JP4083118B2 - 製造方法 - Google Patents
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Description
−N−[(S)−1−カルボキシブチル]アラニル]ヘキサヒドロ−2−インドリン カルボン酸 1−エチルエステル、その類似体および塩、とくにtert−ブチルアミン塩を製
造する新規な方法に関する。
変換を阻害するため、ペリンドプリルは高血圧および心不全の治療に用いられている。該阻害剤は降圧剤であって、血管拡張剤として働き、末梢血管抵抗を減少させる。また、左心室機能不全に対して有益な効果を発揮し、さらに腎疾患に関係するタン白尿を減少させる。
水素化ホウ素ナトリウムを使用して達成される。その後、脱保護を実施する。
で行われることに注目されるべきである。さらに、その脱保護工程は、分子内の立体中心のいくつかをエピマー化させるかも知れない。
グ剤、たとえば、DCCの使用を避け、ならびにこれに対応して問題のある副生物、たとえば、反応混合物から除去することが困難なことで悪名高いジシクロヘキシルウレアの形成を回避する。
1)式(I)の化合物
。)と反応させて、式(II)の化合物
2)前記式(II)の化合物を、式(III)の化合物
くはメチル基である。Rcは、好ましくはエチル基またはブチル基であるが、特に好まし
くはプロピル基である。また、式(I)の化合物における2つの立体中心の立体化学は(
S)であることが好ましい。したがって、式(I)の化合物は、最も好ましくは式(A)
の化合物である。
は、任意に保護されたアラニンと、適切に官能基化されたペンタン酸エステルとの反応から製造できる。
は既に述べたとおりである。式(VI)の化合物は、従来の方法によってD−乳酸から製造できる。式(V)の化合物の立体化学は、式(A)の化合物を製造するためには(S)が好ま
しい。カルボキシル基の脱保護は水素化によって実現される。この反応は、本発明の更なる面を形成する。
ることのできる化合物と反応させる。オキサゾリジンの合成に関する包括的な議論(またアミノ酸−N−カルボキシ無水物として言及されている。)は、Hans Rytger Kricheldorfによる文献、「α−アミノ酸−N−カルボキシ無水物類、および関連する複素環類、合
成、諸性質、ペプチド合成、重合」(Springer-Verlag, Berlin 1987年)に見出すことができ、参照することによって本明細書中に組み込まれる。したがって、その文献中に記載されているようにFuchs-Farthing法によって、オキサゾリジン環を形成してもよい。
れぞれ独立して、従来から公知である任意の好適な脱離基であってよい。したがって、各Xは、化合物(I)の酸素原子または窒素原子上に存在する求核性の非共有電子対によって
、置換され得なければならない。
て、双方のXは同じであり、さらに好ましい態様において、双方のXは、ハロゲン、好ましくは塩素を表す。この場合の式、X2C=Oの化合物は、無論、ホスゲン(Cl2C=O)である。
る。
応は様々な溶媒中で行うことが可能である。具体的には、最も不活性な低沸点の溶媒が反応溶媒として有用であり、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンが挙げられる。
カルボン酸の脱保護の後に、生成物の単離を行ってもよい。これに関して、反応混合物に水を添加して、該混合物を15℃に冷却してもよい。酸、たとえば塩酸を添加して、該反応混合物のpHをおよそ4.2に調節してもよく、その水相をジクロロメタンで抽出する。その後、有機抽出物を、減圧下40℃未満で乾燥させ、油状物を得ることができる。
となく、実施することができる。
水200mLにリン酸一水素ナトリウム28.7gを加えた溶液を調製し、30〜35℃に温めた。完全に溶解した後、該混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン160mLを充填した。N−[1−(S)−エトキシカルボニル−ブチル]−(S)−アラニン20gを、充分に攪拌されている混合物全体に添加し、得られた混合物を15℃に冷却した。ジクロロメタン40mLにトリホスゲン10.9gを加えた溶液を、温度を20℃未満に保ちながら、30分かけてゆっくり添加した。
次に水100mLで洗浄した。有機相をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収率:80%
ル)−(S)−ブチルアミノ]−(S)−プロピオニル]−オクタヒドロインドール−2
−カルボキシレート(ペリンドプリル エルブミン)
(2S,3aS,7aS)−2−カルボキシオクタヒドロインドール、20gをジクロロメタン150mL中に25℃で懸濁させ、トリエチルアミン16.5mLを加えた。95%の2,5−ジオキソ−3−[1−(S)−エトキシカルボニル−ブチル]−4−(S)−メチル−オキサゾリジン(実施例1)27.5gをジクロロメタン40mLに加えた溶液を、3時間かけてゆっくり添加し、該混合物をさらに1時間攪拌した。
けてゆっくり添加し、得られた混合物を40℃で1時間攪拌した。該混合物を冷却し、5℃でさらに1時間、攪拌した。生成した沈殿をろ過し、50mLのアセトニトリルで2度洗浄した。
ル)−(S)−ブチルアミノ]−(S)−プロピオニル]−オクタヒドロインドール−2
−カルボキシレート(ペリンドプリル エルブミン)
N−[1−(S)エトキシカルボニルブチル]−(S)−アラニン5gをジクロロメタン71mLに加えて冷却した懸濁液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール4.47gを添加した。該混合物を0℃に冷却し、1時間攪拌した。
5℃で上記溶液に添加し、該混合物を−5℃で1時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、水71mLを水相に加えた後、6N塩酸11.6mLを続いて添加した。
Claims (8)
- Rdが水素であることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- Raがエチル基であることを特徴とする請求項1または2に記載の製造方法。
- Rbがメチル基であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
- Rcがプロピル基であることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
- さらに上式(IV)の化合物を、tert−ブチルアミンと反応させる工程を含む請求項6に記載の製造方法。
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