JP3942827B2 - ジプラシドン懸濁剤 - Google Patents
ジプラシドン懸濁剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3942827B2 JP3942827B2 JP2000620959A JP2000620959A JP3942827B2 JP 3942827 B2 JP3942827 B2 JP 3942827B2 JP 2000620959 A JP2000620959 A JP 2000620959A JP 2000620959 A JP2000620959 A JP 2000620959A JP 3942827 B2 JP3942827 B2 JP 3942827B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloride
- composition
- polysorbate
- ziprasidone
- suspension
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical group [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 19
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 19
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 17
- 229960003474 ziprasidone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 14
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 244000037364 Cinnamomum aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000014489 Cinnamomum aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012512 bulk drug substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001627 myristica fragrans houtt. fruit oil Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000001327 prunus amygdalus amara l. extract Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000010670 sage oil Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- XJKVPKYVPCWHFO-UHFFFAOYSA-N silicon;hydrate Chemical compound O.[Si] XJKVPKYVPCWHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Description
発明の属する技術分野:
本発明は、ジプラシドン遊離塩基又は医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩と、ポリソルベートと、コロイド状二酸化ケイ素と、粘稠化剤と、水とを含む経口用懸濁剤に関する。更に特定的態様において、本発明は、味をマスクしたそのような懸濁剤に関する。本発明はさらに、そのような製剤を使用する精神病の処置法にも関する。
【0002】
発明の背景:
ジプラシドンは以下の構造を有する公知化合物である。
【0003】
【化1】
ジプラシドンは米国特許第4,831,031号及び5,312,925号に開示されており(前記二特許は参照によりその全内容を本願に引用して援用する)、神経遮断薬としての有用性を有する。それ故、とりわけ抗精神病薬として有用である。通常、塩酸塩の酸付加塩であるジプラシドン塩酸塩一水和物として経口投与される。塩酸塩が好都合であるのは、それが高浸透性薬物であるという点にある。これは生体内利用性に有利に作用する因子である。しかしながら、塩酸塩は、ジプラシドンの他の酸付加塩と同様、比較的水に対する溶解度が低く、これは生体内利用性には不利に作用する因子である。
【0004】
医薬上許容しうる化合物を濡らすのが困難であると、製剤の観点から製薬技術上問題が多い。例えば、ジプラシドン塩酸塩は、低溶解性であることに加えて水性媒体で濡らすのが困難であるので、水性懸濁剤を形成しようとする観点から見ると特別な問題を生ずる。以下の解説中、ジプラシドン塩酸塩は、ジプラシドン遊離塩基及び濡らすのが困難なジプラシドン酸付加塩で構成されるクラスの代表的一員として論じられている。しかしながら、本発明はジプラシドン塩酸塩に限定されるとみなすべきではない。
【0005】
ジプラシドン塩酸塩のようなジプラシドン酸付加塩は、濡らすのが困難なために、長時間の高剪断混合を使用するというような手段に頼らずに水性媒体中に適切に懸濁させるのは難しい。ふつうの実験室用ホモジナイザでは一般的に非常に長時間運転せずしてジプラシドン塩酸塩を濡らすことはできない。ブレンド時間が長くなると泡立ちが避けられず、その上薬物塊が泡の中に取り込まれて存在するのが目に見えるという良くない結果がついてくる。このように、ジプラシドン塩酸塩は水及び他の水性媒体表面に浮遊する傾向があるので、極端とみなされるような物理的手段(長時間の高剪断混合)を用いてしか懸濁剤を形成させることはできない。
【0006】
代替の混合法は、まずほんの少量の水をジプラシドン塩に加え、次いで粉砕してバルク状の薬物物質を濡らす。この方法は物質を十分に濡らすので、水中に懸濁させることが可能となる。しかしながら、この方法には依然として規模の拡大が難しいという不都合がある。さらに、ジプラシドン塩酸塩をこのような方法で水性懸濁剤にすると、ジプラシドン塩酸塩に比較的迅速に起こる(粒径にもよるが一般的には約1時間以内)急速な再沈降を防止したり遅らせるという新たな課題が生ずる。沈降は医薬用懸濁剤にとっては特に問題となり得る。というのは、確実に適切な用量が患者に投与されるように適切に懸濁剤を再懸濁しなければならないからである。
【0007】
懸濁剤の抗沈降性を改良するための一つの取り組みは粘稠化剤を使用して粘度を増加させることである。そうすることにより、懸濁剤中の湿潤粒子の再沈降速度が遅くなる。粘稠化剤は、任意の天然ゴム又はヒドロキシプロピルセルロース(HPC)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなセルロース性物質である。このような取り組みはジプラシドン塩酸塩の場合には問題があることがわかっている。それは、粘稠化剤が加えてあるとジプラシドン塩酸塩がいずれ沈降するときに、底に付着する薄いケーキが形成されやすく、これを破壊して再懸濁させるのは非常に困難となりうるからである。このようなケーキ化は通常の取扱い及び輸送中に発生する温度の変動や振動によって促進される。
【0008】
さらに、特定のジプラシドン酸付加塩の場合、そのような塩は一般的に非常に苦味があり、苦味の程度は特定の塩の溶解度が増加するに従って増加する。砂糖は、他の甘味料及び/又は風味料が存在するしないにかかわらず、一般的にはその苦味をマスクするのに不十分である。pHを調整して溶解度の低い、従って苦味の少ない遊離塩基を形成することは、苦味を低減させるための一つの選択肢である。しかしながら、そのような調整は、非常に注意深く連続的な管理が維持されなければ粒径に変化をもたらしかねない。粒径の実質的変化は、今度は望まざる生体内利用性の変化につながる可能性がある。
【0009】
このように、改良された貯蔵寿命(すなわち再沈降前により長い懸濁期間を保持する)を維持し、再懸濁の容易な、ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩(又は他の医薬上許容しうるジプラシドン付加塩)を含む懸濁剤は、製剤技術に付加価値をもたらすであろう。ジプラシドン酸付加塩の懸濁剤という特別な場合、改良された味を有する懸濁剤というのがさらに価値を増加させることになろう。
【0010】
発明の要約:
ジプラシドン遊離塩基又は濡らすのが困難な医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状シリカとを含む乾燥成分は、水性媒体中で良好な懸濁剤を容易に形成することがわかった。従って、本発明の一態様は、ジプラシドン遊離塩基又は濡らすのが困難な医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩と、水と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素とを含む懸濁剤である組成物である。“濡らすのが困難”とは、実験室用ブレンダーを通常の速度で10分間運転するというようなふつうの手段で混合しても水中懸濁剤を容易に形成しないジプラシドンの医薬上許容しうる塩ということである。そのような塩は、それだけでは以下に定義するような“良好な懸濁剤”は水中で形成しない。
【0011】
再度繰り返すが、本明細書中ではジプラシドン塩酸塩を使用して発明を例示しているが、一例としての使用が制限を意味するものでないことは理解されるべきである。
【0012】
ジプラシドン塩酸塩粒子の粒径は、濡れる能力に関して特に重要とはみなされていないが、平均粒径は一般的に85μm以下である。
本発明に従って予め組成された懸濁剤は良好な懸濁剤であり、沈降しても再混合できる。“良好な懸濁剤”とは、(1)本発明による懸濁剤中に、室温(RT、通常25℃)で24時間超、好ましくは1週間を超えて目に見える沈降がない、(2)目に見える沈降が発生した場合、軽い手動攪拌又は中等度の手動シェーキングのような単純物理的混合によって再懸濁が容易に実行され、高剪断混合は必要ない、ということである。
【0013】
本発明は、ポリソルベートが試験した各種の湿潤剤の中で正の結果が得られた唯一の湿潤剤であるという点で驚くべきである。ラウリル硫酸ナトリウムのような他の湿潤剤は、適切な濡れが達成できる前に泡立ちを起こした。このような泡立ちは、一部の粒子は濡れたように見えても他の塩粒子は泡の中に取り込まれてしまったり、さらに他の塩粒子は濡れていない物質として水上にあったりして、均一な懸濁剤が形成されないという結果をもたらす。従って、ポリソルベートは、本発明において、泡立つ濃度未満で完全な濡れを可能にする試薬として有用である。
【0014】
“ポリソルベート”という用語は当該技術分野で認められている意味で使用している。すなわち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のことで、Handbook Of Pharmaceutical Excipients(Ainley Wade及びPaul Weller編、The Pharmaceutical Press、ロンドン、1994年)に開示及び定義されている。有用なポリソルベートは、ポリソルベート20、21、40、60、61、65、80、81、85、又は120である。ポリソルベート80が好適である。
【0015】
本発明で有用なコロイド状二酸化ケイ素は、当該技術分野で公知の種類のもの(例えば、CAB−O−SIL(マサチューセッツ州ボストンのCabot Corporationの登録商標)として市販されているような種類のもの)で、特定の理論又は機序で制限するつもりはないが、抗ケーキ化剤として機能すると考えられている。すなわち、本発明による懸濁剤にいくらかの再沈降が起きたとしても、再沈降物質はケーキ化しない、すなわち、たとえ粘稠化剤が存在しても、再沈降物質はコロイド状二酸化ケイ素の存在下では破壊するのが困難な堅固な塊を形成せず、再分散する。コロイド状二酸化ケイ素の存在下では、抗ケーキ化特性は、再懸濁は単に前述のような物理的混合によって実行できる、というように働く。従って、本発明の利点は、ポリソルベートとコロイド状二酸化ケイ素の組合せにより、良好な濡れと、沈降が発生した場合の容易な再懸濁性とが達成されることである。
【0016】
本発明の更に特定の態様において、アルカリ金属(例えばナトリウム、リチウム、又はカリウム)の塩化物又はアルカリ土類金属(例えばマグネシウム又はカルシウム)の塩化物を含有する水性の医薬上許容しうる担体中に、ジプラシドン酸付加塩を懸濁させてなるジプラシドンの水性懸濁剤を提供する。これらの塩は味のマスキング剤として非常に有効であることがわかった。理論や機序の説明によって制限するつもりはないが、そのような塩は、懸濁剤中のジプラシドン塩の溶解度を低下させる、それにより溶解量及び/又は濃度を低下させると考えられている。しかしながら、溶解ジプラシドン濃度の減少は、懸濁剤の剤形では不都合ではなく、本発明においては懸濁ジプラシドンのほうが溶解ジプラシドンよりも化学的に安定である、すなわち味だけでなく化学的安定性も改良されるので好都合である。
【0017】
本発明は、さらに精神病の処置法も提供し、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、ジプラシドン遊離塩基又は医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素と、水とを含む懸濁剤を有効量投与することを含み、前記懸濁剤は他の点では本明細書中に開示及び記載されているものである。
【0018】
ジプラシドン塩酸塩は、任意の活性な結晶形又はアモルファス形で使用できるが、結晶のジプラシドン塩酸塩一水和物が好適である。
詳細な説明:
一般に、ポリソルベートは完全な濡れを実行するのに少なくとも十分な量使用される。完全な濡れとは、薬物が適当な時間内に容易に分散することを意味する。使用されるポリソルベートの量は、上限として、泡立ちを起こす量以上になってはならない。
【0019】
コロイド状二酸化ケイ素は少なくとも抗ケーキ化量を使用する。すなわち、通常の輸送及び保管条件下で堅固で再懸濁が困難なケーキが形成されないような量ということである。軽い物理的動揺(例えば攪拌又はシェーキング)によって容易に再懸濁されるような再沈降は起こりうる。コロイド状二酸化ケイ素の上限は、それを超えると粘稠化剤との関係でゲル化を起こすような量である。コロイド状二酸化ケイ素の特別の級は、それが医薬上許容しうるものである限り重要でないことがわかっている。
【0020】
ポリソルベート及びコロイド状二酸化ケイ素の量はいずれも、薬物の形態(例えば遊離塩基であるか酸塩であるか)や、懸濁剤の一部として使用されうる他の賦形剤の量及び種類によって、系に特異的な最適量である。一般的に、ポリソルベートは、最終懸濁剤の重量に基づいて約0.01〜約2.0重量%、さらに好ましくは約0.05〜約0.30重量%の量で使用されるであろう。コロイド状二酸化ケイ素は、一般的に、懸濁剤の重量に基づいて0.05重量%〜2.0重量%の量で使用されるであろう。
【0021】
適切な粘稠化剤(viscosity agent)(当該技術分野では“増粘剤(thickening agent)”ともいわれる)も、本発明の成分として使用される。そのような粘稠化剤は、懸濁化剤として機能し、そのような目的用として知られている、例えばハイドロコロイドガムを含む。例えば、キサンタンガム、グアルガム、ローカストビーンガム、トラガカントガムなどである。あるいは、合成懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用してもよい。粘稠化剤は、一般的に、懸濁剤の重量に基づいて約0.01重量%〜約10重量%の量で使用される。特定の製剤中で実際に使用される量は、正確な薬剤(名)及び存在する他の賦形剤によって異なる。
【0022】
ジプラシドン遊離塩基又は酸付加塩は、本発明では無水物又は水和物を含む任意の形態で使用できる。実施例も含め本明細書中で使用しているジプラシドン塩酸塩は、ジプラシドン塩酸塩一水和物であるが、一般には明細書全体を通して便宜上単にジプラシドン塩酸塩と呼んでいる。本発明はジプラシドンの他の酸付加塩にも適用可能である。例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及び関連の酸などである。
【0023】
前述のように、特定の医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩の場合には、懸濁剤中に味マスキング剤(taste masking agent)を含めるのが好都合である。そのような味マスキング剤は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩化物、例えば塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムなどである。塩化ナトリウムが好適である。味マスキング剤は、一般的に懸濁剤中に味をマスキングする量、一般的に塩化ナトリウムとして懸濁剤の重量に基づいて約0.5〜約2.0重量%の量含まれる。他の塩については等モル量が計算できる。
【0024】
本発明による組成物は、予め組成された経口用懸濁剤で、必要成分として、ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン酸付加塩と、水と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素とを含有する。本発明による組成物は、他の従来的な医薬上許容しうる賦形剤、例えば風味剤(flavoring)、緩衝液、pH調整剤、希釈剤、着色剤、保存剤、及び甘味剤を含有することもできる。一部の賦形剤は複数の機能を提供できる。
【0025】
組成物に配合される風味剤は、合成風味油及び風味芳香剤、及び/又は天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物など、及びそれらの組合せから選ぶことができる。これらは、ケイヒ油、冬緑油、ペパーミント油、チョウジ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、セージ油、ビターアーモンド油、及びカッシア油などであろう。同じく風味剤として有用なのは、バニラ、シトラス油(レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツ)、及びフルーツエッセンス(リンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなど)である。風味剤の量は所望の感覚刺激作用を含むいくつかの要因によって異なる。一般的に、風味剤は、風味剤が使用される場合、総懸濁剤重量に基づいて約0.01〜約1.0重量%の量存在する。
【0026】
本懸濁剤は、オーバーヘッド攪拌器などの従来装置を通常約100〜500RPMで用いて種々の成分を組み合わせる従来の製薬法によって製造できる。攪拌器への成分の添加順は多くの異なる順序が使用できる。本発明での典型的な混合順は、他の順序も確かに可能ではあるが、(1)70℃に加熱した水を加える。これは溶解の補助として室温(rt)より高い温度が必要ないずれかの成分のためであり、そのような成分を使用しない場合、加熱は不要である。(2)室温(約30℃)に冷却し、次いで次の順序で加える(各成分を使用すると仮定して)。粘稠化剤、甘味剤、緩衝液、ポリソルベート、使用するとすれば味マスキング剤、ジプラシドン、コロイド状二酸化ケイ素、及び風味剤の順である。
【0027】
本発明をさらに、以下の非制限的実施例によって例示及び開示する。
【0028】
【実施例】
実施例 1 :
733.31gの水を70℃に加熱した後、オーバーヘッド攪拌器により約200rpmで攪拌しながら、1.36gのメチルパラベン及び0.17gのプロピルパラベンを加えた。パラベンが完全に溶解した後、温度を約30℃に下げた。次に以下の成分を順に加えた。すなわち、2.78gのキサンタンガム、333.90gのキシリトール、1.13gの無水クエン酸、1.21gのクエン酸三ナトリウム二水和物、0.55gのポリソルベート80、11.13gのNaCl、11.33gのジプラシドン塩酸塩一水和物(名目粒径38μm)、11.13gのコロイド状二酸化ケイ素、及び5.0gのチェリー風味剤である。pHは、水酸化ナトリウム水溶液及び塩酸を必要に応じて使用して4.0に調整した。
【0029】
実施例 2 :
本実施例は、ジプラシドン遊離塩基懸濁剤の製造法を開示する。
2リットル入りビーカーに812.9gの水を量り取り、これをオーバーヘッド攪拌器を用いて約200rpmの速度で攪拌した。水を70℃に加熱した。温度が70℃に到達したら、1.36gのメチルパラベン及び0.17gのプロピルパラベンを加えた。パラベンが完全に溶解したら、温度を40℃に下げた。この溶液に、3.27gの粘稠化剤、CARBOPOL(登録商標)樹脂974P(コネチカット州Danbury、Union Carbide Corporation)を大きな塊ができないように注意しながら、また必要に応じて攪拌速度を上げながら、ゆっくり加えた。攪拌は粘稠化剤が完全に分散及び/又は溶解するまで維持した。この溶液に218gのショ糖を加えた。ショ糖の溶解後、温度を30℃に下げた。この溶液に2.94gのクエン酸三ナトリウムを加えた。この溶液に0.544gのポリソルベート80を加えた。この溶液に11.325gのジプラシドン遊離塩基をゆっくり加えた。10%のNaOH溶液を用いて製剤のpHを5.7に調整した。pHが平衡になった後、1.09gのコロイド状二酸化ケイ素(CAB−O−SIL(登録商標)、Cabot Corporation)を加えた。
【0030】
実施例 3 :
本実施例では、抗ケーキ化剤としてコロイド状二酸化ケイ素を用いて得られた結果を、同じ目的で使用される他の薬剤を用いた場合と比較して示す。
【0031】
抗ケーキ化剤以外は同一の成分を含有するジプラシドン遊離塩基懸濁剤(ジプラシドンの名目粒径38μm)を実施例2のようにして製造した。抗ケーキ化剤の有無及び各抗ケーキ化剤は以下に掲載した。各抗ケーキ化剤は60ccの容器中の製剤に加え、これを2000RPMで20分間遠心分離して沈降を促進し、次に2秒毎に約1回転の速度で穏やかに回転させて沈降固体を再懸濁させた。製剤が完全に均一(目視で容器の底に固体が固着していない)になるのに要した時間を記録した。データから、製剤が再懸濁するのに要する時間は、コロイド状二酸化ケイ素(以下の表中のCSD)を用いると実質的に削減されることが裏付けられる。再懸濁時間の削減は実質的に約0.3%の濃度で達成される。
【0032】
番号 抗 ケーキ 化剤 製剤中濃度( w / w %) 再懸濁性
1 なし >20分
2 MCC、200μm 3.0 >20分
3 MCC、50μm 1.0 >20分
4 SiO2 1.0 〜2分
5 CSD 0.3 〜1分
6 ステアリン酸マグネシウム 0.2 >20分
MCCは微結晶性セルロースの略である。
μmで与えられている粒径は公称である。
【0033】
実施例 4 :
異なる界面活性剤について、水中のジプラシドンHCl一水和物を濡らす能力を試験した。すなわち、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、MIGLYOL(ドイツ、Dynamit Nobel Aktiengesellschaftの登録商標)トリグリセリド(810)、及びポリソルベート80である。三つの別個の体積100mLの水に、上記各界面活性剤を1%溶液となるような量加えた。MIGLYOL(登録商標)は溶解度が低いため過剰に加えた。オーバーヘッド攪拌器を用いて200rpmで攪拌しながら、3種類の界面活性剤溶液のそれぞれに1.132gのジプラシドンを加えた(10mgA/mlに等しい)。観察された濡れ速度は以下のように記録された。
1)SLS >20分
2)MIGLYOL(登録商標)トリグリセリド >20分
3)ポリソルベート80 <2分
一晩の混合後、ポリソルベート80の溶液だけが目に見える塊を示さなかった。
【0034】
さらに、ポリソルベート80を異なる濃度で試験したところ、わずか0.05%の濃度でも薬物の濡れ時間を顕著に減少できることがわかった。
濃度(%) 薬物濡れ時間
0.05 4分
0.15 3.8分
0.25 3.5分
Claims (14)
- 以下の成分を含む医薬組成物:
ジプラシドン遊離塩基又は医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩;
水;
ポリソルベート20、21、40、60、61、65、80、81、85、又は120から選択されるポリソルベート;
キサンタンガム、グアルガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマーから選択される粘稠化剤;および、
コロイド状二酸化ケイ素。 - 前記ジプラシドン酸付加塩がジプラシドン塩酸塩である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項1に記載の組成物。
- 前記粘稠化剤がキサンタンガムである、請求項1に記載の組成物。
- アルカリ金属塩化物及びアルカリ土類金属塩化物から選ばれる味マスキング剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記アルカリ金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化リチウムである、請求項5に記載の組成物。
- 前記アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムである、請求項6に記載の組成物。
- 前記アルカリ土類金属塩化物が、塩化マグネシウム又は塩化カルシウムである、請求項5に記載の組成物。
- 前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項2に記載の組成物。
- 前記粘稠化剤がキサンタンガムである、請求項2に記載の組成物。
- アルカリ金属塩化物及びアルカリ土類金属塩化物から選ばれる味マスキング剤をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記アルカリ金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化リチウムである、請求項11に記載の組成物。
- 前記アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムである、請求項12に記載の組成物。
- 前記アルカリ土類金属塩化物が、塩化マグネシウム又は塩化カルシウムである、請求項11に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13626899P | 1999-05-27 | 1999-05-27 | |
US60/136,268 | 1999-05-27 | ||
PCT/IB2000/000593 WO2000072847A1 (en) | 1999-05-27 | 2000-05-08 | Ziprasidone suspension |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003500449A JP2003500449A (ja) | 2003-01-07 |
JP3942827B2 true JP3942827B2 (ja) | 2007-07-11 |
Family
ID=22472103
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000620959A Expired - Lifetime JP3942827B2 (ja) | 1999-05-27 | 2000-05-08 | ジプラシドン懸濁剤 |
Country Status (50)
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7175855B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Ziprasidone suspension |
BRPI0015284B8 (pt) | 1999-10-29 | 2021-05-25 | Euro Celtique S/A | formulações de hidrocodona de liberação controlada |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
KR101045144B1 (ko) | 2000-10-30 | 2011-06-30 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
AU2003220058B2 (en) * | 2002-03-12 | 2008-05-01 | Toyama Chemical Company Limited | Palatable oral suspension and method |
JP2006514923A (ja) * | 2002-10-25 | 2006-05-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 注射可能な新規なデポ製剤 |
EP1562546A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-08-17 | Pfizer Products Inc. | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
EP1418492B1 (en) | 2002-11-05 | 2017-09-20 | LG Electronics, Inc. | Touch screen mounting assembly for LCD monitor |
CA2543805A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
WO2005107719A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
WO2005123086A2 (en) * | 2004-06-11 | 2005-12-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Ziprasidone dosage form |
WO2006085168A2 (en) * | 2005-01-07 | 2006-08-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide |
KR20080024206A (ko) * | 2005-06-20 | 2008-03-17 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 아릴-헤테로시클릭 화합물을 함유하는 나노입자형 조절방출 조성물 |
US9198862B2 (en) | 2005-07-22 | 2015-12-01 | Rubicon Research Private Limited | Dispersible tablet composition |
CN100391458C (zh) * | 2006-02-07 | 2008-06-04 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 |
KR20080076667A (ko) * | 2007-02-15 | 2008-08-20 | 주식회사 중외제약 | 요변성 약학 조성물 |
JP4336380B1 (ja) * | 2008-11-06 | 2009-09-30 | 塩野義製薬株式会社 | 水懸濁性を向上させた細粒剤 |
JP6272730B2 (ja) * | 2014-05-21 | 2018-01-31 | 救急薬品工業株式会社 | 速溶性フィルム剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
-
2000
- 2000-05-08 NZ NZ514764A patent/NZ514764A/en unknown
- 2000-05-08 WO PCT/IB2000/000593 patent/WO2000072847A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-08 CN CNB008081204A patent/CN1196486C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-08 DK DK00920981T patent/DK1181018T3/da active
- 2000-05-08 CA CA002371550A patent/CA2371550C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 GE GEAP20006213A patent/GEP20033113B/en unknown
- 2000-05-08 KR KR10-2001-7015090A patent/KR100477782B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 AP APAP/P/2001/002346A patent/AP1409A/en active
- 2000-05-08 EE EEP200100633A patent/EE04704B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 OA OA1200100304A patent/OA11946A/en unknown
- 2000-05-08 CZ CZ20014230A patent/CZ20014230A3/cs unknown
- 2000-05-08 SI SI200030060T patent/SI1181018T1/xx unknown
- 2000-05-08 BR BR0010990-8A patent/BR0010990A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-08 SK SK1678-2001A patent/SK284590B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 HU HU0201297A patent/HUP0201297A3/hu unknown
- 2000-05-08 EP EP00920981A patent/EP1181018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 PL PL352826A patent/PL196867B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 DE DE60001649T patent/DE60001649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 TR TR2001/03392T patent/TR200103392T2/xx unknown
- 2000-05-08 AU AU41385/00A patent/AU777413B2/en not_active Ceased
- 2000-05-08 RS YUP-767/01A patent/RS50089B/sr unknown
- 2000-05-08 IL IL14595000A patent/IL145950A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-08 MX MXPA01012124A patent/MXPA01012124A/es active IP Right Grant
- 2000-05-08 JP JP2000620959A patent/JP3942827B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 ES ES00920981T patent/ES2191618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 EA EA200101131A patent/EA003907B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 AT AT00920981T patent/ATE234097T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HN HN2000000071A patent/HN2000000071A/es unknown
- 2000-05-19 PA PA20008495801A patent/PA8495801A1/es unknown
- 2000-05-22 PE PE2000000480A patent/PE20010127A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-23 GC GCP2000670 patent/GC0000190A/en active
- 2000-05-23 TW TW089109949A patent/TWI263498B/zh active
- 2000-05-24 TN TNTNSN00112A patent/TNSN00112A1/fr unknown
- 2000-05-24 DZ DZ000093A patent/DZ3049A1/xx active
- 2000-05-24 MY MYPI20002273A patent/MY127891A/en unknown
- 2000-05-24 CO CO00038317A patent/CO5170458A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-24 MA MA25991A patent/MA26741A1/fr unknown
- 2000-05-25 UY UY26166A patent/UY26166A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-25 GT GT200000081A patent/GT200000081A/es unknown
- 2000-05-26 AR ARP000102585A patent/AR022643A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-26 SV SV2000000085A patent/SV2001000085A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-05 UA UA2001118094A patent/UA59491C2/uk unknown
-
2001
- 2001-10-15 IL IL145950A patent/IL145950A/en unknown
- 2001-10-30 IS IS6134A patent/IS2396B/is unknown
- 2001-11-19 CU CU20010266A patent/CU23223B7/es not_active IP Right Cessation
- 2001-11-23 CR CR6506A patent/CR6506A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 BG BG106153A patent/BG65367B1/bg unknown
- 2001-11-26 ZA ZA200109692A patent/ZA200109692B/en unknown
- 2001-11-26 HR HR20010878A patent/HRP20010878B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 NO NO20015755A patent/NO320296B1/no unknown
-
2002
- 2002-10-30 HK HK02107882.4A patent/HK1046366B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3942827B2 (ja) | ジプラシドン懸濁剤 | |
JP2847134B2 (ja) | 経口投与用イブプロフェン組成物 | |
US6034085A (en) | Salt form of nefazodone for use in extended release formulations | |
KR960012397B1 (ko) | 시메티딘을 함유하는 조성물 | |
MXPA06013481A (es) | Composicion de suspension farmaceutica. | |
KR101680175B1 (ko) | 릴루졸 수성 현탁액 | |
JP3465820B2 (ja) | トロバフロキサシン経口懸濁剤 | |
JP2002509875A (ja) | 経***性剤懸濁液 | |
WO2007017905A1 (en) | Oral pharmaceutical suspension compositions of fexofenadine | |
US20070134323A1 (en) | Ziprasidone suspension | |
JP2002511079A (ja) | 結晶セルロース:アルギン酸塩の薬学的懸濁液 | |
ZA200510175B (en) | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions | |
JPH04288013A (ja) | 懸濁シロップ剤 | |
MXPA00005554A (en) | Trovafloxacin oral suspensions | |
JPS5811939B2 (ja) | サリチルアミド水性懸濁液の結晶成長防止法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050705 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051005 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060620 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060823 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070306 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070404 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 3942827 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100413 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110413 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120413 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130413 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140413 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |