JP3907605B2 - 造粒装置およびこの造粒装置を用いた粉末製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、密閉された造粒室内に原料を投入して目的とする粉・粒状の製品を造粒する流動層、噴流層、及び噴霧造粒等を含む気流式の造粒装置およびこの造粒装置を用いた粉末製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、気流式の造粒装置は、造粒室の内部に様々な材料を噴霧して、当該材料からなる粉・粒状あるいは顆粒状の製品を製造するものである。
【０００３】
この造粒装置を、医薬品製造装置や食品製造装置等の洗浄・滅菌の必要な装置に用いた場合、造粒後、造粒室内部を十分に洗浄・滅菌する必要がある。
【０００４】
例えば、特開平５−２２８３５３号公報（特許文献１）には、造粒室内で３次元的に回転して該造粒室の内壁面に流体を噴出するノズルを利用して、造粒室内壁面を洗浄する造粒装置が開示されている。
【０００５】
また、造粒装置によって製造される製品は、一部が造粒室に付着し残留するので、製品の回収率（投入した材料から実際に造粒装置から取り出される製品の割合）が低下するという問題が生じる。
【０００６】
そこで、一般に、製品の造粒後、造粒室の洗浄前に、造粒室の外部からエアノッカー等により該造粒室に衝撃を与えて、造粒室内壁面に付着した製品を払い落とし、製品の回収率を上げるようにしている。
【０００７】
【特許文献１】
特開平５−２２８３５３号公報（公開日１９９３年９月７日）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、上記特許文献１に開示された造粒装置では、造粒室内でノズルが３次元的に回転駆動する構造となっているので、通常、造粒の邪魔にならない位置に格納する必要がある。つまり、上記ノズルは、洗浄位置と格納位置との間を移動することになる。
【０００９】
この場合、ノズルを回転させたり、移動させたりする駆動部の一部あるいは全部が造粒室内に設けられていることになり、この駆動部を構成する部材の摩擦等により異物が発生する虞がある。
【００１０】
したがって、上記特許文献１に開示された造粒装置では、ノズルにより造粒室内が洗浄されるが、洗浄後、格納位置まで移動することになり、この移動によって異物が発生し、洗浄後の造粒室内に異物が混入する虞がある。
【００１１】
また、エアノッカー等により造粒室に外部から衝撃を与えた場合、該造粒室を構成する構成要素、例えば接合フランジ部などが振動により擦れ合って、接合フランジ部を構成するガスケットやフランジなどから異物が発生する虞がある。
【００１２】
したがって、従来の造粒装置では、造粒室の洗浄前後で異物が発生する虞があるので、造粒した製品に異物が混入する虞がある。このため、従来の技術においては、洗浄前後で造粒室に異物の発生がなく、製品への異物の混入が無い造粒装置を提供することは困難であった。つまり、従来の造粒装置では、製品への異物混入を極端に嫌う製剤等の製品を造粒する造粒装置として使用することが困難であった。
【００１３】
従って、従来、このような造粒装置を、異物混入を嫌う食品等の製品（粉末）の製造に使用することは考えられず、特に、無菌・無塵の状態が必要な製剤等の製品（粉末）の製造に使用することは全く考えられなかった。
【００１４】
このため、上記のような異物混入を嫌う粉末、特に、無菌の粉末を製造する方法として、従来では、主に凍結乾燥法、スプレードライ法等が用いられていた。
【００１５】
しかしながら、凍結乾燥法は、冷凍機や真空ポンプ等の付帯設備が多く初期設備投資や保守・運転費用に高額を要するほか、製造に長時間を要するという問題が生じる。
【００１６】
また、スプレードライ法では、凍結乾燥法に比べて短時間で粉末を製造できるが、低溶媒含量の粉末を得るためには、高温での乾燥が必要となるので、熱に弱い物質には適さない上、装置に付着して熱劣化した粉体が粉末内に混入する虞がある。
【００１７】
本発明は、上記の問題点に鑑みなされたものであって、その目的は、洗浄前後で造粒室に異物の発生がなく、製品への異物の混入が無い造粒装置、および本発明の造粒装置を用いて低温で且つ短時間で無菌・無塵の粉末を製造することができる粉末製造方法を提供することにある。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決するために、本発明の造粒装置は、密閉された造粒室内に原料を投入および／または噴霧して目的とする粉・粒状の製品を造粒する気流式の造粒装置であって、上記造粒室内壁面に、該造粒室内壁面に対して流体を噴出するノズルが複数個設けられ、上記各ノズルの流体噴出方向がそれぞれ所定の方向に固定され、上記ノズルから噴出する流体を、気体、液体、スチームのうち何れかに切り替える切り替え手段が設けられていることを特徴としている。
【００１９】
上記の構成によれば、造粒室内壁面に、該造粒室内壁面に対して流体を噴出するノズルが複数個設けられていることで、該各ノズルによって噴出された流体によって、該造粒室内壁面に付着した粉・粒状の製品を剥離することができる。つまり、造粒室内壁面に付着した製品を、該造粒室に衝撃を与えることなく剥離することが可能となる。
【００２０】
また、ノズルの流体噴出方向が所定方向に固定されているので、ノズルが回転や移動等の駆動せずに、造粒室内壁面に対して流体を噴射することができる。これにより、ノズルの回転や移動等の駆動に伴う造粒室内への異物の発生を無くすことができる。
【００２１】
ここで、流体として気体を使用すれば、造粒中に造粒室内壁面に付着した粉体の払落としを行なうことができる。また、流体として液体を使用すれば、この液体に洗浄成分を含ませることで、造粒室内壁面の洗浄を行なうことができる。さらに、流体として滅菌可能な高温のスチームを使用すれば、造粒室内壁面の滅菌を行なうことができる。
【００２２】
これにより、流体として気体を使用した場合には、造粒室に外部から衝撃を与えることなく、該造粒室内壁面に流体を噴出することにより、該内壁面に付着した製品を払い落とすことができるので、回収する製品には異物が混入する虞がなくなる。したがって、異物混入の無い製品を、高回収率で回収することができる。
【００２３】
また、流体として洗浄成分を含んだ液体を使用した場合には、ノズルの流体噴出方向が所定の方向（内壁面の洗浄可能な方向）に固定されているので、ノズル自体を造粒室内で回転させたり移動させたりする必要がなく、造粒室内壁面の洗浄を行なうことができる。これにより、ノズルが回転、移動等の駆動することによって発生する異物が洗浄後に造粒室に混入するといった問題が生じない。
【００２４】
したがって、洗浄前後で造粒室に異物は発生しなくなるので、造粒室で製造された製品への異物の混入を無くすことができる。この結果、製品への異物混入を極端に嫌う製剤等の製品を造粒する造粒装置として、上記構成の造粒装置を使用することが可能となる。
【００２５】
また、上述のように、流体の種類を順番に切り替えれば、造粒室内壁面に対する製品の払い落としから、洗浄・滅菌までを順に行なうことができる。この流体の切り替えを自動化すれば、製品の払い落としから洗浄・滅菌までを自動的に行なうことが可能となる。
【００２６】
このように、造粒室内の製品の払い落としから洗浄・滅菌までを自動的に行い、しかも、造粒前後において造粒室に異物が混入しない造粒装置では、造粒室を無菌・無塵環境にすることが容易となり、このような無菌・無塵環境で造粒する必要のある製剤、特に用時溶解注射剤の造粒にも上記構成の造粒装置を好適に使用することが可能となる。
【００２７】
用時溶解注射剤としては、ワクチン、抗生物質、インターフェロン、各種抗ガン剤、酵素系試薬等の無菌製剤が挙げられる。
【００２８】
また、自動洗浄のみを実行させる造粒装置であれば、各種高機能経口製剤のコーティングを行なう造粒装置に好適に使用することができる。
【００２９】
上記気体は清浄エアーであり、上記液体は純水であってもよい。
【００３０】
本発明の造粒装置は、上記の造粒装置において、流体を各ノズルに導入するための流体導入管が上記造粒室の外周に沿って略円弧状に形成され、当該流体導入管の先端部側で緩やかなＲを持たせた折曲部によって分岐形成した枝管に上記ノズルが接続されていることを特徴としている。
【００３１】
本発明の造粒装置は、上記の造粒装置において、上記各ノズルの流体噴出方向が、上記造粒室内壁面に噴出された流体によって該造粒室内に旋回流を発生させる方向にそれぞれ固定されていてもよい。
【００３２】
この場合、各ノズルの流体噴出方向が、上記造粒室内壁面に噴出された流体によって造粒室内に旋回流を発生させる方向にそれぞれ固定されていることで、造粒室内に噴出される流体を用いて効率よく、内壁面に付着した製品を剥離することができる。
【００３３】
したがって、造粒室内の製品の払い落としから洗浄・滅菌までに使用する流体量を必要最小限で済ませることが可能となり、省資源・省エネルギー化を図ることのできる造粒装置を提供することができる。
【００３４】
本発明の造粒装置は、上記の造粒装置において、上記ノズルからの流体の噴出が、間欠的に行なわれることを特徴としている。
【００３５】
この場合、ノズルからの流体の噴出が、間欠的に行なわれることで、各ノズルからの流体の噴出が造粒時の流動層の挙動等に与える影響を少なくすることができる。
【００３６】
しかも、上記構成の造粒装置によれば、本体側面または装置内部に導入したノズルからの補助エアーを効率的に利用することで、粉体（粉末）の付着が軽減して、効率よく流動層を形成し、短時間での乾燥が可能となる。
【００３７】
また、上記構成の造粒装置によれば、造粒機壁面における粉体付着軽減が図れ、粉体の回収率が向上する。また、造粒機能で粉体の粒子径を調整できるため、凍結乾燥品に比べ粉末のハンドリングが向上する。さらにコーティング機能を用いて、本造粒装置で粉末を製造後、当該粉末にコーティング液を被覆することも可能であるため、表面性状の調整での粉体特性のコントロールも可能となる。
【００３８】
また、本発明者等は、種々の検討を行なった結果、本発明の造粒装置を用いて、スプレードライ法での乾燥温度よりも低い温度で、噴霧造粒工程を行い、引き続き流動層乾燥工程を行うことにより、凍結乾燥法で製造した無菌製剤と同程度の化学的品質を持つ粉末を短時間で製造できることを見出した。
【００３９】
また、本発明の造粒装置の内壁面に設けられたノズルから流体（除湿エアー等）を効率的に噴射することで、該内壁面への粉体の付着を軽減すると共に、流動層の形成を促進できるので、製造される粉末の短時間での乾燥を可能とし、且つ回収率の向上が図れることを見出した。
【００４０】
すなわち、本発明の粉末製造方法は、上記の造粒装置を用いて目的とする粉末を製造する粉末製造方法である。
【００４１】
これにより、粉末の乾燥時間の短縮と、回収率の向上とを図ることが可能となる。
【００４２】
また、本発明の粉末製造方法は、上記の粉末製造方法であって、上記造粒装置の造粒室内で目的物質を溶解した溶液または目的物質を懸濁した懸濁液を噴霧造粒する噴霧造粒工程を含んでいることを特徴としている。
【００４３】
この場合、本発明の造粒装置を用いているので、凍結乾燥法に比べて短時間で無菌・無塵の粉体／製剤が得られる上、初期設備投資や運転・保守費用が少なくて済む。
【００４４】
また、スプレードライ法に比べて、温度を低くして乾燥できるので、熱に弱い物質を目的物質に使用することができると共に、熱劣化品の混入を防止することができる。
【００４５】
従って、低温で且つ短時間で無菌・無塵の粉末を製造することができる。
【００４６】
本発明の粉末製造方法は、上記の構成に加えて、上記噴霧造粒工程の後、造粒された粉末内の溶媒含量が目標値に達するまで流動層乾燥を行なう乾燥工程を含んでいることを特徴としている。
【００４７】
ここで、粉末中の許容溶媒含量については、粉末として製造される薬物の種類によって異なる。そこで、溶媒が水の場合、薬物が加水分解しない程度の溶媒含量と定義し、溶媒が有機溶媒の場合、人体に影響を与えない程度（残留溶媒がない程度）の溶媒含量と定義する。
【００４８】
従って、上記の許容溶媒含量を目標値として、この目標値に達するまで流動層乾燥を行なうことで、所望する溶媒含量の粉末を得ることができる。
【００４９】
また、粉末製造方法の乾燥工程において、本発明の造粒装置の内壁面に設けられたノズルから乾燥エアーを噴出することで、粉末に含まれる溶媒（主として水）を低減させ、溶媒含量（水分含量）の低い粉体／製剤をスプレードライ法に比べて低温で製造することができる。
【００５０】
さらに、粉末化可能な範囲の低温での噴霧造粒と低温での流動層乾燥を行なうことで、熱に不安定な成分の粉体／製剤を製造することができる。
【００５１】
本発明の粉末製造方法は、上記の構成に加えて、上記噴霧造粒工程の前に、上記造粒装置の造粒室内を滅菌し、装置に導入される気体および目的物質を溶解した溶液または目的物質を懸濁した懸濁液を滅菌法あるいは無菌操作法で無菌状態とする工程を含んでいることおよびその後の工程を無菌操作法で行う事を特徴としている。
【００５２】
この場合、滅菌後および／または原料段階から一連の無菌工程により粉末が製造されるため、異物の混入が無いだけでなく、無菌の粉末を製造することができる。つまり、無菌・無塵の粉末を得ることができる。
【００５３】
ここで、無菌とは日本薬局方記載の無菌試験法に適合すること、無塵とは日本薬局方記載の不溶性微粒子試験法に適合することをいい、滅菌法および無菌操作法は日本薬局方の定めるものをいう。
【００５４】
以上のように、本発明の造粒装置およびこの造粒装置を用いた粉末製造方法は、製造工程において無菌性が必須である無菌製剤およびその原料等や無菌の食品に使われる他、製造工程の無菌保証が必要でないが高いレベルでの無菌性が要求される経口製剤や経肺投与製剤等に好適に用いられる。
【００５５】
すなわち、上記の粉末製造方法において、好適に製造される粉末としては、医薬品製剤が挙げられ、この医薬品製剤としては、注射剤を好適に挙げることができる。
【００５６】
また、上記医薬品製剤中に有効成分として抗生物質が含まれていてもよい。
【００５７】
上記抗生物質がセフェム系またはオキサセフェム系抗生物質であってもよく、また、この抗生物質がフロモキセフナトリウムであってもよい。フロモキセフナトリウムとは、化学名：モノソジウム（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ジフルオロメチルスルファニルアセチルアミノ）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニルメチル］−７−メトキシ−８−オキソ−５−オキサ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートである。
【００５８】
なお、本願発明に用いられる粉体／製剤となる物質は、医薬品や食品として使用するに際し毒性がなければ、特に限定されず、非常に幅広い物質に適用可能である。但し、噴霧造粒工程および流動層乾燥工程での温度で液状となる物質は、単独で本発明を適用することは原理上困難である。また、噴霧造粒工程および流動乾燥工程での温度で分解する物質も、単独で本発明を適用することは原理上困難である。
【００５９】
上記の医薬品製剤中の医薬品としては、特に限定されないが、上述のフロモキセフナトリウム以外に、例えば、ジソジウム（６Ｒ，７Ｒ）−７−[２−カルボキシレート−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセタミド]−７−メトキシ−３−[（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル]−８−オキソ−５−オキサ−１−アザビシクロ[４，２，０]オクト−２−エン−２−カルボキシレート（一般名：ラタモキセフナトリウム）、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチルチオ）−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸、（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルまたはその製薬上許容される塩やそれらの水和物（例：塩酸塩・１水和物、一般名：塩酸セフカペンピボキシル）、クロキサシリンナトリウム、セファゾリンナトリウム、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファロリジン、セフォタキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム等が挙げられる。
【００６０】
上記の医薬品製剤中の添加物としては、特に限定されないが、例えば安定化剤、緩衝剤、矯味剤、等張化剤、ｐＨ調整化剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤、溶解補助剤、賦形剤、分散剤、無痛化剤等がある。より具体的には、アスコルビン酸、Ｌ−アルギニン、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、無菌炭酸水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸ニナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニカリウム、リン酸ニ水素カリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、果糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、乳糖、白糖、ブドウ糖、マルトース、Ｄ−マンニトール等がある。
【００６１】
本造粒装置で医薬品製剤を製造するには、医薬品のみを造粒装置中で噴霧して無菌・無塵の医薬品製剤を製造する方法、医薬品とともに上記添加物を造粒装置中で噴霧して無菌・無塵の医薬品製剤を製造する方法のほか、上記添加物のみを造粒装置中で噴霧して無菌・無塵の添加物を製造し、当該添加物と医薬品をあわせ医薬品製剤を製造する方法がある。
【００６２】
【発明の実施の形態】
本発明の一実施の形態について説明すれば、以下の通りである。なお、本実施の形態では、本発明の造粒装置を流動層造粒装置に適用した造粒システムについて説明する。
【００６３】
本実施の形態に係る造粒システムは、図２に示すように、造粒装置１を中心に、原料供給部２（第１流体供給装置）、圧縮エアー供給部３（第２流体供給装置）、流動用エアー供給部４、排気部５、第１洗浄・滅菌部６（第３洗浄装置）、第２洗浄・滅菌部７（第３洗浄装置）、第３洗浄・滅菌部８（第１洗浄装置）、第４洗浄・滅菌部９（第２洗浄装置）が配置された構成である。
【００６４】
上記造粒装置１は、二流体スプレーノズル１００を下部に備えた略円筒形状の造粒室２００を備えている。
【００６５】
上記二流体スプレーノズル１００は、上記原料供給部２からの液状材料２０（第１流体）と、上記圧縮エアー供給部３からの圧縮エアー（第２流体）とを混合して先端開口部１００ａから造粒室２００内に噴霧するようになっている。
【００６６】
上記造粒室２００には、下部に流動用エアー供給部４から供給される流動用エアーを取り入れるための開口部２００ａと、該造粒室２００内に溜まった水等の液体を排水するための開口部２００ｃとが形成され、上部に造粒室２００内のエアーを外部の排気部５に排出するための開口部２００ｂが形成されている。
【００６７】
上記構成の造粒装置１では、上記流動用エアー供給部４から、造粒室２００の内部に上向きに流動用エアーを吹き出させると共に、液状材料２０を上記二流体スプレーノズル１００から流動用エアー中に同じく上向きに噴霧させ、噴霧された液状材料２０の微粒子を造粒室２００の内部で浮遊させつつ、液状材料２０の水分を蒸発させて造粒する。この際、当該微粒子は上記二流体スプレーノズル１００から噴霧された液状材料２０によって間欠的にレイヤリングされて成長する。このような過程を繰り返して所定の粒径を有する粒子を製造するようになっている。
【００６８】
なお、上記構成の造粒システムでは、図示していないが、造粒室２００内に噴霧供給する上記液状材料２０の温度を最適化するために、二流体スプレーノズル１００の外周部の略全体に流体を流通させるジャケットを設けてある。当該ジャケットに温度調節用の媒体を流通させて二流体スプレーノズル１００を加熱または冷却することで、噴霧する液状材料２０の温度や粘性を最適化し、噴霧された液状材料２０の粒径を均一化する。この結果、噴霧した液状材料２０の凝集・成長の程度を揃え、粒径分布の狭い製品粒子を得ることができる。
【００６９】
また、上記構成の造粒装置においては、図２に示すように、造粒途中にある粒子等がエアー排出口となる開口部２００ｂから排出されてしまうのを防止するために、フィルタ２０６、および、当該フィルタ２０６に付着した粒子を払い落とすための払落し手段、さらには、上記造粒室２００の内部圧力を瞬間的に上昇させるための圧力付加手段とが付加されている。
【００７０】
上記フィルタ２０６を設けることにより、粒子の排出が防止できるため、造粒室２００の容積を比較的小さく構成することができ、上記圧力付加手段を設けていることにより、造粒途中の粒子を締め固めて重質な製品粒子を得ることができる。
【００７１】
以下、上記構成の造粒システムを構成する個々の部材について説明する。
【００７２】
上記原料供給部２は、図２に示すように、液状材料２０が収容された容器２１と、該容器２１に収容された液状材料２０を空気圧で押し出すためのポンプ２２とで構成されている。この原料供給部２からの液状材料２０は、上記ポンプ２２のレギュレータバルブ（図示せず）を操作することで、該ポンプ２２からフィルター（図示せず）を通して容器２１の該液状材料２０内に空気が供給され、この空気によって、後述する第３洗浄・滅菌部８と共通の流路を切り替える切替バルブ１０と容器２１との間に設けられたフィルター（図示せず）を通して該切替バルブ１０から二流体スプレーノズル１００に供給されるようになっている。
【００７３】
上記圧縮エアー供給部３は、圧縮機３１を備え、外部から取り込んだエアーを圧縮して、フィルター（図示せず）を通して切替バルブ１２から二流体スプレーノズル１００に供給するようになっている。このときの圧縮条件は、０．６ＭＰａ、３００ＮＬ／ｍｉｎとする。
【００７４】
なお、上記二流体スプレーノズル１００では、上記原料供給部２から供給される液状材料２０と、上記圧縮エアー供給部３から供給される圧縮エアーとは別々の流路に導入され、最終的に混合され先端開口部１００ａから噴霧されるようになっている。上記二流体スプレーノズル１００の詳細については、後述する。
【００７５】
上記流動用エアー供給部４は、所定の温度・湿度に温度設定した流動用エアーを、フィルター（図示せず）を通して開口部２００ａから造粒室２００に上向きに供給するようになっている。当該温度・湿度は、主に造粒室２００の内壁面２００ｄに設けた温度計・湿度計（図示せず）を用いて計測する。
【００７６】
上記流動用エアー供給部４は、外部からエアーを取り込むブロワー４１と、該ブロワー４１によって取り込まれたエアーを貯蔵するエアタンク４２と、該エアタンク４２に貯蔵されたエアーを乾燥させるドライヤ４３と、該ドライヤ４３で乾燥されたエアーを所定の温度に温めるヒータ４４とで構成されている。すなわち、ドライヤ４３によってエアーの湿度を調整し、ヒータ４４によってエアーの温度を調整することで、所定の温度・湿度に設定されたエアーを造粒室２００に供給するようになっている。
【００７７】
上記流動用エアーの圧力は、個々の粒子が造粒室２００の内部で流動する程度のものが望ましい。本実施形態においては、例えば液状材料２０を噴霧することのみによって造粒室２００の内部で粒子を成長させる例を示すが、その場合、造粒初期においては、粒子どうしが凝集することのないように流動用エアーの吹出流量を調節する。また、流動用エアーの温度・湿度は、例えば粒子の乾燥が遅い場合には粒子どうしの凝集が生じ易くなって、得られる粒子が大きくなり過ぎる等の不都合が生じるため、粒子の乾燥程度に応じて適宜調節する。
【００７８】
上記流動用エアーの吹出しは概ね上方に向けて行うが、当該方向は鉛直方向の上方に向かって吹き出させるものであってもよいし、斜め上方に吹き出すこととして、造粒室２００の内部に流動用エアーの旋回流を形成するようにしてもよい。旋回流を形成した場合には、粒子をより積極的に上方に巻き上げるので、粒子の乾燥固化を一層促進することができる。
【００７９】
上記排気部５は、造粒室２００内において造粒中あるいは造粒後のエアーを排出するための排気装置５１を備えている。
【００８０】
以上の原料供給部２、圧縮エアー供給部３、流動用エアー供給部４、排気部５を用いることにより、造粒装置１において造粒を行うことができる。
【００８１】
一方、造粒後には、造粒室２００の内壁面２００ｄあるいはフィルタ２０６には残留物が付着している。また、本造粒装置１を、医薬品製造装置や食品製造装置に用いる場合には、洗浄の他に滅菌処理をする必要がある。
【００８２】
そこで、造粒室２００の内壁面２００ｄには、流体としての洗浄液、スチーム（水蒸気）、清浄エアーの少なくとも一方を造粒室２００内に導入するための流体噴出用の第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４が形成されると共に、該造粒室２００の内部の上方には、フィルタ２０６を洗浄・滅菌するための洗浄用ノズル２０５が設けられている。
【００８３】
上記第１ノズル２０１は、他のノズルよりも造粒室２００の上部側に配置され、造粒室２００内のフィルタ２０６を中心に洗浄・滅菌するのに利用される。
【００８４】
また、上記第２ノズル２０２〜第４ノズル２０４は、上記第１ノズル２０１よりも下方に配置され、造粒室２００の内壁面２００ｄを主に洗浄・滅菌するのに利用される。
【００８５】
さらに、洗浄用ノズル２０５は、フィルタ２０６および造粒室２００上部の濾過（空気）室内面全体を洗浄・滅菌するのに利用される。
【００８６】
上記第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４は、第２洗浄・滅菌部７に接続されており、洗浄用ノズル２０５は、第１洗浄・滅菌部６に接続されている。なお、第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４の詳細な構造および機能については、後述する。
【００８７】
上記第１洗浄・滅菌部６は、ＰＳ（pure steam)を供給する蒸気供給部６１と、ＰＷ（pure water)を供給する純水供給部６２と、ＰＡ（清浄エアー）を供給する清浄エアー供給部６３とで構成されている。
【００８８】
上記第２洗浄・滅菌部７も、基本的に第１洗浄・滅菌部６と同じ構成であり、蒸気供給部７１と、純水供給部７２と、清浄エアー供給部７３とで構成されている。
【００８９】
なお、上記のＰＡの代わりに窒素、ＰＷの代わりに洗浄液を使用してもよい。
【００９０】
また、第３洗浄・滅菌部８は、切替バルブ１０を介して二流体スプレーノズル１００の第１導入口１００ｂに接続されており、造粒後の二流体スプレーノズル１００における液状材料２０の流路（第１流路）の洗浄および滅菌を行うようになっている。
【００９１】
さらに、第４洗浄・滅菌部９は、第3洗浄・滅菌部８と同様に、切替バルブ１２を介して二流体スプレーノズル１００の第２導入口としてのジェットノズル１００ｃに接続されており、造粒後の二流体スプレーノズル１００における圧縮エアーの流路（第２流路）の洗浄および滅菌を行うようになっている。
【００９２】
また、上記第３洗浄・滅菌部８および第４洗浄・滅菌部９も、第１洗浄・滅菌部６および第２洗浄・滅菌部７と同じ構成であり、蒸気供給部８１、９１と、純水供給部８２、９２と、清浄エアー供給部８３、９３とで構成されている。
【００９３】
このように、第１洗浄・滅菌部６、第２洗浄・滅菌部７、第３洗浄・滅菌部８、第４洗浄・滅菌部９ともに同じ構成であれば、別々に設けるのではなく、共通化してもよい。こうすれば、造粒システム全体の省スペース化を図ることができ、各洗浄・滅菌部における各供給部の制御も一本化でき、繁雑な操作を低減することができる。
【００９４】
上記造粒室２００について、図１を参照しながら概要を説明する。
【００９５】
造粒室２００は、図１に示すように、３個の筒部（第１筒部３０１、第２筒部３０２、第３筒部３０３）が上下に接続されて構成されている。最上部の第１筒部３０１上には、蓋部３０４が設けられると共に、最下部の第３筒部３０３の下には二流体スプレーノズル１００を備えた底部３０５が設けられている。
【００９６】
上記蓋部３０４には、上述した洗浄用ノズル２０５が設けられると共に、チューブシート３０６および蓋部３０４内面を洗浄するためのシャワーボール２０７が設けられている。
【００９７】
上記蓋部３０４と第１筒部３０１との間には、造粒室２００内の気密性を確保するためのチューブシート３０６が該第１筒部３０１の上部開口を覆うように設けられている。上記チューブシート３０６は、第１筒部３０１内でフィルタ２０６を固定するための固定部３０６ａが設けられている。
【００９８】
上記蓋部３０４と第１筒部３０１とは、上記チューブシート３０６を挟持して気密性を確保するようにして接続されている。この接続部分の詳細については後述する。
【００９９】
上記第１筒部３０１には、内部にフィルタ２０６が配設されると共に、該フィルタ２０６の洗浄用ノズル（図示せず）を備えた配管２０９が配設されている。また、上記第１筒部３０１の内壁面には、第１ノズル２０１および第２ノズル２０２の他に、造粒室２００内の温度を検出するめの３つの温度センサ２１１〜２１３と、該造粒室２００内の圧力を検出するための一つの圧力センサ２１４とが設けられている。
【０１００】
上記第１筒部３０１の、上記蓋部３０４との接続側とは反対側に接続された第２筒部３０２の内壁面には、上記第３ノズル２０３の他に、上記造粒室２００内部を外部から観察するための開口部３０２ｃが設けられている。この開口部３０２ｃには、透明な板ガラス２１５が嵌め込まれており、第２筒部３０２内部を密閉するようになっている。
【０１０１】
また、上記第１筒部３０１と第２筒部３０２との接続部分においても、上記蓋部３０４と第１筒部３０１との接続部分と同様に気密性を確保するための接続構造となっている。この第１筒部３０１と第２筒部３０２との接続部分の詳細は後述する。
【０１０２】
上記第２筒部３０２の、上記第１筒部３０１との接続部とは反対側に接続された第３筒部３０３の内壁面には、上記第４ノズル２０４の他に、上記造粒室２００内の温度を検出する温度センサ２１６が設けられている。
【０１０３】
上記第３筒部３０３の下方には、上記底部３０５がスクリーン３０７を介して接続されている。
【０１０４】
上記スクリーン３０７は、第３筒部３０３の下方の開口を覆い、中心に向かって円錐状に窪んだ形状に形成されており、中心に造粒室２００で造粒された製品が集まるようになっている。このスクリーン３０７の中心には、製品回収のための開口部３０７ａが設けられている。この開口部３０７ａは、底部３０５に配設された製品回収管３０８に接続されている。
【０１０５】
上記底部３０５には、上記製品回収管３０８が配設されて、該製品回収管３０８内を貫通するようにして、二流体スプレーノズル１００が設けられている。この二流体スプレーノズル１００の先端部は、第３筒部３０３内に突出するように配設されている。
【０１０６】
また、上記底部３０５には、上述した二流体スプレーノズル１００の他に、造粒室２００に流動用エアーを導入するためのジェットノズル１００ｃが設けられている。
【０１０７】
上記第３筒部３０３と底部３０５とは、上記第２筒部３０２と第３筒部３０３との接続と同様に、気密性を持たせるようにして接続されているが、この詳細については後述する。
【０１０８】
ここで、造粒室２００を構成する第１筒部３０１〜第３筒部３０３、蓋部３０４、底部３０５の接続について、図３（ａ）〜図３（ｄ）を参照しながら以下に説明する。
【０１０９】
上記第１筒部３０１と蓋部３０４との接続部（第１接続部３１１）は、図３（ａ）に示すように、蓋部３０４に設けられたフランジ３１１ａと、第１筒部３０１に設けられたフランジ３１１ｂとがチューブシート３０６の周縁部を挟持するようにして接続された構造となっている。
【０１１０】
上記フランジ３１１ａのチューブシート３０６側には、溝３１１ｃが、チューブシート３０６のフランジ３１１ｂ側には、溝３１１ｄが形成されており、各溝内には該溝の大きさよりも若干大きな径を有するＯリング（図示せず）が嵌合されるようになっている。このＯリングは、第１筒部３０１と蓋部３０４との接続時に、フランジの溝３１１ｃ，３１１ｄ内で潰れるようになっており、第１接続部３１１における気密性を高める働きをしている。
【０１１１】
これにより、第１接続部３１１から造粒室２００内へ塵等の異物の混入を防止することができる。
【０１１２】
また、上記第１筒部３０１と第２筒部３０２との接続部（第２接続部３１２）は、図３（ｂ）に示すように、第１筒部３０１に設けられたフランジ３１２ａと、第２筒部３０２に設けられたフランジ３１２ｂとが接続された構造となっている。
【０１１３】
上記フランジ３１２ａの、上記フランジ３１２ｂとの対向面側には、溝３１２ｃが形成されており、この溝３１２ｃ内には該溝３１２ｃの大きさよりも若干大きな径を有するＯリング（図示せず）が嵌合されるようになっている。このＯリングは、第１筒部３０１と第２筒部３０２との接続時に、フランジの溝内で潰れるようになっており、第２接続部３１２における気密性を高める働きをしている。
【０１１４】
これにより、第２接続部３１２から造粒室２００内へ塵等の異物の混入を防止することができる。
【０１１５】
同様にして、上記第２筒部３０２と第３筒部３０３との接続部（第３接続部３１３）は、図３（ｃ）に示すように、第２筒部３０２に設けられたフランジ３１３ａと、第３筒部３０３に設けられたフランジ３１３ｂとが接続された構造となっている。
【０１１６】
上記フランジ３１３ａの、上記フランジ３１３ｂとの対向面側には、溝３１３ｃが形成されており、この溝３１３ｃ内には該溝３１３ｃの大きさよりも若干大きな径を有するＯリング（図示せず）が嵌合されるようになっている。このＯリングは、第２筒部３０２と第３筒部３０３との接続時に、フランジの溝内で潰れるようになっており、第３接続部３１３における気密性を高める働きをしている。
【０１１７】
これにより、第３接続部３１３から造粒室２００内へ塵等の異物の混入を防止することができる。
【０１１８】
さらに、上記第３筒部３０３と底部３０５との接続部（第４接続部３１４）は、図３（ｄ）に示すように、第３筒部３０３に設けられたフランジ３１４ａと、底部３０５に設けられたフランジ３１４ｂとがスクリーン３０７の周縁部を挟持するようにして接続された構造となっている。
【０１１９】
上記フランジ３１４ａのスクリーン３０７側には、溝３１４ｃが、スクリーン３０７のフランジ３１４ｂ側には、溝３１４ｄが形成されており、各溝内には該溝の大きさよりも若干大きな径を有するＯリング（図示せず）が嵌合されるようになっている。このＯリングは、第３筒部３０３と底部３０５との接続時に、フランジの溝内で潰れるようになっており、第４接続部３１４における気密性を高める働きをしている。
【０１２０】
これにより、第４接続部３１４から造粒室２００内へ塵等の異物の混入を防止することができる。
【０１２１】
以上のように、各接続部は気密性を有する構造となっているので、各接続部から造粒室２００内への異物の混入を防止することが可能となる。つまり、造粒室２００内の無菌・無塵環境を実現することが可能となる。
【０１２２】
なお、造粒室２００内の無菌・無塵環境を実現するには、該造粒室２００を一体成形した筒で形成するのが好ましいが、上記のように、各接続部に気密性を持たせるような構造にすれば、複数の筒部で構成するようにしてもよい。
【０１２３】
このように複数の筒部を気密性を持たせるようにして接続して造粒室を構成するようにすれば、比較的大きな造粒室を構成することが容易となる等の造粒室の設計の自由度が増すことになる。例えば、内容積が１０００リットルを越えるような大きな造粒室は、一体成形した筒を用いて実現するのは困難であるが、上記のように複数の筒部で構成するようにすれば容易に実現することができる。
【０１２４】
以下に、流体噴出用のノズルについての詳細を説明する。
【０１２５】
まず、上記第１ノズル２０１の詳細について、図４ないし図７を参照しながら以下に説明する。ここで、図４は、第１ノズル２０１の第１筒部３０１での配設位置の概略を示す図である。
【０１２６】
図４に示すように、上記第１筒部３０１には、流体の噴出側が該第１筒部３０１の内壁面３０１ａ側に突出した４個の第１ノズル２０１が等間隔に配設されている。
【０１２７】
上記の各第１ノズル２０１は、第１筒部３０１に設けられた支持部材３２１によって支持されている。この支持部材３２１は、略円筒形状をしており、第１筒部３０１の外壁面３０１ｂ側から内壁面３０１ａ側に向かって貫通する貫通孔３２１ａを形成するように配設されている。
【０１２８】
上記支持部材３２１は、図５に示すように、筒部分の一端部が第１筒部３０１の外壁面３０１ｂに溶接等によって接合される一方、他端部には後述する第１ノズル２０１のフランジ２０１ｅと接合するためのフランジ３２１ｂが形成されている。この支持部材３２１の内径は、第１ノズル２０１の本体部分が挿入可能で、且つ該第１ノズル２０１が挿入された状態で第１筒部３０１内の気密性を確保し得る大きさに設定されている。
【０１２９】
上記第１ノズル２０１は、図６（ａ）（ｂ）に示すように、略円柱形状であり、内部に流体を導く為の貫通孔２０１ａが形成されている。図６（ａ）は、第１ノズル２０１の断面図を示し、図６（ｂ）は、第１ノズル２０１の流体噴出側から見た正面図である。
【０１３０】
上記貫通孔２０１ａは、後端部側の一つの流体導入孔２０１ｂと、前端部側の４つの流体噴出孔２０１ｃとが連通した構造となっている。この４つの流体噴出孔２０１ｃは、それぞれ異なる方向を向いており、第１筒部３０１の内壁面３０１ａの異なる領域に対して流体を吹きつけるようになっている。
【０１３１】
また、第１ノズル２０１表面には、流体噴出孔２０１ｃ近傍位置に溝２０１ｄが円周状に形成されている。この溝２０１ｄには、図示しないＯリングが嵌合するようになっている。つまり、第１ノズル２０１が、該第１ノズル２０１の溝２０１ｄにＯリングが嵌合された状態で、支持部材３２１に挿入されたときの、該第１ノズル２０１表面と支持部材３２１の貫通孔３２１ａの表面との間に生じる隙間が該Ｏリングによって埋められることになる。
【０１３２】
また、第１ノズル２０１表面には、支持部材３２１のフランジ３２１ｂに接合されるフランジ２０１ｅが形成されている。第１ノズル２０１を支持部材３２１の貫通孔３２１ａに挿入したとき、上記第１ノズル２０１のフランジ２０１ｅと上記支持部材３２１のフランジ３２１ｂとが接合されることで、該第１ノズル２０１が第１筒部３０１内に入り込まないように規制すると共に、気密性の確保に寄与するようになっている。
【０１３３】
上記第１ノズル２０１の流体導入孔２０１ｂは、後述する流体導入管４０１（図７）に繋がっている。図７は、第１ノズル２０１と流体導入管４０１との接続関係を概略的に示した図である。
【０１３４】
上記流体導入管４０１は、図７に示すように、管が第１筒部３０１の外周に沿うように略円弧状に形成され、該第１筒部３０１に配設された４つの第１ノズル２０１のそれぞれに対応して分岐した枝管４０１ａが形成され、この枝管４０１ａが第１ノズル２０１の流体導入孔２０１ｂ側に接続されている。なお、この枝管４０１ａと第１ノズル２０１との接続部分においても、気密性を確保するための構造となっている。
【０１３５】
また、流体導入管４０１の先端部側では、枝管４０１ａを形成する際に、緩やかなＲを持たせて折曲部４０１ｂを構成している。この折曲部４０１ｂにおいては、鋭角な部分が無いように形成していることで、流体が管内に残留しないようになっている。
【０１３６】
上記第１ノズル２０１には、図２に示す第２洗浄・滅菌部７の蒸気供給部７１からの高温スチームと、純水供給部７２からの洗浄液と、清浄エアー供給部７３からの清浄エアーとの何れかの流体が切り替えられて、流体導入管４０１を介して導入されるようになっている。この切り替えは、図示しないバルブ（切り替え手段）によって行なわれている。また、図示しない制御回路（制御手段）によって、第２洗浄・滅菌部７を制御することで、第１ノズル２０１からの流体の噴出タイミングを制御している。
【０１３７】
次に、第２ノズル２０２の詳細について、図８〜図１０を参照しながら以下に説明する。ここで、図８は、第２ノズル２０２の第１筒部３０１での配設位置の概略を示す図である。
【０１３８】
第２ノズル２０２は、上記第１ノズル２０１と同様に、第１筒部３０１に４個配設されている。すなわち、図８に示すように、上記第１筒部３０１には、図４で示した第１ノズル２０１の他に、流体の噴出側が該第１筒部３０１の内壁面３０１ａ側に突出した４個の第２ノズル２０２が配設されている。
【０１３９】
上記の各第２ノズル２０２は、第１筒部３０１に設けられた支持部材３２２によって支持されている。この支持部材３２２は、略円筒形状をしており、第１筒部３０１の外壁面３０１ｂ側から内壁面３０１ａ側に向かって貫通する貫通孔３２２ａを形成するように配設されている。
【０１４０】
上記支持部材３２２は、上記支持部材３２１とほぼ同じ構成である。すなわち、図９に示すように、支持部材３２２は、筒部分の一端部が第１筒部３０１の外壁面３０１ｂに溶接等によって接合される一方、他端部には後述する第２ノズル２０２のフランジ２０２ｅと接合するためのフランジ３２２ｂが形成されている。この支持部材３２２の内径は、第２ノズル２０２の本体部分が挿入可能で、且つ該第２ノズル２０２が挿入された状態で第１筒部３０１内の気密性を確保し得る大きさに設定されている。
【０１４１】
上記第２ノズル２０２は、図１０（ａ）〜図１０（ｃ）に示すように、略円柱形状であり、内部に流体を導く為の貫通孔２０２ａが形成されている。図１０（ａ）は、第２ノズル２０２の断面図を示し、図１０（ｂ）は、図１０（ａ）のＢＢ線矢視断面図を示し、図１０（ｃ）は、図１０（ａ）のＣＣ線矢視断面図を示す。
【０１４２】
上記貫通孔２０２ａは、後端部側の一つの流体導入孔２０２ｂと、前端部側の４つの流体噴出孔２０２ｃとが連通した構造となっている。この４つの流体噴出孔２０２ｃは、それぞれ異なる方向を向いており、第１筒部３０１の内壁面３０１ａの異なる領域に対して流体を吹きつけるようになっている。
【０１４３】
また、第２ノズル２０２表面には、流体噴出孔２０２ｃ近傍位置に溝２０２ｄが円周状に形成されている。この溝２０２ｄには、図示しないＯリングが嵌合するようになっている。つまり、第２ノズル２０２が、該第２ノズル２０２の溝２０２ｄにＯリングが嵌合された状態で、支持部材３２２に挿入されたときの、該第２ノズル２０２表面と支持部材３２２の貫通孔３２２ａの表面との間に生じる隙間が該Ｏリングによって埋められることになる。
【０１４４】
また、第２ノズル２０２表面には、支持部材３２２のフランジ３２２ｂに接合されるフランジ２０２ｅが形成されている。第２ノズル２０２を支持部材３２２の貫通孔３２２ａに挿入したとき、上記第２ノズル２０２のフランジ２０２ｅと上記支持部材３２２のフランジ３２２ｂとが接合されることで、該第２ノズル２０２が第１筒部３０１内に入り込まないように規制すると共に、気密性の確保に寄与するようになっている。
【０１４５】
上記第２ノズル２０２の流体導入孔２０２ｂは、前述した図７に示す流体導入管４０１と同じ構成の流体導入管（図示せず）に繋がっている。
【０１４６】
上記第２ノズル２０２には、図２に示す第２洗浄・滅菌部７の蒸気供給部７１からの高温スチームと、純水供給部７２からの洗浄液と、清浄エアー供給部７３からの清浄エアーとの何れかの流体が切り替えられて、流体導入管を介して導入されるようになっている。この切り替えは、図示しないバルブ（切り替え手段）によって行なわれている。また、図示しない制御回路（制御手段）によって、第２洗浄・滅菌部７を制御することで、第２ノズル２０２からの流体の噴出タイミングを制御している。
【０１４７】
以上のように、第１筒部３０１は他の筒部よりも内壁面の面積が広いので、４個の第１ノズル２０１と４個の第２ノズル２０２との合計８個の流体噴出用のノズルが使用されている。なお、ノズルの数は、筒部の内壁面の面積や各ノズルの流体噴出の範囲等を考慮して適宜設定すればよい。
【０１４８】
次に、第３ノズル２０３の詳細について、図１１ないし図１５を参照しながら以下に説明する。ここで、図１１は、第３ノズル２０３の第２筒部３０２での配設位置の概略を示す図である。
【０１４９】
図１１に示すように、上記第２筒部３０２には、流体の噴出側が該第２筒部３０２の内壁面３０２ａ側に突出した２個の第３ノズル２０３が配設されている。
【０１５０】
上記の各第３ノズル２０３は、第２筒部３０２に設けられた支持部材３２３によって支持されている。この支持部材３２３は、略円筒形状をしており、第２筒部３０２の外壁面３０２ｂ側から内壁面３０２ａ側に向かって貫通する貫通孔３２３ａを形成するように配設されている。
【０１５１】
上記支持部材３２３は、図１２に示すように、筒部分の一端部が第２筒部３０２の外壁面３０２ｂに溶接等によって接合される一方、他端部には後述する第３ノズル２０３のフランジ２０３ｆと接合するためのフランジ３２３ｂが形成されている。この支持部材３２３の内径は、第３ノズル２０３の本体部分が挿入可能で、且つ該第３ノズル２０３が挿入された状態で第２筒部３０２内の気密性を確保し得る大きさに設定されている。
【０１５２】
上記第３ノズル２０３は、図１３（ａ）（ｂ）に示すように、略円柱形状であり、内部に流体を導く為の貫通孔２０３ａが形成されている。図１３（ａ）は、第３ノズル２０３の断面図を示し、図１３（ｂ）は、第３ノズル２０３の流体噴出側から見た正面図である。
【０１５３】
上記貫通孔２０３ａは、後端部側の一つの流体導入孔２０３ｂと、前端部側の流体噴出孔２０３ｃとが連通した構造となっている。上記流体導入孔２０３ｂは、さらに、図１４に示すように、第３ノズル２０３の横断面（図１３（ａ）のＤＤ線矢視断面図）を貫通する流体噴出孔２０３ｄと連通した構造となっている。これら流体噴出孔２０３ｃ、２０３ｄは、何れも第２筒部３０２の内壁面３０２ａの異なる領域に対して流体を吹きつけるようになっている。特に、流体噴出孔２０３ｃは、図１１に示すように、第２筒部３０２の内壁面３０２ａに沿うようにして設けられているため、該内壁面３０２ａに対して流体を効率よく噴出することができる。
【０１５４】
また、第３ノズル２０３表面には、流体噴出孔２０３ｄ近傍位置に溝２０３ｅが円周状に形成されている。この溝２０３ｅには、図示しないＯリングが嵌合するようになっている。つまり、第３ノズル２０３が、該第３ノズル２０３の溝２０３ｅにＯリングが嵌合された状態で、支持部材３２１に挿入されたときの、該第１ノズル２０１表面と支持部材３２３の貫通孔３２３ａの表面との間に生じる隙間が該Ｏリングによって埋められることになる。
【０１５５】
また、第３ノズル２０３表面には、支持部材３２３のフランジ３２３ｂに接合されるフランジ２０３ｆが形成されている。第３ノズル２０３を支持部材３２３の貫通孔３２３ａに挿入したとき、上記第３ノズル２０３のフランジ２０３ｆと上記支持部材３２３のフランジ３２３ｂとが接合されることで、該第３ノズル２０３が第２筒部３０２内に入り込まないように規制すると共に、気密性の確保に寄与するようになっている。
【０１５６】
上記第３ノズル２０３の流体導入孔２０３ｂは、後述する流体導入管４０３（図１５）に繋がっている。図１５は、第３ノズル２０３と流体導入管４０３との接続関係を概略的に示した図である。
【０１５７】
上記流体導入管４０３は、図１５に示すように、管が第２筒部３０２の外周に沿うように略円弧状に分岐して設けられ、各先端部４０３ａに該第２筒部３０２に配設された２つの第３ノズル２０３が接続されるようになっている。なお、この先端部４０３ａと第３ノズル２０３との接続部分においても、気密性を確保するための構造となっている。
【０１５８】
また、流体導入管４０３の先端部４０３ａは、緩やかなＲを持たせた折曲部４０３ｂを有する構成となっている。この折曲部４０３ｂにおいては、鋭角な部分が無いように形成していることで、流体が管内に残留しないようになっている。
【０１５９】
上記第３ノズル２０３には、図２に示す第２洗浄・滅菌部７の蒸気供給部７１からの高温スチームと、純水供給部７２からの洗浄液と、清浄エアー供給部７３からの清浄エアーとの何れかの流体が切り替えられて、流体導入管４０３を介して導入されるようになっている。この切り替えは、図示しないバルブ（切り替え手段）によって行なわれている。また、図示しない制御回路（制御手段）によって、第２洗浄・滅菌部７を制御することで、第３ノズル２０３からの流体の噴出タイミングを制御している。
【０１６０】
次に、第４ノズル２０４の詳細について、図１６ないし図２０を参照しながら以下に説明する。ここで、図１６は、第４ノズル２０４の第３筒部３０３での配設位置の概略を示す図である。
【０１６１】
図１６に示すように、上記第３筒部３０３には、流体の噴出側が該第３筒部３０３の内壁面３０３ａ側に突出した３個の第４ノズル２０４が等間隔に配設されている。
【０１６２】
上記の各第４ノズル２０４は、第３筒部３０３に設けられた支持部材３２４によって支持されている。この支持部材３２４は、略円筒形状をしており、第３筒部３０３の外壁面３０３ｂ側から内壁面３０３ａ側に向かって貫通する貫通孔３２４ａを形成するように配設されている。
【０１６３】
上記支持部材３２４は、図１７に示すように、筒部分の一端部が第３筒部３０３の外壁面３０３ｂに溶接等によって接合される一方、他端部には後述する第４ノズル２０４のフランジ２０４ｅと接合するためのフランジ３２４ｂが形成されている。この支持部材３２４の内径は、第４ノズル２０４の本体部分が挿入可能で、且つ該第４ノズル２０４が挿入された状態で第３筒部３０３内の気密性を確保し得る大きさに設定されている。
【０１６４】
上記第４ノズル２０４は、図１８（ａ）（ｂ）に示すように、略円柱形状であり、内部に流体を導く為の貫通孔２０４ａが形成されている。図１８（ａ）は、第４ノズル２０４の断面図を示し、図１８（ｂ）は、第４ノズル２０４の流体噴出側から見た正面図である。
【０１６５】
上記貫通孔２０４ａは、後端部側の一つの流体導入孔２０４ｂと、前端部側の３つの流体噴出孔２０４ｃとが連通した構造となっている。この３つの流体噴出孔２０４ｃは、それぞれ異なる方向を向いており、第３筒部３０３の内壁面３０３ａの異なる領域に対して流体を吹きつけるようになっている。
【０１６６】
上記３つの流体噴出孔２０４ｃのうち、２つの流体噴出孔２０４ｃは、図１８（ａ）に示すように、流体導入孔２０４ｂ側に向かって流体噴出する形状となっており、残りの１つの流体噴出孔２０４ｃは、図１６に示すように、第３筒部３０３の内壁面３０３ａから遠ざかるように流体噴出する形状となっている。
【０１６７】
また、第４ノズル２０４表面には、流体噴出孔２０４ｃ近傍位置に溝２０４ｄが円周状に形成されている。この溝２０４ｄには、図示しないＯリングが嵌合するようになっている。つまり、第４ノズル２０４が、該第４ノズル２０４の溝２０４ｄにＯリングが嵌合された状態で、支持部材３２４に挿入されたときに、該第４ノズル２０４表面と支持部材３２４の貫通孔３２４ａの表面との間に生じる隙間が該Ｏリングによって埋められることになる。
【０１６８】
また、第４ノズル２０４表面には、支持部材３２４のフランジ３２４ｂに接合されるフランジ２０４ｅが形成されている。第４ノズル２０４を支持部材３２４の貫通孔３２４ａに挿入したとき、上記第４ノズル２０４のフランジ２０４ｅと上記支持部材３２４のフランジ３２４ｂとが接合されることで、該第４ノズル２０４が第３筒部３０３内に入り込まないように規制すると共に、気密性の確保に寄与するようになっている。
【０１６９】
上記第４ノズル２０４の流体導入孔２０４ｂは、後述する流体導入管４０４（図１９）に繋がっている。図１９は、第４ノズル２０４と流体導入管４０４との接続関係を概略的に示した図である。
【０１７０】
上記流体導入管４０４は、図１９に示すように、管が第３筒部３０３の外周に沿うように略円弧状に形成され、該第３筒部３０３に配設された３つの第４ノズル２０４のそれぞれに対応して分岐した枝管４０４ａが形成され、この枝管４０４ａが第４ノズル２０４の流体導入孔２０４ｂ側に接続されている。なお、この枝管４０４ａと第４ノズル２０４との接続部分においても、気密性を確保するための構造となっている。
【０１７１】
また、流体導入管４０４の先端部側では、枝管４０４ａを形成する際に、緩やかなＲを持たせて折曲部４０４ｂを構成している。この折曲部４０４ｂにおいては、鋭角な部分が無いように形成していることで、流体が管内に残留しないようになっている。
【０１７２】
上記第４ノズル２０４には、図２に示す第２洗浄・滅菌部７の蒸気供給部７１からの高温スチームと、純水供給部７２からの洗浄液と、清浄エアー供給部７３からの清浄エアーとの何れかの流体が切り替えられて、流体導入管４０４を介して導入されるようになっている。この切り替えは、図示しないバルブ（切り替え手段）によって行なわれている。また、図示しない制御回路（制御手段）によって、第２洗浄・滅菌部７を制御することで、第４ノズル２０４からの流体の噴出タイミングを制御している。
【０１７３】
上記の第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４は、何れも流体噴出側の先端部が造粒室２００内での造粒に支障をきたさない程度の突出量に設定されている。しかも、各ノズルの流体噴出方向は、所定の方向に固定されている。この場合、各ノズルの流体噴出孔（２０１ｃ、２０２ｃ、２０３ｃ、２０３ｄ、２０４ｃ）の形成によって、流体噴出方向が決定される。この固定した流体噴出方向は、各ノズルが造粒室２００の内壁面２００ｄに設置されたときに、該造粒室２００内において流体による旋回流が発生する方向に設定するのが好ましい。このように各ノズルの流体噴出方向を規定した場合には、噴出する流体を必要最小限にすることが可能となるので、省資源、省エネルギー化を実現することが可能となる。
【０１７４】
以上のように、密閉された造粒室２００内に原料を投入して目的とする粒子を製造する造粒装置であって、上記造粒室２００内壁面２００ｄに対して流体を噴出するノズル（第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４）を、該造粒室２００内壁面２００ｄに１個または複数個設けることにより、以下のようなメリットを有する。
【０１７５】
すなわち、造粒室２００の内壁面２００ｄに対して非連続に流体を噴出することで、造粒時に造粒室２００内壁面２００ｄに付着した粉体を噴出された流体によって剥離することができる。つまり、造粒室２００内壁面２００ｄに付着した粉体を、該造粒室２００に衝撃を与えることなく剥離することが可能となる。
【０１７６】
これにより、造粒室２００に衝撃を与えた場合に生じる問題、すなわち、異物の発生を防止することができるので、造粒した製品に異物が混入することがなくなる。
【０１７７】
したがって、上記構成の造粒室２００を、製品への異物混入を極端に嫌う製剤等の製品を造粒する造粒装置に適用できる。
【０１７８】
ここで、流体として気体を使用すれば、造粒中に造粒室２００内壁面２００ｄに付着した粉体の払落としを行なうことができる。また、流体として液体を使用すれば、この液体に洗浄成分を含ませることで、造粒室２００内壁面２００ｄの洗浄を行なうことができる。さらに、流体として滅菌し得るような高温のスチームを使用すれば、造粒室２００内壁面２００ｄの滅菌を行なうことができる。
【０１７９】
このように、流体の種類を順番に切り替えれば、造粒室２００内壁面２００ｄに対する洗浄から滅菌を順に行なうことができる。この切り替えを自動化すれば、上記洗浄から滅菌を自動的に行なうことが可能となる。
【０１８０】
また、各ノズルからの流体の噴出は、所定の時間間隔で行なわれるようになっている。この場合、造粒に支障をきたさない程度の時間で行なうのが望ましい。特に、間欠的、瞬間的に行なうのが好ましい。
【０１８１】
そして、洗浄や滅菌のために流体を上記第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４から噴出する場合、各ノズル毎に噴出のタイミングをずらしてもよいし、各ノズルで噴出のタイミングを合わせてもよい。なお、ノズル毎に噴出のタイミングをずらした場合には、造粒に与える影響を極力小さくすることができる。
【０１８２】
上記構成の造粒装置を使用すれば、凍結乾燥法やスプレードライ法よりも優れた無菌・無塵の粉末を製造する粉末製造方法を提供することができる。
【０１８３】
すなわち、本発明の粉末製造方法は、スプレードライ法に比べて低い温度で行なう噴霧造粒工程と、この噴霧造粒工程から引き続いて行なう流動層乾燥工程とを実行することにより、凍結乾燥法で製造した無菌製剤と同程度の化学的品質を持つ粉末を短時間で製造できる。
【０１８４】
このとき、上記造粒装置の内壁面に設けられたノズルから流体（除湿エアー等）を効率的に噴射することで、該内壁面への粉体の付着を軽減すると共に、流動層の形成を促進できるので、製造される粉末の短時間での乾燥を可能とし、且つ回収率の向上を図ることができる。
【０１８５】
具体的には、上記噴霧造粒工程は、上記造粒装置の造粒室内で目的物質を溶解した溶液または目的物質を懸濁した懸濁液を流体として噴霧造粒する工程である。
【０１８６】
また、上記流動層乾燥工程は、上記噴霧造粒工程の後、造粒された粉末内の溶媒含量が目標値に達するまで流動層乾燥を行なう乾燥工程である。
【０１８７】
そして、無菌・無塵の粉末を得るためには、上記噴霧造粒工程の前に、目的物質を溶解した溶液または目的物質を懸濁した懸濁液を流体および／または上記造粒装置の造粒室内を無菌状態とする無菌処理工程を行なう必要がある。
【０１８８】
この無菌処理工程によって、粉末の原料と装置の無菌処理が施されるので、異物の混入が無いだけでなく、無菌の粉末を製造することができる。つまり、無菌・無塵の粉末を得ることができる。
【０１８９】
従って、本発明の粉末製造方法では、無菌・無塵の粉末（製剤）を得るために、気流式の造粒装置を用いているので、凍結乾燥法に比べて短時間で無菌・無塵の粉体／製剤が得られる上、初期設備投資や運転・保守費用が少なくて済む。
【０１９０】
また、スプレードライ法に比べて、温度を低くして乾燥できるので、熱に弱い物質を目的物質に使用することができると共に、熱劣化品の混入を防止することができる。
【０１９１】
また、粉末製造方法の乾燥工程において、本発明の造粒装置の内壁面に設けられたノズルから乾燥エアーを噴出することで、粉末に含まれる溶媒（主として水）を低減させ、溶媒含量（水分含量）の低い粉体／製剤をスプレードライ法に比べて低温で製造することができる。
【０１９２】
なお、粉末中の許容溶媒含量については、粉末として製造される薬物の種類によって異なる。そこで、溶媒が水の場合、薬物が加水分解しない程度の溶媒含量と定義し、溶媒が有機溶媒の場合、人体に影響を与えない程度（残留溶媒がない程度）の溶媒含量と定義する。
【０１９３】
また、粉末化可能な範囲の低温での噴霧造粒と低温での流動層乾燥を行なうことで、熱に不安定な成分の粉体／製剤を製造することができる。
【０１９４】
従って、本発明の造粒装置を用いれば、粉末中の許容溶媒含量を超えない粉末を低温で且つ熱劣化の無い状態で製造することができる。
【０１９５】
しかも、本発明の造粒装置を用いて、粉末を製造した場合、凍結乾燥法で得られるバルクに比べて再溶解性に優れた粉末が得られる。
【０１９６】
【実施例】
本発明を適用した実施例について、以下に説明する。
【０１９７】
まず、本実施例に係る造粒装置の造粒室２００の容量を８００Ｌ、表面積を１０ｍ２、３０％固形分のソルビン酸カリ水溶液をモデル原料として、造粒室２００の原料の入口温度８０℃、出口温度５０℃、噴霧液速度１２０ｇ／ｍｉｎ、スプレー空気量３００Ｌ／ｍｉｎ（２本使用）において、３３．４ｋｇの液体原料（ソルビン酸カリ水溶液）を吹き込み（液滴径は１０μｍ以下）、約１０ｋｇのソルビン酸カリの微細粒子を造粒室２００内に生成させた。
【０１９８】
ここで、２つの条件によって、造粒室２００内壁面に付着した微細粒子の払落としおよび洗浄を行なった結果について以下に述べる。
【０１９９】
（ａ）第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４を使用しないとき
まず、製品回収管３０８から製品を排出する際に、流動化空気を流通させつつフィルタ２０６に逆洗エアーを吹き込むことを行なって、造粒室２００内壁面２００ｄに付着した微細粒子を払落とした。この場合、造粒室２００内壁面２００ｄに付着した微細粒子を製品として回収することが非常に困難であり、この時の製品回収率は７０％（約７ｋｇ）であった。残りの約３ｋｇの微細粒子は、造粒室２００内壁面２００ｄに残留していることになる。
【０２００】
次に、微細粒子を払落とした後の造粒室２００内壁面２００ｄの洗浄を、洗浄用ノズル２０５を中心にして従来法で行なった結果、洗い残し部分（微細粒子が付着している部分）が認められた。ここで、残留微細粒子の確認には、ＵＶ（紫外線）吸収法を使用した。このＵＶ吸収法とは、リボフラビン水溶液を造粒室２００の内壁面２００ｄに吹きつけ、その後洗浄し、ＵＶランプを照射することで、残留微粒子を確認する方法である。
【０２０１】
（ｂ）第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４を使用したとき（本願発明）
まず、第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４の作動条件を、
圧縮空気圧：５ｋｇｆ／ｃｍ２
噴射（ＯＮ）時間：０．５秒
停止（ＯＦＦ）時間：３０秒
として、造粒室２００内壁面２００ｄに流体を噴射することにより、該内壁面２００ｄに付着した微細粒子を払い落とした。この場合、払い落とした微細粒子を製品として回収したときの回収率は９０％（約９ｋｇ）以上であった。つまり、造粒室２００内壁面２００ｄに残留した微細粒子は約１ｋｇであった。
【０２０２】
次に、第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４を使用して造粒室２００内壁面２００ｄの洗浄を行なった。このときの第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４の作動条件を、
洗浄液供給圧：２ｋｇｆ／ｃｍ２
噴射（ＯＮ）時間：５秒
停止（ＯＦＦ）時間：９０秒
として、造粒室２００内壁面２００ｄの洗浄を行なった。ここで、残留微細粒子の確認に、上述のＵＶ（紫外線）吸収法を使用したが、残留物の確認はできなかった。つまり、より少量の洗浄液で、造粒室２００の内壁面２００ｄの全域を洗浄できるようになった。
【０２０３】
ここで、上記２つの条件における洗浄度の比較結果を図２０に示す。この場合、洗浄度は、造粒室２００から排出される排水の電気伝導度を用いて表している。つまり、排水の電気伝導度が高いほど、排水中に残留物（ソルビン酸カリウム）が含まれていることを示す。
【０２０４】
図２０は、造粒室２００の内壁面２００ｄに残留するソルビン酸カリウムの粉体が２ｋｇとした場合に、図１に示した各ノズル（第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４）を使用して洗浄した場合（側壁ノズル使用：上記条件（ａ）に相当）と、これら各ノズルを使用せず、既存の洗浄用ノズルのみを使用した場合（側壁ノズル不使用：上記条件（ｂ）に相当）とにおける処理時間毎の排水の電気伝導度を比較したグラフである。
【０２０５】
図中、●は、側壁ノズル使用の場合を示し、△は、側壁ノズル不使用の場合を示し、○は、排水量を示している。
【０２０６】
図２０に示すグラフから、本願発明の側壁ノズルを使用した場合には、処理時間が２分経過した時点で急激に電気伝導度が低下しているのに対して、同じレベルの電気伝導度に達するのに、側壁ノズルを使用しない場合には、５分程度かかかることが分かった。つまり、側壁ノズルを使用した方が、側壁ノズルを使用しない場合に比べて、造粒室２００内壁面２００ｄの洗浄を迅速に行なえることが明らかとなった。
【０２０７】
以上のように、上記構成の造粒装置によれば、造粒室２００の内壁面２００ｄに噴出孔が露出するように第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４が設けられ、これによって、該造粒室２００を外部から振動させたり、内部においてノズルを回転駆動させることなく、内壁面２００ｄに付着した微細粒子を、異物を発生させることなく払い落としたり、洗浄したりすることができるので、無塵状態で造粒が可能になる。しかも、造粒室２００を、無塵状態を維持できることから、無菌状態にすることも容易である。
【０２０８】
しかも、上記構成の造粒装置では、第１ノズル２０１〜第４ノズル２０４から噴出される流体として、清浄エアーの他に、洗浄剤を含む溶液、高温スチームを自動的に切り替えて噴出することで、無菌、無塵状態で、造粒から乾燥、払い落とし、洗浄、滅菌までの工程の自動化を図ることができる。
【０２０９】
このように、本願発明の造粒装置は、自動洗浄、自動滅菌（自動高圧蒸気滅菌）を可能としているので、無菌・無塵環境が求められる用時溶解注射剤製造プロセスにおいて、「凍結乾燥」のみによって行なわれてきた乾燥粉末製造法に適用することができる。
【０２１０】
特に、上記構成の造粒装置では、無菌・無塵状態にすることが可能であるので、コンタミネーションの無い環境下で凝集の少ない数μオーダーでの微細粒子生成やマイクロコーティングが容易に行なえ、噴霧後の流動層乾燥（２次乾燥）を継続すれば、従来のスプレードライヤでは達成不可能な、凍結乾燥品と同等の低水分の乾燥製品を得ることができる。
【０２１１】
また、上記構成の造粒装置では、凍結乾燥法に対して、経済性（イニシャル、ランニング、メンテナンスコスト）の観点から有利である。
【０２１２】
さらに、上記造粒装置は、自動洗浄のみを行なってもよいし、自動洗浄と自動滅菌を合わせて行なってもよい。
【０２１３】
すなわち、上記造粒装置は、例えば自動洗浄のみを行なう場合であれば、製剤のコーティング、造粒、乾燥に好適に用いられ、自動洗浄と自動滅菌を合わせて行なう場合であれば、上述した用時溶解注射剤の乾燥、造粒に好適に用いられる。
【０２１４】
ここで、本発明の造粒装置を用いた粉末製造方法について、以下に説明する。
【０２１５】
（実施例１）
本実施例では、図１に示す造粒装置として、流動層造粒装置（ホソカワミクロン（株）社製：ＡＧＭ−２ＳＤ−Ｓ）を使用し、この流動層造粒装置内の各所にケミカルインジケータ（ＨＯＧＹ社製：ＡＣ用検知カード）と、温度センサとを配置した。
【０２１６】
上記の流動層造粒装置を、１２１℃以上で３０分以上昇温した後、造粒を開始した。
【０２１７】
まず、製品（粉末）の原料として、オキサセフェム系抗生物質であるフロモキセフナトリウムを２９．５Ｗ／Ｗ％と塩化ナトリウムを１．５Ｗ／Ｗ％とを含む水溶液２ｋｇを０．２２μｍフィルターでろ過して送液タンクに移し、０．２２μｍフィルターろ過窒素で加圧して１８ｇ／分の流量で二流体スプレーノズルの液供給側に送液した。
【０２１８】
上記二流体スプレーノズルの気体供給側に、上記水溶液の他に、０．２２μｍフィルターろ過窒素を４５Ｌ／分の流量で供給し、水溶液と窒素ガスとを混合した流体を、流動層造粒装置内に噴霧し、目的物を造粒した（噴霧造粒工程）。なお、上記流体を流動層造粒装置内に噴霧する前に、該流動層造粒装置内を予め滅菌しておく（滅菌処理工程）。但し、ここで行なう滅菌処理工程での滅菌の度合いについては、製造する製品の品質に応じて設定するものとする。
【０２１９】
なお、上記噴霧造粒工程を行なっている間、流動層造粒装置の本体に設けられた１１個のノズル（図１、４、８、１１、１６）のうち、除湿エアーを噴出するノズル以外の７個のノズルから、本体側壁面に向けて、０．６ＭＰａの０．２２μｍフィルターろ過窒素を２０秒間隔で０．４秒間噴出し、該壁面への粉体の付着防止と流動層形成の促進とを行なった。
【０２２０】
また、同様に、目皿板付近の３箇所のノズル（図１６）から０．６ＭＰａの０．２２μｍフィルターろ過窒素を６０秒間隔で０．４秒間噴出し、目皿板への粉体の堆積を解消させた。
【０２２１】
次に、噴霧造粒工程が完了した状態の流動層造粒装置において、内壁面に設けられたノズルから除湿用のエアーを噴出し、粉体に含まれる水（溶媒）を取り除いた（流動層乾燥工程）。ここで、使用する除湿エアーは、除湿機を用いて露点−４５℃のエアーを、ルーツブロワで０．８ｍ３／分の流量で送風し、ヒータで８０℃に加温後に０．２２μｍフィルターでろ過した除湿エアーとした。また、上記除湿エアーは、流動層を形成するための流動化エアーとしても使用した。
【０２２２】
なお、上記の流動層乾燥工程における乾燥は、流体の噴霧終了後に１時間行なった。
【０２２３】
（実施例２）
本実施例では、前記実施例１と同じ．粉末の原料として、オキサセフェム系抗生物質であるフロモキセフナトリウムに対して、噴霧造粒と流動層乾燥とを行なった。
【０２２４】
但し、乾燥／流動化エアーとして、元圧７ｋｇ／ｃｍ３の窒素を圧力調整して０．８ｍ３／分の流量で送風し、ヒーターで８０℃に加温後に０．２２μｍフィルタでろ過したエアーを用いた。
【０２２５】
（比較例１）
本比較例では、小型のスプレードライヤ（ニロ社製）を用いてオキサセフェム系抗生物質であるフロモキセフナトリウムを粉末化した。
【０２２６】
ここでは、実施例１と同じオキサセフェム系抗生物質であるフロモキセフナトリウムを２９．５Ｗ／Ｗ％と塩化ナトリウムを１．５Ｗ／Ｗ％とを含む水溶液を、３．７ｇ／分の速度で該スプレードライヤに送液し、入口温度９５℃の窒素（露点−８０℃）を３２．１ｋｇ／ｈで送風して粉末化した。なお、スプレードライヤの乾燥筒内には粉末が付着していたが、熱劣化は認められなかった。
【０２２７】
（比較例２）
本比較例では、前記比較例１と同じ小型のスプレードライヤを用いてオキサセフェム系抗生物質であるフロモキセフナトリウムを粉末化した。
【０２２８】
ここでは、実施例１と同じオキサセフェム系抗生物質であるフロモキセフナトリウムを２９．５Ｗ／Ｗ％と塩化ナトリウムを１．５Ｗ／Ｗ％とを含む水溶液を、２．１ｇ／分の速度で該スプレードライヤに送液し、入口温度９５℃の窒素（露点−８０℃）を３２．１ｋｇ／ｈで送風して粉末化した。なお、スプレードライヤの乾燥筒内には粉末が付着していたが、熱劣化は認められなかった。
【０２２９】
（比較例３）
本比較例では、前記比較例１、２とは異なる小型のスプレードライヤ（大川原製作所：ＬＢ−８Ｆ型）を用いてオキサセフェム系抗生物質であるフロモキセフナトリウムを粉末化した。
【０２３０】
ここでは、実施例１と同じオキサセフェム系抗生物質であるフロモキセフナトリウムを２９．５Ｗ／Ｗ％と塩化ナトリウムを１．５Ｗ／Ｗ％とを含む水溶液を、２４ｇ／分の速度で該スプレードライヤに送液し、入口温度１７０℃の通常エアーを約１００ｍ３／ｈで送風して粉末化した。なお、回収缶内には、熱劣化した粉末は認められなかったが、乾燥筒内に熱劣化して褐色となった粉末が多数付着していた。
【０２３１】
以上の各実施例および各比較例によって粉末を回収した。
【０２３２】
ここで、上記の各実施例と各比較例との結果をふまえて、以下に示す各種試験を行なった。
【０２３３】
（試験例１）
実施例１、２において使用した流動層造粒装置における造粒室の菌の有無を調べた。具体的には、造粒室を蒸気滅菌（１２１℃、１５分）後、１０６個以上のBacillus Stearothermophilus ATCC7953を含むバイオインジケータ（Ｂ．Ｉ．、Ｒａｖｅｎ社製：ＳＰＯＲＥ ＳＴＲＩＰＳ）によって、該造粒室内の滅菌状態を調べた。その結果、Ｂ．Ｉ．をＳＣＤ液体培地中で、５７℃下で７日間培養し、菌の増殖が無いことを確認できた。
【０２３４】
（試験例２）
実施例１で製造した粉末について、日本薬局方の試験法に準じた試験を行なった。ここでは、実施例１で製造した粉末の１．１ｇを１００ｍＬの注射用水に溶解させてパーティクルカウンターで不溶性微粒子を測定した結果、日本薬局方の注射剤の規格に適合していることを確認できた。
【０２３５】
（試験例３）
各実施例および各比較例において製造した粉末に対して、水分含量を調べた。ここでは、各粉末に対して、カールフィッシャー法で水分含量を測定した。この測定結果を、表１に示す。なお、製剤としてのフロモキセフナトリウムの許容水分量（目標値）は、０．５％よりも少なくする必要がある。
【０２３６】
【表１】

【０２３７】
表１から、比較例１〜３の粉末の水分含量は、フロモキセフナトリウムの許容水分量の０．５％を上回っていたが、実施例１、２の粉末の水分含量は、いずれもフロモキセフナトリウムの許容水分量の０．５％を下回っていた。この結果、実施例１、２の製造方法で製造された粉末は、製剤として好適に使用できることが明らかとなった。
【０２３８】
（試験例４）
実施例１、２で製造した粉末について、高速液体クロマトグラフ法を用い、使用した原料粉末に対する相対力価を測定した。ここで、高速液体クロマトグラフ方法の測定条件は以下の通りである。
【０２３９】
測定装置：Waters 600E, 741, 712 ,741型
カラム ：YMC Pack ODS-AM-302 S-5μm, 120A SIZE 4.6×150mm
移動相 ：臭化テトラ-n-フ゛チルアンモニウム リン酸塩緩衝液 / メタノール（ 75 : 25 ）
流速 ：1mL/min 、検出波長：246nm
注入量 ：5μL、サンプルクーラー温度設定：5℃
上記測定条件による測定結果を、表２に示す。
【０２４０】
【表２】

【０２４１】
表２から、実施例１、２で製造した粉末の相対力価はほぼ１００％であることが明らかとなった。
【０２４２】
なお、試験例４では相対力価を測定したが、製造された製剤の薬物含量を測定してもよい。
【０２４３】
この場合、製剤中の薬物含量は、９０〜１００％であればよく、好ましくは９５〜１００％、より好ましく９８〜１００％であればよい。したがって、本発明の粉末製造方法によれば、製剤中の薬物含量を上記の範囲にすることが可能である。
【０２４４】
以上のように、本発明の粉末製造方法によれば、無菌・無塵の溶液あるいは懸濁液から、被乾燥物（粉末）の化学的特性を損なう事無く、無菌・無塵の粉末製剤を製造することが可能となる。
【０２４５】
また、本発明の粉末製造方法は、凍結乾燥法に比べて、短時間で乾燥粉末／製剤が製造できる他、冷凍機や真空ポンプ等の付帯設備が不要であるので、初期設備投資や保守・運転費用が軽減できて経済的である。
【０２４６】
また、本発明の粉末製造方法は、スプレードライ法に比べて低温で乾燥が可能であり、熱に弱い物質でも粉末／製剤化が可能となる。
【０２４７】
さらに、本発明の粉末製造方法は、装置に付着して熱劣化した粉体が混入する危険性がないため、安全である。
【０２４８】
しかも、本発明の粉末製造方法によれば、コーティング機能や造粒機能を用いて、粉体特性に優れ、流動性がよく、強度が強く、工業的に取り扱いやすい粉末／製剤が得られる。
【０２４９】
本発明は上述した実施形態および各実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能である。
【０２５０】
【発明の効果】
以上のように、本発明の造粒装置は、密閉された造粒室内に原料を投入および／または噴霧して目的とする粉・粒状の製品を造粒する気流式の造粒装置であって、上記造粒室内壁面に、該造粒室内壁面に対して流体を噴出するノズルが複数個設けられ、上記各ノズルの流体噴出方向がそれぞれ所定の方向に固定され、上記ノズルから噴出する流体を、気体、液体、スチームのうち何れかに切り替える切り替え手段が設けられている構成である。
【０２５１】
それゆえ、造粒室内壁面に、該造粒室内壁面に対して流体を噴出するノズルが複数個設けられていることで、該各ノズルによって噴出された流体によって、該造粒室内壁面に付着した粉・粒状の製品を剥離することができる。つまり、造粒室内壁面に付着した製品を、該造粒室に衝撃を与えることなく剥離することが可能となる。
【０２５２】
また、ノズルの流体噴出方向が所定方向に固定されているので、ノズルが回転や移動等の駆動せずに、造粒室内壁面に対して流体を噴射することができる。これにより、ノズルの回転や移動等の駆動に伴う造粒室内への異物の発生を無くすことができる。
【０２５３】
ここで、流体として気体を使用すれば、造粒中に造粒室内壁面に付着した粉体の払落としを行なうことができる。また、流体として液体を使用すれば、この液体に洗浄成分を含ませることで、造粒室内壁面の洗浄を行なうことができる。さらに、流体として滅菌可能な高温のスチームを使用すれば、造粒室内壁面の滅菌を行なうことができる。
【０２５４】
これにより、流体として気体を使用した場合には、造粒室に外部から衝撃を与えることなく、該造粒室内壁面に流体を噴出することにより、該内壁面に付着した製品を払い落とすことができるので、回収する製品には異物が混入する虞がなくなる。
【０２５５】
また、流体として洗浄成分を含んだ液体を使用した場合には、ノズルの流体噴出孔が所定の方向に固定されているので、ノズル自体を造粒室内で回転させたり移動させたりする必要がなく、造粒室内壁面の洗浄を行なうことができる。これにより、ノズルが回転、移動等の駆動することによって発生する異物が洗浄後に造粒室に混入するといった問題が生じない。
【０２５６】
したがって、洗浄前後で造粒室に異物は発生しなくなるので、造粒室で製造された製品への異物の混入を無くすことができる。この結果、製品への異物混入を極端に嫌う製剤等の製品を造粒する造粒装置として、上記構成の造粒装置を使用することが可能となる。
【０２５７】
また、上述のように、流体の種類を順番に切り替えれば、造粒室内壁面に対する製品の払い落としから、洗浄・滅菌までを順に行なうことができる。この流体の切り替えを自動化すれば、製品の払い落としから洗浄・滅菌までを自動的に行なうことが可能となる。
【０２５８】
このように、造粒室内の製品の払い落としから洗浄・滅菌までを自動的に行い、しかも、造粒前後において造粒室に異物が混入しない造粒装置では、造粒室を無菌・無塵環境にすることが容易となり、このような無菌・無塵環境で造粒する必要のある製剤、特に用時溶解注射剤の造粒にも上記構成の造粒装置を好適に使用することが可能となるという効果を奏する。
【０２５９】
上記気体は清浄エアーであり、上記液体は純水であってもよい。
【０２６０】
本発明の造粒装置は、上記の造粒装置において、流体を各ノズルに導入するための流体導入管が上記造粒室の外周に沿って略円弧状に形成され、当該流体導入管の先端部側で緩やかなＲを持たせた折曲部によって分岐形成した枝管に上記ノズルが接続されている構成である。
【０２６１】
本発明の造粒装置は、上記の造粒装置において、上記各ノズルの流体噴出方向が、上記造粒室内壁面に噴出された流体によって旋回流を発生させる方向にそれぞれ固定されている構成である。
【０２６２】
それゆえ、各ノズルの流体噴出方向が、上記造粒室内壁面に噴出された流体によって旋回流を発生させる方向にそれぞれ固定されていることで、造粒室内に噴出される流体を用いて効率よく、該造粒装置内壁面に付着した製品を剥離することができる。
【０２６３】
したがって、造粒室内の製品の払い落としから洗浄・滅菌までに使用する流体量を必要最小限で済ませることが可能となり、省資源・省エネルギー化を図ることのできる造粒装置を提供することができるという効果を奏する。
【０２６４】
本発明の造粒装置は、上記の造粒装置において、上記ノズルからの流体の噴出は、間欠的に行なわれる構成である。
【０２６５】
それゆえ、ノズルからの流体の噴出が、間欠的に行なわれることで、各ノズルからの流体の噴出が造粒時の流動層の挙動等に与える影響を少なくすることができるという効果を奏する。
【０２６６】
本発明の粉末製造方法は、上記の造粒装置を用いて目的とする粉末を製造する粉末製造方法である。
【０２６７】
それゆえ、粉末の乾燥時間の短縮と、回収率の向上とを図ることができるという効果を奏する。
【０２６８】
本発明の粉末製造方法は、上記の粉末製造方法の構成に加えて、上記造粒装置の造粒室内で目的物質を溶解した溶液または目的物質を懸濁した懸濁液を噴霧造粒する噴霧造粒工程を含んでいる構成である。
【０２６９】
それゆえ、低温で且つ短時間で無菌・無塵の粉末を製造することができるという効果を奏する。
【０２７０】
本発明の粉末製造方法は、上記の構成に加えて、上記噴霧造粒工程の後、造粒された粉末内の溶媒含量が目標値に達するまで流動層乾燥を行なう乾燥工程を含んでいる構成である。
【０２７１】
それゆえ、乾燥工程において、異物混入の無い状態の粉末内の溶媒含量が目標値に達するまで流動層乾燥を行なうことで、所望する溶媒含量の粉末を得ることができるという効果を奏する。
【０２７２】
本発明の粉末製造方法は、上記の構成に加えて、上記噴霧造粒工程の前に、上記造粒装置の造粒室内を滅菌し、装置に導入される気体および目的物質を溶解した溶液または目的物質を懸濁した懸濁液を滅菌法あるいは無菌操作法で無菌状態とする工程を含んでいることおよびその後の工程を無菌操作法で行う構成である。
【０２７３】
それゆえ、無菌処理工程によって、粉末の原料と装置の無菌処理が施されるので、異物の混入が無いだけでなく、無菌の粉末を製造することができる。つまり、無菌・無塵の粉末を得ることができるという効果を奏する。
【０２７４】
以上のように、本発明の造粒装置およびこの造粒装置を用いた粉末製造方法は、製造工程において無菌性が必須である無菌製剤およびその原料等や無菌の食品に使われる他、製造工程の無菌保証が必要でないが高いレベルでの無菌性が要求される経口製剤や経肺投与製剤等に好適に用いることができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の造粒装置の造粒室の概略構成図である。
【図２】 図１の造粒装置を備えた造粒システムの概略構成図である。
【図３】 （ａ）〜（ｄ）は、図１に示す造粒室の各筒体の接合部分の概略断面図である。
【図４】 図１に示す造粒室を構成する第１筒部と第１ノズルとの配置関係を示す概略図である。
【図５】 図４に示す第１筒部に設けられた第１ノズルを支持する支持部材の断面図である。
【図６】 （ａ）は、第１ノズルの縦断面図であり、（ｂ）は、（ａ）のＡＡ線矢視断面図である。
【図７】 第1ノズルと流体導入管との接続状態を示す概略構成図である。
【図８】 図１に示す造粒室を構成する第１筒部と第２ノズルとの配置関係を示す概略図である。
【図９】 図８に示す第１筒部に設けられた第２ノズルを支持する支持部材の断面図である。
【図１０】 （ａ）は、第１ノズルの縦断面図であり、（ｂ）は、（ａ）のＢＢ線矢視断面図であり、（ｃ）は、（ａ）のＣＣ線矢視断面図である。
【図１１】 図１に示す造粒室を構成する第２筒部と第３ノズルとの配置関係を示す概略図である。
【図１２】 図１１に示す第２筒部に設けられた第３ノズルを支持する支持部材の断面図である。
【図１３】 （ａ）は、第３ノズルの縦断面図であり、（ｂ）は、第３ノズルの流体噴出側から見た正面図である。
【図１４】 図１３（ａ）のＤＤ線矢視断面図である。
【図１５】 第３ノズルと流体導入管との接続状態を示す概略構成図である。
【図１６】 図１に示す造粒室を構成する第３筒部と第４ノズルとの配置関係を示す概略図である。
【図１７】 図１６に示す第３筒部に設けられた第４ノズルを支持する支持部材の断面図である。
【図１８】 （ａ）は、第４ノズルの縦断面図であり、（ｂ）は、第４ノズルの流体噴出側から見た正面図である。
【図１９】 第４ノズルと流体導入管との接続状態を示す概略構成図である。
【図２０】 造粒室に設けた側壁ノズルを使用した場合と使用しない場合とにおける洗浄度を比較するためのグラフである。
【符号の説明】
１ 造粒装置
２００ 造粒室
２００ｄ 内壁面
２０１ 第１ノズル
２０１ｃ 流体噴出孔
２０２ 第２ノズル
２０２ｃ 流体噴出孔
２０３ 第３ノズル
２０３ｃ 流体噴出孔
２０３ｄ 流体噴出孔
２０４ 第４ノズル
２０４ｃ 流体噴出孔
３０１ 第１筒部
３０１ａ 内壁面
３０２ 第２筒部
３０２ａ 内壁面
３０３ 第３筒部
３０３ａ 内壁面

Claims (14)

1. 密閉された造粒室内に原料を投入および／または噴霧して目的とする粉・粒状の製品を造粒する気流式の造粒装置であって、
   上記造粒室内壁面に、該造粒室内壁面に対して流体を噴出するノズルが複数個設けられ、
   上記各ノズルの流体噴出方向がそれぞれ所定の方向に固定され、
   上記ノズルから噴出する流体を、気体、液体、スチームのうち何れかに切り替える切り替え手段が設けられていることを特徴とする造粒装置。
2. 上記気体は清浄エアーであり、上記液体は純水であることを特徴とする請求項１に記載の造粒装置。
3. 流体を各ノズルに導入するための流体導入管が上記造粒室の外周に沿って略円弧状に形成され、当該流体導入管の先端部側で緩やかなＲを持たせた折曲部によって分岐形成した枝管に上記ノズルが接続されていることを特徴とする請求項１または２に記載の造粒装置。
4. 上記各ノズルの流体噴出方向は、上記造粒室内壁面に噴出された流体によって該造粒室内に旋回流を発生させる方向にそれぞれ固定されていることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の造粒装置。
5. 上記ノズルからの流体の噴出は、間欠的に行なわれることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の造粒装置。
6. 請求項１から５のいずれか１項に記載の造粒装置を用いて目的とする粉末を製造することを特徴とする粉末製造方法。
7. 上記造粒装置の造粒室内で目的物質を溶解した溶液または目的物質を懸濁した懸濁液を噴霧造粒する噴霧造粒工程を含んでいることを特徴とする請求項６に記載の粉末製造方法。
8. 上記噴霧造粒工程の後、造粒された粉末内の溶媒含量が目標値に達するまで流動層乾燥を行なう乾燥工程を含んでいることを特徴とする請求項７に記載の粉末製造方法。
9. 上記噴霧造粒工程の前に、上記造粒装置の造粒室内を滅菌し、装置に導入される気体および目的物質を溶解した溶液または目的物質を懸濁した懸濁液を滅菌法あるいは無菌操作法で無菌状態とする工程を含んでいることおよびその後の工程を無菌操作法で行うことを特徴とする請求項７または８に記載の粉末製造方法。
10. 上記粉末が医薬品製剤であることを特徴とする請求項６から９の何れか１項に記載の粉末製造方法。
11. 上記医薬品製剤が注射剤であることを特徴とする請求項１０に記載の粉末製造方法。
12. 上記医薬品製剤中に有効成分として抗生物質が含まれていることを特徴とする請求項１０または１１に記載の粉末製造方法。
13. 上記抗生物質がセフェム系またはオキサセフェム系抗生物質であることを特徴とする請求項１２に記載の粉末製造方法。
14. 上記抗生物質がフロモキセフナトリウムであることを特徴とする請求項１２に記載の粉末製造方法。

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