JP3902801B2 - ビフェニル誘導体 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、ドパミン2受容体拮抗作用および/またはセロトニン2受容体拮抗作用を有する、臨床上有用性の高い脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神***病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症等の精神障害治療・改善剤に関する。
【0002】
【発明の背景】
脳血管障害、痴呆などの精神障害は高齢者に多く認められ、高齢化社会を迎えるにあたり大きな問題となっている。これらの疾患には精神障害、行動障害が随伴することが多く、具体的にはせん妄、幻覚、多動、徘徊、精神興奮等の症状として現れる。これらの症状は、患者自身に悪影響をもたらすばかりでなく、常時介護を必要とし、周囲にも多大な負担を強いることになる。このため患者や家族からはもちろん、また社会的にも、これらの精神障害を内科的に治療できる、臨床上有用性の高い医薬品が求められていた。
【0003】
【従来の技術】
現状では、このような疾患に対する治療・改善剤として許可されたものはチアプリド(Tiapride)のみであり、また適応対象外ではあるが、抗精神***病薬であるハロペリドール(Haloperidol)も用いられている。
【0004】
また抗精神病作用を有する新規化合物としては、特開昭61-221186号公報にベンズイソチアゾール誘導体およびベンズイソオキサゾール誘導体が、さらに特開平3-7257号公報にはピリジン誘導体が開示されている。
【0005】
【本発明が解決しようとする問題点】
チアプリドおよびハロペリドールは、ドパミン2受容体拮抗作用を有する薬剤である。このタイプの薬剤は、臨床効果は認められるが、筋緊張異常(亢進あるいは低下)・運動低下(無動)・運動過剰(異常運動)等が組合わさった錐体外路症状として副作用が発現しやすい問題点があった。
【0006】
特開昭61-221186号公報に開示されているベンズイソオキサゾール誘導体における代表例であるリスペリドン(Risperidone)は、米国、英国およびカナダにおいて抗精神***病薬として認可されているが、強力なα1遮断作用をも有するため血圧を低下させる副作用が発現し、さらに心電図上においてQTc延長を起こし不整脈を誘発する問題点もあり、特に高齢者に投与した場合好ましくなかった。
【0007】
特開平3-7257号公報に開示されているピリジン誘導体は、強力なドパミン2受容体拮抗作用を有するため、チアプリドやハロペリドールと同様に錐体外路症状の発現が懸念される。さらにまだ臨床使用されていないので、長期投与した際の安全性が不明であった。
【0008】
このように、脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神***病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症等の精神障害に対する、臨床上有用性が高く、かつ安全性に優れた治療・改善剤はないのが現状であった。
【0009】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、ドパミン2受容体拮抗剤の薬効を維持しつつ、錐体外路症状・血圧低下・不整脈誘発等の副作用を発現しない、安全性・有用性の高い精神障害治療・改善剤を求めて、ドパミン2受容体拮抗作用とセロトニン2受容体拮抗作用を合わせ持つ化合物に注目し、鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記一般式を有する新規なビフェニル誘導体(I)、ビフェニル誘導体(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩が、優れた精神障害治療・改善作用を有しており、かつ安全性にも優れており、前記課題を解決できることを見出し本発明を完成した。
【0010】
【化29】
【0011】
【化30】
【0012】
従って本発明の目的は、チアプリドやハロペリドール等のドパミン2受容体拮抗剤が有する錐体外路症状等の欠点を改善し、リスペリドン等のベンズイソオキサゾール誘導体に見られる血圧低下・不整脈誘発等の副作用を有しない、臨床上有用性の高い新規な精神障害治療・改善剤を提供することであり、かつ新規なドパミン2受容体拮抗作用および/またはセロトニン2受容体拮抗作用が有効な疾患の治療・改善剤を提供することである。
【0013】
ここで、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)は、下記一般式で表される。
【0014】
【化31】
【0015】
式中R1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ピロリジル基、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロゲン化ヘテロアリールアルキル基、低級アシルアルキル基、ヘテロアリールアルコキシアルキル基、シクロアルキルオキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル基、アルケニルオキシアルキル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基、低級アルコキシアルコキシアルキル基、アリールヒドロキシアルキル基、ヒドロキシへテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルコキシアルキル基、アルケニル基、ハロゲン化アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、ハロゲン化アラルキル基、ヒドロキシアラルキル基、ハロゲン化ヒドロキシイミノアラルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、アリール基、ヒドロキシアリール基、ハロゲン化アリール基、低級アルコキシアリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシへテロアリール基、ハロゲン化へテロアリール基、低級アルコキシへテロアリール基、ホルミル基、低級アシル基、芳香族アシル基、ヘテロ芳香族アシル基、アラルキルカルボニル基、シクロアルキルアルキルカルボニル基、ヘテロアリールアルキルカルボニル基、ハロゲン化アラルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ハロゲン化アリールスルホニルアミノ基、アラルキルスルホニルアミノ基、シクロエーテル基、低級アルキルジオキシメチル基、低級アルキルジチオメチル基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ピロリジルスルホニル基、シクロアルキルアミノスルホニル基、ハロゲン化低級アルキルスルホニル基、ハロゲン化アリールオキシ低級アルキルスルホニル基またはシアノ低級アルキルスルホニル基から選ばれた基を意味する。
R2、R3は、同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン化低級アルコキシ基から選ばれた基を意味する。
R4は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシイミノメチル基またはホルミル基から選ばれた基を意味する。
R5は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アラルキル基、低級アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基から選ばれた基を意味する。
nは0または1〜3の整数を意味する。
【0016】
ここで、ハロゲン原子としてさらに詳しくは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができるがフッ素原子または塩素原子がより好ましい。次に低級アルキル基としてさらに詳しくは、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6のアルキル基を、ハロゲン化低級アルキル基としてさらに詳しくは、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、クロロブチル基、クロロペンチル基等の前記低級アルキル基が1個以上のハロゲン原子で置換された基を、低級アルコキシ基としてさらに詳しくは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の前記低級アルキル基に酸素原子が結合した基を、ハロゲン化低級アルコキシ基としてさらに詳しくは、例えばフルオロメトキシ基、クロロエトキシ基等の前記低級アルコキシ基が1個以上のハロゲン原子で置換された基を、低級アルコキシアルキル基としてさらに詳しくは、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基等の前記低級アルキル基が低級アルコキシ基で置換された基を、低級アルコキシアルコキシ基としてさらに詳しくは、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基等の前記低級アルコキシ基がさらに低級アルコキシ基で置換された基を、アリール基としてさらに詳しくは、例えばフェニル基、トリル基(-CH3C6H4)、キシリル基[-(CH3)2C6H3]、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基等を、アラルキル基としてさらに詳しくは、例えばベンジル基、メチルベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等を、ヘテロアリール基としてさらに詳しくは、例えばチエニルメチル基、フラニル基、ピラニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基等を、ヘテロアリールアルキル基としてさらに詳しくは、例えばチエニル基、フルフリル基、イミダゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピラジルメチル基等を、ハロゲン化ヘテロアリールアルキル基として前記ヘテロアリールアルキル基が1個以上のハロゲン原子で置換された基を、シアノ低級アルキル基として前記低級アルキル基が1個以上のシアノ基で置換された基を、ヒドロキシ低級アルキル基として前記低級アルキル基が1個以上のヒドロキシ基で置換された基を、アミノ低級アルキル基として前記低級アルキル基が1個以上のアミノ基で置換された基を、低級アルコキシカルボニル基としてさらに詳しくは、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の前記低級アルコキシ基にカルボニル基が結合した基を、アリールオキシカルボニル基としてさらに詳しくは、例えばフェノキシカルボニル基、トリルオキシカルボニル基、キシリルオキシカルボニル基等のアリールオキシ基にカルボニル基が結合した基を、低級アシル基としてさらに詳しくは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等の炭素数1〜6の低級アルキル基にカルボニル基が結合した基を、芳香族アシル基としてさらに詳しくは、例えばベンゾイル基、アニソイル基、ニトロベンゾイル基、クロロベンゾイル基、シアノベンゾイル基、トルオイル基、キシロイル基等を、シクロエーテル基としてさらに詳しくは、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基等を、アルケニル基としてさらに詳しくは、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基等を、アルキニル基としてさらに詳しくは、例えばプロパルギル基等を、低級アルキルスルフィニル基としてさらに詳しくは、例えばメタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基等の前記低級アルキル基にスルフィニル基(-SO-)が結合した基を、低級アルキルスルホニル基としてさらに詳しくは、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の前記低級アルキル基にスルホニル基(-SO2-)が結合した基を、低級アルキルアミノスルホニル基としてさらに詳しくは、例えばメチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基等の窒素原子が1または2の前記低級アルキル基で置換されたアミノスルホニル基(>NSO2-)を、アリールアミノスルホニル基としてさらに詳しくは、例えばフェニルアミノスルホニル基、ジフェニルアミノスルホニル基等の窒素原子が1または2の前記アリール基で置換されたアミノスルホニル基を、低級アルキルスルホニルアミノ基としてさらに詳しくは、例えばメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンスルホニルアミノ基、ブタンスルホニルアミノ基等の前記低級アルキル基にスルホニルアミノ基(-SO2NH-)が結合した基を、ハロゲン化低級アルキルスルホニルアミノ基とは前記低級アルキルスルホニルアミノ基が1個以上のハロゲン原子で置換された基を、さらにアリールスルホニルアミノ基としてさらに詳しくは、例えばベンゼンスルホニルアミノ基、トルエンスルホニルアミノ基等の前記アリール基にスルホニルアミノ基(-SO2NH-)が結合した基を、低級アルキルジオキシメチル基としてさらに詳しくは、例えば1,3-ジオキソラン-2-イル基、1,3-ジオキサン-2-イル基等を、低級アルキルジチオメチル基としてさらに詳しくは、例えば1,3-ジチアン-2-イル基等を挙げることができる。これらの中でもR1としてはハロゲン化低級アルキル基または低級アルキルスルホニルアミノ基が、R2としてはハロゲン原子または低級アルコキシ基が、R3としてはハロゲン原子、低級アルキル基またはシアノ基が、R4としては水素原子またはハロゲン原子が、R5としては水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基が、nとしては0がより好ましい。また-(CH2)-ピペラジン-R5で表される置換基のフェニル基上における置換位置も限定されないが、1,1'-ビフェニル骨格上の3位がより好ましい。
【0017】
本発明にかかるビフェニル誘導体(I)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)はこれらに限定されない。
(1) 1-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(2) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(3) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エトキシカルボニル]フェニルピペラジン
(4) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-アミノ]フェニルピペラジン
(5) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(6) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(7) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(8) 1-メチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(9) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(10) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(11) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(12) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(13) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(14) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(15) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(16) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(17) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(18) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(19) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(20) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(21) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(22) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(23) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(24) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(25) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(26) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-クロロメチル)フェニルピペラジン
(27) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-(4-ペンテニル)]}フェニルピペラジン
(28) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(29) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロペンチル)]フェニルピペラジン
(30) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(31) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-フルオロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(32) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロ-3-メチルブチル)]フェニルピペラジン
(33) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロエチル)]フェニルピペラジン
(34) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(35) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(36) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1,1-ジフルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(37) 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
(38) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
(39) 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-ヒドロキシ)フェニルピぺラジン
(40) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピル)フェニルピぺラジン
(41) 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-イソプロポキシ)フェニルピぺラジン
(42) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-イソプロポキシ)フェニルピぺラジン
(43) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-ヒドロキシ)フェニルピぺラジン
(44) 1-エチル-4-[2-メトキシ-3-フェニル-5-(3-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(45) 1-ヒドロキシエチル-4-(3,5-ジフェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
(46) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル)]フェニルピぺラジン
(47) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシエチル)]フェニルピぺラジン
(48) 1-エチル-4-[2-メトキシ-3-フェニル-5-(2-ヒドロキシエチル)]フェニルピぺラジン
(49) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-メトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(50) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-メトキシメトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(51) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エチル)フェニルピぺラジン
(52) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-シアノプロピル)]フェニルピぺラジン
(53) 1-(2-フルオロエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(54) 1-エチル-4-[3-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(55) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-メトキシカルボニル)フェニルピぺラジン
(56) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(57) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フルオロエチル)]フェニルピぺラジン
(58) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(59) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-イソプロピル]フェニルピぺラジン
(60) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-6-イソプロピル]フェニルピぺラジン
(61) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシイソプロピル)]フェニルピぺラジン
(62) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ブトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(63) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン(64) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(65) 1-エチル-4-[3-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(66) 1-エチル-4-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(67) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロイソプロピル)]フェニルピぺラジン
(68) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシイソプロピル)]フェニルピぺラジン
(69) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(70) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-シアノ)フェニルピぺラジン
(71) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フラニル)]フェニルピぺラジン
(72) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(73) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(74) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)アセチル]フェニルピぺラジン
(75) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシフェネチル)]フェニルピぺラジン
(76) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-テトラヒドロフラニル)]フェニルピぺラジン
(77) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロフェネチル)]フェニルピぺラジン
(78) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジル)]フェニルピぺラジン(79) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[4-フルオロ-(1-ヒドロキシイミノ)フェネチル]}フェニルピぺラジン
(80) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)エチル]}フェニルピぺラジン
(81) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-プロペニル)]フェニルピぺラジン
(82) 1-エチル-4-[3-(3-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(83) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ヒドロキシメチル)フェニルピぺラジン
(84) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(4-ピリジル)アセチル]フェニルピぺラジン
(85) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-メタンスルフィニル)フェニルピぺラジン
(86) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルフィニル)フェニルピぺラジン
(87) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ホルミル)フェニルピぺラジン
(88) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピレンジオキシ)フェニルピぺラジン
(89) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-シクロプロパンアセチル)フェニルピぺラジン
(90) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジルカルボニル)]フェニルピぺラジン
(91) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-アミノ)フェニルピぺラジン
(92) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-エトキシカルボニルエチル)]フェニルピぺラジン
(93) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジル)ヒドロキシメチル]フェニルピぺラジン
(94) 1-エチル-4-(3-フェニル-5-プロピル-6-メトキシ)フェニルピぺラジン
(95) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-アセチルエチル)]フェニルピぺラジン
(96) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-(2-ピリジルメトキシ)プロピル]}フェニルピぺラジン
(97) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(98) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピルアミノ)フェニルピぺラジン
(99) 1-(3-フェニル-4-ヒドロキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(100) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンジルスルフィニル)フェニルピぺラジン
(101) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン
(102) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-2-(4-ピリジル)エチル]}フェニルピぺラジン
(103) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(N-エタンスルホニル-N-メチルアミノ)]フェニルピぺラジン
(104) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エチルアミノスルホニル)フェニルピぺラジン
(105) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-アミノスルホニル)フェニルピぺラジン
(106) 1-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(107) 1-ベンジル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(108) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(109) 1-ヒドロキシエチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(110) 1-エチル-4-[3-フェニル-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(111) 1-エチル-4-(3-フェニル-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン
(112) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(113) 1-エチル-4-[3-(2-メトキシフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(114) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(115) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ジメチルアミノスルホニル)フェニルピぺラジン
(116) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ピロリジニルスルホニル)]フェニルピぺラジン
(117) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(118) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(4-フルオロフェニルスルホニルアミノ)]フェニルピぺラジン
(119) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(120) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(121) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン
(122) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ピロリジルスルホニル)]フェニルピぺラジン
(123) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)}フェニルピぺラジン
(124) 1-エチル-4-[3-(2-メトキシフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(125) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(126) 1-エチル-4-[3-(2-メトキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(127) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロパンアミノスルホニル}フェニルピぺラジン
(128) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-メチルプロピル)]フェニルピぺラジン
(129) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロピルメチルスルホニル}フェニルピぺラジン
(130) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-フルオロ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(131) 1-[3-(4-ピリジル)プロピル]-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(132) 1-プロピル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(133) 1-エチル-4-[3-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(134) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(135) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ジメチルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
(136) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-フルオロ-5-メタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(137) 1-エチル-4-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(138) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-エチルプロピル)]フェニルピぺラジン
(139) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-メタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(140) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(141) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロ-4-ペンテニル)]フェニルピぺラジン
(142) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロピルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
(143) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(144) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(145) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-シアノ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(146) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(3-クロロプロピル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(147) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-フェニルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
(148) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ベンジルオキシメチル]フェニルピぺラジン
(149) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロポキシメチル]フェニルピぺラジン
(150) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(4-ピリジル)メトキシメチル]フェニルピぺラジン
(151) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル)フェニルピぺラジン
(152) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ブタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(153) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フルオロエタン)スルホニル]フェニルピぺラジン
(154) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エトキシメチル]フェニルピぺラジン
(155) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシブチル)]フェニルピぺラジン
(156) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-アリルオキシメチル]フェニルピぺラジン
(157) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-シクロプロピルメトキシメチル]フェニルピぺラジン
(158) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ピロリジニル)]フェニルピぺラジン
(159) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン
(160) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ベンジルスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(161) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(162) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン]スルホニル}フェニルピぺラジン
(163) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-イソプロピルスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(164) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-シアノエチルスルホニル)]フェニルピぺラジン
(165) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン
(166) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ジフルオロメチル]フェニルピぺラジン
(167) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1,1-ジフルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(168) 1-エチル-4-[3-(4-メトキシフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(169) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-メタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(170) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(171) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンジチオ]フェニルピぺラジン
(172) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(173) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノメチル]フェニルピぺラジン
(174) 1-メチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(175) 1-エチル-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(176) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(177) 1-エチル-4-[3-(2-ホルミルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(178) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(179) 1-(2-ピリジルエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(180) 1-(2-ピリジルメチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(181) 1-(3-ピリジルメチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(182) 1-(4-ピリジルエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(183) 1-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(184) 1-(2-フルオロエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(185) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピぺラジン
(186) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-クロロプロピル)]フェニルピぺラジン
(187) 1-メチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(188) 1-メチル-4-[3-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(189) 1-エチル-4-[3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(190) 1-メチル-4-{3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(191) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(192) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(193) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(194) 1-エチル-4-[3-(2,6-キシリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(195) 1-エチル-4-{3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(196) 1-エチル-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(197) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(198) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(199) 1-メチル-4-{3-(2-トリル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(200) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【0018】
次に、本発明にかかるビフェニル誘導体(II)は、下記一般式で表される。
【0019】
【化32】
【0020】
式中R1、R2、R3、R4、R5、nは前記と同様の意味を有する。ビフェニル誘導体(II)の具体例としては、前記ビフェニル誘導体(I)と同様の例を挙げることができるが、それらには限定されない。
【0021】
次に、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)あるいはビフェニル誘導体(II)の製造法は限定されないが、例えば以下のようにして製造することができる。
【0022】
(1) R 1 がハロゲン化低級アルキル基であり、R 3 がシアノ基であり、R 5 がヒド ロキシ低級アルキル基であり、 n が0であるビフェニル誘導体の場合
【0023】
フェニルピペラジン誘導体(III)を保護して保護フェニルピペラジン誘導体(IV)とし、次いでハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、次いでヘキサフルオロプロペンジエチルアミン、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(Diethylaminosulfur trifluoride、以下 DAST)、塩化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化剤と反応させて保護ハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(VI)とし、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と炭酸セシウムの存在下に2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドと反応させて保護ハロゲン化アルキルビフェニルピペラジン誘導体(VII)とし、次いでヒドロキシルアミンと反応させて保護ハロゲン化アルキルオキシムビフェニルピペラジン誘導体(VIII)とし、次いでピリジンと4-ジメチルアミノピリジンの存在下に無水酢酸と反応させて保護ハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(IX)とし、次いで酸と処理してハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(X)とし、さらにハロゲン化アルカノールと反応させる。
なお、保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)以降の化合物では、分子内に不斉炭素原子を有する場合があり得るが、光学活性体を必要とする場合には、いずれの化合物で分割することも、あるいは不斉合成することもできる。分割する際には、光学活性なcis-2-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸(cis酸)、ジベンゾイル酒石酸(DBTA)、ジ-p-トルオイル酒石酸(DTTA)などが分割剤として利用できる。
本製造法を化学反応式で表すと以下の通りである。[式中、R2、R4、R6、R7、R8およびR9は前記と同様の意味を有する。]
【0024】
【化33】
【0025】
(2) R 1 がハロゲン化低級アルキル基であり、R 3 がシアノ基を含む多様な基であり、R 5 がヒドロキシ低級アルキル基を含む多様な基であり、 n が0であるビフェニル誘導体の場合
この場合には、以下の3方法のいずれかによって製造することもできる。すなわち、
(i) ニトロ安息香酸エステル誘導体(XIV)を加水分解した後、塩化オキザリル等のクロル化剤と反応させてニトロ安息香酸クロリド誘導体(XV)とし、次いで塩基の存在下にアルキルマロン酸エステルと反応させてマロン酸エステル誘導体(XVI)とし、次いで酸または塩基と処理してアシルニトロベンゼン誘導体(XVII)とし、次いで水素化ホウ素ナトリウム、B-クロロジイソピノカンフェニルホウ素(Dip-Chloride)等で還元後、ハロゲン化剤と反応させてハロゲン化アルキルニトロベンゼン誘導体(XVIII)とし、次いで還元してハロゲン化アルキルアニリン誘導体(XIX)とし、次いでビス(2-クロロエチル)アミンと反応させてハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(XX)とし、次いでトリフェニルホスフィンパラジウム[Pd(PPh3)4]とリン酸三カリウムの存在下に2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゼン誘導体等と反応させてビフェニルピペラジン誘導体(XXI)とし、さらにハロゲン化アルカノール等を反応させる。
なお、ハロゲン化アルキルニトロベンゼン誘導体(XVIII)以降の化合物では、分子内に不斉炭素原子を有する場合があり得るが、光学活性体を必要とする場合には、いずれの化合物で分割することも、あるいは不斉合成することもできる。
【0026】
(ii) ニトロ安息香酸エステル誘導体(XIV)から誘導されるフェニルピペラジン誘導体(III)を保護して保護ピペラジル安息香酸誘導体(XXII)とし、次いで2-メルカプトピリジン等との活性エステルとした後、アルキルマグネシウムブロミド等のグリニア試薬と反応させて保護アシルフェニルピペラジン誘導体(XXIII)とし、次いで水素化ホウ素ナトリウム等で還元して保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、次いでハロゲン化剤と反応させて保護ハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(VI)とし、次いで脱保護してハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(XX)とし、以下(i)と同様に反応させる。
なお、保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)以降の化合物では、分子内に不斉炭素原子を有する場合があり得るが、光学活性体を必要とする場合には、いずれの化合物で分割することも、あるいは不斉合成することもできる。
【0027】
(iii) ジブロモアニリン誘導体(XXIV)をビス(2-クロロエチル)アミンと反応させてジブロモフェニルピペラジン誘導体(XXV)とし、次いで保護してジブロモフェニル保護ピペラジン誘導体(XXVI)とし、次いで塩基と酸無水物と反応させて保護アシルフェニルピペラジン誘導体(XXIII)とし保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とするか、塩基と低級脂肪族アルデヒドと反応させて保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、以下(ii)と同様に反応させる。
【0028】
これら(i)〜(iii)の製造法を化学反応式で表すと以下の通りである。[式中、R2、R3、R4、R7およびR9は前記と同様の意味を有し、R12は低級アルキル基を、Lは脱離基を、Phはフェニル基を意味する。]
【0029】
【化34】
【0030】
(3)R 1 が低級アルキルスルホニルアミノ基であり、R 3 及びR 4 が同一または相異なる低級アルキル基等であり、nが0であるビフェニル誘導体の場合
【0031】
フェニルピペラジン誘導体(III)をハロゲン化アルキルと反応させてフェニルアルキルピペラジン誘導体(XI)とし、次いで酢酸パラジウムの存在下にトリルホウ酸と反応させてビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XII)とし、次いで加水分解した後、トリエチルアミンの存在下にクロロ炭酸エチルと反応させ、次いでアジ化ナトリウムと反応させ、次いで塩基と反応させてアミノビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XIII)とし、さらにハロゲン化アルキルスルホニルと反応させる。
また、本製造法を化学反応式で表すと以下の通りである。[式中、R2、R3、R4、R6およびR9は前記と同様の意味を有する。]
【0032】
【化35】
【0033】
また本発明にかかるビフェニル誘導体は、上記製造法のいずれかに従い、例えば以下の公知な2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン誘導体あるいはフェニルホウ酸誘導体を用いて製造することができる。( [ ]内にCAS登録番号を示す。) さらに下記以外の2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン誘導体あるいはフェニルホウ酸誘導体も下記化合物の公知合成法に従って製造することができる。
2- フェニル -[1,3,2]- ジオキサボリナン誘導体の具体例
(1) 2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン[4406-77-3]
(2) 2-(4-フルオロフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン[156942-21-1]
(3) 2-(4-ブロモフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン[54947-91-0]
(4) 2-(4-メトキシフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン[155826-85-0]
(5) 2-(4-シアノフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン[152846-62-3]
(6) 2-(2-メトキシフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン[141522-26-1]
(7) 2-(2,4-ジクロロフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン[73852-21-8]
フェニルホウ酸誘導体の具体例
(1) フェニルホウ酸[98-80-6]
(2) 2-フルオロフェニルホウ酸[1993-03-9]
(3) 3-フルオロフェニルホウ酸[768-35-4]
(4) 4-フルオロフェニルホウ酸[1765-93-1]
(5) 2-クロロフェニルホウ酸[3900-89-8]
(6) 3-クロロフェニルホウ酸[63503-60-6]
(7) 4-クロロフェニルホウ酸[1679-18-1]
(8) 3-ブロモフェニルホウ酸[89598-96-9]
(9) 4-ブロモフェニルホウ酸[5467-74-3 または 130869-99-7]
(10) 4-ヨードフェニルホウ酸[5122-99-6]
(11) 2-シアノフェニルホウ酸[138642-62-3]
(12) 3-シアノフェニルホウ酸[150255-96-2]
(13) 4-シアノフェニルホウ酸[126747-14-6]
(14) 2-トリフルオロメチルフェニルホウ酸[1423-27-4]
(15) 3-トリフルオロメチルフェニルホウ酸[1423-26-3]
(16) 4-トリフルオロメチルフェニルホウ酸[128796-39-4]
(17) 2-エチルフェニルホウ酸[90002-36-1]
(18) 3-エチルフェニルホウ酸[90555-65-0]
(19) 4-エチルフェニルホウ酸[63139-21-9]
(20) 2-ホルミルフェニルホウ酸[40138-16-7]
(21) 3-ホルミルフェニルホウ酸[87199-16-4]
(22) 4-ホルミルフェニルホウ酸[87199-17-5]
(23) 2-ヒドロキシフェニルホウ酸[87199-14-2]
(24) 3-ヒドロキシフェニルホウ酸[87199-15-3]
(25) 4-ヒドロキシフェニルホウ酸[59106-93-2]
(26) 2-メトキシフェニルホウ酸[5720-06-9]
(27) 3-メトキシフェニルホウ酸[10365-98-7]
(28) 4-メトキシフェニルホウ酸[5720-07-0]
(29) 2,4-ジクロロフェニルホウ酸[68716-47-2]
(30) 2,3-ジフルオロフェニルホウ酸[121219-16-7]
(31) 2,3,4-トリメトキシフェニルホウ酸[118062-05-8]
(32) 2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルホウ酸[157834-21-4]
(33) 3,4-ジクロロフェニルホウ酸[151169-75-4]
(34) 2,3-ジクロロフェニルホウ酸[151169-74-3]
(35) 3-トリフルオロメチル-4-メトキシフェニルホウ酸[149507-36-8]
(36) 3-フルオロメチル-4-メトキシフェニルホウ酸[149507-26-6]
(37) 3-クロロ-4-フルオロフェニルホウ酸[144432-85-9]
(38) 3-フルオロ-4-クロロフェニルホウ酸[137504-86-0]
(39) 2,4-ジフルオロフェニルホウ酸[144025-03-6]
(40) 2,4-ジ(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸[153254-09-2]
(41) 3-メトキシ-4-クロロフェニルホウ酸[89694-47-3]
(42) 2,4-ジメトキシフェニルホウ酸[133730-34-4]
(43) 3,4-ジメトキシフェニルホウ酸[122775-35-3]
(44) 2,3-ジメトキシフェニルホウ酸[40972-86-9]
(45) 2-ホルミル-4-メトキシフェニルホウ酸[139962-95-1]
(46) 3-ホルミル-4-メトキシフェニルホウ酸[121124-97-8]
【0034】
なお本発明にかかるビフェニル誘導体おいては、立体異性体が存在することもあるが、本発明は限定されずいずれか一方の立体異性体でもよく、混合物であってもよい。さらに、幾何異性体についても同様限定されず、混合物でもよい。
【0035】
また、本発明におけるビフェニル誘導体の薬理学的に許容される塩とは、具体的には例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などの有機酸の付加塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などのスルホン酸の付加塩、アミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
【0036】
次に、本発明にかかるフェニルピペラジン誘導体(XXVII)またはその塩は、下記一般式で表される。
【0037】
【化36】
【0038】
式中R2は前記と同様の意味を、R10はハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルケニル基、(ピリジルチオ)カルボニル基または低級アシル基を、R11は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アラルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアミノ基の保護基を意味する。さらに塩の種類は限定されない。ここで、本フェニルピペラジン誘導体(XXVII)は新規化合物であり、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)あるいはビフェニル誘導体(II)の製造にあたり、合成中間体として有用である。
【0039】
フェニルピペラジン誘導体(XXVII)の具体的な一例としては、例えば下記化合物を挙げることができるが、本発明におけるフェニルピペラジン誘導体(XXVII)はこれらに限定されない。
(1) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシエチル)]フェニルピペラジン
(2) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン
(3) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシブチル)]フェニルピペラジン
(4) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシペンチル)]フェニルピペラジン
(5) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシヘキシル)]フェニルピペラジン
(6) 1-ヒドロキシメチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(7) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(8) 1-ヒドロキシプロピル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(9) 1-ヒドロキシブチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(10) 1-ヒドロキシペンチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(11) 1-ヒドロキシへキシル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(12) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-クロロプロピル)]フェニルピペラジン
(13) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ブロモプロピル)]フェニルピペラジン
(14) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヨードプロピル)]フェニルピペラジン
(15) 1-(t-ブトキシ)カルボニル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(16) 1-エトキシカルボニル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(17) 1-ベンジルオキシカルボニル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(18) 1-ホルミル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(19) 1-アセトキシ-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(20) 1-ベンジル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(21) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン
(22) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(23) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-クロロプロピル)]フェニルピペラジン
(24) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ブロモプロピル)]フェニルピペラジン
(25) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヨードプロピル)]フェニルピペラジン
(26) 1-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン
(27) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-メトキシ)フェニルピペラジン
(28) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン
(29) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(30) 1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン
(31) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン
(32) 1-エチル-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン
(33) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピペラジン
(34) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-カルボキシ)フェニルピペラジン
(35) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(2-ピリジルチオ)カルボニル]フェニルピペラジン
(36) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピペラジン
【0040】
また、本発明化合物のLD50値は極めて高く、安全性は極めて高い。
【0041】
次に本発明化合物の投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤、坐剤等の外用剤および注射製剤が挙げられる。製剤化の際には、通常の製剤担体を用いて常法により製造することができる。
【0042】
すなわち経口製剤を製造するには、ビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【0043】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
【0044】
また注射用製剤を製造する際には、ビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【0045】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。
【0046】
使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて他の分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【0047】
本発明におけるビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の臨床投与量は、症状、重症度、年齢、合併症などによって異なり限定されず、また塩の種類・投与経路などによっても異なるが、通常成人1日あたり0.01mg〜1000mgであり、好ましくは0.1mg〜500mgであり、さらに好ましくは0.5mg〜100mgであり、これを経口、静脈内、坐剤としてまたは経皮投与する。
【0048】
次に、本発明を実施するにあたり必要な、2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン誘導体あるいはフェニルホウ酸誘導体の製造法の一例を、以下に具体的な製造例として掲げる。なお、他の誘導体についても同様にして製造することができる。
【製造例】
製造例1 2- シアノフェニルホウ酸の合成
【0049】
【化37】
【0050】
-76℃にてTHF(23ml)に、1.6M-(t-ブチル)リチウム・n-ペンタン溶液 12.4mlを約10分間で滴下し、次いで、-76℃にて、2-ブロモベンゾニトリル 2.0g(11.0mmol)のTHF(3.0ml)溶液を約20分間で滴下し、続けてトリメトキシボラン 2.3ml(19.8mmol)を7分間で滴下した。-76℃にて20分間撹拌した後、2N-塩酸(13.8ml)を加え、室温で30分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去した後、残渣に塩化メチレン(15ml)、n-ヘキサン(15ml)を加えて室温で30分間撹拌した。析出物を濾取、乾燥して、標題化合物 0.9g を得た。(収率;55.7%)
【0051】
融点; 237〜240℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5〜8.1(5H,m)、8.77(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3+D2O); δ(ppm) 7.56(1H,dd,J=6.2, 7.3Hz)、7.64(1H,dd,J=6.2, 7.3Hz)、7.71(1H,d,J=7.3Hz)、8.05(1H,dd,J=7.3Hz).
I.R(cm-1,nujol): 2200
【0052】
製造例2 2-(1,3,2- ジオキサボリナン -2- イル ) ベンゾニトリルの合成
【0053】
【化38】
【0054】
1,3-プロパンジオール 280mg(3.7mmol)の塩化メチレン(5.4ml)溶液に、2-シアノフェニルホウ酸 543mg(3.7mmol)を加えて室温で1.5時間撹拌した。生成する水を分液し、溶媒を減圧留去して、標題化合物 0.7gを得た。(収率;100%)
【0055】
融点; 45〜48℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 2.11(2H,m)、4.23(4H,d,J=5.5Hz)、7.48(1H,dd,J=7.6, 7.6Hz)、7.54(1H,dd,J=7.6, 7.6Hz)、7.68(1H,d,J=7.6Hz)、7.87(1H,dd,J=7.6Hz).
MS m/z: 188[MH]+.
【0056】
続いて本発明を具体的に説明するために、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例1 5- ニトロサリチル酸エチルの合成
【0057】
【化39】
【0058】
5-ニトロサリチル酸 1.5kg(8.2mol)をオルトギ酸トリエチル(2000ml)に溶解し、3時間加熱還流して生成するエタノールを留去する。反応液を冷却後、減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて、標題化合物の無色結晶 1.74kgを得た。
【0059】
融点; 85℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 11.5(1H,s)、8.9(1H,d)、8.3(1H,d-d)、7.1(1H,d)、4.5(2H,q)、1.5(3H,t).
【0060】
実施例2 3- ブロモ -5- ニトロサリチル酸エチルの合成
【0061】
【化40】
【0062】
5-ニトロサリチル酸エチル 1.74kg(8.2mol)と酢酸カリウム(700g)を酢酸(5000ml)に溶解し、臭素 1.312kgを室温で1時間かけて滴下した。その後さらに1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、脱水後、減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物の無色結晶 2.38kgを得た。
【0063】
融点; 108℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 12.3(1H,s)、8.9(1H,d)、8.6(1H,d)、4.5(2H,q)、1.5(3H,t).
【0064】
実施例3 2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロ安息香酸エチルの合成
【0065】
【化41】
【0066】
3-ブロモ-5-ニトロサリチル酸エチル 2.38kg(8.2mol)をDMF(3000ml)に溶解し、オキシ塩化リン 1.26kgを室温で滴下した。その後さらに90℃で10時間加熱した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、水洗、脱水後、減圧濃縮した。無色油状の標題化合物 2.25kgを得た。
【0067】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.6(1H,d)、8.5(1H,d)、4.5(2H,q)、1.4(3H,t).
【0068】
実施例4 2- クロロ -3- ブロモ -5- アミノ安息香酸エチルの合成
【0069】
【化42】
【0070】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸エチル 2.25 kg(7.3mol)を濃塩酸(4000ml)とエタノール(4000ml)に溶解し、ここに鉄粉 1kgを、内温が 80℃を保つように少しずつ加えた。反応液を冷却後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥後、減圧濃縮して無色油状の標題化合物 1.8kgを得た。
【0071】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1(1H,d)、6.9(1H,d)、4.4(2H,q)、3.9(2H,s)、1.2(3H,t).
【0072】
実施例5 1-(3- ブロモ -4- クロロ -5- エトキシカルボニル ) フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【0073】
【化43】
【0074】
2-クロロ-3-ブロモ-5-アミノ安息香酸エチル 1.8kg(6.5mol)とビス(2-クロロエチル)アミン・塩酸塩 1.2kg(6.7mol)を、オルトジクロロベンゼン(5000ml)に溶解し、3時間加熱還流した後、放冷した。 析出した結晶を濾取後乾燥して、標題化合物の塩酸塩 2.4kgを得た。
【0075】
融点; 250℃ 以上
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.2(1H,d)、7.1(1H,d)、4.4(2H,q)、3.2(4H,m)、3.0(4H,m)、1.4(3H,t).
【0076】
実施例6 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3- ブロモ -4- クロロ -5- エトキシカルボニル ) フェニルピペラジンの合成
【0077】
【化44】
【0078】
1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン・塩酸塩 880g(2.3mol)を、トリエチルアミン 500g(5mol)とアセトニトリル(2000ml)の混合液に縣濁させ、氷冷下、炭酸ジt-ブチル 500gを滴下した。滴下終了後、室温でさらに1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物の無色結晶 1kgを得た。
【0079】
融点; 115℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.2(1H,d)、7.1(1H,d)、4.4(2H,q)、3.6(4H,t)、3.2(4H,t)、1.5(9H,s)、1.4(3H,t).
【0080】
実施例7 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0081】
【化45】
【0082】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン 1kg(2.23mol)をTHF(4000ml)に溶解し、氷冷下、臭化エチルマグネシウム(5.5mol)を滴下した。その後室温にてさらに1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗、乾燥後、減圧濃縮して、無色油状の標題化合物 1kgを得た。
【0083】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.05(1H,d)、5.0(1H,m)、3.6(4H,t)、3.1(4H,t)、1.6(2H,m)、1.5(9H,s)、1.0(3H,t).
【0084】
実施例8 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0085】
【化46】
【0086】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン 1kg(2.3mol)を無水塩化メチレン(2000ml)に溶解し、-70℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST) 425g(2.6mol)を滴下した。滴下終了後、さらに30分間攪拌した後、反応液を水中にあけた。水相から塩化メチレンで抽出し、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、ヘキサン系)で精製して、無色油状の標題化合物 900gを得た。
【0087】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.0(1H,d)、5.7(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、1.8(2H,m)、1.5(9H,m)、1.0(3H,t).
【0088】
実施例9 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3-(2- ホルミルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0089】
【化47】
【0090】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 174g(0.4mol)、シンレット(Synlett),(3),207-10,1992.に記載された 2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒド(10) 114g(0.6mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 1g、炭酸セシウム 195g(0.6mol)をDMF(1000ml)に溶解し、100℃で3時間反応させた。反応液を冷却後、水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル:ヘキサンの混合溶媒から再結晶して標題化合物の無色結晶 165gを得た。
【0091】
融点; 135℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 9.8(1H,d)、8.0(1H,m)、7.7(1H,m)、7.5(1H,m)、7.3(1H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、1.9(2H,m)、1.5(9H,s)、1.1(3H,t).
【0092】
実施例10 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3-(2- ヒドロキシイミノメチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0093】
【化48】
【0094】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-ホルミルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 165g(0.36mol)とヒドロキシルアミン塩酸塩 50g(0.72mol)を、5N-NaOH水(100ml)に溶解し、エタノール(200ml)を加えて2時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、水と酢酸エチルで分配後、有機相を水洗、乾燥、減圧濃縮して、無色油状の標題化合物 154gを得た。
【0095】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.0(1H,m)、7.8(1H,d)、7.6(1H,m)、7.4(1H,m)、7.2(1H,m)、7.1(1H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、1.9(2H,m)、1.5(9H,s)、1.1(3H,t).
【0096】
実施例11 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0097】
【化49】
【0098】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-ヒドロキシイミノメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 154g(0.32mol)とN,N-ジメチルアミノピリジン 40gを、無水酢酸(100ml)とピリジン(100ml)の混合液に溶解した。100℃で1時間反応させた後冷却し、反応液を飽和重曹水にあけ酢酸エチルで抽出して、標題化合物の無色結晶 140gを得た。
【0099】
融点; 120℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.9(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、2.0(2H,m)、1.5(9H,s)、1.1(3H,t).
【0100】
実施例12 1-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0101】
【化50】
【0102】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 140g(0.3mol)を、無水トリフロル酢酸(500ml)とクロロホルム(500ml)の混合液に溶解し、0℃で5時間攪拌した。溶媒を溜去し残査を酢酸エチル、ヘキサンから再結晶して、標題化合物の無色結晶 100gを得た。
【0103】
融点; 159℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.9(1H,m)、3.5(1H,b-s)、3.2(4H,m)、3.0(4H,m)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t).
【0104】
実施例13 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0105】
【化51】
【0106】
1-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 32.1g(0.09mol)、2-ブロモエタノール(12.5g)、トリエチルアミン(20g)をDMF(100ml)に溶解し、50℃で24時間反応させた。反応液を冷却後、酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル相を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン、メタノール系)で精製して、無色油状の標題化合物 22gを得た。これを光学活性カラムにて分離し、旋光度プラス値のものを取ると、光学活性な標題化合物 10gが無色油状物として得られた。これを塩酸で塩とし、メタノール:エーテルより再結晶すると塩酸塩の無色結晶が得られた。
【0107】
融点(塩酸塩); 244-245℃
[a]D=+6.3゜(c=1.03, MeOH) (塩酸塩)
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,t)、3.3(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,t)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t).
【0108】
実施例14 1- エチル -4-(3- ブロモ -4- クロロ -5- エトキシカルボニル ) フェニルピペラジンの合成
【0109】
【化52】
【0110】
1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン・塩酸塩 347g(1mol)をDMF(1000ml)に溶解し、炭酸カリウム 207g(1.5mol)と臭化エチル 120g(1.1mol)を加え、室温で1夜攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、減圧濃縮すると、無色油状の標題化合物 338gを得た。
【0111】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.2(1H,d)、7.1(1H,d)、4.4(2H,q)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.4(3H,t)、1.1(3H,t).
【0112】
実施例15 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- エトキシカルボニル ] フェニルピペラジンの合成
【0113】
【化53】
【0114】
1-エチル-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン 338g(0.9mol)と2-トリルホウ酸[CH3C6H4B(OH)2] 136g(1mol)をDMF(3000ml)に溶解し、酢酸パラジウム (20g)、トリフェニルホスフィン(55g)、トリエチルアミン(35g)を加えて、100℃で一夜攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル、水に分配し、酢酸エチル相を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:エタノール系)で精製して、無色油状の標題化合物 221gを得た。
【0115】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.0(1H,s)、7.3-7.1(4H,m)、6.8(1H,d)、4.4(2H,q)、3.2(1H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.4(3H,t)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【0116】
実施例16 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- アミノ ] フェニルピペラジンの合成
【0117】
【化54】
【0118】
1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エトキシカルボニル]フェニルピペラジン 193g(0.5mol)を 5N-NaOH(100ml)とメタノール(500ml)に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をDMF(300ml)に溶解した。ここにトリエチルアミン 61g(0.6mol)を加え、氷冷下、クロロ炭酸エチル 65g(0.6mol)を滴下した。その後、0℃で30分間撹拌した後、アジ化ナトリウム 39g(0.6mol)を加えた。2時間反応させた後、反応液を水に注ぎ、析出した白色結晶を濾取した。得られた結晶を直ちにトルエン(500ml)に溶解し、1時間加熱した後、濃塩酸(300ml)を加えて、100℃でさらに1時間加熱した。反応液を冷却後、8N-NaOHで塩基性にし酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状の標題化合物 83gを得た。
【0119】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.1(4H,m)、6.3(1H,m)、6.2(1H,m)、4.0(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、2.2(3H,m)、1.1(3H,m).
【0120】
実施例17 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【0121】
【化55】
【0122】
1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-アミノ]フェニルピペラジン 3.3g(10mmol)をピリジン(5ml)に溶解し、塩化プロパンスルホン酸 2.9g(20mmol)を加えて、室温で1夜攪拌した。反応液を水、酢酸エチルに分配し、酢酸エチル相を水洗、乾燥、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:エタノール系)で精製し、無色油状の標題化合物 2.6gを得た。これを塩酸で塩酸塩とし、メタノール:エーテルから再結晶して標題化合物の白色結晶を得た。
【0123】
融点; 135℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,m)、4.8(1H,t)、4.4(2H,d)、3.2(4H,m)、2.9(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0124】
実施例17と同様にして、塩化プロパンスルホン酸に代えて塩化エタンスルホン酸または塩化ブタンスルホン酸を用い、以下の化合物を得た。
【0125】
実施例18 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- エタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【0126】
【化56】
【0127】
融点; 155℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,m)、3.7(2H,q)、3.3(4H,m)、2.4(2H,q)、2.1(3H,s)、1.4(3H,t)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【0128】
実施例19 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- ブタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【0129】
【化57】
【0130】
融点; 175℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【0131】
実施例13と同様にし、2-ブロモエタノールに代えてヨウ化メチルまたはヨウ化エチルを用い、以下の無色油状物を、それぞれ 85%、90% の収率で得た。
【0132】
実施例20 1- メチル -4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【0133】
【化58】
【0134】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.65(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【0135】
実施例21 1- エチル -4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【0136】
【化59】
【0137】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.0(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(3H,m)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【0138】
実施例9と同様にし、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドに代えて2-クロロフェニル-1,3,2-ジオキサボリナンを用いて以下の化合物を得た。
【0139】
実施例22 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【0140】
【化60】
【0141】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.3(2H,m)、7.2(1H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,s)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.3(3H,s)、2.0(3H,m)、1.0(3H,t).
【0142】
実施例23 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【0143】
【化61】
【0144】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.3(2H,m)、7.2(1H,m)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.2(3H,t)、1.1(3H,d-t).
【0145】
実施例24 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロ ピル )] フェニルピペラジン
【0146】
【化62】
【0147】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,m)、5.8(1H,m)、3.7(4H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、2.0(2H,m)、1.6(1H,b-s)、1.1(3H,d-t).
【0148】
実施例9と同様にし、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドに代えて2-トリル-1,3,2-ジオキサボリナンを用いて以下の化合物を得た。
【0149】
実施例25 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【0150】
【化63】
【0151】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、7.0(1H,d)、6.7(1H,d)、6.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.3(3H,s)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.1(3H,m).
【0152】
実施例26 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【0153】
【化64】
【0154】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、7.0(1H,d)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,t)、3.2(4H,m)、2.7(2H,t)、2.6(2H,t)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.1(3H,m).
【0155】
実施例27 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【0156】
【化65】
【0157】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、7.0(1H,d)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,m).
【0158】
実施例14と同様にして、臭化エチルに代えてヨウ化メチルを、続いて実施例15と同様にして、2-トリルホウ酸あるいは2-クロロホウ酸を用い、以下の化合物を得た。
【0159】
実施例28 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- エタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【0160】
【化66】
【0161】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,d)、3.3(4H,m)、3.2(2H,q)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、2.1(3H,s)、1.4(3H,t).
【0162】
実施例29 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【0163】
【化67】
【0164】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.5(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.2(3H,m).
【0165】
実施例30 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- ブタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【0166】
【化68】
【0167】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.3(3H,s)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、0.9(3H,t).
【0168】
実施例31 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- エタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【0169】
【化69】
【0170】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.2-7.5(4H,m)、6.6(1H,d)、3.3(4H,m)、3.1(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.4(3H,t)、1.1(3H,t).
【0171】
実施例32 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【0172】
【化70】
【0173】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、3.8(2H,m)、3.6(4H,m)、3.2(2H,m)、3.1(4H,m)、1.7(2H,q)、1.2(3H,t)、0.9(3H,t).
【0174】
実施例33 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- ブタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【0175】
【化71】
【0176】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7-7.2(5H,m)、6.6(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【0177】
実施例34 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- エタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【0178】
【化72】
【0179】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.8(1H,b-s)、6.6(1H,d)、3.25(4H,m)、3.2(2H,q)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.4(3H,t).
【0180】
実施例35 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【0181】
【化73】
【0182】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.2(3H,m)、1.0(3H,t).
【0183】
実施例36 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- ブタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【0184】
【化74】
【0185】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.6(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、0.9(3H,t).
【0186】
実施例37 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3,5- ジブロモ -4- メトキシ ) フェニルピペラジンの合成
【0187】
【化75】
【0188】
実施例6と同様にし、1-(3,5-ジブロモ-4-メトキシ)フェニルピペラジン 350gから標題化合物 440gを得た。
【0189】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.0(2H,m)、3.8(3H,s)、3.5(4H,m)、3.0(4H,m)、1.2(9H,s).
【0190】
実施例38 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3- ブロモ -4- メトキシ -5- エタンスルホニル ) フェニルピペラジンの合成
【0191】
【化76】
【0192】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-メトキシ)フェニルピペラジン 440g(0.97mol)をTHF(2000ml)に溶解し、n-ブチルリチウム(1.2当量)を、-78℃で滴下し、そのままで30分間攪拌した。次いでSO2ガスを1時間吹き込んだ後、ヨウ化エチル(1.2当量)を加えて室温に戻した。反応液を水、酢酸エチルで分配した後、有機相を水洗、乾燥、減圧濃縮して、標題化合物 250gを得た。
【0193】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.3(1H,m)、4.0(3H,s)、3.6(4H,m)、3.4(2H,q)、3.2(4H,m)、1.5(9H,s)、1.2(3H,t).
【0194】
実施例39 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピペラジンの合成
【0195】
【化77】
【0196】
実施例9と同様にし、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-メトキシ-5-エタンスルホニル)フェニルピペラジン 440gから標題化合物 250gを得た。
【0197】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(1H,m)、7.2(2H,m)、7.0(1H,m)、3.6(4H,m)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、1.5(9H,s)、1.3(3H,t).
【0198】
実施例40 1- エチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピペラジンの合成
【0199】
【化78】
【0200】
実施例12または13と同様にし、
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピペラジン 250gから標題化合物 180gを得た。
【0201】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(1H,m)、7.2(2H,m)、7.05(1H,m)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【0202】
実施例41 1-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0203】
【化79】
【0204】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン 41.7g(0.1mol)を10%塩酸エタノール(100ml)に溶解し、室温にて1昼夜攪拌した後、溶媒を留去した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機相を脱水後、溶媒を留去して無色油状の標題化合物 30gを得た。(収率; 95%)
【0205】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1(2H,m)、5.0(1H,m)、3.3(4H,m)、3.1(4H,m)、1.7(2H,m)、1.0(3H,t).
【0206】
実施例42 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0207】
【化80】
【0208】
1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン 30g(0.095mol)を無水DMF(100ml)に溶解し、ここに炭酸カリウム 20gとブロムエタノール 12.5g(0.1mol)を加え、50℃で1昼夜攪拌した後、酢酸エチル、水で分配した。有機相を脱水後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール系) で精製して、無色油状の標題化合物 17.1gを得た。(収率; 50%)
【0209】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1(2H,m)、5.0(1H,m)、3.6(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、1.7(2H,m)、1.0(3H,t).
【0210】
実施例43 1-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0211】
【化81】
【0212】
実施例8で得られた1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン38g(0.09mol)を10%塩酸エタノールに溶解し、室温にて一昼夜攪拌した。溶媒を留去し酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配後、溶媒を脱水留去し、無色油状の表題化合物28.9gを得た(収率;100%)。
【0213】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.0(1H,d)、5.7(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(4H,m)、1.9(2H,m)、1.0(3H,t).
【0214】
実施例44 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0215】
【化82】
【0216】
1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 28.9g(0.09mol)を無水DMF(50ml)に溶解し、ここに炭酸カリウム 18.6g(0.135mol)とブロムエタノール 12.5g(0.1mol)を加え、50℃で1昼夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機相を脱水後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール系)で精製し、無色油状の標題化合物 22.8gを得た。(収率; 70%)
【0217】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.0(1H,d)、5.7(1H,m)、3.6(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、1.9(2H,m)、1.0(3H,t).
【0218】
以下同様にして下記化合物を得た。
実施例45 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- クロロメチル ) フェニルピぺラジン
【0219】
【化83】
【0220】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.45(2H,m)、7.4(1H,m)、7.1(1H,m)、6.95(1H,m)、4.75(2H,s)、3.7(4H,m)、3.3(3H,s)、3.2-3.0(6H,m)、1.25(3H,t).
【0221】
実施例46 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[1- フルオロ -(4- ペンテニル )]} フェニルピぺラジン
【0222】
【化84】
【0223】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.0(1H,s)、6.9(1H,s)、5.9(1H,m)、5.8(1H,m)、5.0(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(4H,m)、1.1(3H,t).
Mass; MH+ 383
【0224】
実施例47 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- フルオロブチル )] フェニルピぺラジン
【0225】
【化85】
【0226】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.5(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0227】
実施例48 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- フルオロペンチル )] フェニルピぺラジン
【0228】
【化86】
【0229】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.4(4H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【0230】
実施例49 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロブチル )] フェ ニルピぺラジン
【0231】
【化87】
【0232】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.1(5H,m)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.6(4H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0233】
実施例50 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- フルオロ -5-(1- フルオロブチル )] フェニルピぺラジン
【0234】
【化88】
【0235】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.2(4H,m)、7.0(1H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(3H,s)、1.8(4H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).Mass; MH+ 373
【0236】
実施例51 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロ -3- メチルブチル )] フェニルピぺラジン
【0237】
【化89】
【0238】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.0(5H,m)、6.7(1H,d)、5.9(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、2.1(3H,m)、2.0-1.6(3H,m)、1.1(3H,m)、1.0(6H,d-t).Mass; MH+ 403
【0239】
実施例52 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロエチル )] フェニルピぺラジン
【0240】
【化90】
【0241】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.1(5H,m)、6.7(1H,m)、6.0(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,m)、1.6(3H,m)、1.1(3H,t).Mass; MH+ 361
【0242】
実施例53 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロブチル )] フェニルピぺラジン
【0243】
【化91】
【0244】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3(3H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.6(2H,m)、1.0(3H,m).
【0245】
実施例54 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロブチル )] フェニルピぺラジン
【0246】
【化92】
【0247】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.1(1H,m)、6.8(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.6(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0248】
実施例55 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1,1- ジフルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0249】
【化93】
【0250】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4-7.1(5H,m)、6.8(1H,d)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5-2.3(4H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0251】
実施例56 1- エチル -4-(3,5- ジフェニル -4- メトキシ ) フェニルピぺラジン
【0252】
【化94】
【0253】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(4H,m)、7.4(4H,m)、7.35(2H,m)、6.9(2H,s)、3.25(4H,m)、3.0(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0254】
実施例57 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ ) フェニルピぺラジン
【0255】
【化95】
【0256】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(2H,m)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0(1H,m)、6.9(1H,m)、3.75(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【0257】
実施例58 1- エチル -4-(3,5- ジフェニル -4- ヒドロキシ ) フェニルピぺラジン
【0258】
【化96】
【0259】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(4H,m)、7.45(4H,m)、7.4(2H,m)、6.9(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【0260】
実施例59 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- プロピル ) フェニルピぺラジン
【0261】
【化97】
【0262】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、6.8(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.6(2H,t)、2.5(2H,q)、1.6(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【0263】
実施例60 1- エチル -4-(3,5- ジフェニル -4- イソプロポキシ ) フェニルピぺラジン
【0264】
【化98】
【0265】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(4H,d)、7.4(4H,m)、7.3(2H,m)、6.9(2H,s)、3.4(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t)、1.6(6H,d).
【0266】
実施例61 1- エチル -4-(3- フェニル -4- イソプロポキシ ) フェニルピぺラジン
【0267】
【化99】
【0268】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(4H,d)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0-6.0(3H,m)、4.2(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.2(3H,t).
【0269】
実施例62 1- エチル -4-(3- フェニル -4- ヒドロキシ ) フェニルピぺラジン
【0270】
【化100】
【0271】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(4H,m)、7.4(1H,m)、6.9(2H,m)、6.85(1H,m)、3.15(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0272】
実施例63 1- エチル -4-[2- メトキシ -3- フェニル -5-(3- ヒドロキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【0273】
【化101】
【0274】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.60(2H,d)、7.40(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、3.6(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,t)、2.6(5H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t).
【0275】
実施例64 1- ヒドロキシエチル -4-(3,5- ジフェニル -4- メトキシ ) フェニルピぺラジン
【0276】
【化102】
【0277】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(4H,m)、7.4(4H,m)、7.35(2H,m)、6.9(2H,s)、3.65(2H,m)、3.2(4H,m)、3.1(3H,s)、2.7(4H,m)、2.6(2H,t).
【0278】
実施例65 1- エチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル )] フェニルピぺラジン
【0279】
【化103】
【0280】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.1(2H,m)、6.75(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.65(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0281】
実施例66 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ヒドロキシエチル )] フェニルピぺラジン
【0282】
【化104】
【0283】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.8(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.1(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0284】
実施例67 1- エチル -4-[2- メトキシ -3- フェニル -5-(2- ヒドロキシエチル )] フェニルピぺラジン
【0285】
【化105】
【0286】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、3.9(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.9(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,m)、1.1(3H,t).
【0287】
実施例68 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(3- メトキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【0288】
【化106】
【0289】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,t)、7.3(1H,m)、6.8(2H,m)、3.45(2H,m)、3.40(3H,s)、3.30(3H,s)、3.20(4H,m)、2.7(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t).
【0290】
実施例69 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(3- メトキシメトキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【0291】
【化107】
【0292】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.6(2H,t)、3.4(3H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【0293】
実施例70 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- エチル ) フェニルピぺラジン
【0294】
【化108】
【0295】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.7(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.25(3H,t)、1.1(3H,t).
【0296】
実施例71 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(3- シアノプロピル )] フェニルピぺラジン
【0297】
【化109】
【0298】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.4(2H,t)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【0299】
実施例72 1-(2- フルオロエチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【0300】
【化110】
【0301】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.1(2H,m)、6.75(2H,m)、4.6(2H,d-t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.7(2H,m)、1.7(2H,m)、1.0(3H,t).
【0302】
実施例73 1- エチル -4-[3-(4- メトキシフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【0303】
【化111】
【0304】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(2H,m)、6.95(2H,m)、6.75(2H,m)、3.85(3H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0305】
実施例74 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- メトキシカルボニル ) フェニルピぺラジン
【0306】
【化112】
【0307】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0(1H,m)、3.95(3H,s)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0308】
実施例75 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ヒドロキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【0309】
【化113】
【0310】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、4.1(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.0(1H,b-s)、2.8(2H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、1.25(3H,d)、1.1(3H,t).
【0311】
実施例76 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- フルオロエチル )] フェニルピぺラジン
【0312】
【化114】
【0313】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、4.75(2H,t)、4.6(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.1(2H,t)、3.05(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【0314】
実施例77 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(3- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0315】
【化115】
【0316】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、4.6(2H,t)、4.45(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(H,q)、2.05(2H,m)、1.15(3H,t).
【0317】
実施例78 1- エチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- イソプロピル ] フェニルピぺラジン
【0318】
【化116】
【0319】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.1(2H,m)、6.8(1H,m)、6.7(1H,m)、3.4(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.25(6H,s)、1.1(3H,t).
【0320】
実施例79 1- エチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -6- イソプロピル ] フェニルピぺラジン
【0321】
【化117】
【0322】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,m)、7.1(2H,m)、6.85(1H,m)、3.8(3H,s)、3.6(1H,m)、2.9(4H,m)、2.5(2H,q)、1.55(4H,b-s)、1.25(6H,d)、1.1(3H,t).
【0323】
実施例80 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- ヒドロキシイソプロピル )] フェニルピぺラジン
【0324】
【化118】
【0325】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.95(1H,m)、6.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.6(6H,s)、1.1(3H,t).
【0326】
実施例81 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- ブトキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【0327】
【化119】
【0328】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,m)、4.6(1H,m)、3.4(1H,m)、3.35(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.75(2H,m)、1.6(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t)、0.9(3H,t).
【0329】
実施例82 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- プロピオニル ) フェニルピぺラジン
【0330】
【化120】
【0331】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.0(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.0(2H,q)、2.6(4H,m)、3.42(2H,q)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【0332】
実施例83 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【0333】
【化121】
【0334】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(2H,m)、7.35(3H,m)、7.0(1H,m)、6.7(1H,m)、4.9(1H,m)、4.0(1H,b-s)、3.25(3H,s)、3.2-3.0(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,m)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0335】
実施例84 1- エチル -4-[3-(2- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【0336】
【化122】
【0337】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4-7.3(2H,m)、7.2-7.1(2H,m)、6.8(1H,d)、6.7(1H,d)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.5(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【0338】
実施例85 1- エチル -4-[3-(4- トリフルオロメチルフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【0339】
【化123】
【0340】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(4H,m)、6.8(1H,m)、6.7(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【0341】
実施例86 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- フルオロイソプロピル )] フェニルピぺラジン
【0342】
【化124】
【0343】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、3.2(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、 1.8(6H.d)、1.15(3H,t).
【0344】
実施例87 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ヒドロキシイソプロピル )] フェニルピぺラジン
【0345】
【化125】
【0346】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,t)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.75(2H,d)、3.4(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.95(2H,m)、1.6(2H,m)、1.3(3H,d)、1.1(3H,t).
【0347】
実施例88 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0348】
【化126】
【0349】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.0(1H,m)、6.85(1H,m)、5.75(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【0350】
実施例89 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- シアノ ) フェニルピぺラジン
【0351】
【化127】
【0352】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(1H,d)、7.1(1H,d)、3.6(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0353】
実施例90 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- フラニル )] フェニルピぺラジン
【0354】
【化128】
【0355】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.5-7.3(5H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、6.5(1H,d)、3.3(3H,s)、5.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.2(3H,t).
【0356】
実施例91 1- エチル -4-[3-(2,4- ジフルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【0357】
【化129】
【0358】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.8(1H,m)、6.65(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.5(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【0359】
実施例92 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- フェニルアセチル ) フェニルピぺラジン
【0360】
【化130】
【0361】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.45-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.35(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,m)、1.1(3H,t).
【0362】
実施例93 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(4- フルオロフェニル ) アセチル ] フェニルピぺラジン
【0363】
【化131】
【0364】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.25(2H,m)、7.0(4H,m)、4.3(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m),2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【0365】
実施例94 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- ヒドロキシフェネチル )] フェニルピぺラジン
【0366】
【化132】
【0367】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4-7.2(8H,m)、7.0(1H,m)、6.8(1H,m)、5.2(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.0(1H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0368】
実施例95 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- テトラヒドロフラニル )] フェニルピぺラジン
【0369】
【化133】
【0370】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,t)、7.35(1H,t)、7.0(1H,s)、6.8(1H,s)、5.2(1H,t)、4.1(1H,m)、3.95(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,m)、2.0(2H,m)、1.8(2H,m)、1.15(3H,t).
【0371】
実施例96 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- フルオロフェネチル )] フェニルピぺラジン
【0372】
【化134】
【0373】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4-7.2(8H,m)、6.95(1H,m)、6.85(1H,m)、6.0(1H,m)、3.25(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0374】
実施例97 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ピリジル )] フェニルピ ぺラジン
【0375】
【化135】
【0376】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.7(1H,m)、7.8(1H,d)、7.7(1H,t)、7.6(2H,d)、7.4(2H,t)、7.35(1H,m)、7.3(1H,d)、7.0(1H,d)、3.3(4H,m)、3.2(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0377】
実施例98 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[4- フルオロ -(1- ヒドロキシイミノ ) フェネチル ]} フェニルピぺラジン
【0378】
【化136】
【0379】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(2H,m)、6.9(2H,m)、6.7(2H,m)、4.2(2H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.5(2H,m)、1.2(3H,t).
【0380】
実施例99 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[1- フルオロ -2-(2- ピリジル ) エチル ]} フェニルピぺラジン
【0381】
【化137】
【0382】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.6(3H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.25(1H,m)、7.15(1H,m)、7.05(1H,d)、6.9(1H,m)、6.25(1H,m)、3.4(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【0383】
実施例100 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- プロペニル )] フェニルピぺラジン・塩酸塩
【0384】
【化138】
【0385】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.95(1H,m)、7.6(1H,m)、7.5(2H,m)、7.4(3H,m)、6.7(1H,d)、6.45(1H,m)、4.75(2H,t)、4.3(2H,m)、3.7(4H,m)、3.4(3H,s)、3.2(2H,m)、2.0(3H,d)、1.5(3H,t).
【0386】
実施例101 1- エチル -4-[3-(3- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【0387】
【化139】
【0388】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4-7.2(3H,m)、7.0(1H,m)、6.75(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0389】
実施例102 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ヒドロキシメチル ) フェニルピぺラジン
【0390】
【化140】
【0391】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、6.9(1H,m)、6.8(1H,m)、4.7(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.5(2H,q)、1.2(3H,t).
【0392】
実施例103 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(4- ピリジル ) アセチル ] フェニルピぺラジン
【0393】
【化141】
【0394】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.6(2H,m)、7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.2(2H,d)、7.05(2H,m)、4.4(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0395】
実施例104 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- メタンスルフィニル ) フェニルピぺラジン
【0396】
【化142】
【0397】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(4H,m)、6.95(1H,d)、3.35(3H,s)、3.3(4H,m)、2.9(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.05(3H,t).
【0398】
実施例105 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- エタンスルフィニル ) フェニルピぺラジン
【0399】
【化143】
【0400】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.3(1H,m)、6.95(1H,m)、3.35(3H,s)、3.3(4H,m)、3.15(2H,m)、2.9(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,m)、1.3(3H,t)、1.15(3H,t).
【0401】
実施例106 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ホルミル ) フェニルピぺ ラジン
【0402】
【化144】
【0403】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 10.43(1H,s)、7.34-7.6(5H,m)、7.17(2H,m)、3.46(3H,s)、3.40(4H,m)、2.81(4H,m)、2.66(2H,q)、1.25(3H,t).
【0404】
実施例107 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1,3- ジオキサン -2- イル )] フェニルピぺラジン
【0405】
【化145】
【0406】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.54(5H,m)、7.18(1H,d)、6.89(1H,d)、5.85(1H,s)、4.26(2H,d-d)、4.04(2H,d-t)、3.34(3H,s)、3.25(4H,m)、2.62(4H,m)、2.51(2H,q)、2.25(1H,m)、1.45(1H,m)、1.15(3H,t).
【0407】
実施例108 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- シクロプロパンアセチル ) フェニルピぺラジン
【0408】
【化146】
【0409】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、 7.4(3H,m)、 7.0(2H,m)、5.9(1H,m)、5.1(2H,m)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、3.15(2H,t)、2.6(4H,m)、2.45(4H,m)、1.1(3H,t).
【0410】
実施例109 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ピリジルカルボニル )] フェニルピぺラジン
【0411】
【化147】
【0412】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.7(1H,m)、8.05(1H,d)、7.85(1H,m)、7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.35(1H,m)、7.05(1H,m)、7.0(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(3H,s)、2.66(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0413】
実施例110 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- アミノ ) フェニルピぺラジン
【0414】
【化148】
【0415】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4-7.3(3H,m)、6.35(1H,m)、6.3(1H,m)、3.9(2H,b-s)、3.7(2H,q)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【0416】
実施例111 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- エトキシカルボニルエチル )] フェニルピぺラジン
【0417】
【化149】
【0418】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.59(5H,m)、6.78(2H,m)、4.14(2H,q)、3.30(3H,s)、3.21(4H,m)、2.97(2H,t)、2.65(2H,t)、2.62(4H,m)、2.50(2H,q)、1.25(3H,t)、1.14(3H,t).
【0419】
実施例112 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ピリジル ) ヒドロキシメチル ] フェニルピぺラジン
【0420】
【化150】
【0421】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.65(1H,t)、7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.35(1H,m)、7.2(1H,m),6.9(1H,m)、6.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.55(4H,m)、2.4(2H,q)、1.1(3H,t).
【0422】
実施例113 1- エチル -4-(3- フェニル -5- プロピル -6- メトキシ ) フェニルピぺラジン・塩酸塩
【0423】
【化151】
【0424】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 13.5(1H,b-s)、8.05(1H,m)、 7.6(2H,m)、7.5(1H,s)、7.45(2H,t)、7.4(1H,t)、4.8(2H,m)、4.4(2H,b-s)、4.2(3H.s)、3.8(2H,d)、3.6(2H,d)、3.25(2H,b-s)、2.8(2H,t)、1.75(2H,m)、1.6(3H,b-s)、1.0(3H,t).
【0425】
実施例114 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- アセチルエチル )] フェニルピぺラジン
【0426】
【化152】
【0427】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.30-7.59(5H,m)、6.75(2H,s)、3.28(3H,s)、3.19(4H,m)、2.89(2H,,m)、2.82(2H,m)、2.61(4H,m)、2.47(2H,q)、2.17(3H,s)、1.12(3H,t).
【0428】
実施例115 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[1-(2- ピリジルメトキシ ) プロピル ]} フェニルピぺラジン
【0429】
【化153】
【0430】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.7(1H,d)、8.2(1H,t)、7.85(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(2H,m)、7.4(1H,m)、7.35(1H,m)、7.1(1H,s)、6.8(1H,s)、4.8(3H,m)、3.6(6H,m)、3.25(3H,s)、3.15(2H,q)、3.0(2H,m)、1.9(2H,m)、1.5(3H,t)、1.0(3H,t).
【0431】
実施例116 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【0432】
【化154】
【0433】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.18-7.25(4H,m)、6.78(1H,d)、6.59(1H,d)、3.24(3H,s)、3.18(4H,m)、2.58-2.62(6H,m)、2.48(2H,q)、2.19(3H,s)、1.66(2H,m)、1.13(3H,t)、0.99(3H,t).
【0434】
実施例117 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- プロピルアミノ ) フェニルピぺラジン
【0435】
【化155】
【0436】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,t)、7.3(1H,m)、6.25(1H,d)、6.2(1H,d)、4.3(1H,b-s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.1(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0437】
実施例118 1-(3- フェニル -4- ヒドロキシ -5- フェニルアセチル ) フェニルピぺラジン
【0438】
【化156】
【0439】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,d)、7.4-7.25(5H,m)、4.35(2H,s)、3.2(8H,m).
【0440】
実施例119 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ベンジルスルフィニル ) フェニルピぺラジン
【0441】
【化157】
【0442】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.35(4H,m)、7.25(2H,m)、7.1(2H,m)、6.9(2H,m)、4.2(2H,q)、3.4(3H,s)、3.1(4H,m)、2.55(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【0443】
実施例120 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ベンゼンスルホニルアミノ ) フェニルピぺラジン
【0444】
【化158】
【0445】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.8(2H,m)、7.6-7.3(8H,m)、7.2(1H,d)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、2.9(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【0446】
実施例121 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[1- フルオロ -2-(4- ピリジル ) エチル ]} フェニルピぺラジン
【0447】
【化159】
【0448】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.5(2H,d)、7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.2(2H,d)、6.85(2H,m)、5.95(1H,m),3.2(3H,s)、3.15(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、1.1(3H,t).
【0449】
実施例122 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(N- エタンスルホニル -N- メチルアミノ )] フェニルピぺラジン
【0450】
【化160】
【0451】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.5(2H,m)、7.4(3H,m)、6.8(1H,d)、3.7(2H,m)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.25(3H,t)、1.15(3H,t).
【0452】
実施例123 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- エチルアミノスルホニル ) フェニルピぺラジン
【0453】
【化161】
【0454】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,d)、7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、5.0(1H,t)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、3.05(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【0455】
実施例124 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- アミノスルホニル ) フェニルピぺラジン
【0456】
【化162】
【0457】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,d)、7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、5.4(2H,s)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,s).
【0458】
実施例125 1-(3- フェニル -4- メトキシ -5- フェニルアセチル ) フェニルピぺラジン
【0459】
【化163】
【0460】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.4(2H,s)、3.35(3H,s)、3.1(4H,m)、3.0(4H,m).
【0461】
実施例126 1- ベンジル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- フェニルアセチル ) フェニルピぺラジン
【0462】
【化164】
【0463】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.45-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.35(2H,s)、3.6(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m).
【0464】
実施例127 1- エチル -4-[3- フェニル -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0465】
【化165】
【0466】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4(5H,m)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【0467】
実施例128 1- ヒドロキシエチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- フェニルアセチル ) フェニルピぺラジン
【0468】
【化166】
【0469】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.4(2H,s)、3.65(2H,t)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.6(2H,t).
【0470】
実施例129 1- エチル -4-[3- フェニル -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0471】
【化167】
【0472】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.05(1H,s)、6.9(1H,s)、5.4(1H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【0473】
実施例130 1- エチル -4-(3- フェニル -5- プロピオニル ) フェニルピぺラジン
【0474】
【化168】
【0475】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.6-7.3(7H,m)、3.35(4H,m)、3.0(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【0476】
実施例131 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0477】
【化169】
【0478】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 12.9(1H,b-s)、7,4-7.2(3H,m)、7.1(2H,m)、6.8(1H,s)、5.8(1H,m)、3.8-3.6(6H,m)、3.2(2H,b-s)、3.0(2H,b-s)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.5(3H,t)、1.05(3H,t).
【0479】
実施例132 1- エチル -4-[3-(2- メトキシフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【0480】
【化170】
【0481】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3(2H,m)、7.0(2H,m)、6.75(2H,m)、3.8(3H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【0482】
実施例133 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- エタンスルホニル ) フェニルピぺラジン
【0483】
【化171】
【0484】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,d)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【0485】
実施例134 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ジメチルアミノスルホニル ) フェニルピぺラジン
【0486】
【化172】
【0487】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.3(4H,m)、7.0(1H,d)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.95(6H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【0488】
実施例135 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- ピロリジニルスルホニル )] フェニルピぺラジン
【0489】
【化173】
【0490】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、3.45(4H,m)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(4H,m)、1.15(3H,t).
【0491】
実施例136 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(2,2,2- トリフルオロエチル ) スルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0492】
【化174】
【0493】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4-7.2(4H,m)、7.1(1H,m)、6.6(1H,m)、5.1(1H,b-s)、3.85(2H,q)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.6(2H,q)、2.1(3H,s)、1.2(3H,t).
【0494】
実施例137 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(4- フルオロフェニルスルホニルアミノ )] フェニルピぺラジン
【0495】
【化175】
【0496】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.8(2H,m)、7.3-7.1(4H,m)、7.1(2H,m)、7.0(1H,d)、6.55(1H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.85(3H,s)、1.1(3H,t).
【0497】
実施例138 1- エチル -4-[3- フェニル -4- クロロ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【0498】
【化176】
【0499】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.27-7.43(5H,m)、7.16(1H,d)、6.62(1H,d)、5.06(1H,d-d)、3.12(2H,m)、2.95(2H,m)、2.56(4H,m)、2.38-2.54(2H,m)、1.64-1.83(2H,m)、1.17(3H,t)、1.02(3H,t).
【0500】
実施例139 1- エチル -4-(3- フェニル -4- クロロ -5- エタンスルホニル ) フェニルピぺラジン
【0501】
【化177】
【0502】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.5-7.4(5H,m)、7.0(1H,m)、3.5(2H,q)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.35(3H,t)、1.15(3H,t).
【0503】
実施例140 1- エチル -4-(3- フェニル -4- クロロ -5- プロピオニル ) フェニルピぺラジン
【0504】
【化178】
【0505】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.30-7.43(5H,m)、 6.89(1H,d)、6.80(1H,d)、3.22(4H,m)、2.94(2H,q)、2.58(4H,m)、2.45(2H,q)、1.22(3H,t)、1.11(3H,t).
【0506】
実施例141 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- ピロリジルスルホニル )] フェニルピぺラジン
【0507】
【化179】
【0508】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,m)、3.4(4H,m)、3.3(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.9(4H,m)、1.1(3H,t).
【0509】
実施例142 1- エチル -4-{3-[2-( 4 - フルオロトリル )]-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )} フェニルピぺラジン
【0510】
【化180】
【0511】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1-7.0(2H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.7(1H,d)、5.8(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、2.1(3H,d)、1.1(3H,t)、1.05(3H,m).
【0512】
実施例143 1- エチル -4-[3-(2- メトキシフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0513】
【化181】
【0514】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.2(1H,m)、 7.0(3H,m)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.8(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【0515】
実施例144 1- エチル -4-[3-(2,4- ジフルオロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0516】
【化182】
【0517】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.2(1H,m)、7.1(1H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.8(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,m).
【0518】
実施例145 1- エチル -4-[3-(2- メトキシメチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0519】
【化183】
【0520】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(1H,m)、7.4(1H,m)、7.35(1H,m)、7.2(1H,m)、7.05(1H,m)、6.8(1H,m)、5.75(1H,m)、4.3-4.1(2H,m)、3.3(4H,m)、3.25(3H,d)、2.7(4H,m)、2.55(2H,m)、2.0(2H,m)、1.2(3H,t)、1.05(3H,t).
【0521】
実施例146 1- エチル -4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5- シクロプロパンアミノスルホニル } フェニルピぺラジン
【0522】
【化184】
【0523】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.75(1H,s)、7.1-6.8(5H,m)、5.55(1H,s)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(1H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t)、0.7-0.6(4H,m).
【0524】
実施例147 1- エチル -4-[3- フェニル -4- クロロ -5-(1- メチルプロピル )] フェニルピぺラジン
【0525】
【化185】
【0526】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4(5H,m)、6.69(2H,d)、6.65(2H,d)、3.18-3.30(1H,m)、3.18(4H,m)、2.60(4H,m)、2.48(2H,m)、1.17-1.92(2H,m)、1.2(3H,d)、1.12(3H,t)、0.89(3H,t).
【0527】
実施例148 1- エチル -4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5- シクロプロピルメチルスルホニル } フェニルピぺラジン
【0528】
【化186】
【0529】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.75(1H,d)、7.05(1H,m)、7.0-6.9(3H,m)、3.4(2H,d)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t)、1.0(1H,m)、0.6(2H,m)、0.25(2H,m).
【0530】
実施例149 1- エチル -4-(3- フェニル -4- フルオロ -5- エタンスルホニル ) フェニルピぺラジン
【0531】
【化187】
【0532】
NMR(CDCL3) d; 7.55-7.4(5H,m)、7.2(1H,m)、3.35(2H,q)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【0533】
実施例150 1-[3-(4- ピリジル ) プロピル ]-4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0534】
【化188】
【0535】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.48(2H,d)、7.20-7.32(4H,m)、7.1(2H,d)、7.02(1H,d)、6.71(1H,d)、5.78(1H,d-t)、3.22(4H,m)、2.68(2H,t)、2.60(4H,m)、2.41(2H,t)、2.12(2H,q)、2.08(3H,d)、1.80-1.94(2H,m)、1.07(3H,d-t).
【0536】
実施例151 1- プロピル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0537】
【化189】
【0538】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1-7.28(4H,m)、7.02(1H,d)、6.70(1H,d)、5.78(1H,d-t)、3.22(4H,m)、2.59(4H,m)、2.37(2H,d-d)、2.11(3H,d)、1.8-1.96(2H,m)、1.5-1.6(2H,m)、1.06(3H,d-t)、0.92(3H,t).
【0539】
実施例152 1- エチル -4-[3-(2- ヒドロキシメチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0540】
【化190】
【0541】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.45(1H,m)、7.35(1H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.75(1H,d)、5.75(1H,m)、4.5-4.4(2H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【0542】
実施例153 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0543】
【化191】
【0544】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4(1H,t)、7.4-7.2(3H,m)、7.2-7.0(2H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,d-d)、2.6(4H,m)、2.5(3H,s)、2.45(2H,q)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0545】
実施例154 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- ジメチルアミノスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0546】
【化192】
【0547】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.65(1H,m)、7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、6.9(1H,d)、3.25(4H,m)、2.9(6H,s)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【0548】
実施例155 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- フルオロ -5- メタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0549】
【化193】
【0550】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、7.0(1H,m)、3.25(4H,m)、3.2(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(3H,s)、1.1(3H,t).
【0551】
実施例156 1- エチル -4-[3-(2- クロロ -4- フルオロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0552】
【化194】
【0553】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4(2H,m)、7.0(2H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,m).
【0554】
実施例157 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- エチルプロピル )] フェニルピぺラジン
【0555】
【化195】
【0556】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.06-7.24(4H,m)、6.74(1H,d)、6.61(1H,d)、3.20(4H,m)、3.15(1H,m)、2.60(4H,m)、2.46(2H,q)、2.00(3H,s)、1.23(3H,t)、1.56-1.74(4H,m)、0.78(3H,t)、0.76(3H,t).
【0557】
実施例158 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- メタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0558】
【化196】
【0559】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.3(3H,m)、7.1(1H,m)、6.95(1H,d)、3.3(3H,s)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【0560】
実施例159 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0561】
【化197】
【0562】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.75(1H,m)、7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、6.95(1H,d)、3.4(2H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0563】
実施例160 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロ -4- ペンテニル )] フェニルピぺラジン
【0564】
【化198】
【0565】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.2(4H,m)、7.15(1H,m)、7.05(1H,m)、5.9-5.8(1H,m)、5.1-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.3(2H,m)、2.1(3H,m)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【0566】
実施例161 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロピルアミノスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0567】
【化199】
【0568】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.75(1H,d)、7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、6.9(1H,d)、5.1(1H,t)、3.3(4H,m)、2.95(2H,q)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.5(2H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【0569】
実施例162 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- エタンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0570】
【化200】
【0571】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(1H,m)、7.45(1H,m)、7.25(3H,m)、7.1(1H,m)、3.2(4H,m)、3.15(2H,q)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.4(3H,t)、1.1(3H,t).
【0572】
実施例163 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(2,2,2- トリフルオロエチル ) スルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0573】
【化201】
【0574】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.5(2H,m)、7.4(2H,m)、6.65(1H,d)、3.9(2H,q)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0575】
実施例164 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- シアノ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0576】
【化202】
【0577】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.2(4H,m)、7.0(1H,m)、6.65(1H,d)、5.75(1H,m)、3.4(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.2(3H,d)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,t).
【0578】
実施例165 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(3- クロロプロピル ) スルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0579】
【化203】
【0580】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.55(1H,m)、7.45(2H,m)、7.3(1H,m)、3.6(2H,t)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,m)、2.3(2H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【0581】
実施例166 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- フェニルアミノスルホニ ル ] フェニルピぺラジン
【0582】
【化204】
【0583】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(1H,d)、7.4-7.0(9H,m)、6.8(1H,d)、3.2(4H,m)、2.55(4H,m)、2.4(2H,q)、2.0(3H,s)、1.1(3H,t).
【0584】
実施例167 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- ベンジルオキシメチル ] フェニルピぺラジン
【0585】
【化205】
【0586】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.65(1H,m)、7.6-7.1(9H,m)、6.7(1H,d)、4.65(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【0587】
実施例168 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロポキシメチル ] フェ ニルピぺラジン
【0588】
【化206】
【0589】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.65(1H,m)、7.45(1H,m)、7.3-7.2(2H,m)、7.1(1H,m)、6.7(1H,d)、4.6(2H,s)、3.6(2H,t)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0590】
実施例169 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(4- ピリジル ) メトキシメチル ] フェニルピぺラジン
【0591】
【化207】
【0592】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.6(2H,m)、7.4-7.2(5H,m)、7.15(2H,m)、6.75(1H,d)、4.71(2H,s)、4.70(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【0593】
実施例170 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- プロパンスルホニル ) フェニルピぺラジン
【0594】
【化208】
【0595】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(1H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,m)、3.45(2H,m)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.8(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【0596】
実施例171 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ブタンスルホニル ) フェニルピぺラジン
【0597】
【化209】
【0598】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(1H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,d)、3.45(2H,m)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.75(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、0.95(3H,t).
【0599】
実施例172 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- フルオロエタン ) スルホニル ] フェニルピぺラジン
【0600】
【化210】
【0601】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(1H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,m)、4.9(1H,t)、4.8(1H,t)、3.95(1H,t)、3.85(1H,t)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【0602】
実施例173 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- エトキシメチル ] フェニルピぺラジン
【0603】
【化211】
【0604】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(1H,m)、7.45(1H,m)、7.25(1H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,m)、4.6(2H,s)、3.65(2H,q)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【0605】
実施例174 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- ヒドロキシブチル )] フェニルピぺラジン
【0606】
【化212】
【0607】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.3-7.1(5H,m)、6.65(1H,m)、5.15(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、2.1(3H,d)、1.8-1.4(4H,m)、1.0(3H,t).
【0608】
実施例175 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- アリルオキシメチル ] フェニルピぺラジン
【0609】
【化213】
【0610】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.25(3H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,d)、6.0(1H,m)、5.3(2H,m)、4.6(2H,s)、4.2(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【0611】
実施例176 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- シクロプロピルメトキシメチル ] フェニルピぺラジン
【0612】
【化214】
【0613】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.25(3H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,d)、4.6(2H,s)、3.4(2H,d)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.25(1H,m)、1.1(3H,t)、0.6(2H,m)、0.25(2H,m).
【0614】
実施例177 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- ピロリジニル )] フェニルピぺラジン
【0615】
【化215】
【0616】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.18-7.28(4H,m)、6.21(1H,d)、6.10(1H,d)、3.51(4H,m)、3.26(4H,m)、2.61(1H,d)、2.48(2H,q)、2.30(3H,s)、1.99(4H,m)、1.14(3H,t).
【0617】
実施例178 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロブチル )] フェニルピぺラジン
【0618】
【化216】
【0619】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.45(1H,m)、7.3(3H,m)、7.1(1H,d)、6.75(1H,d)、5.5(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、1.9(2H,m)、1.6(2H,m)、1.0(3H,t).
【0620】
実施例179 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- ベンジルスルホ ニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0621】
【化217】
【0622】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4(5H,m)、7.25(4H,m)、6.6(1H,d)、4.4(2H,d-d)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s).
【0623】
実施例180 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0624】
【化218】
【0625】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.5(1H,m)、7.4(2H,m)、7.25(1H,m)、7.0(1H,d)、3.5-3.4(2H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.8(2H,m)、1.6(3H,s)、1.0(3H,t).
【0626】
実施例181 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[3-(4- フルオロフェノキシ ) プロパン ] スルホニル } フェニルピぺラジン
【0627】
【化219】
【0628】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(1H,d)、7.0(2H,m)、6.8(2H,m)、4.0(2H,t)、3.7(2H,d-d)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.25(2H,m)、1.1(3H,t).
【0629】
実施例182 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- イソプロピルスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0630】
【化220】
【0631】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.41-7.46(2H,m)、7.30-7.38(2H,m)、7.24(1H,m)、6.60(1H,d)、3.24(1H,m)、3.21(4H,m)、2.57(4H,m)、2.35(3H,s)、1.96(6H,d).
【0632】
実施例183 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- シアノエチルスルホニル )] フェニルピぺラジン
【0633】
【化221】
【0634】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.5-7.4(4H,m)、7.15(1H,d)、3.8(2H,t)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.85(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【0635】
実施例184 1- エチル -4-(3- フェニル -4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ) フェニルピぺラジン
【0636】
【化222】
【0637】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.36-7.48(5H,m)、7.24(1H,d)、6.65(1H,d)、3.26(4H,m)、3.10(2H,m)、2.58(4H,m)、2.46(2H,q)、1.82-1.90(2H,m)、1.12(3H,t)、1.02(3H,t).
【0638】
実施例185 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- ジフルオロメチル ] フェニルピぺラジン
【0639】
【化223】
【0640】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4-7.2(4H,m)、7.1(1H,m)、6.85(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【0641】
実施例186 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1,1- ジフルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0642】
【化224】
【0643】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.05(1H,d)、6.95(1H,d)、3.25(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.4(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【0644】
実施例187 1- エチル -4-[3-(4- メトキシフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0645】
【化225】
【0646】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.35(2H,m)、7.25(1H,m)、7.0(2H,m)、6.65(1H,m)、3.85(3H,s)、3.25(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.85(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0647】
実施例188 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- メタンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0648】
【化226】
【0649】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.23-7.48(5H,m)、6.62(1H,d)、3.24(4H,m)、3.02(3H,s)、2.54(4H,m)、2.34(3H,s).
【0650】
実施例189 1- エチル -4-[3-(2,4- ジクロロフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0651】
【化227】
【0652】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.5(2H,m)、7.3(1H,m)、3.25(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.85(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0653】
実施例190 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1,3- ジチアン -2- イル )] フェニルピぺラジン
【0654】
【化228】
【0655】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.45(2H,d)、7.3-7.2(3H,m)、7.15(1H,d)、6.7(1H,m)、6.1(1H,s)、3.5-3.3(4H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【0656】
実施例191 1- エチル -4-[3- フェニル -4- クロロ -5- プロパンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0657】
【化229】
【0658】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.5-7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、3.4(2H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.8(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【0659】
実施例192 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノメチル ] フェニルピぺラジン
【0660】
【化230】
【0661】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.65(2H,m)、7.45(2H,m)、7.1(1H,m)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.85(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0662】
実施例193 1- メチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロパンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0663】
【化231】
【0664】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.2(2H,m)、7.05(1H,d)、3.4(2H,m)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.8(2H,m)、1.05(3H,t).
【0665】
実施例194 1- エチル -4-[3-(2- エチルフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0666】
【化232】
【0667】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,d)、3.25(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5-2.3(4H,m)、1.85(2H,m)、1.2-1.0(9H,m).
【0668】
実施例195 1- ヒドロキシエチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0669】
【化233】
【0670】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.2(2H,m)、7.05(1H,d)、3.7(2H,t)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,t)、1.3(3H,t).
【0671】
実施例196 1- エチル -4-[3-(2- ホルミルフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0672】
【化234】
【0673】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 9.8(1H,s)、8.0(1H,d)、7.35(2H,m)、6.6(1H,m)、3.3(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0674】
実施例197 1- エチル -4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【0675】
【化235】
【0676】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.7(2H,m)、7.5(2H,m)、6.6(1H,m)、3.3(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【0677】
実施例198 1-(2- ピリジルエチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ - 5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0678】
【化236】
【0679】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.6(1H,m)、7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.2(1H,d)、7.15(3H,m)、7.05(1H,d)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、3.0(2H,m)、2.8(2H,m)、2.7(4H,m)、1.3(3H,t).
【0680】
実施例199 1-(2- ピリジルメチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0681】
【化237】
【0682】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.7(1H,m)、7.55(2H,m)、7.4(2H,m)、7.2-7.1(3H,m)、7.05(1H,d)、3.75(2H,s)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.3(4H,m)、2.7(4H,m)、1.3(3H,t).
【0683】
実施例200 1-(3- ピリジルメチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0684】
【化238】
【0685】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.6(1H,s)、8.55(1H,m)、7.7(1H,m)、7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.3(1H,m)、7.2(2H,m)、7.0(1H,d)、3.6(2H,s)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、1.3(3H,t)、1.2(3H,t).
【0686】
実施例201 1-(4- ピリジルエチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0687】
【化239】
【0688】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.5(2H,m)、7.55(2H,m)、7.45(1H,d)、7.2(4H,m)、7.05(1H,d)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.8(2H,m)、2.7(6H,m)、1.3(3H,t)、1.2(3H,t).
【0689】
実施例202 1-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0690】
【化240】
【0691】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.45(1H,s)、7.2(2H,m)、7.05(1H,d)、3.9(1H,b-s)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、3.1(4H,m)、1.3(3H,t).
【0692】
実施例203 1-(2- フルオロエチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【0693】
【化241】
【0694】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,m)、7.15(2H,m)、7.05(1H,d)、4.6(2H,m)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.75(2H,d-t)、2.7(4H,m)、1.3(3H,m).
【0695】
実施例204 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- プロペニル )] フェニルピぺラジン
【0696】
【化242】
【0697】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.3(3H,m)、7.05(1H,m)、6.8(1H,m)、6.7(1H,d)、6.2(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.95(3H,d)、1.15(3H,t).
【0698】
実施例205 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- クロロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0699】
【化243】
【0700】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.46(1H,m)、7.17-7.36(4H,m)、6.73(1H,d)、5.40(1H,m)、3.23(4H,m)、2.60(4H,m)、2.46(2H,q)、2.02-2.13(2H,m)、1.13(3H,t)、1.08(3H,t).
【0701】
実施例206 1- メチル -4-[3- フェニル -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0702】
【化244】
【0703】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4(5H,m)、7.05(1H,d)、6.8(1H,s)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、2.0(2H,m)、1.05(3H,t).
【0704】
実施例207 1- メチル -4-[3-(2- ヒドロキシメチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0705】
【化245】
【0706】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(1H,t)、7.35(1H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.75(1H,d)、5.75(1H,m)、4.45(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.3(3H,s)、2.0(2H,m)、1.05(3H,t).
【0707】
実施例208 1- エチル -4-[3-(2- フルオロメチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フ ルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0708】
【化246】
【0709】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(2H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.75(1H,m)、5.3-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,t).
【0710】
実施例209 1- メチル -4-{3-(2- フルオロメチルフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【0711】
【化247】
【0712】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(2H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.75(1H,m)、5.3-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、1.9(2H,m)、1.05(3H,t).
【0713】
実施例210 1- メチル -4-{3-(2- フルオロメチルフェニル )-4- クロロ -5-[1-(S)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【0714】
【化248】
【0715】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(2H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.75(1H,m)、5.3-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、1.9(2H,m)、1.05(3H,t).
【0716】
実施例211 1- エチル -4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5-[1-(S)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【0717】
【化249】
【0718】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1-7.0(2H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.7(1H,d)、5.75(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.15(3H,t)、1.05(3H,m).
【0719】
実施例212 1- エチル -4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【0720】
【化250】
【0721】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1-7.0(2H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.7(1H,d)、5.75(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.15(3H,t)、1.05(3H,m).
【0722】
実施例213 1-[2-(2- ピリジル ) エチル ]-4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0723】
【化251】
【0724】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.55(1H,d)、7.6(1H,m)、7.3-7.2(4H,m)、7.1(2H,m)、7.05(1H,d)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、3.0(2H,m)、2.8(2H,m)、2.7(4H,m)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.05(3H,m).
【0725】
実施例214 1-[2-(2- ピリジル ) エチル ]-4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0726】
【化252】
【0727】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.55(1H,d)、7.8(1H,d)、7.6(2H,m)、7.45(2H,m)、7.2(1H,d)、7.1(2H,m)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.25(4H,m)、3.0(2H,m)、2.8(2H,m)、2.7(4H,m)、2.0(2H,m)、1.05(3H,t).
【0728】
実施例215 1- エチル -4-[3-(2,6- キシリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0729】
【化253】
【0730】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.2-7.0(4H,m)、6.65(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(6H,d)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【0731】
実施例216 1- エチル -4-{3-(2- トリフルオロメチルフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【0732】
【化254】
【0733】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.8(1H,m)、7.6(1H,m)、7.5(1H,m)、7.25(1H,m)、7.05(1H,d)、6.75(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,d-t).
【0734】
実施例217 1- エチル -4-[3-(2- エチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0735】
【化255】
【0736】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、7.05(1H,m)、6.75(1H.d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5-2.3(4H,m)、1.9(2H,m)、1.2-1.0(6H,m).
【0737】
実施例218 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3-(2- エチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【0738】
【化256】
【0739】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、7.05(1H,d)、6.75(1H,d)、5.8(1H,d)、3.6(2H,t),3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.60(2H,t)、2.40(2H,m)、1.9(2H,m)、1.05(6H,m).
【0740】
実施例219 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-{3-(2- トリフルオロメチルフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【0741】
【化257】
【0742】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.8(1H,m)、7.6(1H,m)、7.5(1H,m)、7.25(1H,m)、7.05(1H,d)、6.75(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,d-t).
【0743】
実施例220 1- メチル -4-{3-(2- トリル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【0744】
【化258】
【0745】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.09-7.28(4H,m)、7.03(2H,d)、6.71(2H,d)、5.78(1H,m)、3.22(4H,m)、2.58(4H,m)、2.37(3H,s)、2.12(3H,d)、1.82-2.03(2H,m)、1.07(3H,d-t).
【0746】
実施例221 1- メチル -4-{3-(2- トリル )-4- クロロ -5-[1-(S)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【0747】
【化259】
【0748】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.09-7.28(4H,m)、7.03(2H,d)、6.71(2H,d)、5.78(1H,m)、3.22(4H,m)、2.58(4H,m)、2.37(3H,s)、2.12(3H,d)、1.82-2.03(2H,m)、1.07(3H,d-t).
【0749】
実施例222 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5-[1-(S)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【0750】
【化260】
【0751】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1(2H,m),6.95(2H,m)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.05(3H,m).
【0752】
実施例223 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【0753】
【化261】
【0754】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 7.1(2H,m),6.95(2H,m)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.05(3H,m).
【0755】
実施例224 2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロ安息香酸の合成
【0756】
【化262】
【0757】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸エチル 26.63g(86.3mmol)を、エタノール(150ml)とTHF(80ml)の混合溶媒に溶解し、2N-水酸化ナトリウム水溶液(55ml)を加えて、室温で1時間撹拌した。水および6N-塩酸(19ml)を加え、減圧下濃縮後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して、標題化合物 24.11gを得た。(収率;定量的)
【0758】
融点; 162-163.5℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6); δ(ppm) 8.47(1H,d,J=2.7 Hz)、8.68(1H,d,J=2.7Hz).
MS m/z: 280[M-H]-、278[M-H]-.
【0759】
実施例225 2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロ安息香酸クロリドの合成
【0760】
【化263】
【0761】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸 14.07g(50.2mmol)に塩化チオニル 5.1ml(69.9mmol)と、ベンゼン(50ml)およびDMF(0.2ml)の混合溶媒を加えて、2時間加熱還流した。溶媒を留去した後、ベンゼンを加えて再度溶媒留去し、標題化合物 15.07gを得た。(収率;定量的)
このものを精製することなく次反応に用いた。
【0762】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 8.71(1H,d,J=2.7Hz)、8.74(1H,d,J=2.7Hz).
【0763】
実施例226 2-(2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロベンゾイル )-2- メチルマロン酸ジエチルの合成
【0764】
【化264】
【0765】
55%-水素化ナトリウム 2.2gをTHF(30ml)に懸濁し、氷冷下、メチルマロン酸ジエチル 8.65ml(50.3mmol)のTHF溶液(50ml)を加え、室温で20分撹拌した。再度氷冷し、前実施例で得た3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロ安息香酸クロリドのTHF溶液(85ml)を滴下し、そのまま1.5時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、溶媒留去した。塩化メチレン(30ml)を加えて不溶物を濾過後、減圧濃縮し、標題化合物 21.77gを得た。(収率;定量的)
【0766】
融点; 75-76.5℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.24(6H,t,J=7.1Hz)、1.84(3H,s)、4.22(2H,q,J=7.1Hz)、4.23(2H,q,J=7.1Hz)、8.43(1H,d,J=2.6Hz)、8.55(1H,d,J=2.6Hz).
MS m/z: 438[MH]+、436[MH]+.
【0767】
実施例227 2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロプロピオフェノンの合成
【0768】
【化265】
【0769】
2-(2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロベンゾイル)-2-メチルマロン酸ジエチル 21.72gに酢酸(90ml)、濃塩酸(14.0ml)および濃硫酸(7.0ml)を加え、13時間加熱還流した。反応液を、氷水(350ml)および酢酸エチル(100ml)の混合液の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水次いで飽和重曹水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して、標題化合物 10.56gを得た。(収率;72%)
【0770】
融点; 81.5-83℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.1Hz)、2.96(2H,q,J=7.1Hz)、8.17(1H,d,J=2.6Hz)、8.57(1H,d,J=2.6Hz).
MS m/z: 292[MH]+、294[MH]+、296[MH]+
【0771】
実施例228 1-(2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロフェニル )-1- プロパノールの合成
【0772】
【化266】
【0773】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロプロピオフェノン 7.48g(25.6mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 735mg(19.4mmol)を加えて30分撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して、標題化合物 7.42gを得た。(収率;定量的)
【0774】
融点; 110-113℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.05(3H,t,J=7.5Hz)、1.69(1H,m)、1.88(1H,m)、2.15(1H,d,J=4.0Hz)、5.13(1H,dt,J=7.9, 4.0Hz)、8.42(1H,d,J=2.6Hz)、8.46(1H,d,J=2.6Hz).
MS m/z: 295[M-H]-、293[M-H]-.
【0775】
実施例229 3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )-1- ニトロベンゼンの合成
【0776】
【化267】
【0777】
氷冷下、クロロホルム(25ml)にヘキサフルオロプロペンジエチルアミン(9.0ml)、次いで1-(2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロフェニル)-1-プロパノール 7.32g(25.0mol)のクロロホルム溶液(80ml)を滴下し、そのまま40分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて30分間撹拌した後分液し、水層からさらに酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、先のクロロホルム層と合わせて乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 6.64gを得た。(収率;90%)
【0778】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.09(3H,t,J=7.5Hz)、1.78-2.12(2H,m)、5.78(1H,ddd,J=47.1, 7.9, 3.5Hz)、8.33(1H,d,J=2.7Hz)、8.48(1H,d,J=2.7Hz).
【0779】
実施例230 3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル ) アニリンの合成
【0780】
【化268】
【0781】
3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)-1-ニトロベンゼン 6.54g(22.1mmol)を、メタノール(30ml)およびアセトニトリル(90ml)の混合溶媒に溶解し、窒素気流および氷冷下、20%-三塩化チタン希塩酸溶液(120ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 5.04gを得た。(収率;86%)
【0782】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.03(3H,t,J=7.5Hz)、1.7-2.1(2H,m)、3.77(2H,brs)、5.66(1H,ddd,J=47.4, 7.9, 3.6Hz)、6.74(1H,d,J=2.7Hz)、6.91(1H,d,J=2.7Hz).
MS m/z: 267[M+]、265[M+].
【0783】
実施例231 1-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0784】
【化269】
【0785】
3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)アニリン 1.81g(6.79mmol)およびビス-(2-クロロエチル)アミン・塩酸塩 1.28g(7.17mmol)を1,2-ジクロロベンゼン(6ml)に懸濁し、窒素気流下、油浴温度153℃で11時間加熱した。冷却後、2N-水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH8に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、溶媒留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 1.25g(収率;55%)と(E)-1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピペラジン 0.50gを得た。(収率;23%)
【0786】
(E)-1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピペラジン
【0787】
【化270】
【0788】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.91(3H,dd,J=6.8, 1.8 Hz)、3.66(1H,br)、6.68(1H,dq,J=15.7, 6.8Hz)、6.72(1H,dd,J=15.7, 1.8Hz)、6.73(1H,d,J=2.7Hz)、6.85(1H,d,J=2.7Hz).
MS m/z: 317[MH]+、315[MH]+.
【0789】
実施例232 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3- ブロモ -4- クロロ -5- カルボキシ ) フェニルピペラジンの合成
【0790】
【化271】
【0791】
1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン・塩酸塩 5.2g(13.56mmol)に、水(20ml)、エタノール(150ml)および2N-水酸化ナトリウム水溶液(61ml)を加え、氷冷下、二炭酸ジ(t-ブチル)[Boc2O] 5.29g(2当量)のエタノール(25ml)溶液を加えた。不溶物を濾去し、溶媒を留去した後、氷冷下、2N-塩酸(23ml)を加えて酢酸エチルで抽出し、乾燥した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取して、標題化合物 4.64gを得た。(収率;82%)
【0792】
融点; 183-184.5℃(分解)
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.48(9H,s)、3.17(4H,m)、3.58(4H,m)、4.2(1H,br)、7.30(1H,d,J=2.9Hz)、7.36(1H,d,J=2.9Hz).
MS m/z: 420[M+]、418[M+].
【0793】
実施例233 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(2- ピリジルチオ ) カルボニル ] フェニルピペラジンの合成
【0794】
【化272】
【0795】
テトラヒドロフラン(以下THF、20ml)にN,N-ジメチルホルムアミド(以下DMF、1.06ml,13.7mmol)および塩化チオニル(0.99ml,13.6mmol)を加え、室温で30分以上撹拌した。氷冷下、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-カルボキシ)フェニルピペラジン 5g(11.9mmol)のTHF(25ml)溶液を滴下し、50℃で1時間撹拌した。次いで氷冷下、2-メルカプトピリジン 2.07g(18.6mmol)およびトリエチルアミン 5.2ml(37.3mmol)のTHF(30ml)溶液を滴下した。室温で約1時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、1N-水酸化ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテルを加え析出した結晶を濾取して、標題化合物 5.61gを得た。(収率;92%)
【0796】
実施例234 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(2- ピリジルチオ ) カルボニル ] フェニルピペラジンの合成
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-カルボキシ)フェニルピペラジン 5g(11.9mmol)およびトリエチルアミン 3.5ml(25.1mmol)をTHF(20ml)に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド 2.7ml(13.0mmol)のTHF溶液(30ml)を滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで氷冷下、2-メルカプトピリジン 1.51g(1.14当量)のTHF(30ml)溶液を滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、1N-水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取して、標題化合物 5.93gを得た。(収率;97%)
【0797】
融点; 156-157℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.48(9H,s)、3.19(4H,m)、3.58(4H,m)、7.15(1H,d,J=2.9Hz)、7.24(1H,d,J=2.9Hz)、7.35(1H,ddd,J=7.3, 4.8, 1.5Hz)、7.77(1H,ddd,J=7.9, 1.5, 0.9Hz)、7.82(1H,ddd,J=7.9, 7.3, 1.8Hz)、8.67(1H,ddd,J=4.8, 1.8, 0.9Hz).
MS m/z: 514[MH]+、512[MH]+.
【0798】
実施例235 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3- ブロモ -4- クロロ -5- プロピオニル ) フェニルピペラジンの合成
【0799】
【化273】
【0800】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(2-ピリジルチオ)カルボニル]フェニルピペラジン 4.5g(8.78mmol)をTHF(50ml)に溶解し、1M-臭化エチルマグネシウム・THF溶液 9.7mlを30分かけて滴下し、その後飽和塩化アンモニウム水を加えた。さらに水を加えて酢酸エチルで抽出し、1N-水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン系)で精製して、標題化合物の結晶 2.28gを得た。(収率;60%)
【0801】
融点; 119-122.5℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.20(3H,t,J=7.3Hz)、1.48(9H,s)、2.91(2H,q,J=7.3Hz)、3.15(4H,m)、3.57(4H,m)、6.72(1H,d,J=2.9Hz)、7.19(1H,d,J=2.9Hz).
MS m/z: 432[M+]、430[M+].
【0802】
実施例236 1-(3, 5- ジブロモ -4- クロロ ) フェニルピペラジンの合成
【0803】
【化274】
【0804】
3,5-ジブロモ-4-クロロアニリン(CAS登録No.35754-04-2) 10.0g(35mmol)およびビス-(2-クロロエチル)アミン・塩酸塩 15.6g(87.5mmol)を1,2-ジクロロベンゼン(120ml)に懸濁し、窒素気流下、油浴温度180℃で8時間加熱した。酢酸エチル(300ml)を加えて析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。これをメタノール(500ml)に懸濁して加熱還流後、不溶物濾過、溶媒留去し、析出した結晶を濾取して、標題化合物 13.7gを得た。(収率;100%)
【0805】
融点; 270℃以上
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6); δ(ppm) 3.14(4H,m)、3.46(4H,m)、7.38(2H,s).
MS m/z: 357[MH]+、355[MH]+、353[MH]+.
【0806】
実施例237 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3,5- ジブロモ -4- クロロ ) フェニルピペラジンの合成
【0807】
【化275】
【0808】
1-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン 13.7g(35mmol)をアセトニトリル(200ml)に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン 14.4ml(70mmol)を滴下した。次いで氷冷下、二炭酸ジ(t-ブチル) 11.1g(42mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液を、10分間で滴下し、次いで室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(エチルエーテル:ヘキサン系)で精製して、標題化合物の無色結晶 17.8gを得た。(収率83.3%)
【0809】
融点; 149〜151℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.48(9H,s)、3.13(4H,m)、3.57(4H,m)、7.10(2H,s).
MS m/z:456[M]+、454[M]+、452[M]+.
【0810】
実施例238 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3- ブロモ -4- クロロ -5- プロピオニル ) フェニルピペラジンの合成
【0811】
【化276】
【0812】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン 2.5g(5.5mmol)のTHF(10ml)溶液に、-100℃にて、1.66M-(n-ブチル)リチウム・n-ヘキサン溶液 3.8mlを約5分間で滴下し、次いで-100℃にて、無水プロピオン酸 860mg(6.6mmol)のTHF(2.5ml)溶液を約3分間で滴下し、そのまま1時間撹拌した(この間、内温は-100℃から-20℃まで上昇した)。飽和塩化アンモニウム水を加えて、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:n-ヘキサン系) で精製して、標題化合物 1.55g得た。(収率;65%)
これにイソプロピルアルコール(15ml)を加えて加熱溶解した後、氷冷下、1時間撹拌して析出した結晶を濾取し、標題化合物の結晶 1.0gを得た。(収率;42.1%)
【0813】
融点; 121〜123℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.20(3H,t,J=7.3Hz)、1.48(9H,s)、2.91(2H,q,J=7.3Hz)、3.15(4H,m)、3.57(4H,m)、6.72(1H,d,J=2.9Hz)、7.19(1H,d,J=2.9Hz).
【0814】
実施例239 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0815】
【化277】
【0816】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン 500g(1.1mmol)のTHF(10ml)溶液に、-76℃にて、1.66M-(n-ブチル)リチウム・n-ヘキサン溶液 0.8ml(1.2当量)を約4分間で滴下し、次いで-76℃にて、プロピオンアルデヒド 77mg(1.3mmol)のTHF(0.5ml)溶液を約2分間で滴下した後、そのまま1時間撹拌した(この間、内温は-76℃から-10℃まで上昇した)。飽和塩化アンモニウム水を加えて、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:n-ヘキサン系) で精製して、無色油状の標題化合物 0.31gを得た。(収率 65%)
【0817】
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6); δ(ppm) 1.01(3H,t,J=7.6Hz)、1.48(9H,s)、1.6〜1.9(2H,m)、3.15(4H,m)、3.58(4H,m)、5.03(1H,m)、6.07(1H,d,J=2.9Hz)、7.10(1H,d,J=2.9Hz).
MS m/z:434[M]+、432[M]+.
【0818】
実施例240 1-(2- トリメチルシリルオキシエチル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【0819】
【化278】
【0820】
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン・メタンスルホン酸塩 500mg(1.05mmol)を酢酸エチル(5ml)に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン 0.35ml(2.56mmol)を加え、次いで氷冷撹拌下、塩化トリメチルシリル 0.16ml(1.26mmol)の酢酸エチル(1ml)溶液を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。n-ヘキサン(5ml)を加えて、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物 0.51gを得た。このものを精製することなく次反応に用いた。
【0821】
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.13(9H,s)、1.04(3H,t,J=7.3Hz)、1.7〜2.0(2H,m)、2.58(2H,t,J=6.2Hz)、2.66(4H,m)、3.19(4H,m)、3.75(2H,J=6.2Hz)、5.69(1H,ddd,J=47.5, 7.9, 3.7Hz)、6.95(1H,d,J=2.9Hz)、7.09(1H,d,J=2.9Hz).
【0822】
実施例241 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【0823】
【化279】
【0824】
1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンをDMF(4ml)に溶解し、リン酸カリウム 334mg(1.58mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 61mg(0.05mmol)を加え、100℃にて、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゾニトリル 236mg(1.26mmol)のDMF(3ml)溶液を30分間で滴下し、そのまま100℃で30分間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒留去して残査 0.52gを得た。
これをエタノール(1ml)に溶解し、氷冷下、10%塩酸-エタノール溶液0.57gを滴下し、さらに4℃にて20時間撹拌した。析出物を濾取、乾燥して標題化合物 0.39gを得た。(収率;83.9%)
【0825】
実施例242 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-{3- ブロモ -4- クロロ -5-[1-(S)- ヒドロキシプロピル ]} フェニルピペラジンの合成
【0826】
【化280】
【0827】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピペラジン 30.0g(69.7mmol)のTHF(450ml)溶液に、(-)-Dip-chloride[CAS登録No.85116-37-6] 55.8g(173mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分配した後、有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 27.2gを得た。(収率;90%、光学純度;94%ee)
【0828】
光学純度測定法:適当量のサンプルをトリフルオロ酢酸で脱保護した後、塩化カルボベンゾキシ(以下、Z-Cl)によりN-Z化して測定試料とした。
【0829】
実施例243 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-{3- ブロモ -4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジンの合成
【0830】
【化281】
【0831】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(S)-ヒドロキシプロピル]}フェニルピペラジン 18.0g(41.5mmol、94%ee)のクロロホルム(90ml)溶液に、氷冷下、ヘキサフルオロプロペンジエチルアミン 19.4g(41.5mmol)を滴下し、そのまま2時間攪拌した。反応液に四塩化炭素(90ml)を加えて析出した塩を濾別し、水(80ml)を加えて分配した。有機層を食塩水で洗浄し、溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 11.2gを得た。(収率;62%、光学純度;55%ee)
【0832】
光学純度測定法; 前記と同条件にて測定した。
保持時間; S体 17〜19分、R体 20〜21分
【0833】
実施例244 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-{3- ブロモ -4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジンの合成
-70℃にて、ジエチルアミノスルファートリフルオリド 6.15g(38.0mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液に1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(S)-ヒドロキシプロピル]}フェニルピペラジン 15.0g(34.6mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液を滴下し、そのまま1時間攪拌した。反応液を室温に戻して、飽和重曹水で中和し、塩化メチレンを加えて抽出後、有機層を水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 12.5gを得た。(収率;83%、光学純度;34%ee)
光学純度測定法; 前記と同条件にて測定した。
【0834】
実施例245 1-{3- ブロモ -4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジンの合成
【0835】
【化282】
【0836】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジン 15.0g(34.4mmol)のエタノール(50ml)溶液に、濃硫酸 6.75g(68.8mmol)のエタノール(25ml)溶液を加えた後、50℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査に酢酸エチルと5N-水酸化ナトリウム水溶液を加えて分配し、有機層を食塩水で洗浄後、溶媒を留去して、標題化合物 10.3gを得た。(収率;89%)
【0837】
光学純度測定法; 前記と同条件にて測定した。
保持時間; S体 17〜19分、R体 20〜21分
【0838】
実施例246 1-{3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジンの合成
【0839】
【化283】
【0840】
1-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジン 14.0g(41.7mmol)、テトラキス-トリフェニルフォスフィンパラジウム 2.4g(2.08mmol)および無水リン酸三カリウム 13.3g(62.6mmol)をDMF(28ml)に懸濁し、100℃にて、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゾニトリル 9.5g(50.0mmol)のDMF(19ml)溶液を滴下し、そのまま3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水と酢酸エチを加え分配した。有機層を食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 10.6gを得た。(収率;71%)
【0841】
光学純度測定法: 前記と同条件にて測定した。
保持時間; S体 10〜12分、R体 12〜14分
【0842】
実施例247 1-{3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジンの光学的精製
前実施例で得た標題化合物 10.0g(27.9mmol、55%ee)のメタノール(300ml)溶液に(+)-ジパラトルオイル-D-酒石酸 4.0g(10.5mmol)のメタノール(100ml)溶液を室温で加えた。結晶析出後、氷冷下1時間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶を5N-水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、溶媒を留去して光学活性な標題化合物 6.4gを得た。(収率;64%、光学純度;90%ee)
光学純度測定法:: 前記と同条件にて測定した。
【0843】
実施例248 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-{3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【0844】
【化284】
【0845】
前実施例で得られた光学活性な1-{3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジン 5.0g(14.0mmol)のDMF(10ml)溶液に、トリエチルアミン 2.8g(28.0mmol)と2-ブロモエタノール 3.5g(28.0mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水とトルエンを加えて分配した。有機層を水洗後、溶媒を留去して、標題化合物の粗生成物 5.5gを得た。(収率;98%)
【0846】
この粗生成物 5.5g(13.7mmol)の3%メタノール含有エタノール(55ml)を、60℃にて、濃塩酸 1.52g(15.1mmol)のエタノール(27.5ml)溶液に滴加した。滴下終了後、放冷下攪拌した。結晶析出した後、氷冷下にてさらに1時間攪拌し、結晶を濾取して標題化合物の塩酸塩 5.2gを得た。(収率;86%)
【0847】
次に本発明化合物のセロトニン2、ドパミンD2およびα1-アドレナリン作動性各受容体結合試験結果を、発明の効果として掲げる。
【発明の効果】
方法
(試薬)
本試験においては、以下の試薬を用いた。
(1) メチルセルギド・マレイン酸塩(Methylsergide maleate、RBI社製)
(2) スピペロン(Spiperone、Sigma社製)
(3) フェントールアミン(Phentolamine、Sigma社製)
また放射性標識化合物として、以下の試薬を用いた。(すべて NEN社製)
(4) ケタンセリン塩酸塩(Ketanserin hydrochloride) [ethylene-3H]
(5) スピペロン(Spiperone) [ベンゼン環-3H]
(6) プラゾシン(Prazosin) [7-methoxy-3H]
これらの試薬および検体は、用時 10%エタノールに溶解して使用した。なお水に不溶性の化合物は、エタノールに溶解した後、蒸留水で希釈してエタノール濃度を 10%に調製した。またメチルセルギド・マレイン酸塩は、蒸留水に溶解して使用した。
【0848】
(動物)
6〜8週齢のSD系ラットを使用した。
【0849】
(受容体源の調製)
ラットをギロチンにより屠殺し、大脳を摘出した。皮質および線条体を分離し、皮質はセロトニン S2 およびα1-アドレナリン作動性各受容体結合試験に、線条体はドパミン D2 受容体結合試験に用いた。
【0850】
皮質は湿重量の10倍量の 0.32Mショ糖溶液によりテフロングラスホモジナイザーを用いて均一化した後、10,000×Gで20分間遠心した。得られた沈渣を最初の湿重量の10倍量の 50mM Tris-塩酸(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し、10,000×Gで20分間遠心した。この操作を2回繰り返して得られた沈渣を、最初の湿重量の20倍量の 50mM Tris-塩酸(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し受容体画分とした。なお受容体画分は用事まで -80℃で保存した。
【0851】
線条体は湿重量の10倍量の 0.32Mショ糖溶液によりテフロングラスホモジナイザーを用いて均一化した後、1,000×Gで20分間遠心し、その上清は10,000×Gで20分間遠心した。得られた沈渣を最初の湿重量の10倍量の 50mM Tris-塩酸(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し、10,000×Gで20分間遠心した。この操作を3回繰り返して得られた沈渣を、最初の湿重量の100倍量のの 50mM Krebs-Tris(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し受容体画分とした。なお受容体画分は用事まで -80℃で保存した。
【0852】
([3H]ケタンセリン結合試験)
皮質受容体画分を溶解後ヒストコトロンで懸濁し、1nM-[3H]ケタンセリンと37℃で15分間インキュベートした。反応系は、ブランデル社製 MR-30R型セルハーベスタを用い、ワットマンGF/Bグラスフィルターで濾過した。受容体に結合した放射活性は、氷冷した 5mlの 50mM Tris-塩酸(pH7.4)でフィルターを2回洗浄した後、5mlのACS IIを用い液体シンチレーションカウンターで測定した。1μl メチルセルギド存在下で検出される結合を非特異的結合とした。
【0853】
IC50値はプロビット法により算出しKi値は次式を用いて求めた。
【0854】
【数1】
【0855】
式中、Cは放射活性リガンド濃度を、Kdはスキャチャード(Scatchard)解析より求めた放射性リガンドの受容体に対する親和性を表す。
【0856】
([3H]スピペロン結合試験)
線条体受容体画分を溶解後ヒストコトロンで懸濁し、1nM-[3H]スピペロンと室温で60分間インキュベートし、10μlスピペロン存在下で検出される結合を非特異結合とした以外は、[3H]ケタンセリン結合試験と同様に行った。
【0857】
([3H]プラゾシン結合試験)
皮質受容体画分を溶解後ヒストコトロンで懸濁し、1nM-[3H]プラゾシンと室温で60分間インキュベートし、10μlフェントールアミン存在下で検出される結合を非特異結合とした以外は、[3H]ケタンセリン結合試験と同様に行った。
【0858】
結果
各化合物を評価した結果を以下に示す。
【0859】
【表1】
【0860】
【表2】
【0861】
【表3】
【0862】
【表4】
【0863】
【表5】
【0864】
【表6】
【0865】
【表7】
【0866】
【表8】
【0867】
例えば Pharmacol.,Rev.,32:229,1981. あるいは Clinical Neuroscience vol10(5),547-550,1992. には、ドパミン D2 受容体およびセロトニン S2 受容体に対して親和性を有する薬物は、抗精神病薬となり得ることが示唆されている。
従って表1ないし8から、本発明にかかるビフェニル誘導体が、脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神***病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症等の精神障害に対する優れた治療・改善作用を有することが示された。
Claims (11)
- 下記一般式で表されるビフェニル誘導体(II)またはその薬理学的に許容される塩。
- R2がハロゲン原子または低級アルコキシ基であり、R3がハロゲン原子、低級アルキル基またはシアノ基であり、R4が水素原子またはハロゲン原子であり、R5 が低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基である請求項1に記載のビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 下記化合物から選択された1種であるビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(2) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(6) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(7) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(8) 1-メチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(9) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(10) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(12) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(13) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(14) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(15) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(16) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(17) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(18) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(19) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(20) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(21) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(22) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(23) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(24) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(25) 1- エチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピペラジン (27) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-(4-ペンテニル)]}フェニルピペラジン(28) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(29) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロペンチル)]フェニルピペラジン(30) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(31) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-フルオロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(33) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロエチル)]フェニルピペラジン(34) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(35) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(46) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル)]フェニルピぺラジン(59) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-イソプロピル]フェニルピぺラジン(63) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン(67) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロイソプロピル)]フェニルピぺラジン(69) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン (72) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン(73) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン(74) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)アセチル]フェニルピぺラジン(77) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロフェネチル)]フェニルピぺラジン(86) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルフィニル)フェニルピぺラジン(97) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン(100) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンジルスルフィニル)フェニルピぺラジン(101) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン(104) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エチルアミノスルホニル)フェニルピぺラジン(108) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(109) 1-ヒドロキシエチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン(110) 1-エチル-4-[3-フェニル-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(112) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(114) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン(116) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ピロリジニルスルホニル)]フェニルピぺラジン(120) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン(121) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン(123) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)}フェニルピぺラジン(125) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(127) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロパンアミノスルホニル}フェニルピぺラジン(128) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-メチルプロピル)]フェニルピぺラジン(129) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロピルメチルスルホニル}フェニルピぺラジン(132) 1-プロピル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(134) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(137) 1-エチル-4-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(140) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン(141) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロ-4-ペンテニル)]フェニルピぺラジン(142) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロピルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン(143) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(145) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-シアノ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(146) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(3-クロロプロピル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(147) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-フェニルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン(148) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ベンジルオキシメチル]フェニルピぺラジン(151) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル)フェニルピぺラジン (153) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フルオロエタン)スルホニル]フェニルピぺラジン(155) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシブチル)]フェニルピぺラジン(159) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン(160) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ベンジルスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(165) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン(167) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1,1-ジフルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(168) 1-エチル-4-[3-(4-メトキシフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(169) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-メタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(171) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンジチオ]フェニルピぺラジン(172) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン(174) 1-メチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン(175) 1-エチル-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(177) 1-エチル-4-[3-(2-ホルミルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(178) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(187) 1-メチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(189) 1-エチル-4-[3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(191) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン(192) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(193) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(199) 1-メチル-4-{3-(2-トリル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン(200) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン(201)1-(2- ヒドロキシエチル )-4-{3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジン・塩酸塩 - 請求項1から請求項3のいずれか一項に記載のビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする精神障害治療・改善剤。
- 精神障害が脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神***病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症から選ばれた1種以上である請求項4に記載の精神障害治療・改善剤。
- 請求項1から請求項3のいずれか一項に記載のビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、ドパミン2受容体拮抗作用および/またはセロトニン2受容体拮抗作用が有効な疾患の治療・改善剤。
- 下記一般式で表されるフェニルピペラジン誘導体(III)を
保護して下記一般式で表される保護フェニルピペラジン誘導体(IV)とし、
次いでハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて下記一般式で表される保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、
次いでハロゲン化剤と反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(VI)とし、
次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と炭酸セシウムの存在下に2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドと反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルビフェニルピペラジン誘導体(VII)とし、
次いでヒドロキシルアミンと反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルオキシムビフェニルピペラジン誘導体(VIII)とし、
次いでピリジンと4-ジメチルアミノピリジンの存在下に無水酢酸と反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(IX)とし、
次いで酸と処理して下記一般式で表されるハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(X)とし、
さらにハロゲン化アルカノールと反応させることを特徴とする、R1がハロゲン化低級アルキル基であり、R3がシアノ基であり、R5がヒドロキシ低級アルキル基である請求項1に記載のビフェニル誘導体の製造法。 - フェニルピペラジン誘導体(III)をハロゲン化アルキルと反応させて下記一般式で表されるフェニルアルキルピペラジン誘導体(XI)とし、
次いで酢酸パラジウムの存在下にトリルホウ酸と反応させて下記一般式で表されるビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XII)とし、
次いで加水分解した後、塩基の存在下にクロロ炭酸エチルと反応させ、次いでアジ化ナトリウムと反応させ、次いで塩基と反応させて下記一般式で表されるアミノビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XIII)とし、
さらにハロゲン化アルキルスルホニルと反応させることを特徴とする、R1が低級アルキルスルホニルアミノ基であり、R2がハロゲン原子であり、R3およびR4が同一または相異なる低級アルキル基である請求項1に記載のビフェニル誘導体の製造法。 - 下記一般式で表されるフェニルピペラジン誘導体(XXVII)またはその塩。
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