JP2003500449A - ジプラシドン懸濁剤 - Google Patents

ジプラシドン懸濁剤

Info

Publication number
JP2003500449A
JP2003500449A JP2000620959A JP2000620959A JP2003500449A JP 2003500449 A JP2003500449 A JP 2003500449A JP 2000620959 A JP2000620959 A JP 2000620959A JP 2000620959 A JP2000620959 A JP 2000620959A JP 2003500449 A JP2003500449 A JP 2003500449A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
polysorbate
composition
ziprasidone
chloride
silicon dioxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000620959A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3942827B2 (ja
Inventor
アレンソン，ダニエル・レイ
チー，ホン
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22472103&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2003500449(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
Publication of JP2003500449A publication Critical patent/JP2003500449A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3942827B2 publication Critical patent/JP3942827B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)

Abstract

(57)【要約】 ジプラシドン遊離塩基又は濡らすのが困難な医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩と、ポリソルベートと、コロイド状二酸化ケイ素とを含む組成物は、有用な貯蔵寿命を有する良好な水性懸濁剤を形成し、沈降が発生しても再懸濁が容易である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する技術分野： 本発明は、ジプラシドン遊離塩基又は医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩
と、ポリソルベートと、コロイド状二酸化ケイ素と、粘稠化剤と、水とを含む経
口用懸濁剤に関する。更に特定的態様において、本発明は、味をマスクしたその
ような懸濁剤に関する。本発明はさらに、そのような製剤を使用する精神病の処
置法にも関する。
【０００２】 発明の背景： ジプラシドンは以下の構造を有する公知化合物である。
【０００３】
【化１】 ジプラシドンは米国特許第4，831，031号及び5，312，925号に開示されており（
前記二特許は参照によりその全内容を本願に引用して援用する）、神経遮断薬と
しての有用性を有する。それ故、とりわけ抗精神病薬として有用である。通常、
塩酸塩の酸付加塩であるジプラシドン塩酸塩一水和物として経口投与される。塩
酸塩が好都合であるのは、それが高浸透性薬物であるという点にある。これは生
体内利用性に有利に作用する因子である。しかしながら、塩酸塩は、ジプラシド
ンの他の酸付加塩と同様、比較的水に対する溶解度が低く、これは生体内利用性
には不利に作用する因子である。
【０００４】 医薬上許容しうる化合物を濡らすのが困難であると、製剤の観点から製薬技術
上問題が多い。例えば、ジプラシドン塩酸塩は、低溶解性であることに加えて水
性媒体で濡らすのが困難であるので、水性懸濁剤を形成しようとする観点から見
ると特別な問題を生ずる。以下の解説中、ジプラシドン塩酸塩は、ジプラシドン
遊離塩基及び濡らすのが困難なジプラシドン酸付加塩で構成されるクラスの代表
的一員として論じられている。しかしながら、本発明はジプラシドン塩酸塩に限
定されるとみなすべきではない。
【０００５】 ジプラシドン塩酸塩のようなジプラシドン酸付加塩は、濡らすのが困難なため
に、長時間の高剪断混合を使用するというような手段に頼らずに水性媒体中に適
切に懸濁させるのは難しい。ふつうの実験室用ホモジナイザでは一般的に非常に
長時間運転せずしてジプラシドン塩酸塩を濡らすことはできない。ブレンド時間
が長くなると泡立ちが避けられず、その上薬物塊が泡の中に取り込まれて存在す
るのが目に見えるという良くない結果がついてくる。このように、ジプラシドン
塩酸塩は水及び他の水性媒体表面に浮遊する傾向があるので、極端とみなされる
ような物理的手段（長時間の高剪断混合）を用いてしか懸濁剤を形成させること
はできない。
【０００６】 代替の混合法は、まずほんの少量の水をジプラシドン塩に加え、次いで粉砕し
てバルク状の薬物物質を濡らす。この方法は物質を十分に濡らすので、水中に懸
濁させることが可能となる。しかしながら、この方法には依然として規模の拡大
が難しいという不都合がある。さらに、ジプラシドン塩酸塩をこのような方法で
水性懸濁剤にすると、ジプラシドン塩酸塩に比較的迅速に起こる（粒径にもよる
が一般的には約1時間以内）急速な再沈降を防止したり遅らせるという新たな課
題が生ずる。沈降は医薬用懸濁剤にとっては特に問題となり得る。というのは、
確実に適切な用量が患者に投与されるように適切に懸濁剤を再懸濁しなければな
らないからである。
【０００７】 懸濁剤の抗沈降性を改良するための一つの取り組みは粘稠化剤を使用して粘度
を増加させることである。そうすることにより、懸濁剤中の湿潤粒子の再沈降速
度が遅くなる。粘稠化剤は、任意の天然ゴム又はヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のようなセルロース
性物質である。このような取り組みはジプラシドン塩酸塩の場合には問題がある
ことがわかっている。それは、粘稠化剤が加えてあるとジプラシドン塩酸塩がい
ずれ沈降するときに、底に付着する薄いケーキが形成されやすく、これを破壊し
て再懸濁させるのは非常に困難となりうるからである。このようなケーキ化は通
常の取扱い及び輸送中に発生する温度の変動や振動によって促進される。
【０００８】 さらに、特定のジプラシドン酸付加塩の場合、そのような塩は一般的に非常に
苦味があり、苦味の程度は特定の塩の溶解度が増加するに従って増加する。砂糖
は、他の甘味料及び／又は風味料が存在するしないにかかわらず、一般的にはそ
の苦味をマスクするのに不十分である。pHを調整して溶解度の低い、従って苦味
の少ない遊離塩基を形成することは、苦味を低減させるための一つの選択肢であ
る。しかしながら、そのような調整は、非常に注意深く連続的な管理が維持され
なければ粒径に変化をもたらしかねない。粒径の実質的変化は、今度は望まざる
生体内利用性の変化につながる可能性がある。
【０００９】 このように、改良された貯蔵寿命（すなわち再沈降前により長い懸濁期間を保
持する）を維持し、再懸濁の容易な、ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩
酸塩（又は他の医薬上許容しうるジプラシドン付加塩）を含む懸濁剤は、製剤技
術に付加価値をもたらすであろう。ジプラシドン酸付加塩の懸濁剤という特別な
場合、改良された味を有する懸濁剤というのがさらに価値を増加させることにな
ろう。
【００１０】 発明の要約： ジプラシドン遊離塩基又は濡らすのが困難な医薬上許容しうるジプラシドン酸
付加塩と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状シリカとを含む乾燥成分
は、水性媒体中で良好な懸濁剤を容易に形成することがわかった。従って、本発
明の一態様は、ジプラシドン遊離塩基又は濡らすのが困難な医薬上許容しうるジ
プラシドン酸付加塩と、水と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸
化ケイ素とを含む懸濁剤である組成物である。“濡らすのが困難”とは、実験室
用ブレンダーを通常の速度で10分間運転するというようなふつうの手段で混合し
ても水中懸濁剤を容易に形成しないジプラシドンの医薬上許容しうる塩というこ
とである。そのような塩は、それだけでは以下に定義するような“良好な懸濁剤
”は水中で形成しない。
【００１１】 再度繰り返すが、本明細書中ではジプラシドン塩酸塩を使用して発明を例示し
ているが、一例としての使用が制限を意味するものでないことは理解されるべき
である。
【００１２】 ジプラシドン塩酸塩粒子の粒径は、濡れる能力に関して特に重要とはみなされ
ていないが、平均粒径は一般的に85μm以下である。 本発明に従って予め組成された懸濁剤は良好な懸濁剤であり、沈降しても再混
合できる。“良好な懸濁剤”とは、（1）本発明による懸濁剤中に、室温（RT、
通常25℃）で24時間超、好ましくは1週間を超えて目に見える沈降がない、（2）
目に見える沈降が発生した場合、軽い手動攪拌又は中等度の手動シェーキングの
ような単純物理的混合によって再懸濁が容易に実行され、高剪断混合は必要ない
、ということである。
【００１３】 本発明は、ポリソルベートが試験した各種の湿潤剤の中で正の結果が得られた
唯一の湿潤剤であるという点で驚くべきである。ラウリル硫酸ナトリウムのよう
な他の湿潤剤は、適切な濡れが達成できる前に泡立ちを起こした。このような泡
立ちは、一部の粒子は濡れたように見えても他の塩粒子は泡の中に取り込まれて
しまったり、さらに他の塩粒子は濡れていない物質として水上にあったりして、
均一な懸濁剤が形成されないという結果をもたらす。従って、ポリソルベートは
、本発明において、泡立つ濃度未満で完全な濡れを可能にする試薬として有用で
ある。
【００１４】 “ポリソルベート”という用語は当該技術分野で認められている意味で使用し
ている。すなわち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のことで、 Handbook Of Pharmaceutical Excipients （Ainley Wade及びPaul Weller編
、The Pharmaceutical Press、ロンドン、1994年）に開示及び定義されている
。有用なポリソルベートは、ポリソルベート20、21、40、60、61、65、80、81、
85、又は120である。ポリソルベート80が好適である。
【００１５】 本発明で有用なコロイド状二酸化ケイ素は、当該技術分野で公知の種類のもの
（例えば、CAB−O−SIL（マサチューセッツ州ボストンのCabot Corporationの
登録商標）として市販されているような種類のもの）で、特定の理論又は機序で
制限するつもりはないが、抗ケーキ化剤として機能すると考えられている。すな
わち、本発明による懸濁剤にいくらかの再沈降が起きたとしても、再沈降物質は
ケーキ化しない、すなわち、たとえ粘稠化剤が存在しても、再沈降物質はコロイ
ド状二酸化ケイ素の存在下では破壊するのが困難な堅固な塊を形成せず、再分散
する。コロイド状二酸化ケイ素の存在下では、抗ケーキ化特性は、再懸濁は単に
前述のような物理的混合によって実行できる、というように働く。従って、本発
明の利点は、ポリソルベートとコロイド状二酸化ケイ素の組合せにより、良好な
濡れと、沈降が発生した場合の容易な再懸濁性とが達成されることである。
【００１６】 本発明の更に特定の態様において、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウ
ム、又はカリウム）の塩化物又はアルカリ土類金属（例えばマグネシウム又はカ
ルシウム）の塩化物を含有する水性の医薬上許容しうる担体中に、ジプラシドン
酸付加塩を懸濁させてなるジプラシドンの水性懸濁剤を提供する。これらの塩は
味のマスキング剤として非常に有効であることがわかった。理論や機序の説明に
よって制限するつもりはないが、そのような塩は、懸濁剤中のジプラシドン塩の
溶解度を低下させる、それにより溶解量及び／又は濃度を低下させると考えられ
ている。しかしながら、溶解ジプラシドン濃度の減少は、懸濁剤の剤形では不都
合ではなく、本発明においては懸濁ジプラシドンのほうが溶解ジプラシドンより
も化学的に安定である、すなわち味だけでなく化学的安定性も改良されるので好
都合である。
【００１７】 本発明は、さらに精神病の処置法も提供し、該方法は、そのような処置を必要
とする患者に、ジプラシドン遊離塩基又は医薬上許容しうるジプラシドン酸付加
塩と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素と、水とを含む
懸濁剤を有効量投与することを含み、前記懸濁剤は他の点では本明細書中に開示
及び記載されているものである。
【００１８】 ジプラシドン塩酸塩は、任意の活性な結晶形又はアモルファス形で使用できる
が、結晶のジプラシドン塩酸塩一水和物が好適である。 詳細な説明： 一般に、ポリソルベートは完全な濡れを実行するのに少なくとも十分な量使用
される。完全な濡れとは、薬物が適当な時間内に容易に分散することを意味する
。使用されるポリソルベートの量は、上限として、泡立ちを起こす量以上になっ
てはならない。
【００１９】 コロイド状二酸化ケイ素は少なくとも抗ケーキ化量を使用する。すなわち、通
常の輸送及び保管条件下で堅固で再懸濁が困難なケーキが形成されないような量
ということである。軽い物理的動揺（例えば攪拌又はシェーキング）によって容
易に再懸濁されるような再沈降は起こりうる。コロイド状二酸化ケイ素の上限は
、それを超えると粘稠化剤との関係でゲル化を起こすような量である。コロイド
状二酸化ケイ素の特別の級は、それが医薬上許容しうるものである限り重要でな
いことがわかっている。
【００２０】 ポリソルベート及びコロイド状二酸化ケイ素の量はいずれも、薬物の形態（例
えば遊離塩基であるか酸塩であるか）や、懸濁剤の一部として使用されうる他の
賦形剤の量及び種類によって、系に特異的な最適量である。一般的に、ポリソル
ベートは、最終懸濁剤の重量に基づいて約0.01〜約2.0重量％、さらに好ましく
は約0.05〜約0.30重量％の量で使用されるであろう。コロイド状二酸化ケイ素は
、一般的に、懸濁剤の重量に基づいて0.05重量％〜2.0重量％の量で使用される
であろう。
【００２１】 適切な粘稠化剤（viscosity agent）（当該技術分野では“増粘剤（thickenin
g agent）”ともいわれる）も、本発明の成分として使用される。そのような粘
稠化剤は、懸濁化剤として機能し、そのような目的用として知られている、例え
ばハイドロコロイドガムを含む。例えば、キサンタンガム、グアルガム、ローカ
ストビーンガム、トラガカントガムなどである。あるいは、合成懸濁化剤、例え
ばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用してもよ
い。粘稠化剤は、一般的に、懸濁剤の重量に基づいて約0.01重量％〜約10重量％
の量で使用される。特定の製剤中で実際に使用される量は、正確な薬剤（名）及
び存在する他の賦形剤によって異なる。
【００２２】 ジプラシドン遊離塩基又は酸付加塩は、本発明では無水物又は水和物を含む任
意の形態で使用できる。実施例も含め本明細書中で使用しているジプラシドン塩
酸塩は、ジプラシドン塩酸塩一水和物であるが、一般には明細書全体を通して便
宜上単にジプラシドン塩酸塩と呼んでいる。本発明はジプラシドンの他の酸付加
塩にも適用可能である。例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸
、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及び関連の酸などである。
【００２３】 前述のように、特定の医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩の場合には、懸
濁剤中に味マスキング剤（taste masking agent）を含めるのが好都合である。
そのような味マスキング剤は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩化物、例
えば塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩
化カルシウムなどである。塩化ナトリウムが好適である。味マスキング剤は、一
般的に懸濁剤中に味をマスキングする量、一般的に塩化ナトリウムとして懸濁剤
の重量に基づいて約0.5〜約2.0重量％の量含まれる。他の塩については等モル量
が計算できる。
【００２４】 本発明による組成物は、予め組成された経口用懸濁剤で、必要成分として、ジ
プラシドン遊離塩基又はジプラシドン酸付加塩と、水と、ポリソルベートと、粘
稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素とを含有する。本発明による組成物は、他の
従来的な医薬上許容しうる賦形剤、例えば風味剤（flavoring）、緩衝液、pH調
整剤、希釈剤、着色剤、保存剤、及び甘味剤を含有することもできる。一部の賦
形剤は複数の機能を提供できる。
【００２５】 組成物に配合される風味剤は、合成風味油及び風味芳香剤、及び／又は天然油
、植物の葉、花、果実などからの抽出物など、及びそれらの組合せから選ぶこと
ができる。これらは、ケイヒ油、冬緑油、ペパーミント油、チョウジ油、月桂樹
油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、セージ油、ビ
ターアーモンド油、及びカッシア油などであろう。同じく風味剤として有用なの
は、バニラ、シトラス油（レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフル
ーツ）、及びフルーツエッセンス（リンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズ
ベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなど）である。風味剤
の量は所望の感覚刺激作用を含むいくつかの要因によって異なる。一般的に、風
味剤は、風味剤が使用される場合、総懸濁剤重量に基づいて約0.01〜約1.0重量
％の量存在する。
【００２６】 本懸濁剤は、オーバーヘッド攪拌器などの従来装置を通常約100〜500RPMで用
いて種々の成分を組み合わせる従来の製薬法によって製造できる。攪拌器への成
分の添加順は多くの異なる順序が使用できる。本発明での典型的な混合順は、他
の順序も確かに可能ではあるが、（1）70℃に加熱した水を加える。これは溶解
の補助として室温（rt）より高い温度が必要ないずれかの成分のためであり、そ
のような成分を使用しない場合、加熱は不要である。（2）室温（約30℃）に冷
却し、次いで次の順序で加える（各成分を使用すると仮定して）。粘稠化剤、甘
味剤、緩衝液、ポリソルベート、使用するとすれば味マスキング剤、ジプラシド
ン、コロイド状二酸化ケイ素、及び風味剤の順である。
【００２７】 本発明をさらに、以下の非制限的実施例によって例示及び開示する。
【００２８】
【実施例】
実施例1： 733.31gの水を70℃に加熱した後、オーバーヘッド攪拌器により約200rpmで攪
拌しながら、1.36gのメチルパラベン及び0.17gのプロピルパラベンを加えた。パ
ラベンが完全に溶解した後、温度を約30℃に下げた。次に以下の成分を順に加え
た。すなわち、2.78gのキサンタンガム、333.90gのキシリトール、1.13gの無水
クエン酸、1.21gのクエン酸三ナトリウム二水和物、0.55gのポリソルベート80、
11.13gのNaCl、11.33gのジプラシドン塩酸塩一水和物（名目粒径38μm）、11.13
gのコロイド状二酸化ケイ素、及び5.0gのチェリー風味剤である。pHは、水酸化
ナトリウム水溶液及び塩酸を必要に応じて使用して4.0に調整した。
【００２９】 実施例2： 本実施例は、ジプラシドン遊離塩基懸濁剤の製造法を開示する。 2リットル入りビーカーに812.9gの水を量り取り、これをオーバーヘッド攪拌
器を用いて約200rpmの速度で攪拌した。水を70℃に加熱した。温度が70℃に到達
したら、1.36gのメチルパラベン及び0.17gのプロピルパラベンを加えた。パラベ
ンが完全に溶解したら、温度を40℃に下げた。この溶液に、3.27gの粘稠化剤、C
ARBOPOL（登録商標）樹脂974P（コネチカット州Danbury、Union Carbide Corp
oration）を大きな塊ができないように注意しながら、また必要に応じて攪拌速
度を上げながら、ゆっくり加えた。攪拌は粘稠化剤が完全に分散及び／又は溶解
するまで維持した。この溶液に218gのショ糖を加えた。ショ糖の溶解後、温度を
30℃に下げた。この溶液に2.94gのクエン酸三ナトリウムを加えた。この溶液に0
.544gのポリソルベート80を加えた。この溶液に11.325gのジプラシドン遊離塩基
をゆっくり加えた。10％のNaOH溶液を用いて製剤のpHを5.7に調整した。pHが平
衡になった後、1.09gのコロイド状二酸化ケイ素（CAB−O−SIL（登録商標）、Ca
bot Corporation）を加えた。
【００３０】 実施例3： 本実施例では、抗ケーキ化剤としてコロイド状二酸化ケイ素を用いて得られた
結果を、同じ目的で使用される他の薬剤を用いた場合と比較して示す。
【００３１】 抗ケーキ化剤以外は同一の成分を含有するジプラシドン遊離塩基懸濁剤（ジプ
ラシドンの名目粒径38μm）を実施例2のようにして製造した。抗ケーキ化剤の有
無及び各抗ケーキ化剤は以下に掲載した。各抗ケーキ化剤は60ccの容器中の製剤
に加え、これを2000RPMで20分間遠心分離して沈降を促進し、次に2秒毎に約1回
転の速度で穏やかに回転させて沈降固体を再懸濁させた。製剤が完全に均一（目
視で容器の底に固体が固着していない）になるのに要した時間を記録した。デー
タから、製剤が再懸濁するのに要する時間は、コロイド状二酸化ケイ素（以下の
表中のCSD）を用いると実質的に削減されることが裏付けられる。再懸濁時間の
削減は実質的に約0.3％の濃度で達成される。
【００３２】 番号 抗ケーキ化剤 製剤中濃度（w／w％） 再懸濁性 1 なし ＞20分 2 MCC、200μm 3.0 ＞20分 3 MCC、50μm 1.0 ＞20分 4 SiO2 1.0 〜2分 5 CSD 0.3 〜1分 6 ステアリン酸マク゛ネシウム 0.2 ＞20分 MCCは微結晶性セルロースの略である。 μmで与えられている粒径は公称である。
【００３３】 実施例4： 異なる界面活性剤について、水中のジプラシドンHCl一水和物を濡らす能力を
試験した。すなわち、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、MIGLYOL（ドイツ、Dyna
mit Nobel Aktiengesellschaftの登録商標）トリグリセリド（810）、及びポ
リソルベート80である。三つの別個の体積100mLの水に、上記各界面活性剤を1％
溶液となるような量加えた。MIGLYOL（登録商標）は溶解度が低いため過剰に加
えた。オーバーヘッド攪拌器を用いて200rpmで攪拌しながら、3種類の界面活性
剤溶液のそれぞれに1.132gのジプラシドンを加えた（10mgA／mlに等しい）。観
察された濡れ速度は以下のように記録された。 1）SLS ＞20分 2）MIGLYOL（登録商標）トリグリセリド ＞20分 3）ポリソルベート80 ＜2分 一晩の混合後、ポリソルベート80の溶液だけが目に見える塊を示さなかった。
【００３４】 さらに、ポリソルベート80を異なる濃度で試験したところ、わずか0.05％の濃
度でも薬物の濡れ時間を顕著に減少できることがわかった。 濃度（％） 薬物濡れ時間 0.05 4分 0.15 3.8分 0.25 3.5分
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA22 BB01 CC01 DD07F DD23 DD27 DD38 DD46F EE30 FF16 FF52 4C086 AA01 BC80 GA07 GA10 GA12 MA03 MA05 MA09 MA23 MA52 NA09 ZA18

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ジプラシドン遊離塩基又は医薬上許容しうるジプラシドン酸
    付加塩と、水と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素とを
    含む組成物。
  2. 【請求項２】 前記ジプラシドン酸付加塩がジプラシドン塩酸塩である、請
    求項1に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記ポリソルベートが、ポリソルベート20、21、40、60、61
    、65、80、81、85、又は120である、請求項1に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項3に
    記載の組成物。
  5. 【請求項５】 アルカリ金属塩化物類及びアルカリ土類金属塩化物類から選
    ばれる味マスキング剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記アルカリ金属塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又
    は塩化リチウムである、請求項5に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記アルカリ金属塩が塩化ナトリウムである、請求項6に記
    載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記アルカリ土類金属塩が、塩化マグネシウム又は塩化カル
    シウムである、請求項5に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩と、ポリソル
    ベートと、コロイド状二酸化ケイ素と、粘稠化剤と、水とを含む組成物。
  10. 【請求項１０】 前記ポリソルベートが、ポリソルベート20、21、40、60、
    61、65、80、81、85、又は120である、請求項9に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項10
    に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 アルカリ金属塩化物類及びアルカリ土類金属塩化物類から
    選ばれる味マスキング剤をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記アルカリ金属塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、
    又は塩化リチウムである、請求項12に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記アルカリ金属塩が塩化ナトリウムである、請求項13に
    記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記アルカリ土類金属塩が、塩化マグネシウム又は塩化カ
    ルシウムである、請求項12に記載の組成物。
JP2000620959A 1999-05-27 2000-05-08 ジプラシドン懸濁剤 Expired - Lifetime JP3942827B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13626899P 1999-05-27 1999-05-27
US60/136,268 1999-05-27
PCT/IB2000/000593 WO2000072847A1 (en) 1999-05-27 2000-05-08 Ziprasidone suspension

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003500449A true JP2003500449A (ja) 2003-01-07
JP3942827B2 JP3942827B2 (ja) 2007-07-11

Family

ID=22472103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000620959A Expired - Lifetime JP3942827B2 (ja) 1999-05-27 2000-05-08 ジプラシドン懸濁剤

Country Status (50)

Country Link
EP (1) EP1181018B1 (ja)
JP (1) JP3942827B2 (ja)
KR (1) KR100477782B1 (ja)
CN (1) CN1196486C (ja)
AP (1) AP1409A (ja)
AR (1) AR022643A1 (ja)
AT (1) ATE234097T1 (ja)
AU (1) AU777413B2 (ja)
BG (1) BG65367B1 (ja)
BR (1) BR0010990A (ja)
CA (1) CA2371550C (ja)
CO (1) CO5170458A1 (ja)
CR (1) CR6506A (ja)
CU (1) CU23223B7 (ja)
CZ (1) CZ20014230A3 (ja)
DE (1) DE60001649T2 (ja)
DK (1) DK1181018T3 (ja)
DZ (1) DZ3049A1 (ja)
EA (1) EA003907B1 (ja)
EE (1) EE04704B1 (ja)
ES (1) ES2191618T3 (ja)
GC (1) GC0000190A (ja)
GE (1) GEP20033113B (ja)
GT (1) GT200000081A (ja)
HK (1) HK1046366B (ja)
HN (1) HN2000000071A (ja)
HR (1) HRP20010878B1 (ja)
HU (1) HUP0201297A3 (ja)
IL (2) IL145950A0 (ja)
IS (1) IS2396B (ja)
MA (1) MA26741A1 (ja)
MX (1) MXPA01012124A (ja)
MY (1) MY127891A (ja)
NO (1) NO320296B1 (ja)
NZ (1) NZ514764A (ja)
OA (1) OA11946A (ja)
PA (1) PA8495801A1 (ja)
PE (1) PE20010127A1 (ja)
PL (1) PL196867B1 (ja)
RS (1) RS50089B (ja)
SI (1) SI1181018T1 (ja)
SK (1) SK284590B6 (ja)
SV (1) SV2001000085A (ja)
TN (1) TNSN00112A1 (ja)
TR (1) TR200103392T2 (ja)
TW (1) TWI263498B (ja)
UA (1) UA59491C2 (ja)
UY (1) UY26166A1 (ja)
WO (1) WO2000072847A1 (ja)
ZA (1) ZA200109692B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009249377A (ja) * 2008-11-06 2009-10-29 Shionogi & Co Ltd 水懸濁性を向上させた細粒剤
JP2010519198A (ja) * 2007-02-15 2010-06-03 チュンウェ ファーマ コーポレーション 揺変性薬学組成物
JP2015218153A (ja) * 2014-05-21 2015-12-07 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム剤

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7175855B1 (en) 1999-05-27 2007-02-13 Pfizer Inc. Ziprasidone suspension
BRPI0015284B8 (pt) 1999-10-29 2021-05-25 Euro Celtique S/A formulações de hidrocodona de liberação controlada
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
KR101045144B1 (ko) 2000-10-30 2011-06-30 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
AU2003220058B2 (en) * 2002-03-12 2008-05-01 Toyama Chemical Company Limited Palatable oral suspension and method
JP2006514923A (ja) * 2002-10-25 2006-05-18 ファイザー・プロダクツ・インク 注射可能な新規なデポ製剤
EP1562546A1 (en) * 2002-10-25 2005-08-17 Pfizer Products Inc. Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension
EP1418492B1 (en) 2002-11-05 2017-09-20 LG Electronics, Inc. Touch screen mounting assembly for LCD monitor
CA2543805A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Gideon Pilarsky Processes for preparation of ziprasidone
WO2005107719A2 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Sandoz Ag Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
WO2005123086A2 (en) * 2004-06-11 2005-12-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Ziprasidone dosage form
WO2006085168A2 (en) * 2005-01-07 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide
KR20080024206A (ko) * 2005-06-20 2008-03-17 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 아릴-헤테로시클릭 화합물을 함유하는 나노입자형 조절방출 조성물
US9198862B2 (en) 2005-07-22 2015-12-01 Rubicon Research Private Limited Dispersible tablet composition
CN100391458C (zh) * 2006-02-07 2008-06-04 上海医药工业研究院 齐拉西酮或其盐包合物制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010519198A (ja) * 2007-02-15 2010-06-03 チュンウェ ファーマ コーポレーション 揺変性薬学組成物
JP2009249377A (ja) * 2008-11-06 2009-10-29 Shionogi & Co Ltd 水懸濁性を向上させた細粒剤
JP2015218153A (ja) * 2014-05-21 2015-12-07 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム剤

Also Published As

Publication number Publication date
UY26166A1 (es) 2000-12-29
IL145950A (en) 2007-12-03
MXPA01012124A (es) 2002-06-04
SV2001000085A (es) 2001-11-08
CN1196486C (zh) 2005-04-13
OA11946A (en) 2006-04-13
EE200100633A (et) 2003-02-17
SK16782001A3 (sk) 2002-09-10
GC0000190A (en) 2006-03-29
IL145950A0 (en) 2002-07-25
TR200103392T2 (tr) 2002-11-21
AU4138500A (en) 2000-12-18
CU23223B7 (es) 2007-08-30
DZ3049A1 (fr) 2004-03-27
NO20015755D0 (no) 2001-11-26
CZ20014230A3 (cs) 2002-08-14
CR6506A (es) 2004-03-24
ZA200109692B (en) 2002-11-26
HK1046366B (zh) 2005-07-29
ES2191618T3 (es) 2003-09-16
ATE234097T1 (de) 2003-03-15
SK284590B6 (sk) 2005-07-01
GEP20033113B (en) 2003-11-25
SI1181018T1 (en) 2003-06-30
EP1181018B1 (en) 2003-03-12
AP2001002346A0 (en) 2001-12-31
PE20010127A1 (es) 2001-02-06
AU777413B2 (en) 2004-10-14
JP3942827B2 (ja) 2007-07-11
MY127891A (en) 2006-12-29
NO320296B1 (no) 2005-11-21
HK1046366A1 (en) 2003-01-10
UA59491C2 (uk) 2003-09-15
HN2000000071A (es) 2001-02-02
HUP0201297A3 (en) 2005-09-28
PL196867B1 (pl) 2008-02-29
KR20020048307A (ko) 2002-06-22
BR0010990A (pt) 2002-03-05
EA003907B1 (ru) 2003-10-30
DK1181018T3 (da) 2003-04-22
BG65367B1 (bg) 2008-04-30
HRP20010878B1 (en) 2007-03-31
GT200000081A (es) 2001-11-16
CN1352560A (zh) 2002-06-05
TWI263498B (en) 2006-10-11
YU76701A (sh) 2005-07-19
PA8495801A1 (es) 2001-12-14
EP1181018A1 (en) 2002-02-27
CA2371550C (en) 2007-01-02
NO20015755L (no) 2002-01-23
BG106153A (bg) 2002-06-28
DE60001649T2 (de) 2003-08-21
WO2000072847A1 (en) 2000-12-07
RS50089B (sr) 2009-01-22
CO5170458A1 (es) 2002-06-27
AR022643A1 (es) 2002-09-04
MA26741A1 (fr) 2004-12-20
NZ514764A (en) 2004-04-30
HRP20010878A2 (en) 2003-06-30
EE04704B1 (et) 2006-10-16
IS2396B (is) 2008-08-15
IS6134A (is) 2001-10-30
PL352826A1 (en) 2003-09-08
KR100477782B1 (ko) 2005-03-21
AP1409A (en) 2005-06-13
DE60001649D1 (de) 2003-04-17
CA2371550A1 (en) 2000-12-07
TNSN00112A1 (fr) 2005-11-10
HUP0201297A2 (en) 2002-08-28
EA200101131A1 (ru) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003500449A (ja) ジプラシドン懸濁剤
JP2847134B2 (ja) 経口投与用イブプロフェン組成物
KR960012397B1 (ko) 시메티딘을 함유하는 조성물
CN103338749B (zh) 施用脑啡肽酶抑制剂的形式
JP3465820B2 (ja) トロバフロキサシン経口懸濁剤
JP2003512330A (ja) シクレソニド含有水性医薬組成物
US20070134323A1 (en) Ziprasidone suspension
JP2003505421A (ja) ピバリン酸チクソコルトール懸濁液、それをベースとするうがい剤、及びそれを含有するパッケージ
WO2024141890A1 (en) A stable ready to use suspension of stiripentol.

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050705

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051005

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060620

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060823

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070306

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070404

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 3942827

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100413

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110413

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120413

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130413

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140413

Year of fee payment: 7

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term