JP3982991B2 - 光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンは、医薬および農薬の重要中間体である。該光学活性アミンの製造方法に関しては、例えば、オルト−トリフルオロメチル体（２−トリフルオロメチル体）の場合は、J. Am. Chem. Soc., 112, 5741-5747(1990)に報告されており、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2039(1985)記載のオキシム誘導体の不斉還元を参考にして合成している。その化学収率および光学純度は、それぞれ、１６％、７６％ｅｅ（Ｓ）である。
【０００３】
メタ−トリフルオロメチル体（３−トリフルオロメチル体）の場合は、特開平９−２７８７１８に報告されており、Ｌ−マンデル酸による光学分割を行っている。析出したジアステレオマー塩の結晶からの化学収率および光学純度は、それぞれ、４５％、６０％ｅｅ（Ｓ）であり、母液と結晶の洗浄液からの化学収率および光学純度は、それぞれ、５５％、５０％ｅｅ（Ｒ）である。また、オルト−トリフルオロメチル体に記載した方法によっても合成でき、その化学収率および光学純度は、それぞれ、１９％、８７％ｅｅ（Ｓ）である（J. Am. Chem. Soc.,112, 5741-5747(1990)）。
【０００４】
パラ−トリフルオロメチル体（４−トリフルオロメチル体）の場合は、J. Am.Chem. Soc., 105, 1578-1584(1983)に報告されており、Ｌ−Ｎ−アセチルロイシンによる光学分割において、析出したジアステレオマー塩の結晶を３回再結晶している。その化学収率および光学純度は、それぞれ、１９％、６０％ｅｅ（Ｓ）である。また、４−ピロリジノピリジンのプラナー−キラル（ｐｌａｎａｒ−ｃｈｉｒａｌ）誘導体を用いる非酵素的なエナンチオ選択的なアシル化反応によっても合成でき、（−）−Ｐｈ−ＰＰＹ＊を用いることにより、未反応のＳ体が濃縮されることが報告されている。しかし、その化学収率および光学純度は記載されていない（Chem. Commun., 2000, 119-120）。
【０００５】
上述した合成法では、該光学活性アミンを高い光学純度で、且つ、収率良く得ることができず、工業的にみた場合、簡便で且つ効率の良い製造方法ではなかった。
【０００６】
また、本発明の技術的背景として、光学活性Ｎ−（アルキルベンジリデン）−α−メチルベンジルアミンの不斉還元と、それに引き続く加水素分解がある。このタイプのジアステレオ選択的な１、３−不斉還元の研究は多く行われているが、得られる生成物が下記一般式［６］に示すような窒素原子に対して二つの同様なα−アルキルベンジル基を持つことになり、一般的なキラル補助基の除去方法である加水素分解では、キラル補助基側（ｂ）だけを選択的に切断することができず、これらの一連の技術は一般的な光学活性α−アリールエチルアミンの不斉合成法としては採用され難かった。
【０００７】
【化６】
【０００８】
［式中、Ｒは、アルキル基を表し、Ａｒ1およびＡｒ2は、アリール基を表し、＊は、不斉炭素を表す］
最近、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ、４、２０００のｐ３４−３９に好例が示されており、次のスキーム１で表される通り、（１）（Ａｒ1＝フェニル基、Ａｒ2＝３，４−メチレンジオキシフェニル基、Ｒ＝ｎ−プロピル基）の場合、または（２）（Ａｒ1＝４−メトキシフェニル基、Ａｒ2＝３−ピリジル基、Ｒ＝メトキシカルボニルメチル基）の場合に、キラル補助基側（ｂ）で選択的に切断を行っている。しかしながら、（１）ではｎ−プロピル基の嵩高さと３，４−メチレンジオキシフェニル基の電子的な効果によりａ側での切断が起こりにくいものと考えられ、また、（２）ではキラル補助基の４位メトキシ基の電子供与性効果を利用したものである。
【０００９】
【化７】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
上記の１，３−不斉還元において、特に、本発明で対象とする一般式［４］で示される還元生成物の場合、アルキル基が共にメチル基であるため、切断箇所における立体的な嵩高さはほとんど同じである。このような場合には、アリール基上の置換基の電子的な効果を利用して選択的に切断するしかない。
【００１１】
例えば、DE3819438とTetrahedron Lett., 30, 317-320(1989)では、メトキシ基等の電子供与性基を複数もつＡｒ2（Ｒはメチル基、Ａｒ1はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合、キラル補助基側（ｂ）で選択的に切断が起こることが報告されている（切断位置での選択性（ａ：ｂ）は０：１００）。一方、上記の特許（DE3819438）とJ. Fluorine Chem., 49, 67-73(1990)では、塩素、またはフッ素の電子求引性基をオルト位（２位）にもつＡｒ2（Ｒはメチル基、Ａｒ1はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合も、キラル補助基側（ｂ）で選択的に切断が起こることが報告されている。オルト位（２位）の置換基は、切断位置に最も近接していることから、立体的および電子的な影響を特に与え易いと考えられるにもかかわらず、切断位置での選択性（ａ：ｂ）は、上記の電子供与性基をもつＡｒ2の場合に比べ１１：８９と著しく低下する。
【００１２】
本発明で対象とする電子求引性基のトリフルオロメチル基が１個のみ置換した下記一般式［７］で示される化合物の選択的な加水素分解については報告されていなかった。また、オルト位（２位）、メタ位（３位）、またはパラ位（４位）にトリフルオロメチル基が置換した場合の切断位置での選択性（ａ：ｂ）については全く不明であった。
【００１３】
【化８】
【００１４】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］
本発明者は、光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法（特願２０００−１４２４６０号）において、下記一般式［８］で示される化合物の加水素分解がキラル補助基側（ｂ）で選択的に起こることを明らかにしているが、トリフルオロメチル基が１個のみ置換した上記一般式［７］において選択的な加水素分解が起こるかについては全く不明であった。
【００１５】
【化９】
【００１６】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、トリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することによって得られる光学活性イミンを不斉還元することにより、光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンを加水素分解することにより、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンが高い不斉純度で収率良く製造できることを見出した。
【００１８】
本発明の方法は、次のスキーム２で表される。
【００１９】
【化１０】
【００２０】
すなわち、本発明は、一般式［３］
【００２１】
【化１１】
【００２２】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンを不斉還元することにより、一般式［４］
【００２３】
【化１２】
【００２４】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンを加水素分解することにより、式［５］
【００２５】
【化１３】
【００２６】
［式中、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを製造する方法である。
また、本発明は、一般式［３］で示される光学活性イミンが、式［１］
【００２７】
【化１４】
【００２８】
で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと、一般式［２］
【００２９】
【化１５】
【００３０】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することによって得られる光学活性イミンである上記の製造方法である。
【００３１】
また、本発明は、一般式［３］、［４］、［２］、または［５］で示される化合物の立体化学が、Ｒ体（またはＳ体）である上記の製造方法である。
【００３２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの製造方法について詳細に説明する。
【００３３】
本発明の製造方法は、トリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより光学活性イミンを製造する過程（第一過程）、該光学活性イミンを不斉還元することにより光学活性二級アミンを製造する過程（第二過程）および該光学活性二級アミンを加水素分解することにより光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを製造する過程（第三過程）の三つよりなる。
【００３４】
本発明の第一過程において、一般式［３］で示される光学活性イミンを以下の方法により工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００３５】
すなわち、式［１］で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと一般式［２］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより製造することができる。
【００３６】
一般式［２］で示される光学活性一級アミンとしては、１−フェニルエチルアミン、１−１’−ナフチルエチルアミン、１−２’−ナフチルエチルアミンが挙げられる。その中でも、１−フェニルエチルアミンおよび１−２’−ナフチルエチルアミンが好ましく、特に、１−フェニルエチルアミンがより好ましい。また、該光学活性一級アミンにはＲ体またはＳ体が存在するため、それから誘導される一般式［３］で示される光学活性イミンにもＲ体またはＳ体が存在するが、これらの鏡像体は目的とする生成物の絶対配置に応じて適宜使い分ければよい。
【００３７】
一般式［２］で示される光学活性一級アミンの使用量は、通常は式［１］で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンに対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００３８】
本反応は、式［１］で示されるケトンと一般式［２］で示される光学活性一級アミンの脱水縮合であるため、酸性条件下、副生する水を除きながら反応を行う。好ましくは、水と混和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する溶媒を用いて、還流条件下、ディーン・スターク管で副生する水を除く。
【００３９】
使用される溶媒としては、水と共沸する溶媒であればよく、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレンおよびメシチレン等の芳香族炭化水素系が好ましく、特に、トルエンがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。溶媒の使用量としては、理論的に副生する水の量を共沸除去できるだけの溶媒量を必要とするが、ディーン・スターク管を用いることにより使用量を極端に減らすことができる。
【００４０】
本脱水縮合において使用される酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸および塩化亜鉛が好ましく、特に、ｐ−トルエンスルホン酸および塩化亜鉛がより好ましい。
【００４１】
酸触媒の使用量としては、式［１］で示されるケトンに対して、触媒量使用すればよく、０．００１〜１モル当量が好ましく、特に、０．００５〜０．５モル当量がより好ましい。
【００４２】
本脱水縮合の温度条件は、使用する溶媒と水の共沸温度から溶媒の沸点までの範囲で行なうことができ、特に、使用する溶媒の沸点付近がより好ましい。
【００４３】
本発明の第一過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことによって、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行い、目的の一般式［３］で示される光学活性イミンを高い純度で得ることができる。また、単離精製せずに第二過程の不斉還元に用いることができる。具体的には、反応終了液をそのまま、または反応終了液を炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過して得られる該光学活性イミンのトルエン溶液等を用いることができる。
【００４４】
また、本発明の第二過程において、一般式［４］で示される光学活性二級アミンを以下の方法により工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
すなわち、第一過程で製造した一般式［３］で示される光学活性イミンを遷移金属錯体を用いる接触還元（第二過程（１）法）またはハイドライド還元（第二過程（２）法）することにより製造することができる。
【００４５】
初めに、遷移金属錯体を用いる接触還元（第二過程（１）法）について詳細に説明する。
【００４６】
遷移金属錯体としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、還元銅、銅−クロム酸化物等の銅触媒、亜鉛−クロム酸化物等の亜鉛触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、酸化レニウム等のレニウム触媒、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１、３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１、４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１、５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも、白金触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましく、特に、白金／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラジウム／活性炭がより好ましい。これらの触媒は、単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合、その担持量は、０．１〜５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特に、１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために、水、鉱油等にからませたものを使うこともできる。
【００４７】
遷移金属錯体の触媒量は、通常は一般式［３］で示される光学活性イミンに対して、０．０１〜５０重量％であり、０．１〜３０重量％が好ましく、特に、０．２〜２０重量％がより好ましい。
【００４８】
接触還元の水素の量は、通常は一般式［３］で示される光学活性イミンに対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常は反応系を水素雰囲気下で行うため大過剰使用する。
【００４９】
接触還元の水素圧は、０．０１〜１０ＭＰａであり、０．０５〜５ＭＰａが好ましく、特に、０．１〜２ＭＰａがより好ましい。接触還元の水素源は、分子状水素以外に、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を用いることができる。
【００５０】
接触還元で使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でも、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、酢酸、塩酸水溶液が好ましく、特に、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、塩酸水溶液がより好ましい。これらの溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００５１】
接触還元の温度範囲は、−５０〜１５０℃であり、−２５〜１２０℃が好ましく、特に、０〜１００℃がより好ましい。
【００５２】
次に、ハイドライド還元剤による不斉還元（第二過程（２）法）について詳細に説明する。
【００５３】
ハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）3Ａｌ、［２、６−（ｔ−Ｂｕ）2−４−Ｍｅ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）2、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ4−ＣｅＣｌ3、ＬｉＢＨ4、Ｚｎ（ＢＨ4）2、Ｃａ（ＢＨ4）2、Ｌｉｎ−ＢｕＢＨ3、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）3、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3ＣＮ、Ｅｔ4ＮＢＨ4、Ｍｅ4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ3ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、Ｋ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、ＬｉＳｉａ3ＢＨ、ＫＳｉａ3ＢＨ、ＬｉＥｔ3ＢＨ、ＫＰｈ3ＢＨ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＣｕＢＨ4、ＴｈｘＢＨ2、Ｓｉａ2ＢＨ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ2、Ｉｐｃ2ＢＨ等のホウ素ハイドライド系、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＰｈＭｅ2ＳｉＨ、Ｐｈ2ＳｉＨ2、ＰｈＳｉＨ3−Ｍｏ（ＣＯ）6等のケイ素ハイドライド系等が挙げられる。その中でも、ＬｉＡｌＨ4、ジボラン、ＮａＢＨ4およびＬｉＢＨ4が好ましく、特に、ＬｉＡｌＨ4およびＮａＢＨ4がより好ましい。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存在下、行うこともできる。
【００５４】
ハイドライド還元剤の使用量は、通常は一般式［３］で示される光学活性イミンに対して、０．２５モル当量以上使用すればよく、０．２５〜１０モル当量が好ましく、特に、０．２５〜７モル当量がより好ましい。
【００５５】
ハイドライド還元で使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールが好ましく、特に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００５６】
ハイドライド還元の温度範囲は、−１００〜１００℃であり、−８０〜８０℃が好ましく、特に、−６０〜６０℃がより好ましい。
本発明の第二過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［４］で示される光学活性二級アミンを高い純度で得ることができる。
【００５７】
また、本発明の第三過程において、一般式［５］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを以下の方法により工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００５８】
すなわち、第二過程で製造した一般式［４］で示される光学活性二級アミンを加水素分解することにより製造することができる。
加水素分解の反応条件は、第二過程の遷移金属錯体を用いる接触還元の反応条件と基本的に同じであるが、加水素分解は不斉還元よりも厳しい反応条件を必要とする。従って、緩和な反応条件を選択することにより不斉還元だけを進行させ、反応終了液を取り出さずに、同じ耐圧反応容器中で引き続き加水素分解を行うこともできる。その際、遷移金属錯体を追加したり、水素圧または反応温度を上げることにより加水素分解を効率的に行うことができる。
【００５９】
本発明の第三過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［５］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを高い純度で得ることができる。
【００６０】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６１】
実施例に示した１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの絶対配置は、旋光度の実測値の符号と文献値を比較して決定した。また、それぞれの変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）、ジアステレオマー比および光学純度は、キラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ）により決定した。
【００６２】
［実施例１］ オルト−トリフルオロメチル体／脱水縮合
トルエン ２７ｍｌに、オルト−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン ５．０２ｇ（２６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン３．６７ｇ（３０．３３ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．５５ｇ（４．０４ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を溶解し、４３．５時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００６３】
【化１６】
【００６４】
で示される光学活性イミン（３ａ）の粗生成物 ６．６４ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、７７％であった。粗生成物は、1Ｈおよび19Ｆ−ＮＭＲより、アトロプ異性を含め３つの異性体の混合物であることを確認した。粗生成物は、未反応のオルト−トリフルオロメチルフェニルメチルケトンを除くため蒸留精製を実施し、精製品 ３．９７ｇ（収率５１％）を得た。蒸留精製の前後で異性体比に変化が認められた。ＧＣ純度と異性体比の結果を表１にまとめた。
【００６５】
【表１】
【００６６】
沸点 １１６−１１８℃／２ｍｍＨｇ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３２（ｄ、６．４Ｈｚ）＆１．４２（ｄ、６．４Ｈｚ）＆１．５６（ｄ、６．４Ｈｚ）／トータルで３Ｈ、２．２０（ｓ）＆２．３２（ｓ）＆２．３４（ｓ）／トータルで３Ｈ、４．０６（ｑ、６．４Ｈｚ）＆４．０８（ｄ、６．４Ｈｚ）＆４．８１（ｄ、６．４Ｈｚ）／トータルで１Ｈ、６．７０−７．８０（ｍ、９Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（Ｃ6Ｆ6、ＣＤＣｌ3）：１０３．７、１０２．０、１０１．９．
【００６７】
［実施例２］ オルト−トリフルオロメチル体／不斉還元
メタノール ４ｍｌに、実施例１で製造した光学活性イミン（３ａ）の精製品 １．４２ｇ（４．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム ０．４２ｇ（１０．９７ｍｍｏｌ、２．２４ｅｑ）を加え、同温度で５時間、さらに室温で６２時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００６８】
【化１７】
【００６９】
で示される光学活性二級アミン（４ａ）の粗生成物 １．５３ｇを得た。
粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ５６％、５９：４１であった。
メジャージアステレオマーの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−８．００（ｍ、９Ｈ）．
マイナージアステレオマーの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−８．００（ｍ、９Ｈ）．
【００７０】
［実施例３］ オルト−トリフルオロメチル体／不斉還元−加水素分解
メタノール ３ｍｌに、実施例１で製造した光学活性イミン（３ａ）の精製品 ８７８ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水）１７．３ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で５日間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７１】
【化１８】
【００７２】
で示される光学活性１−（オルト−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（５ａ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ａ：ｂ＝１：９９、５０％ｅｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．４１（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｂｒ、２Ｈ）、４．５６（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）．
【００７３】
［実施例４］ メタ−トリフルオロメチル体／脱水縮合
トルエン ２７ｍｌに、メタ−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン ５．０２ｇ（２６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ３．６７ｇ（３０．３３ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．１１ｇ（０．８１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解し、８時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７４】
【化１９】
【００７５】
で示される光学活性イミン（３ｂ）の粗生成物 ８．２２ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、９６％であった。粗生成物は、さらに精製を行わず不斉還元に用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５４（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）．
【００７６】
［実施例５］ メタ−トリフルオロメチル体／不斉還元
メタノール ２２ｍｌに、実施例４で製造した光学活性イミン（３ｂ）の粗生成物 ８．２２ｇ（２５．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム １．０７ｇ（２８．１６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加え、同温度で６．７５時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７７】
【化２０】
【００７８】
で示される光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８６：１４であった。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）による精製を実施し、精製品 ７．１１ｇ（収率９５％）を得た。
ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２７（ｄ、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．４３（ｑ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．５６（ｍ、９Ｈ）．
ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３５（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｑ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．５６（ｍ、９Ｈ）．
【００７９】
［実施例６］ メタ−トリフルオロメチル体／加水素分解
メタノール １．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の精製品 ４４０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ８．８ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１２時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８０】
【化２１】
【００８１】
で示される（Ｓ）−１−（メタ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７６％、ａ：ｂ＝３：９７、７２％ｅｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．４１（ｄ、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｂｒ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）．
【００８２】
［実施例７］ パラ−トリフルオロメチル体／脱水縮合
トルエン ２７ｍｌに、パラ−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン ５．０２ｇ（２６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ３．６７ｇ（３０．３３ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．１１ｇ（０．８１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解し、１５時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００９３】
【化２２】
【００８４】
で示される光学活性イミン（３ｃ）の粗生成物 ８．２０ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、９９％であった。粗生成物は、さらに精製を行わず不斉還元に用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５４（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）．
【００８５】
［実施例８］ パラ−トリフルオロメチル体／不斉還元
メタノール ２２ｍｌに、実施例７で製造した光学活性イミン（３ｃ）の粗生成物 ８．２０ｇ（２６．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム １．０６ｇ（２７．８９ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）を加え、同温度で５．５時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８６】
【化２３】
【００８７】
で示される光学活性二級アミン（４ｃ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８４：１６であった。粗生成物は、さらに精製を行わず加水素分解に用いた。
ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２７（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｂｒ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．６７（ｍ、９Ｈ）．
ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３７（ｄ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．５９（ｂｒ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．６７（ｍ、９Ｈ）．
【００８８】
［実施例９］ パラ−トリフルオロメチル体／加水素分解
メタノール １．５ｍｌに、実施例８で製造した光学活性二級アミン（４ｃ）の粗生成物 ４４０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ８．８ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１２．７時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８９】
【化２４】
【００９０】
で示される（Ｓ）−１−（パラ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（５ｃ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ５８％、ａ：ｂ＝３：９７、６８％ｅｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．４０（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、８．２Ｈｚ、２Ｈ）．
【００９１】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを工業的に簡便で且つ効率良く製造できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンは、医薬および農薬の重要中間体である。該光学活性アミンの製造方法に関しては、例えば、オルト−トリフルオロメチル体（２−トリフルオロメチル体）の場合は、J. Am. Chem. Soc., 112, 5741-5747(1990)に報告されており、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2039(1985)記載のオキシム誘導体の不斉還元を参考にして合成している。その化学収率および光学純度は、それぞれ、１６％、７６％ｅｅ（Ｓ）である。
【０００３】
メタ−トリフルオロメチル体（３−トリフルオロメチル体）の場合は、特開平９−２７８７１８に報告されており、Ｌ−マンデル酸による光学分割を行っている。析出したジアステレオマー塩の結晶からの化学収率および光学純度は、それぞれ、４５％、６０％ｅｅ（Ｓ）であり、母液と結晶の洗浄液からの化学収率および光学純度は、それぞれ、５５％、５０％ｅｅ（Ｒ）である。また、オルト−トリフルオロメチル体に記載した方法によっても合成でき、その化学収率および光学純度は、それぞれ、１９％、８７％ｅｅ（Ｓ）である（J. Am. Chem. Soc.,112, 5741-5747(1990)）。
【０００４】
パラ−トリフルオロメチル体（４−トリフルオロメチル体）の場合は、J. Am.Chem. Soc., 105, 1578-1584(1983)に報告されており、Ｌ−Ｎ−アセチルロイシンによる光学分割において、析出したジアステレオマー塩の結晶を３回再結晶している。その化学収率および光学純度は、それぞれ、１９％、６０％ｅｅ（Ｓ）である。また、４−ピロリジノピリジンのプラナー−キラル（ｐｌａｎａｒ−ｃｈｉｒａｌ）誘導体を用いる非酵素的なエナンチオ選択的なアシル化反応によっても合成でき、（−）−Ｐｈ−ＰＰＹ＊を用いることにより、未反応のＳ体が濃縮されることが報告されている。しかし、その化学収率および光学純度は記載されていない（Chem. Commun., 2000, 119-120）。
【０００５】
上述した合成法では、該光学活性アミンを高い光学純度で、且つ、収率良く得ることができず、工業的にみた場合、簡便で且つ効率の良い製造方法ではなかった。
【０００６】
また、本発明の技術的背景として、光学活性Ｎ−（アルキルベンジリデン）−α−メチルベンジルアミンの不斉還元と、それに引き続く加水素分解がある。このタイプのジアステレオ選択的な１、３−不斉還元の研究は多く行われているが、得られる生成物が下記一般式［６］に示すような窒素原子に対して二つの同様なα−アルキルベンジル基を持つことになり、一般的なキラル補助基の除去方法である加水素分解では、キラル補助基側（ｂ）だけを選択的に切断することができず、これらの一連の技術は一般的な光学活性α−アリールエチルアミンの不斉合成法としては採用され難かった。
【０００７】
【化６】
【０００８】
［式中、Ｒは、アルキル基を表し、Ａｒ1およびＡｒ2は、アリール基を表し、＊は、不斉炭素を表す］
最近、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ、４、２０００のｐ３４−３９に好例が示されており、次のスキーム１で表される通り、（１）（Ａｒ1＝フェニル基、Ａｒ2＝３，４−メチレンジオキシフェニル基、Ｒ＝ｎ−プロピル基）の場合、または（２）（Ａｒ1＝４−メトキシフェニル基、Ａｒ2＝３−ピリジル基、Ｒ＝メトキシカルボニルメチル基）の場合に、キラル補助基側（ｂ）で選択的に切断を行っている。しかしながら、（１）ではｎ−プロピル基の嵩高さと３，４−メチレンジオキシフェニル基の電子的な効果によりａ側での切断が起こりにくいものと考えられ、また、（２）ではキラル補助基の４位メトキシ基の電子供与性効果を利用したものである。
【０００９】
【化７】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
上記の１，３−不斉還元において、特に、本発明で対象とする一般式［４］で示される還元生成物の場合、アルキル基が共にメチル基であるため、切断箇所における立体的な嵩高さはほとんど同じである。このような場合には、アリール基上の置換基の電子的な効果を利用して選択的に切断するしかない。
【００１１】
例えば、DE3819438とTetrahedron Lett., 30, 317-320(1989)では、メトキシ基等の電子供与性基を複数もつＡｒ2（Ｒはメチル基、Ａｒ1はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合、キラル補助基側（ｂ）で選択的に切断が起こることが報告されている（切断位置での選択性（ａ：ｂ）は０：１００）。一方、上記の特許（DE3819438）とJ. Fluorine Chem., 49, 67-73(1990)では、塩素、またはフッ素の電子求引性基をオルト位（２位）にもつＡｒ2（Ｒはメチル基、Ａｒ1はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合も、キラル補助基側（ｂ）で選択的に切断が起こることが報告されている。オルト位（２位）の置換基は、切断位置に最も近接していることから、立体的および電子的な影響を特に与え易いと考えられるにもかかわらず、切断位置での選択性（ａ：ｂ）は、上記の電子供与性基をもつＡｒ2の場合に比べ１１：８９と著しく低下する。
【００１２】
本発明で対象とする電子求引性基のトリフルオロメチル基が１個のみ置換した下記一般式［７］で示される化合物の選択的な加水素分解については報告されていなかった。また、オルト位（２位）、メタ位（３位）、またはパラ位（４位）にトリフルオロメチル基が置換した場合の切断位置での選択性（ａ：ｂ）については全く不明であった。
【００１３】
【化８】
【００１４】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］
本発明者は、光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法（特願２０００−１４２４６０号）において、下記一般式［８］で示される化合物の加水素分解がキラル補助基側（ｂ）で選択的に起こることを明らかにしているが、トリフルオロメチル基が１個のみ置換した上記一般式［７］において選択的な加水素分解が起こるかについては全く不明であった。
【００１５】
【化９】
【００１６】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、トリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することによって得られる光学活性イミンを不斉還元することにより、光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンを加水素分解することにより、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンが高い不斉純度で収率良く製造できることを見出した。
【００１８】
本発明の方法は、次のスキーム２で表される。
【００１９】
【化１０】
【００２０】
すなわち、本発明は、一般式［３］
【００２１】
【化１１】
【００２２】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンを不斉還元することにより、一般式［４］
【００２３】
【化１２】
【００２４】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンを加水素分解することにより、式［５］
【００２５】
【化１３】
【００２６】
［式中、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを製造する方法である。
また、本発明は、一般式［３］で示される光学活性イミンが、式［１］
【００２７】
【化１４】
【００２８】
で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと、一般式［２］
【００２９】
【化１５】
【００３０】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することによって得られる光学活性イミンである上記の製造方法である。
【００３１】
また、本発明は、一般式［３］、［４］、［２］、または［５］で示される化合物の立体化学が、Ｒ体（またはＳ体）である上記の製造方法である。
【００３２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの製造方法について詳細に説明する。
【００３３】
本発明の製造方法は、トリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより光学活性イミンを製造する過程（第一過程）、該光学活性イミンを不斉還元することにより光学活性二級アミンを製造する過程（第二過程）および該光学活性二級アミンを加水素分解することにより光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを製造する過程（第三過程）の三つよりなる。
【００３４】
本発明の第一過程において、一般式［３］で示される光学活性イミンを以下の方法により工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００３５】
すなわち、式［１］で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと一般式［２］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより製造することができる。
【００３６】
一般式［２］で示される光学活性一級アミンとしては、１−フェニルエチルアミン、１−１’−ナフチルエチルアミン、１−２’−ナフチルエチルアミンが挙げられる。その中でも、１−フェニルエチルアミンおよび１−２’−ナフチルエチルアミンが好ましく、特に、１−フェニルエチルアミンがより好ましい。また、該光学活性一級アミンにはＲ体またはＳ体が存在するため、それから誘導される一般式［３］で示される光学活性イミンにもＲ体またはＳ体が存在するが、これらの鏡像体は目的とする生成物の絶対配置に応じて適宜使い分ければよい。
【００３７】
一般式［２］で示される光学活性一級アミンの使用量は、通常は式［１］で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンに対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００３８】
本反応は、式［１］で示されるケトンと一般式［２］で示される光学活性一級アミンの脱水縮合であるため、酸性条件下、副生する水を除きながら反応を行う。好ましくは、水と混和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する溶媒を用いて、還流条件下、ディーン・スターク管で副生する水を除く。
【００３９】
使用される溶媒としては、水と共沸する溶媒であればよく、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレンおよびメシチレン等の芳香族炭化水素系が好ましく、特に、トルエンがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。溶媒の使用量としては、理論的に副生する水の量を共沸除去できるだけの溶媒量を必要とするが、ディーン・スターク管を用いることにより使用量を極端に減らすことができる。
【００４０】
本脱水縮合において使用される酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸および塩化亜鉛が好ましく、特に、ｐ−トルエンスルホン酸および塩化亜鉛がより好ましい。
【００４１】
酸触媒の使用量としては、式［１］で示されるケトンに対して、触媒量使用すればよく、０．００１〜１モル当量が好ましく、特に、０．００５〜０．５モル当量がより好ましい。
【００４２】
本脱水縮合の温度条件は、使用する溶媒と水の共沸温度から溶媒の沸点までの範囲で行なうことができ、特に、使用する溶媒の沸点付近がより好ましい。
【００４３】
本発明の第一過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことによって、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行い、目的の一般式［３］で示される光学活性イミンを高い純度で得ることができる。また、単離精製せずに第二過程の不斉還元に用いることができる。具体的には、反応終了液をそのまま、または反応終了液を炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過して得られる該光学活性イミンのトルエン溶液等を用いることができる。
【００４４】
また、本発明の第二過程において、一般式［４］で示される光学活性二級アミンを以下の方法により工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
すなわち、第一過程で製造した一般式［３］で示される光学活性イミンを遷移金属錯体を用いる接触還元（第二過程（１）法）またはハイドライド還元（第二過程（２）法）することにより製造することができる。
【００４５】
初めに、遷移金属錯体を用いる接触還元（第二過程（１）法）について詳細に説明する。
【００４６】
遷移金属錯体としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、還元銅、銅−クロム酸化物等の銅触媒、亜鉛−クロム酸化物等の亜鉛触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、酸化レニウム等のレニウム触媒、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１、３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１、４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１、５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも、白金触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましく、特に、白金／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラジウム／活性炭がより好ましい。これらの触媒は、単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合、その担持量は、０．１〜５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特に、１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために、水、鉱油等にからませたものを使うこともできる。
【００４７】
遷移金属錯体の触媒量は、通常は一般式［３］で示される光学活性イミンに対して、０．０１〜５０重量％であり、０．１〜３０重量％が好ましく、特に、０．２〜２０重量％がより好ましい。
【００４８】
接触還元の水素の量は、通常は一般式［３］で示される光学活性イミンに対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常は反応系を水素雰囲気下で行うため大過剰使用する。
【００４９】
接触還元の水素圧は、０．０１〜１０ＭＰａであり、０．０５〜５ＭＰａが好ましく、特に、０．１〜２ＭＰａがより好ましい。接触還元の水素源は、分子状水素以外に、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を用いることができる。
【００５０】
接触還元で使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でも、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、酢酸、塩酸水溶液が好ましく、特に、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、塩酸水溶液がより好ましい。これらの溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００５１】
接触還元の温度範囲は、−５０〜１５０℃であり、−２５〜１２０℃が好ましく、特に、０〜１００℃がより好ましい。
【００５２】
次に、ハイドライド還元剤による不斉還元（第二過程（２）法）について詳細に説明する。
【００５３】
ハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）3Ａｌ、［２、６−（ｔ−Ｂｕ）2−４−Ｍｅ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）2、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ4−ＣｅＣｌ3、ＬｉＢＨ4、Ｚｎ（ＢＨ4）2、Ｃａ（ＢＨ4）2、Ｌｉｎ−ＢｕＢＨ3、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）3、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3ＣＮ、Ｅｔ4ＮＢＨ4、Ｍｅ4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ3ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、Ｋ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、ＬｉＳｉａ3ＢＨ、ＫＳｉａ3ＢＨ、ＬｉＥｔ3ＢＨ、ＫＰｈ3ＢＨ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＣｕＢＨ4、ＴｈｘＢＨ2、Ｓｉａ2ＢＨ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ2、Ｉｐｃ2ＢＨ等のホウ素ハイドライド系、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＰｈＭｅ2ＳｉＨ、Ｐｈ2ＳｉＨ2、ＰｈＳｉＨ3−Ｍｏ（ＣＯ）6等のケイ素ハイドライド系等が挙げられる。その中でも、ＬｉＡｌＨ4、ジボラン、ＮａＢＨ4およびＬｉＢＨ4が好ましく、特に、ＬｉＡｌＨ4およびＮａＢＨ4がより好ましい。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存在下、行うこともできる。
【００５４】
ハイドライド還元剤の使用量は、通常は一般式［３］で示される光学活性イミンに対して、０．２５モル当量以上使用すればよく、０．２５〜１０モル当量が好ましく、特に、０．２５〜７モル当量がより好ましい。
【００５５】
ハイドライド還元で使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールが好ましく、特に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００５６】
ハイドライド還元の温度範囲は、−１００〜１００℃であり、−８０〜８０℃が好ましく、特に、−６０〜６０℃がより好ましい。
本発明の第二過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［４］で示される光学活性二級アミンを高い純度で得ることができる。
【００５７】
また、本発明の第三過程において、一般式［５］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを以下の方法により工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００５８】
すなわち、第二過程で製造した一般式［４］で示される光学活性二級アミンを加水素分解することにより製造することができる。
加水素分解の反応条件は、第二過程の遷移金属錯体を用いる接触還元の反応条件と基本的に同じであるが、加水素分解は不斉還元よりも厳しい反応条件を必要とする。従って、緩和な反応条件を選択することにより不斉還元だけを進行させ、反応終了液を取り出さずに、同じ耐圧反応容器中で引き続き加水素分解を行うこともできる。その際、遷移金属錯体を追加したり、水素圧または反応温度を上げることにより加水素分解を効率的に行うことができる。
【００５９】
本発明の第三過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［５］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを高い純度で得ることができる。
【００６０】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６１】
実施例に示した１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの絶対配置は、旋光度の実測値の符号と文献値を比較して決定した。また、それぞれの変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）、ジアステレオマー比および光学純度は、キラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ）により決定した。
【００６２】
［実施例１］ オルト−トリフルオロメチル体／脱水縮合
トルエン ２７ｍｌに、オルト−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン ５．０２ｇ（２６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン３．６７ｇ（３０．３３ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．５５ｇ（４．０４ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を溶解し、４３．５時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００６３】
【化１６】
【００６４】
で示される光学活性イミン（３ａ）の粗生成物 ６．６４ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、７７％であった。粗生成物は、1Ｈおよび19Ｆ−ＮＭＲより、アトロプ異性を含め３つの異性体の混合物であることを確認した。粗生成物は、未反応のオルト−トリフルオロメチルフェニルメチルケトンを除くため蒸留精製を実施し、精製品 ３．９７ｇ（収率５１％）を得た。蒸留精製の前後で異性体比に変化が認められた。ＧＣ純度と異性体比の結果を表１にまとめた。
【００６５】
【表１】
【００６６】
沸点 １１６−１１８℃／２ｍｍＨｇ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３２（ｄ、６．４Ｈｚ）＆１．４２（ｄ、６．４Ｈｚ）＆１．５６（ｄ、６．４Ｈｚ）／トータルで３Ｈ、２．２０（ｓ）＆２．３２（ｓ）＆２．３４（ｓ）／トータルで３Ｈ、４．０６（ｑ、６．４Ｈｚ）＆４．０８（ｄ、６．４Ｈｚ）＆４．８１（ｄ、６．４Ｈｚ）／トータルで１Ｈ、６．７０−７．８０（ｍ、９Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（Ｃ6Ｆ6、ＣＤＣｌ3）：１０３．７、１０２．０、１０１．９．
【００６７】
［実施例２］ オルト−トリフルオロメチル体／不斉還元
メタノール ４ｍｌに、実施例１で製造した光学活性イミン（３ａ）の精製品 １．４２ｇ（４．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム ０．４２ｇ（１０．９７ｍｍｏｌ、２．２４ｅｑ）を加え、同温度で５時間、さらに室温で６２時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００６８】
【化１７】
【００６９】
で示される光学活性二級アミン（４ａ）の粗生成物 １．５３ｇを得た。
粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ５６％、５９：４１であった。
メジャージアステレオマーの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−８．００（ｍ、９Ｈ）．
マイナージアステレオマーの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−８．００（ｍ、９Ｈ）．
【００７０】
［実施例３］ オルト−トリフルオロメチル体／不斉還元−加水素分解
メタノール ３ｍｌに、実施例１で製造した光学活性イミン（３ａ）の精製品 ８７８ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水）１７．３ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で５日間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７１】
【化１８】
【００７２】
で示される光学活性１−（オルト−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（５ａ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ａ：ｂ＝１：９９、５０％ｅｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．４１（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｂｒ、２Ｈ）、４．５６（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）．
【００７３】
［実施例４］ メタ−トリフルオロメチル体／脱水縮合
トルエン ２７ｍｌに、メタ−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン ５．０２ｇ（２６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ３．６７ｇ（３０．３３ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．１１ｇ（０．８１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解し、８時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７４】
【化１９】
【００７５】
で示される光学活性イミン（３ｂ）の粗生成物 ８．２２ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、９６％であった。粗生成物は、さらに精製を行わず不斉還元に用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５４（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）．
【００７６】
［実施例５］ メタ−トリフルオロメチル体／不斉還元
メタノール ２２ｍｌに、実施例４で製造した光学活性イミン（３ｂ）の粗生成物 ８．２２ｇ（２５．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム １．０７ｇ（２８．１６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加え、同温度で６．７５時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７７】
【化２０】
【００７８】
で示される光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８６：１４であった。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）による精製を実施し、精製品 ７．１１ｇ（収率９５％）を得た。
ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２７（ｄ、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．４３（ｑ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．５６（ｍ、９Ｈ）．
ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３５（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｑ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．５６（ｍ、９Ｈ）．
【００７９】
［実施例６］ メタ−トリフルオロメチル体／加水素分解
メタノール １．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の精製品 ４４０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ８．８ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１２時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８０】
【化２１】
【００８１】
で示される（Ｓ）−１−（メタ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７６％、ａ：ｂ＝３：９７、７２％ｅｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．４１（ｄ、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｂｒ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）．
【００８２】
［実施例７］ パラ−トリフルオロメチル体／脱水縮合
トルエン ２７ｍｌに、パラ−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン ５．０２ｇ（２６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ３．６７ｇ（３０．３３ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．１１ｇ（０．８１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解し、１５時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００９３】
【化２２】
【００８４】
で示される光学活性イミン（３ｃ）の粗生成物 ８．２０ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、９９％であった。粗生成物は、さらに精製を行わず不斉還元に用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５４（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）．
【００８５】
［実施例８］ パラ−トリフルオロメチル体／不斉還元
メタノール ２２ｍｌに、実施例７で製造した光学活性イミン（３ｃ）の粗生成物 ８．２０ｇ（２６．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム １．０６ｇ（２７．８９ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）を加え、同温度で５．５時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８６】
【化２３】
【００８７】
で示される光学活性二級アミン（４ｃ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８４：１６であった。粗生成物は、さらに精製を行わず加水素分解に用いた。
ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２７（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｂｒ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．６７（ｍ、９Ｈ）．
ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３７（ｄ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．５９（ｂｒ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．６７（ｍ、９Ｈ）．
【００８８】
［実施例９］ パラ−トリフルオロメチル体／加水素分解
メタノール １．５ｍｌに、実施例８で製造した光学活性二級アミン（４ｃ）の粗生成物 ４４０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ８．８ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１２．７時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８９】
【化２４】
【００９０】
で示される（Ｓ）−１−（パラ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（５ｃ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ５８％、ａ：ｂ＝３：９７、６８％ｅｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．４０（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、８．２Ｈｚ、２Ｈ）．
【００９１】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを工業的に簡便で且つ効率良く製造できる。
Claims (3)
- 一般式［３］
- 請求項１に記載した一般式［３］で示される光学活性イミンが、式［１］
- 一般式［３］、［４］、［２］、または［５］で示される化合物の立体化学が、Ｒ体（またはＳ体）である請求項１または２に記載した製造方法。
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