JP3905568B2 - 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化８】
［式中、Ｒ（１）は水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ（２）は４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を有するアルコキシ（ここで１〜６個の炭素原子はヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨにより置き換えられる）であり；Ｅは酸素または硫黄であり；Ｙはー［ＣＲ（３）2］1-4（ここでＲ（３）は水素であるか、または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルである）であり；Ｘは水素、ハロゲンまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｚはニトロ、ハロゲン、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである］を有する置換ベンゼンスルホニル尿素およびーチオ尿素並びにそれらの医薬的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
スルホニル尿素はドイツ特許公開公報第２,４１３,５１４号およびドイツ特許第１,５１８,８７４号に開示されている。そこにはそれらの低血糖作用が記載されている。このような低血糖性スルホニル尿素の原型はグリベンクラミドであり、それは真性糖尿病の治療剤として治療に使用されておりかついわゆるＡＴＰ−感受性カリウムチャンネル調査に極めて尊重されているツールとして探索用に利用されている。その低血糖作用の他には、グリベンクラミドは今日まで治療的に使用可能ではないが、しかし精密にはこれらのＡＴＰ−感受性カリウムチャンネル遮断に全て帰するところの他の作用をも有する。この例としては特に心臓での抗心房細動作用がある。しかし、心室細動またはその予備段階の治療で同時に起こる血糖減少は、患者の状態をさらに悪化させる可能性があるので望ましくないか危険ですらある。
【０００３】
ヨーロッパ特許公開公報第０,６１２,７２４号（ＨＯＥ ９３／Ｆ ０５６）には低血糖作用の減少される化合物が既述されているが、しかしそれはまだ多くの目的に適切でない。しかし、そこでは置換基Ｒ(２)に第２のヘテロ原子を有する化合物は予想されてもいないし、示唆されてもいない。
すなわち、本発明の目的はグリベンクラミドと同程度に良好な心臓性作用を有するが、心臓作用性投与量または濃度で血糖に全く影響しないかまたはグリベンクラミドよりも血糖に影響する程度が明確に少ない化合物を合成することであった。
【０００４】
この目的は最初に記載した化合物により達成された。
好ましい化合物ＩはＲ(１)が水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ(２)が４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を有するアルコキシ（ここで１〜６個の炭素原子はヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨにより置き換えられる）であり；Ｅが酸素または硫黄であり；Ｙが−［ＣＲ(３)2］1-4（ここでＲ(３)は水素であるか、または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルである）であり；Ｘが水素、塩素、フッ素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｚがニトロ、フッ素、塩素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシである化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩である。
【０００５】
特に好ましい化合物ＩはＲ(１)が水素またはメチルであり；Ｒ(２)が４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を有するアルコキシ（ここで１〜６個の炭素原子はヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨにより置き換えられる）であり；Ｅが酸素または硫黄であり；Ｙが−［ＣＲ(３)2］1-4（ここでＲ(３)は水素であるか、または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルである）であり；Ｘが水素、フッ素、塩素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｚが塩素、フッ素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシである化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩である。
【０００６】
極めて特に好ましい式Ｉの化合物はＲ(１)が水素またはメチルであり；Ｒ(２)がメトキシエトキシまたはメトキシエトキシエトキシであり；Ｅが酸素または硫黄であり；Ｙが−［ＣＲ(３)2］2-3（ここでＲ(３)は水素またはメチルである）であり；Ｘが水素、フッ素、塩素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｚがフッ素、塩素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルコキシである化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩である。
【０００７】
特記しない限り、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基を意味する。アルコキシ末端は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基を有するエーテル置換基である。使用可能なハロゲン置換基はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素の元素である。アルキル側鎖Ｙおよびアルコキシ鎖の炭素原子は非対称的に置換されうる。
同時に、本発明はいずれかのエナンチオマーおよびラセミ混合物または相異なる割合での対掌体混合物の各化合物に関する。さらに、そのアルキル側鎖Ｙおよびアルコキシ鎖中に２個のキラル中心を有する化合物も出現しうる。この場合、本発明は個々の対掌体それ自体および種々の割合の２個のエナンチオマーの混合物の双方並びに会合したメソ化合物を包含する。
【０００８】
本発明の化合物は全てのタイプの原因による心臓不整脈の治療および不整脈によって惹起される突然心臓死の予防のために有用な医薬である。従って該化合物は抗不整脈剤として使用されうる。心臓不整脈疾患の例としては上室性不整脈例えば心房性頻脈、心房性粗動もしくは発作性上室性不整脈または心室性不整脈例えば心室性期外収縮、特に生命を脅かす心室性頻脈もしくは特に危険な心室性細動を挙げることができる。それらは不整脈が例えば狭心症または急性心筋梗塞中にまたは心筋梗塞の慢性的結果として起こるような冠状血管の狭窄の結果である場合に特に適している。すなわち、それらは特に梗塞後の患者の突然心臓死の予防用に適している。さらに、この種の型の不整脈および／または不整脈により惹起される突然心臓死が関与する症状としては例えば慢性的に上昇する血圧の結果としての心臓機能不全または心臓肥大がある。
【０００９】
さらに、該化合物は明かに心臓収縮性の減少に影響を及ぼすことができる。これは例えば心臓機能不全の場合さらにまたショック作用の際の心不全のような急性の場合の疾患に関連した心臓収縮性の減少であることができる。同様に、心臓移植では、手術が行われた後に心臓はその機能的能力をより迅速かつより確実に回復させることができる。同様のことは、心臓麻痺用溶液による心臓活性の一時的閉塞を必要とする心臓手術にも言える。
このような作用を証明するのに適当な実験動物としては例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌまたはブタがある。したがって、該化合物はヒトおよび獣医薬中の薬学的に活性な化合物として使用することができる。さらにそれらは別の薬学的に活性な化合物を製造するための中間体としても使用できる。
【００１０】
本発明はさらに化合物Ｉの製造方法に関する。それは下記の方法よりなる。
（ａ） 式II
【化９】
を有する芳香族スルホンアミドまたは式III
【化１０】
を有するその塩を式IV
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ IV
のＲ(１)置換イソシアネートと反応させて置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得る。
式IIIの塩での適当な陽イオンＭはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムのイオンである。Ｒ(１)置換イソシアネートIVの同等物としてはＲ(１)置換カルバミン酸エステル、Ｒ(１)置換カルバミン酸ハライドまたはＲ(１)置換尿素を用いることができる。
【００１１】
（ｂ） 式IIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたはその塩IIIをトリアルキルシリルイソシアネートまたは珪素テトライソシアネートと反応させ、次に主たる珪素置換ベンゼンスルホニル尿素を加水分解することにより非置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ［Ｒ(１)＝Ｈ］を製造することができる。さらに、ハロゲン化シアンと反応させ次いで主として得られたＮ−シアノスルホンアミドを０〜１００℃において鉱酸で加水分解することによりベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIを製造することが可能である。
【００１２】
（ｃ） 芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIから、Synthesis 1987, 734-735に記載の方法に従って不活性溶媒中、塩基の存在下に２５℃〜１５０℃で式Ｖ
Ｃｌ3Ｃ−Ｃ(ＣＯ)−ＮＨＲ(１) V
のＲ(１)置換トリクロロアセトアミドを用いてベンゼンスルホニル尿素Ｉａを製造することができる。
【００１３】
適当な塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドもしくはカリウムエトキシドである。適当な不活性溶媒はエーテル類例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、ケトン類例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル類例えばアセトニトリル、ニトロ化合物例えばニトロメタン、エステル類例えば酢酸エチル、アミド類例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホキシド類例えばＤＭＳＯ、スルホン類例えばスルホランおよび炭化水素例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンである。さらに、これら溶媒の混合物も適当である。
【００１４】
（ｄ） ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIおよびＲ(１)置換イソチオシアネートVI
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VI
からベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ
【化１１】
を製造する。
【００１５】
非置換ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ［Ｒ(１)＝Ｈ］は、芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをトリメチルシリルイソチオシアネートまたは珪素テトライソチオシアネートと反応させ、次に主として得られた珪素置換ベンゼンスルホニル尿素を加水分解することにより製造されうる。さらに、芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをベンゾイルイソチオシアネートと反応させ、その中間体のベンゾイル置換ベンゼンスルホニルチオ尿素を水性鉱酸と反応させてＩｂ［Ｒ(１)＝Ｈ］を得ることも可能である。同様の方法はJ. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144に記載されている。
【００１６】
（ｅ） 構造式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素の変換反応により式Ｉａの置換ベンゼンスルホニル尿素を製造することができる。対応して置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素における硫黄原子の酸素原子による置換は、例えば、重金属の酸化物または塩を用いるかまたは酸化体例えば過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸を使用することにより実施できる。また、チオ尿素をホスゲンまたは五塩化リンでの処理により脱硫することもできる。中間体としてクロロギ酸アミジンまたはカルボジイミドが得られるが、それらは例えば加水分解または水の添加により対応して置換されたベンゼンスルホニル尿素に変換される。イソチオ尿素は脱硫ではチオ尿素のように作用し、従ってこれらの反応のための出発物質としても使用されうる。
【００１７】
（ｆ） 式VII
【化１２】
を有するベンゼンスルホニルハライドから、Ｒ(１)置換尿素またはＲ(１)置換ビス（トリアルキルシリル）尿素を用いてベンゼンスルホニル尿素Ｉａを製造することができる。このトリアルキルシリル保護基はその得られた（トリアルキルシリル）ベンゼンスルホニル尿素から標準的手法で除去されうる。さらに、スクホニルクロリドVIIをパラバン酸と反応させるとベンゼンスルホニルパラバン酸が得られ、それを鉱酸で加水分解すると対応するベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。
【００１８】
（ｇ） 式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを式VIII
【化１３】
を有するベンゼンスルホニルイソシアネートと反応させることによりベンゼンスルホニル尿素Ｉａを製造することができる。同様に、アミンのＲ(１)−ＮＨ2をベンゼンスルホニルカルバミン酸エステル、−カルバミン酸ハライドまたはベンゼンスルホニル尿素Ｉａ［ここでＲ(１)＝Ｈ］と反応させると化合物Ｉａを得ることができる。
【００１９】
（ｈ） 式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを式IX
【化１４】
ンスルホニルチオ尿素Ｉｂを製造することができる。同様に、アミンのＲ(１)−ＮＨ2をベンゼンスルホニルカルバミン酸チオエステルまたは−カルバミン酸チオハライドと反応させると化合物Ｉｂを得ることができる。
【００２０】
（ｉ） 置換ベンゼンスルフェニル尿素または置換ベンゼンスルフィニル尿素を酸化体例えば過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸で酸化してベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。
化合物Ｉおよびそれらの生理学的に許容しうる塩は有用な治療剤であって、それはヒトまたは哺乳動物（例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびネコ）の抗不整脈剤としてのみならず、心臓血管系、心臓機能不全の各疾患、心臓移植または脳血管系疾患の予防剤としても適している。
【００２１】
Remmington's Pharmaceutical Science, 第１７編１９８５、第１４〜１８頁によれば、化合物Ｉの生理学的に許容しうる塩は式XI
【化１５】
を有する化合物を意味するものと解され、それは無毒性の有機塩基ないし無機塩基並びに置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉから製造することができる。好ましい塩は式XIのＭがナトリウム、カリウム、ルビジウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムイオンである塩であり、そして塩基性アミノ酸例えばリジンまたはアルギニンの酸付加生成物であることも可能である。
【００２２】
ベンゼンスルホニル尿素Ｉについて記載した合成方法のための出発化合物は、それ自体知られた方法により例えば文献（例えば標準的書物例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; 並びに前記の各特許出願明細書）に記載のようにして、反応に適した知られた反応条件の下で製造される。また、この場合には知られてはいるが本明細書中では詳記していない変法を使用することも可能である。所望により、出発物質を反応系中に生成させ、それらを反応混合物から単離せずに直ちに次の反応に付すこともできる。
【００２３】
【化１６】
【００２４】
上記式XIIを有する適当に置換されたアミンはスキーム１に従ってアシル化され、ハロスルホン化されうる。アミノ基のアシル化に適したアシル化剤は式Ｒ(４)−ＣＯＢ［ここでＲ(４)はトリハロメチル基、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基または安息香酸誘導体である］を有するカルボン酸のアルキルエステル、ハライド（例えばクロリドまたはブロミド）または無水物であるのが好都合である。この安息香酸誘導体はこの場合、置換されていないかまたは１個もしくは２個の同一または相異なる基ＸおよびＺにより置換されていることができる。置換基Ｘとして可能なものは水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはハロゲンであり、置換基Ｚは水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたはニトロである。Ｂは脱離基例えばハライド、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、トリハロアセテートまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−カルボキシレートである。この例としては無水酢酸、無水トリハロ酢酸、アセチルハライド、トリハロアセチルハライド、プロピオニルクロリド、イソブチリルブロミドないしクロリド、ギ酸／無水酢酸、ベンゾイルクロリド、５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリドまたは５−クロロ−２−メトキシ安息香酸無水物および５−クロロ−２−メトキシベンゾイル（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルまたは２,５−ジフルオロベンゾイルクロリドを挙げることができる。化合物XIIIの合成は不活性溶媒の不在または存在下で第３級塩基例えばピリジンまたはトリアルキルアミンを添加して実施され、さらに触媒例えばジメチルアミノピリジンを存在させることも可能である。この反応は約０℃〜１６０℃好ましくは２０〜１５０℃で成就されうる。
【００２５】
前記アミンXIIのアシル基はそれぞれ保護基であることができ、そして安息香酸誘導体の場合には化合物Ｉの一部分である。適当な不活性溶媒はエーテル類例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールエーテル類例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、ケトン類例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル類例えばアセトニトリル、ニトロ化合物例えばニトロメタン、エステル類例えば酢酸エチル、アミド類例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホキシド類例えばＤＭＳＯ、塩素化炭化水素例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素並びに炭化水素例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンである。さらにこれらの溶媒の混合物も適当である。
【００２６】
【化１７】
スキーム１に従ってアシル化されたアミンXIIIは知られた手法でスキーム２に従ってスルホンアミドXIVに変換されうる。スルホンアミドXIVは知られた手法で、すなわち前記反応に適当な知られた反応条件下で製造される。この場合には、それ自体知られているが本明細書中には詳記されていない変法を使用することも可能である。所望により、この合成は１、２またはそれ以上の工程で実施できる。特に、アシル化されたアミンXIIを不活性溶媒の存在または不在下で−１０℃〜１２０℃好ましくは０℃〜１００℃で求電子試薬により芳香族スルホン酸およびそれらの誘導体例えばスルホニルハライドに変換する方法が好ましい。例えばスルホン化は硫酸または発煙硫酸を用い、ハロスルホン化はハロスルホン酸を用い、スルフリルハライドとの反応は無水金属ハライドの存在下で実施することができるし、またはチオニルハライドとの反応は無水金属ハライドの存在下で行いそしてその後知られた方法で実施される酸化を行って芳香族スルホニルクロリドにすることができる。スルホン酸が主反応生成物である場合には、これらは知られた方法で酸ハライド例えば三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、チオニルハライドまたはオキサリルハライドを用いて直接的に、または第３級アミン例えばピリジンもしくはトリアルキルアミン、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物または反応系中でこれらの塩基性化合物を形成する試薬での処理により、スルホニルハライドに変換されうる。スルホン酸誘導体は文献で知られた方法によりスルホンアミドに変換される。スルホニルクロリドは不活性溶媒中で０〜１００℃においてアンモニア水溶液と反応させるのが好ましい。さらに、芳香族スルホンアミドは文献に記載の方法により、スキーム１により製造された式XIIIのアシル化されたアミンから、不活性ガス雰囲気下で不活性溶媒中において−１００℃〜５０℃好ましくは−１００℃〜３０℃で二酸化硫黄とともにアルカリ金属またはアルカリ土類金属の有機試薬と反応させ、次いでスルファミン酸で熱処理することにより合成されうる。
【００２７】
アシル基がアミンXIIIの保護基として作用する場合には、この基はスルホンアミドXIVの製造後に酸または塩基で除去されうる。酸水溶液での開裂または不活性溶媒中の酸での開裂により結合した酸付加塩は形成されうる。この反応には例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸、リン酸例えばオルトリン酸、スルファミン酸およびまた有機酸特に脂肪族、非環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の一価または多価塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸例えば酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、フェニル酢酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸およびラウリル硫酸が適当である。塩基による式XIIIのアシル化されたアミンの開裂は水性または不活性溶媒中で実施されうる。適当な塩基は例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシドであり、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドを挙げることができる。
【００２８】
前述のように、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドはこのようにして製造されたスルホンアミド置換アミンまたはそれらの酸付加化合物から製造される。個々の場合において基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｘ、ＹおよびＺの性質によるが、前記各方法のいずれかは化合物Ｉの製造に不適当であろうし、または少なくとも活性基の保護処置を必要とするであろう。比較的めったに起こらないこの種の場合は当業者ならば容易に認識することができ、そのような場合には別の前記合成経路を適切に使用することに何ら困難はない。
【００２９】
化合物Ｉは１個以上のキラル中心を有することができる。従って、それらはその製造ではラセミ化合物として得られるか、または光学活性出発物質が使用される場合には二者択一的に光学活性形態で使用される。該化合物が２個以上のキラル中心を有する場合には、それらは合成中ラセミ混合物として得られ、それより個々の異性体が例えば不活性溶媒からの再結晶によって純粋な形態で単離されうる。所望により、得られたラセミ混合物はそれ自体知られた手法によって機械的または化学的にそれらのエナンチオマーに分割されうる。すなわち、ジアステレオマーはラセミ混合物から、光学活性分割剤との反応によって形成されうる。塩基性化合物に適当な分割剤は例えば光学活性酸、例えばＲ−またはＲ,Ｒ−およびＳ−またはＳ,Ｓ−形態の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ショウノウスルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸である。カルビノール類はまたキラルアシル化試薬例えばＲ−またはＳ−α−メチルベンゾイルイソシアネートでアミド化され次いで分割されうる。種々の形態のジアステレオマーはそれ自体知られた手法で、例えば分別晶出で分離されそして式Ｉのエナンチオマーは知られた手法でジアステレオマーから遊離されうる。エナンチオマーの分割はまた、光学活性支持体物質上でのクロマトグラフィーによっても実施される。
【００３０】
本発明の化合物Ｉおよびそれらの生理学的に許容しうる塩は、特に非化学的経路による製剤の製造に使用されうる。この場合、それらは少なくとも１種の固形または液体の賦形剤または補助剤と一緒にしてそれら自身で、または心臓血管活性を有するその他の製剤例えばカルシウムアンタゴニスト、ＮＯドナーまたはＡＣＥ阻害剤と組み合わせて適当な剤形にすることができる。これらの製剤はヒトまたは獣医薬の製剤として使用されうる。使用可能な賦形剤は経腸（例えば経口）または非経口例えば静脈内投与または局所用に適していて、化合物Ｉと反応しない有機または無機の物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物例えばラクトースもしくはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセリンがある。経口投与の場合には特に錠剤、糖コーティング錠剤、カプセル剤、シロップ剤、ジュースまたは点滴剤が用いられ、直腸投与用には溶液、好ましくは油性もしくは水性溶液、およびまた懸濁液、乳液またはインプラントが使用され、そして局所投与用には軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、フォーム、エーロゾル、溶液（例えばアルコール例えばエタノールもしくはイソプロパノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１,２−プロパンジオールまたはお互いのもしくは水とのそれらの混合物中の）または粉末が使用される。また化合物Ｉを凍結乾燥し、その得られた凍結乾燥物を例えば注射製剤の製造に使用することができる。特に局所用ではリポソーム製剤もまた適しており、それは安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、塩および／または補助剤例えば潤滑剤、保存剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー物質、着色剤および香味剤および／または芳香剤を含有する。所望により、それらはまた１種以上の他の活性化合物例えば１種以上のビタミンをも含有することができる。
【００３１】
化合物Ｉによる心臓不整脈の治療に必要な投与量は、その治療が急性かまたは予防的であるかに左右される。通常、予防の場合には約７５kg体重の成人を基準にして１日当たり１kgにつき少なくとも０.１mg好ましくは少なくとも１mgから多くとも１００mg好ましくは多くとも１０mgまでの投与量範囲が適切である。この場合、その投与量は経口または非経口の個別投与量として４個の個別投与量までに分割することができる。急性の場合の心臓不整脈が例えば集中治療部で治療される時には、非経口投与が有利である。臨床状態で好ましい投与量範囲は１０〜１００mgであることができ、それは例えば連続静脈内注入として投与されうる。
本発明によれば実施例に記載の化合物の他に、下記表に示された化合物Ｉを得ることができる。
【００３２】
（１） ２−メトキシ−５−クロロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−４−メトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド
（２） ２−メトキシ−５−フルオロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−４−メトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド
（３） ２−メトキシ−５−フルオロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−４−メトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド
【００３３】
実施例１
２−メトキシ−５−クロロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−４−メトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド
【化１８】
無水ＤＭＦ １０ml中に２−メトキシ−５−クロロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−４−メトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド６７０mgを溶解し、６０％ＮａＨ ７０mgで処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＦ中に溶解した１モルのメチルイソチオシアネート溶液１.６mlを滴加した。この反応溶液を８０℃で１.５時間加熱し、冷却後１Ｎ塩酸１００mlに滴加した。それを酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を真空中で除去した。得られた固形物を少量の熱エタノール中に溶解し、水で沈殿させた。
収量 ７２０mg、ｍ.ｐ. １３４℃。
【００３４】
実施例２
２−メトキシ−５−クロロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−４−メトキシエトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド
【化１９】
ＤＭＦ ６ml中に２−メトキシ−５−クロロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−４−メトキシエトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド３９０mgを溶解し、６０％ＮａＨ ３５mgで処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＦ中に溶解した１モルのメチルイソチオシアネート溶液０.８mlを滴加した。この反応溶液を８０℃で１.５時間加熱し、冷却後１Ｎ塩酸５０mlに滴加した。それを酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を真空中で除去した。ｍ.ｐ．１０８℃。
【００３５】
薬理学的デ−タ：
化合物Ｉの治療性質は下記モデルを用いて検出することができる。
（１） モルモット乳頭筋肉の活動電位時間
（ａ） 序論
心筋細胞の虚血中に観察されるＡＴＰ欠乏状態は、活動電位時間の減少をもたらす。この状態はいわゆる再入不整脈の原因の１種として考えられ、それは突然心臓死を惹起させうる。ＡＴＰの減少によるＡＴＰ感受性Ｋチャンネルの開放（opening) がここでの原因として考えられる。
【００３６】
（ｂ） 手法
活動電位を測定するには標準的な微小電極法が用いられる。このために両性のモルモットを頭に一撃を加えることにより殺害し、心臓を取り除き、乳頭筋を完全に分離し、器官浴中に懸垂する。器官浴をリンゲル液（０.９％ＮａＣｌ、０.０４８％ＫＣｌ、０.０２４％ＣａＣｌ2、０.０２％ＮａＨＣＯ3および０.１％グルコース）で洗浄し、９５％酸素および５％二酸化炭素の混合物を３６℃で通気する。１Ｖの矩形波インパルス、１msの時間および２Hz周波数を用いる電極で筋肉を刺激する。活動電位が誘導され、次いで３mMのＫＣｌ溶液を充填し、細胞内に挿入したガラス製微小電極を用いてその電位を記録する。試験すべき物質をリットル当たり２.２・１０-5モル濃度でリンゲル液に加える。活動電位はHugo Sachs 社製の増幅器で増幅され、オシロスコープに示される。活動電位時間は９５％の再分極度（ＡＰＤ９５）で測定する。活動電位の減少はカリウムチャンネル開放剤（opener) Hoe 234 [J. Kaiser, H, Goegelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R(59)]の１μＭ溶液の添加または２−デオキシグルコースの添加のいずれかにより得られる。これら物質の活動電位減少作用は供試物質の同時添加によって防止されるかまたは減少される。供試物質はプロパンジオール中の原液として浴溶液に加える。示される値は添加後３０分の測定値に関する。全ての場合の供試濃度は２×１０-6Ｍである。
【００３７】
（ｃ） 結果：
下記の値が測定された。
本発明は式Ｉ
【化８】
【０００２】
スルホニル尿素はドイツ特許公開公報第２,４１３,５１４号およびドイツ特許第１,５１８,８７４号に開示されている。そこにはそれらの低血糖作用が記載されている。このような低血糖性スルホニル尿素の原型はグリベンクラミドであり、それは真性糖尿病の治療剤として治療に使用されておりかついわゆるＡＴＰ−感受性カリウムチャンネル調査に極めて尊重されているツールとして探索用に利用されている。その低血糖作用の他には、グリベンクラミドは今日まで治療的に使用可能ではないが、しかし精密にはこれらのＡＴＰ−感受性カリウムチャンネル遮断に全て帰するところの他の作用をも有する。この例としては特に心臓での抗心房細動作用がある。しかし、心室細動またはその予備段階の治療で同時に起こる血糖減少は、患者の状態をさらに悪化させる可能性があるので望ましくないか危険ですらある。
【０００３】
ヨーロッパ特許公開公報第０,６１２,７２４号（ＨＯＥ ９３／Ｆ ０５６）には低血糖作用の減少される化合物が既述されているが、しかしそれはまだ多くの目的に適切でない。しかし、そこでは置換基Ｒ(２)に第２のヘテロ原子を有する化合物は予想されてもいないし、示唆されてもいない。
すなわち、本発明の目的はグリベンクラミドと同程度に良好な心臓性作用を有するが、心臓作用性投与量または濃度で血糖に全く影響しないかまたはグリベンクラミドよりも血糖に影響する程度が明確に少ない化合物を合成することであった。
【０００４】
この目的は最初に記載した化合物により達成された。
好ましい化合物ＩはＲ(１)が水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ(２)が４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を有するアルコキシ（ここで１〜６個の炭素原子はヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨにより置き換えられる）であり；Ｅが酸素または硫黄であり；Ｙが−［ＣＲ(３)2］1-4（ここでＲ(３)は水素であるか、または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルである）であり；Ｘが水素、塩素、フッ素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｚがニトロ、フッ素、塩素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシである化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩である。
【０００５】
特に好ましい化合物ＩはＲ(１)が水素またはメチルであり；Ｒ(２)が４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を有するアルコキシ（ここで１〜６個の炭素原子はヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨにより置き換えられる）であり；Ｅが酸素または硫黄であり；Ｙが−［ＣＲ(３)2］1-4（ここでＲ(３)は水素であるか、または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルである）であり；Ｘが水素、フッ素、塩素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｚが塩素、フッ素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシである化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩である。
【０００６】
極めて特に好ましい式Ｉの化合物はＲ(１)が水素またはメチルであり；Ｒ(２)がメトキシエトキシまたはメトキシエトキシエトキシであり；Ｅが酸素または硫黄であり；Ｙが−［ＣＲ(３)2］2-3（ここでＲ(３)は水素またはメチルである）であり；Ｘが水素、フッ素、塩素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｚがフッ素、塩素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルコキシである化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩である。
【０００７】
特記しない限り、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基を意味する。アルコキシ末端は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基を有するエーテル置換基である。使用可能なハロゲン置換基はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素の元素である。アルキル側鎖Ｙおよびアルコキシ鎖の炭素原子は非対称的に置換されうる。
同時に、本発明はいずれかのエナンチオマーおよびラセミ混合物または相異なる割合での対掌体混合物の各化合物に関する。さらに、そのアルキル側鎖Ｙおよびアルコキシ鎖中に２個のキラル中心を有する化合物も出現しうる。この場合、本発明は個々の対掌体それ自体および種々の割合の２個のエナンチオマーの混合物の双方並びに会合したメソ化合物を包含する。
【０００８】
本発明の化合物は全てのタイプの原因による心臓不整脈の治療および不整脈によって惹起される突然心臓死の予防のために有用な医薬である。従って該化合物は抗不整脈剤として使用されうる。心臓不整脈疾患の例としては上室性不整脈例えば心房性頻脈、心房性粗動もしくは発作性上室性不整脈または心室性不整脈例えば心室性期外収縮、特に生命を脅かす心室性頻脈もしくは特に危険な心室性細動を挙げることができる。それらは不整脈が例えば狭心症または急性心筋梗塞中にまたは心筋梗塞の慢性的結果として起こるような冠状血管の狭窄の結果である場合に特に適している。すなわち、それらは特に梗塞後の患者の突然心臓死の予防用に適している。さらに、この種の型の不整脈および／または不整脈により惹起される突然心臓死が関与する症状としては例えば慢性的に上昇する血圧の結果としての心臓機能不全または心臓肥大がある。
【０００９】
さらに、該化合物は明かに心臓収縮性の減少に影響を及ぼすことができる。これは例えば心臓機能不全の場合さらにまたショック作用の際の心不全のような急性の場合の疾患に関連した心臓収縮性の減少であることができる。同様に、心臓移植では、手術が行われた後に心臓はその機能的能力をより迅速かつより確実に回復させることができる。同様のことは、心臓麻痺用溶液による心臓活性の一時的閉塞を必要とする心臓手術にも言える。
このような作用を証明するのに適当な実験動物としては例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌまたはブタがある。したがって、該化合物はヒトおよび獣医薬中の薬学的に活性な化合物として使用することができる。さらにそれらは別の薬学的に活性な化合物を製造するための中間体としても使用できる。
【００１０】
本発明はさらに化合物Ｉの製造方法に関する。それは下記の方法よりなる。
（ａ） 式II
【化９】
【化１０】
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ IV
のＲ(１)置換イソシアネートと反応させて置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得る。
式IIIの塩での適当な陽イオンＭはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムのイオンである。Ｒ(１)置換イソシアネートIVの同等物としてはＲ(１)置換カルバミン酸エステル、Ｒ(１)置換カルバミン酸ハライドまたはＲ(１)置換尿素を用いることができる。
【００１１】
（ｂ） 式IIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたはその塩IIIをトリアルキルシリルイソシアネートまたは珪素テトライソシアネートと反応させ、次に主たる珪素置換ベンゼンスルホニル尿素を加水分解することにより非置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ［Ｒ(１)＝Ｈ］を製造することができる。さらに、ハロゲン化シアンと反応させ次いで主として得られたＮ−シアノスルホンアミドを０〜１００℃において鉱酸で加水分解することによりベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIを製造することが可能である。
【００１２】
（ｃ） 芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIから、Synthesis 1987, 734-735に記載の方法に従って不活性溶媒中、塩基の存在下に２５℃〜１５０℃で式Ｖ
Ｃｌ3Ｃ−Ｃ(ＣＯ)−ＮＨＲ(１) V
のＲ(１)置換トリクロロアセトアミドを用いてベンゼンスルホニル尿素Ｉａを製造することができる。
【００１３】
適当な塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドもしくはカリウムエトキシドである。適当な不活性溶媒はエーテル類例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、ケトン類例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル類例えばアセトニトリル、ニトロ化合物例えばニトロメタン、エステル類例えば酢酸エチル、アミド類例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホキシド類例えばＤＭＳＯ、スルホン類例えばスルホランおよび炭化水素例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンである。さらに、これら溶媒の混合物も適当である。
【００１４】
（ｄ） ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIおよびＲ(１)置換イソチオシアネートVI
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VI
からベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ
【化１１】
【００１５】
非置換ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ［Ｒ(１)＝Ｈ］は、芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをトリメチルシリルイソチオシアネートまたは珪素テトライソチオシアネートと反応させ、次に主として得られた珪素置換ベンゼンスルホニル尿素を加水分解することにより製造されうる。さらに、芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをベンゾイルイソチオシアネートと反応させ、その中間体のベンゾイル置換ベンゼンスルホニルチオ尿素を水性鉱酸と反応させてＩｂ［Ｒ(１)＝Ｈ］を得ることも可能である。同様の方法はJ. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144に記載されている。
【００１６】
（ｅ） 構造式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素の変換反応により式Ｉａの置換ベンゼンスルホニル尿素を製造することができる。対応して置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素における硫黄原子の酸素原子による置換は、例えば、重金属の酸化物または塩を用いるかまたは酸化体例えば過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸を使用することにより実施できる。また、チオ尿素をホスゲンまたは五塩化リンでの処理により脱硫することもできる。中間体としてクロロギ酸アミジンまたはカルボジイミドが得られるが、それらは例えば加水分解または水の添加により対応して置換されたベンゼンスルホニル尿素に変換される。イソチオ尿素は脱硫ではチオ尿素のように作用し、従ってこれらの反応のための出発物質としても使用されうる。
【００１７】
（ｆ） 式VII
【化１２】
【００１８】
（ｇ） 式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを式VIII
【化１３】
【００１９】
（ｈ） 式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを式IX
【化１４】
【００２０】
（ｉ） 置換ベンゼンスルフェニル尿素または置換ベンゼンスルフィニル尿素を酸化体例えば過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸で酸化してベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。
化合物Ｉおよびそれらの生理学的に許容しうる塩は有用な治療剤であって、それはヒトまたは哺乳動物（例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびネコ）の抗不整脈剤としてのみならず、心臓血管系、心臓機能不全の各疾患、心臓移植または脳血管系疾患の予防剤としても適している。
【００２１】
Remmington's Pharmaceutical Science, 第１７編１９８５、第１４〜１８頁によれば、化合物Ｉの生理学的に許容しうる塩は式XI
【化１５】
【００２２】
ベンゼンスルホニル尿素Ｉについて記載した合成方法のための出発化合物は、それ自体知られた方法により例えば文献（例えば標準的書物例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; 並びに前記の各特許出願明細書）に記載のようにして、反応に適した知られた反応条件の下で製造される。また、この場合には知られてはいるが本明細書中では詳記していない変法を使用することも可能である。所望により、出発物質を反応系中に生成させ、それらを反応混合物から単離せずに直ちに次の反応に付すこともできる。
【００２３】
【化１６】
上記式XIIを有する適当に置換されたアミンはスキーム１に従ってアシル化され、ハロスルホン化されうる。アミノ基のアシル化に適したアシル化剤は式Ｒ(４)−ＣＯＢ［ここでＲ(４)はトリハロメチル基、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基または安息香酸誘導体である］を有するカルボン酸のアルキルエステル、ハライド（例えばクロリドまたはブロミド）または無水物であるのが好都合である。この安息香酸誘導体はこの場合、置換されていないかまたは１個もしくは２個の同一または相異なる基ＸおよびＺにより置換されていることができる。置換基Ｘとして可能なものは水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはハロゲンであり、置換基Ｚは水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたはニトロである。Ｂは脱離基例えばハライド、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、トリハロアセテートまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−カルボキシレートである。この例としては無水酢酸、無水トリハロ酢酸、アセチルハライド、トリハロアセチルハライド、プロピオニルクロリド、イソブチリルブロミドないしクロリド、ギ酸／無水酢酸、ベンゾイルクロリド、５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリドまたは５−クロロ−２−メトキシ安息香酸無水物および５−クロロ−２−メトキシベンゾイル（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルまたは２,５−ジフルオロベンゾイルクロリドを挙げることができる。化合物XIIIの合成は不活性溶媒の不在または存在下で第３級塩基例えばピリジンまたはトリアルキルアミンを添加して実施され、さらに触媒例えばジメチルアミノピリジンを存在させることも可能である。この反応は約０℃〜１６０℃好ましくは２０〜１５０℃で成就されうる。
【００２５】
前記アミンXIIのアシル基はそれぞれ保護基であることができ、そして安息香酸誘導体の場合には化合物Ｉの一部分である。適当な不活性溶媒はエーテル類例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールエーテル類例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、ケトン類例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル類例えばアセトニトリル、ニトロ化合物例えばニトロメタン、エステル類例えば酢酸エチル、アミド類例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホキシド類例えばＤＭＳＯ、塩素化炭化水素例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素並びに炭化水素例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンである。さらにこれらの溶媒の混合物も適当である。
【００２６】
【化１７】
【００２７】
アシル基がアミンXIIIの保護基として作用する場合には、この基はスルホンアミドXIVの製造後に酸または塩基で除去されうる。酸水溶液での開裂または不活性溶媒中の酸での開裂により結合した酸付加塩は形成されうる。この反応には例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸、リン酸例えばオルトリン酸、スルファミン酸およびまた有機酸特に脂肪族、非環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の一価または多価塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸例えば酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、フェニル酢酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸およびラウリル硫酸が適当である。塩基による式XIIIのアシル化されたアミンの開裂は水性または不活性溶媒中で実施されうる。適当な塩基は例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシドであり、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドを挙げることができる。
【００２８】
前述のように、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドはこのようにして製造されたスルホンアミド置換アミンまたはそれらの酸付加化合物から製造される。個々の場合において基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｘ、ＹおよびＺの性質によるが、前記各方法のいずれかは化合物Ｉの製造に不適当であろうし、または少なくとも活性基の保護処置を必要とするであろう。比較的めったに起こらないこの種の場合は当業者ならば容易に認識することができ、そのような場合には別の前記合成経路を適切に使用することに何ら困難はない。
【００２９】
化合物Ｉは１個以上のキラル中心を有することができる。従って、それらはその製造ではラセミ化合物として得られるか、または光学活性出発物質が使用される場合には二者択一的に光学活性形態で使用される。該化合物が２個以上のキラル中心を有する場合には、それらは合成中ラセミ混合物として得られ、それより個々の異性体が例えば不活性溶媒からの再結晶によって純粋な形態で単離されうる。所望により、得られたラセミ混合物はそれ自体知られた手法によって機械的または化学的にそれらのエナンチオマーに分割されうる。すなわち、ジアステレオマーはラセミ混合物から、光学活性分割剤との反応によって形成されうる。塩基性化合物に適当な分割剤は例えば光学活性酸、例えばＲ−またはＲ,Ｒ−およびＳ−またはＳ,Ｓ−形態の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ショウノウスルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸である。カルビノール類はまたキラルアシル化試薬例えばＲ−またはＳ−α−メチルベンゾイルイソシアネートでアミド化され次いで分割されうる。種々の形態のジアステレオマーはそれ自体知られた手法で、例えば分別晶出で分離されそして式Ｉのエナンチオマーは知られた手法でジアステレオマーから遊離されうる。エナンチオマーの分割はまた、光学活性支持体物質上でのクロマトグラフィーによっても実施される。
【００３０】
本発明の化合物Ｉおよびそれらの生理学的に許容しうる塩は、特に非化学的経路による製剤の製造に使用されうる。この場合、それらは少なくとも１種の固形または液体の賦形剤または補助剤と一緒にしてそれら自身で、または心臓血管活性を有するその他の製剤例えばカルシウムアンタゴニスト、ＮＯドナーまたはＡＣＥ阻害剤と組み合わせて適当な剤形にすることができる。これらの製剤はヒトまたは獣医薬の製剤として使用されうる。使用可能な賦形剤は経腸（例えば経口）または非経口例えば静脈内投与または局所用に適していて、化合物Ｉと反応しない有機または無機の物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物例えばラクトースもしくはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセリンがある。経口投与の場合には特に錠剤、糖コーティング錠剤、カプセル剤、シロップ剤、ジュースまたは点滴剤が用いられ、直腸投与用には溶液、好ましくは油性もしくは水性溶液、およびまた懸濁液、乳液またはインプラントが使用され、そして局所投与用には軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、フォーム、エーロゾル、溶液（例えばアルコール例えばエタノールもしくはイソプロパノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１,２−プロパンジオールまたはお互いのもしくは水とのそれらの混合物中の）または粉末が使用される。また化合物Ｉを凍結乾燥し、その得られた凍結乾燥物を例えば注射製剤の製造に使用することができる。特に局所用ではリポソーム製剤もまた適しており、それは安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、塩および／または補助剤例えば潤滑剤、保存剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー物質、着色剤および香味剤および／または芳香剤を含有する。所望により、それらはまた１種以上の他の活性化合物例えば１種以上のビタミンをも含有することができる。
【００３１】
化合物Ｉによる心臓不整脈の治療に必要な投与量は、その治療が急性かまたは予防的であるかに左右される。通常、予防の場合には約７５kg体重の成人を基準にして１日当たり１kgにつき少なくとも０.１mg好ましくは少なくとも１mgから多くとも１００mg好ましくは多くとも１０mgまでの投与量範囲が適切である。この場合、その投与量は経口または非経口の個別投与量として４個の個別投与量までに分割することができる。急性の場合の心臓不整脈が例えば集中治療部で治療される時には、非経口投与が有利である。臨床状態で好ましい投与量範囲は１０〜１００mgであることができ、それは例えば連続静脈内注入として投与されうる。
本発明によれば実施例に記載の化合物の他に、下記表に示された化合物Ｉを得ることができる。
【００３２】
（１） ２−メトキシ−５−クロロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−４−メトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド
（２） ２−メトキシ−５−フルオロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−４−メトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド
（３） ２−メトキシ−５−フルオロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−４−メトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド
【００３３】
実施例１
２−メトキシ−５−クロロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−４−メトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド
【化１８】
収量 ７２０mg、ｍ.ｐ. １３４℃。
【００３４】
実施例２
２−メトキシ−５−クロロ−｛Ｎ−２−［３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−４−メトキシエトキシエトキシフェニル］エチル｝ベンズアミド
【化１９】
【００３５】
薬理学的デ−タ：
化合物Ｉの治療性質は下記モデルを用いて検出することができる。
（１） モルモット乳頭筋肉の活動電位時間
（ａ） 序論
心筋細胞の虚血中に観察されるＡＴＰ欠乏状態は、活動電位時間の減少をもたらす。この状態はいわゆる再入不整脈の原因の１種として考えられ、それは突然心臓死を惹起させうる。ＡＴＰの減少によるＡＴＰ感受性Ｋチャンネルの開放（opening) がここでの原因として考えられる。
【００３６】
（ｂ） 手法
活動電位を測定するには標準的な微小電極法が用いられる。このために両性のモルモットを頭に一撃を加えることにより殺害し、心臓を取り除き、乳頭筋を完全に分離し、器官浴中に懸垂する。器官浴をリンゲル液（０.９％ＮａＣｌ、０.０４８％ＫＣｌ、０.０２４％ＣａＣｌ2、０.０２％ＮａＨＣＯ3および０.１％グルコース）で洗浄し、９５％酸素および５％二酸化炭素の混合物を３６℃で通気する。１Ｖの矩形波インパルス、１msの時間および２Hz周波数を用いる電極で筋肉を刺激する。活動電位が誘導され、次いで３mMのＫＣｌ溶液を充填し、細胞内に挿入したガラス製微小電極を用いてその電位を記録する。試験すべき物質をリットル当たり２.２・１０-5モル濃度でリンゲル液に加える。活動電位はHugo Sachs 社製の増幅器で増幅され、オシロスコープに示される。活動電位時間は９５％の再分極度（ＡＰＤ９５）で測定する。活動電位の減少はカリウムチャンネル開放剤（opener) Hoe 234 [J. Kaiser, H, Goegelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R(59)]の１μＭ溶液の添加または２−デオキシグルコースの添加のいずれかにより得られる。これら物質の活動電位減少作用は供試物質の同時添加によって防止されるかまたは減少される。供試物質はプロパンジオール中の原液として浴溶液に加える。示される値は添加後３０分の測定値に関する。全ての場合の供試濃度は２×１０-6Ｍである。
【００３７】
（ｃ） 結果：
下記の値が測定された。
Claims (10)
- 式Ｉ
- 化合物が式
- 化合物が式
- 式II
で表されるその塩をＲ(１)置換イソチオシアネートVI
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VI
と反応させることからなる式Ｉｂ
- 請求項１記載の化合物Ｉを含有する心臓不整脈治療用医薬。
- 請求項１記載の化合物Ｉを含有する突然心臓死の予防用医薬。
- 請求項１記載の化合物Ｉを含有する心臓虚血状態治療用医薬。
- 請求項１記載の化合物Ｉを含有する心臓虚弱の治療用医薬。
- 請求項１記載の化合物Ｉを含有する心臓移植後の心機能の改善用医薬。
- 請求項１記載の式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬。
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