EA015682B1

EA015682B1 - Фармацевтическая композиция

Info

Publication number: EA015682B1
Application number: EA200801447A
Authority: EA
Inventors: Миха Томаз Яклиц; Клемен Наверсник
Original assignee: Лек Фармасьютиклз Д.Д.
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2006-12-18
Publication date: 2011-10-31
Also published as: AU2006329006B2; EA200801447A1; CA2630704C; AU2006329006A1; BRPI0620629B1; BRPI0620629B8; WO2007071357A3; CA2630704A1; CN101330919B; JP5235676B2; EP1968593A2; JP2009519985A; BRPI0620629A2; CN101330919A; US20090093499A1; EP1968593B1; WO2007071357A2

Abstract

Изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидрокси-гепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, которая предназначена для перорального применения, например, в виде таблеткок, капсул, порошков, гранул, где использование стабилизирующих веществ эффективно препятствует образованию продуктов распада активного агента, таких как лактон и продукты окисления.

Description

Область изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтике и касается фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3В,58)3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль (в данной заявке также называется как агент), в особенности, гемикальциевую соль.

Предпосылки создания изобретения

Агент, представляющий собой ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил (НМО) СоА редуктазы, известный из патента ЕР 521471 и введенный в состав фармацевтической композиции, можно использовать для (получения лекарственного средства для) лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии и атеросклероза. Главной проблемой, связанной с наличием объемного агента или композицией, в состав которой он входит, является особая чувствительность к распаду. Основными продуктами, образующимися в результате распада, являются (как известно из И8 6548513) лактон (Ы-{4-(4-фторфенил)-5-[2-(4гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)винил]-6-изопропилпиримидин-2-ил}-Ы-метилметансульфонамид) и продукт окисления (7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксо-гепт-6-еновая кислота). Также при воздействии света агенты распадаются на два диастереомерных циклических продукта, которые описаны в И8 2005/0187234 А1. Описанный выше распад агента в условиях влажности, кислотности, воздействия кислорода и света является проблемой при производстве фармацевтической композиции, достаточно стабильной в обычных условиях хранения.

Такая стабилизация агента или химически подобных соединений, особенно таких, которые относятся к ингибиторам НМО-СоА редуктазы, может быть достигнута путем контроля значений рН композиции (путем добавления таких компонентов, как карбонат или бикарбонат) и путем добавления к композиции стабилизирующей неорганической соли, в особенности трехосновного фосфата кальция. Также для предотвращения окисления агента могут быть использованы такие антиоксиданты, как бутилгидрокситолуол. Другой возможностью является стабилизация фармацевтической композиции при помощи аминосахаров. Фармацевтическая композиция агента в настоящее время продается под названием СгсЫог и содержит 5, 10, 20 или 40 мг агента, трехосновной фосфат кальция в качестве стабилизирующей неорганической соли и следующие неактивные ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, кросповидон, стеарат магния, гипромеллоза, триацетин, диоксид титана, желтый оксид железа и красный оксид железа.

Описание фигур

Фигура представляет собой сравнение количества основного продукта распада (лактонная форма агента, измерения проводили методом ВЭЖХ), который образуется, где композиции в соответствии с составом, который продается в настоящее время, и композицию в соответствии с нашим изобретением подвергали программе ускоренной стабилизации (как предложено в руководстве 1СН: 40°С и 75% относительной влажности, хранили в первичной упаковке). Ось у представляет собой % образованного продукта распада (лактона), а ось х - время в месяцах.

Описание изобретения

В одном варианте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, характеризующуюся тем, что она содержит менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксо-гепт-6-еновой кислоты после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке, причем в фармацевтическую композицию не добавляют никаких агентов, повышающих основность.

В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К.,58)-3,5дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, характеризующейся тем, что она содержит менее 0,5%, по результатам измерений ВЭЖХ, Ы-{4-(4-фторфенил)-5-[2-(4-гидрокси-6-оксо-тетрагидропиран-

2- ил)-винил]-6-изопропилпиримидин-2-ил}-Ы-метилметансульфонамида, и менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-

3- гидрокси-5-оксо-гепт-6-еновой кислоты, после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке соответственно, причем в фармацевтическую композицию не добавляют никаких агентов, повышающих основность.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К.,58)-3,5дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал. Предпочтительно, если в фармацевтическую композицию не добавляют никаких агентов, повышающих основность.

- 1 015682

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, агент и кукурузный крахмал в массовом соотношении 10 : 3-4 : 1-2. Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей не более 5% по меньшей мере одного лубриканта.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей агент, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, лактозу, тальк, коллоидный диоксид кремния, глицерил беганат и натрий стеарилфумарат в массовом соотношении 10 : 2030 : 10-17 : 50-60 : 1-3 : 0-0,6 : 0-2 : 0-1.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-

5-ил]-(3В,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, лактозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция может содержать по меньшей мере один глидант, выбранный из талька или коллоидного диоксида кремния, и по меньшей мере один лубрикант, выбранный из натрий стеарилфумарата или глицерил беганата.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению имеет значение рН водного раствора или дисперсии от 6 до 8, в соответствии с измерениями, проведенными при диспергировании таблетки, содержащей 40 мг агента, в 40 мл воды при помощи рН-метра со стеклянным электродом.

Композиция может быть покрыта пленкой, где указанная пленка содержит НРМС, НРС, полиэтиленгликоль и тальк.

В другом варианте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей агент, включающий следующие стадии: а) смешивание и скрининг агента и эксципиентов, содержащих силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал с получением гомогенной смеси; и Ь) (необязательно) гранулирование порошковой смеси; и с) смешивание порошковой смеси (или гранул) с лубрикантом; и б) прессование порошковой смеси (или гранул) в таблетки; и е) (необязательно) покрытие таблеток, полученных в предшествующих стадиях. В предпочтительном варианте настоящее изобретения относится к фармацевтической композиции, в которой массовое соотношение агент : силикатированная микрокристаллическая целлюлоза : кукурузный крахмал составляет 10 : от 10 до 40 : от 2 до 20.

В дополнительном варианте настоящее изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К, 58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, отличающийся тем, что включает следующие стадии: а) сухое смешивание гемикальциевой соли и смеси эксципиентов, где данная смесь содержит лактозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал; Ь) (необязательно) смешивание дополнительных эксципиентов данной смеси; с) смешивание лубриканта, выбранного из натрий стеарилфумарата или глицерил беганата, предпочтительно глицерил беганата; б) прессование полученной порошковой смеси в таблетки; е) (необязательно) покрытие таблеток, полученных в предшествующих стадиях. В предпочтительном варианте настоящее изобретения относится к фармацевтической композиции, в которой количества по массе по отношению к массам конечных композиций составляют: гемикальциевая соль: 5-20%; лактозы: 40-60%; силикатированной микрокристаллической целлюлозы: 20-30%; и кукурузного крахмала: 1-25%. Предпочтительно и необязательно фармацевтическая композиция может быть покрыта пленкой.

Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, описанной выше, для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии и атеросклероза, а также к применению агента вместе с силикатированной микрокристаллической целлюлозой и кукурузным крахмалом для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии и атеросклероза.

В другом варианте настоящее изобретения относится к применению силикатированной микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала для стабилизации фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем предпочтительно, если общее количество указанной силикатированной микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала составляет 10-70% от массы фармацевтической композиции.

Таким образом, настоящее изобретения относится к новой фармацевтической композиции, имеющей следующие преимущества: композиция на длительный срок ингибирует (т. е. в течение срока хранения медицинского продукта) образование продуктов распада агента; композиция по своей природе не является щелочной (согласно значению рН водной дисперсии композиции, которое составляет 6,2) и для предотвращения распада агента не добавляют агенты, повышающие основность; фармацевтическая композиция позволяет техническое осуществление способа получения композиции, обладающей приемлемыми биофармацевтическими свойствами.

Таким образом, отсутствие щелочных ингредиентов, с одной стороны, минимизирует возможность замедленной адсорбции агента ίη-νίνο, что вызвано изменением значения рН желудочно-кишечного

- 2 015682 тракта, а с другой стороны, такая композиция является полезной для пациента, потому что щелочная композиция могла бы неблагоприятно влиять на слизистую желудка. Значение рН водного раствора или дисперсии композиции в соответствии с данным изобретением будет, в существенной степени, нейтральным, преимущественно от 6 до 8, где значение рН определяют путем диспергирования таблетки, содержащей 40 мг агента, в 40 мл воды и измерения при помощи рН-метра со стеклянным электродом. Композиция может быть получена при помощи установленных технологических процедур, преимущественно непосредственного прессования или влажной грануляции с последующим таблетированием и покрытием пленкой для получения готовой формы дозировки (например, таблетки), и, в то же время, демонстрирует приемлемые биофармацевтические свойства, такие как сравнимая растворимость и/или биоэквивалентность по отношению к Сгс51ог.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению сочетает агент и ингредиенты, стабилизирующие данный агент. Ингредиенты выбирают в соответствии с их стабилизационными характеристиками. В первую группу входят ингредиенты, которые ингибируют окисление агента, такие как кукурузный крахмал и силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Во вторую группу входят ингредиенты, которые ингибируют образование лактонной формы агента, например кукурузный крахмал. Образование продуктов распада агента под воздействием света может также быть затруднено путем использования фармацевтически приемлемых пигментов или красителей, например для покрытия таблеток.

Преимущественно отбор ингредиентов из обеих групп и защита от воздействия света приводит к получению фармацевтической композиции, в которой агент стабилизирован. В такой композиции агент остается стабильным по отношению к окислению, образованию лактона и продуктов распада, преимущественно на протяжении лет, более предпочтительно - месяцев.

В одном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей агент, один или более ингредиентов из первой группы (ингредиенты, ингибирующие окисление), один или более ингредиентов из второй группы (ингредиенты, ингибирующие лактонизацию) и один или более наполнителей (также известных как разбавители), агентов связывания, агентов распада или лубрикантов. Дополнительно, могут быть добавлены традиционные эксципиенты, например консерванты, кремниевые стабилизаторы потока, антиадгезивы и стабилизаторы. В контексте настоящего изобретения конкретный эксципиент может по-разному действовать в различных фармацевтических композициях, например, как наполнитель, агент связывания и агент распада.

Типично, агент будет присутствовать в массовом количестве в диапазоне от 1 до 50%, преимущественно от 3 до 30%. Типично, объединенное количество стабилизирующего вещества, выбранного из вышеуказанной первой группы и вышеуказанной второй группы, будет составлять вплоть до 90%, преимущественно от 0 до 70%. Описанные выше стабилизирующие вещества могут также иметь функцию наполнителя (разбавителей), агента связывания, или агента распада. Типично, один или более дополнительных наполнителей могут присутствовать в количестве до 90% по массе, преимущественно от 30 до 70%. Приемлемые дополнительные наполнители включают, например, лактозу, целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу), модифицированные крахмалы, полиолы, неорганические соли, или любые другие наполнители, традиционно используемые в этой отрасли. Типично, один или более агентов связывания будут присутствовать в количестве вплоть до 90% по массе, преимущественно от 20 до 70%. Приемлемые агенты связывания включают, например, поливинилпирролидон, гуммиарабик, трагакантовую камедь, гуаровую смолу, пектин, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, канрбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, желатин и альгинат натрия. Приемлемые агенты распада включают, например, натрий кросскармелозу, кросповидон, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Приемлемые лубриканты включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, гидрогенизованные растительные масла, минеральное масло, глицерил беганат, полиэтиленгликоли и натрий стеарил фумарат.

В преимущественном варианте композиция содержит от 4 до 11% агента; от 10 до 50%, преимущественно суммарно, около 40% стабилизирующих веществ, выбранных из группы, состоящей из кукурузного крахмала и силикатированной микрокристаллической целлюлозы, и второй группы, состоящей из кукурузного крахмала. Композиция может дополнительно содержать от 20 до 80%, преимущественно приблизительно от 40 до 60% лактозного наполнителя и вплоть до 5% лубрикантов, преимущественно талька, глицерил беганата и натрий стеарилфумарата.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена с использованием стандартных методик и способов производства, в общем, известных в данной отрасли, например путем сухого смешения компонентов. Компоненты смеси перед смешиванием, или смесь сама по себе, могут быть пропущены через сито. Приемлемый лубрикант также может быть добавлен к смеси, и смешивание продолжают до получения гомогенной смеси. Затем смесь прессуют в таблетки. Альтернативно, может быть применена технология влажного гранулирования.

Фармацевтические композиции, содержащие гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6

- 3 015682 изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и ингредиенты описанных выше первой и второй групп получают путем сухого смешивания агента и всех эксципиентов (неактивных ингредиентов), за исключением лубрикантов, в двухконусном миксере. Затем лубрикант, в одном варианте глицерил беганат, а в другом варианте натрий стеарилфумарат, добавляют к смеси и перемешивают короткое время, необходимое для существенной гомогенизации смеси, например вплоть до 5 мин. Затем смесь прессуют в таблетки и покрывают пленкой традиционной композиции покрытия, состоящей из пленкообразующего полимера, такого как гипромеллоза или гидроксипропилцеллюлоза, смягчитель пленок, такой как полиэтиленгликоль, пигменты, тальк.

Типичная композиция в соответствии с данным изобретением будет содержать (массовых частей):

агент (гемикальциевую соль)	5 - 20 %
лактозу	40 - 60 %
силикатированную микрокристаллическую целлюлозу	20 - 30 %
кукурузный крахмал	1 - 25 %

и дополнительно:

глидант (тальк и/или коллоидный диоксид кремния)	0,5 - 5 %
лубрикант (натрий стеарил фумарат и/или глицерил беганат)	0,1 -3%

и необязательно дополнительно:

натрий крахмалгликолят

0 - 5 %

Покрытие таблетки может быть нанесено затем, например путем распыления покрытия, составом для пленочных покрытий на водно-этанольной основе. Комбинации ингредиентов покрытия легко доступны. В воплощении данного изобретения покрытия содержат пигменты или красители, снижающие скорость образования продуктов фотораспада агента.

Экспериментальная часть

Объемный агент помещали в условия стресса, такие как повышенная температура (40°С и выше), повышенная влажность (75% или выше относительной влажности, условия открытой планшеты), атмосфера кислорода или растворы с различными значениями рН. Затем проводили анализ ВЭЖХ, при котором возможно определение агента и продуктов его распада, для количественного определения (выраженного в массовых процентах по отношению к агенту) продуктов распада проб в условиях стресса. Хорошее хроматографическое определение может быть достигнуто на колонке С18 с обратной фазой с кислотным фосфатным буфером и повышающимся градиентом ацетонитрила и тетрагидрофурана. Продукты распада количественно определяли с использованием УФ-детекции при 242 нм. Отчетный предел продуктов распада устанавливали при 0,05 %. %, установленный путем анализа ВЭЖХ, составлял, в общем, % площади.

При помещении объемной гемикальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в условия стресса соединение химически деградировало, проявляя нестабильность, что продемонстрировано следующими фактами:

условия стресса	количество лактона (%)	количество продукта окисления (%)
водный раствор агента, забуферированный до значения рН = 5 при комнатной температуре (24 часа)	2,30	<0,05
агент в атмосфере кислорода при 60°С в течение 14 дней	0,17	0,71

Результаты помещения в такие же стрессовые условия смеси агента и традиционно используемых эксципиентов, таких как лактоза, поперечно сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза или поперечно сшитый РУР, в существенной степени аналогичны результатам, полученным для объемного агента, помещенного в условия стресса.

Однако, при помещении в стрессовые условия смесей агента и ингредиентов из указанных выше первой и второй группы, количество образовавшихся лактонов существенно меньше, чем для агента самого по себе, что указывает на их стабилизационные свойства.

Когда бинарную смесь (массовое соотношение 1:1) агента и любого из ингредиентов из первой группы хранят в атмосфере кислорода при 60°С в течение 14 дней, продукты окисления не образуются, по сравнению с 0,71% продуктов окисления, образующихся при таком воздействии на объемный агент.

Представлено два рабочих примера стабильных композиций, после которых приведено два сравнительных примера (первый - с эксципиентами, традиционно используемыми при изготовлении таблеток, а второй - включая повышающий щелочность эксципиент).

- 4 015682

Рабочий пример 1.

Следующая фармацевтическая композиция является новой композицией, полученной способом, описанным выше, с использованием ингредиентов из обеих групп стабилизирующих агентов.

Ингредиент	Функция	мае. %
Агент (соль кальция)	активный	9,2
Лактозу	наполнитель	55,9
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза	наполнитель, агент связывания, агент распада, активный стабилизатор	24,4
Кукурузный крахмал	наполнитель, агент связывания, агент распада, активный стабилизатор	3,6
Натрий крахмалгликолят	агент распада, активный стабилизатор	2,4
Тальк	глидант	2,7
Глицерил беганат	лубрикант	1,8

Значение рН композиции составляло 6,2. Количество лактона составляло только 0,50% через 14 дней при 40°С и 75% относительной влажности (открытая планшета). Продукт окисления не образовывался.

Количество лактона не поднималось выше 0,25% через 6 месяцев при 40°С в непроницаемой упаковке. Количество лактона через 6 месяцев при 40°С в непроницаемой упаковке составляло только 0,05% или ниже. Сравнительно, количества лактона и продукта окисления в фармацевтической композиция агента, например, такого, что продается в настоящее время (фигура), составляют 0,51 % и 0,38 %, соответственно.

Пленочное покрытие таблеток (2,5% покрытия от массы покрытой таблетки), состоящее из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, пигментов и талька, не имело существенного влияния на образование лактона или продукта окисления.

Рабочий пример 2.

Ингредиент	Функция	мае. %
Агент (соль кальция)	активный	9,2
Лактоза	наполнитель	48,9
Коллоидный диоксид кремния	глидант	0,3
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза	наполнитель, агент связывания, агент распада, активный стабилизатор	25,0

Кукурузный крахмал	наполнитель, агент связывания, агент распада, активный стабилизатор	15,0
Тальк	глидант	1.0
Натрий стеарил фумарат	лубрикант	0,6

Таблетки покрыты пленкой (2,5% покрытия от массы покрытой таблетки), состоящей из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, пигментов и талька.

Значение рН композиции составляло 6,3. Количество лактона составляло только 0,35-0,43% через 14 дней при 40°С и 75% относительной влажности (открытая планшета). Продукт окисления не образовывался.

Сравнительный пример 1.

Ниже приведена композиция, содержащая агент и традиционно используемые эксципиенты, как было предложено производителем лактозы ΌΜΥ. Таблетки получали в соответствии со способом, который приведен в описанных выше рабочих примерах. Количество продуктов распада указывает на нестойкость агента в композиции.

Ингредиент	Функция	мае. %
Агент (соль кальция)	активный	9,4
Безводная лактоза	наполнитель, агент связывания	41,7
Коллоидный диоксид кремния	глидант	0,3
Лактоза, просеянная	наполнитель	41,7
Натрий кроскармеллоза	агент распада	4,0
Тальк	глидант	1,0
Глицерил беганат	лубрикант	1,8

- 5 015682

Количество лактона составляло 2,32% через 14 дней при 40°С и 75% относительной влажности (открытая планшета).

Сравнительный пример 2.

Ниже приведена композиция, содержащая агент и традиционно используемые эксципиенты, как указано в учебниках для этой категории: Рйагтасеийса1 йокаде Гогтк: ТаЫс15 νοί. 1 (НегЬей, йеЬегшап, Ьасйшаи, апй 8с11\\'аг1х: Магсе1 Эеккег. Ыете Уогк апй Ва§е1; кесопй ейШоп, 1989). К этой композиции добавляли агент, повышающий щелочность. Таблетки получали способом, описанным в приведенных выше рабочих примерах.

Ингредиент	Функция	мае. %
Агент (соль кальция)	активная	12,8
Карбонат натрия декагидрат	агент, повышающий щелочность	1,8
Безводная лактоза	наполнитель, агент связывания	46,1
Коллоидный диоксид кремния	глидант	3,7
Микрокристаллическая целлюлоза	наполнитель, агент связывания, агент распада	30,9
Поперечно сшитый повидон	агент распада	2,8
Глицерил беганат	лубрикант	1,9

Композиция проявила стабильность агента в присутствии агента, повышающего щелочность. Количество лактона составляло 0,07% через 1 месяц при 40°С и 75% относительной влажности, открытая планшета. Считают, что высокая стойкость пробы обусловлена ее щелочностью (рН 9,9).

Сравнительный пример 3.

Параллельно оценивали стабильность продукта, который продается в настоящее время. Количество лактона возросло от 0,10 до 0,35% через 2 месяца при 40°С и 75% относительной влажности и от 0,10 до 0,40 % через 10 дней при 60°С при воздействии кислорода. Количество продукта окисления сохранялось на уровне 0,3% при первых условиях и возросло до 0,4% при вторых условиях.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2- [метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, характеризующаяся тем, что она содержит менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксогепт-6-еновой кислоты после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке, и где фармацевтическая композиция не содержит никаких агентов, повышающих основность.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2- [метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, характеризующаяся тем, что она содержит менее 0,5%, по результатам измерений ВЭЖХ, И-{4-(4-фторфенил)-5-[2-(4-гидрокси-6-оксо-тетрагидропиран-2-ил)винил]-6-изопропилпиримидин-2ил}-И-метилметансульфонамида, и менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-

6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксо-гепт-6-еновой кислоты, после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке соответственно, и где фармацевтическая композиция не содержит никаких агентов, повышающих основность.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К.,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К.,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, где фармацевтическая композиция не содержит никаких агентов, повышающих основность.
5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метил- сульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, кукурузный крахмал в массовом соотношении 10:3-4:1-2.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая не более 5% по меньшей мере одного лубриканта.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(ме

- 6 015682 тилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, лактозу, тальк, коллоидный диоксид кремния, глицерил беганат и натрий стеарилфумарат в массовом соотношении 10:20-30:10-17:50-60:1-3:0-0,6:0-2:0-1.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, лактозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая по меньшей мере один глидант, выбранный из талька или коллоидного диоксида кремния.
10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9, дополнительно содержащая по меньшей мере один лубрикант, выбранный из натрий стеарилфумарата или глицерил беганата.
11. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где рН водного раствора или дисперсии указанной композиции будет составлять от 6 до 8, в соответствии с измерениями, проведенными при диспергировании таблетки, содержащей 40 мг агента, в 40 мл воды при помощи рНметра со стеклянным электродом.
12. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6изопропил-2-метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии:

a) смешивание и скрининг (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и эксципиентов, включающих силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал с получением гомогенной смеси;

b) (необязательно) гранулирование порошковой смеси;

c) смешивание порошковой смеси или гранул с лубрикантом;

б) прессование порошковой смеси или гранул в таблетки;

е) (необязательно) покрытие таблеток, полученных на предшествующих стадиях.
13. Способ по п.12, где массовое соотношение (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопронил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли: силикатированной микрокристаллической целлюлозы: кукурузного крахмала составляет 10:от 10 до 40:от 2 до 20.
14. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил] -(3К,58)-3,5дигидроксигепт-6-еновой кислоты, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии:

a) сухое смешивание гемикальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и смеси эксципиентов, где указанная смесь включает лактозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал;

b) (необязательно) смешивание дополнительных эксципиентов с данной смесью;

c) смешивание лубриканта с данной смесью, выбранного из натрий стеарилфумарата или глицерил беганата;

б) прессование полученной порошковой смеси в таблетки;

е) (необязательно) покрытие таблеток, полученных на предшествующих стадиях.
15. Способ по п.14, где количества по массе по отношению к массам конечных композиций составляют:

гемикальциевая соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты: 5-20%;

лактоза: 40-60%;

силикатированная микрокристаллическая целлюлоза: 20-30% и кукурузный крахмал: 1-25%.
16. Применение силикатированной микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала для стабилизации фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-3,5-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты.
17. Применение по п.16, где общее количество указанной силикатированной микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала составляет 10-70% по отношению к массе фармацевтической композиции.
18. Применение по п.16 или 17, где значение рН водного раствора или дисперсии указанной композиции будет составлять от 6 до 8, в соответствии с измерениями, проведенными при диспергировании таблетки, содержащей 40 мг агента, в 40 мл воды при помощи рН-метра со стеклянным электродом.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11 для применения для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии и атеросклероза.

- 7 015682
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-11, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6- изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, отличающаяся тем, что она содержит менее 0,5%, по результатам измерений ВЭЖХ, Ы-{4-(4-фторфенил)-5-[2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)винил]-6-изопропилпиримидин-2-ил}-Ы-метилметансульфонамида и менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3гидрокси-5-оксогепт-6-еновой кислоты после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, где прцент по результатам измерений ВЭЖХ относится к массовому проценту относительно (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3В,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.