JP3873118B2

JP3873118B2 - Method for producing aryl sulfone

Info

Publication number: JP3873118B2
Application number: JP2001385640A
Authority: JP
Inventors: 悌一村上; 清孝古澤; 和宏田口
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2007-01-24
Anticipated expiration: 2021-12-19
Also published as: JP2003183245A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬等の生理活性物質をはじめとする種々のファインケミカル製品の合成中間体として有用なアリールスルホン類の改良された製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アリールスルホン類は、医農薬等の生理活性物質をはじめとする種々のファインケミカル製品の合成中間体として有用なものであり（B. M. Trost, Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 107 (1988); G. Solladie, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6, p.157 (1991); M. Yus, Tetrahedron, 55, 10547 (1999)）、たとえば、シクロゲラニルフェニルスルホンは、医薬、飼料添加物、食品添加物として使用されているビタミンAの合成中間体として有用であり（特開昭63−250364、大寺ら, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 779 (1997)）、また、染料の合成中間体（特開昭63−39854号公報）や植物ホルモンであるブラシノライド類の側鎖合成等（特開平5−221955号公報）にも用いられている。
【０００３】
従来、このようなアリールスルホン類は、▲１▼ハロゲン化アルキルとアリールスルフィン酸アルカリ金属塩との置換反応（B. M. Trostら, J. Am. Chem. Soc., 107, 396 (1985)）、▲２▼アルキルアリールスルフィド類の酸化反応（野依ら, Tetrahedron, 57, 2469(2001)）、▲３▼アルキル基がアリル型の場合はパラジウム触媒を用いるアリルアルコール類の低級脂肪酸エステルとアリールスルフィン酸塩との置換反応（猪俣ら, Chem. Lett., 1357 (1981)）等により製造されている。
【０００４】
一方、以下のような文献には、アリールスルホン類をアルコール類から直接製造する方法が記載されている。
▲４▼P. S. Manchandら, Helv. Chim. Acta, 59, 387 (1976)
▲５▼土屋ら, 特開昭57−40457号公報
▲６▼石井ら, J. Org. Chem., 55, 3274 (1990)
【０００５】
これらの方法は、アルコール類から一段階でアリールスルホン類を製造することができ、上記▲１▼〜▲３▼の方法のように、まず、アルコール類からその誘導体であるハロゲン化物、スルフィド類、エステル類などを単離精製し、ついでこのものを置換反応に付するという工程が省かれることから、工業的な面においても環境適合性の観点からも有利な製造方法ということができる。
【０００６】
しかしながら、▲４▼と▲５▼の方法は、ビタミンA類の製造工程に必要な特定のアルコールのみを対象としており、広範囲なアルコールに適用する方法ではないことから、出発原料であるアルコールの選択自由度が制限されるという難点があった。
また、▲６▼の方法は、アルコール類のヨウ素化に際して塩化トリメチルシラン、ヨウ化ナトリウム、及び水を用いるため、反応系内にヨウ化水素が生成するので酸に不安定な基質には適用し難いという問題があった。
更に、▲４▼〜▲６▼のいずれの方法も基質が反応性の高いアリルアルコール類に限られており、一般の飽和炭化水素系アルコールや官能基をもつ非活性型アルコールについての試みは何らされておらず、また温和な条件下で進行し、幅広いアルコールにも適用できる方法ではなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、入手容易で化学的に安定なアルコール類を用いて中間体を単離せずにアリールスルホンを簡便に得ることができ、しかも温和な条件下で進行し、幅広いアルコールにも適用可能な、工業的に有利なアリーリスルホンの製造方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定な触媒を用いるとアルコール類からスルホン類を一段階で穏和な条件で簡便に製造できることを見出し、本発明をなすに至った。
すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）下記一般式（ I ）で表されるアルコールに三価のリン化合物の存在下でハロゲン化剤を作用させてハロゲン化物を含む反応液を調製し、ついで該反応液を単離精製することなく、ヨウ素化合物触媒の存在下で、下記一般式（ＩＩ）で示されるアリールスルフィン酸塩と反応させることを特徴とする下記一般式（ III ）で表されるアリールスルホンの製造方法。
【化４】
RCH₂OH （I）
（式中、Rは炭素数１以上の直鎖状または分岐鎖を含むアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、もしくは環状脂肪族基、アリール基、複素環式基を示し、これらの基には、エーテル基、エステル基、アミド基、ウレタン基、シアノ基、ニトロ基、アルケニルハロゲン原子またはアリールハロゲン原子が含まれていてもよい。）
【化５】
ArSO₂ M （II）
（式中Arは置換基を有していてもよいアリール基、Mはアルカリ金属を示す）
【化６】
RCH₂SO₂Ar （III）
（R及びArは前記と同じ）
（２）三価のリン化合物がトリフェニルホスフィンであることを特徴とする上記（１）に記載のアリールスルホンの製造方法。
（３）ハロゲン化剤がＮ−ブロモコハク酸イミドであることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載のアリールスルホンの製造方法。
（４）ヨウ素化合物がアルカリ金属ヨウ化物、アリカリ土類金属ヨウ化物又はヨウ素を含むカチオニウム塩であることを特徴とする上記（１）乃至（３）何れかに記載のアリールスルホンの製造方法。
（５）一般式（I）で表されるアルコール化合物がゲラニオールであることを特徴とする上記（１）乃至（４）何れかに記載のアリールスルホンの製造方法。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明のアリールスルホンの製造方法は、まず、（A）上記アルコール類（I）に、三価のリン化合物触媒下でハロゲン化剤（A-X）を作用させてハロゲン化物を含む反応液を合成し（ハロゲン化工程）、（B）ついで該反応液を単離精製することなく、ヨウ素化合物触媒の存在下で、アリールスルフィン酸と反応させる（置換工程）ことからなる。
【００１０】
この合成工程は、以下の反応式に従って進行するものと推定される。
【化７】

【００１１】
上記ハロゲン化工程は、三価のリン化合物の存在下で行なわれる。
三価のリン化合物としてはトリアルキルホスフィン類、トリアリールホスフィン類、亜リン酸トリアルキル類、亜リン酸トリアリール類、亜リン酸トリアミド類等があげられる。それらの中でトリフェニルホスフィンが特に好ましい。
【００１２】
また、出発物質として用いられる上記一般式（I）で表されるアルコール類としては、従来公知のアルコールが全て使用できる。
このようなアルコール類としては、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、ドデカノールのような飽和炭化水素系アルコール類、アリルアルコール、メタリルアルコール、2-ヘキセン-1-オール、2-ドデセン-1-オール、ゲラニオールのようなアリル型アルコール類、ベンジルアルコール、1-ナフタレンメタノールのようなベンジル型アルコール類、プロパルギルアルコール、4-ペンテン-1-オール、フェネチルアルコールのような不飽和炭化水素系アルコール類など、多様な１級アルコールを用いることができる。さらに、分子内にエーテル基、エステル基、アセタール基、アミド基、ウレタン基、芳香族ハロゲン原子、ヘテロ環等の官能基を有する一級アルコールも用いることができる。具体的には、2-メトキシエタノール、2-ベンゾイルオキシエタノール、2-シアノエタノール、4-クロロベンジルアルコール、フルフリルアルコール等である。
【００１３】
ハロゲン化剤（A-X）としては臭素、ヨウ素のようなハロゲン類、N-クロロコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド、N-ブロモフタルイミド、N-ブロモ酢酸アミドのようなN-ハロゲノ酸イミド類、四塩化炭素、四臭化炭素のような四ハロゲン化炭素類等を用いることができる。反応性、経済性等の点で特に好ましいのはN-ブロモコハク酸イミド（NBS）である。
【００１４】
溶媒は反応に関与しない非プロトン性有機溶媒ならば特に制限はないが、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が好ましい。特に、低温(−20℃以下)においてもトリフェニルホスフィンを溶かすことができ、また次の工程における置換反応を円滑に進められるという点でＴＨＦ及びＤＭＦが好ましい。
【００１５】
また、次の置換反応における反応性を考慮して、反応性の高いアリルアルコール類やベンジルアルコール類（以後、活性型アルコ−ルと略記）の場合はＴＨＦ、反応性の低い非活性型アルコールの場合はＤＭＦがより好ましい。
反応温度は−50〜30℃が好ましい。反応時間は数分から１時間程度で十分である。
【００１６】
次に、本発明においては、上記ハロゲン化工程で得られる反応液を単離精製することなく、そのまま置換反応に供し、前記一般式（III）で表されるアリールスルホンを製造する。
【００１７】
この置換反応は、ヨウ素化合物の存在下、アリールスルフィン酸を添加することにより行われる。
【００１８】
アリールスルフィン酸としては、前記一般式（II）で表される化合物が用いられる。
一般式（II）におけるArは、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子などで置換されていてもよいアリール基を表し、例えばフェニル基、p-トリル基、1-ナフチル基等があげられる。Mのアルカリ金属としてはナトリウム、カリウム、リチウム等があげられる。
【００１９】
本発明で好ましく使用されるアリールスルフィン酸は、具体的には入手容易なベンゼンスルフィン酸ナトリウム、p-トルエンスルフィン酸ナトリウムなどであり、特にこれらの無水物が好ましいが、容易に得られる水和結晶、すなわちベンゼンスルフィン酸ナトリウム２水和物、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム４水和物等を用いても無水物使用時と同等の収率でアリールスルホンが得られる。
アリールスルフィン酸の使用量は原料のアルコールに対して１〜３当量、特に２当量程度が好ましい。
【００２０】
アリールスルフィン酸アルカリ金属塩は一般の有機溶媒に難溶であり、また求核性が比較的弱いため、反応を円滑に進行させるためには触媒を用いることが必要である。
【００２１】
触媒としては、ヨウ素化合物が使用され、特にヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化テトラアルキルアンモニウム、ヨウ化テトラアルキルホスホニウム等のアルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨウ化物婦及びヨウ素を含むカチオニウム塩が好ましく使用される。
溶媒がアセトニトリルまたはＤＭＦの場合はヨウ化ナトリウム、それら以外の有機溶媒使用時にはヨウ化テトラブチルアンモニウムが特に好ましい。
ヨウ素化合物の使用量はアルコールに対して0.1当量程度で十分である。反応温度及び時間は基質の反応性に依存するが、活性型アルコールの場合は室温〜70℃、非活性型アルコールの場合は50〜100℃が好ましく、１時間から２０数時間で行うことができる。
【００２２】
こうして生成したアリールスルホン類は有機合成の一般的な方法で簡単に単離精製することができ、例えば、反応終了後、抽出操作を行い、有機層抽出物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製される。溶出溶媒としてはヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒等が挙げられる。
【００２３】
また、ハロゲン化反応において触媒としてトリフェニルホスフィンを用いた場合に副生するトリフェニルホスフィンオキシド（TPPO）は、生成物であるアリールスルホンが油状物質の場合には有機溶媒に対する溶解度の差を利用することにより効率良く分離することができる。このような有機溶媒としては、例えば、少量の極性有機溶媒（酢酸エチル等）を含むヘキサンが挙げられる。
なお、本発明方法においては、スルホンの異性体であるアリールスルフィン酸エステル類は多くの場合生成せず、生成しても５％以下であり、所望とするアリールスルホンを高収率で得ることができる。
【００２４】
【実施例】
本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは本発明の技術範囲を限定するものではない。以下の実施例に示したスルホン類はすべて文献記載の公知物質であり、それらの構造は各種スペクトル分析及び元素分析、さらに文献値との比較により同定確認した。なお、¹H及び¹³C-NMRスペクトルはすべてCDCl₃中で測定した。
【００２５】
実施例１ (E)-2-ドデセニルフェニルスルホン[化８］の合成
【化８】

アルゴン雰囲気下、(E)-2-ドデセン-1-オール185 mg(1.0 mmol)とトリフェニルホスフィン370 mg(1.4 mmol)をＴＨＦ５mlに溶かし、−20℃に冷却した。そこへNBS240 mg(1.33 mmol)を数回に分け約15分間かけて加えた。30分間攪拌した後、0℃でベンゼンスルフィン酸ナトリウム330 mg(2.0 mmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム38 mg(0.10 mmol)の混合物を数回に分けて加え、その後50℃で２時間攪拌した。室温において酢酸エチル10mlと３％チオ硫酸ナトリウム水溶液10mlを加えてしばらく攪拌した。層を分離し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、水層をまとめて酢酸エチルで２回抽出した。有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過・濃縮乾固を行うと淡黄色固体と油状物が780 mg残った。これにヘキサン／酢酸エチル＝９：１混合溶液を加え不溶物（TPPO）を濾過し、十分に洗浄した。濾液洗浄液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：１→５：１）で精製することにより化合物［化８］260 mg（収率84％）を無色油状物質として得た。
TLC: R_f 0.33 (hexane-AcOEt, 6:1)
¹H-NMR: d (ppm) 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.25 (14H, br s), 1.98 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.38 (1H, dt, J = 6.9, 15.5 Hz), 5.50 (1H, dt, J = 6.2, 15.5 Hz), 7.54 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.85 (2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 14.1, 22.6, 28.6, 29.0, 29.3, 29.4, 29.5, 31.8, 32.5, 60.1, 115.8, 128.5, 128.9, 133.5, 138.3, 141.9
IR (neat): n 2956, 2925, 2854, 1466, 1447, 1320, 1308, 1146, 1087, 971, 733, 689 cm^-1
m/z (CI): C₁₈H₂₉O₂S (M + H)⁺としての計算値：309.1888, 実測値：309.1871
【００２６】
実施例２ (Z)-2-ヘキセニルフェニルスルホン［化９］の合成
【化９】

実施例１におけるアルコールを(Z)-2-ヘキセン-1-オールに代えた以外は実施例１と同様にして［化９］を合成した。無色油状物。収率90％
¹H-NMR: d (ppm) 0.72 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.69 (2H, dq, J = 1.5, 7.3 Hz), 3.84 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.40 (1H, dtt, J = 1.6, 7.8, 10.7 Hz), 5.70 (1H, dt, J = 7.4, 11.0 Hz), 7.53 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.87 (2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 13.5, 19.7, 28.6, 69.7, 123.5, 128.7, 129.1, 130.3, 133.5, 137.3
m/z (CI): C₁₂H₁₇O₂S (M + H)⁺としての計算値：225.0879, 実測値：225.0931
【００２７】
実施例３ 1-フェニルスルホニル-2-メチル-2-プロペン［化１０］の合成
【化１０】

実施例１におけるアルコールをメタリルアルコールに代えた以外は実施例１と同様にして［化１０］を合成した。無色油状物。収率79％
¹H-NMR: d (ppm) 1.85 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 0.7 Hz), 4.67 (1H, s), 5.01 (1H, quint, J = 1.5 Hz), 7.53 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.87 (2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 22.6, 64.4, 120.7, 128.4 (2C), 128.9 (2C), 133.3, 133.6, 138.3
m/z (CI): C₁₀H₁₃O₂S (M + H)⁺としての計算値：197.0566, 実測値：197.0637
【００２８】
実施例４ゲラニルフェニルスルホン［化１１］の合成
【化１１】

実施例１におけるアルコールをゲラニオールに代え、スルホン化を室温で４時間攪拌とした以外は実施例１と同様にして［化１１］を合成した。無色油状物質。（収率93％）
¹H-NMR: d (ppm) 1.31 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.99 (4H, s), 3.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.02 (1H, m), 5.18 (1H, dt, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.52 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.86 (2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 16.1, 17.6, 25.6, 26.2, 39.6, 56.1, 110.3, 123.4, 128.5 (2C), 128.9 (2C), 132.0, 133.5, 138.7, 146.3
m/z (CI): C₁₆H₂₂O₂S (M⁺)としての計算値：278.1341, 実測値：278.1367
【００２９】
実施例５ (4S)-2,2-ジメチル-4-[(E)-3-フェニルスルホニル-1-プロペニル]-1,3-ジオキソラン［化１２］の合成
【化１２】

(E)-3-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-プロペン-1-オール78 mg(0.5 mmol)、トリフェニルホスフィン190 mg(0.72 mmol)をTHF ３mlに溶かし、−40℃に冷却した。そこへNBS120 mg(0.67 mmol)を数回に分け約15分間かけて加えた。−20℃で30分間攪拌した後、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム160 mg(1.0 mmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム19 mg(0.05 mmol)の混合物を数回に分けて加え、その後室温で２０時間攪拌した。反応後は実施例１と同様に抽出を行い、祖生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１→１：１）で精製することにより化合物［化１２］130 mg（収率92％）を無色油状物質として得た。
[a]_D ²⁴ +33.7°(c 1.30, CHCl₃)
¹H-NMR: d (ppm) 1.33 (3H, s), 1.34 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J = 7.1, 8.3 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 7.8, 13.9 Hz), 3.81 (1H, ddd, J = 1.0, 7.1, 13.7 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 6.3, 8.1 Hz), 4.44 (1H, q, J = 6.5Hz), 5.49 (1H, ddt, J = 1.0, 6.6, 15.4 Hz), 5.74 (1H, ddt, J = 1.0, 7.7, 15.4 Hz), 7.54 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.84 (2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 25.6, 26.5, 59.5, 68.9, 75.6, 109.7, 119.3, 128.5, 129.1, 133.8, 138.3
m/z (CI): C₁₄H₁₉O₄S (M + H)⁺としての計算値：283.0934, 実測値：283.0978
【００３０】
実施例６ベンジルフェニルスルホン［化１３］の合成
【化１３】

実施例１におけるアルコールをベンジルアルコール108 mg(1.0 mmol)に代えた以外は実施例１と同様に反応させた。反応後、抽出を行い、有機層を濃縮乾固させると淡黄色固体が800 mg残った。これを塩化メチレンに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝４：１：１）で精製することにより化合物［化１３］225 mg（収率97％）を無色針状晶として得た。
融点 148〜150℃
¹H-NMR: d (ppm) 4.32 (2H, s), 7.09 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.62 (3H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 62.9, 128.1, 128.6, 128.7, 128.8, 130.8, 133.7, 137.8
元素分析値（C₁₃H₁₂O₂Sとして）
実測値（％）：C 67.14, H 5.13, S 13.90
計算値（％）：C 67.21, H 5.21, S 13.80
【００３１】
実施例７ p-クロロベンジルp-トリルスルホン［化１４］の合成
【化１４】

実施例１において、アルコールをp-クロロベンジルアルコール71 mg(0.5 mmol)に代え、スルホン化剤としてトルエンスルフィン酸４水和物を使用した以外は実施例１と同様に反応させた。反応終了後は実施例６とほぼ同様に処理、精製することにより化合物［化１４］122 mg（収率86％）を無色針状晶として得た。
融点 168〜170℃
¹H-NMR: d (ppm) 2.42 (s, 3H), 4.25 (2H, s), 7.03 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.52 (2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 21.6, 62.1, 126.8, 128.5 (2C), 128.7 (2C), 129.6 (2C), 132.0 (2C), 134.7, 134.9, 144.9
元素分析値（C₁₄H₁₃ClO₂Sとして）
実測値（％）：C 59.72, H 4.70, S 11.40
計算値（％）：C 59.89, H 4.67, S 11.42
【００３２】
実施例８フルフリルフェニルスルホン［化１５］の合成
【化１５】

実施例１において、アルコールをフルフリルアルコールに代え、スルホン化を室温で20時間攪拌とした以外は実施例１と同様にして［化１５］を合成した。無色固体（空気中で徐々に着色）。収率80％
融点 56〜58℃
¹H-NMR: d (ppm) 4.41 (2H, s), 6.26 (1H, dd, J = 0.6, 3.3 Hz), 6.32 (1H, dd, J =2.0, 3.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 0.7, 2.0 Hz), 7.49 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.72 (2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 55.9, 111.1, 112.1, 128.4(2C), 129.0(2C), 133.8, 138.1, 142.3, 143.7
m/z (CI): C₁₁H₁₀O₃S (M + H)⁺としての計算値：223.0359, 実測値：223.0371
【００３３】
実施例９ドデシルフェニルスルホン［化１６］の合成
【化１６】

1-ドデカノール94 mg(0.5 mmol)とトリフェニルホスフィン210 mg(0.80 mmol)をDMF２mlに溶かし、0℃に冷却した。そこへNBS140 mg(0.78 mmol)を数回に分け約15分間かけて加えた。室温で30分間攪拌した後、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム166 mg(1.0 mmol)とヨウ化ナトリウム9 mg(0.06 mmol)の混合物を一度に加え、その後70℃で４時間攪拌した。室温において酢酸エチル10mlと３％チオ硫酸ナトリウム水溶液10mlを加えてしばらく攪拌した。層を分離し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、水層をまとめて酢酸エチルで２回抽出した。有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過・濃縮乾固を行うと淡黄色固体と油状物が390 mg残った。これにヘキサン：酢酸エチル＝９：１混合溶液を加え不溶物（TPPO）を濾過し、十分に洗浄した。濾液洗浄液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→５：１）で精製することにより化合物［化１６］118 mg（収率76％）を無色油状物として得た。［化１６］は室温で徐々に固化した。
¹H-NMR: d (ppm) 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.22 (16H, s), 1.29 (2H, m), 1.69 (2H, m), 3.07 (2H, m), 7.57 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.91 (2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 14.0, 22.49, 22.52, 28.1, 28.8, 29.1, 29.2, 29.3, 29.40, 29.42, 31.7, 56.2, 127.9, 129.1, 133.5, 139.2
m/z (CI): C₁₈H₃₁O₂S (M + H)⁺としての計算値：311.1904, 実測値：311.1891
【００３４】
実施例１０フェネチルp-トリルスルホン［化１７］の合成
【化１７】

実施例９において、アルコールをフェネチルアルコールに代え、スルホン化剤をトルエンスルフィン酸４水和物に代えた以外は実施例９と同様にして［化１７］を合成した。無色固体。収率77％
融点 75〜76℃
¹H-NMR: d (ppm) 2.36 (s, 3H), 2.93 (2H, m), 3.25 (2H, m), 7.01 (2H, m), 7.14 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.1 Hz)
¹³C-NMR: d (ppm)21.5, 28.7, 57.5, 126.7, 128.0 (2C), 128.2 (2C), 128.7 (2C), 129.9 (2C), 135.9, 137.4, 144.7
m/z (CI): C₁₅H₁₇O₂S (M + H)⁺としての計算値：261.0879, 実測値：261.0891
【００３５】
実施例１１ 2-メトキシエチルフェニルスルホン［化１８］の合成
【化１８】

実施例９において、アルコールを2-メトキシエタノールに代え、スルホン化を80℃で５時間攪拌とした以外は実施例９と同様にして［化１８］を合成した。無色油状物。収率78％
¹H-NMR: d (ppm) 3.23 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.57 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.91 (2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 55.9, 58.5, 65.5, 127.8, 129.0, 133.6, 139.6
m/z (CI): C₁₉H₁₂O₃S (M⁺)としての計算値：200.0507, 実測値：200.0534
【００３６】
実施例１２安息香酸2-（フェニルスルホニル）エチル［化１９］の合成
【化１９】

実施例９において、アルコールを2-ベンゾイルオキシエタノール84 mg(0.5 mmol)に代えた以外は実施例９と同様に反応させた。抽出操作後得られた橙黄色オイル430 mgをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝３：１：１）で精製することにより化合物［化１９］91 mg（収率63％）を無色固体として得た。また原料の2-ベンゾキシエタノールを18 mg（21％）回収した。
融点 127〜129℃
¹H-NMR: d (ppm) 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.35 (2H, m), 7.51 (3H, m), 7.58 (1H, m), 7.72 (2H, m), 7.94 (2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 55.2, 58.2, 128.0 (2C), 128.3 (2C), 128.9, 129.4 (2C), 129.6 (2C), 133.3, 133.8, 139.4, 165.7
元素分析値（C₁₅H₁₄O₄Sとして）
実測値（％）：C 62.04, H 4.77, S 11.11
計算値（％）：C 62.05, H 4.86, S 11.04
【００３７】
実施例１３ 3-（フェニルスルホニル）プロピオニトリル［化２０］の合成
【化２０】

実施例９において、アルコールを2-シアノエタノール72 mg(1.0 mmol)に代え、スルホン化を70℃で７時間攪拌とした以外は実施例９と同様に反応させた。抽出操作後得られた橙色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１）で精製することにより化合物［化２０］132 mg（収率68％）を無色固体として得た。
融点 95〜97℃
¹H-NMR: d (ppm) 2.82 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.93(2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 11.9, 51.0, 116.0, 128.2 (2C), 129.7 (2C), 134.6, 137.4
元素分析値（C₉H₉NO₂Sとして）
実測値（％）：C 55.36, H 4.44, N 7.21, S 16.58
計算値（％）：C 55.37, H 4.65, N 7.17, S 16.42
【００３８】
実施例１４ 3-フェニルスルホニル-1-プロピン［化２１］の合成
【化２１】

実施例９において、アルコールを2-プロピン-1-オール57 mg(1.0 mmol)とした以外は実施例９と同様に反応させた。抽出操作後得られた黄色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製することにより化合物［化２１］137 mg（収率76％）を無色固体として得た。
融点 93〜94℃
¹H-NMR: d (ppm) 2.36 (1H, t, J = 2.7 Hz), 3.96 (2H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (2H, m), 7.70 (1H, m), 7.99 (2H, m)
¹³C-NMR: d (ppm) 48.3, 71.5, 76.2, 128.8(2C), 129.1(2C), 134.3, 137.6
元素分析値（C₉H₈O₂Sとして）
実測値（％）：C 59.80, H 4.27, S 17.63
計算値（％）：C 59.98, H 4.47, S 17.79
【００３９】
【発明の効果】
本発明により医農薬等の合成中間体として有用なアリールスルホン類をアルコール類から単一反応容器内（ワンポット）で簡便に製造することができる。本製造法は多様な１級アルコール類に適用することができ、比較的安価な試薬を用いるため経済的である。また、特に実施例４に示すゲラニルフェニルスルホンはビタミンA（レチノール）の合成中間体として重要なものであり（大寺ら, J. Org. Chem., 51, 3834 (1986)、特開昭63−250363号公報、特開2001−316356号公報等を参照）、更には、実施例５に示すような酸に不安定な官能基（アセタール基）を有するアルコールを用いても対応するフェニルスルホンを高収率で得ることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an improved process for producing aryl sulfones useful as synthetic intermediates for various fine chemical products including physiologically active substances such as medical and agricultural chemicals.
[0002]
[Prior art]
Aryl sulfones are useful as intermediates for the synthesis of various fine chemical products including bioactive substances such as medical and agricultural chemicals (BM Trost, Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 107 (1988); G. Solladie, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6, p.157 (1991); M. Yus, Tetrahedron, 55, 10547 (1999)), for example, cyclogeranyl phenyl sulfone is a pharmaceutical, feed additive, food additive It is useful as an intermediate for the synthesis of vitamin A used in the art (Japanese Patent Laid-Open No. 63-250364, Ohtera et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 779 (1997)). It is also used in intermediates (Japanese Patent Laid-Open No. 63-39854) and side chain synthesis of brassinolides, which are plant hormones (Japanese Patent Laid-Open No. 5-221955).
[0003]
Conventionally, such aryl sulfones have (1) substitution reaction between alkyl halide and arylsulfinic acid alkali metal salt (BM Trost et al., J. Am. Chem. Soc., 107, 396 (1985)), ▲ 2) Oxidation reaction of alkylaryl sulfides (Noyori et al., Tetrahedron, 57, 2469 (2001)), 3) Lower fatty acid esters of aryl alcohols and arylsulfinates using palladium catalyst when the alkyl group is allyl type And the like (Chie et al., Chem. Lett., 1357 (1981)).
[0004]
On the other hand, the following documents describe methods for producing aryl sulfones directly from alcohols.
(4) PS Manchand et al., Helv. Chim. Acta, 59, 387 (1976)
(5) Tsuchiya et al., JP-A-57-40457 (6) Ishii et al., J. Org. Chem., 55, 3274 (1990)
[0005]
In these methods, aryl sulfones can be produced from alcohols in a single step. As in the above methods (1) to (3), first, halides, sulfides, which are derivatives thereof from alcohols, Since the steps of isolating and purifying esters and the like and then subjecting them to a substitution reaction are omitted, it can be said to be an advantageous production method from the industrial and environmental viewpoints.
[0006]
However, the methods (4) and (5) are intended only for specific alcohols necessary for the production process of vitamin A, and are not applicable to a wide range of alcohols. There was a difficulty that the degree of freedom was limited.
The method (6) uses trimethylsilane chloride, sodium iodide, and water for iodination of alcohols, so hydrogen iodide is generated in the reaction system, so it is applicable to an acid-labile substrate. There was a problem that it was difficult.
Furthermore, in any of the methods (4) to (6), the substrate is limited to allyl alcohols having a high reactivity, and there is no attempt to use a general saturated hydrocarbon alcohol or a non-active alcohol having a functional group. It is not a method that can be applied to a wide range of alcohols.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, aryl sulfones can be easily obtained without isolating intermediates using readily available and chemically stable alcohols, and the process proceeds under mild conditions and can be applied to a wide range of alcohols. Another object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing arylilisulfone.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that sulfones can be easily produced from alcohols in one step under mild conditions using a specific catalyst. It came.
That is, according to the present invention, the following inventions are provided.
(1) A reaction liquid containing a halide is prepared by reacting an alcohol represented by the following general formula ( I ) with a halogenating agent in the presence of a trivalent phosphorus compound, and then isolating and purifying the reaction liquid. And a method for producing an arylsulfone represented by the following general formula ( III ), which comprises reacting with an arylsulfinate represented by the following general formula (II) in the presence of an iodine compound catalyst .
[Formula 4]
RCH ₂ OH (I)
(In the formula, R represents an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloaliphatic group, aryl group, or heterocyclic group containing a straight chain or branched chain having 1 or more carbon atoms, and these groups include: An ether group, an ester group, an amide group, a urethane group, a cyano group, a nitro group, an alkenyl halogen atom or an aryl halogen atom may be contained.)
[Chemical formula 5]
ArSO ₂ M (II)
(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent, and M represents an alkali metal)
[Chemical 6]
RCH ₂ SO ₂ Ar (III)
(R and Ar are the same as above)
(2) The method for producing arylsulfone as described in (1) above, wherein the trivalent phosphorus compound is triphenylphosphine.
(3) The method for producing arylsulfone as described in (1) or (2) above, wherein the halogenating agent is N-bromosuccinimide.
(4) The method for producing arylsulfone according to any one of (1) to (3) above, wherein the iodine compound is an alkali metal iodide, an antari earth metal iodide or a cationium salt containing iodine.
(5) The method for producing arylsulfone according to any one of (1) to (4) above, wherein the alcohol compound represented by the general formula (I) is geraniol.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the process for producing an arylsulfone of the present invention, first, (A) a halogenated agent (AX) is allowed to act on the alcohols (I) in the presence of a trivalent phosphorus compound catalyst to synthesize a reaction solution containing a halide. (Halogenation step), (B) and then reacting with arylsulfinic acid in the presence of an iodine compound catalyst (substitution step) without isolating and purifying the reaction solution.
[0010]
This synthesis process is presumed to proceed according to the following reaction formula.
[Chemical 7]

[0011]
The halogenation step is performed in the presence of a trivalent phosphorus compound.
Examples of trivalent phosphorus compounds include trialkyl phosphines, triaryl phosphines, trialkyl phosphites, triaryl phosphites, and phosphorous triamides. Of these, triphenylphosphine is particularly preferred.
[0012]
As the alcohols represented by the above general formula (I) used as starting materials, all conventionally known alcohols can be used.
Examples of such alcohols include saturated hydrocarbon alcohols such as ethanol, propanol, butanol, octanol, and dodecanol, allyl alcohol, methallyl alcohol, 2-hexen-1-ol, 2-dodecen-1-ol, Diverse allylic alcohols such as geraniol, benzyl alcohol, benzylic alcohols such as 1-naphthalenemethanol, unsaturated hydrocarbon alcohols such as propargyl alcohol, 4-penten-1-ol, and phenethyl alcohol Primary alcohol can be used. Furthermore, primary alcohols having a functional group such as an ether group, an ester group, an acetal group, an amide group, a urethane group, an aromatic halogen atom, or a heterocyclic ring in the molecule can also be used. Specifically, 2-methoxyethanol, 2-benzoyloxyethanol, 2-cyanoethanol, 4-chlorobenzyl alcohol, furfuryl alcohol and the like.
[0013]
Halogenating agents (AX) include halogens such as bromine and iodine, N-halosuccinimides such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-bromophthalimide and N-bromoacetamide, four Carbon tetrahalides such as carbon chloride and carbon tetrabromide can be used. N-bromosuccinimide (NBS) is particularly preferable in terms of reactivity, economy, and the like.
[0014]
The solvent is not particularly limited as long as it is an aprotic organic solvent that does not participate in the reaction, but toluene, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, dimethylformamide (DMF) and the like are preferable. In particular, THF and DMF are preferable in that triphenylphosphine can be dissolved even at a low temperature (−20 ° C. or lower) and the substitution reaction in the next step can be smoothly advanced.
[0015]
In consideration of the reactivity in the next substitution reaction, THF is used in the case of highly reactive allyl alcohols and benzyl alcohols (hereinafter abbreviated as active alcohol). In some cases, DMF is more preferred.
The reaction temperature is preferably −50 to 30 ° C. A reaction time of several minutes to 1 hour is sufficient.
[0016]
Next, in the present invention, the reaction solution obtained in the halogenation step is subjected to a substitution reaction as it is without isolation and purification to produce an arylsulfone represented by the general formula (III).
[0017]
This substitution reaction is carried out by adding arylsulfinic acid in the presence of an iodine compound.
[0018]
As the arylsulfinic acid, a compound represented by the general formula (II) is used.
Ar in the general formula (II) represents an aryl group which may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group, a halogen atom, etc., and examples thereof include a phenyl group, a p-tolyl group, and a 1-naphthyl group. . Examples of the alkali metal of M include sodium, potassium, lithium and the like.
[0019]
The arylsulfinic acid preferably used in the present invention is specifically sodium benzenesulfinate, sodium p-toluenesulfinate, etc., which are easily available, and these anhydrides are particularly preferred, but hydrated crystals that can be easily obtained That is, arylsulfone can be obtained in the same yield as when an anhydride is used even when sodium benzenesulfinate dihydrate or sodium p-toluenesulfinate tetrahydrate is used.
The amount of arylsulfinic acid used is preferably 1 to 3 equivalents, particularly about 2 equivalents, relative to the starting alcohol.
[0020]
Since the arylsulfinic acid alkali metal salt is hardly soluble in a general organic solvent and has a relatively weak nucleophilicity, it is necessary to use a catalyst in order to allow the reaction to proceed smoothly.
[0021]
As the catalyst, an iodine compound is used, in particular, alkali metal iodides such as sodium iodide, potassium iodide, magnesium iodide, tetraalkylammonium iodide, tetraalkylphosphonium iodide, alkaline earth metal iodides and iodine. A cationium salt containing is preferably used.
Sodium iodide is particularly preferred when the solvent is acetonitrile or DMF, and tetrabutylammonium iodide is particularly preferred when other organic solvents are used.
The amount of iodine compound used is about 0.1 equivalent to the alcohol. Although the reaction temperature and time depend on the reactivity of the substrate, it is preferably room temperature to 70 ° C. for active alcohols, and preferably 50 to 100 ° C. for non-active alcohols, and can be performed in 1 to 20 hours. .
[0022]
The aryl sulfones thus produced can be easily isolated and purified by a general method of organic synthesis. For example, after completion of the reaction, an extraction operation is performed, and the organic layer extract is purified by silica gel chromatography. Examples of the elution solvent include a mixed solvent of hexane-ethyl acetate.
[0023]
In addition, triphenylphosphine oxide (TPPO) by-produced when triphenylphosphine is used as a catalyst in the halogenation reaction utilizes the difference in solubility in organic solvents when the product arylsulfone is an oily substance. Can be separated efficiently. Examples of such an organic solvent include hexane containing a small amount of a polar organic solvent (such as ethyl acetate).
In the method of the present invention, arylsulfinic acid esters which are isomers of sulfone are not produced in many cases, and even if produced, the amount is 5% or less, and the desired arylsulfone can be obtained in a high yield. it can.
[0024]
【Example】
The present invention will be described more specifically with reference to examples, but this does not limit the technical scope of the present invention. The sulfones shown in the following examples are all known substances described in the literature, and their structures were identified and confirmed by various spectrum analysis and elemental analysis, and further by comparison with literature values. All ¹ H and ¹³ C-NMR spectra were measured in CDCl ₃ .
[0025]
Example 1 Synthesis of (E) -2-dodecenylphenylsulfone [Chemical Formula 8]

Under an argon atmosphere, 185 mg (1.0 mmol) of (E) -2-dodecen-1-ol and 370 mg (1.4 mmol) of triphenylphosphine were dissolved in 5 ml of THF and cooled to −20 ° C. NBS240 mg (1.33 mmol) was added in several portions over about 15 minutes. After stirring for 30 minutes, a mixture of sodium benzenesulfinate 330 mg (2.0 mmol) and tetrabutylammonium iodide 38 mg (0.10 mmol) was added in several portions at 0 ° C, and then stirred at 50 ° C for 2 hours. At room temperature, 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of 3% aqueous sodium thiosulfate solution were added and stirred for a while. The layers were separated, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then the aqueous layers were combined and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, leaving 780 mg of a pale yellow solid and oil. To this was added a mixed solution of hexane / ethyl acetate = 9: 1, and insoluble matter (TPPO) was filtered and washed thoroughly. The filtrate washings were concentrated and purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 7: 1 → 5: 1) to give 260 mg (yield 84%) of the compound [Chemical Formula 8] as a colorless oily substance. Obtained.
TLC: R _f 0.33 (hexane-AcOEt, 6: 1)
¹ H-NMR: d (ppm) 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.25 (14H, br s), 1.98 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.38 (1H, dt, J = 6.9, 15.5 Hz), 5.50 (1H, dt, J = 6.2, 15.5 Hz), 7.54 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.85 (2H, m )
¹³ C-NMR: d (ppm) 14.1, 22.6, 28.6, 29.0, 29.3, 29.4, 29.5, 31.8, 32.5, 60.1, 115.8, 128.5, 128.9, 133.5, 138.3, 141.9
IR (neat): n 2956, 2925, 2854, 1466, 1447, 1320, 1308, 1146, 1087, 971, 733, 689 cm ^-1
m / z (CI): Calculated as C ₁₈ H ₂₉ O ₂ S (M + H) ⁺ : 309.1888, found: 309.1871
[0026]
Example 2 Synthesis of (Z) -2-hexenylphenylsulfone [Chem. 9]

[Chemical 9] was synthesized in the same manner as in Example 1 except that the alcohol in Example 1 was replaced with (Z) -2-hexen-1-ol. Colorless oil. Yield 90%
¹ H-NMR: d (ppm) 0.72 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.69 (2H, dq, J = 1.5, 7.3 Hz), 3.84 (2H , d, J = 8.1 Hz), 5.40 (1H, dtt, J = 1.6, 7.8, 10.7 Hz), 5.70 (1H, dt, J = 7.4, 11.0 Hz), 7.53 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.87 (2H, m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 13.5, 19.7, 28.6, 69.7, 123.5, 128.7, 129.1, 130.3, 133.5, 137.3
m / z (CI): Calculated as C ₁₂ H ₁₇ O ₂ S (M + H) ⁺ : 225.0879, found: 225.0931
[0027]
Example 3 Synthesis of 1-phenylsulfonyl-2-methyl-2-propene [Chemical Formula 10]

[Chemical Formula 10] was synthesized in the same manner as in Example 1 except that the alcohol in Example 1 was replaced with methallyl alcohol. Colorless oil. Yield 79%
¹ H-NMR: d (ppm) 1.85 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 0.7 Hz), 4.67 (1H, s), 5.01 (1H, quint, J = 1.5 Hz), 7.53 (2H , m), 7.63 (1H, m), 7.87 (2H, m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 22.6, 64.4, 120.7, 128.4 (2C), 128.9 (2C), 133.3, 133.6, 138.3
m / z (CI): Calculated as C ₁₀ H ₁₃ O ₂ S (M + H) ⁺ : 197.0566, found: 197.0637
[0028]
Example 4 Synthesis of Geranylphenylsulfone [Chem. 11]

[Chemical Formula 11] was synthesized in the same manner as in Example 1 except that the alcohol in Example 1 was replaced with geraniol and the sulfonation was stirred at room temperature for 4 hours. Colorless oily substance. (Yield 93%)
¹ H-NMR: d (ppm) 1.31 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.99 (4H, s), 3.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.02 (1H, m), 5.18 (1H, dt, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.52 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.86 (2H, m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 16.1, 17.6, 25.6, 26.2, 39.6, 56.1, 110.3, 123.4, 128.5 (2C), 128.9 (2C), 132.0, 133.5, 138.7, 146.3
m / z (CI): Calculated as C ₁₆ H ₂₂ O ₂ S (M ⁺ ): 278.11341, found: 278.1367
[0029]
Example 5 Synthesis of (4S) -2,2-dimethyl-4-[(E) -3-phenylsulfonyl-1-propenyl] -1,3-dioxolane [Chem. 12]

(E) -3-[(4S) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] -2-propen-1-ol 78 mg (0.5 mmol), triphenylphosphine 190 mg (0.72 mmol) ) Was dissolved in 3 ml of THF and cooled to -40 ° C. NBS120 mg (0.67 mmol) was added in several portions over about 15 minutes. After stirring at −20 ° C. for 30 minutes, a mixture of sodium benzenesulfinate 160 mg (1.0 mmol) and tetrabutylammonium iodide 19 mg (0.05 mmol) was added in several portions, and then stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction, extraction was performed in the same manner as in Example 1 to obtain an ancestor product. This was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 2: 1 → 1: 1) to obtain 130 mg (yield 92%) of the compound [Chemical Formula 12] as a colorless oily substance.
[a] _D ²⁴ + 33.7 ° (c 1.30, CHCl ₃ )
¹ H-NMR: d (ppm) 1.33 (3H, s), 1.34 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J = 7.1, 8.3 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 7.8, 13.9 Hz) , 3.81 (1H, ddd, J = 1.0, 7.1, 13.7 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 6.3, 8.1 Hz), 4.44 (1H, q, J = 6.5Hz), 5.49 (1H, ddt, J = 1.0, 6.6, 15.4 Hz), 5.74 (1H, ddt, J = 1.0, 7.7, 15.4 Hz), 7.54 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.84 (2H, m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 25.6, 26.5, 59.5, 68.9, 75.6, 109.7, 119.3, 128.5, 129.1, 133.8, 138.3
m / z (CI): Calculated as C ₁₄ H ₁₉ O ₄ S (M + H) ⁺ : 283.0934, found: 283.0978
[0030]
Example 6 Synthesis of benzylphenylsulfone [Chem. 13]

The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that the alcohol in Example 1 was replaced with 108 mg (1.0 mmol) of benzyl alcohol. After the reaction, extraction was performed and the organic layer was concentrated to dryness to leave 800 mg of a pale yellow solid. This was dissolved in methylene chloride and purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate: methylene chloride = 4: 1: 1) to give 225 mg (yield 97%) of compound [Chemical Formula 13] as colorless needle crystals. It was.
Melting point 148 ~ 150 ℃
¹ H-NMR: d (ppm) 4.32 (2H, s), 7.09 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.62 (3H, m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 62.9, 128.1, 128.6, 128.7, 128.8, 130.8, 133.7, 137.8
Elemental analysis value (as C ₁₃ H ₁₂ O ₂ S)
Actual value (%): C 67.14, H 5.13, S 13.90
Calculated value (%): C 67.21, H 5.21, S 13.80
[0031]
Example 7 Synthesis of p-chlorobenzyl p-tolylsulfone [Chem. 14]

In Example 1, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that toluene sulfinic acid tetrahydrate was used as a sulfonating agent instead of 71 mg (0.5 mmol) of p-chlorobenzyl alcohol. After completion of the reaction, treatment and purification were carried out in substantially the same manner as in Example 6 to obtain 122 mg (yield 86%) of the compound [Chem. 14] as colorless needle crystals.
Melting point 168 ~ 170 ℃
¹ H-NMR: d (ppm) 2.42 (s, 3H), 4.25 (2H, s), 7.03 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.52 (2H, m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 21.6, 62.1, 126.8, 128.5 (2C), 128.7 (2C), 129.6 (2C), 132.0 (2C), 134.7, 134.9, 144.9
Elemental analysis value (as C ₁₄ H ₁₃ ClO ₂ S)
Actual value (%): C 59.72, H 4.70, S 11.40
Calculated (%): C 59.89, H 4.67, S 11.42
[0032]
Example 8 Synthesis of furfuryl phenyl sulfone [Chemical 15]

[Chemical 15] was synthesized in the same manner as in Example 1 except that the alcohol was replaced with furfuryl alcohol and sulfonation was stirred at room temperature for 20 hours. Colorless solid (slowly colored in air). Yield 80%
Melting point 56-58 ° C
¹ H-NMR: d (ppm) 4.41 (2H, s), 6.26 (1H, dd, J = 0.6, 3.3 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 2.0, 3.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 0.7, 2.0 Hz), 7.49 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.72 (2H, m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 55.9, 111.1, 112.1, 128.4 (2C), 129.0 (2C), 133.8, 138.1, 142.3, 143.7
m / z (CI): Calculated as C ₁₁ H ₁₀ O ₃ S (M + H) ⁺ : 223.0359, found: 223.0371
[0033]
Example 9 Synthesis of dodecylphenylsulfone [Chem. 16]

94 mg (0.5 mmol) of 1-dodecanol and 210 mg (0.80 mmol) of triphenylphosphine were dissolved in 2 ml of DMF and cooled to 0 ° C. NBS140 mg (0.78 mmol) was added there several times over about 15 minutes. After stirring at room temperature for 30 minutes, a mixture of sodium benzenesulfinate 166 mg (1.0 mmol) and sodium iodide 9 mg (0.06 mmol) was added at once, and then stirred at 70 ° C. for 4 hours. At room temperature, 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of 3% aqueous sodium thiosulfate solution were added and stirred for a while. The layers were separated and the organic layer was washed with water and then with saturated brine, and then the aqueous layers were combined and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, leaving 390 mg of a pale yellow solid and oil. To this was added a mixed solution of hexane: ethyl acetate = 9: 1 and insoluble matter (TPPO) was filtered and washed thoroughly. The filtrate washings were concentrated and purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1 → 5: 1) to give 118 mg (yield 76%) of the compound [Chem. 16] as a colorless oil. [Chemical 16] gradually solidified at room temperature.
¹ H-NMR: d (ppm) 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.22 (16H, s), 1.29 (2H, m), 1.69 (2H, m), 3.07 (2H, m), 7.57 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.91 (2H, m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 14.0, 22.49, 22.52, 28.1, 28.8, 29.1, 29.2, 29.3, 29.40, 29.42, 31.7, 56.2, 127.9, 129.1, 133.5, 139.2
m / z (CI): Calculated as C ₁₈ H ₃₁ O ₂ S (M + H) ⁺ : 311.1904, found: 311.1891
[0034]
Example 10 Synthesis of phenethyl p-tolylsulfone [Chem. 17]

[Chemical Formula 17] was synthesized in the same manner as in Example 9 except that the alcohol was replaced with phenethyl alcohol and the sulfonating agent was replaced with toluenesulfinic acid tetrahydrate. Colorless solid. Yield 77%
Melting point 75-76 ° C
¹ H-NMR: d (ppm) 2.36 (s, 3H), 2.93 (2H, m), 3.25 (2H, m), 7.01 (2H, m), 7.14 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.1 Hz)
¹³ C-NMR: d (ppm) 21.5, 28.7, 57.5, 126.7, 128.0 (2C), 128.2 (2C), 128.7 (2C), 129.9 (2C), 135.9, 137.4, 144.7
m / z (CI): Calculated as C ₁₅ H ₁₇ O ₂ S (M + H) ⁺ : 261.0879, found: 261.0891
[0035]
Example 11 Synthesis of 2-methoxyethylphenylsulfone [Chem. 18]

[Chemical Formula 18] was synthesized in the same manner as in Example 9 except that the alcohol was replaced with 2-methoxyethanol in Example 9 and the sulfonation was stirred at 80 ° C. for 5 hours. Colorless oil. Yield 78%
¹ H-NMR: d (ppm) 3.23 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.57 (2H, m), 7.66 (1H , m), 7.91 (2H, m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 55.9, 58.5, 65.5, 127.8, 129.0, 133.6, 139.6
m / z (CI): Calculated as C ₁₉ H ₁₂ O ₃ S (M ⁺ ): 200.0507, found: 200.0534
[0036]
Example 12 Synthesis of 2- (phenylsulfonyl) ethyl benzoate [Chem. 19]

In Example 9, the reaction was carried out in the same manner as in Example 9 except that the alcohol was replaced with 84 mg (0.5 mmol) of 2-benzoyloxyethanol. The orange-yellow oil 430 mg obtained after the extraction operation was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate: methylene chloride = 3: 1: 1). Obtained as a solid. In addition, 18 mg (21%) of the raw material 2-benzoxyethanol was recovered.
Melting point 127-129 ° C
¹ H-NMR: d (ppm) 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.35 (2H, m), 7.51 (3H, m), 7.58 (1H , m), 7.72 (2H, m), 7.94 (2H, m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 55.2, 58.2, 128.0 (2C), 128.3 (2C), 128.9, 129.4 (2C), 129.6 (2C), 133.3, 133.8, 139.4, 165.7
Elemental analysis value (as C ₁₅ H ₁₄ O ₄ S)
Actual value (%): C 62.04, H 4.77, S 11.11
Calculated (%): C 62.05, H 4.86, S 11.04
[0037]
Example 13 Synthesis of 3- (phenylsulfonyl) propionitrile [Chemical Formula 20]

In Example 9, the reaction was carried out in the same manner as in Example 9 except that the alcohol was replaced with 72 mg (1.0 mmol) of 2-cyanoethanol and the sulfonation was stirred at 70 ° C. for 7 hours. The orange oil obtained after the extraction operation was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2 → 1: 1) to obtain 132 mg (yield 68%) of the compound [Chemical Formula 20] as a colorless solid. .
Melting point 95-97 ° C
¹ H-NMR: d (ppm) 2.82 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.93 (2H , m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 11.9, 51.0, 116.0, 128.2 (2C), 129.7 (2C), 134.6, 137.4
Elemental analysis value (as C ₉ H ₉ NO ₂ S)
Actual value (%): C 55.36, H 4.44, N 7.21, S 16.58
Calculated (%): C 55.37, H 4.65, N 7.17, S 16.42
[0038]
Example 14 Synthesis of 3-phenylsulfonyl-1-propyne [Chem. 21]

In Example 9, the reaction was carried out in the same manner as in Example 9 except that the alcohol was changed to 2-propyn-1-ol 57 mg (1.0 mmol). The yellow solid obtained after the extraction operation was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 2: 1) to give 137 mg (yield 76%) of the compound [Chemical Formula 21] as a colorless solid. .
Melting point 93-94 ° C
¹ H-NMR: d (ppm) 2.36 (1H, t, J = 2.7 Hz), 3.96 (2H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (2H, m), 7.70 (1H, m), 7.99 (2H , m)
¹³ C-NMR: d (ppm) 48.3, 71.5, 76.2, 128.8 (2C), 129.1 (2C), 134.3, 137.6
Elemental analysis value (as C ₉ H ₈ O ₂ S)
Actual value (%): C 59.80, H 4.27, S 17.63
Calculated (%): C 59.98, H 4.47, S 17.79
[0039]
【The invention's effect】
According to the present invention, aryl sulfones useful as synthetic intermediates for medicines and agricultural chemicals can be easily produced from alcohols in a single reaction vessel (one pot). This production method can be applied to various primary alcohols and is economical because a relatively inexpensive reagent is used. In particular, geranyl phenyl sulfone shown in Example 4 is an important intermediate for the synthesis of vitamin A (retinol) (Otera et al., J. Org. Chem., 51, 3834 (1986)). 250363, JP-A-2001-316356, etc.), and even if an alcohol having an acid-labile functional group (acetal group) as shown in Example 5 is used, the corresponding phenylsulfone is increased. The yield can be obtained.

Claims

下記一般式（ I ）で表されるアルコールに三価のリン化合物の存在下でハロゲン化剤を作用させてハロゲン化物を含む反応液を調製し、ついで該反応液を単離精製することなく、ヨウ素化合物触媒の存在下で、下記一般式（ＩＩ）で示されるアリールスルフィン酸塩と反応させることを特徴とする下記一般式（ III ）で表されるアリールスルホンの製造方法。
【化１】
RCH₂OH （I）
（式中、Rは炭素数１以上の直鎖状または分岐鎖を含むアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、もしくは環状脂肪族基、アリール基、複素環式基を示し、これらの基には、エーテル基、エステル基、アミド基、ウレタン基、シアノ基、ニトロ基、アルケニルハロゲン原子またはアリールハロゲン原子が含まれていてもよい。）
【化２】
ArSO₂ M （II）
（式中Arは置換基を有していてもよいアリール基、Mはアルカリ金属を示す）
【化３】
RCH₂SO₂Ar （III）
（R及びArは前記と同じ） A reaction liquid containing a halide is prepared by allowing a halogenating agent to act on an alcohol represented by the following general formula ( I ) in the presence of a trivalent phosphorus compound, and then, without isolating and purifying the reaction liquid, A process for producing an arylsulfone represented by the following general formula ( III ), which comprises reacting with an arylsulfinate represented by the following general formula (II) in the presence of an iodine compound catalyst .
[Chemical 1]
RCH ₂ OH (I)
(In the formula, R represents a linear or branched alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloaliphatic group, aryl group or heterocyclic group having 1 or more carbon atoms, and these groups include: An ether group, an ester group, an amide group, a urethane group, a cyano group, a nitro group, an alkenyl halogen atom or an aryl halogen atom may be contained.)
[Chemical 2]
ArSO ₂ M (II)
(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent, and M represents an alkali metal)
[Chemical 3]
RCH ₂ SO ₂ Ar (III)
(R and Ar are the same as above)

三価のリン化合物がトリフェニルホスフィンであることを特徴とする請求項１に記載のアリールスルホンの製造方法。The method for producing arylsulfone according to claim 1, wherein the trivalent phosphorus compound is triphenylphosphine.

ハロゲン化剤がＮ−ブロモコハク酸イミドであることを特徴とする請求項１又は２に記載のアリールスルホンの製造方法。The method for producing an arylsulfone according to claim 1 or 2, wherein the halogenating agent is N-bromosuccinimide.

ヨウ素化合物がアルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨウ化物又はヨウ素を含むカチオニウム塩であることを特徴とする請求項１乃至３何れかに記載のアリールスルホンの製造方法。The method for producing arylsulfone according to any one of claims 1 to 3, wherein the iodine compound is an alkali metal iodide, an alkaline earth metal iodide, or a cationium salt containing iodine.

一般式（I）で表されるアルコールがゲラニオールであることを特徴とする請求項１乃至４何れかに記載のアリールスルホンの製造方法。The method for producing an arylsulfone according to any one of claims 1 to 4, wherein the alcohol represented by the general formula (I) is geraniol.