JP3908895B2 - ゴム栓の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ゴム栓の製造方法に関し、更に詳しくはゴム栓の表面に付着している不溶性微粒子（薬液に対して不溶性の微粒子、以下単に「微粒子」という）数が低減され、又、その表面及び近傍のパイロジェン物質が除去（失活）された医薬品容器用又は医療機器用ゴム栓の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、ブチルゴムや塩素化ブチルゴム等を用いて製造されたゴム栓は、輸液ボトル、バイアル、注射剤用容器等の医薬品容器や、容器兼用注射器等の医療機器用具の口部封止具として使用されている。
上記医薬品容器用又は医療機器用の各種ゴム栓は、通常、原料ゴムに加硫剤及びその他の配合剤を添加後混練して、加硫性ゴム組成物を調製する混練工程、加硫性ゴム組成物を圧縮成形や射出成形等によって所定形状のゴム栓を有するシートに成形及びそのように成形したシートをその上に形成されたゴム栓と一緒に加硫する成形工程（加硫工程）、成形シートからゴム栓を一個ずつに切り離す打ち抜き工程（プレス工程）によって得られる。
【０００３】
切り離されたゴム栓は、化学剤（アルカリ、酸、水等）による洗浄工程及び乾燥工程を経た後、得られたゴム栓の外観及びゴム栓への付着物を検査する最終検査工程、及び最終外観検査及び衛生試験（日本薬局方第１３改正の輸液用ゴム栓の試験法に規定されている各種公定基準を満たしているか否かを確認する）に合格したゴム栓が包装され、出荷されている。ゴム栓の衛生性に関しては、日本だけでなく欧米各国の薬局方でも規格値が設けられている。
【０００４】
本発明が対象とするゴム栓は、各種ゴム状重合体のうちの所望のものを主材料として製造されるが、ゴム状重合体は高分子物質の特性として摩擦により静電気を帯び易く、ゴム栓はその製造工程において、成形されたゴム栓がコンベヤーベルト等で逐次、次工程に移送されるが、該移送中に輸送用容器内でゴム栓が相互に接触することから、ゴム栓が静電気を帯び、各工程の環境中の微粒子、繊維くず、毛髪等の汚染物がゴム栓表面に付着するという問題がある。
【０００５】
特にゴム栓に対する付着物が微粒子である場合、微粒子の量の多少によらず、該ゴム栓を用いている注射器等の医療機器中の薬剤（粉末又は薬液）中には上記微粒子が混入することは避けられない。該微粒子が混入した注射剤等の薬剤が人体に注射されると、薬剤中の微粒子が人体の血管を詰まらせる等の、人の生命に関わる重篤な事態を生じる危険性がある。従って、各国の薬局方には、注射剤の単位容量に従って注射剤中の微粒子の大きさ及び個数の規格限度値が設けられている。日本では、薬局方第１３改正（第一追補）で、注射剤中の不溶性異物検査法及び注射剤中の微粒子試験法が一般試験法として規定されている。又、米国薬局方においても、同様に一般試験法として規定されている。これらの各国の試験法において上記の規格限度値が設けられている。
【０００６】
一方、ゴム栓に関しては、前記の日本薬局方の輸液用ゴム栓の試験法においては、ゴム栓に付着した微粒子に関しては規格値は設けられていないが、上記の事情に鑑みて、本出願人は、ゴム栓に付着している微粒子の検査を独自に実施している。ゴム栓に付着した微粒子を減少させることは、注射剤中の微粒子を減少させることにも繋がることから、医薬品メーカーから付着微粒子の少ないゴム栓に対する要求はますます強くなっている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
ゴム栓の製造工程におけるゴム栓への微粒子の付着は、前記のようにゴム栓の摩擦帯電に起因するものである。従って作業環境の空気を清浄にする、ゴム栓同士の摩擦を軽減する、作業者が手でゴム栓を触る工程を無くす、等の微粒子の付着を低減する工夫がなされているが、未だ満足すべき結果は得られていない。
【０００８】
従って、本発明の目的は、微粒子の付着（通常、微粒子汚染と称される）が低減される医薬品容器用又は医療機器用ゴム栓の製造方法を提供することである。本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意検討し、ゴム栓の洗浄工程及び乾燥工程を改良することによって、ゴム栓に対する微粒子の付着を低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記の目的は以下の本発明によって達成される。即ち、本発明は、加硫性ゴム組成物を成形及び加硫してゴム栓を製造し、次いで
（１）該ゴム栓を、高温高圧の水蒸気を用いて処理する工程、
（２）上記（１）で処理されたゴム栓を、酸性に調整した水溶液中で処理する工程、
（３）上記（２）で処理されたゴム栓を、高品質水でリンスする工程、
（４）上記（３）でリンスされたゴム栓を、無塵及び無菌水によりシャワー洗浄する工程、及び
（５）上記（４）でシャワー洗浄されたゴム栓を、少なくとも高周波加熱により乾燥する工程を順次実施する医薬品容器用又は医療機器用ゴム栓の製造方法であって、
上記工程（４）及び（５）をクラス１００，０００〜１，０００の清浄度の空気を流したトンネル内で実施することを特徴とする医薬品容器用又は医療機器用ゴム栓の製造方法を提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
次に好ましい実施の形態を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
本発明のゴム栓の製造方法において使用される材料は、医薬品容器や医療機器用のゴム栓の製造に従来から使用されているゴム材料、及び該ゴム材料と組合わせて使用されているプラスチック材料がいずれも使用でき、特に制限されない。ゴム材料としては、例えば、ブチルゴム、塩素化ブチルゴム、臭素化ブチルゴム、ジビニルベンゼン三元共重合ブチルゴム等のブチル系ゴム、ポリイソプレンゴム（高〜低シス１，４結合）、ポリブタジエンゴム（高〜低シス１，４結合）、スチレン−ブタジエン共重合ゴム等の共役ジエン系ゴム、エチレン−プロピレン−ジエン三元共重合ゴム（ＥＰＤＭ）等が挙げられる。プラスチック材料としては、例えば、各種弗素系樹脂を始めとして、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエステル等が挙げられる。
【００１１】
又、本発明においてはゴム栓は、上記のゴム材料と加硫剤、充填剤及び／又は補強剤、着色剤、老化防止剤等の配合剤を混練して得られる加硫性ゴム組成物を用い、圧縮成形や射出成形等の従来公知のゴム栓の成形方法を用いることによって製造される。前記配合剤としては、従来から医薬品容器用及び医療機器用のゴム栓の製造に使用されているものを使用することができ、特に制限されない。
【００１２】
ゴム栓としては、加硫性ゴム組成物のみで製造されたゴム栓、少なくとも薬品等と接触する面がフッ素樹脂やポリエチレン等のプラスチックフィルムでラミネートされたゴム栓、輸液バッグ等のプラスチック製口部に融着により接合させるための上記ゴム栓とプラスチック部材との組立て成形体等が挙げられるが、ゴム栓の形状や構造は特に限定されない。具体的には、バイアル用ゴム栓（粉末製剤用ゴム栓、液剤用ゴム栓、凍結乾燥製剤用ゴム栓等）、輸液製剤用ゴム栓、注射器用及び容器兼用注射器のピストンやキャップ等、ゴム栓とプラスチック部材との組立成形体（例えば、プルトップ式ゴム栓、上記の輸液バッグ用口部ゴム栓等）等が挙げられる。
【００１３】
上記の如きゴム栓は以下のように製造できる。成形工程においてゴム材料と各種配合剤を混練して製造される加硫性ゴム組成物を、圧縮成形や射出成形等によって所定の形状及び構造のゴム栓を有するシートに成形及びそのように成形したシートを、該シートを介して連結するように該シート状に形成された多数のゴム栓と一緒に加硫し、目視による外観検査を行った後、打ち抜き工程で成形シートから個々のゴム栓を切り離し、洗浄・乾燥工程に運ばれる。尚、プラスチックラミネートゴム栓以外のゴム栓では、種類によっては、成型工程後、上記の成形シートに架橋（硬化）性シリコーン組成物を塗布し、これを架橋させてゴム栓表面に固着させるシリコーン処理工程を経るものもある。このようなゴム栓も、以下に説明する洗浄工程を経ることにより、未反応のシリコーンは完全に除去され、未反応のシリコーンが残ることにより最終製品の微粒子レベルを増加させることも防止される。
【００１４】
本発明の特徴は、成形後のゴム栓の洗浄工程及び乾燥工程にある。
先ず、洗浄工程について説明する。本発明の洗浄工程は以下の５工程からなっている。
（１）前記の如くして得られたゴム栓を、高温高圧の水蒸気を用いて処理する工程、
（２）上記（１）で処理されたゴム栓を、酸性に調整した水溶液中で処理する工程、
（３）上記（２）で処理されたゴム栓を、高品質水でリンスする工程、
（４）上記リンスされたゴム栓を、無塵及び無菌水によりシャワー洗浄する工程、及び
（５）上記シャワー洗浄されたゴム栓を、乾燥する工程。
【００１５】
工程（１）では、ゴム栓の表面に付着した微粒子、その他の汚れ、ゴム栓からの溶出物及びパイロジェン物質（発熱性物質）等を除去する。この工程はオートクレーブ中で高温高圧の水蒸気を用いて行われ、好ましくはアルカリ水溶液、例えば、ＮａＯＨでｐＨを８〜１２、好ましくはｐＨ８．５〜１１に調整した水溶液（通常、ＮａＯＨの０．０５〜０．１５重量％水溶液）が使用される。水としては脱イオン水が使用される。アルカリ剤はＮａＯＨに限定されず、これ以外のアルカリ性物質も使用可能である。
【００１６】
工程（１）では、前記ゴム栓を、好ましくは耐アルカリ性及び耐酸性の容器、例えば、ステンレス製の金網籠に入れ、この金網籠をオートクレーブ中のアルカリ性水溶液に浸漬し、通常、１００〜１５０℃（オートクレーブ内部圧力１０１〜４００ｋＰａ）、好ましくは１１０〜１４５℃、更に好ましくは１３０〜１４０℃で処理する。処理時間は、ゴム栓の種類や処理温度にもよるが、通常１０〜９０分間程度である。ゴム栓は、該ゴム栓を構成している材料によっては熱劣化するものもあるので、処理温度及び時間は、処理効果とゴム栓の劣化を考慮して決めることが必要である。処理後、金網籠をオートクレーブから引き上げ、次の中和工程で処理する。
尚、本発明においては、必要により、ゴム栓を工程（１）で処理する前に、安全衛生性の高い中性洗剤等を用いて、ゴム栓に付着している各種の汚れを除去するための前（予備）洗浄を行うこともできる。
【００１７】
工程（２）では、工程（１）で得られたゴム栓を、酸性に調整した水溶液中で処理する。工程（１）における処理を、前記アルカリ性水溶液を用いて行なう場合には、ゴム栓に付着したアルカリ性物質が酸性水溶液によって中和される。該中和は、例えば、ゴム栓が入った金網籠を酸性の中和液中に浸漬し、金網籠をゆっくりと回転させることにより、ゴム栓を中和液と十分に接触させることで行われる。中和液は、弱酸性で十分であり、又、中和剤としての酸は特に限定されず、例えば、塩酸等の鉱酸が用いられ、通常、０．０５重量％の塩酸水溶液が用いられる。処理温度は特に限定されず、通常、室温〜５０℃程度で、処理時間は１０〜２０分間程度である。中和が終了すると、金網籠を中和液から引き上げ、ゴム栓を次の工程で清浄な水で洗浄する。
【００１８】
工程（３）では、工程（２）で処理されたゴム栓を、脱イオン水で洗浄する。洗浄の態様は特に限定されず、例えば、脱イオン水を張った洗浄槽に前記ゴム栓が入っている金網籠を浸漬し、該金網籠をゆるやかに回転させてゴム栓を洗浄する。本工程では、洗浄水中の微粒子が、新たにゴム栓に付着することを防止するために、洗浄水としては脱イオン水を、例えば、孔径０．２μｍ以下のフィルターを通して微粒子や細菌等を除いた高品質水を使用することが好ましい。洗浄水の温度は特に制限されないが、沸騰させて洗浄することが効果的であり好ましい。又、洗浄時間は、ゴム栓の種類や洗浄温度によっても異なるが、通常、５〜６０分間程度である。洗浄終了後、前記金網籠を引き上げ、十分に水切りをした後、前記金網籠からゴム栓を出して、網状のコンベアーベルト上に移して拡げ、次の処理を行う。
【００１９】
工程（４）では、工程（３）において高品質水で洗浄されたゴム栓を、更に最高品質の洗浄水を用いてシャワーしてゴム栓を洗浄する。本工程及び次の乾燥工程（５）は、クラス１００，０００〜１，０００の清浄度（粒径０．５μｍ以上の微粒子の１立方フィート（ｆｔ³）中の個数が１００，０００〜１，０００個：米国連邦規格ＦＥＤ ＳＴＤ２０９Ｅ）の空気を流したトンネル内で行うのが好ましい。本工程で使用する最高品質の洗浄水は、工程（３）の高品質水と同等の品質の水を更に分画分子量６０００以上の限外濾過膜で濾過したものであり、無塵、無菌及び無パイロジェン水である。本工程では、これまでの工程では除去しきれない微粒子を除去するために、移動する網状の（メッシュ）コンベアーベルト上に置かれたゴム栓の全面に、最高品質水をシャワーし、シャワー方向（例えば、上下）の水流とその衝撃で残留している微粒子をゴム栓から洗い落とす。
【００２０】
以上の（１）〜（４）の工程からなる洗浄工程で洗浄されたゴム栓は、洗浄工程前にゴム栓に付着していた微粒子等の付着物は極めて高水準で除去されている。従って、次の乾燥工程（５）では、通常の熱風による乾燥は、熱風中に微粒子が存在している場合が多いので、ゴム栓に新たに微粒子を付着させることになるので好ましくない。好ましい乾燥方法は、遠赤外線の照射及び高周波の少なくとも一方を照射してゴム栓を加熱する方法である。遠赤外線の照射は、ゴム栓の表面の水の乾燥には適しているが、ゴム栓内部に侵入している水分の乾燥には十分適しているとはいえない。特に好ましい乾燥方法は高周波加熱による乾燥方法である。
【００２１】
前記洗浄工程によってゴム栓表面に付着又は表面近傍に吸着された水は、ゴム栓を構成しているゴム材料が極性の高いゴム材料であっても、これらの水分が高周波の照射によって加熱され、ゴム栓内部の水も表面の水と同時に除去（乾燥）される。ゴム栓を構成しているゴム材料が非極性の材料でも、使用する配合剤として極性の高い物質も添加されており、そのためにゴム栓は水を吸着し易いが、高周波加熱によれば、極性の高いゴム材料を用いたゴム栓の場合と同様の優れた乾燥効果が奏される。高周波加熱の発熱出力は、特に制限されないが、通常１〜５ＫＷ程度であり、高周波加熱装置は、メッシュコンベアーベルトの移動方向に沿って複数箇所に設置することが、ゴム栓の乾燥効果を高めるうえで好ましい。
【００２２】
乾燥を終えたゴム栓は、コンベアーベルトで清浄度が１００，０００〜１，０００クラスのクリーンルームに移送され、最終外観検査を受ける。最終外観検査をパスしたゴム栓について、日本薬局方による溶出物試験、衛生性試験及び自社微粒子検査を実施し、いずれにもパスしたゴム栓を無塵プラスチックバッグに入れて密封し、出荷する。
【００２３】
【実施例】
次に実施例及び比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
［実施例１］
バイアル用汎用ゴム栓（天面部（フランジ）の外径（笠径）が１９ｍｍ、笠厚が３．２ｍｍ、足径が１３ｍｍ、足高が５ｍｍ、全高が８．２ｍｍ）を、ブチルゴム組成物から圧縮成形によって２，５００個製造した。上記のゴム栓の５００個について下記の工程からなる洗浄を施した。
【００２４】
＜工程（１）＞
０．１０重量％ＮａＯＨ水溶液（水としてイオン交換水を使用）を入れたオートクレーブに、５００個のゴム栓を入れたステンレス製金網籠を浸漬し、この金網籠を５回／ｍｉｎ．で回転させながら、１３０℃で６０分間処理した。加熱を止めて抜圧し、オートクレーブから金網籠を引き上げ、水切りをした後、次の工程（２）に移行する。
＜工程（２）＞
工程（１）で処理したゴム栓が入っている金網籠を、室温の０．０５重量％の塩酸水溶液（イオン交換水を使用）を入れた中和槽に浸漬し、金網籠を上下にゆっくり動かしながら１０分間中和を行った。その後、金網籠を引き上げ、水切りをした後、次の工程（３）に移行する。
【００２５】
＜工程（３）＞
工程（２）で処理されたゴム栓が入っている金網籠を、イオン交換水を平均細孔径が約０．２μｍの限外濾過膜で濾過した高品質水がオーバーフローしている洗浄槽にゆっくり上下に動かしながら浸漬して十分に洗浄した（浸漬時間１０分間）。その後、金網籠を引き上げ、次の工程（４）及び（５）に移行する。
＜工程（４）及び（５）＞
工程（３）で処理したゴム栓を、メッシュコンベアーベルト上にゴム栓が重ならないように、金網籠から移して乗せ、清浄度が１，０００クラスのトンネル内を移動させながら、各ゴム栓に上方及び下方より最高品質洗浄水のシャワーを約１５秒間浴びせた。尚、最高品質洗浄水は、工程（３）で使用した高品質水と同等の品質の水を、更に分画分子量６０００以上の限外濾過膜で濾過したものである。
【００２６】
上記のシャワー洗浄ゾーンを経たコンベアーベルトは、乾燥ゾーンに達し、ここで高周波加熱によりゴム栓の表面及び内部の水を蒸発させた。乾燥ゾーンでは、高周波加熱装置（発熱出力４．５ＫＷ）がコンベアーベルト上方に配置されており、乾燥ゾーンを通過することでゴム栓の内部及び表面の水は完全に蒸発した。
【００２７】
前記工程（１）の処理前、及びこれ以降の各工程での処理後にゴム栓をそれぞれ１０個ずつ、それぞれ前記の最高品質洗浄水で十分に洗浄したピンセットを用いてランダムにサンプリングし、各時点でサンプリングした１０個のゴム栓に付着している微粒子の個数を未乾燥のものは高周波加熱で乾燥して下記の方法で測定した。
＜微粒子数の測定方法＞
日本薬局方第１３改正（第一追補）の一般試験法６４．注射剤の微粒子試験法に準じて、光遮蔽型自動微粒子測定装置（リオン社製自動微粒子計測器（ＲＩＯＮ ＫＬ−０１）を用いて微粒子の個数を測定した。各時点でサンプリングした１０個のゴム栓をピンセットを用いて５００ｍｌ容特注硬質ガラス製バイアルに入れ、工程（４）で使用した最高品質洗浄水を３００ｍｌを加え、上記バイアルをシーロンフィルム（富士フィルム社製）でシールした後、ゴム栓がおよそ１秒間に２回転する速度で２０秒間、手で振とうした。１時間静置後、上記バイアル中の水の１回の採取量を１０ｍｌとして、その１０ｍｌの水中の微粒子の個数を測定し、この測定を３回行ない、その平均値を求めた。以上の検査結果を表１に示す。
【００２８】
［比較例１］
実施例１で作成した５００個のゴム栓を用い、実施例１において、工程（１）のアルカリ洗浄を、０．１０重量％ＮａＯＨ水溶液（水としてイオン交換水を使用）を用いて常温・常圧で行なった以外は実施例１と同様にしてゴム栓の洗浄を行なった。又、実施例１と同様にゴム栓に付着している微粒子の個数を測定した。測定結果を表２に示す。
【００２９】
［比較例２］
実施例１で作成した５００個のゴム栓を用い、実施例１において、工程（３）の洗浄を、限外濾過する前のイオン交換水と同等の品質のイオン交換水で行なった以外は実施例１と同様にしてゴム栓の洗浄を行なった。又、実施例１と同様にゴム栓に付着している微粒子の個数を測定した。測定結果を表３に示す。
【００３０】
［比較例３］
実施例１で作成した５００個のゴム栓を用い、実施例１において、工程（４）のシャワー洗浄を工程（３）で使用した高品質水と同じ品質の水を用いて行なった以外は実施例１と同様にしてゴム栓の洗浄を行なった。又、実施例１と同様にゴム栓に付着している微粒子の個数を測定した。測定結果を表４に示す。
【００３１】
［比較例４］
実施例１で作成した５００個のゴム栓を用い、実施例１における工程（１）から工程（４）までは、実施例１と同様にして各工程の処理を行い、乾燥は清浄度が１，０００クラスの熱風乾燥機中で８０℃で２０分間乾燥させた。実施例１と同様にゴム栓に付着している微粒子の個数を測定した。測定結果を表５に示す。
【００３２】
【表１】

【００３３】
【表２】

【００３４】
【表３】

【００３５】
【表４】

【００３６】
【表５】

【００３７】
【発明の効果】
以上のように、本発明によれば、ゴム栓に付着した微粒子が極めて低レベルに削減された医薬品容器用又は医療機器用ゴム栓が供給される。

Claims (6)

1. 加硫性ゴム組成物を成形及び加硫してゴム栓を製造し、次いで
   （１）該ゴム栓を、高温高圧の水蒸気を用いて処理する工程、
   （２）上記（１）で処理されたゴム栓を、酸性に調整した水溶液中で処理する工程、
   （３）上記（２）で処理されたゴム栓を、高品質水でリンスする工程、
   （４）上記（３）でリンスされたゴム栓を、無塵及び無菌水によりシャワー洗浄する工程、及び
   （５）上記（４）でシャワー洗浄されたゴム栓を、少なくとも高周波加熱により乾燥する工程を順次実施する医薬品容器用又は医療機器用ゴム栓の製造方法であって、
   上記工程（４）及び（５）をクラス１００，０００〜１，０００の清浄度の空気を流したトンネル内で実施することを特徴とする医薬品容器用又は医療機器用ゴム栓の製造方法。
2. 工程（１）において、前記ゴム栓をステンレス製の金網籠に入れ、この金網籠をオートクレーブ中のアルカリ性水溶液に浸漬し、１００〜１５０℃（オートクレーブ内部圧力１０１〜４００ｋＰａ）で、１０〜９０分間処理する請求項１に記載のゴム栓の製造方法。
3. 工程（３）において、高品質水が、脱イオン水を孔径０．２μｍ以下のフィルターを通して不溶性微粒子や細菌等を除いた高品質水であり、該高品質水を沸騰させながらゴム栓をリンスする請求項１に記載のゴム栓の製造方法。
4. 工程（４）において、無塵及び無菌水が、工程（３）の高品質水と同等の品質の水を分画分子量６０００以上の限外濾過膜で濾過して調製した水である請求項１に記載のゴム栓の製造方法。
5. 加硫性ゴム組成物を成形及び加硫してゴム栓を製造し、次いで
   （１）該ゴム栓をステンレス製の金網籠に入れ、この金網籠をオートクレーブ中のアルカリ性水溶液に浸漬し、１００〜１５０℃（オートクレーブ内部圧力１０１〜４００ｋＰａ）で、１０〜９０分間処理する工程、
   （２）上記（１）で処理されたゴム栓に付着したアルカリ性物質を、酸性に調整した水溶液中で中和する工程、
   （３）上記（２）で中和されたゴム栓を、脱イオン水を孔径０．２μｍ以下のフィルターを通して不溶性微粒子や細菌等を除いた高品質水で、且つ該高品質水を沸騰させてリンスする工程、
   （４）上記（３）でリンスされたゴム栓を、クラス１００，０００〜１，０００の清浄度の空気を流したトンネル内で、工程（３）の高品質水と同等の品質の水を分画分子量６０００以上の限外濾過膜で濾過して調製した無塵及び無菌水によりシャワー洗浄する工程、及び
   （５）上記（４）でシャワー洗浄されたゴム栓を、クラス１００，０００〜１，０００の清浄度の空気を流したトンネル内で、遠赤外線照射及び高周波加熱の少なくとも一方により乾燥する工程を順次実施することを特徴とする医薬品容器用又は医療機器用ゴム栓の製造方法。
6. 請求項１〜５の何れか１項に記載の方法で得られた医薬品容器用又は医療機器用ゴム栓。