JP3947995B2 - Bicarbonate solid dialysis agent - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、重炭酸透析液を調製するための重炭酸固形透析用剤に関するものである。本発明の重炭酸固形透析用剤は、一剤型でも二剤型でも使用することができる。
【０００２】
本明細書において、”％”は”重量％”を意味する。
【０００３】
【従来の技術】
現在、汎用されているカルシウム塩を含む重炭酸透析剤は、以下のような組成である。
【０００４】
Ｎａ⁺ １２０ 〜１５０ ｍＥｑ／ｌ
Ｋ⁺ ０．５〜 ３．０ ｍＥｑ／ｌ
Ｃａ²⁺ １．５〜 ４．５ ｍＥｑ／ｌ
Ｍｇ²⁺ ０ 〜 ２．０ ｍＥｑ／ｌ
Ｃｌ^- ９０ 〜１３５ ｍＥｑ／ｌ
ＨＣＯ₃ ^- ２０ 〜 ３５ ｍＥｑ／ｌ
ＣＨ₃ＣＯＯ^- ２．０〜 １２ ｍＥｑ／ｌ
ブドウ糖 ０ 〜 ２．５ ｇ／ｌ
そして、一般的にカルシウム塩を含む電解質組成物として塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウム、ｐＨ調整剤としての酢酸又は塩酸、及び任意成分としてブドウ糖を含むＡ剤と称する濃厚液と炭酸水素ナトリウムからなる濃厚液若しくは粉末のＢ剤の２剤構成となっている。
【０００５】
しかし、近年、濃厚液であるＡ、Ｂ剤において、包装形態およびその重量から引き起こされる問題が大きく取り上げられるようになってきた。濃厚液は一般にポリエチレン容器に包装されており、その包装容器の大きさ（１０〜２０Ｌ）から、輸送コスト及び病院等での保管スペ−ス、また、使用後のポリエチレン容器の廃棄方法などが問題となっている。また、重量という点で運搬性および病院内での作業性の悪さが取り上げられ、問題視されている。
【０００６】
そこで、このような諸問題を解決する手段として透析剤の粉末化が考えられるようになってきた。現在、Ａ剤は、各電解質組成物を混合・粉砕して加圧造粒する乾式造粒法、また、各電解質組成物を加水混合し、造粒後乾燥する湿式造粒法、および、スプレ−ドライ法などが開発されている。Ｂ剤においては、単一組成物であるため粉末製剤として従来より使用されている。
【０００７】
しかし、上記のように粉末化されたといっても、やはり液剤のときと同様にＡ剤とＢ剤の２剤に分かれた薬剤であり、ハンドリングの面から考えると、まだ十分とは言えない状態である。そこで、さらに、Ａ、Ｂ剤を一袋に包装し、病院内での作業性及び透析液供給システムの簡素化をはかるべく、一剤型の薬剤が開発されるようになってきた。例えば、特開平３−７４３３１号では、カルシウム成分を含み炭酸水素ナトリウムを含まない群と、炭酸水素ナトリウムを含みカルシウム成分を含まない群とに分け、前者にｐＨ調整剤として酢酸を加え造粒物とし、混合した透析用剤が開示されている。また、特開平６−３３５５２８には、第一製剤に電解質組成物および固体酸を含み、第二製剤に炭酸水素ナトリウム、電解質組成物およびブドウ糖を含む各製剤を混合した透析用剤が開発されている。また、カルシウム塩、マグネシウム塩及び固体有機酸を一群、塩化カリウム、酢酸ナトリウム及びブドウ糖を二群、炭酸水素ナトリウムを三群とし、塩化ナトリウムに一群から順にブドウ糖溶液を噴霧しながらコ−ティングして製剤化された透析用剤も特開平６−３３５５２７号に開示されている。しかし、これらにおいても個々に問題点がある。例えば、特開平３−７４３３１号では、炭酸水素ナトリウムと揮発性の酸である酢酸が反応し、ｐＨ変動やそれに伴う成分の減少及び難溶性の炭酸塩の発生を引き起こし易いという点で安定性に問題点がある。また、特開平６−３３５５２７号はカルシウム塩、マグネシウム塩を物理的にブドウ糖などのカルシウム塩、マグネシウム塩と反応を起こさない物質で覆っただけものであり、カルシウム及びマグネシウムの炭酸水素ナトリウムとの反応性を抑えるには不十分である。さらにまた、アルカリとブドウ糖が層状で接触することや、ブドウ糖溶液を用いて造粒・乾燥するためブドウ糖が劣化し着色しやすい状況におかれ、長期保存安定性に劣るという点が挙げられる。さらにまた、アルカリ性を示す炭酸水素ナトリウム、次いで、酸という順に溶解することから、炭酸塩の沈殿物を生成し易い条件で溶解するという点も挙げられる。また、特開平６−３３５５２７及び特開平６−３３５５２８はカルシウム塩と炭酸水素ナトリウムを単に群分けしただけであり、双方が接触する恐れが大いにあるといえる。
【０００８】
以上のように、Ａ、Ｂ剤を１包にした一剤型の固形透析用剤が研究開発されているが、いずれも安定性に問題点を含んでおり、さらに、透析液を調製する際に炭酸塩の沈殿を避けるために、直接透析液濃度（約１％）に溶解するか低濃度で溶解しなければならないというのが現状で、言い換えれば、現在市販の透析液のように濃厚液に溶解し、長時間安定させることは極めて難しい。
【０００９】
さらに、透析液に含まれるカルシウムやマグネシウムが難溶性の炭酸塩となって、透析液供給装置やチューブに徐々に沈殿するため、透析後毎日あるいは数日毎に酢酸で透析液供給装置やチューブを洗浄する必要がある等の問題があった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、透析剤に必要な電解質組成物、ｐＨ調整剤、炭酸水素ナトリウム及び任意成分としてのブドウ糖を含む透析用剤において、溶解時、並びに長期保存下においても、難溶性の炭酸塩を生じることなく濃厚溶液として調製でき、かつ、ｐＨ及び糖の安定性にも優れた一剤型ないし二剤型、特に一剤型の重炭酸固形透析用剤を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本願発明者はクエン酸ナトリウム等のクエン酸塩を処方中に加えることにより、固形透析用剤一剤化の最大の課題である濃厚液の調製を可能とした。
【００１２】
本発明は、カルシウム塩を含む電解質組成物、ｐＨ調整剤、炭酸水素ナトリウムおよび任意成分としてブドウ糖を含む重炭酸固形透析用剤において、前記電解質組成物がクエン酸塩を含む、溶液状態で実質的に沈殿物を生じない重炭酸固形透析用剤に関する。
【００１３】
また本発明は、カルシウム塩を含む電解質組成物、ｐＨ調整剤、炭酸水素ナトリウムおよび任意成分としてブドウ糖を含む重炭酸固形透析用剤において、前記電解質組成物がクエン酸塩を含み、前記固形透析用剤が２〜１５％（ｗ／ｖ）程度の濃度に調製するとき、２４時間以上安定である重炭酸固形透析用剤に関する。
【００１４】
本発明の重炭酸固形透析用剤は、一剤型としても溶解時に沈殿を生じないため、透析液の調製が容易な一剤型の固形透析用剤として調製できる。また、病院での既存の二剤設備に対応させるため、少なくともカルシウム塩及びクエン酸塩を含み重炭酸塩を含まないＡ剤と、少なくとも重炭酸塩を含みカルシウム塩及びクエン酸塩を含まないＢ剤とからなる二剤型とした製剤から調製してもよい。
【００１５】
本発明の一剤型重炭酸固形透析用剤及び二剤型重炭酸固形透析用剤は、前記濃厚液を至適濃度に希釈することで重炭酸透析液として使用可能である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の重炭酸固形透析用剤は、一剤型または二剤型のいずれであっても、濃厚液に調製した場合に炭酸カルシウムなどのカルシウム塩の沈殿が生じないため好ましい。本発明製剤の溶解濃度は、炭酸水素ナトリウム配合量によって左右され、通常２〜２０％程度まで溶解できる。濃厚溶液の安定性は、温度、カルシウム塩の量、炭酸水素ナトリウムの量、クエン酸塩の量及び比率によって異なり２〜１５％程度では２４時間以上沈殿を生じない。また、本発明の濃厚液の好ましい濃度は５〜１５％、より好ましくは１０〜１５％である。
【００１７】
本発明の透析用剤は、電解質組成物中のカルシウムと炭酸水素ナトリウムの反応を防ぐのに十分な量のクエン酸塩を処方中に加えているため、溶解時、並びに長期保存下においても、難溶性の炭酸塩を生じることなく、２〜２０％程度の溶液として調製でき、且つ、この濃厚液を至適濃度に希釈することで重炭酸透析液として使用することができる。炭酸カルシウムの沈殿形成を防ぐのに好適なクエン酸塩の量は、処方中に、クエン酸イオン（ｐＨ調整剤としてのクエン酸から供給されるクエン酸イオンを含む）がカルシウムイオンの１〜４倍（当量比）になるよう加えるのが好ましい。
【００１８】
本発明製剤は、ｐＨ調整剤として生理学的に許容される固体有機酸であるクエン酸、リンゴ酸、グルコノデルタラクトン、アジピン酸、こはく酸、酒石酸のうち少なくとも一種以上を使用する。好ましいｐＨ調整剤は、クエン酸、リンゴ酸、である。
【００１９】
本発明の電解質組成物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、クエン酸塩、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素カリウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸ナトリウム、乳酸カルシウム等から適宜選択される。
【００２０】
クエン酸塩は、クエン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩からなる群から選ばれる少なくとも１種のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩であり、例えばクエン酸３ナトリウム、クエン酸１水素２ナトリウム、クエン酸２水素１ナトリウム、クエン酸２ナトリウム１カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００２１】
電解質組成物に含まれるカルシウム塩として、例えば塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウムが挙げられる。
【００２２】
好ましい電解質組成物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム及びクエン酸ナトリウムからなり、該組成物にブドウ糖や酢酸カルシウム又は酢酸ナトリウムなどの酢酸塩を更に配合してもよい。各電解質組成物の好ましい配合量は、適切な濃度に希釈した場合に下記の表の範囲になるように、当業者であれば適宜決定できる。例えば、本発明の固形透析用剤の濃厚液を”至適濃度に希釈する”とは、例えば下記の濃度に希釈することが例示できる。
【００２３】
Ｎａ⁺ １２０ 〜１５０ ｍＥｑ／ｌ
Ｋ⁺ ０．５〜 ３．０ ｍＥｑ／ｌ
Ｃａ²⁺ １．５〜 ４．５ ｍＥｑ／ｌ
Ｍｇ²⁺ ０ 〜 ２．０ ｍＥｑ／ｌ
Ｃｌ^- ９０ 〜１３５ ｍＥｑ／ｌ
ＨＣＯ₃ ^- ２０ 〜 ３５ ｍＥｑ／ｌ
クエン酸イオン １．５〜 １８ ｍＥｑ／ｌ
酢酸イオン ０ 〜 １２ ｍＥｑ／ｌ
ブドウ糖 ０ 〜 ２．５ ｇ／ｌ
なお、クエン酸イオンの配合量は、クエン酸過剰により代謝に影響が出ない範囲であれば、Ｃａ²⁺の４倍以上ないし１８ｍＥｑ／ｌ以上の量を用いてもよい。
【００２４】
特に好ましい透析液は、クエン酸、酢酸、重炭酸の合計が、３０〜４０ｍＥｑ／ｌ程度であり、この値を参考にしてクエン酸塩、酢酸塩などの量を適宜決定することができる。
【００２５】
また、本発明の重炭酸固形透析用剤は、アルミニウム又はケイ素酸化物を含み且つ透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０ｇ／ｃｍ²・２４ｈｒ以下の包材に包装して、包装固形透析用剤とするのが好ましい。
【００２６】
本製剤の製造方法は、各原料を単に混合しただけでも得られるが、安定性の向上を考慮すると、カルシウム塩、マグネシウム塩は炭酸水素ナトリウム以外の電解質組成物と造粒し、炭酸水素ナトリウムの粒子と区分することが好ましく、さらに好ましくは、カルシウム塩、マグネシウム塩をクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等によりコーティングし炭酸水素ナトリウムと直接接触しないようにするのが望ましい。例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムからなる群から選ばれる少なくとも１種を核層とし、カルシウム塩、マグネシウム塩を内層、クエン酸ナトリウムを外層としたものを第一造粒物とし、該造粒物にｐＨ調整剤としての固体酸と炭酸水素ナトリウムを加えて混合した製剤、或いは、該混合製剤に必要に応じてブドウ糖を混和するのが望ましい。
【００２７】
さらに、炭酸水素ナトリウムの分解による炭酸ガスの発生や、ブドウ糖の安定性を考慮すると、使用する各電解質組成物は乾燥させたもの、若しくは無水物の方が好ましい。また、これら混合製剤は、成分の均一性を保持するために、それぞれの粒子を同程度の粒度に揃えることが好ましく、さらに好ましくは、それぞれを細粒〜顆粒状に粒度調整して混合したものが望ましい。
【００２８】
本発明の重炭酸固形透析用剤は、特開平６−３３５５２７号公報に開示された積層型の透析用剤としてもよく、この場合クエン酸塩は、有機酸を含む層、含まない層、中間層のいずれに配合してもよい。また、特開平８−９２０７１号公報のように、核、内層及び外層を含む造粒物のいずれかにクエン酸塩を配合したものであってもよい。また、上記第一造粒物については、押し出し造粒や乾式造粒等の如く従来から知られている方法により製造することが可能であり、特別な方法を必要とするものではない。
【００２９】
本製剤は、ｐＨの面でも沈殿物が生じないものである。溶解時のｐＨが微アルカリであると、カルシウム塩と炭酸水素ナトリウムの反応による難溶性の沈殿が生じ易くなるという点に着目し、本発明製剤は、微酸性から中性のｐＨ領域において緩やかに溶解するよう製剤化されている。そのため、本製剤は沈殿物を生成せずに濃厚液を調製することができる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明製剤は、カルシウム塩の沈殿がなく、２〜２０％の溶液を調製することが可能であるため、製剤を溶解するときに使用する溶解槽を縮小することができ、病院内での溶解に要するスペ−スを抑えることができる。また、製剤を一剤化したことにより、従来より濃厚液を希釈、調製するのに使用している透析液供給装置を簡素化することができる。例えば従来の２剤型の粉末透析剤では、Ａ剤、Ｂ剤を別々の溶解タンクで溶解しなければならないが、本発明の透析剤では１つの溶解タンクで濃厚液を調製すればよく、溶解タンクの削減と溶解操作の簡素化を図ることができる。管理面でもＲＯ水、Ａ液、Ｂ液の正確な供給管理を必要とせず、ｐＨ及び電解質濃度バランスを一定に保つため、ＲＯ水と本濃厚液の濃度を調整するのみでよく、装置等における自動化や簡素化が可能である。
【００３１】
従来の１剤型重炭酸透析用剤では、炭酸カルシウム塩の沈殿を防ぐために、濃厚溶液を調製することはできないため、１人の患者に透析１回当たり１５０〜３５０リットルの透析液を調製する必要があった。従って、多数の透析患者のために大量の透析液を調製するのは事実上不可能であり、１剤型重炭酸透析用剤のメリットはあまりなかった。
【００３２】
一方、本発明では、例えば１０％以上の濃厚液として調製すれば、溶解容量は上記の１／１０以下でよく、市販の供給装置をそのままで使用できる利点がある。
【００３３】
また、本製剤は溶解時及び溶解後に難溶性塩を生じ難いため、透析液濃度に希釈調整した液を患者のベッドサイドへ供給する配管（透析液供給ライン）内において、沈殿物の生成がほとんどなく、沈殿物を溶解除去するための酢酸洗浄の頻度及び量を大幅に削減することができる。
【００３４】
本製剤は長期保存下においても溶解性に優れ、成分の均一な透析液を調製することができる。さらに本製剤は粉剤であるため、運搬コストや病院内での保管スペースの削減に大きく寄与することが期待される。
【００３５】
本発明の透析液は、透析液中のクエン酸がダイアライザーを介して拡散し、ダイアライザー内での血液凝固を抑制するため、血液凝固阻止剤等の使用量の低減に寄与することが期待される。
【００３６】
【実施例】
以下、本発明を実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００３７】
【実施例１】
表１に示す各原料を使用した。
【００３８】
【表１】
塩化ナトリウム 212.72 kg
塩化カリウム 5.22 kg
塩化カルシウム 7.72 kg
塩化マグネシウム 3.56 kg
クエン酸ナトリウム 20.59 kg
ブドウ糖 35.00 kg
クエン酸 5.60 kg
炭酸水素ナトリウム 88.21 kg
クエン酸イオン：カルシウムイオン＝２.８：１ （当量比）
先ず塩化ナトリウム、塩化カリウムを攪拌混合機を用いて混合し、別に調製した塩化カルシウム、塩化マグネシウムの水溶液（純水3.92L使用）を前記混和物に添加し混合した。更に、内容物にクエン酸ナトリウムを添加して混合を行った。次に内容物を取り出し、棚段乾燥機にて160℃で約6時間乾燥させたのち篩過して造粒物を得た。この造粒物にブドウ糖、クエン酸及び炭酸水素ナトリウムを配合し製剤を得た。得られた製品からランダムに５個の製品を抜き取り、試験を行った。製品10.82gに水を加えて１Lとし、日立製作所製の原子吸光光度計を用いてNa⁺、K⁺、ダイオネクス社製のイオンクロマトグラフィを用いてMg²⁺、Cl^-、HCO₃ ^-の各イオン濃度を測定し、キレート滴定法にてCa²⁺を測定、日立製作所製の液体クロマトグラフィを用いてクエン酸、ブドウ糖を測定した．結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】

【００４０】
【実施例２】
表３に示す各原料を使用した。
【００４１】
【表３】
塩化ナトリウム 207.60 kg
塩化カリウム 5.22 kg
塩化カルシウム 7.72 kg
塩化マグネシウム 3.56 kg
クエン酸ナトリウム 29.17 kg
ブドウ糖 35.00 kg
リンゴ酸 5.87 kg
炭酸水素ナトリウム 88.21 kg
クエン酸イオン：カルシウムイオン＝２.８：１ （当量比）
先ず塩化ナトリウム、塩化カリウムを攪拌混合機を用いて混合し、別に調製した塩化カルシウム、塩化マグネシウムの水溶液（純水3.92L使用）を前記混和物に添加し混合した。更に、内容物にクエン酸ナトリウムを添加して混合を行った。次に内容物を取り出し、棚段乾燥機にて160℃で約6時間乾燥させたのち篩過して造粒物を得た。この造粒物にブドウ糖、リンゴ酸及び炭酸水素ナトリウムを配合し製剤を得た。
【００４２】
【実施例３】
表４に示す各原料を使用した。
【００４３】
【表４】
塩化ナトリウム 212.72 kg
塩化カリウム 5.22 kg
無水グルコン酸カルシウム 22.60 kg
塩化マグネシウム 3.56 kg
クエン酸ナトリウム 20.59 kg
ブドウ糖 35.00 kg
クエン酸 5.60 kg
炭酸水素ナトリウム 88.21 kg
クエン酸イオン：カルシウムイオン＝２.８：１ （当量比）
先ず塩化ナトリウム、塩化カリウムを攪拌混合機を用いて混合し、別に調製した塩化マグネシウムの水溶液（純水1.42L使用）を前記混和物に添加し混合した後、棚段乾燥機にて160℃で約6時間乾燥させた。次にこの内容物に純水2.22Lを加え無水グルコン酸カルシウム及びクエン酸ナトリウムを順次添加し添着混合を行った。内容物を取り出し、80℃で約6時間乾燥した後、篩過して造粒物を得た。この造粒物にブドウ糖、クエン酸及び炭酸水素ナトリウムを配合し製剤を得た。
【００４４】
【比較例１】
表５に示す各原料を使用した。
【００４５】
【表５】
塩化ナトリウム 212.72 kg
塩化カリウム 5.22 kg
塩化カルシウム 7.72 kg
塩化マグネシウム 3.56 kg
無水酢酸ナトリウム 17.23 kg
ブドウ糖 35.00 kg
リンゴ酸 5.87 kg
重炭酸ナトリウム 88.21 kg
先ず塩化ナトリウム、塩化カリウムを攪拌混合機を用いて混合し、別に調製した塩化カルシウム、塩化マグネシウムの水溶液（純水3.92L使用）を前記混和物に添加し混合した。さらに無水酢酸ナトリウムを加え混合した。次に内容物を取り出し、棚段乾燥機にて160℃で約6時間乾燥させたのち篩過して造粒物を得た。この造粒物にブドウ糖、リンゴ酸及び炭酸水素ナトリウムを配合し製剤を得た。
【００４６】
【比較例２】
表６に示す各原料を使用した。
【００４７】
【表６】
塩化ナトリウム 224.99 kg
塩化カリウム 5.22 kg
塩化カルシウム 7.72 kg
塩化マグネシウム 3.56 kg
ブドウ糖 35.00 kg
クエン酸 5.60 kg
重炭酸ナトリウム 88.21 kg
クエン酸イオン：カルシウムイオン＝０.８３：１ （当量比）
先ず塩化ナトリウム、塩化カリウムを攪拌混合機を用いて混合し、別に調製した塩化カルシウム、塩化マグネシウムの水溶液（純水3.92L使用）を前記混和物に添加し混合した。次に内容物を取り出し、棚段乾燥機にて160℃で約6時間乾燥させたのち篩過して造粒物を得た。この造粒物にブドウ糖、クエン酸及び炭酸水素ナトリウムを配合し製剤を得た。
【００４８】
【比較例３】
表７に示す各原料を使用し混合した。
【００４９】
【表７】

以下に、本発明製剤である実施例１〜３と比較例１、２とを比較することにより、より詳細に本発明製剤の特性を説明する．
先ず、粉末状態に於ける安定性試験の結果を表８に示す。実施例１〜３及び比較例１、２の製剤をアルミ袋に充填し、ヒ−トシ−ルにて密封後、40℃(RH75%)下で保存し試験を行った。なお、ｐＨは、堀場製作所製ｐＨメ−タ− Ｆ−１３を使用し、５−ヒドロキシメチルフルフラール吸光度（５−ＨＭＦ Ａｂｓ）は日立製作所製分光光度計Ｕ−３２１０を使用し２８４ｎｍにおける吸光度を測定した。
【００５０】
【表８】

クエン酸ナトリウムを使用した実施例１〜３は１５％濃厚液の調製が可能であり、調製後も長時間安定であった。しかも粉末保存における安定性も良好で、ｐＨ変動がほどんどみられず、ブドウ糖の安定性も優れていた。それに対し、クエン酸ナトリウムを使用していない比較例１、２は最大溶解濃度が低く、特に比較例２はｐＨの上昇及びブドウ糖の劣化が顕著であった。
【００５１】
次に実施例１から３の製剤を１５％濃厚液として調製し、それを希釈して透析液濃度としたもののｐＨを表９に示す。
【００５２】
【表９】

このように透析液濃度におけるｐＨは全て７．２〜７．４の適正範囲内であり、これより、本製剤は１５％濃厚液として調製後、至適濃度に希釈して使用することのできる製剤であることが分かる。
【００５３】
次に実施例１と比較例３の溶解試験を行った。
【００５４】
実施例１の溶解試験は、１〜１５％の範囲で溶解後の液を観察した。
【００５５】
比較例３は、表７の混合粉末８．２ｇに対し炭酸水素ナトリウム２．５ｇの比率で１〜６％の範囲で溶解後の液を観察した。
【００５６】
結果を以下に示す。
【００５７】
比較例３
１％： ２４時間以上澄明に安定
２％： ４時間で白濁
４％： １時間で白濁
６％： 溶解時に白濁
実施例１
１％： ２４時間以上澄明に安定
２％： ２４時間以上澄明に安定
４％： ２４時間以上澄明に安定
６％： ２４時間以上澄明に安定
10％： ２４時間以上澄明に安定
15％： ２４時間以上澄明に安定
上記のように、実施例１においては、１〜１５％の範囲で２４時間以上澄明を維持したが、比較例では、２％以上に於いて全て短時間で沈殿物を生じた。比較例３は代表的な２剤型重炭酸透析剤の処方で、粉末を個別に溶解した場合は安定であるが、１液で高濃度に溶解することはできない。
【００５８】
最後に実施例１で得られた製剤を用いて透析液を調製したときの溶解時のｐＨの変化を図１に示す。
【００５９】
このように本製剤は微酸性から中性のｐＨ領域において緩やかにｐＨを上昇させながら溶解することがわかる。このようなｐＨ領域で調製するため、溶解時における難溶性の炭酸塩生成はさらに困難な状態にあるといえる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られた製剤を用いて透析液を調製したときの溶解時のｐＨの変化を示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a bicarbonate solid dialysis agent for preparing a bicarbonate dialysis solution. The bicarbonate solid dialysis agent of the present invention can be used in either a single agent type or a two agent type.
[0002]
In this specification, “%” means “% by weight”.
[0003]
[Prior art]
The bicarbonate dialysate containing calcium salt currently in wide use has the following composition.
[0004]
Na ⁺ 120 to 150 mEq / l
K ⁺ 0.5-3.0 mEq / l
Ca ²⁺ 1.5-4.5 mEq / l
Mg ²⁺ 0 to 2.0 mEq / l
Cl ^- 90 to 135 mEq / l
^{_{HCO 3 - 20 ~ 35 mEq /}} l
CH ₃ COO ^- 2.0 to 12 mEq / l
Glucose 0-2.5 g / l
And, as an electrolyte composition generally containing a calcium salt, a concentrated liquid called sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and sodium acetate, acetic acid or hydrochloric acid as a pH adjusting agent, and A agent containing glucose as an optional component And a concentrated liquid or powder B agent composed of sodium hydrogen carbonate.
[0005]
However, in recent years, in the A and B agents that are concentrated liquids, problems caused by the packaging form and its weight have come to be largely taken up. Concentrated liquids are generally packaged in polyethylene containers. Due to the size of the packaging containers (10 to 20L), there are problems with transportation costs, storage space in hospitals, and disposal methods of polyethylene containers after use. It has become. Also, in terms of weight, poor transportability and poor workability in hospitals are taken up and are regarded as problems.
[0006]
Therefore, dialysis powder has been considered as a means for solving such problems. Currently, the agent A is a dry granulation method in which each electrolyte composition is mixed, pulverized, and pressure granulated, a wet granulation method in which each electrolyte composition is hydrated, granulated and dried, and a spray granulation method. -Dry methods are being developed. In B agent, since it is a single composition, it is conventionally used as a powder formulation.
[0007]
However, even though it is powdered as described above, it is still a drug divided into two agents, agent A and agent B as in the case of a liquid agent, and it is still not sufficient from the viewpoint of handling It is. Then, further, A and B agents are packaged in one bag, and a one-agent type drug has been developed in order to simplify the operability in the hospital and the dialysate supply system. For example, in Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-74331, it is divided into a group containing a calcium component and not containing sodium hydrogen carbonate, and a group containing sodium hydrogen carbonate and not containing a calcium component. And a mixed dialysis agent is disclosed. JP-A-6-335528 has developed a dialysis agent in which a first preparation contains an electrolyte composition and a solid acid, and a second preparation contains each preparation containing sodium bicarbonate, an electrolyte composition and glucose. Yes. In addition, one group of calcium salt, magnesium salt and solid organic acid, two groups of potassium chloride, sodium acetate and glucose, three groups of sodium bicarbonate, and coating while spraying the glucose solution sequentially from sodium chloride to sodium chloride. A formulated dialysis agent is also disclosed in JP-A-6-335527. However, each of these also has problems. For example, in Japanese Patent Laid-Open No. 3-74331, sodium hydrogen carbonate and acetic acid, which is a volatile acid, react with each other, resulting in stability in that it is liable to cause pH fluctuations, a decrease in components accompanying it, and generation of insoluble carbonates. There is a problem. Japanese Patent Laid-Open No. 6-335527 is obtained by simply covering a calcium salt or magnesium salt with a substance that does not physically react with calcium salt such as glucose or magnesium salt, and reacting calcium and magnesium with sodium hydrogen carbonate. It is not enough to suppress the sex. Furthermore, the alkali and glucose are in contact with each other in a layered manner, and since the glucose solution is granulated and dried, the glucose is easily deteriorated and colored, and the long-term storage stability is poor. Furthermore, since it melt | dissolves in the order of sodium hydrogencarbonate which shows alkalinity, and then an acid, the point which melt | dissolves on the conditions which are easy to produce | generate the precipitation of carbonate is also mentioned. In addition, JP-A-6-335527 and JP-A-6-335528 are simply grouped calcium salts and sodium hydrogen carbonate, and it can be said that there is a great risk of contact between them.
[0008]
As described above, one-agent type solid dialysis agents containing A and B agents as one package have been researched and developed, but both have problems with stability, and when preparing dialysate In order to avoid the precipitation of carbonate, it is necessary to dissolve directly in the dialysate concentration (about 1%) or at a low concentration. In other words, it is a concentrated solution like the currently marketed dialysate. It is extremely difficult to dissolve and dissolve for a long time.
[0009]
Furthermore, since calcium and magnesium contained in the dialysate become poorly soluble carbonates and gradually precipitate in the dialysate supply device and tubes, the dialysate supply device and tubes are washed with acetic acid every day or every few days after dialysis. There was a problem that it was necessary to do.
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a dialysis agent containing an electrolyte composition necessary for a dialysis agent, a pH adjuster, sodium hydrogen carbonate and glucose as an optional component, and a hardly soluble carbonate even when dissolved and under long-term storage. It is an object to provide a one-part or two-part type, particularly a one-part type solid bicarbonate dialysis agent that can be prepared as a concentrated solution without causing odor and is excellent in pH and sugar stability.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
As a result of earnest research to solve the above problems, the present inventor added a citrate salt such as sodium citrate to the formulation, thereby increasing the concentration of the concentrated solution, which is the biggest problem of solid dialysis preparation. Preparation was possible.
[0012]
The present invention provides an electrolyte composition containing a calcium salt, a pH adjuster, sodium bicarbonate and a bicarbonate solid dialysis agent containing glucose as an optional component, wherein the electrolyte composition contains a citrate and is substantially in a solution state. The present invention relates to a bicarbonate solid dialysis agent that does not cause precipitation.
[0013]
The present invention also provides an electrolyte composition containing a calcium salt, a pH adjuster, sodium bicarbonate and a bicarbonate solid dialysis agent containing glucose as an optional component, wherein the electrolyte composition contains citrate, The present invention relates to a solid bicarbonate dialysis agent which is stable for 24 hours or more when the agent is prepared at a concentration of about 2 to 15% (w / v).
[0014]
The bicarbonate solid dialysis agent of the present invention can be prepared as a one-part solid dialysis agent in which a dialysate can be easily prepared because precipitation does not occur when dissolved even in the one-part type. In addition, in order to correspond to the existing two-drug facilities in hospitals, agent A which contains at least calcium salt and citrate and does not contain bicarbonate, and B which contains at least bicarbonate and does not contain calcium salt and citrate It may be prepared from a two-part preparation comprising an agent.
[0015]
The one-pack bicarbonate solid dialysis agent and the two-pack bicarbonate solid dialysis agent of the present invention can be used as a bicarbonate dialysis solution by diluting the concentrated solution to an optimum concentration.
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The bicarbonate solid dialysis agent of the present invention is preferable because it does not cause precipitation of calcium salts such as calcium carbonate when it is prepared in a concentrated solution, regardless of whether it is a one-component type or a two-component type. The dissolution concentration of the preparation of the present invention depends on the amount of sodium hydrogen carbonate, and can usually be dissolved to about 2 to 20%. The stability of the concentrated solution depends on the temperature, the amount of calcium salt, the amount of sodium bicarbonate, the amount and ratio of citrate, and no precipitation occurs for more than 24 hours at about 2-15%. Moreover, the preferable density | concentration of the concentrated liquid of this invention is 5 to 15%, More preferably, it is 10 to 15%.
[0017]
Since the dialysis agent of the present invention has a sufficient amount of citrate added to the formulation to prevent the reaction between calcium and sodium bicarbonate in the electrolyte composition, it can be dissolved as well as under long-term storage. It can be prepared as a solution of about 2 to 20% without producing a hardly soluble carbonate, and can be used as a bicarbonate dialysis solution by diluting this concentrated solution to an optimum concentration. A suitable amount of citrate to prevent calcium carbonate precipitate formation is such that, during the formulation, citrate ions (including citrate ions supplied from citric acid as a pH adjuster) are 1 to 4 calcium ions. It is preferable to add so as to be double (equivalent ratio).
[0018]
The preparation of the present invention uses at least one of citric acid, malic acid, glucono delta lactone, adipic acid, succinic acid and tartaric acid, which are physiologically acceptable solid organic acids, as a pH adjuster. Preferred pH adjusters are citric acid and malic acid.
[0019]
The electrolyte composition of the present invention comprises sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, citrate, sodium bicarbonate, sodium acetate, potassium acetate, potassium bicarbonate, calcium gluconate, calcium citrate, sodium lactate, lactic acid It is appropriately selected from calcium and the like.
[0020]
The citrate is a salt of at least one alkali metal or alkaline earth metal selected from the group consisting of sodium, potassium, calcium, and magnesium salts of citrate, such as trisodium citrate, disodium hydrogen citrate. , Monosodium dihydrogen citrate, monopotassium disodium citrate, calcium citrate, magnesium citrate and the like.
[0021]
Examples of calcium salts contained in the electrolyte composition include calcium chloride, calcium citrate, calcium gluconate, calcium acetate, and calcium lactate.
[0022]
A preferred electrolyte composition consists of sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, sodium bicarbonate and sodium citrate, and an acetate such as glucose, calcium acetate or sodium acetate may be further added to the composition. . A preferable blending amount of each electrolyte composition can be appropriately determined by those skilled in the art so that when diluted to an appropriate concentration, the range shown in the following table is obtained. For example, “diluting the concentrated solution of the solid dialysis agent of the present invention to an optimum concentration” includes, for example, diluting to the following concentration.
[0023]
Na ⁺ 120 to 150 mEq / l
K ⁺ 0.5-3.0 mEq / l
Ca ²⁺ 1.5-4.5 mEq / l
Mg ²⁺ 0 to 2.0 mEq / l
Cl ^- 90 to 135 mEq / l
^{_{HCO 3 - 20 ~ 35 mEq /}} l
Citrate ion 1.5-18 mEq / l
Acetate ion 0 to 12 mEq / l
Glucose 0-2.5 g / l
In addition, as long as the amount of citrate ions is in a range that does not affect metabolism due to excess citrate, an amount of 4 to 18 mEq / l or more of Ca ²⁺ may be used.
[0024]
A particularly preferred dialysate has a total of citric acid, acetic acid and bicarbonate of about 30 to 40 mEq / l, and the amount of citrate, acetate and the like can be appropriately determined with reference to this value.
[0025]
The bicarbonate solid dialysis agent of the present invention is packaged in a packaging material containing aluminum or silicon oxide and having a moisture permeability (40 ° C., 90% RH) of 2.0 g / cm ² · 24 hr or less. A dialysis agent is preferred.
[0026]
The preparation method of this preparation can be obtained by simply mixing each raw material, but considering the improvement of stability, calcium salt and magnesium salt are granulated with an electrolyte composition other than sodium bicarbonate, and sodium bicarbonate It is preferable to separate from the particles, and more preferably, calcium salt and magnesium salt are coated with sodium citrate, sodium acetate, sodium chloride or the like so that they are not in direct contact with sodium bicarbonate. For example, at least one selected from the group consisting of sodium chloride and potassium chloride is used as a core layer, a calcium salt and magnesium salt as an inner layer, and sodium citrate as an outer layer as a first granulated product, and the granulated product is adjusted to pH. It is desirable to mix a preparation prepared by adding a solid acid and sodium hydrogen carbonate as a regulator, or to mix the preparation as necessary.
[0027]
Furthermore, considering the generation of carbon dioxide gas due to decomposition of sodium hydrogen carbonate and the stability of glucose, each electrolyte composition used is preferably dried or anhydrous. In order to maintain the uniformity of the components, these mixed preparations preferably have the same particle size of each particle, more preferably a mixture of particles adjusted to a fine particle size to a granular shape. Is desirable.
[0028]
The bicarbonate solid dialysis agent of the present invention may be a layered dialysis agent disclosed in JP-A-6-335527. In this case, the citrate is a layer containing an organic acid, a layer not containing an organic acid, You may mix | blend with any of a layer. Further, as disclosed in JP-A-8-92071, a citrate may be blended with any of granulated materials including a core, an inner layer and an outer layer. The first granulated product can be produced by a conventionally known method such as extrusion granulation or dry granulation, and does not require a special method.
[0029]
This preparation does not cause precipitation even in terms of pH. Paying attention to the fact that when the pH at the time of dissolution is slightly alkaline, poorly soluble precipitation due to the reaction between the calcium salt and sodium hydrogen carbonate tends to occur, and the preparation of the present invention is gently in a slightly acidic to neutral pH range. Formulated to dissolve. Therefore, this preparation can prepare a concentrated liquid without producing a precipitate.
[0030]
【The invention's effect】
Since the preparation of the present invention has no precipitation of calcium salt and it is possible to prepare a 2 to 20% solution, the dissolution tank used when dissolving the preparation can be reduced, and dissolution in a hospital is possible. The space required for this can be reduced. In addition, since the preparation is made into one agent, the dialysate supply device used for diluting and preparing a concentrated solution can be simplified. For example, in the conventional two-part powder dialysis agent, agent A and agent B must be dissolved in separate dissolution tanks, but in the dialysis agent of the present invention, a concentrated solution may be prepared in one dissolution tank. The tank can be reduced and the melting operation can be simplified. In terms of management, accurate supply management of RO water, liquid A and liquid B is not required, and in order to maintain a constant pH and electrolyte concentration balance, it is only necessary to adjust the concentration of RO water and this concentrated liquid. Automation and simplification are possible.
[0031]
In conventional single-agent bicarbonate dialysis agents, a concentrated solution cannot be prepared in order to prevent calcium carbonate salt precipitation, so 150-350 liters of dialysis solution is prepared for one patient per dialysis. There was a need. Therefore, it is practically impossible to prepare a large amount of dialysate for a large number of dialysis patients, and there is not much merit of the one-pack type bicarbonate dialysis agent.
[0032]
On the other hand, in the present invention, for example, if it is prepared as a concentrated liquid of 10% or more, the dissolution capacity may be 1/10 or less, and there is an advantage that a commercially available supply apparatus can be used as it is.
[0033]
In addition, since this preparation is unlikely to produce a poorly soluble salt during and after dissolution, almost no precipitate is generated in the pipe (dialysis solution supply line) that supplies the solution adjusted to the dialysate concentration to the bedside of the patient. In addition, the frequency and amount of acetic acid washing for dissolving and removing the precipitate can be greatly reduced.
[0034]
This preparation is excellent in solubility even under long-term storage, and a dialysis solution having a uniform component can be prepared. Furthermore, since this preparation is a powder, it is expected to greatly contribute to the reduction of transportation cost and storage space in the hospital.
[0035]
The dialysate of the present invention is expected to contribute to the reduction of the amount of blood coagulation inhibitor and the like because citric acid in the dialysate diffuses through the dialyzer and suppresses blood coagulation in the dialyzer. .
[0036]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail using an Example, this invention is not limited to these Examples.
[0037]
[Example 1]
Each raw material shown in Table 1 was used.
[0038]
[Table 1]
Sodium chloride 212.72 kg
Potassium chloride 5.22 kg
Calcium chloride 7.72 kg
Magnesium chloride 3.56 kg
Sodium citrate 20.59 kg
Glucose 35.00 kg
Citric acid 5.60 kg
Sodium bicarbonate 88.21 kg
Citrate ion: Calcium ion = 2.8: 1 (Equivalent ratio)
First, sodium chloride and potassium chloride were mixed using a stirring mixer, and a separately prepared aqueous solution of calcium chloride and magnesium chloride (using 3.92 L of pure water) was added to the mixture and mixed. Furthermore, sodium citrate was added to the contents and mixed. Next, the contents were taken out, dried in a shelf dryer at 160 ° C. for about 6 hours, and then sieved to obtain a granulated product. Glucose, citric acid and sodium bicarbonate were blended with this granulated product to obtain a preparation. Five products were randomly extracted from the obtained products and tested. Water is added to 10.82 g of the product to make 1 L, and each ion of Mg ²⁺ , Cl ⁻ , and HCO ₃ ⁻ is ion-chromatized using Na ⁺ , K ⁺ , and Dionex using an atomic absorption photometer manufactured by Hitachi, Ltd. Concentration was measured, Ca ²⁺ was measured by chelate titration method, and citric acid and glucose were measured using Hitachi liquid chromatography. The results are shown in Table 2.
[0039]
[Table 2]

[0040]
[Example 2]
Each raw material shown in Table 3 was used.
[0041]
[Table 3]
Sodium chloride 207.60 kg
Potassium chloride 5.22 kg
Calcium chloride 7.72 kg
Magnesium chloride 3.56 kg
Sodium citrate 29.17 kg
Glucose 35.00 kg
Malic acid 5.87 kg
Sodium bicarbonate 88.21 kg
Citrate ion: Calcium ion = 2.8: 1 (Equivalent ratio)
First, sodium chloride and potassium chloride were mixed using a stirring mixer, and a separately prepared aqueous solution of calcium chloride and magnesium chloride (using 3.92 L of pure water) was added to the mixture and mixed. Furthermore, sodium citrate was added to the contents and mixed. Next, the contents were taken out, dried in a shelf dryer at 160 ° C. for about 6 hours, and then sieved to obtain a granulated product. Glucose, malic acid and sodium bicarbonate were blended with this granulated product to obtain a preparation.
[0042]
[Example 3]
Each raw material shown in Table 4 was used.
[0043]
[Table 4]
Sodium chloride 212.72 kg
Potassium chloride 5.22 kg
Anhydrous calcium gluconate 22.60 kg
Magnesium chloride 3.56 kg
Sodium citrate 20.59 kg
Glucose 35.00 kg
Citric acid 5.60 kg
Sodium bicarbonate 88.21 kg
Citrate ion: Calcium ion = 2.8: 1 (Equivalent ratio)
First, sodium chloride and potassium chloride are mixed using a stirring mixer, and an aqueous solution of magnesium chloride prepared separately (using 1.42 L of pure water) is added to the mixture and mixed. It was dried for about 6 hours. Next, 2.22 L of pure water was added to the contents, and anhydrous calcium gluconate and sodium citrate were sequentially added, followed by addition mixing. The contents were taken out, dried at 80 ° C. for about 6 hours, and then sieved to obtain a granulated product. Glucose, citric acid and sodium bicarbonate were blended with this granulated product to obtain a preparation.
[0044]
[Comparative Example 1]
Each raw material shown in Table 5 was used.
[0045]
[Table 5]
Sodium chloride 212.72 kg
Potassium chloride 5.22 kg
Calcium chloride 7.72 kg
Magnesium chloride 3.56 kg
Anhydrous sodium acetate 17.23 kg
Glucose 35.00 kg
Malic acid 5.87 kg
Sodium bicarbonate 88.21 kg
First, sodium chloride and potassium chloride were mixed using a stirring mixer, and a separately prepared aqueous solution of calcium chloride and magnesium chloride (using 3.92 L of pure water) was added to the mixture and mixed. Further, anhydrous sodium acetate was added and mixed. Next, the contents were taken out, dried in a shelf dryer at 160 ° C. for about 6 hours, and then sieved to obtain a granulated product. Glucose, malic acid and sodium bicarbonate were blended with this granulated product to obtain a preparation.
[0046]
[Comparative Example 2]
Each raw material shown in Table 6 was used.
[0047]
[Table 6]
Sodium chloride 224.99 kg
Potassium chloride 5.22 kg
Calcium chloride 7.72 kg
Magnesium chloride 3.56 kg
Glucose 35.00 kg
Citric acid 5.60 kg
Sodium bicarbonate 88.21 kg
Citrate ion: Calcium ion = 0.83: 1 (Equivalent ratio)
First, sodium chloride and potassium chloride were mixed using a stirring mixer, and a separately prepared aqueous solution of calcium chloride and magnesium chloride (using 3.92 L of pure water) was added to the mixture and mixed. Next, the contents were taken out, dried in a shelf dryer at 160 ° C. for about 6 hours, and then sieved to obtain a granulated product. Glucose, citric acid and sodium bicarbonate were blended with this granulated product to obtain a preparation.
[0048]
[Comparative Example 3]
Each raw material shown in Table 7 was used and mixed.
[0049]
[Table 7]

Hereinafter, the characteristics of the preparation of the present invention will be described in more detail by comparing Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 2, which are preparations of the present invention.
First, Table 8 shows the results of the stability test in the powder state. The preparations of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 2 were filled in an aluminum bag, sealed with a heat seal, and stored at 40 ° C. (RH 75%) for testing. The pH is measured using a pH meter F-13 manufactured by Horiba, and the absorbance at 284 nm is measured using a spectrophotometer U-3210 manufactured by Hitachi, Ltd. for 5-hydroxymethylfurfural absorbance (5-HMF Abs). did.
[0050]
[Table 8]

In Examples 1 to 3 using sodium citrate, a 15% concentrated solution could be prepared and was stable for a long time after the preparation. In addition, the stability during storage of the powder was good, the pH variation was hardly observed, and the glucose stability was also excellent. In contrast, Comparative Examples 1 and 2 in which sodium citrate was not used had a low maximum dissolution concentration, and in Comparative Example 2 in particular, the pH increase and glucose degradation were significant.
[0051]
Next, Table 9 shows the pH of the preparations of Examples 1 to 3 prepared as a 15% concentrate and diluted to give a dialysate concentration.
[0052]
[Table 9]

Thus, the pH at the dialysate concentration is all within the appropriate range of 7.2 to 7.4. From this, the preparation can be used as a 15% concentrated solution and then diluted to the optimum concentration. It turns out that it is a formulation.
[0053]
Next, the dissolution test of Example 1 and Comparative Example 3 was performed.
[0054]
In the dissolution test of Example 1, the solution after dissolution was observed in the range of 1 to 15%.
[0055]
In Comparative Example 3, the liquid after dissolution was observed in the range of 1 to 6% in a ratio of 2.5 g of sodium hydrogen carbonate to 8.2 g of the mixed powder in Table 7.
[0056]
The results are shown below.
[0057]
Comparative Example 3
1%: Clearly stable for 24 hours or more 2%: White turbidity in 4 hours 4%: White turbidity in 1 hour 6%: White turbidity when dissolved Example 1
1%: Clearly stable over 24 hours 2%: Clearly stable over 24 hours 4%: Clearly stable over 24 hours 6%: Clearly stable over 24 hours
10%: Clearly stable for over 24 hours
15%: Clear and stable for 24 hours or more As described above, in Example 1, the clearness was maintained in the range of 1 to 15% for 24 hours or more, but in the comparative example, it was all in a short time at 2% or more. A precipitate formed. Comparative Example 3 is a typical formulation of a two-part bicarbonate dialyzer, which is stable when powders are dissolved individually, but cannot be dissolved at a high concentration in one solution.
[0058]
Finally, FIG. 1 shows the change in pH upon dissolution when a dialysate was prepared using the preparation obtained in Example 1.
[0059]
Thus, it turns out that this formulation melt | dissolves, raising pH gradually in a slightly acidic to neutral pH range. Since it is prepared in such a pH range, it can be said that it is more difficult to produce a hardly soluble carbonate during dissolution.
[Brief description of the drawings]
1 is a graph showing changes in pH upon dissolution when a dialysate is prepared using the preparation obtained in Example 1. FIG.

Claims (4)

希釈して重炭酸透析液を調製するための濃厚液であって、前記重炭酸透析液がカルシウム塩を含む電解質組成物、ｐＨ調整剤、炭酸水素ナトリウムおよび任意成分としてブドウ糖を含有し、前記電解質組成物がクエン酸のナトリウム塩を含み、かつ前記重炭酸透析液におけるクエン酸イオン濃度がカルシウムイオンの２．８〜４倍（当量比）であり、前記濃厚液における溶質総量の濃度が２〜１５％である濃厚液。A concentrated solution for preparing a bicarbonate dialysate by dilution, wherein the bicarbonate dialysate contains an electrolyte composition containing a calcium salt, a pH adjuster, sodium bicarbonate and glucose as an optional component, and the electrolyte The composition contains a sodium salt of citric acid, and the citrate ion concentration in the bicarbonate dialysate is 2.8 to 4 times (equivalent ratio) to calcium ions, and the concentration of the solute total amount in the concentrate is 2 to 2 Concentrated liquid that is 15%. ｐＨ調整剤が、クエン酸、リンゴ酸、グルコノデルタラクトン、アジピン酸、こはく酸及び酒石酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の固体有機酸である請求項１に記載の濃厚液。The concentrated liquid according to claim 1 , wherein the pH adjuster is at least one solid organic acid selected from the group consisting of citric acid, malic acid, glucono delta lactone, adipic acid, succinic acid and tartaric acid. 溶質総量の濃度が５〜１５％である請求項１又は２に記載の濃厚液。The concentrated solution according to claim 1 or 2 , wherein the total amount of solute is 5 to 15%. 溶質総量の濃度が１０〜１５％である請求項１〜３のいずれかに記載の濃厚液。The concentrated solution according to any one of claims 1 to 3 , wherein the concentration of the total amount of solute is 10 to 15%.

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