するBiotage Flash 40Mカラム(4.0×15cm、KP−Sil)でのクロマトグラフィーにより精製した(25mLフラクション)。フラクション23〜24を合わせ、真空蒸発させると、7−アミノ−9a−ブチル−4−エチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(1.516g)が淡褐色の固体として得られた。
7−アミノ−9a−ブチル−4−エチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(1.510g、純度約97%、5.33mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、22mL)溶液を窒素雰囲気下に置き、攪拌し、−25℃から−30℃に維持されているドライアイス−iPrOH浴中で冷却した。N−ブロモスクシンイミド(0.977g、5.49mmol)のDMF溶液を8分かけて滴加した。生じた混合物を、短時間−20℃までになることが数回あったが、−25から−30℃で3時間攪拌した。DMF溶剤を真空蒸発させた。EtOAc(200ml)中の残留物を10%K2CO3水溶液(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、黄褐色の泡状物質(1.958g)が得られた。NMR分析により、6−ブロモ、8−ブロモおよび6,8−ジブロモ生成物の84:9:7混合物が明らかとなった。混合物を温EtOAc−ヘキサンから結晶化させた。結晶を集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、7−アミノ−6−ブロモ−9a−ブチル−4−エチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(1.158g、60%)が淡い金褐色の固体として得られた。
7−アミノ−6−ブロモ−9a−ブチル−4−エチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(725mg、2mmol)のトリフルオロ酢酸(TFA、4ml)溶液を2,3,5,6−テトラブロモ−4−メチル−4−ニトロ−2,5−シクロヘキサジエン−1−オン(937mg、2mmol)で処理した。生じた懸濁液を短時間超音波処理し、次いで、室温で攪拌した。この混合物を定期的に超音波処理して、固体をフラスコの側面から除去した。3時間後、この混合物を氷浴中で冷却し、濾過して、固体を除去し、この固体を冷TFAで洗浄し、真空乾燥させた。乾燥させた粉末(820mg)は、NMRスペクトロスコピーにより、2,3,5,6−テトラブロモ−4−メチル−フェノールと同定された。TFA濾液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、慎重に、10%K2CO3水溶液(100mL)で処理した。層を分離し、水性部分を追加のCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2溶液を5%NaHCO3(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、暗こはく色の泡状物質になった。サンプルをCH2Cl2溶液として装荷し、9:1のヘキサン−EtOAcで生成物を溶離するBiotage 40Sカラム(4.0×7.0cm、KP−Sil)でのクロマトグラフィーにより、この粗製生成物を精製した(20mLフラクション)。フラクション15〜28を合わせ、真空蒸発させると、7−アミノ−6−ブロモ−9a−ブチル−4−エチル−8−ニトロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(493mg、61%)が赤橙色の固体として得られた。
7−アミノ−6−ブロモ−9a−ブチル−4−エチル−8−ニトロ−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(490mg、1.20mmol)からなるEtOH(24mL)およびEtOAc(24mL)中の溶液をKOAc(177mg、1.80mmol)および炭素に担持した10%パラジウム(70mg)で処理した。この混合物を水素気泡下に135分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過して、触媒を除去し、触媒をEtOAcで洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させた。EtOAc(50mL)中の残留物を5%NaHCO3水溶液(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、7,8−ジアミノ−9a−ブチル−4−エチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(344mg、96%)が橙色の固体として得られた。
ステップ6のラセミ体7,8−ジアミノ−9a−ブチル−4−エチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オンを、Chiracel OJ カラム(2.5×37.5cm)でのキラルHPLCにより、その個々の鏡像異性体に分割した。カラムを1:3のEtOH−ヘプタンで、流速10mL/分で溶離した。EtOH中の20mg/mL溶液の1mLサンプル注入液を15製造した。鏡像異性体はUVにより、280および370nmで検出された。鏡像異性体AおよびBはそれぞれ、15.9および18.7分の保持時間を示した。鏡像異性体Aを含有するフラクションを全て合わせ、真空蒸発させると、橙色の固体(102mg、分析キラルHPLCによると純度100%)になった。同様に、鏡像異性体Bを含有するフラクションを全て合わせ、真空蒸発させると、橙色の固体(106mg、分析キラルHPLCによると純度97.5%)が得られた。
ステップ7からのジアミンの鏡像異性体A(99mg、0.0332)をEtOH(4.4)に溶かし、この溶液を、氷浴で冷却しながら、窒素雰囲気下に攪拌した。水(0.084mL、4.67mmol)および濃HCl(0.340mL、4.11mmol)を加え、続いて、3MのNaNO2水溶液(0.443mL、1.33mmol)を2分かけて滴加した。生じた混合物を0℃から5℃で40分間攪拌し、次いで、EtOAc(40mL)と水(25mL)との間に分配した。水性相をさらにEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物をベンゼン(4ml)から凍結乾燥させると、9a−ブチル−6−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)生成物の鏡像異性体A(100mg、97%)が淡黄褐色の非晶質の固体として得られた。
鏡像異性体B:[α]D=+402±4°(c0.123、CHCl3、20℃)。
ラセミ体9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(120mg)をエタノールに溶かして、最終容量2.4mLにした。溶液を、ダイセル製半分取用ChiralCel OJ カラム(20×250mm)上に7回の部分(0.20、0.25,0.30、0.40、0.40、0.40および0.55mL)に分けて注入し、これを、85:15のヘキサン−エタノールを用いて流速5mL/分で溶離した。鏡像異性体は、UVにより230nmで検出された。各回の溶離を、次回の注入前に2種の鏡像異性体が完全に溶離するまで進行させた。早期に溶離される成分からの貯留フラクションを真空蒸発させ、油性残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、鏡像異性体A(44.1mg)が非晶質の白色の固体として得られた。同様に、遅く溶離される成分からの貯留フラクションを真空蒸発させ、油性残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、鏡像異性体B(43.7mg)が非晶質の白色の固体として得られた。
鏡像異性体B:[α]D=−486(c0.487、CHCl3)。
水素化ナトリウム(鉱油中の61%分散液87mg、2.2mmol)を、9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(533mg、2.0mmol)の氷冷無水ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に加える。この混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、氷冷浴で冷却しながら、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM−Cl、0.43mL、2.4mmol)を1分かけて加える。生じた混合物を徐々に室温まで加温しながら、攪拌する。16.5時間後、混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間に分配する。有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、ヘキサン−EtOAcで溶離するEMシリカゲル60でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、9a−エチル−6−メチル−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(2H)−オンおよび9a−エチル−6−メチル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンが得られる。
ジイソプロピルアミン(0.56mL、4mmol)を無水THF(5mL)に溶かし、この溶液を0℃に冷却し、ヘキサン中1.6M(2.5mL)または2.5M(1.6mL)のブチルリチウムを加え、生じた溶液を無水THFで全容量10.0mLまで希釈し、この溶液を0℃で少なくとも30分間攪拌することにより、0.4Mのリチウムジイソプロピルアミド(LDA)のテトラヒドロフラン(THF)溶液を調製する。
ステップ2からの粗製のトリメチルシリルエノールエーテル(約0.2mmol)の無水ジクロロメタン(2mL)溶液を重炭酸ナトリウム(25mg、0.3mmol)で処理する。混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で攪拌し、2分間かけて3回に分けた96%3−クロロペルオキシ安息香酸(3×15mg、0.25mmol)で処理するが、その際、各添加の後に窒素でパージする。室温で一夜攪拌した後に、混合物をCH2Cl2(2mL)で希釈し、飽和Na2SO4水溶液(2mL)で処理し、室温で25分間攪拌する。この混合物をCH2Cl2(20mL)と水(5mL)との間に分配し、水性部分をさらにCH2Cl2(5mL)で逆抽出する。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、展開剤として4:1のヘキサン−EtOAcを使用する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。UV可視帯域生成物帯域をEtOAcで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、(rac)−(8S,9aR)−9a−エチル−8−ヒドロキシ−6−メチル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンが得られる。
(rac)−(8S,9aR)−9a−エチル−8−ヒドロキシ−6−メチル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(58mg、0.14mmol)の無水テトラヒドロフラン(1.2mL)溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中の1.0M溶液0.17mL、0.17mmol)で処理する。生じた溶液を窒素雰囲気下に置き、攪拌し、油浴中で60℃に16時間加熱する。冷却した後に、反応混合物をEtOAc(50mL)と水性1NのHCl(50mL)との間に分配する。有機相を5%NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、展開剤としてCH2Cl2中の5%MeOHを使用する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。UV可視帯域生成物帯域をCH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、(rac)−(8S,9aR)−9a−エチル−8−ヒドロキシ−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンが得られた。
9a−エチル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(79mg、0.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(1mL)溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下に攪拌しながら、テトラヒドロフラン中の0.4Mのリチウムジイソプロピルアミド(0.6mL、0.24mmol)をシリンジで加えた。0℃で30分間攪拌した後に、溶液を−78℃(ドライアイス−アセトン浴)に冷却し、ヨードメタン(0.062mL、1mmol)で処理した。生じた混合物を放置して、徐々に室温まで加温し、次いで、室温で一夜攪拌する。この混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(15mL)と共に振盪した。水性相をさらにEtOAc(10mL)で抽出する。合わせた有機相を5%NaHCO3、水および飽和ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、展開剤として4:1のヘキサン−EtOAcを使用する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。UV可視生成物帯域をEtOAcで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、(rac)−(8S,9aS)−9a−エチル−6,8−ジメチル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンが得られる。
(rac)−(8S,9aS)−9a−エチル−6,8−ジメチル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(30mg、0.073mmol)、メタノール(0.5mL)および6NのHCl水溶液(0.5mL)からなる混合物を油浴中、80℃で1時間攪拌および加熱する。冷却した後に、この混合物をEtOAc(20mL)と5%NaHCO3水溶液(5mL)との間に分配する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。残留物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.05×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。UV可視生成物帯域をCH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、(rac)−(8S,9aS)−9a−エチル−6,8−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンが得られる。
(rac)−(8S,9aS)−9a−エチル−6,8−ジメチル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(41mg、0.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(0.5mL)溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下に攪拌しながら、テトラヒドロフラン中の0.4Mのリチウムジイソプロピルアミド(0.3mL、0.12mmol)をシリンジで加える。0℃で30分間攪拌した後に、溶液を−78℃(ドライアイス−アセトン浴)に冷却し、1−ヨードプロパン(0.049mL、0.5mmol)で処理する。生じた混合物を放置して、徐々に室温まで加温し、次いで、室温で一夜攪拌した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(5mL)と共に振盪する。水性相をさらにEtOAc(5mL)で抽出する。合わせた有機相を5%NaHCO3、水および飽和ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、展開剤として5:1のヘキサン−EtOAcを使用する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。UV可視生成物帯域をEtOAcで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、(rac)−(8S,9aR)−9a−エチル−6,8−ジメチル−8−プロピル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンが得られる。
(rac)−(8S,9aR)−9a−エチル−6,8−ジメチル−8−プロピル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(21mg、0.046mmol)、メタノール(0.3mL)および6NのHCl水溶液(0.3ml)からなる混合物を油浴中、80℃で1時間攪拌および加熱する。冷却した後に、混合物をEtOAc(10mL)と5%NaHCO3水溶液(3mL)との間に分配する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。残留物を、CH2Cl2中の5%MeOHで展開する0.05×20×20cmシリカゲルGFプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。UV可視生成物帯域をCH2Cl2中の10%MeOHで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、(rac)−(8S,9aR)−9a−エチル−6,8−ジメチル−8−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンが得られる。
5−(アセチルアミノ)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−1−インダノン(7g、28.3mmol)のMeOH(100mL)溶液をNaOMe(MeOH中の0.5M溶液、11.3mL、5.66mmol)およびプロピルビニルケトン(3.33g、34mmol)で処理した。生じた溶液を60℃で、窒素雰囲気下に8時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空蒸発させると、粗製の5−(アセチルアミノ)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−2−(3−オキソヘキシル)−1−インダノンが得られた。
9a−(2−アセトキシエチル)−7−アミノ−4−エチル−8−メチル−1,2,9,9a−テトラヒドロ−3H−フルオレン−3−オン(0.36g、1.1mmol)の無水CH2Cl2(11mL)溶液をN2でパージし、ドライアイス浴中で冷却し、NOBF4(0.129g、1.1mmol)で処理した。この混合物を40分かけて−10℃まで加温した。
9a−(2−アセトキシエチル)−6−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(0.041g、0.121mmol)の無水CH2Cl2(1mL)溶液をN2でパージし、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.084mL、0.484mmol)で、引き続きクロロメチルメチルエーテル(0.027mL、0.363mmol)で処理した。5分間攪拌した後に、混合物をMeOH(1mL)で希釈し、NaOMe(MeOH中の0.5Mの溶液1.5mL、0.75mmol)で処理した。30分間攪拌した後に、混合物をさらにCH2Cl2(20mL)で希釈し、飽和NH4Cl(0.5mL)で処理し、MgSO4上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。生成物帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、6−エチル−9a−(2−ヒドロキシエチル)−2−(メトキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンおよび6−エチル−9a−(2−ヒドロキシエチル)−3−(メトキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(2種の位置異性体、それぞれ5および16mg)が淡黄色の泡状物質として得られた。
6−エチル−9a−(2−ヒドロキシエチル)−2−(メトキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(0.012g、0.035mmol)の無水CH2Cl2(1mL)溶液をN2でパージし、順次、4−メチルモルホリンN−オキシド(0.0062mL、0.053mmol)、3A分子ふるいおよび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.0012mg、0.0035mmol)で処理した。1時間攪拌した後に、混合物をシリカパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(2:3ヘキサン−EtOAcで展開した0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。生成物帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、6−エチル−3−(メトキシメチル)−9a−(2−オキソエチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(8mg)が淡黄色の泡状物質として得られた。
6−エチル−3−(メトキシメチル)−9a−(2−オキソエチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(0.200g、0.59mmol)の無水テトラヒドロフラン(3mL)溶液を室温で、N2でパージし、Pd(OAc)2(13.2mg、0.059mmol)、PPh3(30mg、0.118mmol)、LiCl(30mg、0.71mmol)、アリルアルコール(0.048mL、0.71mmol)、Et3B(THF中の1.0M溶液、1.42mL、1.42mmol)およびEt3N(0.099mL、0.71mmol)で処理した。48時間攪拌した後に、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(1:1のヘキサン−EtOAcで展開する2枚の0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。生成物帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、6−エチル−9a−(1−ホルミル−3−ブテニル)−3−(メトキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンが得られた。
6−エチル−9a−(1−ホルミル−3−ブテニル)−3−(メトキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(0.100g、0.264mmol)の2−プロパノール(2mL)溶液を−78℃でN2でパージし、NaBH4(10mg、0.264mmol)で処理した。1時間攪拌した後に、この混合物を飽和NH4Cl(0.5mL)で処理し、MgSO4上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、真空濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(1:3のヘキサン−EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。生成物帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、6−エチル−9a−[1−(ヒドロキシメチル)−3−ブテニル]−3−(メトキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンが得られた。
6−エチル−9a−[1−(ヒドロキシメチル)−3−ブテニル]−3−(メトキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(0.080g、0.21mmol)の無水CH2Cl2(1mL)溶液をN2でパージし、Et3N(0.058mL、0.42mmol)で、続いて塩化メタンスルホニル(0.024mL、0.315mmol)で処理した。2時間攪拌した後に、混合物を分取薄層クロマトグラフィー(2:3のヘキサン−EtOAcで展開する0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。生成物帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、6−エチル−9a−{1−[(メチルスルホニルオキシ)メチル]−3−ブテニル}−3−(メトキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンが得られた。
6−エチル−9a−{1−[(メチルスルホニルオキシ)メチル]−3−ブテニル}−3−(メトキシメチル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン(88mg、0.20mmol)のトルエン(1mL)溶液を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(0.020mL)で処理する。生じた混合物をN2雰囲気下に置き、油浴中で90℃に加熱しながら、6時間攪拌すると、粗製の(rac)−(8R,10R,10aS)−10−アリル−6−エチル−3−(メトキシメチル)−3,9,10,11−テトラヒドロ−8,10a−メタノアズレノ[2,1−e]インダゾル−7(8H)−オンが得られる。室温まで冷却した後に、この反応混合物を次のステップに記載されているように使用する。
ステップ8からの反応混合物をMeOH(2mL)で希釈し、10%Pd/C(10mg)で処理する。室温で、水素下に20時間攪拌した後に、この混合物をさらに、2NのHCl(1mL)で処理し、油浴中で60℃に加熱しながら1時間攪拌する。室温まで冷却した後に、混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3で中和し、シリカゲルパッドで濾過し、真空濃縮する。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(1:1のヘキサン−EtOAcで展開した0.1×20×20cmシリカゲルGFプレート)により精製した。生成物帯域をEtOAcで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、(rac)−(8R,10R,10aS)−6−エチル−10−プロピル−3,9,10,11−テトラヒドロ−8,10a−メタノアズレノ[2,1−e]インダゾル−7(8H)−オンが得られた。
以下の化合物を、前述の実施例に記載したものと類似の方法で調製した。
エストロゲンレセプターとリガンドの結合アッセイは、トリチウム化エストラジオールおよび組換え型の発現したエストロゲンレセプターを用いたシンチレーション近接アッセイを意味する。完全長の組換え型ヒトERαおよびERβタンパク質を、バキュロウイルス発現系中で産生した。ERαまたはERβ抽出物を、6ミリモルのαモノチオグリセロールを含むリン酸塩バッファ生理食塩水で1:400に希釈した。希釈レセプター調製物のアリコット200μLを、96ウェルFlashplateの各ウェルに加えた。プレートをサランラップで覆い、4℃で一晩インキュベートした。
本発明の特定の実施形態として、実施例17からのテトラヒドロフルオレノン25mgを、十分に細かく砕いたラクトースと配合して、合計量として580〜590mgとなり、サイズ0のハードゼラチンカプセルに詰める。
Claims (7)
- 下式の化合物又はその薬剤として許容し得る塩
Xは、O、N−ORa、N−NRaRbおよびC1〜C6アルキリデンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、O(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)またはN(C1〜C4アルキル)2から選択される基で置換されており;
Yは、NおよびCReからなる群から選択され;
Zは、NおよびCRfからなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ORc、SRc、NRbRc、C(=O)Rc、C(=O)CH2OH、ブロモ、1〜3個のクロロ、1〜5個のフルオロまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OHおよびO(C1〜C4アルキル)から選択される置換基で置換されていてもよく;
R2は、水素、ヒドロキシ、ヨード、O(C=O)Rc、C(=O)Rc、CO2Rc、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ORc、SRc、NRbRc、C(=O)Rc、C(=O)CH2OHまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OHおよびO(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記の環は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)およびオキソから選択される基で置換されており;
あるいは、R1およびR2は一緒になって、C1〜C6アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、O(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2およびフェニルからなる群から選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C 1 〜C 4 アルキル) 2 、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、NRaRc、ORa、S(O)Ra、SO2Ra、SRa、C(=O)Ra、CO2Rc、CONRaRc、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびへテロアリール基は、非置換であるか、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ORa、NRaRc、O(C=O)Ra、O(C=O)NRaRc、NRa(C=O)Rc、NRa(C=O)ORc、C(=O)Ra、CO2Ra、CONRaRc、CSNRaRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRc、LRdおよびMLRdから選択される1、2または3個の基で独立に置換されており;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、CF3、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され;
R6は、水素、(C=O)Ra、(C=O)ORaおよびSO2Raからなる群から選択され;
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、O(C1〜C6アルキル)、アジド、アミノ、NH(C1〜C4アルキル)およびN(C1〜C4アルキル)2からなる群から選択され;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員のシクロアルキル環を形成し;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
あるいは、R7およびR8は一緒になって、C1〜C6アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、シアノ、C(=O)H、C(=O)(C1〜C4アルキル)またはC(=O)OC1〜C4アルキルから選択される基で置換されており;
R9は、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキル基は、ブロモ、ヨード、ORb,SRb,C(=O)Rb、1〜3個のクロロまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく;
あるいは、R9およびR1は、それらが結合している3個の介在炭素原子と一緒になって、5〜6員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し、ここで、これらの環は、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキリデニル、C3〜C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ORb、SRb、C1〜C3アルキル、C(=O)Rbまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく;
あるいは、R9およびR8は、それらが結合している2個の介在炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、ここでこの環は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよく、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ORb、SRb、C1〜C3アルキル、C(=O)Rbまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく;
R10は、水素、C1〜C10アルキルおよびC2〜C10アルケニルからなる群から選択され;
Raは、水素、C1〜C10アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、O(C1〜C4アルキル)、NH(C1〜C4アルキル)、N(C1〜C4アルキル)2、フェニルまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C 1 〜C 4 アルキル) 2 、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
Rbは、水素、C1〜C10アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C 1 〜C 4 アルキル) 2 、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
Rcは、水素、C1〜C10アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、C1〜C4アルキル、OH、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)、N(C 1 〜C 4 アルキル) 2 、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2(C1〜C4アルキル)、C(O)HおよびC(O)(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、RaおよびRcは、同じ原子上に存在するかどうかに関わらず、それらが結合している介在原子と一緒になって、4〜7員の環を形成してもよく;
Rdは、NRbRc、ORa、CO2Ra、O(C=O)Ra、CN、NRc(C=O)Rb、CONRaRc、SO2NRaRcおよび、O、S、NRcまたはC=Oで中断されていてもよい4〜7員のN−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され;
Reは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、CF3、ハロ、O(C1〜C4アルキル)、NH2、NH(C1〜C4アルキル)およびN(C1〜C4アルキル)2からなる群から選択され;
Rfは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、CF3、ハロ、O(C1〜C4アルキル)、NO2、NH2、NH(C1〜C4アルキル)およびN(C1〜C4アルキル)2からなる群から選択され;
Lは、CRbRc、C2〜C6アルキレンおよびC2〜C6アルケニレンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキレンおよびアルケニレン基は、O、SまたはNRcで中断されていてもよい;
Mは、O、S、NRc、C=O、O(C=O)、(C=O)O、NRc(C=O)または(C=O)NRcからなる群から選択される]。 - Xは、OおよびN−ORaからなる群から選択され;
Yは、NおよびCHからなる群から選択され;
Zは、NおよびCRfからなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ORcまたはC(=O)Rcから選択される基で置換されており;
R2は、水素、ヒドロキシ、ヨード、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ORcまたはC(=O)Rcから選択される基で置換されており;
R3は、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびへテロアリール基は、非置換であるか、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ORa、NRaRc、C(=O)Ra、CO2Ra、CONRaRc、SRa、NRa(C=O)Rc、LRdおよびMLRdから選択される1、2または3個の基で独立に置換されており;
R4は、水素、ヒドロキシ、メチル、フルオロおよびクロロからなる群から選択され;
R5は、水素、ヒドロキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択され;
R6は、水素、(C=O)RaおよびC(=O)ORaからなる群から選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
R9は、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C3〜C6シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、クロロ、ORb,SRbまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく;
あるいは、R9およびR1は、それらが結合している3個の介在炭素原子と一緒になって、5〜6員のシクロアルキル環を形成し、ここで、この環は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC3〜C6シクロアルキルアルキルから選択される基で置換されていてもよく、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびシクロアルキルアルキル基は、クロロ、ORb、SRbまたは1〜5個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく;
R10は、水素およびC1〜C10アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬剤として許容し得る塩。 - Xは、OおよびN−OH、N−OCH3からなる群から選択され、
Yは、NおよびCHからなる群から選択され、
Zは、N、CH、CFおよびCClからなる群から選択され;
R1は、水素およびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、ヨードおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C3〜C7シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリール基は、非置換であるか、フルオロ、ORa、NRaRc、LRdおよびMLRdから選択される1、2または3個の基で独立に置換されており;
R4は、水素、メチルおよびフルオロからなる群から選択され;
R5は、水素およびフルオロからなる群から選択され;
R6は、水素およびC(=O)ORaからなる群から選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R9は、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C3〜C6シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;
R10は、水素である、請求項2に記載の化合物又はその薬剤として許容し得る塩。 - 式中、Xは、Oであり、Zは、NおよびCHからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物又はその薬剤として許容し得る塩。
- 9a−エチル−1,6−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン;
1−クロロ−9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−メチル−1−ニトロ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン;
6−アセチル−9a−ブチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン;
6−メチル−9a−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン;
9a−エチル−4−フルオロ−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン;
6,9a−ジエチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−4−フルオロ−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−エチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インドル−7(3H)−オン;
6,9a−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−ブロモ−9a−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−ブロモ−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−トリフルオロメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−{4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル}−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン塩酸塩;
9a−エチル−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−ビニル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6,9a−ジエチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−アリル−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−イソプロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−ブチル−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−シクロペンチル−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−シアノ−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−メトキシ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
1−クロロ−9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
1−ブロモ−9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−メチル−9,9a−ジヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7,10(3H,8H)−ジオン;
10−クロロ−9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
10−アジド−9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−ブロモ−9a−エチル−9,9a−ジヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7,10(3H,8H)−ジオン;
10−アミノ−9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−10−メトキシ−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6,10−ジメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−4−フルオロ−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6,9a−ジエチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−ブロモ−9a−エチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−4−フルオロ−6−トリフルオロメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−メチル−9a−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−ブロモ−9a−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−シアノ−9a−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−メチル−9a−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オンオキシム;
9a−ブチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−ブロモ−9a−ブチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−トリフルオロメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−(3,3−ジメチルブチル)−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−エチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−アセチル−9a−ブチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−4−フルオロ−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
6−ブロモ−9a−ブチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−シアノ−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−4−フルオロ−6−トリフルオロメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロインデノ[2,1−e]インダゾル−7(3H)オン;
6−メチル−3,9,10,11−テトラヒドロ−8,10a−メタノアズレノ[2,1−e]インダゾル−7(8H)−オン;
6−エチル−3,9,10,11−テトラヒドロ−8,10a−メタノアズレノ[2,1−e]インダゾル−7(8H)−オン;
9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d]イミダゾル−7(3H)−オン;
6−ブロモ−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d]イミダゾル−7(3H)−オン;
6,9a−ジエチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d]イミダゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−エチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d]イミダゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
6−アリル−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−トリフルオロメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)オン;
6−ブロモ−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
6,9a−ジエチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
6−ブチル−9a−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
9a−エチル−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
6−ブロモ−9a−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
6−メチル−9a−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
9a−プロピル−6−ビニル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
6−エチル−9a−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
6−アリル−9a−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
6,9a−ジプロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
6−ブロモ−9a−ブチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−エチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
6−アリル−9a−ブチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−プロピル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−トリフルオロメチル−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−(2−フリル)−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
6,9a−ジエチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)−オン;
9a−ブチル−6−エチル−4−フルオロ−8,9,9a,10−テトラヒドロフルオレノ[1,2−d][1,2,3]トリアゾル−7(3H)オン;
からなる群から選択された請求項1に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。 - 下式で表される請求項1に記載の化合物の異性体
- 下式で表される請求項1に記載の化合物の異性体
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