JP3944531B2 - 細胞毒性のないポリウレタン医療用アイテム - Google Patents
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Description
【発明が属する技術分野】
本発明は酸化法で滅菌又は消毒した後に細胞毒性(cytotoxicity)を持たないポリウレタン生成組成物をベースとした医療用アイテム、特に、平面メンブレンや中空繊維からなる医療用交換器のポッティング物(potting bodies)に関するものである。
本発明の他の対象は酸化プロセス、例えばイオン照射(ガンマ線や電子ビームの照射)、気体過酸化物(いわゆる低温プラズマ滅菌)、液体過酸化物や、滅菌で材料が変性する酸化反応を含めた他の任意の物理的又は化学的方法による滅菌又は消毒操作に起因する細胞毒性を大幅に抑制可能なポリウレタン医療用アイテムの製造方法にある。
【0002】
【従来の技術】
ポリウレタンのポッティング物では下記i)または(ii)が作られる:
i) 中空繊維の束で構成される医療用交換器の2つの隔室を分ける円筒形隔壁(このような隔壁を作る操作を一般に「ポッティング(potting)」という)
ii) 平らな半透性メンブレンからなる医療用交換器の液密シール(このシールを作る操作は一般に「液密パッキング」というが、説明を簡単にするために、この操作も「ポッティング」ということにする)
なお、以下の記載では、平らな半透性メンブレンの医療用交換器の液密シールまたは半透性中空繊維膜の束からなる医療用交換器の円筒形隔壁に対して「シール」という用語を区別なしに使用することもある。
【0003】
本発明は特に透析装置、血液フィルタ、酸素供給器等の形で医療で用いられる交換器の製造で使用される。
一般に、医療用交換器は下記工程で製造される:
1) 平らな半透性メンブレンを作るか、中空繊維から半透過性中空繊維束を作り、
2) 得られた半透性メンブレンまたは半透過性中空繊維束をポリウレタン生成接着剤組成物を用いてケーシングに(液密性シールの形または2つの隔室を隔てる円筒形隔壁の形で)取り付け、
3) 必要に応じて、ケーシングに端部取付け具を取り付け、
4) 得られた医療用装置を滅菌する。
【0004】
医療用交換器のシールを作るのに用いられるポリウレタン生成接着剤組成物は、重合前の状態で、1種以上のポリイソシアネートと、1種以上のポリオールと、任意成分としての一種以上の多官能性架橋剤および/または1種以上の触媒とで構成される。
ポリウレタンは硬化後に医療用交換器の2つの隔室間または外部との間でリークが起こらないようにする液密シールを構成するのが必須の機能である。特に、血液処理用医療用交換器の血液隔室や透析物隔室ではリークの危険は避けなければならない。そのためにはポリウレタン接着剤組成物は交換器の半透膜を構成する材料の種類に係わらず半透膜との間に十分な接着性を示すものでなければならず、さらに、それと接触する交換器の部品、例えばハウジングに対して十分な接着性を示すものでなければならない。
生物医学で使用される交換器に要求されるもう1つの重要な品質は、硬化し、滅菌されたポリウレタンのポッティング物が生物適合性を有すること、特にポッティング物が細胞毒性を持たないことにある。現在のものでは、酸化プロセスによる滅菌又は消毒、特に放射線照射で滅菌を行うと、ポリウレタンが細胞毒性を示す危険がある。
細胞毒性を持たないポッティング物を製造するためにこれまでにも下記を含む種々の解決方法が提供されてきた:
1) 米国特許第4,332,927号では、イソシアナト末端(-NCO)を有する少なくとも一種のプレポリマーと、少なくとも一種のポリオールと、触媒量のジカルボキシル化ジアルキル錫化合物とからなるポリウレタン生成組成物を用いる。
2) 欧州特許第0,393,545号、第0,413,265号および米国特許第5,306,798号では、ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)またはMDI誘導体と特殊なポリオールとをベースにした各種のポリウレタン生成接着剤組成物を用いる。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本出願人は、驚くべきことに、上記とは別の方法によって、酸化法で滅菌又は消毒して細胞毒性を示さないポリウレタンの医療用アイテムが作れるということ、特に、交換器の半透膜に対して十分な接着性を有すると同時に酸化法による滅菌又は消毒後に細胞毒性を示さないポリウレタンのポッティング物が作れるという事実を見い出した。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明が対象とする平面メンブレンまたは中空繊維の医療用交換器で用いられるポリウレタンのポッティング物は、下記成分1)〜2)からなるポリウレタン生成組成物から得られることを特徴とする:
1) 少なくとも一種のポリイソシアネート、好ましくは芳香族以外のポリイソシアネートのモノマーまたはプレポリマー、
2) 少なくとも一種のポリオール、
3) 少なくとも一種のジアルキルスルホキシド化合物(好ましくはポリオールの合計重量に対して少なくとも2重量%の割合で含まれる)。
このポリウレタン生成組成物はさらに、ポリイソシアネートとポリオールとの重合反応触媒を少なくとも一種類含むのが好ましい。
本発明の他の対象は、酸化法による滅菌又は消毒後に現れる危険性のあるポリウレタンの医療用アイテムの細胞毒性を低下させる方法において、少なくとも一種のポリイソシアネート、好ましくは芳香族以外のポリイソシアネートのモノマーまたはプレポリマーと、少なくとも一種のポリオールとを含み、任意成分として少なくとも1種のポリイソシアネート/ポリオール重合反応触媒を含み、少なくとも一種のジアルキルスルホキシド化合物をポリオールの合計重量に対して少なくとも2重量%の割合で含むポリウレタン生成組成物を使用することを特徴とする方法にある。
【0007】
【発明の実施の形態】
細胞毒性を持たないポリウレタンの医療用アイテムという用語は、少なくとも1種のジアルキルスルホキシド化合物の存在によって細胞増殖阻害の割合(%IGC)が大幅に向上する医療用アイテムすなわち医療器具等を意味する。このIGCのパーセンテージは、医療用および歯科用の器具および装置の生物学的試験すなわちISO規格10-993のパート5(インビトロ法に本出願人が用いた細胞毒性測定条件を補足した試験でポリウレタンの医療用アイテムをテストした場合に、少なくとも3つのサンプルの平均値で最大30%であるのが好ましい。細胞毒性を測定するための上記条件については実施例で説明する。
【0008】
本発明の最大の特徴は、細胞毒性を持たないポリウレタン医療用アイテム、特に平面メンブレンまたは中空繊維状の医療用交換体を被覆するためのポッティング物を作る際に少なくとも1種のジアルキルスルホキシド化合物を使用することにある。
本発明で好ましいジアルキルスルホキシド化合物のアルキル基は1つ以上の官能基、例えば水酸基を含むことができるが、イソシアナト基と激しく反応する官能基、例えばアミノ基またはチオール基などは含まない。
本発明で好ましいジアルキルスルホキシド化合物は最大40℃の融点を有し、血液中に拡散した場合に人体に有害であってはならない。室温すなわち20〜25℃の温度で液体のジアルキルスルホキシド化合物を選択するのが有利である。好ましいジアルキルスルホキシド化合物はDMSOの略称で広く知られるジメチルスルホキシドである。
【0009】
細胞毒性試験において満足な結果(すなわち少なくとも3つのサンプルの平均で細胞増殖阻害が最大30%になる)を達成するためのDMSOの量はポリオールの合計重量に対して少なくとも2重量%である。DMSOの量は10重量%(ポリオールの合計重量に対して)を越えると可塑化効果が出て、結果的にポリウレタンの硬度が低下するので好ましくない。DMSOの量はポリオールの合計量に対して3〜9重量%であるのが好ましい。
本発明で好ましいポリオールとしては、ヒマシ油;ポリオールとリシノール酸のエステル;ポリエーテルポリオール、例えばポリオキシプロピレングリコールおよびポリテトラメチレンエーテルグリコール;少なくとも2つの水酸基を有するブタジエンのホモポリマーまたはコポリマー;大豆油、ヒマシ油等の脂肪酸とポリオールとのエステルまたは飽和又は不飽和ジアシドとエチレングリコールとのエステル、例えばポリ(エチレングリコール)のアジピン酸エステル;N,N,N',N'-テトラキス(ヒドロキシプロピル)−エチレンジアミン;ポリカプロラクトンポリオール;ポリオールオリゴマー、特にポリオール二量体(環状飽和炭化水素基からなり、2種類の不飽和脂肪酸の縮合および完全還元で形成されるか、2種類の不飽和脂肪酸の縮合、部分還元およびエステル化で形成される);過剰量のポリオールとポリイソシアネート、好ましくは芳香族以外のポリイソシアネートとの反応で得られるプレポリマーポリオール;これらポリオールの2種以上の混合物を挙げることができる。
【0010】
本発明のポリイソシアネートは芳香族でないもの、すなわちベンゼン、ナフタレン又はアントラセン核などを持たないのが好ましい。本発明で好ましいモノマー又はプレポリマー状態の芳香族以外のポリイソシアネートの例としては、脂肪族または環状脂肪族ポリイソシアネート、例えばジシクロヘキシルメチル4,4'-ジイソシアネート(HMDI)、3-イソシアナトメチル-3,5,5-トリメチルシクロへキシルイソシアネートに対応するイソホロンジイソシアネート(IPDI)、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート(HDI)およびその縮合誘導体、例えばHDIビウレットおよびHDIイソシアヌレートを挙げることができる。芳香族ポリイソシアネートを使用することもできる。
ポリオールと反応させるポリイソシアネートの量は、ポリオールの水酸基1つ当たり少なくとも1個のイソシアナト基となるのに十分な量にする。NCO/OH比(官能基の数)は1以上、好ましくは1.1以上である。
【0011】
本発明のポリウレタン組成物は当該技術分野において一般的に用いられている各種の添加剤、例えば下記のものを含むことができる:
1) 架橋を促進させるための少なくとも1種の触媒(好ましくは組成物全体の0.01〜2重量%の割合で使用する。本発明に適した触媒の例としてはカルボン酸の錫塩、例えばジブチル錫ジラウレート(DBTL)を挙げることができる。ポリイソシアネートが芳香族でない場合には、触媒の使用が推奨される)
2) 少なくとも1種の接着促進剤[半透性平面メンブレンまたは中空繊維に対する硬化後のポリウレタンの接着性を向上させるため、特に医療用交換器がマイナスに荷電した半透性メンブレン(すなわち、フローの測定によって検出可能な過剰なマイナス電位(ゼータ電位)を有するメンブレンの場合に必要。接着促進剤としては欧州特許出願第0,573,310号に開示の一般式(I)で表されるポリアミンまたはポリエチレンイミン(PEI)を挙げることができる。室温で粘度が低く、処理がし易い重量平均分子量が約660〜約10,000のPEIが好ましいものとして選択される]。PEIは下記(a)または(b)の2つの方法で用いることができる:
(a) PEIを半透性メンブレンの外側表面を処理するために使用する。この場合は、繊維または平らな半透性メンブレンからなるチャネルの外側表面に塗布する。
(b) PEIをポリウレタン生成接着剤組成物に配合する。この場合はポリウレタン生成接着剤組成物を調製するのに用いられる1種以上の成分と混合する。
ポッティング物用の接着促進剤としてPEIを使用する方法は、欧州特許出願第0,710,683号に開示されている。
【0012】
本発明のポリウレタン医療用アイテムは種々の方法で製造できる。
本発明の好ましい実施例では、別々に保存された2つの成分(モノマーまたはプレポリマー状態の少なくとも1種のポリイソシアネートからなる第1成分と、少なくとも1種のポリオールと少なくとも1種のジアルキルスルホキシド化合物とで構成される第2成分(ジアルキルスルホキシドの割合をポリオールの合計重量に対して少なくとも2重量%にするのが好ましい)と、必要に応じて用いる少なくとも1種の触媒および/または少なくとも1種の接着促進剤とを用いてポリウレタン生成組成物を調製する。これら2つの成分を均質な混合物が得られるまで混合し、医療用アイテム、例えば液密なポリウレタンのシール等を製造する。
ポリウレタン生成組成物を使用前の段階で3成分の形、すなわちモノマーまたはプレポリマー状態の少なくとも1種のポリイソシアネートからなる第1成分と、少なくとも1種のポリオールと必要に応じて用いる少なくとも1種の触媒および/または少なくとも1種の接着促進剤とで構成される第2成分と、少なくとも1種類のジアルキルスルホキシド化合物(ポリオールの合計重量に対して少なくとも2重量%にするのが好ましい)で構成される第3の成分との3成分の形で提供してもよい。
【0013】
本発明によるポリウレタン発生接着性組成物は特にマイナスに荷電した半透性メンブレンに適しており、特にアクリロニトリルホモポリマーまたはコポリマーを含む平らな半透性メンブレンまたは中空繊維束の形をした単一の材料に適している。
1種以上のアクリロニトリル共重合体で構成されるこのような材料は下記(1)または(2)にすることができる:
(1) アクリロニトリルと、アクリロニトリルと共重合可能なオレフィン性不飽和結合を有する少なくとも1種の他のモノマーに由来する単位を含む少なくとも1種のアニオン性又はアニオン化可能なモノマーとの共重合体、または
(2) アクリロニトリルと、少なくとも1種のアニオン性又はアニオン化可能なモノマーと、少なくとも1種の非イオン性および非イオン化可能なモノマーとの共重合体。
【0014】
これらの高分子化合物とその出発材料の各種モノマーは米国特許第4,545,910号(再発行特許第34239号)に詳細に記載されている。
これらの高分子化合物の中で、半透性メンブレンがヒドロゲル状態にある場合に本発明のポリウレタン生成組成物に特に好ましい化合物は上記(1)に定義のものである。特に、本発明はアニオン性又はアニオン化可能なコモノマーがオレフィン系不飽和結合を有し且つスルホネート、カルボキシル、ホスフェート、ホスホネートおよびサルフェート基から選択されるアニオン基を含むもの、特にこのコモノマーがソジウム(メタ)アクリレートアリルスルホネートである場合に適している。
本発明を満足に実施する上でアニオン性基の対イオンの種類は重要ではない。
アクリロニトリルと共重合可能なオレフィン性不飽和結合を含むモノマーとしてはアルキルアクリレート、特にメチルアクリレートを挙げることができる。
以下、非限定的な実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【0015】
【実施例】
実施例1、2
2成分接着剤組成物(ジアルキルスルホキシド化合物を配合したものと、していないもの)からのポリウレタン (PUR) の調製
撹拌装置を備えた容器に一定量のポリオールを導入する。一定量の接着促進剤を容器に導入する。必要な場合には、一定量のジカルキルスルホキシド化合物をさらに容器に導入する。その後、窒素または乾燥空気雰囲気下で混合物が均質になるまで撹拌する。その後室温または暖めながら(最大40℃)混合物を減圧脱気した後、イソシアネートと混合してポリウレタンを調製する。気泡の存在を避けるため、イソシアネートを減圧脱気する。
所望のポットライフに従って触媒レベルを調節する。
組成のほぼ半分(第1成分)について、ポリウレタン(PUR)はいわゆるイソシアネート部分から得られる。
PURの調製に用いる組成の残りの部分(第2成分)はポリオールと、接着促進剤と、触媒と、必要に応じて用いられるジアルキルスルホキシド化合物(この場合、ジメチルスルホキシド(DMSO))との安定な混合物からなる。イソシアネート部分とポリオール部分の割合はイソシアナト基(NCO)の当量および水酸基(OH)の当量の関数でNCO/OH比が1.1に等しくなるように計算される。
実施例1、2のポリオール、ポリイソシアネートおよび触媒の化学的性質および量は〔表1〕に示してある:
【0016】
【表1】
(1) アクゾ(Akzo)社から市販のエソデュオメン(Ethoduomeen T13)
(2) ポリオール成分100部あたり4.9重量部のDMSOに相当
【0017】
中空繊維のポッティング
ポリウレタン(PUR)生成接着剤組成物のポッティングを行うには、少なくともPURと接触する繊維束の末端を予め乾燥させておく必要がある。
ポリウレタン生成接着剤組成物は上記の第1成分および第2成分を混合することによって上記実施例の条件に調製される。
その後、直ちにタンクに組成物を注ぐ。このタンクに連結された細い管は管状ケーシングの両端と連通し、管状ケーシング中には中空繊維束が予め導入されており、中空繊維束の両端は管状ケーシング内でポッティングされる。この操作に先立って、いわゆるポッティング中に接着剤を収容するためのストッパーを管状ケーシングの両端に取り付ける。
中空繊維束を入れた管状ケーシングは中空繊維束の長手方向軸線に対して直角な軸線(装置の長さの中間を通る軸)を中心にして回転する。組成物は遠心力で中空繊維束の末端へ移動し、中空繊維束の末端を覆う。組成物は中空繊維内部にも浸透するが、この浸透は中空繊維内にトラップされた空気が圧縮されることによって制限される。この浸透度は2つの可変のパラメータすなわち遠心力(装置の回転速度)と空気の温度で制御される。
【0018】
組成物を重合させた後、ストッパを取り外し、中空繊維内に組成物が浸透した部分よりも先でポッティング物を切断して、中空繊維を開口させ、中空繊維内部に流体が循環できるようにする。
組立て完了後、滅菌後の微生物による汚染を完全に防ぐために得られた製品を袋に密封梱包する。
選択される滅菌法はガンマ線照射で、照射量は少なくとも25kGyとし、それによって滅菌後の微生物による汚染が確実に無視できる範囲となる。
【0019】
ポリウレタン (PUR) の細胞毒性測定法
実施例では、硬化後のポリウレタン(PUR)接着剤組成物の細胞毒性をISO規格10-993号パート5に記載の方法(ホスパル(Hospal)社によって下記のように補足されたもの)に従って測定する。
D1(一日目)には、無菌条件下でマウスの繊維芽細胞系(L929)を培養ウェルの底部に低濃度で接種する(0.32cm2のウェル1個あたり5000個の細胞)。10%の牛胎児血清(増殖因子を含む)を予め添加した培地内で細胞を培養すると、細胞は分割前にプラスチックに付着する。
D2(2日目)に、細胞が対数増殖期に入る時に、細胞を対象となるPURの水性溶出液(抽出可能な物質)に接触させる。
対象となるPURの水性溶出液を調製するための条件、特に表面積/体積比および温度/時間比は、ISO規格10-993のパート12に記載されている。
PURの水性溶出液を2X(2倍濃度)培地を用いて2倍に希釈し、上記溶液を1X培地を用いて2倍に希釈してから溶出液の1/4に希釈したものについても試験を行った。
D5(5日後)に、培養ウェルを空にして細胞層を洗浄し、生きた細胞によって取り込まれた生体染色法の標準化溶液(ニュートラルレッド)を用いて細胞の密度および成育能力を定量する。
【0020】
約3時間後、洗浄して過剰の染色液を取り除き、取り込まれた染色液を所定量の酢酸およびエーテル溶液で抽出する。
絶対増殖対照物に対して細胞毒性を求める。対照は注射用調製水(脱イオンされた2回蒸留した水)を用いて2X培地を2倍に希釈し、この培地中でサブコンフルエント(subconfluent)すなわち高密度になるまで細胞を5日間放置する。
毒性基準物質(HgCL2など)を用いて正の対照物を系統的に実施する。この正の対照物は注射用調製水を用いて2X培地を2倍に希釈し、6μg/mlのHgCl2を添加し、この希釈毒性培地中で5日間細胞を放置する。
各溶出液に関する相対的な細胞毒性を、絶対増殖対照物との差によって細胞増殖阻害のパーセンテージ(%ICG)で表す。
酢酸およびエタノール溶液の着色度は生きた細胞の濃度に依存し、UV/可視光線のプレート読取装置を用いて下記式で測定する:
ICG(%)=100(D-d)/D
(ここで、Dは絶対的増殖対照物の光学密度を表し、dはサンプルの光学密度を表す)
〔表2〕に示した結果は3つの試験サンプルの平均に相当する。
実施例1、2のPURに関する細胞毒性測定結果を〔表2〕に示す。
【0021】
【表2】
【0022】
この結果から、実施例2のPUR配合中に化合物DMSOが存在することによって、細胞増殖阻害(%ICG)が最低になることは明らかである。本発明の実施例2のPURは細胞毒性を持たないと見なされる。
Claims (12)
- 中空繊維の束で構成される医療用交換器の2つの隔室を分ける円筒形隔壁または、平らな半透性メンブレンからなる医療用交換器の液密シールを形成するポッティング物を有する医療用交換器において、
上記ポッティング物が下記成分1)〜3):
1)少なくとも一種のポリイソシアネートのモノマーまたはプレポリマーからなる第1成分、
2)少なくとも一種のポリオールのモノマーまたはプレポリマーからなる第2成分、
3)少なくとも一種のジアルキルスルホキシド化合物、
からなるポリウレタン生成組成物から得られることを特徴とする医療用交換器。 - ポリイソシアネートが芳香族以外のポリイソシアネートである請求項1に記載の医療用交換器。
- ジアルキルスルホキシド化合物が第2成分のポリオールの合計重量に対して少なくとも2重量%の割合で含まれる請求項1に記載の医療用交換器。
- ポリウレタン生成組成物が少なくとも一種のポリイソシアネートとポリオールとの重合触媒をさらに含む請求項1に記載の医療用交換器。
- ジアルキルスルホキシド化合物の融点が最大で40℃である請求項1〜4のいずれか一項に記載の医療用交換器。
- ジアルキルスルホキシド化合物が室温で液体である請求項5に記載の医療用交換器。
- ジアルキルスルホキシド化合物がジメチルスルホキシドである請求項6に記載の医療用交換器。
- ジメチルスルホキシドの量が第2成分のポリオールの合計重量に対して10重量%を越えない請求項6に記載の医療用交換器。
- ジメチルスルホキシドの量が第2成分のポリオールの合計重量に対して3〜9重量%である請求項8に記載の医療用交換器。
- 酸化法による滅菌又は消毒後に現れる危険性のあるポリウレタンの医療用アイテムの細胞毒性を低下させる方法において、
少なくとも一種のポリイソシアネートのモノマーまたはプレポリマーからなる第1成分と、少なくとも一種のポリオールからなる第2成分とからなるポリウレタン生成組成物において、少なくとも一種のジアルキルスルホキシド化合物を第2成分のポリオールの合計重量に対して少なくとも2重量%の割合で使用することを特徴とする方法。 - ポリイソシアネートが芳香族以外のポリイソシアネートである請求項10に記載の方法。
- ポリウレタン生成組成物がポリイソシアネートとポリオールとの重合反応の触媒を少なくとも1種含む請求項10または11に記載の方法。
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