JP3980986B2 - Melanocyte dendrite elongation inhibitor and skin external preparation containing the same - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤及びをそれを有効成分とする皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肌を白く美しく保つことは、女性であれば誰しも願うことであり、この為多くの美白化粧料が開発されている。例えば、アスコルビン酸やその誘導体、コウジ酸やその誘導体、トラネキサム酸やその誘導体、ハイドロキノン配糖体などを含有する化粧料が例示できる。しかしながら、これらの多くはチロシナーゼを阻害し、メラニンの生合成を阻害する作用を機序とするものであり、自ずとその効果には限度があると言わざるを得なかった。即ち、これらの成分を有効成分とする美白化粧料においては、メラニンの産生の異常昂進に起因するシミ、そばかす、色黒などの症状に対しては有効であっても、メラニン産生量があまり寄与しない色素異常に対しては今ひとつの効果と言わざるを得ない面があった。言い換えれば、チロシナーゼ阻害剤では有効ではない、或いは、有効性の低い色素異常症が存在し、その様な色素異常症を改善するような手段の開発が求められていた。
【０００３】
一方、メラニン産生量があまり寄与しない、色素異常としては、例えば、メラノサイトのデンドライトからのメラニン顆粒の移動昂進に起因するものが挙げられる。この様な、色素異常に関しては、メラノサイトがメラニン顆粒を移動させる時に伸長させるデンドライトの伸長を抑制することが考えられるが、この様なメカニズムを機序とする美白剤は、そう多くは知られていない。即ち、この様なメカニズムを機序とする、美白剤の開発が望まれているといえる。
【０００４】
一方、ユリ科バクモンドウ（麦門冬）は漢方生薬で津液改善の目的で広く使用されている。（特開２０００−１０３７１８）又、化粧料などの皮膚外用剤の分野でも、保湿性のある有効成分として（特開平１１−２９９６８）、メラニン産生抑制剤として（特開平０８−１３３９４９）、脂質分解剤として（特開２０００−１０３７１８）含有させることが既に知られているが、かかるバクモンドウに含まれる成分である、メチルオフィオポゴナノンA（methylophiopogonanone A；化合物１）、オピオポゴナノンA（opiopogonanone A；化合物２）、オピオポゴノンA（opiopogonone A；化合物３）又はメチルオフィオポゴノンＡ（methylophiopogonone A；化合物４）等の下記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩がメラノサイトのデンドライトの伸長を抑制することも、かかる作用により、通常のチロシナーゼ阻害作用に起因するメラニン産生抑制剤が有効ではない、或いは、あまり効果を奏さない色素異常症の改善に有用であることも全く知られていなかった。又、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩は何れも既知化合物であり、バクモンドウなどに含有されていることが知られており、（Asano Takayuki et. al. ,Chemical & Pharmaceutical Bulltin, (1993), 41(2), 391-393 ）その分離方法も既に知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、メラノサイトのデンドライトの伸長を抑制し、かかる作用により、通常のチロシナーゼ阻害作用に起因するメラニン産生抑制剤が有効ではない、或いは、あまり効果を奏さない色素異常症の改善に有用な成分を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題の解決手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、メラノサイトのデンドライトの伸長を抑制し、かかる作用により、通常のチロシナーゼ阻害作用に起因するメラニン産生抑制剤が有効ではない、或いは、あまり効果を奏さない色素異常症の改善に有用な成分を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、ユリ科バクモンドウの塊状根に含まれる一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩がかかる作用を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩からなるメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤。
【０００７】
【化６】

一般式（１）
（但し、式中破線の結合はあってもなくても良く、R1、R2はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基乃至は水素原子を表す。）
【０００８】
（２）一般式（１）に表される化合物が、メチルオフィオポゴナノンA（methylophiopogonanone A；化合物１）、オピオポゴナノンA（opiopogonanone A；化合物２）、オピオポゴノンA（opiopogonone A；化合物３）又はメチルオフィオポゴノン（methylophiopogonone A；化合物４）であることを特徴とする、（１）に記載のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤。
【０００９】
【化７】

メチルオフィオポゴナノンA（methylophiopogonanone A；化合物１）
【００１０】
【化８】

オピオポゴナノンA（opiopogonanone A；化合物２）
【００１１】
【化９】

オピオポゴノンA（opiopogonone A；化合物３）
【００１２】
【化１０】

メチルオフィオポゴノンＡ（methylophiopogonone A；化合物４）
【００１３】
（３）（１）又は（２）に記載のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤を有効成分として含有する、メラノサイトのデンドライト伸長抑制用の皮膚外用剤。
（４）チロシナーゼ阻害剤の効果が充分ではない色素異常の改善用に用いることを特徴とする、（３）に記載のメラノサイトのデンドライト伸長抑制用の皮膚外用剤。
（５）化粧料であることを特徴とする、（３）又は（４）に記載の皮膚外用剤。
【００１４】
【発明の実施の形態】
（１）本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤
本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩からなる。一般式（１）に表される化合物としては、メチルオフィオポゴナノンA（methylophiopogonanone A；化合物１）、オピオポゴナノンA（opiopogonanone A；化合物２）、オピオポゴノンA（opiopogonone A；化合物３）又はメチルオフィオポゴノン（methylophiopogonone A；化合物４）が好ましく例示できる。かかる化合物は、そのまま使用することも出来るし、アルカリとともに処理して、塩と為して使用することも出来る。塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定は受けず適用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。特に好ましいものは調整が容易なアルカリ金属塩である。かかる化合物はユリ科バクモンドウの塊状根の抽出物を精製分画することにより得ることが出来る。バクモンドウの抽出物としては、極性の高い溶剤によって抽出された抽出物が特に好ましく例示できる。極性の高い溶剤としては、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、蟻酸メチルなどのエステル類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、１，３−ブタンジオール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、水などが好ましく例示できる。これらの内では、アルコールが特に好ましい。抽出は、植物体に対して１〜１０重量倍の溶剤を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すればよい。抽出後は、必要に応じて、減圧濃縮などして溶剤を除去することが好ましい。溶剤除去した抽出物は、酢酸エチルと水で液液抽出したり、クロロホルムーメタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製したりすることにより、前記の一般式（１）に表される化合物を単離することが出来る。本発明の皮膚外用剤に於ける、好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．００１〜１０重量％含有することが好ましく、更に好ましくは、０．００５〜５重量％である。これは、少なすぎるとメラノサイトのデンドライト伸長抑制効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになり、いたずらに処方の自由度を阻害する場合があるからである。
【００１５】
（製造例）
ユリ科バクモンドウの塊状根３Kgを細切し、エタノール１０ｌを加えて、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、これに１ｌの酢酸エチルと水を加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相をとり、減圧濃縮した。残査をクロロホルムにとかし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにチャージし、溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝１００：１→７０：３０で精製し、化合物１を５１０ｍｇ、化合物２を１４ｍｇ、化合物３を２２ｍｇ、化合物４を３４ｍｇ得た。これらの構造はＸ線解析により構造を決定した。
【００１６】
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤を含有することを特徴とする。本発明に言う、皮膚外用剤とは、皮膚に外用で適用される組成物の総称を意味し、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が例示できる。これらの内、特に好ましいものは化粧料である。これは、前記本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤が優れた安全性を有しているため、化粧料のように連日、習慣的に使用することができ、その様な使用形態で美白作用をより遺憾なく発揮するためである。化粧料の剤形としては、特に限定されないが、本発明のデンドライト伸長抑制剤が極性の極めて高い物性を有しているため、クリームや乳液などの乳化剤形のみならず化粧水やエッセンスなどの溶液剤形でも使用できる。本発明の皮膚外用剤には、前記メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、例示できる。勿論、本発明のデンドライト伸長抑制剤と異なる機序の美白剤、例えば、アスコルビン酸やその誘導体、コウジ酸やその誘導体、トラネキサム酸やその誘導体、ハイドロキノン配糖体などを含有する化粧料が例示できる。しかしながら、これらの多くはチロシナーゼを阻害し、メラニンの生合成を阻害する作用を機序とするものを含有することもでき、この様なものを含有した場合においては、少なくとも相加効果は得られるので好ましい。又、適用症としては、前記チロシナーゼ阻害剤であまり効果の得られない色素異常症も好適に例示できる。かかるデンドライト伸長抑制剤と異なる機序の美白剤の好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して０．０１〜５重量％である。総量スクワラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコン、フェメチコン、シクロメチコン、アモジメチコン、ポリエーテル変性シリコーンなどのシリコーン類、ホホバ油、カルナウバワックス、モクロウ、ミツロウ、ゲイロウ、オレイン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、ネオペンチルグリコールジイソステアレート、リンゴ酸ジイソステアレートなどのエステル類、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、オレイン酸などの脂肪酸類、ベヘニルアルコール、セタノール、オレイルアルコール、オクタデシルアルコールなどの高級アルコール類、ヒマシ油、椰子油、水添椰子油、椿油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリグリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、オリーブオイル等のトリグリセライド類、１，３−ブタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリコール、イソプレングリコールなどの多価アルコール、ソルビタンセスキオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレート、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル、ポリエキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ソジウムラウリルステアレート、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、スルホコハク酸エステル塩などのアニオン界面活性剤、４級アルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、アルキルベタイン等の両性界面活性剤類、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等の有機粉体類、タルク、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイカ、チタンセリサイト、シリカ等の表面処理されていても良い粉体類、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー及び／又はその塩、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、キサンタンガムやヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤、レチノール、レチノイン酸、トコフェロール、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル塩などのビタミンやグリチルリチン酸塩、グリチルレチン、ウルソール酸、オレアノール酸などのテルペン類、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオールなどのステロイド類などの有効成分、フェノキシエタノール、パラベン類、ヒビテングルコネート、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、ジメチルアミノ安息香酸エステル類、桂皮酸エステル類、ベンゾフェノン類などの紫外線吸収剤などが好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤は、前記必須の成分と任意の成分を常法に従って処理することにより、製造することができる。
【００１７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定を受けないことは言うまでもない。
【００１８】
＜実施例１＞
以下に示す方法に従って、ヒトメラノサイトを用いて、伸長抑制作用を調べた。

培地は、試薬を基礎培地に添加した増殖用培地を使用した。
【００１９】
（方法）
・正常ヒトメラノサイトを４８穴マイクロプレートに播種した。（３０００cells/well,200μl）
・２４時間後に希釈したサンプル溶液５０μｌを添加した。
・サンプル添加２４時間後にデンドライト伸長抑制を観察した。
【００２０】
（結果）
結果を、デンドライトの長さとして、表１に示す。コントロールでは増殖因子の添加効果によってデンドライト伸長しているが、化合物添加群では伸長が抑制されていることがわかる。
【００２１】
【表１】

【００２２】
＜実施例２＞
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料を作成した。即ち、イ、ロ、ハの成分をそれぞれ７０℃に加熱し、ロをハで中和し、攪拌しながらイを徐々に加えて乳化し、ホモジナイザーで均質化した後、攪拌冷却して乳液を得た。このものの化合物１をスクワランに置換した比較例１を作成し、通常のメラニン産生抑制用の化粧料では改善しない色黒に悩む人１０人１群、計２０名を用いて、朝晩２回、連日３０日使用の使用テストで色黒の改善度を調べた。改善度は、３０日使用後に、スコア５：著しい改善、スコア４：明らかな改善、スコア３：改善、スコア２：やや改善、スコア１：改善せずのスコアで評価してもらった。結果を表２に示す。これより、本発明の皮膚外用剤である化粧料は、優れた美白効果を有することがわかる。
イ
スクワラン １０ 重量部
ソルビタンセスキステアレート ２ 重量部
化合物１ ０．００５重量部
ブチルパラベン ０．１重量部
ロ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
キサンタンガム ０．１重量部
アクリル酸・メタクリル酸アルキル（Ｃ１０〜３０） ０．４重量部
メチルパラベン ０．１重量部
水 ５０ 重量部
ハ
水酸化カリウム ０．２重量部
水 ３２．０９５重量部
【００２３】
【表２】

【００２４】
＜実施例３＞
実施例２と同様に化合物２を用いて皮膚外用剤（化粧料）を作成し、１０名の同様のパネラーを用い、同様に評価した。化合物２においても同様な効果が認められた。
イ
スクワラン １０ 重量部
ソルビタンセスキステアレート ２ 重量部
化合物２ ０．００５重量部
ブチルパラベン ０．１重量部
ロ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
キサンタンガム ０．１重量部
アクリル酸・メタクリル酸アルキル（Ｃ１０〜３０） ０．４重量部
メチルパラベン ０．１重量部
水 ５０ 重量部
ハ
水酸化カリウム ０．２重量部
水 ３２．０９５重量部
【００２５】
【表３】

【００２６】
＜実施例４＞
下記に示す処方に従って、実施例２、３同様に皮膚外用剤（化粧料）を作成し、同様のパネラーを用いて、同様に評価を行った。比較例２として、化合物１をアルブチンに置換したものを作成し、同様に評価した。結果を表４に示す。これより、パネラーにおいてチロシナーゼ阻害剤の美白効果があまり認められないこと、その様なパネラーでも本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は有効に作用することが認められた。
イ
スクワラン １０ 重量部
ソルビタンセスキステアレート ２ 重量部
化合物１ １ 重量部
ブチルパラベン ０．１重量部
ロ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
キサンタンガム ０．１重量部
アクリル酸・メタクリル酸アルキル（Ｃ１０〜３０） ０．４重量部
メチルパラベン ０．１重量部
水 ５０ 重量部
ハ
水酸化カリウム ０．２重量部
水 ３１．１重量部
【００２７】
＜実施例５＞
下記に示す処方に従って、実施例２、３同様に皮膚外用剤（化粧料）を作成した。このものは優れた美白作用を有していた。
イ
スクワラン １０ 重量部
ソルビタンセスキステアレート ２ 重量部
化合物３ １ 重量部
ブチルパラベン ０．１重量部
ロ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
キサンタンガム ０．１重量部
アクリル酸・メタクリル酸アルキル（Ｃ１０〜３０） ０．４重量部
メチルパラベン ０．１重量部
水 ５０ 重量部
ハ
水酸化カリウム ０．２重量部
水 ３１．１重量部
【００２８】
＜実施例６＞
下記に示す処方に従って、実施例２、３同様に皮膚外用剤（化粧料）を作成した。このものは優れた美白作用を有していた。
イ
スクワラン １０ 重量部
ソルビタンセスキステアレート ２ 重量部
化合物４ １ 重量部
ブチルパラベン ０．１重量部
ロ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
キサンタンガム ０．１重量部
アクリル酸・メタクリル酸アルキル（Ｃ１０〜３０） ０．４重量部
メチルパラベン ０．１重量部
水 ５０ 重量部
ハ
水酸化カリウム ０．２重量部
水 ３１．１重量部
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば、メラノサイトのデンドライトの伸長を抑制し、かかる作用により、通常のチロシナーゼ阻害作用に起因するメラニン産生抑制剤が有効ではない、或いは、あまり効果を奏さない色素異常症の改善に有用な成分を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a dendrite elongation inhibitor for melanocytes and an external preparation for skin containing the same as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Keeping the skin white and beautiful is what every woman wishes, and for this reason, many whitening cosmetics have been developed. For example, cosmetics containing ascorbic acid or a derivative thereof, kojic acid or a derivative thereof, tranexamic acid or a derivative thereof, or a hydroquinone glycoside can be exemplified. However, many of these have a mechanism that inhibits tyrosinase and inhibits biosynthesis of melanin, and it has been inevitably said that its effect is limited. In other words, in whitening cosmetics containing these ingredients as active ingredients, the amount of melanin produced contributes significantly even though it is effective against symptoms such as stains, freckles, and darkness due to abnormal progress in melanin production. There was an aspect that had to be said to be another effect against pigment abnormalities. In other words, there are dysplasias that are not effective or have low efficacy with tyrosinase inhibitors, and there has been a demand for the development of means for improving such dysplasias.
[0003]
On the other hand, examples of pigment abnormalities in which the amount of melanin production does not contribute so much include those caused by the movement of melanin granules from melanocyte dendrites. With regard to such pigment abnormalities, it is conceivable that melanocytes suppress the extension of dendrites that are elongated when moving melanin granules. However, many whitening agents with such mechanisms are known. Absent. That is, it can be said that development of a whitening agent based on such a mechanism is desired.
[0004]
On the other hand, Lariaceae Bakumondou (Bakumon Fuyu) is a Chinese herbal medicine and is widely used for the purpose of improving tsuyu. (JP 2000-103718) Also in the field of skin external preparations such as cosmetics, as a moisturizing active ingredient (JP 11-29968), as a melanin production inhibitor (JP 08-133949), lipolysis Although it is already known to contain as an agent (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-103718), it is a component contained in such Bakumondo, methylophiopogonanone A (compound 1), opiopogonanone A (compound) 2) A compound represented by the following general formula (1) such as opiopogonone A (compound 3) or methylophiopogonone A (compound 4) and / or a salt thereof is an extension of dendrites of melanocytes. Inhibition of melanin production caused by normal tyrosinase inhibitory action It is not valid, or, was not at all known to be useful in the improvement of pigmentation disorders that do not achieved much effect. In addition, the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof are all known compounds and are known to be contained in Bakumondo and the like (Asano Takayuki et. Al., Chemical & Pharmaceutical Bulltin, (1993), 41 (2), 391-393) The separation method is already known.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made under such circumstances, and suppresses the extension of melanocyte dendrites, and as a result, the melanin production inhibitor resulting from the usual tyrosinase inhibitory action is not effective or is not very effective. It is an object of the present invention to provide a component useful for the improvement of dysplasia that does not exhibit the above.
[0006]
[Means for solving problems]
In view of such a situation, the present inventors suppress the extension of melanocyte dendrite, and due to this action, the melanin production inhibitor resulting from the usual tyrosinase inhibitory action is not effective or is not very effective. As a result of diligent research efforts to find a component useful for the improvement of non-pigmentation, the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof contained in the bulk root of the lily family Bakumondo has such an action. I found out that I was doing it and came to complete the invention. That is, the present invention relates to the following technique.
(1) A dendrite elongation inhibitor for melanocytes comprising a compound represented by the following general formula (1) and / or a salt thereof.
[0007]
[Chemical 6]

General formula (1)
(However, there may or may not be a broken bond in the formula, and R 1 and R 2 each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a hydrogen atom.)
[0008]
(2) The compound represented by the general formula (1) is methylophiopogonanone A (compound 1), opiopogonanone A (compound 2), opiopogonone A (compound 3) or methyl The melanocyte dendrite elongation inhibitor according to (1), characterized in that the melanocyte dendritic elongation inhibitor is methylophiopogonone A (compound 4).
[0009]
[Chemical 7]

Methylophiopogonanone A (compound 1)
[0010]
[Chemical 8]

Opiopogonanone A (compound 2)
[0011]
[Chemical 9]

Opiopogonone A (compound 3)
[0012]
[Chemical Formula 10]

Methyl ophiopogonone A (compound 4)
[0013]
(3) A skin external preparation for suppressing dendrite elongation of melanocytes, containing the melanocyte dendrite elongation inhibitor according to (1) or (2) as an active ingredient.
(4) The skin external preparation for suppressing dendrite elongation of melanocytes according to (3), which is used for improving pigment abnormality in which the effect of a tyrosinase inhibitor is not sufficient.
(5) The external preparation for skin according to (3) or (4), which is a cosmetic.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
(1) Melanocyte Dendrite Elongation Inhibitor of the Present Invention The melanocyte dendrite elongation inhibitor of the present invention comprises the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof. Examples of the compound represented by the general formula (1) include methylophiopogonanone A (compound 1), opiopogonanone A (compound 2), opiopogonone A (compound 3) or methyl ophioio. A preferred example is pogonone (methylophiopogonone A; compound 4). Such a compound can be used as it is, or can be used as a salt by treating with an alkali. As the salt, any physiologically acceptable salt can be applied without particular limitation, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salt, Preferred examples include organic amine salts such as triethanolamine salt and triethylamine salt, and basic amino acid salts such as lysine salt and arginine salt. Particularly preferred are alkali metal salts that are easy to adjust. Such a compound can be obtained by purifying and fractionating an extract of the clumped root of Liliaceae. As the extract of Bacmondow, an extract extracted with a highly polar solvent can be particularly preferably exemplified. Examples of highly polar solvents include ethers such as diethyl ether, isopropyl ether and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, esters such as ethyl acetate and methyl formate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acetonitrile Preferred examples include nitriles such as 1,3-butanediol, alcohols such as ethanol and isopropyl alcohol, and water. Of these, alcohol is particularly preferred. Extraction may be performed by adding 1 to 10 times the weight of the solvent to the plant body and immersing for several days at room temperature and for several hours at a temperature near the boiling point. After extraction, it is preferable to remove the solvent by vacuum concentration or the like, if necessary. The solvent-removed extract is expressed by the above general formula (1) by liquid-liquid extraction with ethyl acetate and water, or purification by silica gel column chromatography using chloroform-methanol as an elution solvent. The compound can be isolated. The preferable content in the external preparation for skin of the present invention is preferably 0.001 to 10% by weight, more preferably 0.005 to 5% by weight, based on the total amount of the external preparation for skin. This is because if the amount is too small, the effect of suppressing dendrite elongation of melanocytes may not be exhibited. If the amount is too large, the effect reaches a peak, and the degree of freedom of prescription may be hindered.
[0015]
(Production example)
Lumpy roots of Liliaceae were cut into 3 kg, ethanol 10 l was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, 1 l of ethyl acetate and water were added thereto, liquid-liquid extraction was performed, and the ethyl acetate phase was taken and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform, charged to silica gel column chromatography, and purified by elution solvent chloroform: methanol = 100: 1 → 70: 30, compound 1 is 510 mg, compound 2 is 14 mg, compound 3 is 22 mg, and compound 4 is 34 mg was obtained. These structures were determined by X-ray analysis.
[0016]
(2) External preparation for skin of the present invention The external preparation for skin of the present invention is characterized by containing the dendrite elongation inhibitor for melanocytes of the present invention. The topical skin preparation referred to in the present invention means a general term for compositions that are applied to the skin for external use, and examples thereof include cosmetics including quasi-drugs, external pharmaceuticals for skin, and external products for skin. Of these, cosmetics are particularly preferable. This is because the dendrite elongation inhibitor for melanocytes of the present invention has excellent safety, so it can be used on a daily basis like cosmetics and has a whitening effect in such a usage form. This is to demonstrate more regrettable. The cosmetic dosage form is not particularly limited. However, since the dendrite elongation inhibitor of the present invention has extremely high physical properties, it is not only an emulsifier form such as cream or emulsion, but also a solution such as lotion or essence. It can also be used in dosage forms. In addition to the melanocyte dendrite elongation inhibitor, the skin external preparation of the present invention may contain optional components usually used in skin external preparations. Examples of such optional components can be exemplified. Of course, whitening agents having a mechanism different from that of the dendrite elongation inhibitor of the present invention, such as cosmetics containing ascorbic acid or a derivative thereof, kojic acid or a derivative thereof, tranexamic acid or a derivative thereof, hydroquinone glycoside, or the like can be exemplified. . However, many of these can contain tyrosinase and have a mechanism that inhibits melanin biosynthesis, and when such a substance is contained, at least an additive effect can be obtained. Therefore, it is preferable. In addition, as an applied disease, a pigment dysfunction which is not very effective with the tyrosinase inhibitor can be preferably exemplified. A preferable content of the whitening agent having a mechanism different from that of the dendrite elongation inhibitor is 0.01 to 5% by weight based on the total amount of the external preparation for skin. Total amount Squalane, liquid paraffin, light liquid isoparaffin, heavy liquid isoparaffin, microcrystalline wax, hydrocarbons such as solid paraffin, dimethicone, femethicone, cyclomethicone, amodimethicone, silicone such as polyether modified silicone, jojoba oil, carna Uva wax, owl, beeswax, gay wax, octyldodecyl oleate, isopropyl myristate, neopentyl glycol diisostearate, malate diisostearate, stearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, isostearic acid Acids, fatty acids such as isopalmitic acid, behenic acid, oleic acid, higher alcohols such as behenyl alcohol, cetanol, oleyl alcohol, octadecyl alcohol , Castor oil, coconut oil, hydrogenated coconut oil, coconut oil, wheat germ oil, isostearic acid triglyceride, isooctanoic acid triglyceride, olive oil and other triglycerides, 1,3-butanediol, glycerin, diglycerin, dipropylene glycol, polyethylene Polyols such as glycol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexylene glycol, isoprene glycol, sorbitan sesquioleate, sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, sorbitan sesquistearate, sorbitan monostearate, polyoxyethylene Sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene stearate, polyoxyethylene oleate, polyoxyethylene glyceryl fatty acid Nonionic surfactants such as stealth, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, anionic surfactants such as sodium lauryl stearate, polyoxyethylene alkyl sulfate, sulfosuccinate, quaternary alkyl ammonium Cationic surfactants such as salts, amphoteric surfactants such as alkylbetaines, organic powders such as crystalline cellulose, cross-linked methylpolysiloxane, polyethylene powder, acrylic resin powder, talc, mica, sericite, carbonic acid Magnesium, calcium carbonate, titanium dioxide, iron oxide, bitumen, ultramarine, titanium mica, titanium sericite, powders which may be surface-treated, acrylic acid / alkyl methacrylate copolymer and / or salt thereof, carboxy Vinyl polymer and / or salt thereof Thickeners such as xanthan gum and hydroxypropyl cellulose, vitamins such as retinol, retinoic acid, tocopherol, riboflavin, pyridoxine, ascorbic acid, ascorbic acid phosphate ester, terpenes such as glycyrrhizinate, glycyrrhetin, ursolic acid, oleanolic acid , Active ingredients such as steroids such as estradiol, ethinyl estradiol, estriol, preservatives such as phenoxyethanol, parabens, hibitengluconate, benzalkonium chloride, dimethylaminobenzoic acid esters, cinnamic acid esters, benzophenones Preferred examples include ultraviolet absorbers such as The skin external preparation of this invention can be manufactured by processing the said essential component and arbitrary components in accordance with a conventional method.
[0017]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to such examples.
[0018]
<Example 1>
According to the method shown below, the elongation inhibitory effect was examined using human melanocytes.

As the medium, a growth medium in which a reagent was added to the basal medium was used.
[0019]
(Method)
Normal human melanocytes were seeded in a 48-well microplate. (3000 cells / well, 200 μl)
• Added 50 μl of diluted sample solution after 24 hours.
-Dendrite elongation suppression was observed 24 hours after sample addition.
[0020]
(result)
The results are shown in Table 1 as the length of the dendrite. It can be seen that dendrite elongation was caused by the growth factor addition effect in the control, but elongation was suppressed in the compound addition group.
[0021]
[Table 1]

[0022]
<Example 2>
In accordance with the formulation shown below, a cosmetic that is an external preparation for skin of the present invention was prepared. That is, each of the ingredients i, b, and c is heated to 70 ° C, neutralized with c, gradually added with emulsification with stirring, homogenized by a homogenizer, cooled with stirring, and the emulsion is cooled. Obtained. Comparative Example 1 was prepared by substituting compound 1 with squalane, and one group of 10 people who suffered from darkness that could not be improved with ordinary cosmetics for inhibiting melanin production, using a total of 20 people, morning and evening twice a day, every day The degree of improvement in color blackness was examined in a 30 day use test. After 30 days of use, the degree of improvement was evaluated with a score of 5: marked improvement, a score of 4: clear improvement, a score of 3: improvement, a score of 2: slight improvement, and a score of 1: no improvement. The results are shown in Table 2. From this, it can be seen that the cosmetic which is an external preparation for skin of the present invention has an excellent whitening effect.
Isquaran 10 parts by weight sorbitan sesquistearate 2 parts by weight Compound 1 0.005 parts by weight butylparaben 0.1 part by weight 1,3-butanediol 5 parts by weight xanthan gum 0.1 part by weight acrylic acid / alkyl methacrylate (C10 30 parts 0.4 parts by weight methylparaben 0.1 parts by weight water 50 parts by weight potassium hydroxide 0.2 parts by weight water 32.095 parts by weight
[Table 2]

[0024]
<Example 3>
A skin external preparation (cosmetics) was prepared using Compound 2 in the same manner as in Example 2, and similarly evaluated using 10 similar panelists. Similar effects were observed in Compound 2.
Isquaran 10 parts by weight sorbitan sesquistearate 2 parts by weight Compound 2 0.005 parts by weight butylparaben 0.1 part by weight 1,3-butanediol 5 parts by weight xanthan gum 0.1 part by weight acrylic acid / alkyl methacrylate (C10 -30) 0.4 parts by weight methylparaben 0.1 parts by weight water 50 parts by weight potassium hydroxide 0.2 parts by weight water 32.095 parts by weight
[Table 3]

[0026]
<Example 4>
According to the prescription shown below, skin external preparations (cosmetics) were prepared in the same manner as in Examples 2 and 3, and evaluated in the same manner using the same panelists. As Comparative Example 2, a compound in which Compound 1 was substituted with arbutin was prepared and evaluated in the same manner. The results are shown in Table 4. From this, it was confirmed that the whitening effect of the tyrosinase inhibitor was not recognized so much in the panelists, and that the dendritic elongation inhibitor of the melanocytes of the present invention was effective even in such panelists.
Isquaran 10 parts by weight sorbitan sesquistearate 2 parts by weight Compound 1 1 part by weight butylparaben 0.1 part by weight 1,3-butanediol 5 parts by weight xanthan gum 0.1 part by weight acrylic acid / alkyl methacrylate (C10-30 ) 0.4 parts by weight methylparaben 0.1 parts by weight water 50 parts by weight potassium hydroxide 0.2 parts by weight water 31.1 parts by weight
<Example 5>
A skin external preparation (cosmetic) was prepared in the same manner as in Examples 2 and 3 in accordance with the formulation shown below. This product had an excellent whitening effect.
Isquaran 10 parts by weight sorbitan sesquistearate 2 parts by weight Compound 3 1 part by weight butylparaben 0.1 part by weight 1,3-butanediol 5 parts by weight xanthan gum 0.1 part by weight acrylic acid / alkyl methacrylate (C10-30 ) 0.4 parts by weight methylparaben 0.1 parts by weight water 50 parts by weight potassium hydroxide 0.2 parts by weight water 31.1 parts by weight
<Example 6>
A skin external preparation (cosmetic) was prepared in the same manner as in Examples 2 and 3 in accordance with the formulation shown below. This product had an excellent whitening effect.
Isquaran 10 parts by weight sorbitan sesquistearate 2 parts by weight Compound 4 1 part by weight butylparaben 0.1 part by weight 1,3-butanediol 5 parts by weight xanthan gum 0.1 part by weight acrylic acid / alkyl methacrylate (C10-30) ) 0.4 parts by weight methylparaben 0.1 parts by weight water 50 parts by weight potassium hydroxide 0.2 parts by weight water 31.1 parts by weight
【The invention's effect】
According to the present invention, the extension of dendrites of melanocytes is suppressed, and due to this action, the melanin production inhibitor resulting from the usual tyrosinase inhibitory action is not effective or useful for the improvement of dyschromia that is not very effective. Components can be provided.

Claims (3)

メチルオフィオポゴナノンＡ、オピオポゴナノンＡ、オピオポゴノンＡ及びメチルオフィオポゴノンＡから選択される化合物、及び／又はその塩を有効成分として、皮膚外用剤に対して０．００５〜５重量％含有することを特徴とする、メラノサイトのデンドライト伸長抑制用の皮膚外用剤。  A compound selected from methyl opiopogononone A, opiopogononone A, opiopogonone A and methylopiopogonone A, and / or a salt thereof as an active ingredient is contained in an amount of 0.005 to 5% by weight based on the external preparation for skin. A skin external preparation for suppressing dendrite elongation of melanocytes. アスコルビン酸及び／又はその誘導体、コウジ酸及び／又はその誘導体、トラネキサム酸及び／又はその誘導体並びにハイドロキノン配糖体から選択される化合物を更に含有することを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。  The skin according to claim 1, further comprising a compound selected from ascorbic acid and / or a derivative thereof, kojic acid and / or a derivative thereof, tranexamic acid and / or a derivative thereof, and a hydroquinone glycoside. Topical agent. バクモンドウの極性溶媒による抽出物を酢酸エチル−水の液−液抽出に付し、酢酸エチルに分配する成分をカラムクロマトグラフィーで分画精製し、単離したメチルオフィオポゴナノンＡ、オピオポゴナノンＡ、オピオポゴノンＡ及びメチルオフィオポゴノンＡから選択される化合物、及び／又はその塩を、皮膚外用剤に対して０．００５〜５重量％含有させることを特徴とする、メラノサイトのデンドライト伸長抑制用の皮膚外用剤の製造方法。  The extract of Bacmondow with a polar solvent was subjected to liquid-liquid extraction with ethyl acetate-water, and the components distributed to ethyl acetate were fractionated and purified by column chromatography, and isolated methylophiopogononone A, opiopogononone A, A compound selected from opiopogonone A and methyl ophiopogonone A, and / or a salt thereof, is contained in an amount of 0.005 to 5% by weight based on the external preparation for skin, for dendrite elongation inhibition of melanocytes, A method for producing an external preparation for skin.