JP4000353B2 - アミロイド関連疾患診断用組成物 - Google Patents
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Description
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有するアミロイド関連疾患診断用組成物。
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有するアミロイド関連疾患診断用組成物。
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有するアミロイド関連疾患診断用組成物。
試薬・機器
放射性ヨウ素-125 (125I) はアマシャムバイオサイエンス株式会社製IODINE-125 (74 MBq)を用いた。逆相HPLCはナカライテスク社製Cosmosil 5C18-ARカラム(4.6 x 150 mm)を用いて、超純水 (A)とアセトニトリル(B)をA:B = 40:60を溶出溶媒とし、流速1.0 mL/minで分析した。1H-NMRは、Varian Gemini 300を用い、テトラメチルシランを内部標準物質として測定した。質量分析は、JEOL IMS-DX300を用いて測定した。Amyloid βProtein (Human, 1-40) [HCl form]及びAmyloid βProtein (Human, 1-42) [TFA form]はペプチド研究所より購入し、その他の試薬は特級試薬を用いた。
氷浴中、4-塩化ニトロベンゾイル(1.00 g, 4.65 mmol)のピリジン溶液(20 mL)に5’-ブロモ-2’-ヒドロキシアセトフェノン(化合物1)(863 mg, 4.65 mmol)を加えた。室温で30分間反応させた後、氷冷下1 N塩酸へ注ぎ、激しく攪拌させた。析出した沈澱を濾取し、精製水で洗浄後、目的物である4-ニトロ安息香酸 2-アセチル-4-ブロモフェニルエステル(化合物2)を得た。収量1.57 g(収率:92.7%)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 4H), 8.00 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS m/z 365 (MH+).
化合物2(2.31 g, 6.34 mmol)をピリジン(40 mL)に溶解し、50℃まで加熱した。粉砕した水酸化カリウム(530 mg, 9.45 mmol)を加え、15分間撹拌後、氷冷し、10%酢酸溶液を加えた。析出した淡黄色の沈澱を濾取し、目的物である1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパン-1,3-ジオン(化合物3)を得た。収量2.01 g(収率:87.1%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ11.85 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H). MS m/z 365 (MH+).
化合物3(2.00 g, 5.49 mmol)、濃硫酸(0.5 mL)、酢酸(40 mL)の混液を1時間加熱還流した。室温に戻した後、氷片を反応溶液に加え、析出した結晶を濾取し、目的物である6-ブロモ-4’-ニトロフラボン(化合物4)を得た。収量1.79 g(収率:94.2%)MS m/z 347 (MH+).
化合物4(100 mg, 0.289 mmol)のエタノール(7 mL)溶液に、撹拌しながら塩化スズ(II)(275 mg, 1.45 mmol)をゆっくり加え、1時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、酢酸エチル 50 mL (25 mL x 2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物である6-ブロモ-4’-アミノフラボン(化合物5)を黄色結晶として得た。収量 77 mg(収率:84.3%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.36 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.15 (s, 2H). MS m/z 317 (MH+).
化合物5(300 mg, 0.949 mmol)とパラホルムアルデヒド(154 mg, 5.13 mmol)のメタノール溶液(15 mL)に撹拌しながらナトリウムメチラートメタノール溶液(0.27 mL)をゆっくり滴下した。1時間加熱還流後、水素化ホウ素ナトリウム(180 mg, 4.75 mmol)を固体のまま少しずつ加えて、さらに2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 3 / 5 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である6-ブロモ-4’-メチルアミノフラボン(化合物6)を得た。収量 121 mg(収率:38.6%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.31 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62-6.66 (m, 3H), 4.18 (s, 1H). 2.91 (s, 3H).
化合物5(75 mg, 0.237 mmol)とパラホルムアルデヒド(71.1 mg, 2.37 mmol)の酢酸溶液(10 mL)に水素化シアノホウ素ナトリウム(74.5 mg, 1.19 mmol)を撹拌しながらゆっくり加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液50 mLを加え、クロロホルム50 mL (25 mL x 2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物である6-ブロモ-4’-ジメチルアミノフラボン(化合物7)を黄色結晶として得た。収量 70 mg(収率:85.7%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.34 (s, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70-6.77 (m, 3H), 3.08 (s, 6H). MS m/z 345 (M+).
化合物6(286 mg, 0.866 mmol)のジオキサン溶液(21 mL)に、ビス(トリブチルスズ) (0.55 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(41 mg, 0.035mmol)、トリエチルアミン(7 mL)を加え、90℃で6時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 4 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である6-(トリブチルスタニル)-4’-メチルアミノフラボン(化合物8)を得た。収量 174 mg(収率:37.2%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.30 (s, 1H), 7.65-7.78 (m, 3H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14(s, 1H), 2.92 (s, 3H), 0.86-1.35 (m, 27H). MS m/z 541 (MH+).
化合物7(200 mg, 0.58 mmol)のジオキサン溶液(20 mL)に、ビス(トリブチルスズ) (0.5 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(45 mg)、トリエチルアミン(6 mL)を加え、90℃で6時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/2)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である6-(トリブチルスタニル)-4’-ジメチルアミノフラボン(化合物9)を得た。収量54 mg(収率:16.8%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 3H), 0.86-1.56 (m, 27H). MS m/z 555 (MH+).
化合物8(100 mg, 0.185 mmol)のクロロホルム溶液(20 mL)に、ヨウ素のクロロホルム溶液(1.5 mL, 1 M)を室温で加えた。室温で10分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加え、反応を終了させた。クロロホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 2 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である6-ヨード-4’-メチルアミノフラボン(化合物10)を得た。収量20 mg(収率:28.7%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.53 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.64-6.69 (m, 3H), 4.15 (s, 1H), 2.93 (s, 3H). MS m/z 377 (M+).
化合物9(30 mg, 0.054 mmol)のクロロホルム溶液(5 mL)に、ヨウ素のクロロホルム溶液(1 mL, 1 M)を室温で加えた。室温で30分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、反応を終了させた。クロロホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1 / 9)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である6-ヨード-4’-ジメチルアミノフラボン(化合物11)を得た。収量 10 mg(収率:47.3%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.54 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71-6.80 (m, 3H), 3.09 (s, 6H). MS m/z 392 (MH+).
氷浴中、4-塩化メトキシベンゾイル(2.01 g, 9.35 mmol)のピリジン溶液(40 mL)に5’-ブロモ-2’-ヒドロキシアセトフェノン(化合物12)(1.80 g, 10.6 mmol)を加えた。室温で 30分間反応させた後、氷冷下1 N塩酸へ注ぎ、激しく攪拌させた。析出した沈澱を濾取し、精製水で洗浄後、目的物である4-メトキシ安息香酸 2-アセチル-4-ブロモフェニルエステル(化合物13)を得た。収量3.15 g(収率:96.5%)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
化合物13(1.63 g, 4.67 mmol)をピリジン(50 mL)に溶解し、50℃まで加熱した。粉砕した水酸化カリウム(524 mg, 9.33 mmol)を加え、15分間撹拌後、氷冷し、10%酢酸溶液を加えた。析出した淡黄色の沈澱を濾取し、目的物である1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1,3-ジオン(化合物14)を得た。収量 1.42 g(収率:85.2%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ12.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H). 3.90 (s, 3H).
化合物14(2.67 g, 7.65 mmol)、濃硫酸(0.78 mL)、酢酸(40 mL)の混液を1時間加熱還流した。室温に戻した後、氷片を反応溶液に加え、析出した結晶を濾取し、目的物である6-ブロモ-4’-メトキシフラボン(化合物15)を得た。収量2.01 g(収率:79.4%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
化合物15(400 mg, 1.21 mmol)のジクロロメタン(215 mL)溶液に、氷冷下、撹拌しながら三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(12 mL)をゆっくり加え、時間反応を行った。反応終了後、反応溶液に精製水(100 mL)を加え、ジクロロメタン層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 2 / 5 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である6-ブロモ-4’-ヒドロキシフラボン(化合物16)を得た。収量 50 mg(収率:13.1%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ10.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 3H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 3H).
化合物15(500 mg, 1.51 mmol)のジオキサン溶液(36 mL)に、ビス(トリブチルスズ) (0.95 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(72 mg, 0.0623 mmol)、トリエチルアミン(12 mL)を加え、90℃で10時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 10 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である6-(トリブチル)-4’-メトキシフラボン(化合物17)を得た。収量 562 mg(収率:68.8%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.31 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 0.86-1.57 (m, 27H). MS m/z 542 (MH+).
化合物16(50 mg, 0.158 mmol)のジオキサン溶液(4.5 mL)に、ビス(トリブチルスズ) (0.1 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(7.5 mg)、トリエチルアミン(1.5 mL)を加え、90℃で17時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 5 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である6-(トリブチルスタニル)-4’-ヒドロキシフラボン(化合物18)を得た。収量 36 mg(収率:43.3%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.31 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 0.86-1.59 (m, 27H). MS m/z 527 (M+).
化合物17(450 mg, 0.831 mmol)のクロロホルム溶液(87 mL)に、ヨウ素のクロロホルム溶液(5 mL, 1 M)を室温で加えた。室温で30分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、反応を終了させた。クロロホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 7 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である6-ヨード-4’-メトキシフラボン(化合物19)を得た。収量 227 mg(収率:72.2%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.55 (s, 1H), 7.86-7.93 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.90 (s, 3H). MS m/z 378 (M+).
化合物19(185 mg, 0.489 mmol)のジクロロメタン(85 mL)溶液に、氷冷下、撹拌しながら三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(4.9 mL)をゆっくり加え、30時間反応を行った。反応終了後、反応溶液に精製水(80 mL)を加え、ジクロロメタン層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 4 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である6-ヨード-4’-ヒドロキシフラボン(化合物20)を得た。収量 79 mg(収率:44.3%)1H NMR(300 MHz, DMSO6)δ10.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 3H). MS m/z 364 (M+).
氷浴中、4-塩化ニトロベンゾイル(1.72 g, 9.26 mmol)のピリジン溶液(20 mL)に5’-メトキシ-2’-ヒドロキシアセトフェノン (1.5 g, 9.03 mmol)を加えた。室温で30分間反応させた後、氷冷下1 N塩酸へ注ぎ、激しく攪拌させた。析出した沈澱を濾取し、精製水で洗浄後、目的物である4-ニトロ安息香酸 2-アセチル-4-メトキシフェニルエステル(化合物21)を得た。収量2.49 g(収率:87.4%)
化合物21(3.01 g, 9.55 mmol)をピリジン(50 mL)に溶解し、50℃まで加熱した。粉砕した水酸化カリウム(2.53 g, 45.1 mmol)を加え、15分間撹拌後、氷冷し、10%酢酸溶液を加えた。析出した淡黄色の沈澱を濾取し、目的物である1-(5-メトキシ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)プロパン-1,3-ジオン(化合物22)を得た。収量2.93 g(収率:97.4%)
化合物22(2.92 g, 9.26 mmol)、濃硫酸(1 mL)、酢酸(50 mL)の混液を1時間加熱還流した。室温に戻した後、氷片を反応溶液に加え、析出した結晶を濾取し、目的物である6-メトキシ-4’-ニトロフラボン(化合物23)を得た。収量2.31 g(収率:84.1%)
化合物23(520 mg, 1.75 mmol)のエタノール(30 mL)溶液に、撹拌しながら塩化スズ(II)(3.32 g, 17.5 mmol)をゆっくり加え、1時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液(150 mL)を加え、酢酸エチル 50 mL (150 mL)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物である6-メトキシ-4’-アミノフラボン(化合物24)を黄色結晶として得た。収量 360 mg(収率:74.8%)1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69-7.70 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.86 (s, 2H).
化合物24(630 mg, 2.36 mmol)とパラホルムアルデヒド(707 mg, 23.6 mmol)の酢酸溶液(30 mL)に水素化シアノホウ素ナトリウム(891 mg, 14.1 mmol)を撹拌しながらゆっくり加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液50 mLを加え、クロロホルム50 mL (25 mL x 2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物である6-メトキシ-4’-メチルアミノフラボン(化合物25)を黄色結晶として得た。収量 450 mg(収率:64.6%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.31 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62-6.66 (m, 3H), 4.18 (s, 1H). 2.91 (s, 3H).
化合物24(270 mg, 1.01 mmol)とパラホルムアルデヒド(152 mg, 5.05 mmol)のメタノール溶液(15 mL)に撹拌しながらナトリウムメチラートメタノール溶液(0.27 mL)をゆっくり滴下した。1時間加熱還流後、水素化ホウ素ナトリウム(306 mg, 8.08 mmol)を固体のまま少しずつ加えて、さらに2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1/ 1 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である6-ブロモ-4’-メチルアミノフラボン(化合物26)を得た。収量 120 mg(収率:42.2%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.65-6.69 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (s, 3H).
化合物25(200 mg, 0.68 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液に、氷冷下、撹拌しながら三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(5 mL)をゆっくり加え、時間反応を行った。反応終了後、反応溶液に精製水(100 mL)を加え、ジクロロメタン層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム/メタノール( 20 / 1 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である6-ヒドロキシ-4’-ジメチルアミノフラボン(化合物27)を得た。収量 25 mg(収率:13.1%)1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.03 (s, 6H).
化合物26(270 mg, 0.96 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、氷冷下、撹拌しながら三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(5 mL)をゆっくり加え、時間反応を行った。反応終了後、反応溶液に精製水(100 mL)を加え、ジクロロメタン層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム/メタノール( 20 / 1 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である6-ヒドロキシ-4’-メチルアミノフラボン(化合物28)を得た。収量 15 mg(収率:5.8%)1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ9.92 (s, 1H),7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.64-6.67 (m, 3H), 2.76 (s, 3H).
(2)カルコン誘導体の合成
3-ブロモアセトフェノン1.99 g (10 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、10%水酸化カリウム水溶液(30 mL)に氷冷下加えた。15分間撹拌後、o-バニリン1.52 g (10 mmol)を固体のまま加え、さらに氷冷下15分間撹拌した。室温に戻し、4時間撹拌した後、析出した結晶を吸引濾過し、ろ液を減圧留去し、酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的物である化合物29を得た。収量470 mg(収率14.1%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.90-7.98 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
化合物29(370 mg, 1.11 mmol)のジオキサン溶液(10 mL)に、ビス(トリブチルスズ) (1 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(75 mg)、トリエチルアミン(5 mL)を加え、12時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 9)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である化合物30を得た。収量 161 mg(収率:26.7%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 0.86-1.65 (m, 27H).
化合物30(150 mg, 0.28 mmol)のクロロホルム溶液(15 mL)に、ヨウ素のクロロホルム溶液(2 mL, 1.1 mM溶液)を室温で加えた。室温で30分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、反応を終了させた。クロロホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 5 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物31を得た。収量 47 mg(収率:44.8%)
4-ブロモアセトフェノン1.99 g (10 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、10%水酸化カリウム水溶液(30 mL)に氷冷下加えた。15分間撹拌後、4−ニトロベンズアルデヒド1.51 g (10 mmol)を固体のまま加え、さらに氷冷下15分間撹拌した。室温に戻し、4時間撹拌した後、酢酸エチル(50 mL)を加え、析出した結晶を吸引濾過し、酢酸エチルで十分洗い、目的物である化合物32を得た。収量1.27 g(収率38.2%)
化合物32(1.0 g, 3.01 mmol)のエタノール(15 mL)溶液に、撹拌しながら塩化スズ(II)(5.0 g, 26.4 mmol)をゆっくり加え、2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液(150 mL)を加え、酢酸エチル 50 mL (150 mL)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 3 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物33を得た。収量 556 mg(収率:61.1%)
化合物33(250 mg, 0.83 mmol)とパラホルムアルデヒド(400 mg, 13.4 mmol)の酢酸溶液(15 mL)に水素化シアノホウ素ナトリウム(250 mg, 3.98 mmol)を撹拌しながらゆっくり加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液50 mLを加え、クロロホルム50 mL (25 mL x 2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 12 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物34を得た。収量 236 mg(収率:86.1%)
化合物34(220 mg, 0.67 mmol)のジオキサン溶液(10 mL)に、ビス(トリブチルスズ) (1 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(84 mg)、トリエチルアミン(5 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 18 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である化合物35を得た。収量 43 mg(収率:11.9%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.51-7.65 (m, 3H), 7.35 (d ,J = 15.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H), 0.88-1.59 (m, 27H).
化合物35(4 mg, 0.07 mmol)のクロロホルム溶液(5 mL)に、ヨウ素のクロロホルム溶液(2 mL, 1.1 mM溶液)を室温で加えた。室温で30分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、反応を終了させた。クロロホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン( 1 / 9 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物36を得た。収量 13 mg(収率:46.6%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.82-7.88 (m, 3H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H).
4-ニトロケイ皮酸クロリド(545 mg, 2.58 mmol)のピリジン溶液(10 mL)に5-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン(500 mg, 2.58 mmol)を加えた。室温で60分反応させた後、氷冷下1 N塩酸に注ぎ、激しく撹拌させた。析出した沈殿を瀘取し、精製水で洗浄後、目的物である化合物37を得た。収量1.073 g (収率99.2%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 16.2 Hz, 1H).
化合物37(500 mg, 1.28 mmol)をピリジン(12 mL)に溶解し、50℃まで加熱した。粉砕した水酸化カリウム(0.22 g, 3.84 mmol)を加え、30分間撹拌後、氷冷し、10%酢酸溶液を加えた。析出した淡黄色の沈殿を瀘取し、目的物38を得た。収量410 mg(収率82.0%).
化合物38(860 mg,2.20 mmol)、濃硫酸(1.2 mL)、酢酸(15 mL)の混液を1時間加熱還流した。室温に戻した後、氷片を反応溶液に加え、析出した結晶を瀘取し、目的物39を得た。収量790 mg(収率 94.0%)
化合物39(361 mg,0.97 mmol)のエタノール(30 mL)溶液に、撹拌しながら塩化スズ(II)(1.287 g, 4.74 mmol)をゆっくり加え、2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル100 mLで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物40を得た。収量210 mg (収率 63.3%) 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz), 7.71(dd, 1H), 7.47-7.38 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 15.9 Hz,1H), 6.25 (s,1H), 3.99(s, 2H).
化合物40(710 mg, 2.07 mmol)とパラホルムアルデヒド(231 mg,7.70 mmol)のメタノール溶液(15 mL)に撹拌しながらナトリウムメチラートメタノール溶液(0.45 mL)をゆっくり滴下した。1時間加熱還流後、水素化ホウ素ナトリウム(270 mg, 7.13 mmol)を固体のまま少しずつ加えて、さらに2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物41を得た。収量690 mg (収率 96%) 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.45-7.29 (m, 4H), 6.61-6.56 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 2.89 (s, 3H). MS m/z 355.
化合物40(194 mg, 0.567 mmol)をとパラホルムアルデヒド(170 mg, 5.67 mmol)の酢酸溶液(10 mL)に水素化シアノホウ素ナトリウム(214 mg, 3.40 mmol)を撹拌しながらゆっくり加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液50 mLを加え、クロロホルム50 mLで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し化合物42を得た。収量0.15g (収率 71.5%) 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.31(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.04 (s, 6H). MS m/z 371.
化合物40(242 mg, 0.707 mmol)のジオキサン溶液(12 mL)に、ビス(トリブチルスズ)(0.5 mL)、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム(40 mg, 0.034 mmol)、トリエチルアミン(8 mL)を加え、90℃で6時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(2/3)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物43を得た。収量220 mg (収率56.3%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.28 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 0.86-1.54 (m, 27H). MS m/z 496.
化合物41(300 mg,0.84 mmol)のジオキサン溶液(10 mL)に、ビス(トリブチルスズ) (0.6 mL)、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム(41 mg, 0.035 mmol)、トリエチルアミン(7 mL)を加え、90℃で6時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物44を得た。収量204 mg(収率42.8%) 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ8.28 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54-7.43 (m,4H), 6.62-6.57 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 0.86-1.52 (m, 27H). MS m/z 567.
化合物42(150 mg, 0.405 mmol)のジオキサン溶液(10 mL)に、ビス(トリブチルスズ)(0.3 mL)、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム(20 mg, 0.017 mmol)、トリエチルアミン(5 mL)を加え、90℃で6時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物45を得た。収量220 mg (収率37.4%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.23 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 6.71 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.04 (s, 6H), 0.86-1.74 (m, 27H). MS m/z 580.
化合物43(220 mg, 0.398 mmol)をクロロホルム5 mLに溶解し、撹拌下ヨウ素のクロロホルム溶液(3 mL, 0.25 M)を室温で加えた。室温で10分間反応させた後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加え、反応を終了させた。クロロホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/2)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物46を得た。収量60 mg (収率38.8%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.99 (s,2H). MS m/z 389.
化合物44(200 mg, 0.353 mmol)をクロロホルム7 mLに溶解し、撹拌下ヨウ素のクロロホルム溶液(4 mL, 0.25 M)を室温で加えた。室温で10分間反応させた後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加え、反応を終了させた。クロロホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/3)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物47を得た。収量32 mg (収率22.4%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 2.94 (s, 3H). MS m/z 403.
化合物45(35 mg, 0.06 mmol)をクロロホルム6 mLに溶解し、撹拌下ヨウ素のクロロホルム溶液(4 mL, 0.15 M)を室温で加えた。室温で10分間反応させた後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、反応を終了させた。クロロホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物48を得た。収量18 mg (収率71.8%) 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.59-7.44 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.04 (s, 6H). MS m/z 417.
4-ニトロケイ皮酸クロリド(800 mg, 0.44 mmol)のピリジン溶液(10 mL)に5-メトキシ-2-ヒドロキシアセトフェノン(500 mg, 3.01 mmol)を加えた。室温で60分反応させた後、氷冷下1 N塩酸に注ぎ、激しく撹拌させた。析出した沈殿を瀘取し、精製水で洗浄後、目的物であるアセトフェノン49を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 6.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
化合物49 (126 mg, 3.19 mmol)をピリジン(20 mL)に溶解し、50℃まで加熱した。粉砕した水酸化カリウム(0.4 g, 1.11 mmol)を加え、30分間撹拌後、氷冷し、10%酢酸溶液を加えた。析出した淡黄色の沈殿を瀘取し、目的物50を得た。収量902 mg (収率72.0%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.72--7.69 (m, 4H), 7.14-7.12 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).
化合物50(900 mg, 2.64 mmol)、濃硫酸(1.0 mL)、酢酸(30 mL)の混液を1時間加熱還流した。室温に戻した後、氷片を反応溶液に加え、析出した結晶を瀘取し、目的物51を得た。収量810 mg (収率90.0 %)
化合物51 (830 mg, 2.57 mmol)のエタノール(25 mL)溶液に、撹拌しながら塩化スズ(II) (2.5 g, 1.32 mmol)をゆっくり加え、2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、クロロホルム50 mLで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物52を得た。収量510 mg (収率61.4 %) .
化合物52(500 mg,1.7 mmol)とパラホルムアルデヒド(262 mg, 8.72 mmol)のメタノール溶液(15 mL)に撹拌しながらナトリウムメチラートメタノール溶液(0.46 mL)をゆっくり滴下した。1時間加熱還流後、水素化ホウ素ナトリウム(310 mg, 8.18 mmol)を固体のまま少しずつ加えて、さらに2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物53を得た。収量179 mg (収率34.4 %)
化合物52(270 mg, 0.92 mmol)をパラホルムアルデヒド(300 mg, 9.99 mmol)の酢酸溶液(15 mL)に水素化シアノホウ素ナトリウム(314 mg, 5.02 mmol)を撹拌しながらゆっくり加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液50 mLを加え、クロロホルム50 mLで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し化合物54を得た。収量0.20 g (収率70.9 %) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.02 (s, 6H).
化合物52(270 mg, 0.92 mmol)をジクロロメタン40 mLに溶解させ、氷冷下三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液4.6 mLをゆっくり加えた。氷上で時間反応させた後、反応液を少量ずつ氷水に加え、ジクロロメタン層と水層で分液抽出し目的物55を得た。収量112 mg (収率40.9 %) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.29 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.39-7.28 (m, 3H), 6.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.24, (s,1H), 5.91 (s, 2H).
化合物53(179 mg, 0.58 mmol)をジクロロメタン25 mLに溶解させ、氷冷下三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液2.9 mLをゆっくり加えた。氷上で時間反応させた後、反応液を少量ずつ氷水に加え、ジクロロメタン層と水層で分液抽出し目的物56を得た。収量12 mg (収率7.1 %) 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ9.92 (s,1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
化合物54 (160 mg, 0.522 mmol)をジクロロメタン25 mLに溶解させ、氷冷下三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液2.9 mLをゆっくり加えた。氷上で時間反応させた後、反応液を少量ずつ氷水に加え、ジクロロメタン層と水層で分液抽出し目的物57を得た。収量80 mg (収率52.4 %) 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.56-7.52(m, 3H), 7.27-7.22 (m, 3H), 6.87 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 2.99 (s,6H).
5-ブロモサリチルアルデヒド(300 mg, 1.5 mmol)、p-ニトロフェニル酢酸(280 mg, 1.6 mmol)、2-塩化-1-メチルピリジニウムヨージド(770 mg, 3.0 mmol)をアセトニトリル(15 mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.5 mL)を加えた後、加熱還流を3時間行った。反応溶媒を減圧留去した後、半固体状の残渣に希塩酸を加えて吸引濾過、沈殿を濾取し、目的物58を得た。収量300 mg(収率57.8%).
化合物58(150 mg, 0.43 mmol)をエタノール(25 mL)に溶解させ、塩化スズ(II)(380 mg, 2 mmol)を加えて加熱還流を2時間行った。反応溶媒を減圧留去した後、0.1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。酢酸エチル相を回収し、酢酸エチルを減圧留去して目的物59を得た。収量100 mg(収率74%)1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.63 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H).
化合物59(150 mg, 0.47 mmol)をメタノール(4.4 mL)に溶解させ、パラホルムアルデヒド(77 mg, 2.66 mmol)とナトリウムメチラートメタノール溶液(0.15 mL)を加え加熱還流を行った。0.5時間後、水素化ホウ素ナトリウム(95 mg, 2.5 mmol)を少しずつ加えて、さらに2時間還流を行った。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/2)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物60を得た。収量32 mg(収率21%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.9Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 2.88 (s, 3H).
化合物60(160 mg, 0.5 mmol)を酢酸(6.5 mL)に溶解させ、パラホルムアルデヒド(157 mg, 5.4 mmol)を加えて加熱還流を行った。0.5時間後、反応溶液を常温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(190 mg, 3.0 mmol)を加え室温で4時間後撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物61を得た。収量100 mg(収率58%)1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H).
化合物59(150 mg, 0.47 mmol)を1,4-ジオキサン(15 mL)に溶解させ、ビス(トリブチルスズ)(0.5 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(30 mg, 0.026 mmol)、トリエチルアミン(7 mL)を加えて加熱還流を行った。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物62を得た。収量100 mg(収率40%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.73 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 6.7 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.64 (m, 6H), 1.34 (m, 6H), 1.12 (m, 6H), 0.92 (m, 9H).
化合物60(230 mg, 0.43 mmol)を1,4-ジオキサン(23 mL)に溶解させ、ビス(トリブチルスズ)(0.7 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(46 mg)、トリエチルアミン(11 mL)を加えて加熱還流を行った。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/4)溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物63を得た。収量50 mg(収率20%)1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 0.90-1.54 (m, 27H). MSm/z 541
化合物61(150 mg, 0.44 mmol)を1,4-ジオキサン(15 mL)に溶解させ、ビス(トリブチルスズ)(0.5 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(30 mg)、トリエチルアミン(7 mL)を加えて加熱還流を行った。5時間後、反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/5)溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物64を得た。収量63 mg(収率26%)1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 0.90-1.60 (m, 27H) .MSm/z 555
化合物62(50 mg, 0.095 mmol)をクロロホルム(5 mL)に溶解させ、ヨウ素のクロロホルム溶液(3 mL, 1 M)を加えた。室温で10分間反応させた後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて反応を終了させた。クロロホルム相を回収し、クロロホルムを減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/1)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物65を得た。収量30 mg(収率87%)
化合物63(40 mg, 0.074 mmol)をクロロホルム(5 mL)に溶解させ、ヨウ素のクロロホルム溶液(3 mL, 1 M)を加えた。室温で10分間反応させた後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて反応を終了させた。クロロホルム相を回収し、クロロホルムを減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/2)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物66を得た。収量20 mg(収率72%). MSm/z 377
化合物64(30 mg, 0.054 mmol)をクロロホルム(5 mL)に溶解させ、ヨウ素のクロロホルム溶液(3 mL, 1 M)を加えた。室温で10分間反応させた後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて反応を終了させた。クロロホルム相を回収し、クロロホルムを減圧留去後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物67を得た。収量20 mg(収率95%)MSm/z 391.
トリスズブチル前駆体 (1 mg/mL)のエタノール溶液50 μLと1 N 塩酸 50 μL、Na[125I]I (1-5 μCi)をガラスバイアルにいれ、最後に過酸化水素水50 μL (3% W/V)を加えた。10分間室温で放置した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液100 μLを加えることにより、反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した(1 mL x 2)。硫酸ナトリウムを入れたパスツールピペットに通して脱水し、窒素で酢酸エチルを蒸発させた後、残渣をエタノールに溶解し、逆相HPLC(水:アセトニトリル=40:60)で精製した。非放射性化合物を票品として、254 nmにおける吸光をHPLCで分析し、それと一致する目的物を分取し、アセトニトリルを留去した。放射能を測定し、125Iの比放射能 (2200 Ci/mmol)から、目的物の比放射能を計算した。
Aβ凝集体は、10 mM sodium phosphateと1 mM EDTAを含んだ緩衝液(pH 7.4)に0.5 mg/mLの濃度に溶解し、37 ℃で36-42時間インキュベートした。結合実験は12×75 mm borosilicate glass tubesを用いて行った。10%エタノール溶液 900 μL、Aβ(1-40)凝集体溶液50 μL (57 nM)、種々の濃度の[125I]化合物10、[125I]化合物11、[125I]化合物19、[125I]化合物20、[125I]化合物31、[125I]化合物36、[125I]化合物46、[125I]化合物47、[125I]化合物48の50 μLを混和し、室温で3時間放置した。また、非特異的結合は非放射性化合物11(1 μM)を用いて算出した。Aβ凝集体と結合したフラボン、カルコン、スチリルクロモン、クマリン誘導体と結合していないフラボン、カルコン、スチリルクロモン、クマリン誘導体とはWhatman GF/B filtersを用いてBrandel M-24R cell harvesterによって分離した。濾過したフィルターに残存した物質の放射能はγカウンタで計測し、[125I]化合物11に関しては、スキャッチャード解析よりKd値を算出した。また、[125I]化合物11を放射性リガンドとして、Aβ(1-40)凝集体およびAβ(1-42)凝集体を用いる阻害実験は以下の方法で行った。10%エタノール溶液 850 μL、Aβ(1-40)凝集体およびAβ(1-42)凝集体溶液50 μL (57 nM)、種々の濃度の化合物10、化合物11、化合物19、化合物20の50 μLを混和し、室温で3時間放置した。また、非特異的結合は非放射性化合物11(1 μM)を用いて算出した。50%阻害濃度はGraphPad Prism (GraphPad Software)を用いて算出し、阻害定数(Ki値)は、Cheng-Prusoffの式、Ki = IC50/(1 + [L]/Kd)より算出した。この式において、[L]は、実験に用いた[125I]化合物11の濃度、Kdは、[125I]化合物11のAβ(1-40)凝集体およびAβ(1-42)凝集体に対する解離定数を使用した。
放射性ヨウ素標識体(化合物10、11、19、20、31、46、47、48)は5-10%エタノールを含む生理食塩水を用いて希釈した。1群3-5匹の5週齢ddY系雄性マウス(25-30 g)に、それぞれの標識体100 μL (0.5-1 μCi)を静脈内投与2, 10, 30, 60分後に、断頭、採血した後、臓器を摘出し、重量と放射能を測定した。
アルツハイマー病の患者脳側頭葉部位の組織をホルマリン固定しパラフィン包埋した。同パラフィンブロックから5ミクロン厚の切片を作製し、通常のキシレン、エタノール処理により脱パラフィンを実施した(Lippa,C.F., Nee,L.E., Mori,H & George-Hyslop,P.(1998) The Lancet 352:1117-1118.)。最終的に燐酸緩衝液による中和を施した後に、化合物、10、11、19、20を100 nMの濃度条件で、室温で10分間反応させた。反応停止は、燐酸緩衝液、50%エタノールにて各3回の洗浄により実施した。その後、アルコール、キシレン処理により脱水処理をしてエンテランニュー包埋した。該化合物結合の確認は、蛍光顕微鏡(オリンパスBX50)に附属したCCDカメラ( M-3204C )により画像観察によって実施した。
(1)化合物の合成
図1、図2及び図3にフラボン誘導体の合成経路を示す。フラボン骨格の形成はBaker-Venkataraman反応により行った。この合成過程において、ヒドロキシアセトフェノンをベンゾイルエステル(化合物2、化合物13、化合物21)に変換し、さらにアルカリ処理を行うことによって、1,3-ジケトン(化合物3、化合物14、化合物22)に変換した。このジケトン体を酸で処理することにより、目的とするフラボン誘導体(化合物4、化合物15、化合物23)を得た。化合物4および化合物23のニトロ基の還元は、塩化スズ(II)を還元剤として行った。生成したアミノ基のジメチル化およびモノメチル化はいずれも常法に従い行った。また図2及び図3のフラボン誘導体(化合物15、化合物19、化合物25、化合物26)のメトキシ基の脱メチル化反応は三臭化ホウ素により行った。それぞれのブロモ化合物はパラジウムを触媒とするビス(トリブチルスズ)との反応により、トリブチルスズ体に変換した。これらトリブチルスズ体は、ヨウ素との反応により容易に化合物へと変換した。図4にカルコン誘導体の合成経路を示す。カルコン誘導体は、アセトフェノン体とアルデヒド体とのカリウム存在下での縮合反応により、カルコンの基本骨格を形成した。以降の還元、メチル化、トリブチルスズ化、トリブチルスズ-ヨウ素の交換反応はフラボン誘導体の合成方法と同様に行った。図5および6にスチリルクロモン誘導体の合成経路を示す。スチリルクロモン誘導体は、ニトロ桂皮酸クロリドとブロモヒドロキシベンゾフェノンを出発原料に用いて、フラボン誘導体と同様の方法を用いて合成を行った。図7にクマリン誘導体の合成経路を示す。クマリン誘導体の合成は、ブロモヒドロキシベンズアルデヒドとニトロベンゾ酢酸を出発原料に用いて行い、ニトロ基の還元、メチル化、トリブチルスズ化、ヨウ素化はフラボン誘導体と同様の方法に従い行った。
図8に示すように、放射性ヨウ素標識は過酸化水素を酸化剤として用いて、スズ-ヨウ素交換反応により、目的とする放射性ヨウ素-125標識体を放射化学的収率50-80%で得た。標識反応後、逆相HPLCを用いて分離精製を行い、放射化学的収率98%以上で無担体の標識化合物を得た。
図9には、種々濃度の[125I]化合物10、[125I]化合物11、[125I]化合物19をAβ凝集体の存在下、Aβ凝集体の非存在下、大過剰の非放射性化合物11の存在下で反応を行い、セルハーベスターで濾過後、濾紙に残存した放射能を測定した結果を示す。Aβ凝集体が存在しない場合および大過剰の非放射性化合物が存在する場合、いずれも濾紙に残存した放射能は低値を示したのに対して、Aβ凝集体の存在下で反応を行った場合、[125I]化合物10、[125I]化合物11、[125I]化合物19は顕著に高い値を示した。このことから、フラボン誘導体である、[125I]化合物10、[125I]化合物11、[125I]化合物19はいずれもAβ凝集体への高い結合性を示すことが明らかとなった。その結合性は、[125I]化合物11 > [125I]化合物10 > [125I]化合物19の順で高くなった。また、[125I]化合物31、[125I]化合物36、[125I]化合物46、[125I]化合物47、[125I]化合物48に関しても同様の実験を行った。その結果、フラボン誘導体と同様に、カルコン誘導体(化合物31及び化合物36)およびスチリルクロモン誘導体(化合物46、化合物47及び化合物48)はアミロイド凝集体への高い結合親和性を示した(図10及び図11)。さらに[125I]化合物11に関しては、Aβ(1-40)凝集体およびAβ(1-42)凝集体を用いて飽和実験から得られた値をスキャッチャード解析により分析を行った(図12)。その結果、直線性を示したことから、フラボン化合物とアミロイド凝集体との結合部位はひとつであることが明らかとなった。また解離平衡定数Kd値は、Aβ(1-40)凝集体に対して、12.3±2.3 nM、 Aβ(1-42)凝集体に対して、17.6±5.7 nMとなり、アミロイド凝集体への高い結合親和性を有することが示された。さらに、化合物10、11、19、20に関しては、[125I]化合物11を放射性リガンドとする阻害実験を行った(表29)。その結果、いずれの化合物もAβ(1-40)凝集体およびAβ(1-42)凝集体に対する高い結合性を示した。その結合性は、化合物11、10、19、20の順に高い値を示した。Aβ(1-40)凝集体(図12A)への結合性とAβ(1-42)凝集体(図12B)への結合性には大きな差異は確認されなかった。
表30、31、32にそれぞれフラボン誘導体、カルコン誘導体、スチリルクロモン誘導体を正常マウスに投与後の体内放射能分布の結果を示す。
アルツハイマー病の確定診断には、患者脳側頭葉部位において、老人斑の沈着と神経原線維変化という2大病変の確認が必要である。アルツハイマー病患者脳組織を用いた結合実験において、化合物11は、老人斑と特異的に結合していることが示された(図13)。また脳血管アンギオパチーは、老人斑同様にアルツハイマー病に見られる病変であるが、これも同じアミロイド蛋白が異常沈着していることが知られている。化合物11は、図14に見られるように、脳血管アミロイドにも特異的に結合していることが見られることから、アルツハイマー病脳組織にあるアミロイド沈着病変を特異的に認識結合していることが示された。さらに、図15-B, Hに示すように、化合物11は、神経変性突起を持つ老人斑、神経原線維変化にも結合性が確認された。また、他の置換基を有する化合物10、19,20を用いて、アルツハイマー病患者脳組織を用いた結合実験を行った場合も、化合物11と同様に、いずれの化合物もアミロイド斑、神経変性突起を持つ老人斑、脳血管アミロイド、神経原線維変化を認識、結合していることが確認された(図15)。従って、フラボン誘導体である化合物10、11、19、20はいずれもアミロイド画像化薬剤に有用な性質を持つことが示された。
Claims (12)
- 一般式(I)
で表され、放射性核種で標識されている化合物又はその医薬上許容される塩を含有するアミロイド関連疾患診断用組成物。 - 一般式(I)におけるR1、R2、R3、R4のいずれかが、ハロゲン原子である請求項1記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
- 一般式(I)におけるR1、R2、R3、R4のいずれかが、ヨウ素原子である請求項1記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
- 一般式(I)におけるR5が、置換基群Aから選ばれた1若しくは2以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基である請求項1乃至3のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
- 一般式(I)におけるR5が、4−ジメチルアミノフェニル基、4−メチルアミノフェニル基、4−メトキシフェニル基、又は4−ヒドロキシフェニル基である請求項1乃至3のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
- 一般式(I)におけるR5が、式:-CH=CH−R6で表される基(式中、R6は置換基群Aから選ばれた1若しくは2以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を示す。)である請求項1乃至3のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
- 一般式(I)におけるR5が、4−アミノスチリル基、4−メチルアミノスチリル基、又は4−ジメチルアミノスチリル基である請求項1乃至3のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
- 放射性核種が、陽電子放出核種である請求項1乃至7のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
- 放射性核種が、γ線放出核種である請求項1乃至7のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
- アミロイド関連疾患が、アルツハイマー病である請求項1乃至9のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
- アミロイド関連疾患のモデル動物に被験物質を投与する工程、前記モデル動物に請求項1乃至10のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式(I)で表される化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬のスクリーニング方法。
- アミロイド関連疾患のモデル動物に前記疾患の治療薬又は予防薬を投与する工程、前記モデル動物に請求項1乃至10のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式(I)で表される化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬の評価方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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