JP4081148B2

JP4081148B2 - Anthracycline derivatives

Info

Publication number: JP4081148B2
Application number: JP33521695A
Authority: JP
Inventors: ミケーレ・カルソ; アルベルト・バルジオツテイ; クリステイーナ・ジエローニ; アントニーノ・スアラート
Original assignee: フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 2008-04-23
Anticipated expiration: 2015-12-22
Also published as: GB2296495A; ITMI952614A1; DE19547958B4; GB9426075D0; JPH08231581A; ITMI952614A0; DE19547958A1; IT1277073B1; GB2296495B

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なアントラサイクリン類縁体、それら類縁体の製造方法、およびそれら類縁体を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、下記式Ａのアントラサイクリン類縁体である化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容されうる塩を提供する。
【０００３】
【化３】

【０００４】
［式中、Ｒ₁は水素原子あるいは水酸基またはメトキシ基であり；Ｒ₂およびＲ₃は両方が水酸基であるか、あるいはＲ₂およびＲ₃の一方が水酸基でＲ₂およびＲ₃の他方が水素原子であり；Ｒ₄は水素原子あるいは水酸基、メトキシ基、カルボキシ基またはカルボメトキシ基であり；Ｒ₅は式ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₆は酸素原子または水酸基であり；Ｒ₇およびＲ₈は両方とも水素原子であるか、あるいはＲ₇およびＲ₈の一方が水酸基、ハロゲン原子またはＯＳＯ ₂ＣＨ₃基であってＲ₇およびＲ₈の他方が水素原子であり；Ｘは酸素原子または−ＣＨ₂−であり；Ｒ₉およびＲ₁₀は両方とも水素原子であるか、あるいはＲ₉およびＲ₁₀の一方が水素原子でＲ₉およびＲ₁₀の他方が水酸基またはＯ（ＣＯ）_nＲ₁₁（式中、Ｒ₁₁はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基またはフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であって、ｎは０または１である。）であるか、あるいはＲ₉およびＲ₁₀の一方が上記で定義されるＯ（ＣＯ）_nＲ₁₁であって、Ｒ₉およびＲ₁₀の他方がメチル基またはヒドロキシメチル基である。］。
【０００５】
本明細書においては、アルキル基、アルコキシ基およびアシロキシ基の炭化水素鎖は、直鎖であっても分岐のものであってもよい。
【０００６】
好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基，ｓｅｃ−ブチル基またはｎ−ペンチル基である。
【０００７】
好ましくは、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
【０００８】
好ましくは、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基は、ベンジル基、フェニルプロピル基またはフェニルブチル基である。
【０００９】
好ましくは、本発明による医薬的に許容されうる塩誘導体のイオンは、医薬的に許容されうる酸から誘導されるものであって、その酸としては、塩酸などの無機酸と酢酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸などの有機酸のいずれでもよい。
【００１０】
本発明は、可能な全ての立体異性体とそのラセミ混合物または光学活性体混合物を包含するものである。その場合、（Ｓ）および（Ｒ）は、置換された炭素原子の立体配置を意味する。
【００１１】
本発明による化合物のうち好ましい種類のものとしては、Ｒ₆が酸素または水酸基、より好ましくは水酸基であり；Ｘが酸素またはＣＨ₂、より好ましくは酸素であり；Ｒ₁が水素またはメトキシ基であり；Ｒ₂およびＲ₃がいずれも水酸基であり；Ｒ₄が水素であり；Ｒ₅が式ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₉およびＲ₁₀が両方とも水素原子であるか、あるいはＲ₉およびＲ₁₀の一方が水素であってＲ₉およびＲ₁₀の他方がメトキシ基であり；好ましくは光学活性配置が（Ｓ）または（Ｒ）であり；Ｒ₇が水酸基であり；Ｒ₈が水素である式Ａの化合物である。
【００１２】
以下に、本発明の化合物で好ましいものの具体例を挙げる。
【００１３】
Ｎ−オキサイド
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｏ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｓ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ２）：塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキサイド［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝ＯＨ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｓ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ３）：３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−オキサイド
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｏ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｒ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ４）：塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキサイド［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝ＯＨ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｒ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ５）：４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシンＮ−オキサイド
［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₆＝Ｏ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｓ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ６）：塩化４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシンＮ−ハイドロキサイド
［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₆＝ＯＨ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｓ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ７）：４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシンＮ−オキサイド
［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₆＝Ｏ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｒ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ８）：塩化４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシンＮ−ハイドロキサイド
［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₆＝ＯＨ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｒ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ９）：３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−オキサイド
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｏ、Ｒ₉＝Ｒ₁₀＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ１０）：３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキサイド
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝ＯＨ、Ｒ₉＝Ｒ₁₀＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ１１）：１３−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’［２−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−オキサイド
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｏ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ１２）：１３−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’［２−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキシクロリド
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ₂ＯＨ、Ｒ₆＝ＯＨ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ１３）：３’−デアミノ−３’［ピペリジン］−ドキソルビシンＮ−オキサイド
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝Ｏ、Ｒ₉＝Ｒ₁₀＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ₂、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ａ１４）：３’−デアミノ−３’［ピペリジン］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキシクロリド
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₆＝ＯＨ、Ｒ₉＝Ｒ₁₀＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ₂、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
式Ａ（Ｒ₆＝Ｏ）のアントラサイクリンＮ−オキサイドは、
ｉ）式Ｂ：
【００１４】
【化４】

【００１５】
［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＸは上で定義した通りである。］の化合物と過酸化物化合物とを反応させる工程によって製造することができる。
【００１６】
式Ａ（Ｒ₆＝ＯＨ）のアントラサイクリンＮ−ハイドロキサイドは、（ｉｉ）得られた式ＡのＮ−オキサイド誘導体を有機酸または無機酸と反応させることによって得ることができる。
【００１７】
例えば、式ＡのアントラサイクリンＮ−オキサイドの好適な製造方法は、上記で定義した式Ｂの化合物を、遊離塩基の形で、アセトンなどの非極性有機溶媒中で、−４０℃〜−１０℃、好ましくは−３０℃の温度で、５〜３０分間、ジメチルジオキシランなどの過酸化物化合物と処理し、次に減圧下に溶媒を留去し、得られたＮ−オキサイド誘導体を例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する工程を包含するものである。
【００１８】
式ＡのアントラサイクリンＮ−ハイドロキサイドの好適な製造方法は、塩化メチレンなどの有機溶媒に溶かしたアントラサイクリンＮ−オキサイドを無水酸、好ましくは無水塩化水素と、温度−１０℃〜０℃、好ましくは−５℃で処理する工程を包含するものである。
【００１９】
ジメチルジオキシランは、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー第５２巻２８００〜２８０３頁（１９８７年）に記載の方法で製造することができる。
【００２０】
ジメチルジオキシランを使用することにより、副生成物を生成することなく、アントラサイクリンＮ−オキサイドを生成することができることは注目すべき点である。さらに、その試薬は、減圧下にその反応混合物から容易に除去される。
【００２１】
式Ｂの原料化合物のアントラサイクリン、すなわち、モルホリノまたはモルホリノ環置換あるいはピペリジン誘導体は文献的に公知であり、Ｊ．Ｗ．ローン（J.W.Lown）編のバイオアクティブ・モレキュルズ（Bioactive Molecules ）第６巻（Elsevier 1988 ）に記載されている。好ましい原料化合物は以下の通りである。
【００２２】
（Ｂ１）３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｓ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ｂ２）３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｒ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ｂ３）：４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン
［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｓ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ｂ４）：４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン
［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₉＝Ｈ、Ｒ₁₀＝（Ｒ）ＯＣＨ₃、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ｂ５）：３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシン
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₉＝Ｒ₁₀＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
（Ｂ６）：１３−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’［２−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン
（Ｂ７）：３’−デアミノ−３’［ピペリジン］−ドキソルビシン
［Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝ＣＯＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₉＝Ｒ₁₀＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ₂、Ｒ₇＝ＯＨ、Ｒ₈＝Ｈ］
本発明の新規なアントラサイクリン誘導体は水溶性であり、Ｎ−オキサイドの形でも水溶性である。驚くべきことに、式Ａ（Ｒ₆＝Ｏ）のＮ−オキサイド誘導体は、式Ｂの原料化合物アントラサイクリンと同様の腫瘍細胞に対する細胞毒活性を示すが、相当するＮ−ハイドロキサイド誘導体Ａ（Ｒ₆＝ＯＨ）は、相当するＮ−オキサイドより１０〜１００倍強力である。
【００２３】
本発明はさらに、医薬的に許容されうる希釈剤または担体と、活性成分として式Ａのアントラサイクリン類縁体またはその医薬的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物をも提供するものである。
【００２４】
好適な投与経路としては、非経口投与などがある。非経口投与用には、活性化合物と、その活性化合物を溶解させるかもしくはそれの懸濁液を提供することのできる無菌希釈剤または担体とを用いて、液剤を調製することができる。非経口製剤は、無菌固体の形で製剤して、それを投与に先だって、生理食塩水、無菌水その他の無菌媒体などの好適な媒体によって再生するようにしてもよい。
【００２５】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の身体の治療法に有用である。本発明の化合物は、特に、白血病または結腸腺癌の治療における抗腫瘍薬として有用である。治療上有効な量を腫瘍を有する患者に投与して、その患者の状態を緩解するかもしくは改善する。腫瘍の成長を阻害できるだけの量を投与してもよい。投与する用量は、in vitro およびin vivoの抗腫瘍試験で本発明の化合物が示した活性を参考にして修正したドキソルビシンおよびダウノルビシンの公知の用量範囲を用いて確認することができる。好適な用量は通常、体表面１ｍ²当り１〜２００ｍｇの範囲、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｍ²であって、治療する疾患の性質および重篤度と、患者の全身状態によって決るものである。
【００２６】
【実施例】
以下の実施例により、さらに本発明を詳細に説明する。
【００２７】
実施例１
３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−オキサイド（Ａ１）
３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン（Ｂ１：０．４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を−３０℃で無水アセトン（２０ｍｌ）に溶かし、それをジメチルジオキシランの０．１Ｍアセトン溶液（１０ｍｌ）で３０分間処理する。次に、反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物に対して、溶離系として塩化メチレンとメタノール（容量基準で９０：１０）の混合液を用いて、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを行うと、標題化合物Ａ１が得られる（０．３６ｇ）。
【００２８】
キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用い、薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．６である。
【００２９】
実施例２
塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキサイド（Ａ２）
実施例１に記載の方法で得られた化合物Ａ１（０．１８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、等量の無水塩化水素の０．１Ｍメタノール溶液を加える。エチルエーテルおよび石油エーテルの混合溶液（１００ｍｌ）を加えることにより、標題化合物（Ａ２、０．２２ｇ）が沈殿する。
【００３０】
キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用い、薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．６である。
【００３１】
実施例３
３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−オキサイド（Ａ３）
実施例１に記載の方法と同じ手順に従って、３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン（Ｂ２）から化合物Ａ３を得る。
【００３２】
キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．６３である。
【００３３】
実施例４
塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキサイド（Ａ４）
実施例２に記載の方法と同じ手順に従って、実施例３に記載の方法で得られた化合物Ａ３から、化合物Ａ４を得る。キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．６３である。
【００３４】
実施例５
４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシンＮ−オキサイド（Ａ５）
実施例１に記載の方法と同じ手順に従って、４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］（Ｂ３）から、化合物Ａ５を得る。キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール（容量基準で２０：１）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．２８である。
【００３５】
実施例６
塩化４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシンＮ−ハイドロキサイド（Ａ６）
実施例２に記載の方法と同じ手順に従って、実施例５に記載の方法で得られた化合物Ａ５から、化合物Ａ６を得る。キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール（容量基準で２０：１）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．２８である。
【００３６】
実施例７
３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−オキサイド（Ａ９）
実施例１に記載の方法と同じ手順に従って、３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシン（Ｂ５）から化合物Ａ９を得る。キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．３７である。
【００３７】
実施例８
３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキサイド（Ａ１０）
実施例２に記載の方法と同じ手順に従って、実施例７に記載の方法で得られた化合物Ａ９から、化合物Ａ１０を得る。キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．３７である。
【００３８】
生物活性
３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−オキサイド（Ａ１）と３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキサイド（Ａ２）を、３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン（Ｂ１）との比較で、in vitro での４８時間処理で、Ｌ１２１０に対する試験を行った。その細胞毒活性は、濃度−反応曲線に基づいて計算したコロニー形成を５０％阻害する濃度ＩＣ５０として報告した。式（Ａ２）のＮ−ハイドロキシ誘導体は、親化合物Ｂ１より２０倍強力であることが認められた（表１）。
【００３９】
【表１】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to novel anthracycline analogs having antitumor activity, a method for producing the analogs, and a pharmaceutical composition containing the analogs.
[0002]
The present invention provides a compound that is an anthracycline analog of Formula A, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound.
[0003]
[Chemical 3]

[0004]
[Wherein R ₁ is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group; R ₂ and R ₃ are both hydroxyl groups, or one of R ₂ and R ₃ is a hydroxyl group and the other of R ₂ and R ₃ is hydrogen. R ₄ is a hydrogen atom or a hydroxyl group, a methoxy group, a carboxy group or a carbomethoxy group; R ₅ is a formula COCH ₃ , COCH ₂ OH, CH ₂ CH ₃ , CH (OH) CH ₃ or CH (OH ) it is a CH ₂ OH; R ₆ is an oxygen atom or a hydroxyl group; or R ₇ and R ₈ are both hydrogen atoms, or one is a hydroxyl group, a halogen atom or OSO ₂ CH ₃ groups of R ₇ and R ₈ And the other of R ₇ and R ₈ is a hydrogen atom; X is an oxygen atom or —CH ₂ —; R ₉ and R ₁₀ are both hydrogen atoms, or one of R ₉ and R ₁₀ R ₉ you in but hydrogen atom The other is in a hydroxyl group or O (CO) _n R ₁₁ (wherein fine R _10, R ₁₁ is a C ₁ -C ₈ alkyl group, C ₃ -C ₈ cycloalkyl group or a phenyl C ₁ -C ₆ alkyl group N is 0 or 1.) or one of R ₉ and R ₁₀ is O (CO) _n R ₁₁ as defined above, and the other of R ₉ and R ₁₀ is a methyl group or Hydroxymethyl group. ].
[0005]
In the present specification, the hydrocarbon chain of the alkyl group, alkoxy group and acyloxy group may be linear or branched.
[0006]
Preferably, C ₁ -C ₈ alkyl groups are methyl group, ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, t- butyl group, sec- butyl or n- pentyl group.
[0007]
Preferably, C ₃ -C ₈ cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
[0008]
Preferably, phenyl C ₁ -C ₆ alkyl group, a benzyl group, phenylpropyl group or phenylbutyl group.
[0009]
Preferably, the ion of the pharmaceutically acceptable salt derivative according to the present invention is derived from a pharmaceutically acceptable acid, which includes an inorganic acid such as hydrochloric acid and acetic acid, methanesulfonic acid. Or any of organic acids, such as ethanesulfonic acid, may be sufficient.
[0010]
The present invention is intended to include all possible stereoisomers and their racemic or optically active mixtures. In that case, (S) and (R) refer to the configuration of the substituted carbon atom.
[0011]
Among the compounds according to the invention, preferred types include: R ₆ is oxygen or hydroxyl, more preferably hydroxyl; X is oxygen or CH ₂ , more preferably oxygen; R ₁ is hydrogen or methoxy. R ₂ and R ₃ are both hydroxyl groups; R ₄ is hydrogen; R ₅ is the formula COCH ₃ , COCH ₂ OH or COCH (OH) CH ₂ OH; R ₉ and R ₁₀ are both hydrogen or an atom, or the other one is a hydrogen and R ₉ and R ₁₀ R ₉ and R ₁₀ are methoxy groups; preferably is an optically active arrangement (S) or (R); R ₇ is A compound of formula A which is a hydroxyl group; and R ₈ is hydrogen.
[0012]
Specific examples of preferred compounds of the present invention are given below.
[0013]
N-oxide [R ₁ = OCH ₃ , R ₂ = R ₃ = OH, R ₄ = H, R ₅ = COCH ₂ OH, R ₆ = O, R ₉ = H, R ₁₀ = (S) OCH ₃ , X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
( A2 ): 3′-deamino-3 ′ chloride [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-hydroxide [R ₁ = OCH ₃ , R ₂ = R ₃ = OH, R ₄ = H R ₅ = COCH ₂ OH, R ₆ = OH, R ₉ = H, R ₁₀ = (S) OCH ₃ , X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
(A3): 3'-deamino -3 '[2 (R) - methoxy-4-morpholinyl] - doxorubicin N- oxide _{_{[R 1 = OCH 3, R}} 2 = R 3 = OH, R 4 = H, R 5 = COCH ₂ OH, R ₆ = O, R ₉ = H, R ₁₀ = (R) OCH ₃ , X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
( A4 ): 3′-deamino-3 ′ chloride [2 (R) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-hydroxide [R ₁ = OCH ₃ , R ₂ = R ₃ = OH, R ₄ = H R ₅ = COCH ₂ OH, R ₆ = OH, R ₉ = H, R ₁₀ = (R) OCH ₃ , X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
( A5 ): 4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin N-oxide [R ₁ = H, R ₂ = R ₃ = OH, R ₄ = H _{_{, R 5 = COCH 3, R}} 6 = O, R 9 = H, R 10 = (S) OCH 3, X = O, R 7 = OH, R 8 = H]
( A6 ): 4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin N-hydroxide [R ₁ = H, R ₂ = R ₃ = OH, R _{_{4 = H, R 5 = COCH}} 3, R 6 = OH, R 9 = H, R 10 = (S) OCH 3, X = O, R 7 = OH, R 8 = H]
( A7 ): 4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (R) -methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin N-oxide [R ₁ = H, R ₂ = R ₃ = OH, R ₄ = H R ₅ = COCH ₃ , R ₆ = O, R ₉ = H, R ₁₀ = (R) OCH ₃ , X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
( A8 ): 4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (R) -methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin N-hydroxide [R ₁ = H, R ₂ = R ₃ = OH, R _{_{4 = H, R 5 = COCH}} 3, R 6 = OH, R 9 = H, R 10 = (R) OCH 3, X = O, R 7 = OH, R 8 = H]
(A9): 3'-deamino-3 '[4-morpholinyl] - doxorubicin N- oxide _{_{[R 1 = OCH 3, R}} 2 = R 3 = OH, R 4 = H, R 5 = COCH 2 OH, R 6 = O, R ₉ = R ₁₀ = H, X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
( A10 ): 3′-deamino-3 ′ [4-morpholinyl] -doxorubicin N-hydroxide [R ₁ = OCH ₃ , R ₂ = R ₃ = OH, R ₄ = H, R ₅ = COCH ₂ OH, R ₆ = OH, R ₉ = R ₁₀ = H, X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
(A11): 13-dihydro-3'-deamino-3 '[2-methoxy-4-morpholinyl] - doxorubicin N- oxide _{_{[R 1 = OCH 3, R}} 2 = R 3 = OH, R 4 = H, R _{_{5 = CH (OH) CH 2}} OH, R 6 = O, R 9 = H, R 10 = OCH 3, X = O, R 7 = OH, R 8 = H]
( A12 ): 13-dihydro-3′-deamino-3 ′ [2-methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-hydroxycyclolide [R ₁ = OCH ₃ , R ₂ = R ₃ = OH, R ₄ = H, _{R 5 = CH (OH) CH} 2 OH, R 6 = OH, R 9 = H, R 10 = OCH 3, X = O, R 7 = OH, R 8 = H]
(A13): 3'-deamino-3 '[piperidin] - doxorubicin N- oxide _{_{[R 1 = OCH 3, R}} 2 = R 3 = OH, R 4 = H, R 5 = COCH 2 OH, R 6 = O R ₉ = R ₁₀ = H, X = CH ₂ , R ₇ = OH, R ₈ = H]
( A14 ): 3′-deamino-3 ′ [piperidine] -doxorubicin N-hydroxycyclolide [R ₁ = OCH ₃ , R ₂ = R ₃ = OH, R ₄ = H, R ₅ = COCH ₂ OH, R ₆ = OH, R ₉ = R ₁₀ = H, X = CH ₂ , R ₇ = OH, R ₈ = H]
The anthracycline N-oxide of formula A (R ₆ ═O) is
i) Formula B:
[0014]
[Formula 4]

[0015]
Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , R ₁₀ and X are as defined above. And a peroxide compound.
[0016]
Anthracycline N-hydroxides of formula A (R ₆ = OH) can be obtained by (ii) reacting the obtained N-oxide derivatives of formula A with organic or inorganic acids.
[0017]
For example, a suitable process for the preparation of anthracycline N-oxide of formula A is the compound of formula B defined above in the form of the free base in a nonpolar organic solvent such as acetone at -40 ° C to -10 ° C. Treatment with a peroxide compound such as dimethyldioxirane at a temperature of preferably −30 ° C. for 5 to 30 minutes, then the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting N-oxide derivative is purified, for example, on silica gel. The step of purifying by flash chromatography is included.
[0018]
A preferred method for producing the anthracycline N-hydroxide of formula A comprises an anthracycline N-oxide dissolved in an organic solvent such as methylene chloride in anhydrous acid, preferably anhydrous hydrogen chloride, at a temperature of -10 ° C to 0 ° C. Preferably, it includes a step of treating at -5 ° C.
[0019]
Dimethyldioxirane can be produced by the method described in Journal of Organic Chemistry Vol. 52, pages 2800-2803 (1987).
[0020]
It is noteworthy that by using dimethyldioxirane, anthracycline N-oxide can be produced without producing by-products. Furthermore, the reagent is easily removed from the reaction mixture under reduced pressure.
[0021]
The anthracyclines of the starting compounds of formula B, ie morpholino or morpholino ring-substituted or piperidine derivatives are known in the literature; W. Bioactive Molecules, Volume 6 (Elsevier 1988), edited by JWLown. Preferred raw material compounds are as follows.
[0022]
(B1) 3'-deamino -3 '[2 (S) - methoxy-4-morpholinyl] - doxorubicin _{_{[R 1 = OCH 3, R}} 2 = R 3 = OH, R 4 = H, R 5 = COCH 2 OH R ₉ = H, R ₁₀ = (S) OCH ₃ , X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
(B2) 3'-deamino -3 '[2 (R) - methoxy-4-morpholinyl] - doxorubicin _{_{[R 1 = OCH 3, R}} 2 = R 3 = OH, R 4 = H, R 5 = COCH 2 OH R ₉ = H, R ₁₀ = (R) OCH ₃ , X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
( B3 ): 4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin [R ₁ = H, R ₂ = R ₃ = OH, R ₄ = H, R ₅ = COCH ₃ , R ₉ = H, R ₁₀ = (S) OCH ₃ , X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
( B4 ): 4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (R) -methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin [R ₁ = H, R ₂ = R ₃ = OH, R ₄ = H, R ₅ = COCH ₃ , R ₉ = H, R ₁₀ = (R) OCH ₃ , X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
(B5): 3'-deamino-3 '[4-morpholinyl] - doxorubicin _{_{[R 1 = OCH 3, R}} 2 = R 3 = OH, R 4 = H, R 5 = COCH 2 OH, R 9 = R 10 = H, X = O, R ₇ = OH, R ₈ = H]
( B6 ): 13-dihydro-3′-deamino-3 ′ [2-methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin ( B7 ): 3′-deamino-3 ′ [piperidine] -doxorubicin [R ₁ ═OCH ₃ , R _{_{2 = R 3 = OH, R}} 4 = H, R 5 = COCH 2 OH, R 9 = R 10 = H, X = CH 2, R 7 = OH, R 8 = H]
The novel anthracycline derivatives of the present invention are water soluble and are also water soluble in the form of N-oxide. Surprisingly, the N-oxide derivative of formula A (R ₆ ═O) shows cytotoxic activity against tumor cells similar to the starting compound anthracycline of formula B, but the corresponding N-hydroxide derivative A ( R ₆ = OH) is 10 to 100 times more potent than the corresponding N-oxide.
[0023]
The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable diluent or carrier and an anthracycline analog of formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. is there.
[0024]
Suitable routes of administration include parenteral administration. For parenteral administration, solutions can be prepared using the active compound and a sterile diluent or carrier capable of dissolving the active compound or providing a suspension thereof. Parenteral preparations may be formulated in the form of a sterile solid which can be reconstituted prior to administration with a suitable medium such as saline, sterile water or other sterile medium.
[0025]
The compounds of the present invention are useful in the treatment of the human and animal body. The compounds of the present invention are particularly useful as antitumor agents in the treatment of leukemia or colon adenocarcinoma. A therapeutically effective amount is administered to a patient with a tumor to ameliorate or improve the patient's condition. An amount sufficient to inhibit tumor growth may be administered. The dose to be administered can be confirmed using a known dose range of doxorubicin and daunorubicin modified with reference to the activity exhibited by the compounds of the present invention in in vitro and in vivo antitumor tests. Suitable dosage is usually the body surface 1 m ² per range of 1 to 200 mg, preferably a 1 to 100 mg / m ^2, which determined the nature and severity of the disease to be treated, the general state of the patient.
[0026]
【Example】
The following examples further illustrate the invention.
[0027]
Example 1
3'-deamino -3 '[2 (S) - methoxy-4-morpholinyl] - Dokisoru bicine N- oxide (A1)
3′-deamino-3 ′ [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin ( B1 : 0.44 g, 0.6 mmol) was dissolved in anhydrous acetone (20 ml) at −30 ° C. and dissolved in dimethyldioxirane. For 30 minutes with 0.1 M acetone solution (10 ml). The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and the crude product is flash chromatographed on silica gel using a mixture of methylene chloride and methanol (90:10 by volume) as the elution system. To give the title compound A1 (0.36 g).
[0028]
Thin layer chromatography is performed on a Kieselgel plate F254 (Merck) using methylene chloride, methanol, acetic acid and water (30: 4: 1: 0.5 on a volume basis) as the elution system. Rf is 0.6.
[0029]
Example 2
3′-deamino-3 ′ [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-hydroxide ( A2 )
Compound A1 (0.18 g, 0.22 mmol) obtained by the method described in Example 1 is dissolved in anhydrous methylene chloride (5 ml) at 0 ° C., and an equal volume of 0.1 M methanol solution of anhydrous hydrogen chloride is added. Addition of a mixed solution of ethyl ether and petroleum ether (100 ml) precipitates the title compound ( A2 , 0.22 g).
[0030]
Thin layer chromatography is performed on a Kieselgel plate F254 (Merck) using methylene chloride, methanol, acetic acid and water (30: 4: 1: 0.5 on a volume basis) as the elution system. Rf is 0.6.
[0031]
Example 3
3'-deamino-3 '[2 (R) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-oxide ( A3 )
Following the same procedure as described in Example 1, compound A3 is obtained from 3'-deamino-3 '[2 (R) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin ( B2 ).
[0032]
Thin layer chromatography is performed on a Kieselgel plate F254 (Merck) using methylene chloride, methanol, acetic acid and water (30: 4: 1: 0.5 by volume) as the elution system. Rf is 0.63.
[0033]
Example 4
3′-Deamino-3 ′ [2 (R) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-hydroxide ( A4 )
Following the same procedure as described in Example 2, compound A4 is obtained from compound A3 obtained by the method described in Example 3. Thin layer chromatography is performed on a Kieselgel plate F254 (Merck) using methylene chloride, methanol, acetic acid and water (30: 4: 1: 0.5 by volume) as the elution system. Rf is 0.63.
[0034]
Example 5
4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin N-oxide ( A5 )
Compound A5 is obtained from 4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] ( B3 ) following the same procedure as described in Example 1. Thin layer chromatography is performed on a Kieselgel plate F254 (Merck) using methylene chloride and methanol (20: 1 by volume) as the elution system. Rf is 0.28.
[0035]
Example 6
4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin chloride N-hydroxide ( A6 )
Following the same procedure as described in Example 2, compound A6 is obtained from compound A5 obtained by the method described in Example 5. Thin layer chromatography is performed on a Kieselgel plate F254 (Merck) using methylene chloride and methanol (20: 1 by volume) as the elution system. Rf is 0.28.
[0036]
Example 7
3'-deamino-3 '[4-morpholinyl] -doxorubicin N-oxide ( A9 )
Following the same procedure as described in Example 1, compound A9 is obtained from 3′-deamino-3 ′ [4-morpholinyl] -doxorubicin ( B5 ). Thin layer chromatography is performed on a Kieselgel plate F254 (Merck) using methylene chloride, methanol, acetic acid and water (30: 4: 1: 0.5 by volume) as the elution system. Rf is 0.37.
[0037]
Example 8
3'-deamino-3 '[4-morpholinyl] -doxorubicin N-hydroxide ( A10 )
Following the same procedure as described in Example 2, compound A10 is obtained from compound A9 obtained by the method described in Example 7. Thin layer chromatography is performed on a Kieselgel plate F254 (Merck) using methylene chloride, methanol, acetic acid and water (30: 4: 1: 0.5 by volume) as the elution system. Rf is 0.37.
[0038]
Biologically active 3'-deamino-3 '[2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-oxide ( A1 ) and 3'-deamino-3' [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl]- Compared to doxorubicin N-hydroxide ( A2 ) with 3'-deamino-3 '[2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin ( B1 ), L1210 was treated with 48 hours in vitro. Was tested. The cytotoxic activity was reported as the concentration IC50 that inhibits colony formation calculated 50% based on the concentration-response curve. The N-hydroxy derivative of formula ( A2 ) was found to be 20 times more potent than the parent compound B1 (Table 1).
[0039]
[Table 1]

Claims

式Ａ：

［式中、Ｒ₁は水素原子あるいは水酸基またはメトキシ基であり；Ｒ₂およびＲ₃は両方とも水酸基であるか、あるいはＲ₂とＲ₃の一方が水酸基であってＲ₂およびＲ₃の他方が水素原子であり；Ｒ₄は水素原子あるいは水酸基、メトキシ基、カルボキシ基またはカルボメトキシ基であり；Ｒ₅は式ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₆は酸素原子または水酸基であり；Ｒ₇およびＲ₈は両方とも水素原子であるか、あるいはＲ₇およびＲ₈の一方が水酸基、ハロゲン原子またはＯＳＯ₂ＣＨ₃基であってＲ₇およびＲ₈の他方が水素原子であり；Ｘは酸素原子または−ＣＨ₂−であり；Ｒ₉およびＲ₁₀は両方とも水素原子であるか、あるいはＲ₉およびＲ₁₀の一方が水素原子であってＲ₉およびＲ₁₀の他方が水酸基またはＯ（ＣＯ）_nＲ₁₁（式中、Ｒ₁₁はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基またはフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であって、ｎは０または１である。）であるか、あるいはＲ₉およびＲ₁₀の一方が上記で定義されるＯ（ＣＯ）_nＲ₁₁であって、Ｒ₉およびＲ₁₀の他方がメチル基またはヒドロキシメチル基である。］のアントラサイクリン類縁体化合物またはその医薬的に許容されうる塩。Formula A:

[Wherein R ₁ is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group; R ₂ and R ₃ are both hydroxyl groups, or one of R ₂ and R ₃ is a hydroxyl group and the other of R ₂ and R ₃ Is a hydrogen atom; R ₄ is a hydrogen atom or a hydroxyl group, a methoxy group, a carboxy group or a carbomethoxy group; R ₅ is a formula COCH ₃ , COCH ₂ OH, CH ₂ CH ₃ , CH (OH) CH ₃ or CH (OH) CH ₂ OH; R ₆ is an oxygen atom or a hydroxyl group; R ₇ and R ₈ are both hydrogen atoms, or one of R ₇ and R ₈ is a hydroxyl group, a halogen atom or OSO ₂ CH ₃ and the other of R ₇ and R ₈ is a hydrogen atom; X is an oxygen atom or —CH ₂ —; R ₉ and R ₁₀ are both hydrogen atoms, or R ₉ and R ₁₀ One of the is a hydrogen atom The other of R ₉ and R ₁₀ is a hydroxyl group or O (CO) _n R ₁₁ (wherein R ₁₁ is a C ₁ -C ₈ alkyl group, a C ₃ -C ₈ cycloalkyl group or a phenyl C ₁ -C ₆ alkyl group). Or n is 0 or 1.) or one of R ₉ and R ₁₀ is O (CO) _n R ₁₁ as defined above and the other of R ₉ and R ₁₀ Is a methyl group or a hydroxymethyl group. Or an pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ｒ₆が水酸基である請求項１記載の化合物The compound according to claim 1, wherein R ₆ is a hydroxyl group.

Ｘが酸素原子である請求項１または２記載の化合物The compound according to claim 1 or 2, wherein X is an oxygen atom.

Ｒ₁が水素またはメトキシ基であり；Ｒ₂およびＲ₃がいずれも水酸基であり；Ｒ₄が水素であり；Ｒ₅が式ＣＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₉およびＲ₁₀がいずれも水素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。R ₁ is hydrogen or a methoxy group; R ₂ and R ₃ are both hydroxyl groups; R ₄ is hydrogen; R ₅ is the formula COCH ₃ , COCH ₂ OH or COCH (OH) CH ₂ OH; The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R ₉ and R ₁₀ are both hydrogen atoms.

Ｒ₇が水酸基であり、Ｒ₈が水素原子である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ₇ is a hydroxyl group and R ₈ is a hydrogen atom.

３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−オキサイド；
塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキサイド；
３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−オキサイド；
塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキサイド
４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシンＮ−オキサイド
塩化４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシンＮ−ハイドロキサイド；
４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシンＮ−オキサイド；
塩化４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシンＮ−ハイドロキサイド；
３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−オキサイド；
３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキサイド；
１３−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’［２−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−オキサイド；
１３−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’［２−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキシクロリド；
３’−デアミノ−３’［ピペリジン］−ドキソルビシンＮ−オキサイド；
または
３’−デアミノ−３’［ピペリジン］−ドキソルビシンＮ−ハイドロキシクロリド
である請求項１記載の化合物。3′-deamino-3 ′ [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-oxide;
3′-deamino-3 ′ [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-hydroxide;
3′-deamino-3 ′ [2 (R) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-oxide;
3′-Deamino-3 ′ [2 (R) -methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-hydroxide 4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] chloride -Daunorubicin N-oxide 4-demethoxy-3'-deamino-3 '[2 (S) -methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin N-hydroxide;
4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (R) -methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin N-oxide;
4-demethoxy-3′-deamino-3 ′ [2 (R) -methoxy-4-morpholinyl] -daunorubicin N-hydroxide chloride;
3′-deamino-3 ′ [4-morpholinyl] -doxorubicin N-oxide;
3′-deamino-3 ′ [4-morpholinyl] -doxorubicin N-hydroxide;
13-dihydro-3′-deamino-3 ′ [2-methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-oxide;
13-dihydro-3′-deamino-3 ′ [2-methoxy-4-morpholinyl] -doxorubicin N-hydroxycyclolide;
3′-deamino-3 ′ [piperidine] -doxorubicin N-oxide;
The compound according to claim 1, which is 3'-deamino-3 '[piperidine] -doxorubicin N-hydroxycycloride.

塩酸塩の形で存在する請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。7. A compound according to any one of claims 1 to 6 present in the form of a hydrochloride.

（ａ）式Ｂ：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＸは請求項１で定義した通りである。］の化合物と過酸化物化合物とを反応させ、所望により、
（ｂ）得られたＮ−オキサイドを有機酸または無機酸で処理し、所望により、
（ｃ）そのようにして得られた式Ａのアントラサイクリン類縁体をその医薬的に許容されうる塩に変換する
ことを包含する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ａのアントラサイクリン類縁体化合物またはその医薬的に許容されうる塩の製造方法。(A) Formula B:

Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , R ₁₀ and X are as defined in claim 1. And a peroxide compound, if desired,
(B) treating the resulting N-oxide with an organic or inorganic acid, if desired,
8. (c) converting the anthracycline analog of formula A so obtained to its pharmaceutically acceptable salt, of formula A according to any one of claims 1-7. A method for producing an anthracycline analog compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

工程（ａ）を非極性有機溶媒中で実施し、過酸化物化合物をジメチルジオキシランとする請求項８記載の方法。The process according to claim 8, wherein step (a) is carried out in a nonpolar organic solvent and the peroxide compound is dimethyldioxirane.

非極性有機溶媒がアセトンである請求項９記載の方法。The method according to claim 9, wherein the nonpolar organic solvent is acetone.

工程（ａ）を−４０℃〜−１０℃の温度で、５〜３０分間実施する請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。The method according to any one of claims 8 to 10, wherein step (a) is carried out at a temperature of -40 ° C to -10 ° C for 5 to 30 minutes.

工程（ｂ）を有機溶媒中で実施し、酸を無水塩化水素とする請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法。The method according to any one of claims 8 to 11, wherein step (b) is carried out in an organic solvent, and the acid is anhydrous hydrogen chloride.

有機溶媒が塩化メチレンである請求項１２記載の方法。The process according to claim 12, wherein the organic solvent is methylene chloride.

−１０℃〜０℃の温度で実施する請求項１２または１３記載の方法。The method according to claim 12 or 13, which is carried out at a temperature of -10 ° C to 0 ° C.

医薬的に許容されうる希釈剤または担体、および活性成分として請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ａのアントラサイクリン類縁体またはその医薬的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。A medicament comprising a pharmaceutically acceptable diluent or carrier and an anthracycline analog of formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7 as an active ingredient. Composition.

ヒトまたは動物の身体の治療法に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ａのアントラサイクリン類縁体またはその医薬的に許容されうる塩。8. An anthracycline analog of formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7 for use in the treatment of the human or animal body.

抗腫瘍薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ａのアントラサイクリン類縁体またはその医薬的に許容されうる塩。8. An anthracycline analog of formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-7 for use as an antitumor agent.

腫瘍治療用医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ａのアントラサイクリン類縁体またはその医薬的に許容されうる塩の使用。Use of an anthracycline analog of formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7 in the manufacture of a medicament for treating tumors.