JP3999028B2 - Process for producing optically active 2-acylated 1,2-diol compound derivative - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ｄｌ体の１，２−ジオール化合物の、一方の異性体の片方の水酸基のみをカルボン酸ハライド化合物によって選択的に保護することで二つの異性体を分割し、光学活性２−アシル化１，２−ジオール化合物誘導体または光学活性１，２−ジオール化合物を得る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
隣り合う二つの不斉炭素の絶対配置が同一の光学活性ジオール化合物（以下、光学活性ジオール化合物と称す。）は、例えば医農薬の中間体として或いは触媒の不斉配位子として重要な化合物である。
【０００３】
従来、これらの光学活性ジオール化合物の合成方法としては、様々な方法が知られているが、最も簡便な製造方法の一つとして、（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物の光学分割による製造が考えられる。光学分割剤を用いたｄｌ体の光学分割方法としては、光学活性ジアミン触媒、三級アミン化合物、ベンゾイルクロライド存在下、ｄｌ体の１，２−ジオール化合物の一方の異性体の片方の水酸基をベンゾイル化する方法が知られている（エナンチオマー、５巻、１１９−１２３頁（２０００年））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、かかる方法においては、β−ハロヒドリンのｄｌ体の光学分割のみが実施されているだけで、（ｄｌ）−１，２−ジオール体の光学分割の実施例はない。即ち、ｄｌ体の光学分割法は既に知られている方法ではあるものの、（ｄｌ）−１，２−ジオール体の光学分割法については知られていない。また、上記方法においては、光学活性ジアミンによってベンゾイルクロライドを活性化させることによって反応系中に光学活性なベンゾイル化剤を生成させ、アルコールのベンゾイル化反応を行わせているため、仮に、ジオール化合物のモノベンゾイル化を行った場合、もし反応系中にモノアルコール化合物のような不純物が存在した時には、モノアルコール化合物へのベンゾイル化反応が優先的に進行し、反応収率が低下することが予測される。このため、反応収率を向上させるためには、純度の高いｄｌ体のジオール化合物を使用する必要がある。
【０００５】
したがって、原料の純度をあまり気にせずに、且つ簡便な方法で、ｄｌ体の１，２−ジオール化合物を光学分割し、光学活性な１，２−ジオール化合物を高収率に製造する方法を開発することが望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、従来、不斉ディールスアルダー反応等の不斉炭素−炭素結合反応の触媒として利用されてきた、光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒を光学分割剤として利用することで、ｄｌ体の１，２−ジオール化合物を高収率に光学分割できることを見いだし、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】

【０００９】
（但し、Ｒ^１は、それぞれ独立に炭素数１~５のアルキル基、フェニル基、ベンジル基を示す。）
で示される光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒、及び塩基存在下、（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物とカルボン酸ハライド化合物とを反応させ、反応液から光学活性２−アシル化１，２−ジオール化合物誘導体を分離することを特徴とする光学活性２−アシル化１，２−ジオール化合物誘導体の製造方法である。
【００１０】
また、本発明は、上記方法により得られた反応液から光学活性１，２−ジオール化合物を分離することを特徴とする光学活性１，２−ジオール化合物の製造方法も提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明において使用されるｄｌ体の１，２−ジオール化合物としては、隣り合った炭素原子に水酸基が結合している化合物であれば何ら制限無く使用できる。好適には、一般式（III）
【００１２】
【化３】

【００１３】
（但し、Ｒ^２は、炭素数１〜５のアルキル基、置換および無置換のフェニル基を示し、２つのＲ^２は一緒になって環を形成してもよい。）
で示される化合物が使用される。
【００１４】
ここで、炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−アミル基等を挙げることができ、置換されたフェニル基としてはｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、ｐ−ジメチルアミノフェニル基等を挙げることができる。2つのＲ^２が一緒になって環を形成する場合、該環としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロオクタン環等が挙げられる。
【００１５】
これらの１，２−ジオール化合物を具体的に例示すると、ヒドロベンゾイン、ｐ−フルオロヒドロベンゾイン、ｐ−クロロヒドロベンゾイン、ｐ−メチルヒドロベンゾイン、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロベンゾイン、ｐ−ジメチルアミノヒドロベンゾイン、ｐ−メトキシヒドロベンゾイン等の芳香族１，２−ジオール化合物、２，３−ブタンジオール、３，４−ヘキサンジオール、２，５−ジメチル−３，４−ヘキサンジオール、２，２，５，５、−テトラメチル−３，４−ヘキサンジオール、シクロヘキサンジオール、シクロペンタンジオール等の脂肪族１，２−ジオール化合物のｄｌ体を挙げることができる。
【００１６】
これらの１，２−ジオール化合物のｄｌ体の中でも、特に好適に使用される１，２−ジオール化合物を具体的に例示すると、ヒドロベンゾイン、ｐ−フルオロヒドロベンゾイン、ｐ−クロロヒドロベンゾイン、ｐ−メチルヒドロベンゾイン、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロベンゾイン、ｐ−メトキシヒドロベンゾイン等の芳香族１，２−ジオール化合物、シクロヘキサンジオール、シクロペンタンジオール等の脂肪族１，２−ジオール化合物のｄｌ体が、高選択的に分割できるため有効である。
【００１７】
これらの（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物の幾つかは試薬として入手可能であるが、入手できない場合は（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物の前駆体である１，２−ジケトン化合物をボラン・メチルサルファイド錯体を用いて還元する、或いはスチルベン誘導体を四酸化オスミウムによって酸化することによって容易に調整することが可能である。
【００１８】
本発明において使用されるカルボン酸ハライド化合物としては、通常、試薬として入手可能なカルボン酸ハライド化合物が何ら制限無く使用できる。該カルボン酸ハライド化合物は、前記ｄｌ体の１，２−ジオール化合物における、一方の異性体の片方の水酸基のみを選択的に保護し、光学活性２−アシル化１，２−ジオール化合物誘導体を生成させる。
【００１９】
これらのカルボン酸ハライド化合物を具体的に例示すると、アセチルクロライド、プロピオニルクロライド、ブチリルクロライド、バレリルクロライド等の好適には炭素数２〜７の脂肪族カルボン酸ハライド化合物、ベンゾイルクロライド、ベンゾイルブロマイド、２−メチルベンゾイルクロライド、３−メチルベンゾイルクロライド、４−メチルベンゾイルクロライド、４−エチルベンゾイルクロライド、４−ブチルベンゾイルクロライド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド等の好適には炭素数７〜１１の芳香族カルボン酸ハライド化合物を挙げることができる。これらの中でも特に、高い選択性を発現するということで、アセチルクロライド、プロピオニルクロライド等の脂肪族カルボン酸ハライド化合物、ベンゾイルクロライド、４−メチルベンゾイルクロライド等の芳香族カルボン酸ハライド化合物が好適に使用される。
【００２０】
上記カルボン酸ハライド化合物の使用量は特に限定されないが、量が少ないと未反応物が残り効率的でない。（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物１モルに対して０．５モルが理論当量であるため、反応効率及びカルボン酸ハライド化合物の過剰使用を避ける観点から、通常この量が使用される。
【００２１】
本発明で使用される塩基類は、反応で発生する塩化水素の捕捉剤として作用するばかりでなく、助触媒としても作用も期待される。該塩基類としては、通常試薬として入手可能な塩基類が何ら制限なく使用できる。
【００２２】
これらの塩基類を具体的に例示すると、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルプロパンジアミン等の脂肪族３級アミン化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−エチルピロール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エチルイミダゾール等の芳香族三級アミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化物を挙げることができる。これらの中でも特に、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等の脂肪族３級アミン化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、等の芳香族三級アミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩が、高い選択性と収率を示すために好適に採用される。
【００２３】
本発明に用いる塩基の量としては特に制限は無いが、あまり量が多いと後処理工程が煩雑となる上に、生成物の分解反応に寄与する可能性が高くなり、あまり量が少ないと反応の転化率が低くなるため、通常、（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物１モルに対して０．５〜５モル、好ましくは０．５〜４モルの範囲から選択するのが良い。
【００２４】
下記一般式（Ｉ）
【００２５】
【化４】

【００２６】
（但し、Ｒ^１は、それぞれ独立に炭素数１~５のアルキル基、フェニル基、ベンジル基を示す。）
で示される光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒において、Ｒ^１で示される炭素数１~５のアルキル基としては、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−アミル基等が挙げられる。この光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒は、下記一般式（II）
【００２７】
【化５】

【００２８】
（但し、Ｒ^１は、それぞれ独立に炭素数１~５のアルキル基、フェニル基、ベンジル基を示す。）
で示される光学活性オキサゾリン誘導体と塩化銅（II）を塩化メチレン溶媒中で反応させた後、未反応の塩化銅（II）を濾別し、残渣を再結晶する（以下反応Aと称する。）ことで容易に合成することができる。
【００２９】
反応Aで使用する光学活性オキサゾリン誘導体としては、試薬として入手できる光学活性オキサゾリン誘導体が何ら制限無くしようできる。それらを具体的に例示すると、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｒ）−４−メチル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｓ）−４−メチル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン]等を挙げることができる。
【００３０】
これらの中でも特に、銅錯体とした際に高い選択性を発現する２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン]、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン]等が特に好適である。
【００３１】
本反応で使用される光学活性オキサゾリン−銅錯体の使用量としては、触媒として使用するため（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物１モルに対して当量以下であれば特に制限は無いが、通常（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物１モルに対して０．００１〜０．５モル、好ましくは０．００５〜０．１モルの範囲から選択すればよい。
【００３２】
本発明は、通常有機溶媒中で実施される。本発明で使用される有機溶媒としては、（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物及びカルボン酸ハライド化合物等と反応しない溶媒であれば何等制限無く使用できる。これらの有機溶媒を具体的に例示すると、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等を挙げることができる。
【００３３】
これらの有機溶媒の中でも特に、高い収率と反応速度が期待できる、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサンのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類等が好適に採用される。
【００３４】
本発明において使用される有機溶媒の量としては、特に制限は無いが、あまり量が多いとバッチあたりの収量が減少するため経済的でなく、あまり量が少ないと撹拌等に支障をきたすため、通常、反応溶媒中の（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物の濃度が０．１〜７０重量％、さらには１〜６０重量％となるように、有機溶媒を使用するのが好ましい。
【００３５】
本発明における反応方法は特に限定されないが、反応器に（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物、塩基、光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒、有機溶媒を仕込み、撹拌しながらカルボン酸ハライド化合物を添加することにより好適に行うことができる。
【００３６】
このとき、反応温度としては、用いる（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物、塩基及びカルボン酸ハライド化合物の種類によって異なるため、一概には言えないが、あまり温度が低いと反応温度が著しく小さくなり、あまり温度が高いと副反応を助長するため、通常、−５０〜２０℃、好ましくは、−３０〜０℃の範囲で実施するのが良い。
【００３７】
また、反応時間としては特に制限は無いが、０．１〜４０時間もあれば充分である。
【００３８】
本発明における上記反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、該反応は、空気中で実施してもよいし、或いは窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施してもよい。
【００３９】
このようにして、（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物のどちらか一方の異性体の水酸基がアシル化された化合物が生成する。こごて、光学活性オキサゾリン−銅錯体として、Ｒ体の化合物を用いた場合は、１，２−ジオール化合物において（Ｓ，Ｓ）体が選択的にアシル化され、（Ｓ，Ｓ）−２−アシル化１，２−ジオール化合物誘導体と（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジオール化合物が生成する。他方、光学活性オキサゾリン−銅錯体として、Ｓ体の化合物を用いた場合は、１，２−ジオール化合物において（Ｒ，Ｒ）体が選択的にアシル化され、（Ｒ，Ｒ）−２−アシル化１，２−ジオール化合物誘導体と（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジオール化合物が生成する。
【００４０】
上記反応生成物の単離生成方法としては、既知の方法が何等制限無く採用できる。例えば、反応溶液を水にあけた後、塩化メチレンで抽出し、得られた有機溶媒を硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、光学活性２−アシル化１，２−ジオール化合物誘導体を分離生成することができる。得られた該化合物は、必要に応じてアシル基を脱離させ、光学活性な１，２−ジオール化合物として医農薬中間体等の種々な用途に使用すればよい。
【００４１】
この際に、未反応のもう一方の異性体である光学活性２−アシル化１，２−ジオール化合物は有機相に抽出されている。このため、もう該アシル化されていない異性体が必要であるならば、シリカゲルクロマトグラフィーによる分離操作をさらに続けることによって分離精製することができる。
【００４２】
【実施例】
以下、実施例を掲げて本反応を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等制限されるものではない。
実施例１
３０ｍｌの茄子型フラスコに、（ｄｌ）−ヒドロベンゾイン０．２１４ｇ（１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．１２９ｇ（１ｍｍｏｌ）、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン]銅錯体０．０２３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ベンゾイルクロライド０．０７０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、薄層クロマトグラフィー上で、ベンゾイルクロライドのスポットが消失するまで０℃で反応させた。反応終了後、反応液を１０ｍｌの水にあけ、塩化メチレン５ｍｌで３回抽出した。抽出液を集め、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、塩化メチレンを減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離精製したところ、２−ベンゾイルオキシ−１，２−ジフェニルエタノールを０．１４８ｇ（収率９６％）取得した。また、本化合物を光学分割カラム（ダイセル化学工業製キラルパックＯＪ）を用いて液体クロマトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝５：１）で光学純度を測定したところ、９９％ee以上であり、絶対配置は（Ｓ，Ｓ）であった。
【００４３】
さらに、上記化合物取得後、さらにシリカゲルカラムトグラフィーでの分離操作を続けた結果、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾインを０．１０７ｇ（収率１００％）取得することができた。また、本化合物を光学分割カラム（ダイセル化学工業製キラルパックＯＪ）を用いて液体クロマトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝５：１）で光学純度を測定したところ、９６％eeであった。
【００４４】
実施例２〜６
表１に示した、（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物を用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果を表２に示した。
【００４５】
【表１】

【００４６】
実施例７〜１０
表２に示した光学活性オキサゾリン−銅錯体を触媒に用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表２に示した。
【００４７】
【表２】

【００４８】
実施例１１〜１２
表３に示した塩基を用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果を表３に示した。
【００４９】
【表３】

【００５０】
実施例１３
３０ｍｌの茄子型フラスコに、（ｄｌ）−ヒドロベンゾイン０．２１４ｇ（１ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルエタノール０．０１０ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．１２９ｇ（１ｍｍｏｌ）、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン]銅錯体０．０２３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ベンゾイルクロライド０．０７０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、薄層クロマトグラフィー上で、ベンゾイルクロライドのスポットが消失するまで０℃で反応させた。反応終了後、反応液を１０ｍｌの水にあけ、塩化メチレン５ｍｌで３回抽出した。抽出液を集め、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、塩化メチレンを減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離精製したところ、２−ベンゾイルオキシ−１，２−ジフェニルエタノールを０．１４９ｇ（収率９７％）取得した。また、本化合物を光学分割カラム（ダイセル化学工業製キラルパックＯＪ）を用いて液体クロマトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝５：１）で光学純度を測定したところ、９８％eeであり、絶対配置は（Ｓ，Ｓ）であった。また、１，２−ジフェニルエタノールがベンゾイル化された化合物は全く検出されなかった。
【００５１】
比較例１
実施例１３において、２，２−イソプロピリデンビス[（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン]銅錯体０．０２３ｇを（Ｓ）−１−メチル−２−[（ジヒドロイソインドール−２−イル）メチル]ピロリジン０．００１ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）に代える以外は、実施例１３と同様の操作をした。
【００５２】
その結果、（Ｓ，Ｓ）−２−ベンゾイルオキシ−１，２−ジフェニルエタノールの収量は、０．１３４ｇ（収率８７％）に低下した。また、１−ベンゾイルオキシ−１，２−ジフェニルエタンが０．０１５ｇ取得された。
【００５３】
【発明の効果】
本発明によれば、医農薬中間体或いは触媒の配位子として重要な化合物である光学活性ジオール化合物を、片方の水酸基のみがアシル化された光学活性な誘導体と、このようなアシル化がなされていない１，２−ジオール化合物とに効率的に光学分割できる。その際、各光学活性化合物は、高収率、且つ高い光学純度で得ることができる。しかも、原料として用いる（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物にモノアルコールが存在しても反応には何等影響を与えない。
【００５４】
即ち、本発明は、光学活性ジオール化合物を得る極めて有用な分割方法である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
In the present invention, the optically active 2-acyl is separated by selectively protecting only one hydroxyl group of one isomer of the dl-form 1,2-diol compound with a carboxylic acid halide compound. The present invention relates to a method for obtaining a compound 1,2-diol compound derivative or an optically active 1,2-diol compound.
[0002]
[Prior art]
An optically active diol compound having the same absolute configuration of two adjacent asymmetric carbons (hereinafter referred to as an optically active diol compound) is an important compound, for example, as an intermediate for medicines and agricultural chemicals or as an asymmetric ligand of a catalyst. is there.
[0003]
Conventionally, various methods are known for synthesizing these optically active diol compounds. As one of the simplest production methods, production of (dl) -1,2-diol compounds by optical resolution is known. Conceivable. As an optical resolution method of a dl form using an optical resolution agent, one hydroxyl group of one isomer of a dl form of a 1,2-diol compound in the presence of an optically active diamine catalyst, a tertiary amine compound and benzoyl chloride is converted to benzoyl. Is known (Enantiomer, Vol. 5, 119-123 (2000)).
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, in such a method, only optical resolution of the dl form of β-halohydrin is carried out, and there is no example of optical resolution of the (dl) -1,2-diol form. That is, although the dl form optical resolution method is a known method, the (dl) -1,2-diol form optical resolution method is not known. Moreover, in the above method, an optically active benzoylating agent is generated in the reaction system by activating benzoyl chloride with an optically active diamine, and the benzoylation reaction of alcohol is performed. When monobenzoylation is performed, if impurities such as a monoalcohol compound exist in the reaction system, the benzoylation reaction to the monoalcohol compound preferentially proceeds and the reaction yield is expected to decrease. The For this reason, in order to improve the reaction yield, it is necessary to use a highly pure dl-form diol compound.
[0005]
Therefore, a method for optically resolving a dl-form 1,2-diol compound and producing an optically active 1,2-diol compound in a high yield by a simple method without worrying too much about the purity of the raw material. It was desired to develop.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In view of this situation, the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, an optically active oxazoline-copper complex catalyst, which has been conventionally used as a catalyst for asymmetric carbon-carbon bond reactions such as asymmetric Diels-Alder reaction, is an optical resolution agent. As a result, it was found that the dl-form 1,2-diol compound can be optically resolved with high yield, and the present invention has been completed.
[0007]
That is, the present invention relates to the following general formula (I)
[0008]
[Chemical 2]

[0009]
(However, R ¹ independently represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group.)
(Dl) -1,2-diol compound and a carboxylic acid halide compound are reacted in the presence of a base and an optically active oxazoline-copper complex catalyst represented by the formula: A method for producing an optically active 2-acylated 1,2-diol compound derivative characterized in that the compound derivative is separated.
[0010]
The present invention also provides a method for producing an optically active 1,2-diol compound, wherein the optically active 1,2-diol compound is separated from the reaction solution obtained by the above method.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
As the dl-form 1,2-diol compound used in the present invention, any compound in which a hydroxyl group is bonded to an adjacent carbon atom can be used without any limitation. Preferably, the general formula (III)
[0012]
[Chemical 3]

[0013]
(However, R < ² > shows a C1-C5 alkyl group and a substituted and unsubstituted phenyl group, and two R < ² > may combine and may form a ring.)
The compound shown by is used.
[0014]
Here, examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a tert-amyl group, and the like. Can include a p-chlorophenyl group, a p-fluorophenyl group, a p-methylphenyl group, a p-tert-butylphenyl group, a p-dimethylaminophenyl group, and the like. When two R ² together form a ring, examples of the ring include a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cyclooctane ring, and the like.
[0015]
Specific examples of these 1,2-diol compounds include hydrobenzoin, p-fluorohydrobenzoin, p-chlorohydrobenzoin, p-methylhydrobenzoin, p-tert-butylhydrobenzoin, p-dimethylaminohydrobenzoin. Aromatic 1,2-diol compounds such as p-methoxyhydrobenzoin, 2,3-butanediol, 3,4-hexanediol, 2,5-dimethyl-3,4-hexanediol, 2,2,5, Examples include dl-forms of aliphatic 1,2-diol compounds such as 5, -tetramethyl-3,4-hexanediol, cyclohexanediol, and cyclopentanediol.
[0016]
Among the dl forms of these 1,2-diol compounds, specific examples of 1,2-diol compounds that are particularly preferably used include hydrobenzoin, p-fluorohydrobenzoin, p-chlorohydrobenzoin, p- The dl form of aromatic 1,2-diol compounds such as methylhydrobenzoin, p-tert-butylhydrobenzoin and p-methoxyhydrobenzoin, and aliphatic 1,2-diol compounds such as cyclohexanediol and cyclopentanediol are This is effective because it can be divided selectively.
[0017]
Some of these (dl) -1,2-diol compounds are available as reagents, but if they are not available, 1,2-diketone compounds that are precursors of (dl) -1,2-diol compounds are used. It can be easily adjusted by reduction using a borane-methylsulfide complex or by oxidizing a stilbene derivative with osmium tetroxide.
[0018]
As the carboxylic acid halide compound used in the present invention, a carboxylic acid halide compound usually available as a reagent can be used without any limitation. The carboxylic acid halide compound selectively protects only one hydroxyl group of one of the isomers in the dl-form 1,2-diol compound to produce an optically active 2-acylated 1,2-diol compound derivative. Let
[0019]
Specific examples of these carboxylic acid halide compounds include acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, valeryl chloride and the like, preferably an aliphatic carboxylic acid halide compound having 2 to 7 carbon atoms, benzoyl chloride, benzoyl bromide, 2-methylbenzoyl chloride, 3-methylbenzoyl chloride, 4-methylbenzoyl chloride, 4-ethylbenzoyl chloride, 4-butylbenzoyl chloride, 4-tert-butylbenzoyl chloride, etc., preferably aromatic having 7 to 11 carbon atoms Examples thereof include carboxylic acid halide compounds. Of these, aliphatic carboxylic acid halide compounds such as acetyl chloride and propionyl chloride, and aromatic carboxylic acid halide compounds such as benzoyl chloride and 4-methylbenzoyl chloride are preferably used because they exhibit high selectivity. The
[0020]
The amount of the carboxylic acid halide compound used is not particularly limited, but if the amount is small, unreacted substances remain and the efficiency is not high. Since 0.5 mol is a theoretical equivalent with respect to 1 mol of (dl) -1,2-diol compound, this amount is usually used from the viewpoint of avoiding excessive use of the reaction efficiency and the carboxylic acid halide compound.
[0021]
The bases used in the present invention are expected to act not only as a scavenger for hydrogen chloride generated in the reaction but also as a cocatalyst. As the bases, bases usually available as reagents can be used without any limitation.
[0022]
Specific examples of these bases include triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2. .2] Octane, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, N, N, N ′, N′-tetraethylethylenediamine, N, N, N ′, N′-tetramethylpropanediamine, N, N , N ′, N′-tetraethylpropanediamine and other aliphatic tertiary amine compounds, pyridine, N, N-dimethylbenzylamine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, N-methylpyrrole, N-ethylpyrrole, N Aromatic tertiary amine compounds such as methylimidazole and N-ethylimidazole, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate Inorganic carbonates such as calcium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate, and hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide Can be mentioned. Among these, aliphatic tertiary amine compounds such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine and diisopropylethylamine, aromatic tertiary amine compounds such as pyridine and N, N-dimethylbenzylamine, sodium carbonate and potassium carbonate Inorganic carbonates such as magnesium carbonate, calcium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and lithium hydrogen carbonate are preferably employed in order to exhibit high selectivity and yield.
[0023]
The amount of the base used in the present invention is not particularly limited. However, if the amount is too large, the post-treatment process becomes complicated, and the possibility of contributing to the decomposition reaction of the product increases. If the amount is too small, the reaction occurs. In general, it is preferable to select from a range of 0.5 to 5 mol, preferably 0.5 to 4 mol, relative to 1 mol of the (dl) -1,2-diol compound.
[0024]
The following general formula (I)
[0025]
[Formula 4]

[0026]
(However, R ¹ independently represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group.)
In the optically active oxazoline-copper complex catalyst represented by the formula (1), examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R ¹ include a methyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, and a tert-amyl group. This optically active oxazoline-copper complex catalyst has the following general formula (II)
[0027]
[Chemical formula 5]

[0028]
(However, R ¹ independently represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group.)
Is reacted with a copper (II) chloride in a methylene chloride solvent, unreacted copper (II) chloride is filtered off, and the residue is recrystallized (hereinafter referred to as reaction A). It can be easily synthesized.
[0029]
As the optically active oxazoline derivative used in the reaction A, an optically active oxazoline derivative available as a reagent can be used without any limitation. Specific examples thereof include 2,2-isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline], 2,2-isopropylidenebis [(4R) -4-methyl-2-oxazoline], 2,2-isopropylidenebis [(4R) -4-isopropyl-2-oxazoline], 2,2-isopropylidenebis [(4R) -4-tert-butyl-2-oxazoline], 2,2-isopropylidene Bis [(4R) -4-benzyl-2-oxazoline], 2,2-isopropylidenebis [(4S) -4-phenyl-2-oxazoline], 2,2-isopropylidenebis [(4S) -4- Methyl-2-oxazoline], 2,2-isopropylidenebis [(4S) -4-isopropyl-2-oxazoline], 2,2-isopropylidenebis [(4S) -4-tert-butyl -2-oxazoline], mention may be made of 2,2-isopropylidene-bis [(4S) -4- benzyl-2-oxazoline], and the like.
[0030]
Among these, 2,2-isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline] and 2,2-isopropylidenebis [(4R)-, which exhibit high selectivity when used as a copper complex, in particular. 4-tert-butyl-2-oxazoline], 2,2-isopropylidenebis [(4R) -4-benzyl-2-oxazoline], 2,2-isopropylidenebis [(4S) -4-phenyl-2- Oxazoline], 2,2-isopropylidenebis [(4S) -4-tert-butyl-2-oxazoline], 2,2-isopropylidenebis [(4S) -4-benzyl-2-oxazoline] and the like are particularly preferable. It is.
[0031]
The amount of the optically active oxazoline-copper complex used in this reaction is not particularly limited as long as it is equal to or less than 1 mol of (dl) -1,2-diol compound for use as a catalyst. What is necessary is just to select from the range of 0.001-0.5 mol with respect to 1 mol of (dl) -1,2-diol compound, Preferably it is 0.005-0.1 mol.
[0032]
The present invention is usually carried out in an organic solvent. The organic solvent used in the present invention can be used without any limitation as long as it does not react with the (dl) -1,2-diol compound and the carboxylic acid halide compound. Specific examples of these organic solvents include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether and tert-butyl methyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, acetonitrile. , Nitriles such as propionitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, carbonates such as dimethyl carbonate, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, hexane, Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as heptane.
[0033]
Among these organic solvents, high yields and reaction rates can be expected, and aromatics such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane ethers, dichloromethane, halogenated hydrocarbons of chloroform, benzene, toluene, xylene, etc. Hydrocarbons and esters such as ethyl acetate are preferably employed.
[0034]
The amount of the organic solvent used in the present invention is not particularly limited, but if the amount is too large, the yield per batch decreases, which is not economical, and if the amount is too small, the stirring and the like are hindered. Usually, it is preferable to use an organic solvent so that the concentration of the (dl) -1,2-diol compound in the reaction solvent is 0.1 to 70% by weight, more preferably 1 to 60% by weight.
[0035]
The reaction method in the present invention is not particularly limited, but a (dl) -1,2-diol compound, a base, an optically active oxazoline-copper complex catalyst and an organic solvent are charged into a reactor, and a carboxylic acid halide compound is added while stirring. This can be suitably performed.
[0036]
At this time, the reaction temperature varies depending on the type of (dl) -1,2-diol compound, base, and carboxylic acid halide compound to be used. Therefore, it cannot be generally stated, but if the temperature is too low, the reaction temperature becomes extremely low. In order to promote a side reaction when the temperature is too high, it is usually carried out in the range of −50 to 20 ° C., preferably −30 to 0 ° C.
[0037]
The reaction time is not particularly limited, but 0.1 to 40 hours is sufficient.
[0038]
The above reaction in the present invention can be carried out in any state of normal pressure, reduced pressure, and increased pressure. In addition, the reaction may be performed in air or in an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium, or argon.
[0039]
In this way, a compound in which the hydroxyl group of either isomer of the (dl) -1,2-diol compound is acylated is formed. When an R compound is used as the optically active oxazoline-copper complex, the (S, S) isomer is selectively acylated in the 1,2-diol compound, and (S, S) -2 -Acylated 1,2-diol compound derivatives and (R, R) -1,2-diol compounds are formed. On the other hand, when the S-form compound is used as the optically active oxazoline-copper complex, the (R, R) form is selectively acylated in the 1,2-diol compound, and (R, R) -2-acyl is obtained. 1,2-diol compound derivatives and (S, S) -1,2-diol compounds are formed.
[0040]
As a method for isolating and producing the reaction product, a known method can be adopted without any limitation. For example, the reaction solution is poured into water and extracted with methylene chloride. The obtained organic solvent is dried with a desiccant such as magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is subjected to silica gel chromatography to obtain an optically active 2-acyl ester. 1,2-diol compound derivatives can be separated and produced. The obtained compound may be used for various uses such as an intermediate for medical and agricultural chemicals as an optically active 1,2-diol compound after removing the acyl group as necessary.
[0041]
At this time, the optically active 2-acylated 1,2-diol compound, which is the other unreacted isomer, is extracted into the organic phase. For this reason, if the non-acylated isomer is required any more, it can be separated and purified by further continuing the separation operation by silica gel chromatography.
[0042]
【Example】
Hereinafter, this reaction will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
In a 30 ml cocoon flask, 0.214 g (1 mmol) of (dl) -hydrobenzoin, 0.129 g (1 mmol) of diisopropylethylamine, 2,2-isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline] copper 0.023 g (0.05 mmol) of the complex was dissolved in 5 ml of methylene chloride and stirred. The solution was cooled to 0 ° C., 0.070 g (0.5 mmol) of benzoyl chloride was added dropwise, and the mixture was reacted at 0 ° C. until the benzoyl chloride spot disappeared on thin-layer chromatography. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 10 ml of water and extracted three times with 5 ml of methylene chloride. The extracts were collected and dried using magnesium sulfate, methylene chloride was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (developing solution: n-hexane: ethyl acetate = 3: 1). As a result, 0.148 g (yield 96%) of 2-benzoyloxy-1,2-diphenylethanol was obtained. Further, when the optical purity of this compound was measured by liquid chromatography (developing solution: n-hexane: isopropyl alcohol = 5: 1) using an optical resolution column (Chiral Pack OJ manufactured by Daicel Chemical Industries), it was 99% ee or more. And the absolute configuration was (S, S).
[0043]
Furthermore, as a result of continuing the separation operation by silica gel columnography after obtaining the above compound, 0.107 g (yield 100%) of (R, R) -hydrobenzoin could be obtained. Moreover, when the optical purity of this compound was measured by liquid chromatography (developing solution: n-hexane: isopropyl alcohol = 5: 1) using an optical resolution column (Chiral Pack OJ manufactured by Daicel Chemical Industries), it was 96% ee. there were.
[0044]
Examples 2-6
The same operation as in Example 1 was performed except that the (dl) -1,2-diol compound shown in Table 1 was used. The results are shown in Table 2.
[0045]
[Table 1]

[0046]
Examples 7-10
The same operation as in Example 1 was performed except that the optically active oxazoline-copper complex shown in Table 2 was used as a catalyst. The results are shown in Table 2.
[0047]
[Table 2]

[0048]
Examples 11-12
The same operation as in Example 1 was performed except that the bases shown in Table 3 were used. The results are shown in Table 3.
[0049]
[Table 3]

[0050]
Example 13
In a 30 ml cocoon flask, 0.214 g (1 mmol) of (dl) -hydrobenzoin, 0.010 g (0.05 mmol) of 1,2-diphenylethanol, 0.129 g (1 mmol) of diisopropylethylamine, 2,2-isopropylidene 0.023 g (0.05 mmol) of bis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline] copper complex was dissolved in 5 ml of methylene chloride and stirred. The solution was cooled to 0 ° C., 0.070 g (0.5 mmol) of benzoyl chloride was added dropwise, and the mixture was reacted at 0 ° C. until the benzoyl chloride spot disappeared on thin-layer chromatography. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 10 ml of water and extracted three times with 5 ml of methylene chloride. The extracts were collected and dried using magnesium sulfate, methylene chloride was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (developing solution: n-hexane: ethyl acetate = 3: 1). However, 0.149 g (yield 97%) of 2-benzoyloxy-1,2-diphenylethanol was obtained. Further, when the optical purity of this compound was measured by liquid chromatography (developing solution: n-hexane: isopropyl alcohol = 5: 1) using an optical resolution column (Chiral Pack OJ manufactured by Daicel Chemical Industries), it was 98% ee. Yes, the absolute configuration was (S, S). In addition, a compound in which 1,2-diphenylethanol was benzoylated was not detected at all.
[0051]
Comparative Example 1
In Example 13, 0.023 g of 2,2-isopropylidenebis [(4R) -4-phenyl-2-oxazoline] copper complex was converted to (S) -1-methyl-2-[(dihydroisoindol-2-yl ) Methyl] Pyrrolidine The same operation as in Example 13 was performed except that the amount was changed to 0.001 g (0.05 mmol).
[0052]
As a result, the yield of (S, S) -2-benzoyloxy-1,2-diphenylethanol was reduced to 0.134 g (yield 87%). In addition, 0.015 g of 1-benzoyloxy-1,2-diphenylethane was obtained.
[0053]
【The invention's effect】
According to the present invention, an optically active diol compound, which is an important compound as a pharmaceutical or agrochemical intermediate or a catalyst ligand, is subjected to such acylation with an optically active derivative in which only one hydroxyl group is acylated. Can be efficiently optically resolved to 1,2-diol compounds that are not present. In that case, each optically active compound can be obtained in high yield and high optical purity. Moreover, even if monoalcohol is present in the (dl) -1,2-diol compound used as a raw material, the reaction is not affected.
[0054]
That is, the present invention is a very useful resolution method for obtaining an optically active diol compound.

Claims (3)

下記一般式（Ｉ）

（但し、Ｒ^１は、それぞれ独立に炭素数１~５のアルキル基、フェニル基、ベンジル基を示す。）
で示される光学活性オキサゾリン−銅錯体触媒、及び塩基存在下、（ｄｌ）−１，２−ジオール化合物とカルボン酸ハライド化合物とを反応させ、反応液から光学活性２−アシル化１，２−ジオール化合物誘導体を分離することを特徴とする光学活性２−アシル化１，２−ジオール化合物誘導体の製造方法。The following general formula (I)

(However, R ¹ independently represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group.)
(Dl) -1,2-diol compound and a carboxylic acid halide compound are reacted in the presence of a base and an optically active oxazoline-copper complex catalyst represented by the formula: A method for producing an optically active 2-acylated 1,2-diol compound derivative, comprising separating the compound derivative. 請求項１記載の方法により得られた反応液から光学活性１，２−ジオール化合物を分離することを特徴とする光学活性１，２−ジオール化合物の製造方法。A method for producing an optically active 1,2-diol compound, comprising separating the optically active 1,2-diol compound from the reaction solution obtained by the method according to claim 1. 上記一般式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン−銅錯体からなる光学分割剤。An optical resolution agent comprising an optically active oxazoline-copper complex represented by the above general formula (I).