JP3911006B2 - 化学化合物 - Google Patents
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Description
医薬として活性なピペリジン誘導体については、国際特許出願WO99/38514、WO99/04794およびWO00/35877に開示されている。
C−Cケモカインは単球とリンパ球の強力な誘引物質であるが、好中球には作用せず、ヒト単球走化性タンパク質1〜3(MCP−1、MCP−2およびMCP−3)、RANTES(活性化により制御、正常T細胞発現分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)などを含む。
RaおよびRbは独立して水素またはC1−4アルキルであるか、またはRaは下記定義の環の一部を形成する;
Rcは水素またはヒドロキシである;
XはCH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2またはNR3である;
ZはCHRd(CH2)nである;
nは0または1である;
Rdは水素、C1−4アルキル、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシである;
R1は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである;
R2はアリールまたはヘテロシクリルである;
またはZ、R2およびRaは、ZとRaが結合する炭素原子とともに、環を形成する;
pおよびqは独立して0、1または2である;
R3は水素、C1−6アルキルまたはベンジルである]
で示される化合物またはそのN−オキシド;またはその医薬的に許容し得る塩;またはその溶媒和物を提供する。
本発明化合物は溶媒和物(水和物など)として存在可能であり、かかる溶媒和物のすべてを本発明は包含する。
アルキル基およびその部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、1ないし6個(例えば、1ないし4個)の炭素原子を含んでなる。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
アリールはフェニルおよびナフチルを包含し、本発明の一態様においては、例えば、フェニルである。
もう一つの側面において、R1およびR2の前記アリール(例えば、フェニル)およびヘテロシクリル部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシまたはOCF3によって置換され;pが0、1または2であり;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21およびR22が独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりハロゲンによって置換)またはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3によって置換されている)であり;そしてR4、R17およびR23が、独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲンによって置換)またはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3によって置換されている)である。
さらにもう一つの側面において、R1は所望によりハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)、シアノ、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換(例えば、独立してモノ−またはジ−置換)されているフェニルである。
なおさらなる側面において、R1は所望によりフッ素、塩素、シアノ、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換(例えば、1個、2個または3個の同一または異なる置換基で置換)されているフェニルである。
さらにもう一つの側面において、R1はフッ素、塩素、シアノおよびメチルから独立して選択される1個、2個または3個(例えば、2個または3個)の置換基によって置換されているフェニルである。
例えば、R1は3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル、3,4−ジクロロ−2−メチルフェニル、2,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニルまたは4−フルオロフェニルである。
本発明のもう一つの側面において、Rbは水素またはメチルである。さらにもう一つの側面において、Rbは水素である。
本発明のさらなる側面において、Rcは水素である。
なおさらなる本発明の側面において、Rdは水素、ヒドロキシまたはC1−4アルキル(メチルなど)である。
もう一つの側面において、ZはCH2、CH2CH2、CHCH3またはCHOHである。さらなる側面において、ZはCH2である。
なおさらなる側面において、R2は所望によりハロゲン(フルオロまたはクロロなど)、シアノ、ヒドロキシ、またはC1−4アルキル(メチルなど)によって置換されているフェニルである。
もう一つの側面において、ヘテロシクリルは、インドリル、イミダゾリル、チエニルまたはピリジニルである。
式(I)で示される化合物は、式(II):
●Rbが水素である場合、当該化合物は技術上周知の標準的エステル化方法により、Rbが水素ではない本発明化合物に変換し得る;また
●Rbが水素ではない場合、当該化合物は技術上周知の標準的加水分解方法により、Rbが水素である本発明化合物に変換し得る。
かかる方法は大学の有機化学教科書(例えば、Advanced Organic Chemistry, J March, 5th edition M B Smith and J March, Wiley, 2001)に記載されている。
式(III)、(VII)、(VIII)および(XVII)で示される化合物は、技術上記載された方法を用いるか、または適用することにより製造し得る。種々のフェノキシピペリジンの調製については、WO01/77101に記載されている。
もう一つの側面において、本発明は式(I)で示される化合物の製造法を提供する。
(1)(呼吸気道)閉塞性気道疾患は以下のとおり:慢性閉塞性肺疾患(COPD)(不可逆性COPD);喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)};気管支炎(好酸球気管支炎など);急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎;膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎;季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患;鼻ポリープ症;類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮該活性、気道の炎症性症状と関連する慢性咳または医原性誘発の咳の処置;
もう一つの側面において、本発明は治療に使用する医薬の製造における式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、またはその溶媒和物の用途を提供する(例えば、ケモカインレセプター活性(例えば、CCR3レセプター活性)の調節、H1拮抗、または一般に風邪と見なされる徴候および/または症候の処置)。
なおさらなる側面において、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は喘息の処置に有用である。
各患者には、例えば、投与すべき有効成分を0.01mg/kgないし100mg/kgを1投与用量単位として、例えば、0.1mg/kgないし20mg/kgの範囲で、例えば、1日1〜4回投与する。
なおさらに、本発明は本発明化合物と、ヒスタミン4型レセプターのアンタゴニストとの組合せに関する。
なおさらに、本発明は本発明化合物と、グルココルチコイド、例えば、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフランカルボン酸モメタゾンなどとの組合せに関する。
なおさらに、本発明は本発明化合物と、免疫グロブリン(Ig)もしくはIg製剤またはIg機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば、抗IgE(例、オマリズマブ(omalizumab))などとの組合せに関する。
なおさらに、本発明は本発明化合物と、アミノサリチル酸類とスルファピリジンとの組合せ剤、例えば、スルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン;チオプリンなどの免疫調節剤、およびブデソニドなどのコルチコステロイドなどとの組合せに関する。
本発明化合物は、ラロキシフェンなどのホルモン剤、およびアレンドロナートなどのビホスホナートを含む抗骨粗鬆症剤との組合せにも使用し得る。
(i)医学腫瘍学に使用される抗増殖剤/抗新生物剤およびその組合せ剤、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア);抗代謝剤(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤;ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル;抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン);有糸***阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド類);およびトポイソメラーゼインヒビター(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(vii)アンチセンス療法、例えば、上記掲載の標的を目標とするもの、例えば、ISIS2503および抗rasアンチセンス;
(i)1H−NMRデータを示す場合は、これを主たる特徴的プロトンについてデルタ値の形で引用し、テトラメチルシラン(TMS)を内部基準として100万分の1(ppm)で示し、特に断りのない限り、溶媒として過重水素化DMSO−D6(CD3SOCD3)またはCDCl3を使用して、300MHzまたは400MHzで測定したものである;
(iv)特に断りのない限り、逆相HPLCは、シンメトリー(Symmetry)、ノバパック(NovaPak)またはキセラ(Xerra)逆相シリカカラムを用いて実施した;
逆相分析用HPLC(ヒューレット・パッカード(Hewlett Packard)シリーズ1100)、ウオーターズ“シンメトリー”C8カラム3.5μm使用;4.6×50mmカラム、0.1%酢酸アンモニウム/アセトニトリル、2mL/分での勾配、%水性で表示
標準:75%〜5%、3分以上
高速:45%〜5%、2.5分間
中速:65%〜5%、2.5分内
低速:95%〜50%、2.5分内
超低速:100%〜80%、2.5分ない;および
(vi)以下の略号を使用する:
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1,2−シクロペンタンジオール
a)1−(3−シクロペンテン−1−イルカルボニル)−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン
3,4−ジクロロフェノキシピペリジン(3.09g)をジクロロメタン(80mL)に溶かした。HOBT(1.77g)およびDMAP(0.44g)を加え、次いで、3−シクロペンテン−1−カルボン酸(1.45g)とジクロロメタン(5mL)との溶液を加えた。EDCI(2.45g)を加え、その溶液を60h攪拌した。水(100mL)を加え、相分離した。水相をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。有機相を併合し、乾燥(MgSO4)し、濾過、蒸発させて副標題化合物(3.40g)を得た。これをさらに精製することなく使用した。
MS [M+H]+ (ES+) 340/342
1H NMR δ(CDCl3) 4.47 - 4.53 (1H, m), 5.67 (2H, s), 7.33 (1H, d), 6.78 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 3.62 - 3.84 (3H, m), 3.44 - 3.52 (1H, m), 3.33 (1H, d), 2.68 - 2.77 (2H, m), 2.54 - 2.64 (2H, m), 1.88 - 1.99 (2H, m), 1.73 - 1.86 (2H, m)。
1−(3−シクロペンテン−1−イルカルボニル)−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(1.33g)をアセトン(30mL)と水(20mL)に溶かした。N−メチルモルホリンN−オキシド(1.12g)を加え、次いで、四酸化オスミウム(2.5%の2−メチルプロパン−2−オール中、1mL)を加え、その混合物を60h攪拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(40mL、飽和)を加え、次いで、ジクロロメタン(50mL)を加え、相分離した。有機相を塩化アンモニウム溶液で洗い、乾燥、濾過して濃縮した。残渣はジクロロメタン:メタノール(24:1ついで37:3)で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物を異性体混合物として得た。
MS [M+H]+ (ES+) 374/376
1H NMR δ(CDCl3) 1.79 - 1.98 (6H, m), 2.12 - 2.22 (2H, m), 3.23 (1H, tt), 3.49 - 3.56 (1H, m), 3.65 - 3.79 (3H, m), 3.93 (1H, d), 3.99 - 4.08 (3H, m), 4.53 (1H, tt), 6.77 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.34 (1H, d)。
極性異性体(0.71g):
MS [M+H]+ (ES+) 374/376
1H NMR δ(CDCl3) 1.73 - 1.86 (2H, m), 1.86 - 2.00 (4H, m), 2.07 - 2.16 (2H, m), 2.50 - 2.60 (2H, m), 3.39 (1H, tt), 3.42 - 3.48 (1H, m), 3.61 - 3.78 (3H, m), 4.22 - 4.27 (2H, m), 4.47 - 4.53 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.33 (1H, d)。
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]カルボニル]−1,2−シクロペンタンジオールの極性異性体(0.71g)をボラン/テトラヒドロフラン溶液(1M溶液、16mL)に溶かし、その混合物を1.5h加熱還流した。メタノール(10mL)を加え、その溶液を1h加熱還流した。揮発性成分を蒸発させ、残渣をHPLCSCXカートリッジにメタノールで負荷し、メタノールで溶出し、次いで0.7Mアンモニア/メタノールで溶出し、標題化合物(0.73g)を油状物として得た。
MS [M+H]+ (ES+) 360/362 (標準勾配、保持時間1.33)
MS [M+H]+ (ES+) 360/362 (標準勾配、保持時間1.33)
同様のルートで適切なフェノキシピペリジンから出発して以下の化合物を調製した。
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)−ピペリジン
a)4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(1.27g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、この溶液に酢酸(0.5mL)と4−ホルミル−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(1.43g)を加えた。反応混合物を室温で30min攪拌し、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.53g)を加え、その混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を2M水酸化ナトリウム溶液(50mL)に注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。エーテルを食塩水で洗い、乾燥、濾過して蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(979:20:1のジクロロメタン:メタノール:水性アンモニアで溶出)により精製して、副標題化合物(2.15g)を得た。
MS 443/445 [M+H]+ (ES+)
1H NMR δ(CDCl3) 1.06 (2H, ddd), 1.45 (9H, s), 1.61 - 1.82 (5H, m), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.16 - 2.27 (4H, m), 2.65 - 2.73 (4H, m), 4.08 (2H, d), 4.25 (1H, dq), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.30 (1H, d)。
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(1.0g)を20%TFA/ジクロロメタン混合物(20mL)に加え、その混合物を室温で1h攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣に2M水酸化ナトリウム溶液(25mL)を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、乾燥、濾過、蒸発させて、標題化合物(0.5g)を得た。
MS 343/345 [M+H]+ (ES+)
1H NMR δ(CDCl3) 1.10 (2H, qd), 1.60 (1H, qquintet), 1.73 - 1.83 (4H, m), 1.90 - 2.01 (2H, m), 2.16 - 2.26 (4H, m), 2.55 - 2.70 (4H, m), 3.09 (2H, d), 4.24 (1H, dquintet), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.27 (1H, d)。
同様に、適切なアリールオキシピペリジンまたはアリールメチルピペリジンから以下の中間体を得た。
(4S,5R)−1−[[4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジニル]アセチル]−3,4−ジメチル−5−フェニル−2−イミダゾリジノン
(4R,5S)−1,5−ジメチル−4−フェニルイミダゾリジン−2−オン(27.33g)と無水テトラヒドロフラン(300mL)との攪拌懸濁液に、2,6−ルチジン(18.26mL)を0℃、窒素気流下に加えた。臭化ブロモアセチル(11.95mL)を5分かけて加え、その混合物をさらに15分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)を加え、次いで、4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−(4−ピペリジニルメチル)ピペリジン(44.86g)を加え、その混合物を環境温度で24時間攪拌した。水(300mL)を加え、混合物を tert−ブチルメチルエーテル(300mL)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、減圧下で蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル(300mL)に懸濁し、3日間攪拌した。得られる固体を濾過し、tert−ブチルメチルエーテル(3×50mL)で洗い、減圧下に乾燥して標題化合物(45.65g)を固体として得た。
MS (APCI) 573/575 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 0.67 (3H, d), 1.02 (2H, qd), 1.37-1.45 (1H, m), 1.55-1,62 (4H, m), 1.85-2.63 (2H, m), 2.02 (1H, t), 2.10 (2H, d), 2.10-2.19 (3H, m), 2.58-2.63 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.78 (2H, d), 3.60 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.96 (1H, dt), 4.39-4.46 (1H, m), 5.28 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 7.12 (2H, d), 7.23 (1H, d), 7.27 (1H, t), 7.35 (2H, t), 7.48 (1H, d)(1当量の(4R,5S)−1,5−ジメチル−4−フェニルイミダゾリジン−2−オン含有)。
(αS)−4−[[4−(2,4−ジクロロ−3−メチルフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−1−ピペリジン酢酸メチル
4−[[4−(2,4−ジクロロ−3−メチルフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1,2−シクロペンタンジオール(0.30g)をジクロロメタン(7mL)に溶かし、炭酸ナトリウム(0.282g)を加えた。懸濁液を0℃に冷却した。四酢酸鉛(0.389g)を20分かけて加えた。混合物を0℃で40min攪拌した。
MS [M+H]+ (ES+) 519/521
表1(下記)の実施例2〜13は、実施例1の方法により、適切なジオールとアミノ酸前駆体を用いて調製した。
(αS)−4−[[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−1−ピペリジン酢酸メチル
乳酸メチル−(R)−3−フェニル(0.191g)、粉末化4Åモレキュラーシーブ(0.27g)およびジクロロメタン(2mL)からなる攪拌冷却溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.195mL)を加えた。10min後、2,6−ルチジン(0.27mL)を滴下すると、深紅色となった。反応混合物を0℃で40min攪拌した。4−[[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペリジニル]メチルピペリジン(0.28g)、4Åモレキュラーシーブ(0.1g)およびジクロロメタン(1.5mL)からなる混合物を加えた。2min後、トリエチルアミン(0.323mL)を加え、室温にして一夜反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体(0.53g)を得た。
保持時間:2.37min(標準)
MS 453 [M+H]+ (ES+)。
1H NMR δ(CD3OD) 1.43 - 1.58 (2H, m), 1.70 - 1.89 (6H, m), 2.31 (1H, td), 2.42 (1H, td), 2.61 (2H, d), 2.80 - 3.03 (9H, m), 3.03 - 3.10 (1H, m), 3.43 - 3.50 (3H, m), 3.55 (3H, s), 7.01 (2H, ddd), 7.14 - 7.28 (7H, m)。
実施例32の方法により、適切なアミンを用いて、表1(下記)の実施例33〜35を調製した。
(αS)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−[(2−ヒドロキシフェニル)メチル]−1−ピペリジン酢酸メチル
ジクロロメタン(6mL)中、(αS)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−[(2−メトキシフェニル)メチル]−1−ピペリジン酢酸メチル(120mg)を窒素気流下に−78℃に冷却し、これに三臭化ホウ素とジクロロメタンの1M溶液を滴下した。次いで、この混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで−5℃で30分間攪拌した。次いで、反応混合物にメタノール(20mL)を注意しながら加えて反応停止させ、室温として、揮発成分を減圧除去した。残渣を逆相HPLCにより、シンメトリーカラムおよび6分間にわたる75:25〜5:95の0.1%酢酸アンモニウム水/アセトニトリルを用いて精製した。これにより、標題化合物67mgを油状物として得た。
Lc/ms: RT 1.77 (高速). m/z 521/523 (M+H)。
(αS)−4−[[4−(2,4−ジクロロ−3−メチルフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−1−ピペリジン酢酸
4−[[4−(2,4−ジクロロ−3−メチルフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−(α1S)−1−ピペリジン酢酸メチル(実施例1、0.205g)、6M塩酸(20mL)、および2−プロパノール(5mL)を一緒にして80℃で24h加熱し、次いで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をHPLC(75:25〜5:95の酢酸アンモニウム/アセトニトリル勾配)により精製し、標題化合物(0.113g)を得た。
MS [M+H]+ (APCI+) 505/507。
1H NMR δ (CD3OD) 1.33 - 1.45 (2H, m), 1.71 - 1.82 (3H, m), 1.84 - 1.97 (4H, m), 2.28 (2H, d), 2.35 (3H, s), 2.37 - 2.47 (2H, m), 2.66 - 2.76 (2H, m), 2.87 (2H, q), 3.07 - 3.19 (2H, m), 3.40 (1H, d), 3.50 (1H, d), 3.63 (1H, t), 4.35 - 4.44 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.09 - 7.27 (6H, m)。
(αS)−4−[[4−(2,4−ジクロロ−3−メチルフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−1−ピペリジン酢酸・二塩酸塩
(αS)−4−[[4−(2,4−ジクロロ−3−メチルフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−1−ピペリジン酢酸(実施例12、0.062g)をアセトニトリル(5mL)に懸濁し、塩化水素と1,4−ジオキサンとの溶液(4M、5mL)を加えた。懸濁液を減圧下に濃縮し、この工程を再度繰り返すことで、標題化合物(0.048g)を得た。
MS [M+H]+ (APCI+) 505/507
1H NMR δ(DMSO) 1.43 - 1.65 (2H, m), 1.98 - 2.11 (4H, m), 2.18 - 2.30 (3H, m), 2.41 (3H, s), 2.44 - 2.56 (4H, m), 2.99 - 3.13 (6H, m), 3.43 - 3.51 (1H, m), 3.56 - 3.61 (1H, m), 3.64 - 3.74 (1H, m), 4.83 - 4.91 (1H, m), 7.19 (1H, t), 7.27 (3H, d), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.42 (1H, d)。
(α1S)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−[(2−ヒドロキシフェニル)メチル]−1−ピペリジン酢酸
メタノール(4mL)中、(αS)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−[(2−ヒドロキシフェニル)メチル]−1−ピペリジン酢酸メチル(実施例36、67mg)を窒素気流下、室温で攪拌した。水酸化リチウム(22mg)と水(1mL)の溶液をこれに滴下し、温度を30℃以下に保った。次いで、混合物を室温で20時間攪拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、残渣を95:5〜5:95の酢酸アンモニウム水/アセトニトリルの勾配を用いるHPLCにより精製し、標題化合物(48mg)を固体として得た。
MS: 505/507 (M+H)
1H NMR δ(CD3OD) 1.19 - 1.37 (2H, m), 1.52 - 1.62 (1H, m), 1.70 - 1.83 (4H, m), 1.94 - 2.03 (2H, m), 2.23 (2H, d), 2.30 (2H, t), 2.42 (1H, t), 2.66 - 2.74 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 2.98 - 3.09 (2H, m), 3.15 (2H, d), 3.22 (1H, t), 4.32 - 4.42 (1H, m), 6.42 (1H, t), 6.61 (1H, dd), 6.82 - 6.89 (2H, m), 7.04 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 7.36 (1H, d)。
(αS)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−(2−チエニルメチル)−1−ピペリジン酢酸
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1,2−シクロペンタンジオール(0.20g)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、炭酸ナトリウム(0.212g)を加えた。懸濁液を0℃に冷却した。四酢酸鉛(0.248g)を20分かけて加えた。混合物を0℃で40min攪拌した。
MS [M+H]+ (ES+) 358/360。
MS [M+H]+ (ES+) 495/497。
1H NMR δ(CD3OD) 1.18 - 1.34 (3H, m), 1.52 - 1.61 (1H, m), 1.71 - 1.81 (4H, m), 1.95 - 2.03 (2H, m), 2.21 - 2.25 (2H, m), 2.26 - 2.52 (4H, m), 2.66 - 2.74 (2H, m), 2.91 - 3.15 (4H, m), 4.34 - 4.41 (1H, m), 6.83 - 6.90 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.37 (1H, d)。
表IIの実施例81は実施例80の方法に従い、適切なアミノ酸を用いて調製した。
2−[4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸
4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1,2−シクロペンタンジオール(0.20g)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、炭酸ナトリウム(0.212g)を加えた。懸濁液を0℃に冷却した。四酢酸鉛(0.248g)を20分かけて加えた。混合物を0℃で40min攪拌した。
MS [M+H]+ (ES+) 358/360。
MS [M+H]+ (ES+) 503/505。
1H NMR δ(CD3OD) 1.21 - 1.36 (5H, m), 1.55 - 1.62 (1H, m), 1.72 - 1.81 (2H, m), 1.94 - 2.05 (2H, m), 2.16 - 2.25 (2H, m), 2.25 - 2.40 (3H, m), 2.66 - 2.74 (2H, m), 2.90 - 3.03 (4H, m), 3.66 (1H, s), 3.70 (1H, s), 4.34 - 4.41 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.01 - 7.12 (5H, m), 7.37 (1H, d)。
(αS)−4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−α−[(2−メチルフェニル)メチル]−1−ピペリジン酢酸
(4R,5R)−1−[[4−[[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−ピペリジニル]メチル]−1−ピペリジニル]アセチル]−3,4−ジメチル−5−フェニル−2−イミダゾリジノン(45.65g)、臭化2−メチルベンジル(16.3mL)および無水テトラヒドロフラン(130mL)からなる攪拌懸濁液に、窒素気流下、−20℃で、リチウムヘキサメチルジシラジドとテトラヒドロフランの溶液(1M、131mL)を30minかけて滴下した。−20℃でさらに20時間後、水(300mL)を加え、混合物を室温まで加温し、次いで、tert−ブチルメチルエーテル(300mL)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン(800mL)に溶かし、次いでメタノール(103mL)および水酸化リチウム一水和物(3.01g)と水(194mL)の溶液を加えた。混合物を50℃で16時間攪拌し、次いで、さらに水酸化リチウム一水和物(3.01g)を加えた。さらに50℃で4時間後、混合物を室温に冷却した。水(600mL)、tert−ブチルメチルエーテル(800mL)および酢酸アンモニウム(200g)を加えた。混合物を3日間急速に攪拌し、次いで沈殿を二相混合物濾過により採取した。固形物を水(50mL)、次いでtert−ブチルメチルエーテル(50mL)で洗い、50℃で減圧乾燥し、標題化合物(8.90g)を得た。
MS (APCI) 503/505 [M-H]-
1H NMR δ(CD3OD + NaOD) 1.18-1.35 (2H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.72-1.82 (4H, m), 2.23 (2H, d), 1.95-2.05 (2H, m), 2.26-2.42 (7H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 2.91 (1H, dd), 3.00 (1H, d), 3.05-3.10 (2H, m), 3.15 (1H, dd), 4.37-4.42 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 6.98-7.10 (4H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.37 (1H, d)。
薬理学的分析:カルシウム流量 [Ca2+]iアッセイ
ヒト好酸球
ヒト好酸球はEDTA抗凝血末梢血からすでに記載されているとおりに単離した(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。細胞を再懸濁し(5×106mL−1)、低カリウム溶液(LKS;NaCl 118mM、MgSO4 0.8mM、グルコース5.5mM、Na2CO3 8.5mM、KCl 5mM、HEPES 20mM、CaCl2 1.8mM、BSA 0.1%、pH7.4)中、5μM−FLUO−3/AM+プルロニックF127 2.2μl/mL(モレキュラープローブス)を、室温で1時間負荷した。負荷後、細胞を200×gで5分間遠心し、2.5×106mL−1でLKSに再懸濁した。次いで、細胞を96穴FLIPrプレート(ポリ−D−リジンプレート(べクトンディッキンソン(Becton Dickinson))、5μMフィブロネクチンで2時間、前インキュベーション)に25μl/ウエルで移した。プレートを200gで5min遠心し、細胞をLKS(200μl;室温)で2回洗浄した。
ヒト好酸球走化性
ヒト好酸球はEDTA抗凝血末梢血からすでに記載されているとおりに単離した(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。細胞は室温で200IU/mLペニシリン、200μg/mLの硫酸ストレプトマイシンを含有し、10%HIFCSを添加したRPMIに10×106mL−1で再懸濁した。
モルモット分離気管
(参照例:Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409)
オスの白色ダンキン−ハートレイ・モルモット(250g)を頚部脱臼により殺し、気管を全摘出した。接着する結合組織を除去した後、気管をそれぞれ3つの軟骨帯の幅で6個の環状分節に切断し、以下の組成分(mM)のクレーブス−ヘンゼライト溶液を容れた20mLの臓器浴に吊るした:NaCl 117.6、NaH2PO4 0.9、NaHCO3 25.0、MgSO4 1.2、KCl 5.4、CaCl2 2.6およびグルコース11.1。バッファーを37℃に維持し、5%CO2/酸素を吹き込んだ。インドメタシン(2.8μM)をクレーブス溶液に加えて、シクロオキシゲナーゼ産物の合成による平滑筋緊張力の発生を防止した。気管リングは2つの並行するタングステン線のフックの間に吊るし、一方はオームド(Ormed)ビーム等長力トランスデューサーにつなぎ、他方は臓器浴の固定支持体につないだ。等長力の変化を2チャンネルのセコニック(Sekonic)平床式チャート記録計で記録した。
各実験の開始時、組織に1gの力を与え、これを定常的休止緊張状態となるまでの60分の平衡期間回復させた。次いで、各組織について、累積ヒスタミン濃度作用(E/[A])曲線を増大までの0.5log10で作成した。次いで、組織を洗い、約30分後に、試験化合物または媒体(20%DMSO)を加えた。60分間のインキュベーションの後、第二E/[A]曲線をヒスタミンに対し実施した。
収縮反応を第一曲線最大値のパーセントとして記録した。
実験E/[A]曲線データは、試験化合物の存在下または不存在下でのヒスタミンの効力(p[A50] 値)を見積もる目的で解析した。試験化合物の親和(pA2)値を次いで以下の等式を用いて計算した:
log(r-1) = log[B] + pA2
式中、r=試験化合物存在下の[A]50/アンタトニスト不在下の[A]50
[B]=試験化合物濃度
実施例の化合物はH1アンタゴニストであることが判明した。
Claims (16)
- 式(I):
RaおよびRbは独立して水素またはC1−4アルキルであるか、またはRaは下記定義の環の一部を形成する;
Rcは水素またはヒドロキシである;
XはCH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2またはNR3である;
ZはCHRd(CH2)nである;
nは0または1である;
Rdは水素、C1−4アルキル、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシである;
R1は水素、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである;
R2はアリールまたはヘテロシクリルである;
ただし、特に断りのない限り、上記のアリールおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、OCF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル(それ自体、所望によりC1−4アルキルまたはオキソによって置換)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−4)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(C1−4)アルコキシによって置換されている;ただし、直前に示したフェニルおよびヘテロシクリル部分は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)q(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されている;
またはZ、R2およびRaは、ZとRaが結合する炭素原子とともに、環を形成する;
pおよびqは独立して0、1または2である;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21およびR22は独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルによって置換)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3によって置換されている)またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3によって置換されている)である;
あるいは、NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19は独立して4〜7員のヘテロ環状環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成してもよく、後者は遠位の窒素で所望によりC1−4アルキルによって置換されている;
R4、R17およびR23は独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルによって置換されている)、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、上記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、上記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、上記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3によって置換されている)またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、上記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、上記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、上記R5およびR6について記載したのと同様に環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3によって置換されている)である;
R3は水素、C1−6アルキルまたはベンジルである]
で示される化合物またはそのN−オキシド;またはその医薬的に許容し得る塩;またはその溶媒和物。 - XがOである請求項1記載の化合物。
- R1およびR2のアリールおよびヘテロシクリル部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1−6アルキル、CF3、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシまたはOCF3によって置換され;pが0、1または2であり;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21およびR22が独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりハロゲンによって置換)またはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3によって置換されている)であり;そしてR4、R17およびR23が、独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲンによって置換)またはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3によって置換されている)である請求項1または2記載の式(I)で示される化合物。
- R1が、所望によりハロゲン、シアノ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されているフェニルである請求項1、2または3記載の式(I)で示される化合物。
- Raが水素である請求項1、2、3または4記載の式(I)で示される化合物。
- Rbが水素またはメチルである請求項1、2、3、4または5記載の式(I)で示される化合物。
- Rcが水素である請求項1、2、3、4、5または6記載の式(I)で示される化合物。
- Rdが水素、ヒドロキシまたはC1−4アルキルである請求項1から7のいずれかに記載の式(I)で示される化合物。
- ZがCH2、CH2CH2、CHCH3またはCHOHである請求項1から8のいずれかに記載の式(I)で示される化合物。
- R2が、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、NR7R8、C1−6アルキル(所望によりハロゲンで置換)、C1−6アルコキシ(所望によりハロゲンで置換)、S(O)p(C1−6アルキル)、S(O)rCF3またはS(O)2NR14R15によって置換されているフェニルまたはヘテロシクリルであり;pおよびrが、独立して、0、1または2であり;そしてR7、R8、R14およびR15が、独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC3−10シクロアルキルによって置換)、CH2(C2−5アルケニル)、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R7およびR8について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R7およびR8について記載したのと同様に環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3によって置換されている)またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R7およびR8について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2(およびこれらのアルキル基は結合して、下記R7およびR8について記載したのと同様に環を形成し得る)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NHS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3によって置換されている)であるか;または替わりに、NR7R8またはNR14R15が独立して4〜7員のヘテロ環状環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成してもよく、後者は遠位の窒素で所望によりC1−4アルキルによって置換されている;
請求項1から9のいずれかに記載の式(I)で示される化合物。 - R2が、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルまたはC1−4アルコキシによって置換されているフェニルまたはヘテロシクリルである請求項1から10のいずれかに記載の式(I)で示される化合物。
- ヘテロシクリルがインドリル、イミダゾリル、チエニルまたはピリジニルである請求項1から11のいずれかに記載の式(I)で示される化合物。
- 請求項1記載の式(I)で示される化合物の製造法であって、
a.式(II):
b.Rbが水素ではない場合に、式(II)で示される化合物と式(III)で示される化合物(式中、Rbは水素ではない)とを、NaBH(OAc)3の存在下に、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、適当な温度で反応させる工程;
c.RaがHを表す場合、式(IX):
で示される化合物とを、適当な溶媒中、塩基の存在下に、0℃ないし30℃の範囲の温度で反応させる工程;または、
d.RaがHを表す場合、式(XIV):
で示される化合物を適当な溶媒中、10℃ないし溶媒の還流温度で加水分解する工程;
からなることを含む製造法。 - 請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物、および医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体を含有してなる医薬組成物。
- 治療に使用するための請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
- 治療に使用するための医薬製造における請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
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