JP3988839B2 - グリセロリン酸脱水素酵素阻害剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤に関し、より詳しくは脂肪前駆細胞から脂肪細胞へと分化する時に活性が上昇するグリセロリン酸脱水素酵素を阻害することができるグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤に関する。さらにそのグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤を含む食品添加物、及びそれらを配合した食品に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、わが国は食生活の欧米化が進み、糖質の摂取量が減り、脂肪、タンパク質の摂取量が増えてきている。それに伴い、肥満という問題が取り上げられるようになってきた。肥満は、高血圧、心臓病、糖尿病などの成人病の原因となるので、健康を維持するためには努力して防止する必要がある。
肥満の成因を考えていく上で、脂肪細胞への分化や脱分化のメカニズムが重要である。1974年、GREEN 等は、マウス胎児由来3T3繊維芽細胞の中から脂肪細胞へと分化するものをクローニングし、細胞株を樹立することに成功し、脂肪前駆細胞から脂肪細胞への分化の課程を生化学的に研究できるようになった(GREEN, H. 等、CELL, VOL. 1. 113−116 頁(1974) ; CELL, VOL. 3, 127−133 頁(1974)) 。また、Ne'grel 等も遺伝性肥満マウス(C57BL/6J ob/ob) の副睾丸脂肪組織より脂肪細胞へと分化する細胞(ob 17)をクローン化した(Ne'grel, R. 等、PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, VOL. 75, p.6054-6058 (1978))。
【0003】
これらの細胞を用い生化学的研究が行われ、前駆細胞の特にほとんど活性が検出されず、脂肪細胞に分化することにより増加する酵素が明らかになってきた。たとえば、グリセロリン酸脱水素酵素、リポプロテインリパーゼ、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼなどが報告されているが、特にグリセロリン酸脱水素酵素は1,000倍も酵素活性が上昇するので、分化のマーカー酵素として利用されている。
従って、グリセロリン酸脱水素酵素を阻害することにより脂肪細胞への分化を抑制することが考えられる。また、そのような酵素阻害剤により肥満の治療や予防をすることが考えられる。
さらに、食品に予め酵素に対する阻害剤を配合しておく方法が考えられている。
グリセロリン酸脱水素酵素に対する阻害剤としては、5−アルキルレゾルシノール(特開平6−100440号公報)が知られていて、動物細胞での脂肪蓄積防止効果が明らかにされている。しかしながら、未だ充分な効果は得られていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、グリセロリン酸脱水素酵素に対して優れた阻害活性を示し、かつ安全性の高いグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤を提供することである。本発明の目的はまた、上記グリセロリン酸脱水素酵素阻害剤を含む食品添加剤を提供し、さらに上記グリセロリン酸脱水素酵素阻害剤あるいは食品添加剤を配合した食品を提供することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、グリセロリン酸脱水素酵素に対して阻害活性を有する物質を鋭意研究したところ、フラボノイド類及びそれらの配糖体が強い阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
従って、本発明はフラボノイド類及びそれらの配糖体からなる群から選ばれる少なくとも1種を有効成分として含有するグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤に関する。
本発明はまた、上記グリセロリン酸脱水素酵素阻害剤を含有する食品添加物に関する。本発明はさらに、上記グリセロリン酸脱水素酵素阻害剤又は食品添加物を配合した食品に関する。
【0006】
【発明の実施の形態】
フラボノイド類は広く植物に分布しており、2つのフェニル基がピラン環あるいはそれに近い構造の3個の炭素原子をはさんで結合している、いわゆるC6 −C3 −C6 炭素骨格からなる化合物群である。配糖体として存在する場合も多い。それらは極めて毒性の低いものと考えられる。
本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤の有効成分であるフラボノイド類及びそれらの配糖体はさらに具体的に、下記一般式(I)又は一般式(II) で表される。
【0007】
【化3】
【0008】
(式中、R1 は水素原子又は−OR(Rは水素原子、メチル基、−C(O)−(CH2 )2 −CH3 又は糖の残基である。)を表し、R2 及びR3 は各々独立して−OR(Rは上記と同じ定義である)であり、mは0又は1〜4の整数を表し、nは0又は1〜5の整数を表す。)
【0009】
【化4】
【0010】
(式中、R4 及びR5 は各々独立して−OR(Rは水素原子、メチル基、−C(O)−(CH2 )2 −CH3 又は糖の残基である。)を表し、sは0又は1〜4の整数を表し、tは0又は1〜5の整数を表す。)
フラボノイド類の配糖体を構成する糖としては、例えばグルコース、ラムノース、ルチノース(L-ラムノース−D-グルコース) 、アピオシル−グルコースなどが挙げられる。
上記一般式(I)又は(II) において、例えば5位に−OH基が置換しているフラボノイド類やそれらの配糖体が挙げられる。
それらの更なる具体例として、ルテオリン、ルテオリン−7−グルコシド、ルテオリン−3',7−ジグルコシド、ルテオリン−4’−グルコシド、イソクェルシトリン、アピゲニン、アピゲニン−7−グルコシド、ケンフェロール、ケンフェロール−7−グルコシド、ケンフェロール 7,4' −ジメトキシ−8−ブチリルエステル、ケンフェロール−3−ルチノシド、アピイン、ケルセチン、ヘスペリジン、ナリンゲニン、ナリンゲニン−7−グルコシド、ヘスペレチンなどが挙げられる。好ましくは、ルテオリン、アピゲニン、アピゲニン−7−グルコシド、ケンフェロール、ケンフェロール−7−グルコシド及びナリンゲニンが挙げられる。
これらは、上記一般式(I)又は一般式(II) において次のように示される。
【0011】
【表1】
【0012】
【表2】
【0013】
本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤の有効成分となるフラボノイド類及びそれらの配糖体は、主に植物など天然物より得ることができ、しかも数種の混合物として抽出・分離精製されることが多い。本発明では、グリセロリン酸脱水素酵素阻害活性で特徴付けられるので、天然物の抽出エキスの状態でも、また精製処理を加えたもの、さらには単一物質まで分離した状態と、どの段階でも使用することができる。
ルテオリン、及びその配糖体は、各種植物に含まれていて、例えばモクセイソウ(Reseda luteola L.)の全草、落下生、スイカズラの花、クララの葉などに含まれる。
イソクェルシトリンはケルセチンの配糖体でドクダミ、ワタ、クワなどに含まれる。
アピゲニンはフラボンの5,7,4'−トリヒドロキシ誘導体である。遊離の状態ではダーリヤ(Dahlia pinnata Cav.)(キク科)の花、フジモドキ(Daphne Genkwa Sieb. et Zucc.)(ジンチョウゲ科)の花、コウリョウ(Sorghum nervosum Bess)の包葉、種子、茎に含まれる。また配糖体アピインとして、パセリの葉や種子、またスズメノエンドウの地上部に含まれる。アピゲニン−7−グルコシドはコスモシインともいい、コスモスの白花に含まれる。
【0014】
ケンフェロールは、自然界に広く分布し、クロウメモドキの果実、ゲンノショウコ、白桃花(桃のつぼみ)などに配糖体として存在する。ケンフェロール−7−グルコシドは配糖体の一種である。ケンフェロール−3−ルチノシドはヒルガオの茎、葉、またクサソテツの葉に含まれる。
アピインはアピゲニンの配糖体で、パセリの葉や種子、またスズメノエンドウの地上部に含まれる。
ヘスペリジンは、みかん、レモン、橙などの果皮や生薬の陳皮から得られるフラボン配糖体で、みかんのメタノール抽出エキス中にはおよそ4%含まれていて、この抽出エキスの状態でも、またヘスペリジンを単一物質にまで精製しても用いることができる。さらに抽出段階や、単一物質としたヘスペリジン自身を酸やアルカリ、または酵素などで処理すると、ヘスペリジンの糖が切断されヘスペレチンにすることができる。
ナリンゲニンはモモ(紅花)の生樹皮に遊離状態で含まれ、配糖体ナリンジンとして、橙、温州みかん、夏みかん、ザボンなどの果皮に含まれ、苦みはない。
本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤の有効成分は市場で入手できるものもあり、本発明ではそのような市販品を使用してもよい。
これらのフラボノイド類又はそれらの配糖体はいずれも、極めて毒性の低いものである。
【0015】
【試験例】
グリセロリン酸脱水素酵素阻害活性の測定
各種フラボノイド類及びその配糖体について、WISE等の方法(WISE. L. S. 等、J. BIOL. CHEM., VOL. 254, 273-275 頁 (1979))に従ってグリセロリン酸脱水素酵素阻害活性の測定を行った。
ルテオリン(EXTRASYNTHESE 製)、アピゲニン(EXTRASYNTHESE 製)、アピゲニン−7−グルコシド(EXTRASYNTHESE 製)、ケンフェロール(EXTRASYNTHESE 製)、ケンフェロール−7−グルコシド(EXTRASYNTHESE 製)及びナリンゲニン(EXTRASYNTHESE 製)を使用して、各種濃度の検体溶液を調製した。
1cmの角セルに2.5mMのEDTAを含んだ100 mlのトリエタノール/塩酸バッファー(pH7.5)1.97ml、6mMのジヒドロキシアセトンリン酸0.3ml、1mlのβ−メルカプトエタノール0.3ml、1.2mMのNADH 0.3ml及び各濃度の検体溶液0.03mlを入れ、よく混合した。
次に、1unit/ml のグリセロリン酸脱水素酵素(シグマ社製)溶液0.15mlを加え、混合後、340nmの吸光度を測定し、10分後の吸光度から下記計算式により阻害活性を求めた。なお、対照は、角セルに検体溶液を無添加で同様に行い、340nmの吸光度を測定した。
阻害率(%) =(A/B)×100
A:各種検体の10分後の吸光度−対照の10分後の吸光度
B:対照の0分後の吸光度−対照の10分後の吸光度
その結果、ルテオリン、アピゲニン、アピゲニン−7−グルコシド、ケンフェロール、ケンフェロール−7−グルコシド及びナリンゲニンは、それぞれ100μg/mlにおける阻害率が、83.2%、86.2%、47.3%、82.9%、81.6%及び30.4%であった。
【0016】
本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤は、有効成分の他に添加剤を含んでもよい。またそれらの有効成分は、適当な助剤とともに任意の形態に製剤化して、経口又は非経口投与が可能なグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤とすることができる。
以下に、本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤の投与方法、投与量及び製剤化の方法を示す。
本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤は、経口及び非経口投与のいずれも使用可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤又は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤として投与される。非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁粘稠液状として持続的な粘膜吸収が維持できるように坐薬のような剤型で投与され得るが、局所組織内投与、皮内、皮下、筋肉内及び静脈内注射、局所への塗布、噴霧、坐剤、膀胱内注射等の外用的投与法等も用いることができる。
【0017】
投与量は、投与方法と、患者の年齢、病状や一般状態等によって変化し得るが、大人では通常、1日当たり有効成分として0.5〜5,000mgが適当であり、小人では0.5〜3,000mgが適当である。
本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤の有効成分の割合は、剤型によって変更され得るが、通常、経口投与されるとき、約0.3〜15.0重量%が適当であり、非経口投与されるときは、ほぼ0.01〜10重量%が適当である。
また、本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤の製剤化に当たっては、常法に従い、水溶液、油性製剤などにして、皮下あるいは静脈注射用製剤とすることができる他、皮膚などに局所適用する製剤としたり、またカプセル剤、錠剤、細粒剤等の剤型に製剤化して経口用に供することができる。
【0018】
また、有効成分に長時間の保存に耐える安定性及び耐酸性を付与して薬効を完全に持続させるために、更に医薬的に許容し得る皮膜を施して製剤化すれば、すぐれた安定性を有するグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤とすることができる。
本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤の製剤化に用いられる界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、佐剤及び医薬的に許容し得る被膜形成物質等を挙げれば、次の通りである。
本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤の崩壊、溶出を良好にするために、界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチレングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪アルコール類等の1種又は2種以上を添加することができる。
また、賦形剤として、例えば蔗糖、乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、合成珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の1種又は2種以上を組み合わせて添加することができる。
【0019】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等を1種又は2種以上を添加することができ、また矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖、マンニット、オレンジ油、カンゾウエキス、クエン酸、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の甘味剤、香料、着色剤、保存料等を含有させてもよい。
懸濁剤、湿潤剤のような佐剤としては、例えばココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができる。
また、被覆形成物質としては、セルロース、糖類等の炭水化物誘導体として酢酸フタル酸セルロース(CAP)、またアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類等のポリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体が挙げられる。
また、上記被膜形成物質をコーティングするに際し、通常使用されるコーティング剤、例えば可塑剤の他、コーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添加剤を添加することによって被膜形成剤の性質を改良したり、コーティング操作をより容易にすることができる。
【0020】
本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤はまた、食品、健康食品に配合することができ、また、食品添加物の成分とすることもできる。食品中に配合する場合は、食品に対して有効成分として0.001〜15重量%が適当であり、特に0.01〜10重量%配合することが好ましい。
本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤あるいは食品添加物を配合させる食品の種類はいかなるものであってもよく、例えば、パン、麺、ビスケット、ホットケーキ、錠菓等の穀粉や澱粉を主体とする食品、ドレッシング、ドリンク等を挙げることができる。食品に配合させる方法としては、各種食品に応じてその製造過程で適宜配合すればよい。
【0021】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載に限定されるものではない。
実施例1(錠菓、錠剤)
卵殻カルシウム 108g 、ピロリン酸第二鉄2g 、アスコルビン酸40g 、微結晶セルロース40g 、還元麦芽糖 285g 、ルテオリン 25gをミキサーによって常法により混和した後、打錠し、錠菓及び錠剤を製造した。
実施例2(ビスケット)
小麦粉120g、アピゲニン1.2g 、砂糖35g 、ショートニング15g 、全卵粉1.5g、食塩1g、炭酸水素ナトリウム0.6g 、炭酸アンモニア0.75g 、水20g を用いて、常法によりドウを作成し、成形、焙焼してビスケットを製造した。
【0022】
実施例3(パン)
小麦粉3kg、ケンフェロール3g 、イースト60g 、イーストフード3g 、砂糖150g、食塩60g 、ショートニング 150g 、脱脂粉乳60g 、水2070g を用いて、常法によりドウを作成し、成形、焙焼してパンを製造した。
実施例4(麺)
準強力小麦粉に対して、1重量%のナリンゲニン、34重量%の水、1重量%の食塩及び1重量%のかんぷんを加えたものを、12分間混捏した後、麺機にて数回圧延、形成して、中華麺の生麺帯、生麺線を得た。
【0023】
実施例5(餃子の皮)
準強力小麦粉500gとアピゲニン−7−グルコシド0.5gをこね水(クエン酸2g 、食塩5g を1リットルの水に溶かしたもの)185cc を加え、横型製麺ミキサーで10分間混練し生地を得た。以後、ロール圧延を繰り返し、厚さ約1mmの餃子の皮を製造した。
実施例6(ジュース)
リンゴ50g 、バナナ30g 、砂糖10g 、ケンフェロール−7−グルコシド0.01g 、牛乳500ml を加え、ミックスジュースを製造した。
【0024】
【発明の効果】
本発明のグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤は、安全性が高く、かつ高いグリセロリン酸脱水素酵素阻害活性を有する。食品に容易に配合することができ、肥満の予防や治療に有用である。
Claims (1)
- アピゲニン−7−グルコシド、ケンフェロール−7−グルコシド及びナリンゲニンから選ばれる少なくとも1種を有効成分として含有するグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤。
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