JP4013217B2 - 新規なホスフィン化合物、その化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む不斉合成用触媒。 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なホスフィン化合物、その化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに種々の不斉合成反応の触媒として有用な遷移金属錯体触媒に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来から不斉水素化、不斉水素移動型還元、不斉ヒドロシリル化、不斉ヒドロホウ素化、不斉ヒドロホルミル化、オレフィンの不斉異性化、不斉Heck反応等の触媒的不斉合成に利用できる遷移金属錯体触媒については数多くの報告がなされている。中でも様々な光学活性なホスフィンを配位子とするルテニウム、イリジウム、ロジウム、パラジウム、ニッケル等の遷移金属錯体は、不斉合成反応の触媒として優れた性能を有することが報告されており、工業化されているものもある(Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Ed., R. Noyori, Wiley & Sons, New York (1994))。それらの配位子の中で、ホスホランタイプの配位子が開示されており、その配位子を含む遷移金属錯体は不斉水素化などの触媒的不斉合成反応の触媒として有用であることが報告されている（ (1) WO91/17998 (BPE)、(2) WO93/01199 (DuPHOS) ）
【０００３】
しかしながら(1)、(2)に示されたホスホランタイプの配位子は、光学活性なホスホラン環を含有し、その調製に高価な光学活性1,4-ジオールが必要である。また、その1,4−ジオールを合成しようとした場合、電気化学反応であるKolbe反応など、特殊な手段を用いる必要があり、工業化の観点で問題がある。
また、これらの配位子は、対象とする反応またはその反応基質によっては選択性（化学選択性、エナンチオ選択性）、触媒活性が充分ではなく、触媒改良の必要に迫られる場合がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規ホスフィン化合物を提供することを目的とし、さらに上記触媒の配位子として有用な新規ホスフィン化合物を提供することを目的とする。また、本発明は、不斉合成反応、特に不斉水素化反応の触媒として、化学選択性、エナンチオ選択性、触媒活性等の点で優れた性能を有する新規な触媒を提供することを目的とする。また、安価な製法で調製することができる新規ホスフィン化合物を提供することをも目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意開発を重ねた結果、ベンゼン環とホスホラン環との縮合環を有する化合物を配位子とする遷移金属錯体が不斉水素化反応に関与する触媒成分として有効であることを見いだした。また、この遷移金属錯体はオレフィン類の不斉水素化反応に優れた触媒活性及びエナンチオ選択性を発揮することを見出し、さらに検討を重ね本発明を完成した。
【０００６】
【実施の態様】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のホスフィン化合物の一つは、下記一般式（１）で表される化合物である。
【化３】
（１）
（式中、R1は、鎖状又は分岐した炭素数１〜５のアルキル基を示し、R2、R3は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。また、R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、ジ(炭素数１〜５のアルキル)アミノ基を示し、Xはリン原子と安定な結合を形成しうる官能基を示す。ただし、R4とR5、R5とR6、R6とR7のそれぞれは互いに結合して隣接する炭素原子と共に環あるいは縮合環を形成してもよい。）
上記R1のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。
上記R2、R3のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
【０００７】
上記R4、R5、R6、R7のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、炭素数１〜５のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。また、アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基等が、アミノ基は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。
上記環あるいは縮合環としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基等を含む5〜7員環、ベンゼン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、インデン、ナフタレン等が挙げられる。
上記Xの具体例は、炭素数１〜３６の置換もしくは非置換のアルキル基、アラルキル基、置換基を有してもよいアリ−ル基、複素環基、アルコキシ基、アミノ基等が挙げられる。上記アルキル基に置換される置換基としては、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル置換アミノ基等が挙げられる。なお、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルコキシ基は、上記に例示されたものと同様な官能基である。
これらXの具体例のうち、好ましいものは、置換基を有していてもよいフェニル基、例えば、フェニル基、3-メトキシフェニル基、3,4-メチレンジオキシフェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニル基、2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル基、2−(ジ(4−トリル)ホスフィノ)フェニル基、2−(ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ)フェニル基、2−(ビス(3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニル)ホスフィノ)フェニル基、2−(ジ(1−ナフチル)ホスフィノ)フェニル基、2−(ジ(2−ナフチル)ホスフィノ)フェニル基、6−メトキシ−2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル基、5,6−メチレンジオキシ−2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル基などである。
【０００８】
また、本発明のホスフィン化合物として、下記一般式（２）で表される化合物がある。
（式中、R1〜R7は、上記と同じであり、R1 １は、炭素数１〜５の鎖状又は分岐したアルキル基を示し、R2 １、R3 １は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。また、R4 １、R5 １、R6 １、R7 １は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、ジ(炭素数１〜５のアルキル)アミノ基を示し、Yはリン原子と安定な結合を形成しうる官能基を示す。ただし、R4 １とR5 １、R5 １とR6 １、R6 １とR7 １のそれぞれは互いに結合して隣接する炭素原子と共に環あるいは縮合環を形成してもよい。）
【０００９】
上記R1〜R7の具体例は上記と同じである。
上記R1 １のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。
上記R2 １、R3 １のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
上記R4 １、R5 １、R6 １、R7 １の、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、炭素数１〜５のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。また、アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基等が、アミノ基は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。
環あるいは縮合環の具体例は上記と同じである。
上記Yの具体例は、炭素数１〜３６の置換もしくは非置換のアルキレン基、置換基を有してもよいアリーレン基、２価の複素環残基、−O−R13−O−、−O−R1 ４−、−NR２３−R1 ５−、−NR２４−R1 ６−NR2 ５−、−NR2 ６−R17−O−（式中、R13〜R1 ７はそれぞれ独立して炭素数１〜３６の置換もしくは非置換のアルキレン基、アリーレン基を示す、また、R２３〜R２６はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１から５のアルキル基を示す）、置換もしくは非置換のアルキレン基とアリーレン基からなる2価の残基等が挙げられる。
アルキル基に置換される置換基の具体例は上記と同じである。
【００１０】
２価の複素環残基としては、ピリジン−1,3−ジイル基、ホスファベンゼン−1,3−ジイル基などがあげられる。
また、置換もしくは非置換のアルキレン基とアリーレン基からなる2価の残基としては、トルエン−α,2−ジイル基、エチルベンゼン−β,２−ジイル基、o−キシレン−α,α´−ジイル基等が挙げられる。
これらYのうち、好ましいものは、例えば、置換基を有していてもよいフェニレン基、置換基を有していてもよいアルキレン基、好ましくは、1,2−フェニレン基、3−メトキシ−1,2−フェニレン基、3,4−メチレンジオキシ−1,2−フェニレン基、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基である。より好ましくは、1,2−フェニレン基、メチレン基、エチレン基である。
なお、上述した化合物のラセミ体、メソ体、光学活性体も、本発明に含まれる化合物である。
上述した化合物の中では、R2、R3、R2 １、R3 １がそれぞれ水素原子である化合物が好ましく、さらにR4、R5、R6、R7、R4 １、R5 １、R6 １、R7 １がそれぞれ水素原子である化合物がより好ましい。
【００１１】
これらの化合物の製法について以下に説明する。
以下、煩雑さを避けるために本発明に含まれる化合物の中から下記式（3）で表される化合物の光学活性体であって(+)−体のもの（(+)−1,2−ビス（2−イソプロピル−2,3−ジヒドロホスホインドール−1−イル）ベンゼン）（以下、(+)-iPr-BeePHOSということがある）を例にして本発明の化合物の製法を具体的に説明する。ただし、本発明はこの例に限定されるものではない。
【化４】
（3）
【００１２】
上記化合物は、例えば、以下の製法で合成される。
2−フルオロフェニル酢酸(4)を、1,1'−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI)で処理し、その後、塩化マグネシウム存在下、メチルマロン酸モノエチルのカリウム塩を反応させ、4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソブタン酸エチル(5)に誘導する。そのようにして得られた化合物（5）を、３Mpaの水素圧雰囲気中(R)−SEGPHOS（SEGPHOSは高砂香料工業株式会社が商標登録出願中である）のルテニウム錯体の存在下で、不斉水素化して、光学活性4−(2−フルオロフェニル)− 3−ヒドロキシ−2−メチルブタン酸エチル(6)をジアステレオマ−混合物として得る。
次に、化合物（6）を、水素化リチウムアルミニウムで還元して、ジオ−ル(7)に導く。次に、１位の水酸基のみをトシル化した後、水素化リチウムアルミニウムで処理して、(+)−1−(2−フルオロフェニル)−３−メチルブタン−2−オール(9)を得る。そして、それを、メシラート(10)に変換する。
次に、1,2−ビスホスフィノベンゼンに、n−ブチルリチウム、上記メシラート (10)、n−ブチルリチウムを連続的に加えて(+)−1,2−ビス（2−イソプロピル−2,3−ジヒドロホスホインドール−1−イル）ベンゼン(3)を単一のジアステレオマーとして得る。
【００１３】
【式１】
（スキーム１）
Tsはトシル基であり、Msはメシル基である。
【００１４】
また、上記式（3）で表される化合物の光学活性体であって(−)−体のものは、(6)の合成時に(R)−SEGPHOSの代わりに、(S)−SEGPHOSを用いることにより、合成される。また、SEGPHOSの代わりに、他のホスフィン配位子を用いてもよい。さらには公知の不斉合成用遷移金属錯体を用いてもよい。
【００１５】
本発明の中でも、とくに化合物（3）であって光学活性な化合物は光学活性カラムなどを用いてラセミ体である化合物（3）からエナンチオマーを光学分割することによっても得ることができる。
また、ラセミ体の化合物（3）を一旦酸化して、対応するジホスフィンオキシドに導いた後、エナンチオマーを光学活性カラムなどを用いて、光学分割し、その後、ケイ素化合物等で還元することによっても、得ることができる。
また、光学活性なアルコール(9)は、酵素等により、ラセミ体のアルコール(9)を光学分割することによっても得られる。
【００１６】
本発明の請求項１記載のホスフィン化合物の調製法を説明すると、上記スキーム１の方法において、1,2−ビスホスフィノベンゼンの代わりに対応する１級ホスフィンを利用することにより、目的の化合物を得ることができる。
対応する1級ホスフィンとしては、フェニルホスフィン、3-メトキシフェニルホスフィン、3,4-メチレンジオキシフェニルホスフィン、1-ナフチルホスフィン、2-ナフチルホスフィン、3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニルホスフィン、2−(ジフェニルホスフィノ)フェニルホスフィン、2−(ジ(4−トリル)ホスフィノ)フェニルホスフィン、2−(ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ)フェニルホスフィン、2−(ビス(3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニル)ホスフィノ)フェニルホスフィン、2−(ジ(1−ナフチル)ホスフィノ)フェニルホスフィン、2−(ジ(2−ナフチル)ホスフィノ)フェニルホスフィン、6−メトキシ−2−(ジフェニルホスフィノ)フェニルホスフィン、5,6−メチレンジオキシ−2−(ジフェニルホスフィノ)フェニルホスフィン等が挙げられる。
【００１７】
また、請求項２記載の化合物で、Yが1,2−フェニレン以外のジホスフィン化合物の調製法は、1,2−ビスホスフィノベンゼンの代わりに対応する１級ジホスフィンを利用することにより、目的の化合物を得ることが出来る。
対応する1級ジホスフィンとしては、3-メトキシ-1,2-ビスホスフィノベンゼン、3,4-メチレンジオキシ-1,2-ビスホスフィノベンゼン、1,1-ビスホスフィノメタン、1,2-ビスホスフィノエタン、1,3-ビスホスフィノプロパン、1,4-ビスホスフィノブタン、1,5-ビスホスフィノペンタン等が挙げられる。
【００１８】
また、請求項１または請求項２記載の化合物で、R1がイソプロピル基以外であるホスフィン化合物あるいはR2およびR3がともに水素原子以外であるホスフィン化合物の調製法は、化合物(9)の代わりに、対応するアルコールを用いることにより得ることができる。
対応するアルコールとしては、1-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-オール、1-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-オール、3-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-オール、3-(2-フルオロフェニル)-3-メチルブタン-2-オール、2-(2-フルオロフェニル)ペンタン-3-オール、2-(2-フルオロフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール、2-(2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-3-オール、2-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジメチルペンタン-3-オール等が挙げられる。
【００１９】
かくして得られた本発明の化合物、その中でも光学活性な化合物は遷移金属錯体の配位子として有用である。この配位子を含む遷移金属錯体は一般式（３１）
MmLnWpUq （３１）
（式中、MはIr、Rh、Ru、PdおよびNiから成る群から選ばれた遷移金属で、Lは上記式（１）1分子または2分子、あるいは式（２）で表されるホスフィン化合物を示す。
W、U、m、n、pは、MがIrあるいはRhの時、WはCl、BrまたはIで、m = n = p = 2、q = 0であり、
MがRuの時、(i) WはCl、BrまたはIで、Uはトリアルキルアミノ基を示し、m = n = 2、p = 4、q = 1であり、(ii) WはCl、BrまたはIで、Uはピリジル基あるいは環置換ピリジル基を示し、m = n = 1、p = 2、q = 2。(iii) Wはカルボキシラート基で、m = n = 1、p = 2、q = 0であり、(iv) WはCl、BrまたはIで、m = n = 1、p = 2、q = 0であり、(v) WはCl、BrまたはIで、Uはジアルキルアンモニウムイオンを示し、m = n = 2、p = 5、q = 1。
M = Pdの時、(i) WはCl、BrまたはIで、m = n = 1、p = 2、q = 0であり、(ii) Wはアリル基で、m = n = p = 2、q = 0であり、
M = Niの時、WはCl、BrあるいはIで、m = n = 1、p = 2、q = 0である。）
で表される。
【００２０】
また、一般式（３２）
[MmLnWpUq]Zs （３２）
（式中、MはIr、Rh、Ru、PdおよびNiから成る群から選ばれた遷移金属で、Lは上記式（１）で表されるホスフィン化合物を表す。
W、U、Z、m、n、p、q、sはMがIrあるいはRhの時、Wは1,5-シクロオクタジエン、ノルボルナジエンで、ZはBF4、ClO4、OTf、PF6、SbF6またはBPh4で、m = n = p = s = 1、q = 0であり、
MがRuの時、(i) WはCl、BrまたはIで、Uは中性配位子である芳香族化合物やオレフィン化合物を示し、ZはCl、Br、I、I3、スルホネートで、m = n = p = s = q = 1であり、(ii) ZはBF4、ClO4、OTf、PF6、SbF6またはBPh4で、m = n = 1、p = q = 0、s = 2であり、
MがPdおよびNiの時、(i) ZはBF4、ClO4、OTf、PF6、SbF6またはBPh4で、m = n = 1、p = q = 0、s = 2である。Tf =トリフラート基(SO2CF3)を示す。）
として書き表される。
【００２１】
これらの遷移金属錯体は公知の方法を用いて製造することができる。なお、以下に示す遷移金属錯体の式中において使用されている記号を説明すると、Lは本発明の化合物（１）1分子あるいは２分子または（２）であって光学活性な化合物を示し、codは1, 5−シクロオクタジエンを、nbdはノルボルナジエンを、Phはフェニル基を、Ac はアセチル基をそれぞれ示す。
【００２２】
ロジウム錯体：
ロジウム錯体を製造する具体的な例としては、日本化学会編「第4版 実験化学講座」、第 18 巻、有機金属錯体、1991年 丸善 339 − 344 頁に記載の方法に従い、ビス（シクロオクタ−1, 5−ジエン）ロジウム(I) テトラフロロホウ酸塩と本発明の化合物（１）または（２）を反応せしめて合成することができる。ロジウム錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
[Rh(L)Cl]2、[Rh(L)Br]2、[Rh(L)I]2 、
[Rh(cod)(L)]OTf 、[Rh(cod)(L)]BF4 、 [Rh(cod)(L)]ClO4 、
[Rh(cod)(L)]SbF6 、[Rh(cod)(L)]PF6 、[Rh(cod)(L)]BPh4、
[Rh(nbd)(L)]OTf 、[Rh(nbd)(L)]BF4 、[Rh(nbd)(L)]ClO4、
[Rh(nbd)(L)]SbF6 、[Rh(nbd)(L)]PF6 、[Rh(nbd)(L)]BPh4
【００２３】
ルテニウム錯体：
ルテニウム錯体を製造する方法としては、文献(T. Ikariya, Y. Ishii, H. Kawano, T. Arai, M. Saburi, S. Yoshikawa, and S. Akutagawa, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 922(1988))に記載のように、[Ru(cod)Cl2]n と化合物（１）または（２）をトリアルキルアミンの存在下にトルエン溶媒中で加熱還流することで調製できる。また、特開平11−269185の方法で、[Ru(benzene)Cl2]2と化合物（１）または（２）をジアルキルアミン存在下にテトラヒドロフラン中で加熱還流することにより、調製できる。また、文献(K. Mashima, K. Kusano, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun.,1208(1989)) に記載の方法で [Ru(p−cymene)I2]2と化合物（１）または（２）とを塩化メチレンとエタノール中で加熱撹拌することにより調製することができる。ルテニウム錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
Ru(OAc)2(L) 、 Ru(OCOCF3)2(L) 、 Ru2Cl4(L)2NEt3 、
[{RuCl(L)}2(μ−Cl)3][Me2NH2]、[{RuBr(L)}2(μ−Br)3][Me2NH2]、
[{RuI(L)}2(μ−I)3][Me2NH2]、[{RuCl(L)}2(μ−Cl)3][Et2NH2]、
[{RuBr(L)}2(μ−Br)3][Et2NH2]、 [{RuI(L)}2(μ−I)3][Et2NH2]、
RuCl2(L)、RuBr2(L)、RuI2(L)、RuCl2(L)(pyridine)2、RuBr2(L)(pyridine)2、
RuI2(L)(pyridine)2、[RuCl(benzene)(L)]Cl、[RuBr(benzene)(L)]Br、
[RuI(benzene)(L)]I、[RuCl(p−cymene)(L)]Cl 、[RuBr(p−cymene)(L)]Br 、
[RuI(p−cymene)(L)]I [Ru(L)](OTf)2、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、
[Ru(L)](SbF6)2、 [Ru(L)](PF6)2 、[Ru(L)](BPh4)2
【００２４】
イリジウム錯体：
イリジウム錯体は、文献（K. Mashima,T. Akutagawa, X. Zhang, T. Taketomi, H. Kumobayashi, S. Akutagawa, J. Organomet. Chem., 1992, 428, 213.) 記載の方法に従って、化合物（１）または（２）と[Ir(cod)(CH3CN)2]BF4とを、テトラヒドロフラン中にて撹拌下に反応させることにより調製できる。イリジウム錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
[Ir(L)Cl]2、[Ir(L)Br]2、[Ir(L)I]2 、
[Ir(cod)(L)]OTf 、[Ir(cod)(L)]BF4 、 [Ir(cod)(L)]ClO4 、
[Ir(cod)(L)]SbF6 、[Ir(cod)(L)]PF6 、[Ir(cod)(L)]BPh4、
[Ir(nbd)(L)]OTf 、[Ir(nbd)(L)]BF4 、[Ir(nbd)(L)]ClO4、
[Ir(nbd)(L)]SbF6 、[Ir(nbd)(L)]PF6 、[Ir(nbd)(L)]BPh4
IrCl(cod)(CO)(L)、IrBr(cod)(CO)(L)、IrI(cod)(CO)(L)
【００２５】
パラジウム錯体：
パラジウム錯体は、文献（Y. Uozumi and T. Hayashi, J. Am.Chem. Soc., 1991, 113, 9887.) に記載の方法に従って、化合物（１）または（２）とp-アリルパラジウムクロリドを反応させることにより調製できる。パラジウム錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
PdCl2(L)、 PdBr2(L)、PdI2(L)、Pd(OAc)2(L)、Pd(OCOCF3)2(L)、
[(π-allyl)Pd(L)]Cl、[(π-allyl)Pd(L)]Br、[(π-allyl)Pd(L)]I、
[(π-allyl)Pd(L)]OTf、[(π-allyl)Pd(L)]BF4、[(π-allyl)Pd(L)]ClO4、
[(π-allyl)Pd(L)]SbF6、[(π-allyl)Pd(L)]PF6、[(π-allyl)Pd(L)]BPh4、
[(Pd(L))](OTf)2、[(Pd(L))](BF4)2、[(Pd(L))](ClO4)2、[[(Pd(L))](SbF6)2 、
[(Pd(L))](PF6)2 、[(Pd(L))](BPh4)2、PhCH2Pd(L)Cl、PhCH2Pd(L)Br、
PhCH2Pd(L)I、PhPdCl(L)、PhPdBr(L)、PhPdI(L)、Pd(L)
【００２６】
ニッケル錯体：
ニッケル錯体は、例えば、日本化学会編「第4 版 実験化学講座」第18巻、有機金属錯体、1991年、376 頁 丸善の方法で調製できるが、また、文献（Y. Uozumi and T. Hayashi, J. Am. Chem. Soc.,1991,113,9887)に記載の方法に従って、化合物（１）または（２）と塩化ニッケルとを、2−プロパノ−ルとメタノールの混合溶媒に溶解し、加熱撹拌することにより調製できる。
ニッケル錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
NiCl2(L)、NiBr2(L)、NiI2(L)
【００２７】
この新規な光学活性ホスフィン化合物を配位子とする遷移金属錯体は不斉合成反応用遷移金属錯体触媒、とくに不斉水素化反応用遷移金属錯体触媒、不斉異性化反応用遷移金属錯体触媒、不斉ヒドロホルミル化反応用遷移金属錯体触媒などに有用である。また、本発明の化合物（１）および（２）のなかでラセミ体のものは、対応する光学活性な化合物の製造中間体としても有用である。
錯体を触媒として使用する場合は、錯体の純度を高めてから使用してもよいが、錯体を精製することなく使用してもよい。
前記、遷移金属錯体のなかでは、特にロジウムと光学活性ジホスフィン化合物であるiPr-BeePHOSを配位子として含む錯体は、特にN−アセタミドケイ皮酸メチルの不斉水素化反応において、DuPHOSに匹敵し、BINAP等を配位子とするロジウム錯体より高いエナンチオ選択性を与えるものである。
即ち、[Rh(cod)((+)-iPr-BeePHOS)]OTfを触媒として、N−アセタミドケイ皮酸メチルを、メタノール中、３0℃、水素圧0.4MPaで不斉水素化反応を行った場合、得られる化合物の光学純度は97.9% eeである。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の新規なホスフィン化合物はとくに遷移金属錯体の配位子として有用である。また、該遷移金属錯体は不斉水素化反応の触媒として有用である。この配位子として有用な新規なホスフィン化合物は比較的安価な製法により調製することができる。さらに、この触媒を使用することにより、光学純度が高い不斉水素化物を収率よく得ることができ、産業的にも極めて有用である。
【００２９】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。なお、各実施例における物性の測定に用いた装置は次の通りである。
1H NMR Bruker社製 DRX500 (500MHz) 31P NMR Bruker社製 DRX500 (202MHz)
融点 Yanaco社製 MP−500D
旋光度 日本分光社製 DIP−4
ガスクロマトグラフィー Hewlett Packard社製 5890−II
高速液体クロマトグラフィー Hewlett Packard社製 HP1100
質量分析 日立製作所製 M−80B
【００３０】
【実施例１】
(+)−1,2−ビス（2−イソプロピル−2,3−ジヒドロホスホインドール−1−イル）ベンゼン ((+)−iPr-BeePHOS)の合成
（ａ）4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソブタン酸エチルの合成
窒素気流下、2−フルオロフェニル酢酸20 g (129 mmol)を、アセトニトリル30 mlに溶解させ、室温にて1,1'−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI) 23.0 g (142 mmol)を加えた。１時間撹拌した後、生成した反応液を、メチルマロン酸モノエチルのカリウム塩33.3 g (180 mmol)、塩化マグネシウム14.7 g (155 mmol)、アセトニトリル60 mlの懸濁液に滴下した。その後、45℃にて１晩撹拌した。反応液に、1N塩酸 200 mlを加え、酢酸エチル200 mlで3回抽出した。混合油層を、1N塩酸100 ml、5%炭酸ナトリウム水溶液100 ml、水200 mlで2回、飽和食塩水200 mlの順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、23.1 gの表題化合物を無色の油状物として得た。(収率95%)
1H NMR (CDCl3): d 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.64 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.88 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.95-7.15 (4H, m)
EI−MS: m/z = 238 (M) +
【００３１】
（ｂ）4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルブタン酸エチルの合成
[{RuCl((R)−segphos)}2(μ−Cl)3][Me2NH2] 138 mg (0.084 mmol) 、実施例1の（ａ）で合成した4−(２−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソブタン酸エチル20 g (83.9 mmol)、エタノール80mlをステンレス製オートクレーブに入れ、水素圧3.0 MPa、80℃の条件で、18 時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、18.6 g の表題化合物を無色の油状物として得た。(収率93%)
なお、ガスクロマトグラフィー（以下GCという）にて分析したところ、得られた表題化合物は、約1:1のジアステレオマー混合物で、それらの光学純度はそれぞれ、96.9% ee、98.5% eeであった。
ジアステレオマー比、光学純度は、Chirasil DEX CB（CHROMPACK社製）を用い、定法に従い測定した。
EI−MS: m/z = 241 (M+1)+
【００３２】
（ｃ）4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−ブタン−1,3−ジオールの合成窒素気流下、水素化リチウムアルミニウム2.84 g (74.9 mmol)に、テトラヒドロフラン（以下、THFという） 30 mlを加えた。その懸濁液に、実施例１の（ｂ）で合成した4−(2−フルオロフェニル)− 3−ヒドロキシ−2−メチルブタン酸エチル18.0 gをTHF 180 mlに希釈して滴下した。室温にて1.5 時間撹拌した後、水5 ml、1N 水酸化ナトリウム水溶液5 mlを連続的に加え、反応を停止した。ジエチルエーテル100 mlを加えてしばらく撹拌した後、精製した懸濁液をろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、14.5 gの表題化合物を無色の油状物として得た。(収率99%)
EI−MS: m/z = 199 (M+1)+
【００３３】
（ｄ）トルエン−4−スルホン酸−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルブチルの合成
窒素気流下、4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−ブタン−1,3−ジオール13.5 g (68.1 mmol)、トリエチルアミン14.2 mmol (21.3 mmol)、ジクロロメタン70 mlの混合物を氷冷し、p−トルエンスルホニルクロリド13.0 g (68.1 mmol)を加えた。室温で1晩撹拌した後、水100 ml、ジクロロメタン200 mlを加え、分液した。水層を、さらにジクロロメタン100 mlで2回抽出して、混合油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、21.1 gの表題化合物を無色の油状物として得た。(収率88%)
EI−MS: m/z = 353 (M+1)+
【００３４】
（ｅ）(+)−1−(2−フルオロフェニル)−３−メチルブタン−2−オールの合成窒素気流下、水素化リチウムアルミニウム2.28 g (60.2 mmol)に、THF 25 mlを加えた。そこに、実施例１の（ｄ）で合成したトルエン−4−スルホン酸−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルブチル21.1 g (60.2 mmol)をTHF 210 mlで希釈して、室温にて滴下した。室温で0.5 時間撹拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を、ゆっくり発泡がなくなるまで滴下した。しばらく撹拌した後、ろ過した。ろ液を溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、9.6 gの表題化合物を白色固体として得た。 (収率88%) 光学純度をGCで分析したところ98.1% eeであった。光学純度は、Chirasil DEX CBを用い、定法に従い測定した。
m.p. 37−38℃
1H NMR: d 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.76 (1H, dqq, J = 5.5, 6.6, 6.6 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 9.3, 13.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 2.7, 13.2 Hz), 3.64 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.18-7.28 (2H, m)
[a]D 24: +27.9 (c 1.0, CHCl3)
EI−MS: 182 (M)+
【００３５】
（ｆ）(+)−メタンスルホン酸−1−(2−フルオロベンジル)−2−メチルプロピル（以下、メシラートということがある）の合成
実施例１の（ｅ）で合成した(+)−1−(2−フルオロフェニル)−３−メチルブタン−2−オール8.6 g (47.2 mmol)にジクロロメタン40 mlを加え、トリエチルアミン7.9 ml (56.6 mmol)を添加した。そこに、氷冷下、塩化メタンスルホニル4.0 ml (51.9 mmol)を滴下した後、室温で１晩撹拌した。水100 mlを加え、ジクロロメタン100 mlで３度抽出した。混合油層を飽和食塩水100 mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、表題化合物12.5 gを得た。(収率91%)
1H NMR: d 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.07 (1H, dqq, J = 4.2, 7.0, 7.0 Hz), 2.48 (3H, s), 2.93 (1H, dd, J = 9.0, 14.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 4.4, 14.6 Hz), 4.77 (1H, ddd, J = 4.2, 4.4, 9.0), 6.98-7.15 (2H, m), 7.18-7.32 (2H, m)
[a]D 24: +30.8 (c1.0, CHCl3)
【００３６】
(g) (+)−1,2−ビス（2−イソプロピル−2,3−ジヒドロホスホインドール−1−イル）ベンゼン ((+)−iPr-BeePHOS)の合成
1,2−ビスホスフィノベンゼン300 μl (2.32 mmol)に、THF 9 mlを加え、氷冷した。そこに、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液2.9 ml (4.64 mmol)を滴下した。氷冷下、1時間撹拌した後、そこに、実施例1の(f)で合成したメシラート1.21 g (4.64 mmol)をTHF 12 mlで希釈して滴下した。氷冷下、1 時間撹拌した後、室温まで昇温して、さらに1 時間撹拌した。再び氷冷して、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液4.4 ml (6.96 mmol)を滴下した後、室温にて１晩撹拌した。水1 mlを加え、反応を停止した後、溶媒を留去した。残渣を水10 ml、ジエチルエーテル20 mlで分液し、水層をジエチルエーテル10 mlでさらに抽出した。混合油層を水10 mlで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、227 mgの表題化合物を得た。(収率23%)
m.p. 70−71℃
1H NMR: d 1.05 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.09 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.09-2.21 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 6.74-6.80 (2H, m), 7.02-7.06 (2H, m), 7.18-7.40 (8H, m)
31P NMR: d +0.20 (s)
Mill−MS: 430.1960 (計算値. 430.1978)
[a]D 24: +186.1 (c 1.0, CHCl3)
【００３７】
【実施例２】
（+）−1−(2−ジフェニルホスフィノフェニル)−2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ホスホインドール((+)−m-iPr-BeePHOS)の合成
2−(ジフェニルホスフィノ)フェニルホスフィン1.0 g (3.40 mmol)に、THF 30mlを加え、氷冷した。そこに、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液2.1 ml (3.40 mmol)を滴下した。氷冷下、1 時間撹拌した後、そこに、実施例１の（ｆ）で合成したメシラート885 mg (3.40 mmol)をTHF 10 mlで希釈して滴下した。氷冷下、1 時間撹拌した後、室温まで昇温して、さらに1 時間撹拌した。再び氷冷して、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液3.2 ml (5.10 mmol)を滴下した後、室温にて１晩撹拌した。水1 mlを加え、反応を停止した後、溶媒を留去した。残渣を水10 ml、ジエチルエーテル20 mlで３回分液した。混合油層を水10 mlで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、400 mgの表題化合物を得た。(収率27%)
m.p. 41−42℃
1H NMR: d 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.81 (1H, qqd, J = 6.6, 6.6, 8.8 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.85 (1H, ddd, J = 4.9, 4.9, 16.5 Hz), 3.24 (1H, ddd, J = 4.4, 8.2, 16.5 Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 6.93-6.98 (1H, m), 7.10-7.40 (3H, m), 7.20-7.40 (13H, m)
31P NMR: d -12.9 (d, J = 147.5 Hz), -0.4 (d, J = 147.5 Hz)
Mill-MS: 438.1597 (計算値. 438.1665)
[a]D 24: +84.7 (c = 1.0, CHCl3)
【００３８】
【実施例３】
（+）−1−(2−ビス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノフェニル)−2−イソプロピル−ジヒドロ−1H−ホスホインドール((+)−DTBM-iPr-BeePHOS)の合成
2-(ビス(3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニル)ホスフィノ)フェニルホスフィン1.0 g (1.72 mmol)に、THF 30mlを加え、氷冷した。そこに、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液1.1 ml (1.72 mmol)を滴下した。氷冷下、1 時間撹拌した後、そこに、実施例１の（ｆ）で合成したメシラート448 mg (1.72 mmol)をTHF 10 mlで希釈して滴下した。氷冷下、1 時間撹拌した後、室温まで昇温して、さらに1 時間撹拌した。再び氷冷して、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液1.6 ml (2.58 mmol)を滴下した後、室温にて１晩撹拌した。水1 mlを加え、反応を停止した後、溶媒を留去した。残渣を水10 ml、ジエチルエーテル20 mlで３回分液した。混合油層を水10 mlで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、337 mgの表題化合物を得た。(収率27%)
m.p. 69−70℃
1H NMR: d 0.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.71 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.29-1.34 (36H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.69 (3H, s), 6.75-6.80 (1H, m), 6.87-6.92 (1H, m), 7.02-7.30 (9H, m), 7.31-7.35 (1H, m)
31P NMR: d -13.9 (d, J = 145.4), -1.4 (d, J = 145.4)
Mill−MS: 772.4397 (計算値. 722.4382)
[a]D 24: +8.45 (c 1.0, CHCl3)
【００３９】
【実施例４】
[Rh(cod)((+)−ipr-beephos)]OTfの調製
実施例１で合成した(+)−iPr-BeePHOS 50 mg (0.116 mmol)をジクロロメタン2.5mlに溶解させ、 [Rh(cod)2] OTf（Tfはトリフルオロメタンスルホニル基を示す）（54.3 mg, 0.116 mmol)、ジクロロメタン5ml中に滴下した。室温にて一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン0.5 mlを加え、さらに、ジエチルエーテル5 mlを加えたところ、オレンジ色の固体が析出した。溶液を除去し、固体をジエチルエーテル5 mlで2回洗浄して、真空乾燥し、表題化合物73.8 mgを得た。(収率81 %)
31P−NMR (CDCl3) : d +73.4 (d, J = 151.5 Hz)
【００４０】
【実施例５】
[RuCl(p−cymene)((+)−ipr-beephos)]Clの調製
実施例１で合成した(+)−iPr-BeePHOS 100 mg (0.232 mmol)、[RuCl2(p−cymene)]2 71.0 mg (0.116 mmol)をジクロロメタン2.5 ml、エタノール2.5 mlに溶かし、50℃にて一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣ををジエチルエーテル5 mlで3回洗浄して、真空乾燥し、表題化合物165 mgを得た。(収率97 %)
31P-NMR (CDCl3) : d +87.1 (d, J = 36.3 Hz), +92.3 (d, J = 36.3 Hz)
【００４１】
【実施例６】
[Rh(cod)((+)−m-ipr-beephos)]OTfの調製
実施例４と同様の方法で、実施例２で合成した(+)−m−iPr−BeePHOS 50 mg (0.114 mmol)と[Rh(cod)2]OTf 53.4 mg (0.114 mmol)を反応させて、表題化合物79.3 mgを得た。(収率87%)
31P−NMR (CDCl3) : d +60.8 (dd, J = 25.6, 151.5 Hz), +72.2 (dd, J = 25.6, 145.1 Hz)
【００４２】
【実施例７】
[Rh(cod)((+)−dtbm-iPr-beephos)]OTfの調製
実施例４と同様の方法で、実施例３で合成した(+)−DTBM−iPr−BeePHOS 50 mg (0.069 mg)と[Rh(cod)2]OTf 32.4 mg (0.069 mmol)を反応させて、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで精製する変わりに、ヘキサン5 ml で３回洗浄することにより、表題化合物75.0 mgを得た。(収率100%)
31P-NMR (CDCl3) : d +62.0 (dd, J = 25.7, 149.8 Hz), +70.5 (dd, J = 25.7, 147.6 Hz)
【００４３】
【使用例１】
N−アセタミドケイ皮酸メチルの不斉水素化反応
実施例４で調製した[Rh(cod)((+)−ipr-beephos)]OTf 2.3 mg (0.0029 mmol)、N−アセタミドケイ皮酸メチル125 mg (0.570 mmol)、メタノール1.5 mlをステンレス製オートクレーブに入れ、30℃、水素圧4.0 MPaの条件で、15 時間撹拌した。反応混合物をHPLCにて測定したところ、転化率>99%、不斉収率97.9% eeであった。
転化率、光学純度は、Chiralcel OJ(ダイセル化学社製)を用いた。
【産業上の利用分野】
本発明は新規なホスフィン化合物、その化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに種々の不斉合成反応の触媒として有用な遷移金属錯体触媒に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来から不斉水素化、不斉水素移動型還元、不斉ヒドロシリル化、不斉ヒドロホウ素化、不斉ヒドロホルミル化、オレフィンの不斉異性化、不斉Heck反応等の触媒的不斉合成に利用できる遷移金属錯体触媒については数多くの報告がなされている。中でも様々な光学活性なホスフィンを配位子とするルテニウム、イリジウム、ロジウム、パラジウム、ニッケル等の遷移金属錯体は、不斉合成反応の触媒として優れた性能を有することが報告されており、工業化されているものもある(Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Ed., R. Noyori, Wiley & Sons, New York (1994))。それらの配位子の中で、ホスホランタイプの配位子が開示されており、その配位子を含む遷移金属錯体は不斉水素化などの触媒的不斉合成反応の触媒として有用であることが報告されている（ (1) WO91/17998 (BPE)、(2) WO93/01199 (DuPHOS) ）
【０００３】
しかしながら(1)、(2)に示されたホスホランタイプの配位子は、光学活性なホスホラン環を含有し、その調製に高価な光学活性1,4-ジオールが必要である。また、その1,4−ジオールを合成しようとした場合、電気化学反応であるKolbe反応など、特殊な手段を用いる必要があり、工業化の観点で問題がある。
また、これらの配位子は、対象とする反応またはその反応基質によっては選択性（化学選択性、エナンチオ選択性）、触媒活性が充分ではなく、触媒改良の必要に迫られる場合がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規ホスフィン化合物を提供することを目的とし、さらに上記触媒の配位子として有用な新規ホスフィン化合物を提供することを目的とする。また、本発明は、不斉合成反応、特に不斉水素化反応の触媒として、化学選択性、エナンチオ選択性、触媒活性等の点で優れた性能を有する新規な触媒を提供することを目的とする。また、安価な製法で調製することができる新規ホスフィン化合物を提供することをも目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意開発を重ねた結果、ベンゼン環とホスホラン環との縮合環を有する化合物を配位子とする遷移金属錯体が不斉水素化反応に関与する触媒成分として有効であることを見いだした。また、この遷移金属錯体はオレフィン類の不斉水素化反応に優れた触媒活性及びエナンチオ選択性を発揮することを見出し、さらに検討を重ね本発明を完成した。
【０００６】
【実施の態様】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のホスフィン化合物の一つは、下記一般式（１）で表される化合物である。
【化３】
（１）
上記R1のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。
上記R2、R3のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
【０００７】
上記R4、R5、R6、R7のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、炭素数１〜５のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。また、アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基等が、アミノ基は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。
上記環あるいは縮合環としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基等を含む5〜7員環、ベンゼン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、インデン、ナフタレン等が挙げられる。
上記Xの具体例は、炭素数１〜３６の置換もしくは非置換のアルキル基、アラルキル基、置換基を有してもよいアリ−ル基、複素環基、アルコキシ基、アミノ基等が挙げられる。上記アルキル基に置換される置換基としては、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜5のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル置換アミノ基等が挙げられる。なお、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルコキシ基は、上記に例示されたものと同様な官能基である。
これらXの具体例のうち、好ましいものは、置換基を有していてもよいフェニル基、例えば、フェニル基、3-メトキシフェニル基、3,4-メチレンジオキシフェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニル基、2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル基、2−(ジ(4−トリル)ホスフィノ)フェニル基、2−(ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ)フェニル基、2−(ビス(3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニル)ホスフィノ)フェニル基、2−(ジ(1−ナフチル)ホスフィノ)フェニル基、2−(ジ(2−ナフチル)ホスフィノ)フェニル基、6−メトキシ−2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル基、5,6−メチレンジオキシ−2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル基などである。
【０００８】
また、本発明のホスフィン化合物として、下記一般式（２）で表される化合物がある。
【０００９】
上記R1〜R7の具体例は上記と同じである。
上記R1 １のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。
上記R2 １、R3 １のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
上記R4 １、R5 １、R6 １、R7 １の、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、炭素数１〜５のアルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。また、アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert−ブトキシ基等が、アミノ基は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。
環あるいは縮合環の具体例は上記と同じである。
上記Yの具体例は、炭素数１〜３６の置換もしくは非置換のアルキレン基、置換基を有してもよいアリーレン基、２価の複素環残基、−O−R13−O−、−O−R1 ４−、−NR２３−R1 ５−、−NR２４−R1 ６−NR2 ５−、−NR2 ６−R17−O−（式中、R13〜R1 ７はそれぞれ独立して炭素数１〜３６の置換もしくは非置換のアルキレン基、アリーレン基を示す、また、R２３〜R２６はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１から５のアルキル基を示す）、置換もしくは非置換のアルキレン基とアリーレン基からなる2価の残基等が挙げられる。
アルキル基に置換される置換基の具体例は上記と同じである。
【００１０】
２価の複素環残基としては、ピリジン−1,3−ジイル基、ホスファベンゼン−1,3−ジイル基などがあげられる。
なお、上述した化合物のラセミ体、メソ体、光学活性体も、本発明に含まれる化合物である。
上述した化合物の中では、R2、R3、R2 １、R3 １がそれぞれ水素原子である化合物が好ましく、さらにR4、R5、R6、R7、R4 １、R5 １、R6 １、R7 １がそれぞれ水素原子である化合物がより好ましい。
【００１１】
これらの化合物の製法について以下に説明する。
以下、煩雑さを避けるために本発明に含まれる化合物の中から下記式（3）で表される化合物の光学活性体であって(+)−体のもの（(+)−1,2−ビス（2−イソプロピル−2,3−ジヒドロホスホインドール−1−イル）ベンゼン）（以下、(+)-iPr-BeePHOSということがある）を例にして本発明の化合物の製法を具体的に説明する。ただし、本発明はこの例に限定されるものではない。
【化４】
（3）
上記化合物は、例えば、以下の製法で合成される。
2−フルオロフェニル酢酸(4)を、1,1'−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI)で処理し、その後、塩化マグネシウム存在下、メチルマロン酸モノエチルのカリウム塩を反応させ、4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソブタン酸エチル(5)に誘導する。そのようにして得られた化合物（5）を、３Mpaの水素圧雰囲気中(R)−SEGPHOS（SEGPHOSは高砂香料工業株式会社が商標登録出願中である）のルテニウム錯体の存在下で、不斉水素化して、光学活性4−(2−フルオロフェニル)− 3−ヒドロキシ−2−メチルブタン酸エチル(6)をジアステレオマ−混合物として得る。
次に、化合物（6）を、水素化リチウムアルミニウムで還元して、ジオ−ル(7)に導く。次に、１位の水酸基のみをトシル化した後、水素化リチウムアルミニウムで処理して、(+)−1−(2−フルオロフェニル)−３−メチルブタン−2−オール(9)を得る。そして、それを、メシラート(10)に変換する。
次に、1,2−ビスホスフィノベンゼンに、n−ブチルリチウム、上記メシラート (10)、n−ブチルリチウムを連続的に加えて(+)−1,2−ビス（2−イソプロピル−2,3−ジヒドロホスホインドール−1−イル）ベンゼン(3)を単一のジアステレオマーとして得る。
【００１３】
【式１】
（スキーム１）
【００１４】
また、上記式（3）で表される化合物の光学活性体であって(−)−体のものは、(6)の合成時に(R)−SEGPHOSの代わりに、(S)−SEGPHOSを用いることにより、合成される。また、SEGPHOSの代わりに、他のホスフィン配位子を用いてもよい。さらには公知の不斉合成用遷移金属錯体を用いてもよい。
【００１５】
本発明の中でも、とくに化合物（3）であって光学活性な化合物は光学活性カラムなどを用いてラセミ体である化合物（3）からエナンチオマーを光学分割することによっても得ることができる。
また、ラセミ体の化合物（3）を一旦酸化して、対応するジホスフィンオキシドに導いた後、エナンチオマーを光学活性カラムなどを用いて、光学分割し、その後、ケイ素化合物等で還元することによっても、得ることができる。
また、光学活性なアルコール(9)は、酵素等により、ラセミ体のアルコール(9)を光学分割することによっても得られる。
【００１６】
本発明の請求項１記載のホスフィン化合物の調製法を説明すると、上記スキーム１の方法において、1,2−ビスホスフィノベンゼンの代わりに対応する１級ホスフィンを利用することにより、目的の化合物を得ることができる。
対応する1級ホスフィンとしては、フェニルホスフィン、3-メトキシフェニルホスフィン、3,4-メチレンジオキシフェニルホスフィン、1-ナフチルホスフィン、2-ナフチルホスフィン、3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニルホスフィン、2−(ジフェニルホスフィノ)フェニルホスフィン、2−(ジ(4−トリル)ホスフィノ)フェニルホスフィン、2−(ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ)フェニルホスフィン、2−(ビス(3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニル)ホスフィノ)フェニルホスフィン、2−(ジ(1−ナフチル)ホスフィノ)フェニルホスフィン、2−(ジ(2−ナフチル)ホスフィノ)フェニルホスフィン、6−メトキシ−2−(ジフェニルホスフィノ)フェニルホスフィン、5,6−メチレンジオキシ−2−(ジフェニルホスフィノ)フェニルホスフィン等が挙げられる。
【００１７】
また、請求項２記載の化合物で、Yが1,2−フェニレン以外のジホスフィン化合物の調製法は、1,2−ビスホスフィノベンゼンの代わりに対応する１級ジホスフィンを利用することにより、目的の化合物を得ることが出来る。
対応する1級ジホスフィンとしては、3-メトキシ-1,2-ビスホスフィノベンゼン、3,4-メチレンジオキシ-1,2-ビスホスフィノベンゼン、1,1-ビスホスフィノメタン、1,2-ビスホスフィノエタン、1,3-ビスホスフィノプロパン、1,4-ビスホスフィノブタン、1,5-ビスホスフィノペンタン等が挙げられる。
【００１８】
また、請求項１または請求項２記載の化合物で、R1がイソプロピル基以外であるホスフィン化合物あるいはR2およびR3がともに水素原子以外であるホスフィン化合物の調製法は、化合物(9)の代わりに、対応するアルコールを用いることにより得ることができる。
対応するアルコールとしては、1-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-オール、1-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-オール、3-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-オール、3-(2-フルオロフェニル)-3-メチルブタン-2-オール、2-(2-フルオロフェニル)ペンタン-3-オール、2-(2-フルオロフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール、2-(2-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-3-オール、2-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジメチルペンタン-3-オール等が挙げられる。
【００１９】
かくして得られた本発明の化合物、その中でも光学活性な化合物は遷移金属錯体の配位子として有用である。この配位子を含む遷移金属錯体は一般式（３１）
MmLnWpUq （３１）
（式中、MはIr、Rh、Ru、PdおよびNiから成る群から選ばれた遷移金属で、Lは上記式（１）1分子または2分子、あるいは式（２）で表されるホスフィン化合物を示す。
W、U、m、n、pは、MがIrあるいはRhの時、WはCl、BrまたはIで、m = n = p = 2、q = 0であり、
MがRuの時、(i) WはCl、BrまたはIで、Uはトリアルキルアミノ基を示し、m = n = 2、p = 4、q = 1であり、(ii) WはCl、BrまたはIで、Uはピリジル基あるいは環置換ピリジル基を示し、m = n = 1、p = 2、q = 2。(iii) Wはカルボキシラート基で、m = n = 1、p = 2、q = 0であり、(iv) WはCl、BrまたはIで、m = n = 1、p = 2、q = 0であり、(v) WはCl、BrまたはIで、Uはジアルキルアンモニウムイオンを示し、m = n = 2、p = 5、q = 1。
M = Pdの時、(i) WはCl、BrまたはIで、m = n = 1、p = 2、q = 0であり、(ii) Wはアリル基で、m = n = p = 2、q = 0であり、
M = Niの時、WはCl、BrあるいはIで、m = n = 1、p = 2、q = 0である。）
で表される。
【００２０】
また、一般式（３２）
[MmLnWpUq]Zs （３２）
（式中、MはIr、Rh、Ru、PdおよびNiから成る群から選ばれた遷移金属で、Lは上記式（１）で表されるホスフィン化合物を表す。
W、U、Z、m、n、p、q、sはMがIrあるいはRhの時、Wは1,5-シクロオクタジエン、ノルボルナジエンで、ZはBF4、ClO4、OTf、PF6、SbF6またはBPh4で、m = n = p = s = 1、q = 0であり、
MがRuの時、(i) WはCl、BrまたはIで、Uは中性配位子である芳香族化合物やオレフィン化合物を示し、ZはCl、Br、I、I3、スルホネートで、m = n = p = s = q = 1であり、(ii) ZはBF4、ClO4、OTf、PF6、SbF6またはBPh4で、m = n = 1、p = q = 0、s = 2であり、
MがPdおよびNiの時、(i) ZはBF4、ClO4、OTf、PF6、SbF6またはBPh4で、m = n = 1、p = q = 0、s = 2である。Tf =トリフラート基(SO2CF3)を示す。）
として書き表される。
【００２１】
これらの遷移金属錯体は公知の方法を用いて製造することができる。なお、以下に示す遷移金属錯体の式中において使用されている記号を説明すると、Lは本発明の化合物（１）1分子あるいは２分子または（２）であって光学活性な化合物を示し、codは1, 5−シクロオクタジエンを、nbdはノルボルナジエンを、Phはフェニル基を、Ac はアセチル基をそれぞれ示す。
【００２２】
ロジウム錯体：
ロジウム錯体を製造する具体的な例としては、日本化学会編「第4版 実験化学講座」、第 18 巻、有機金属錯体、1991年 丸善 339 − 344 頁に記載の方法に従い、ビス（シクロオクタ−1, 5−ジエン）ロジウム(I) テトラフロロホウ酸塩と本発明の化合物（１）または（２）を反応せしめて合成することができる。ロジウム錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
[Rh(L)Cl]2、[Rh(L)Br]2、[Rh(L)I]2 、
[Rh(cod)(L)]OTf 、[Rh(cod)(L)]BF4 、 [Rh(cod)(L)]ClO4 、
[Rh(cod)(L)]SbF6 、[Rh(cod)(L)]PF6 、[Rh(cod)(L)]BPh4、
[Rh(nbd)(L)]OTf 、[Rh(nbd)(L)]BF4 、[Rh(nbd)(L)]ClO4、
[Rh(nbd)(L)]SbF6 、[Rh(nbd)(L)]PF6 、[Rh(nbd)(L)]BPh4
【００２３】
ルテニウム錯体：
ルテニウム錯体を製造する方法としては、文献(T. Ikariya, Y. Ishii, H. Kawano, T. Arai, M. Saburi, S. Yoshikawa, and S. Akutagawa, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 922(1988))に記載のように、[Ru(cod)Cl2]n と化合物（１）または（２）をトリアルキルアミンの存在下にトルエン溶媒中で加熱還流することで調製できる。また、特開平11−269185の方法で、[Ru(benzene)Cl2]2と化合物（１）または（２）をジアルキルアミン存在下にテトラヒドロフラン中で加熱還流することにより、調製できる。また、文献(K. Mashima, K. Kusano, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun.,1208(1989)) に記載の方法で [Ru(p−cymene)I2]2と化合物（１）または（２）とを塩化メチレンとエタノール中で加熱撹拌することにより調製することができる。ルテニウム錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
Ru(OAc)2(L) 、 Ru(OCOCF3)2(L) 、 Ru2Cl4(L)2NEt3 、
[{RuCl(L)}2(μ−Cl)3][Me2NH2]、[{RuBr(L)}2(μ−Br)3][Me2NH2]、
[{RuI(L)}2(μ−I)3][Me2NH2]、[{RuCl(L)}2(μ−Cl)3][Et2NH2]、
[{RuBr(L)}2(μ−Br)3][Et2NH2]、 [{RuI(L)}2(μ−I)3][Et2NH2]、
RuCl2(L)、RuBr2(L)、RuI2(L)、RuCl2(L)(pyridine)2、RuBr2(L)(pyridine)2、
RuI2(L)(pyridine)2、[RuCl(benzene)(L)]Cl、[RuBr(benzene)(L)]Br、
[RuI(benzene)(L)]I、[RuCl(p−cymene)(L)]Cl 、[RuBr(p−cymene)(L)]Br 、
[RuI(p−cymene)(L)]I [Ru(L)](OTf)2、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、
[Ru(L)](SbF6)2、 [Ru(L)](PF6)2 、[Ru(L)](BPh4)2
【００２４】
イリジウム錯体：
イリジウム錯体は、文献（K. Mashima,T. Akutagawa, X. Zhang, T. Taketomi, H. Kumobayashi, S. Akutagawa, J. Organomet. Chem., 1992, 428, 213.) 記載の方法に従って、化合物（１）または（２）と[Ir(cod)(CH3CN)2]BF4とを、テトラヒドロフラン中にて撹拌下に反応させることにより調製できる。イリジウム錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
[Ir(L)Cl]2、[Ir(L)Br]2、[Ir(L)I]2 、
[Ir(cod)(L)]OTf 、[Ir(cod)(L)]BF4 、 [Ir(cod)(L)]ClO4 、
[Ir(cod)(L)]SbF6 、[Ir(cod)(L)]PF6 、[Ir(cod)(L)]BPh4、
[Ir(nbd)(L)]OTf 、[Ir(nbd)(L)]BF4 、[Ir(nbd)(L)]ClO4、
[Ir(nbd)(L)]SbF6 、[Ir(nbd)(L)]PF6 、[Ir(nbd)(L)]BPh4
IrCl(cod)(CO)(L)、IrBr(cod)(CO)(L)、IrI(cod)(CO)(L)
【００２５】
パラジウム錯体：
パラジウム錯体は、文献（Y. Uozumi and T. Hayashi, J. Am.Chem. Soc., 1991, 113, 9887.) に記載の方法に従って、化合物（１）または（２）とp-アリルパラジウムクロリドを反応させることにより調製できる。パラジウム錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
PdCl2(L)、 PdBr2(L)、PdI2(L)、Pd(OAc)2(L)、Pd(OCOCF3)2(L)、
[(π-allyl)Pd(L)]Cl、[(π-allyl)Pd(L)]Br、[(π-allyl)Pd(L)]I、
[(π-allyl)Pd(L)]OTf、[(π-allyl)Pd(L)]BF4、[(π-allyl)Pd(L)]ClO4、
[(π-allyl)Pd(L)]SbF6、[(π-allyl)Pd(L)]PF6、[(π-allyl)Pd(L)]BPh4、
[(Pd(L))](OTf)2、[(Pd(L))](BF4)2、[(Pd(L))](ClO4)2、[[(Pd(L))](SbF6)2 、
[(Pd(L))](PF6)2 、[(Pd(L))](BPh4)2、PhCH2Pd(L)Cl、PhCH2Pd(L)Br、
PhCH2Pd(L)I、PhPdCl(L)、PhPdBr(L)、PhPdI(L)、Pd(L)
【００２６】
ニッケル錯体：
ニッケル錯体は、例えば、日本化学会編「第4 版 実験化学講座」第18巻、有機金属錯体、1991年、376 頁 丸善の方法で調製できるが、また、文献（Y. Uozumi and T. Hayashi, J. Am. Chem. Soc.,1991,113,9887)に記載の方法に従って、化合物（１）または（２）と塩化ニッケルとを、2−プロパノ−ルとメタノールの混合溶媒に溶解し、加熱撹拌することにより調製できる。
ニッケル錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
NiCl2(L)、NiBr2(L)、NiI2(L)
【００２７】
この新規な光学活性ホスフィン化合物を配位子とする遷移金属錯体は不斉合成反応用遷移金属錯体触媒、とくに不斉水素化反応用遷移金属錯体触媒、不斉異性化反応用遷移金属錯体触媒、不斉ヒドロホルミル化反応用遷移金属錯体触媒などに有用である。また、本発明の化合物（１）および（２）のなかでラセミ体のものは、対応する光学活性な化合物の製造中間体としても有用である。
錯体を触媒として使用する場合は、錯体の純度を高めてから使用してもよいが、錯体を精製することなく使用してもよい。
前記、遷移金属錯体のなかでは、特にロジウムと光学活性ジホスフィン化合物であるiPr-BeePHOSを配位子として含む錯体は、特にN−アセタミドケイ皮酸メチルの不斉水素化反応において、DuPHOSに匹敵し、BINAP等を配位子とするロジウム錯体より高いエナンチオ選択性を与えるものである。
即ち、[Rh(cod)((+)-iPr-BeePHOS)]OTfを触媒として、N−アセタミドケイ皮酸メチルを、メタノール中、３0℃、水素圧0.4MPaで不斉水素化反応を行った場合、得られる化合物の光学純度は97.9% eeである。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の新規なホスフィン化合物はとくに遷移金属錯体の配位子として有用である。また、該遷移金属錯体は不斉水素化反応の触媒として有用である。この配位子として有用な新規なホスフィン化合物は比較的安価な製法により調製することができる。さらに、この触媒を使用することにより、光学純度が高い不斉水素化物を収率よく得ることができ、産業的にも極めて有用である。
【００２９】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。なお、各実施例における物性の測定に用いた装置は次の通りである。
1H NMR Bruker社製 DRX500 (500MHz) 31P NMR Bruker社製 DRX500 (202MHz)
融点 Yanaco社製 MP−500D
旋光度 日本分光社製 DIP−4
ガスクロマトグラフィー Hewlett Packard社製 5890−II
高速液体クロマトグラフィー Hewlett Packard社製 HP1100
質量分析 日立製作所製 M−80B
【００３０】
【実施例１】
(+)−1,2−ビス（2−イソプロピル−2,3−ジヒドロホスホインドール−1−イル）ベンゼン ((+)−iPr-BeePHOS)の合成
（ａ）4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソブタン酸エチルの合成
窒素気流下、2−フルオロフェニル酢酸20 g (129 mmol)を、アセトニトリル30 mlに溶解させ、室温にて1,1'−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI) 23.0 g (142 mmol)を加えた。１時間撹拌した後、生成した反応液を、メチルマロン酸モノエチルのカリウム塩33.3 g (180 mmol)、塩化マグネシウム14.7 g (155 mmol)、アセトニトリル60 mlの懸濁液に滴下した。その後、45℃にて１晩撹拌した。反応液に、1N塩酸 200 mlを加え、酢酸エチル200 mlで3回抽出した。混合油層を、1N塩酸100 ml、5%炭酸ナトリウム水溶液100 ml、水200 mlで2回、飽和食塩水200 mlの順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、23.1 gの表題化合物を無色の油状物として得た。(収率95%)
1H NMR (CDCl3): d 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.64 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.88 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.95-7.15 (4H, m)
EI−MS: m/z = 238 (M) +
【００３１】
（ｂ）4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルブタン酸エチルの合成
[{RuCl((R)−segphos)}2(μ−Cl)3][Me2NH2] 138 mg (0.084 mmol) 、実施例1の（ａ）で合成した4−(２−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソブタン酸エチル20 g (83.9 mmol)、エタノール80mlをステンレス製オートクレーブに入れ、水素圧3.0 MPa、80℃の条件で、18 時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、18.6 g の表題化合物を無色の油状物として得た。(収率93%)
なお、ガスクロマトグラフィー（以下GCという）にて分析したところ、得られた表題化合物は、約1:1のジアステレオマー混合物で、それらの光学純度はそれぞれ、96.9% ee、98.5% eeであった。
ジアステレオマー比、光学純度は、Chirasil DEX CB（CHROMPACK社製）を用い、定法に従い測定した。
EI−MS: m/z = 241 (M+1)+
【００３２】
（ｃ）4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−ブタン−1,3−ジオールの合成窒素気流下、水素化リチウムアルミニウム2.84 g (74.9 mmol)に、テトラヒドロフラン（以下、THFという） 30 mlを加えた。その懸濁液に、実施例１の（ｂ）で合成した4−(2−フルオロフェニル)− 3−ヒドロキシ−2−メチルブタン酸エチル18.0 gをTHF 180 mlに希釈して滴下した。室温にて1.5 時間撹拌した後、水5 ml、1N 水酸化ナトリウム水溶液5 mlを連続的に加え、反応を停止した。ジエチルエーテル100 mlを加えてしばらく撹拌した後、精製した懸濁液をろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、14.5 gの表題化合物を無色の油状物として得た。(収率99%)
EI−MS: m/z = 199 (M+1)+
【００３３】
（ｄ）トルエン−4−スルホン酸−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルブチルの合成
窒素気流下、4−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−ブタン−1,3−ジオール13.5 g (68.1 mmol)、トリエチルアミン14.2 mmol (21.3 mmol)、ジクロロメタン70 mlの混合物を氷冷し、p−トルエンスルホニルクロリド13.0 g (68.1 mmol)を加えた。室温で1晩撹拌した後、水100 ml、ジクロロメタン200 mlを加え、分液した。水層を、さらにジクロロメタン100 mlで2回抽出して、混合油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、21.1 gの表題化合物を無色の油状物として得た。(収率88%)
EI−MS: m/z = 353 (M+1)+
【００３４】
（ｅ）(+)−1−(2−フルオロフェニル)−３−メチルブタン−2−オールの合成窒素気流下、水素化リチウムアルミニウム2.28 g (60.2 mmol)に、THF 25 mlを加えた。そこに、実施例１の（ｄ）で合成したトルエン−4−スルホン酸−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルブチル21.1 g (60.2 mmol)をTHF 210 mlで希釈して、室温にて滴下した。室温で0.5 時間撹拌した後、硫酸ナトリウム10水和物を、ゆっくり発泡がなくなるまで滴下した。しばらく撹拌した後、ろ過した。ろ液を溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、9.6 gの表題化合物を白色固体として得た。 (収率88%) 光学純度をGCで分析したところ98.1% eeであった。光学純度は、Chirasil DEX CBを用い、定法に従い測定した。
m.p. 37−38℃
1H NMR: d 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.76 (1H, dqq, J = 5.5, 6.6, 6.6 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 9.3, 13.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 2.7, 13.2 Hz), 3.64 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.18-7.28 (2H, m)
[a]D 24: +27.9 (c 1.0, CHCl3)
EI−MS: 182 (M)+
【００３５】
（ｆ）(+)−メタンスルホン酸−1−(2−フルオロベンジル)−2−メチルプロピル（以下、メシラートということがある）の合成
実施例１の（ｅ）で合成した(+)−1−(2−フルオロフェニル)−３−メチルブタン−2−オール8.6 g (47.2 mmol)にジクロロメタン40 mlを加え、トリエチルアミン7.9 ml (56.6 mmol)を添加した。そこに、氷冷下、塩化メタンスルホニル4.0 ml (51.9 mmol)を滴下した後、室温で１晩撹拌した。水100 mlを加え、ジクロロメタン100 mlで３度抽出した。混合油層を飽和食塩水100 mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、表題化合物12.5 gを得た。(収率91%)
1H NMR: d 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.07 (1H, dqq, J = 4.2, 7.0, 7.0 Hz), 2.48 (3H, s), 2.93 (1H, dd, J = 9.0, 14.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 4.4, 14.6 Hz), 4.77 (1H, ddd, J = 4.2, 4.4, 9.0), 6.98-7.15 (2H, m), 7.18-7.32 (2H, m)
[a]D 24: +30.8 (c1.0, CHCl3)
【００３６】
(g) (+)−1,2−ビス（2−イソプロピル−2,3−ジヒドロホスホインドール−1−イル）ベンゼン ((+)−iPr-BeePHOS)の合成
1,2−ビスホスフィノベンゼン300 μl (2.32 mmol)に、THF 9 mlを加え、氷冷した。そこに、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液2.9 ml (4.64 mmol)を滴下した。氷冷下、1時間撹拌した後、そこに、実施例1の(f)で合成したメシラート1.21 g (4.64 mmol)をTHF 12 mlで希釈して滴下した。氷冷下、1 時間撹拌した後、室温まで昇温して、さらに1 時間撹拌した。再び氷冷して、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液4.4 ml (6.96 mmol)を滴下した後、室温にて１晩撹拌した。水1 mlを加え、反応を停止した後、溶媒を留去した。残渣を水10 ml、ジエチルエーテル20 mlで分液し、水層をジエチルエーテル10 mlでさらに抽出した。混合油層を水10 mlで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、227 mgの表題化合物を得た。(収率23%)
m.p. 70−71℃
1H NMR: d 1.05 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.09 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.09-2.21 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 6.74-6.80 (2H, m), 7.02-7.06 (2H, m), 7.18-7.40 (8H, m)
31P NMR: d +0.20 (s)
Mill−MS: 430.1960 (計算値. 430.1978)
[a]D 24: +186.1 (c 1.0, CHCl3)
【００３７】
【実施例２】
（+）−1−(2−ジフェニルホスフィノフェニル)−2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ホスホインドール((+)−m-iPr-BeePHOS)の合成
2−(ジフェニルホスフィノ)フェニルホスフィン1.0 g (3.40 mmol)に、THF 30mlを加え、氷冷した。そこに、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液2.1 ml (3.40 mmol)を滴下した。氷冷下、1 時間撹拌した後、そこに、実施例１の（ｆ）で合成したメシラート885 mg (3.40 mmol)をTHF 10 mlで希釈して滴下した。氷冷下、1 時間撹拌した後、室温まで昇温して、さらに1 時間撹拌した。再び氷冷して、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液3.2 ml (5.10 mmol)を滴下した後、室温にて１晩撹拌した。水1 mlを加え、反応を停止した後、溶媒を留去した。残渣を水10 ml、ジエチルエーテル20 mlで３回分液した。混合油層を水10 mlで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、400 mgの表題化合物を得た。(収率27%)
m.p. 41−42℃
1H NMR: d 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.81 (1H, qqd, J = 6.6, 6.6, 8.8 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.85 (1H, ddd, J = 4.9, 4.9, 16.5 Hz), 3.24 (1H, ddd, J = 4.4, 8.2, 16.5 Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 6.93-6.98 (1H, m), 7.10-7.40 (3H, m), 7.20-7.40 (13H, m)
31P NMR: d -12.9 (d, J = 147.5 Hz), -0.4 (d, J = 147.5 Hz)
Mill-MS: 438.1597 (計算値. 438.1665)
[a]D 24: +84.7 (c = 1.0, CHCl3)
【００３８】
【実施例３】
（+）−1−(2−ビス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノフェニル)−2−イソプロピル−ジヒドロ−1H−ホスホインドール((+)−DTBM-iPr-BeePHOS)の合成
2-(ビス(3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニル)ホスフィノ)フェニルホスフィン1.0 g (1.72 mmol)に、THF 30mlを加え、氷冷した。そこに、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液1.1 ml (1.72 mmol)を滴下した。氷冷下、1 時間撹拌した後、そこに、実施例１の（ｆ）で合成したメシラート448 mg (1.72 mmol)をTHF 10 mlで希釈して滴下した。氷冷下、1 時間撹拌した後、室温まで昇温して、さらに1 時間撹拌した。再び氷冷して、1.6 M n−ブチルリチウムヘキサン溶液1.6 ml (2.58 mmol)を滴下した後、室温にて１晩撹拌した。水1 mlを加え、反応を停止した後、溶媒を留去した。残渣を水10 ml、ジエチルエーテル20 mlで３回分液した。混合油層を水10 mlで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、337 mgの表題化合物を得た。(収率27%)
m.p. 69−70℃
1H NMR: d 0.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.71 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.29-1.34 (36H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.69 (3H, s), 6.75-6.80 (1H, m), 6.87-6.92 (1H, m), 7.02-7.30 (9H, m), 7.31-7.35 (1H, m)
31P NMR: d -13.9 (d, J = 145.4), -1.4 (d, J = 145.4)
Mill−MS: 772.4397 (計算値. 722.4382)
[a]D 24: +8.45 (c 1.0, CHCl3)
【００３９】
【実施例４】
[Rh(cod)((+)−ipr-beephos)]OTfの調製
実施例１で合成した(+)−iPr-BeePHOS 50 mg (0.116 mmol)をジクロロメタン2.5mlに溶解させ、 [Rh(cod)2] OTf（Tfはトリフルオロメタンスルホニル基を示す）（54.3 mg, 0.116 mmol)、ジクロロメタン5ml中に滴下した。室温にて一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン0.5 mlを加え、さらに、ジエチルエーテル5 mlを加えたところ、オレンジ色の固体が析出した。溶液を除去し、固体をジエチルエーテル5 mlで2回洗浄して、真空乾燥し、表題化合物73.8 mgを得た。(収率81 %)
31P−NMR (CDCl3) : d +73.4 (d, J = 151.5 Hz)
【００４０】
【実施例５】
[RuCl(p−cymene)((+)−ipr-beephos)]Clの調製
実施例１で合成した(+)−iPr-BeePHOS 100 mg (0.232 mmol)、[RuCl2(p−cymene)]2 71.0 mg (0.116 mmol)をジクロロメタン2.5 ml、エタノール2.5 mlに溶かし、50℃にて一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣ををジエチルエーテル5 mlで3回洗浄して、真空乾燥し、表題化合物165 mgを得た。(収率97 %)
31P-NMR (CDCl3) : d +87.1 (d, J = 36.3 Hz), +92.3 (d, J = 36.3 Hz)
【００４１】
【実施例６】
[Rh(cod)((+)−m-ipr-beephos)]OTfの調製
実施例４と同様の方法で、実施例２で合成した(+)−m−iPr−BeePHOS 50 mg (0.114 mmol)と[Rh(cod)2]OTf 53.4 mg (0.114 mmol)を反応させて、表題化合物79.3 mgを得た。(収率87%)
31P−NMR (CDCl3) : d +60.8 (dd, J = 25.6, 151.5 Hz), +72.2 (dd, J = 25.6, 145.1 Hz)
【００４２】
【実施例７】
[Rh(cod)((+)−dtbm-iPr-beephos)]OTfの調製
実施例４と同様の方法で、実施例３で合成した(+)−DTBM−iPr−BeePHOS 50 mg (0.069 mg)と[Rh(cod)2]OTf 32.4 mg (0.069 mmol)を反応させて、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで精製する変わりに、ヘキサン5 ml で３回洗浄することにより、表題化合物75.0 mgを得た。(収率100%)
31P-NMR (CDCl3) : d +62.0 (dd, J = 25.7, 149.8 Hz), +70.5 (dd, J = 25.7, 147.6 Hz)
【００４３】
【使用例１】
N−アセタミドケイ皮酸メチルの不斉水素化反応
実施例４で調製した[Rh(cod)((+)−ipr-beephos)]OTf 2.3 mg (0.0029 mmol)、N−アセタミドケイ皮酸メチル125 mg (0.570 mmol)、メタノール1.5 mlをステンレス製オートクレーブに入れ、30℃、水素圧4.0 MPaの条件で、15 時間撹拌した。反応混合物をHPLCにて測定したところ、転化率>99%、不斉収率97.9% eeであった。
転化率、光学純度は、Chiralcel OJ(ダイセル化学社製)を用いた。
Claims (8)
- 式（１）
【化１】
（１）
（式中、R1は、炭素数１〜５の鎖状又は分岐したアルキル基を示し、R2、R3は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。また、R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、ジ(炭素数１〜５のアルキル)アミノ基を示し、Xはリン原子と安定な結合を形成しうる官能基を示す。ただし、R4とR5、R5とR6、R6とR7のそれぞれは互いに結合して隣接する炭素原子と共に環あるいは縮合環を形成してもよい。）で表されるホスフィン化合物。 - 式（２）
【化２】
（２）
（式中、R1は、炭素数１〜５の鎖状又は分岐したアルキル基を示し、R2、R3は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。また、R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、ジ(炭素数１〜５のアルキル)アミノ基を示す。R1 １は、炭素数１〜５の鎖状又は分岐したアルキル基を示し、R2 １、R3 １は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。また、R4 １、R5 １、R6 １、R7 １は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、ジ(炭素数１〜５のアルキル)アミノ基を示し、Yはリン原子と安定な結合を形成しうる官能基を示す。ただし、R4とR5、R5とR6、R6とR7、R4 １とR5 １、R5 １とR6 １、R6 １とR7 １のそれぞれは互いに結合して隣接する炭素原子と共に環あるいは縮合環を形成してもよい。）で表されるホスフィン化合物。 - Xが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または、フェロセニル基である請求項１記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基である請求項２記載の化合物。
- 請求項１〜４から選ばれる少なくとも一つの請求項に記載された化合物と遷移金属から構成されることを特徴とする遷移金属錯体。
- 遷移金属が、Ir、Rh、Ru、Pd、Niから選択された遷移金属である請求項５記載の遷移金属錯体。
- 請求項５記載の遷移金属錯体から構成されることを特徴とする触媒。
- 請求項５記載の遷移金属錯体から構成されることを特徴とする不斉合成用触媒。
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