JP4585851B2 - グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体 - Google Patents

グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、グルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ；ＵＤＰ−グルコース：セラミドグルコシルトランスフェラーゼ、ＵＤＰ−グルコース：Ｎ−アシルスフィンゴシンＤ−グルコシルトランスフェラーゼ、ＥＣ２．４．１．８０）の阻害剤として有用な新規のピペリジン誘導体、その調製方法及び医薬品、具体的にはＧＣＳ媒介病態の治療及び予防でのその使用に関する。これらの化合物は、糖脂質蓄積症、糖脂質蓄積に付随する疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物体によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成が本質的に重要である感染症、過剰の糖脂質合成が起こる疾患、神経細胞障害、神経細胞傷害並びにマクロファージ動員及び活性化に付随する炎症性疾患若しくは障害の治療での使用が見出される。
ＧＣＳは、ウリジン２リン酸−グルコース及びセラミドの糖脂質、グルコシルセラミドへの組み立ての触媒作用をする細胞内酵素である。セラミドレベルの調節におけるＧＣＳの役割が探求されてきた（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第２７５巻（１０）、７１３８〜４３頁）。その理由は、この分子がアポトーシスによる細胞死を誘発することができるからである。コレステロール／糖脂質「ｒａｆｔｓ」、特殊な透過性の細胞表面膜ドメイン及び様々な情報伝達現象において関係すると見られる機能性を維持する際のＧＣＳの役割も研究されてきた（Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、第３８７号（６６３３）、５６９〜７２頁）。
ＧＣＳはある種のヒトの疾患を治療するための標的であると考えられている。グルコシルセラミド及び構造的に関連する糖脂質は、必須糖脂質分解酵素の１つでの変異に起因する遺伝性疾患を有する患者のリソソーム中で蓄積する（例えば、ゴーシェ病、テイサックス病、サンドホフ病、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症及びファブリ病）。糖脂質の蓄積は、ニーマン−ピック病Ｃ型、ムコ多糖症、ムコリピドーシスＩＶ型（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９８年、５月２６日、第９５巻（１１）、６３７３〜８頁）及びα−マンノース症（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９１年、１２月１５日、第８８巻（２４）、１１３３０〜４頁）などの遺伝性蓄積症を有するある組織（例えば神経細胞組織）では副次的な影響としても起こる。ＧＣＳ阻害剤を施用して、異常細胞での糖脂質合成速度を低下させ、それによって蓄積される糖脂質がより少なくなるようにすることができる。これは基質剥脱（ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）と称される治療アプローチである。研究によれば、ＧＣＳ阻害剤を、糖脂質蓄積障害の細胞及び動物モデルで見られる糖脂質蓄積を減少させるために使用できることが実証されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９９年、第９６巻（１１）、６３８８〜９３頁；Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、第２７６巻（５３１１）、４２８〜３１頁；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０００年、第１０５巻（１１）、１５６３〜７１頁）。さらに、臨床試験によって、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）などのＧＣＳ阻害剤は、ゴーシェ病のヒト患者を治療するのに有用であることが示されている（Ｌａｎｃｅｔ、２０００年、第３５５巻（９２１４）、１４８１〜５頁）。ＧＣＳ阻害剤としてのイミノ糖ＮＢ−ＤＮＪの使用はＥＰ−Ａ−０６９８０１２に開示されている。ＥＰ−Ａ−０５３６４０２及びＥＰ−Ａ−０６９８０１２は、デオキシガラクトノジリマイシンのＮ−アルキル誘導体、例えばＮ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）も糖脂質蓄積障害の治療に有用であることを開示している。ＥＰ−Ａ−０６９８０１２はマンノース（ＮＢ−ＤＭＪ）、フコース（ＮＢ−ＤＦＪ）及びＮ−アセチルグルコサミン（ＮＢ−ＮＡＧ）の対応するＮ−ブチル誘導体は糖脂質生合成の阻害剤としては作用しないことも開示している。
ヒト悪性腫瘍の治療におけるＧＣＳ阻害剤の使用も提案されている。腫瘍は一般に正常組織中に存在する／存在しない異常な量の糖脂質を合成することができる。さらに、糖脂質、又は特にガングリオシドは腫瘍細胞から流れ落ちて細胞外液スペース及び血流中に放出される。腫瘍から流れ落ち細胞表面に結合した腫瘍ガングリオシドの両方は、細胞−細胞接触又は付着（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２０００年、第３１２巻、４４７〜５８頁）、細胞運動性（Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、１９９５年、第２４巻（２−３）、１２１〜３５頁）、成長因子情報伝達現象（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第２７５巻（４４）、３４２１３〜２３頁）、腫瘍刺激による血管形成（Ａｃｔａ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９７年、第３６巻（４）、３８３〜７頁）及び腫瘍特異的免疫性応答（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９年１０月１日、第１６３巻（７）、３７１８〜２６頁）などの腫瘍宿主細胞相互作用に影響を及ぼす可能性がある。これらのすべての現象は腫瘍の発生と進行に影響を及ぼす可能性がある。糖脂質、特にグルコシルセラミドは多剤耐性（ＭＤＲ）腫瘍細胞で蓄積することが知られており（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９８年、第１８巻（１Ｂ）、４７５〜８０頁）、ＧＣＳ阻害剤を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏでのこれらの細胞の治療によってＭＤＲ表現型を逆転させることができる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第２７２巻（３）、１６８２〜７頁；Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第８１巻（３）、４２３〜３０頁）。
細胞表面糖脂質も感染症において役割を有しており、病原菌（ＡＰＭＩＳ、１９９０年１２月、第９８巻（１２）、１０５３〜６０頁、Ｒｅｖｉｅｗ）、菌類（Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、１９９０年７月、第５８巻（７）、２０８５〜９０頁）及びウイルス（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９８４年５月７日、第１７０巻（１）、１５〜１８頁）の結合のための受容体として働く。さらに、細胞の表面上の糖脂質は細菌性毒素（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２０００年、第３１２巻、４５９〜７３頁）、例えばコレラ毒素（ガングリオシドＧＭ１）のＢサブユニット及びベロ毒素によって結合される（グロボトリアオシルセラミドＧＢ３）（Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、２００１年、ｓｕｐｐｌ．７０〜７３、１８３頁）。
ＧＣＳ阻害剤はウイルス性感染症の治療にも使用される。
ＧＣＳ阻害剤の使用は、糖脂質合成異常に付随する多くの他の臨床的徴候にも適している。ヒト大動脈のアテローム硬化型損傷は、大動脈の影響を受けていない領域より高いガングリオシド含有量を有しており、アテローム硬化型患者の血清ガングリオシド濃度は、正常な個体より高い（Ｌｉｐｉｄｓ、１９９４年、第２９巻（１）、１〜５頁）。多発性嚢胞腎疾患を有する患者の腎臓から得られる組織は、グルコシルセラミドとラクトシルセラミドの両方を高レベルで含有している（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、１９９６年６月、第３７巻（６）、１３３４〜４４頁）。糖尿病の動物モデルでの腎臓肥大は糖脂質合成の増大と関連している（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９３年３月、第９１巻（３）、７９７〜８０３頁）。
糖脂質代謝はアルツハイマー病及び癲癇などの神経細胞障害でも重要な役割を果たす。例えば、ニーマン−ピック病Ｃ（ＮＰＣ）患者の神経細胞はアルツハイマー病に見られる形態を暗示させる原線維変化を呈する。
アミロイドβタンパクによるＧＭ１ガングリオシド結合が、線維性ポリマーの生成を支援する高次構造上の変化を誘発する。このタンパク質原線維の沈着はアルツハイマー病の初期現象である（Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、１９９５年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１、１０６２〜６頁；Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈら、１９９７年、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７２巻、２２９８７〜９０頁）。したがって、ＧＣＳ阻害剤例えばＮＢ−ＤＮＪなどの薬剤を使用してＧＭ１の合成を低減させることによって、アルツハイマー病で見られる線維生成を阻害できる可能性がある。
その一方、予備的な臨床試験によれば、パーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷に見られる神経変性のプロセスは、ＧＭ１ガングリオシドで患者を治療することによって改善されるようであることが示されている（Ａｌｔｅｒ、（１９９８年）、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４５、３９１〜４０１１頁；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、１９９８年、Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．；８４５、３６３〜７３頁；Ｇｅｉｓｌｅｒ、（１９９８年）、Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４５、３７４〜８１頁）。グルコシルセラミド合成阻害剤を併用投与することによって、この治療の過程でのより強力な制御性を臨床医に提供することが可能である。ＮＢ−ＤＮＪのようなＧＣＳ阻害剤は、神経細胞糖脂質合成を阻止することによって、患者特異的不一致を制限することになる。さらに、グルコシルセラミド合成を阻害することは、投与された糖脂質の他の、多分、非生産的な形態への代謝を制限することになる。したがって、ＧＣＳ阻害剤を用いたグルコシルセラミド合成を調節する能力は、広範囲の神経細胞障害の治療に有用である。
さらに、イミノ糖は雄性の生殖不能を可逆的に誘発させることができ、したがって、雄性用避妊薬として使用できることも示されている。また、ＧＣＳ阻害剤は肥満の治療にも使用することができる。
炎症性若しくは免疫性応答のいくつかの側面における糖脂質の役割も提案されている。チオグリコレートでもたらされる刺激などの炎症性刺激の後には、マウスの腹膜マクロファージのガングリオシドプロファイルは、休止マクロファージでの単純なプロファイル（主要３種）から、活性化され動員されたマクロファージでのより複雑なプロファイル（１４種超）に変化する。Ｒｙａｎ、Ｊ．Ｌ．ら、Ｙａｌｅ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、１９８５年、第５８巻（２）、１２５〜３１頁；Ｙｏｈｅ、Ｈ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１９８５年、第８１８巻（１）、８１〜６頁；Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、第１４６巻（６）、１９００〜８頁を参照されたい。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏで炎症性物質、例えば細菌内毒素を投与すると、糖脂質の新規合成の鍵である２つの酵素、セリンパルミトイルトランスフェラーゼとグルコシルセラミドシンターゼの発現が増大する結果となる。Ｍｅｍｏｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第２７４巻（２８）、１９７０７〜１３頁；Ｍｅｍｏｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、２００１年、第４２巻（３）、４５２〜９頁を参照されたい。
糖脂質のそうした役割は、炎症性刺激への高感受性若しくは低感受性応答をもたらす遺伝的欠陥を有する動物での糖脂質発現の変化の実証によってさらに支持されている。トール様受容体４変異を有し、細菌内毒素に対して過敏応答的であるＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおける内毒素治療では、動員されたマクロファージには、正常なマウスの動員マクロファージで見られる主要ガングリオシドであるガングリオシドＧＭｌｂが欠けていることが分かった。Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、第１４６巻（６）、１９００〜８頁；Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６年、第１３７巻（１２）、３９２１〜７頁を参照されたい。
したがって、ＧＣＳ阻害剤は、炎症性疾患、及び、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に付随する他の障害の治療に有用である。
本出願の優先日後に公告されている国際特許出願ＷＯ０２／０５５４９８はＧＣＳ阻害剤として有用なピペリジン誘導体を開示している。
広範囲の疾患におけるＧＣＳの重要さを考慮すると、この酵素の機能を調節するための手段を提供する新たなツールを開発することは極めて重要である。こうした目的で、本発明らは、ＧＣＳの触媒活性を阻害するのに有用な新規の化合物の部類を特定した。
本発明の化合物は、非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼ活性に関して、既知のヒドロキシル化されたピペリジン誘導体を上回る、ＧＣＳに対する効力及び／又は選択性の改善を示すことができる。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグが提供される。
Figure 0004585851
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜３アルキルＡｒ１であり、Ａｒ１はフェニル又はピリジルであり；
フェニルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯｎＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＳＯｎＲ２、Ｃ０〜６アルキルＡｒ２、Ｃ２〜６アルケニルＡｒ２及びＣ３〜６アルキニルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ１フェニル上の２つの隣接する置換基は一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、任意選択でＯ、Ｓ及びＮＲ４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含み、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル及びＣ０〜３アルキルＡｒ４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており；
Ａｒ１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており；
ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯｎＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＳＯｎＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＡｒ２、Ｃ２〜６アルケニルＡｒ２及びＣ３〜６アルキニルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの１つはＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ１ピリジル上の２つの隣接する置換基は一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル及びＣ０〜３アルキルＡｒ４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨによって任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ａｒ３、又はＣ１〜６アルキルＡｒ３である、或いは基Ｎ（Ｒ１）２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員から１０員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって任意選択で置換されており；
Ｒ２は、ＯＨによって任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ａｒ３又はＣ１〜６アルキルＡｒ３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ０〜３アルキルＡｒ４であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨによって任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、Ａｒ３若しくはＣ１〜６アルキルＡｒ３である、又は基Ｎ（Ｒ５）２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員から１０員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって任意選択で置換されており；
Ａｒ２及びＡｒ３は、独立にフェニル又はＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員から１０員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく；
Ａｒ４はそのどちらかが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよいフェニル又はピリジルであり；
ｎは０、１又は２である）。
Ｒは、好ましくはＣ１アルキルＡｒ１である。
Ａｒ１は、好ましくはフェニルであり、フェニルは式（Ｉ）で定義したように置換されている。
Ａｒ１フェニルは、好ましくはパラ位で置換されている。
Ａｒ１はフェニルであることがより好ましく、フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｃ０〜６アルキルＡｒ２及びＣ２〜６アルケニルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ１フェニル上の２つの隣接する置換基は、一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環はＯ及びＮＲ４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル及びＣ０〜３アルキルＡｒ４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており、Ａｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されている。
さらにより好ましくは、Ａｒ１はフェニルであり、フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ５）２、及びＣ０〜６アルキルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ１フェニル上の２つの隣接する置換基が一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ及びＮＲ４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル及びＣ０〜３アルキルＡｒ４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており、Ａｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されている。
さらにより好ましくは、Ａｒ１はフェニルであり、フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ５）２及びＣ０〜６アルキルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯで置き換えられていてよく、但し、少なくとも２つの−ＣＨ２−基がＯ原子をアルキル鎖中に導入された任意の他のＯ原子から隔てているＡｒ１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されている。
Ａｒ１がフェニルであり、オルト位に式（Ｉ）で定義されるような追加の任意選択の置換基を有する場合、置換基は好ましくはＯＣＨ３及びＦから選択される。オルト置換基はＦであることがより好ましい。
Ａｒ１がＣ２アルキルＡｒ２で置換されたフェニルであって、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの１つがＯで置き換えられている場合、Ａｒ１フェニルと結合している−ＣＨ２−基はＯで置きかえられていることが好ましい。
Ｒ１は、好ましくはＨ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキルＡｒ３である。Ｒ１はＨ又はＣ１〜６アルキルＡｒ３であることがより好ましい。
Ｒ２は、好ましくはＡｒ３又はＣ１〜６アルキルＡｒ３である。Ｒ２はＣ１〜６アルキルＡｒ３であることがより好ましい。
Ｒ３は、好ましくはＨである。
Ｒ４は、好ましくはＨ又はＣ１〜６アルキルである。Ｒ４はＨであることがより好ましい。
Ｒ５は、好ましくはＯＨ又はＣ１〜６アルキルＡｒ３によって任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。Ｒ５はＣ１〜６アルキルであることがより好ましい。
基Ｒ１、Ｒ２又はＲ５については、基Ｃ１〜６アルキルＡｒ３は好ましくはＣ１〜３アルキルＡｒ３、例えばＣ１アルキルＡｒ３又はＣ２アルキルＡｒ３である。
Ａｒ２は、好ましくはフェニルであり、それはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよい。
Ａｒ３は、好ましくはフェニルであり、それはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよい。
Ａｒ４は、好ましくはフェニルであり、それはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよい。
ｎは、好ましくは２である。
基ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２及びＮ（Ｒ５）２においては、Ｒ１及びＲ５基は同一であっても異なっていてもよい。
Ａｒ１上の２つの隣接する置換基が、Ｏ、Ｓ及びＮＲ４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含む５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成する場合、形成されてよい二環基の例には、ベンゾフラン、インドール、ベンゾキサジン、キノリン及びイソキノリンが含まれる。
Ｎ（Ｒ１）２が、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員から１０員の複素環基を形成する場合、複素環基の例には、ピペリジン、ピペリジン、モルホリン及びキノリンが含まれる。
Ｎ（Ｒ５）２が、５員から１０員の複素環基、好ましくはＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員若しくは６員の複素環基を形成する場合、複素環基の例には、ピペリジン、ピペリジン及びモルホリンが含まれる。
Ａｒ２又はＡｒ３が５員から１０員のヘテロアリール基である場合、ヘテロアリール基の例には、フラン、チオフェン、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンゾフランベンゾチオフェン及びベンゾキサジンが含まれる。
挙げることができる式（Ｉ）の化合物の具体的な基は、Ｒが、アリールがフェニル又はピリジルであるＣ１〜３アルキルアリールであるものであり；
フェニルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯ２Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）２、及びＮ（Ｒ１）ＣＯＲ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されている、又はフェニル上の２つの隣接する置換基は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含む、５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＲ１から選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており；
ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯ２Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＲ１から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されている、又は、ピリジル上の２つの隣接する置換基は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含んでよい５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである。
挙げられる式（Ｉ）の化合物の他の具体的な基は、Ｒは、Ａｒ１がフェニル若しくはピリジルであるＣ１〜３アルキルＡｒ１であるものであり；
フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯ２Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２及びＣ１〜３アルキルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの１つはＯで置き換えられていてよく、Ａｒ２はフェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基である；又はＡｒ１フェニル上の２つの隣接する置換基は一緒になってＮ及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含む５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ；
ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯ２Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜３アルキルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの１つはＯで置き換えられていてよく、Ａｒ２はフェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基である；又はピリジル上の２つの隣接する置換基は、一緒になってＮ及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含む５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ；
Ａｒ１若しくはＡｒ２フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＲ３から選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ３又はＣ１〜６アルキルＡｒ３であり、Ａｒ３はフェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ３、又はＣ１〜６アルキルＡｒ３であり、Ａｒ３はフェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＲ３から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、Ｈ、又はＣ１〜６アルキルである。
挙げられる式（Ｉ）の化合物のさらに他の具体的な基は、Ｒが、Ａｒ１がフェニル又はピリジルであるＣ１〜３アルキルＡｒ１であるものであって；
フェニルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯｎＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＳＯｎＲ２、Ｃ０〜６アルキルＡｒ２、Ｃ２〜６アルケニルＡｒ２及びＣ３〜６アルキニルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ１フェニル上の２つの隣接する置換基は、一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環はＯ及びＮＲ４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル及びＣ０〜３アルキルＡｒ４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており；
Ａｒ１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており；
ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯｎＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＳＯｎＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＡｒ２、Ｃ２〜６アルケニルＡｒ２及びＣ３〜６アルキニルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの１つはＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ１フェニル上の２つの隣接する置換基は一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環はＯ及びＮＲ４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル及びＣ０〜３アルキルＡｒ４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ３若しくはＣ１〜６アルキルＡｒ３である、又は基Ｎ（Ｒ１）２はＯ及びＮＲ３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員から１０員の複素環基を形成することができ；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ３若しくはＣ１〜６アルキルＡｒ３である、又は基Ｎ（Ｒ２）２はＯ及びＮＲ３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員から６員の複素環を形成することができ、オキソ基によって任意選択で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ０〜３アルキルＡｒ４であり；
Ａｒ２は、フェニル、又はＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく；
Ａｒ３は、フェニル、又はＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員から１０員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく；
Ａｒ４は、フェニル又はピリジルであって、そのどちらもがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく；
ｎは０、１又は２である、
ものである。
本発明の化合物は８００未満、より好ましくは６００未満の分子量を有することが好ましい。
本明細書では、「アルキル」という用語は、それ自体においても、より大きい基例えば「アルキルアリール」においても、直鎖及び分枝鎖基のどちらも含む。アルキルという用語は、１個又は複数の水素原子がフッ素で置き換えられている基も含む。アルケニル及びアルキニルはこれに応じて解釈される。
本明細書では、「複素環基」という用語は、別段の定義のない限り、それぞれがＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は複数、最大３個のヘテロ原子を含む非芳香族及び芳香族、単一及び縮合環を含み、その環は置換されていなくても置換されていてもよい。各複素環は５〜１０個、好ましくは５、６、９又は１０個の環原子を含むことが適切である。縮合複素環系は、炭素環を含むことができ、１個だけの複素環を含むことが必要である。ヘテロ芳香族環系を含む複素環基の例は、以下の通り、すなわちピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チオフェン、インドール、フラン、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサジン及びベンザミダゾール（ｂｅｎｚａｍｉｄａｚｏｌｅ）である。「ヘテロアリール」はこれに応じて解釈される。
本発明の具体的な化合物には、実施例で示した化合物並びに薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグが含まれる。
本発明の好ましい化合物には以下のものが含まれる。
ベンズアミド、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−；
３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）；
ベンズアミド、Ｎ−［１−（Ｒ）−（フェニル）エチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−；
３，４，５−ピペリジントリオール、１−［（３−シアノ−４−（ジプロピルアミノ）フェニル）メチル］−２−（ヒドロキシメチル）−、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）；
ベンズアミド、Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−；
３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−［（２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］メチル］−、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
並びに薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグ。
本発明の特に好ましい化合物は、３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）並びに薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグである。
本明細書で説明するように、本発明のすべての態様について、式（Ｉ）の化合物の引用は、薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグを包含する。
本明細書で説明するように、本発明の化合物をＧＣＳの阻害のために使用することができる。したがって、本発明の態様は式（Ｉ）の化合物の医薬での使用を提供する。
適切な式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、塩酸塩、硫酸、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩などの無機酸との塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サルチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸との塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物の適切なプロドラッグには、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキルエステルなどの薬学的に許容されるエステルが含まれる。
本発明の化合物のいくつかは水性溶媒及び有機溶媒などの溶媒から結晶化又は再結晶化させることができる。そうした場合、溶媒和が形成されることがある。本発明は、化学量論的な水和物を含む溶媒和物、並びに凍結乾燥などの方法で製造することができる様々な量の水を含有する化合物をその範囲に含む。
式（Ｉ）の化合物のＲ基のいくつかは、光学異性体、例えばジアステレオ異性体及びあらゆる比での異性体の混合物、例えばラセミ混合物で存在してよい。本発明はそうしたすべての形態物、特に純粋な異性体形態物を含む。異なる異性体形態物を、通常の方法によって、一方を他方から分離する又は分割することができる、或いは、通常の合成方法又は立体特異的合成若しくは不斉合成によって、任意の所与の異性体を得ることができる。
本発明の化合物は互変体、例えばケト／エノール互変体として存在することができる。そのすべてが式（Ｉ）の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用を目的としているので、実質的に純粋な形で、例えば少なくとも６０％純度、より適切には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％純度、特に少なくとも９８％純度（％は重量ベースである）で提供されることが好ましいことは容易に理解されよう。医薬組成物で使用するより高純度の形態物のために、化合物の低純度の調製物を用いることができる。これらの化合物のより低い純度の調製物は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％、例えば１０〜５９％の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含むべきである。
式（Ｉ）の化合物は、既知の若しくは市販の出発物質から、当技術分野で認められている手順によって調製することができる。出発物質が市販されていない場合、その合成を本明細書で説明する、又はそれを当技術分野で知られている手順で調製することができる。
具体的には、式（Ｉ）の化合物は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物による
Figure 0004585851
式Ｒ５ＣＨＯ（式中、Ｒ５はＡｒ１が式（Ｉ）での定義と同様であるＣ０〜２アルキルＡｒ１である）のアルデヒドの還元的アミノ化であって、当分野の技術者に知られている方法、例えばＮａＢＨ３ＣＮ又は酢酸−メタノール若しくはＨＣｌ−メタノール中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドなどの担持された試薬を用いる、又はジクロロメタンなどの溶媒中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いる方法によって実施することができる還元的アミノ化、或いは、
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 0004585851
（式中、Ｒは式（Ｉ）の定義と同様であり、Ｐは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基、例えばベンジル若しくは置換されたベンジルである）の脱保護
を含む方法で調製することができる。Ｐがベンジル若しくは置換されたベンジルである場合、脱保護は、アルコール例えばエタノールなどの適切な溶媒中で、水素ガス及びＰｄＣｌ２若しくはパラジウム担持炭素などの触媒の存在下で実施することが好ましい。Ｐがベンジル若しくは置換されたベンジルであり、Ｒが置換されたベンジルである場合、これらの条件下でＲ基も離脱させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることができることを理解されよう。したがって、Ｒがベンジルで置換されている式（Ｉ）の化合物は上記方法ａ）を用いて作製することが好ましい。
式（ＩＩ）の化合物は既知のものである。例えばＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９７年、３８（４５）、８００９〜１２頁を参照されたい。
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
Figure 0004585851
（式中、ＯＬは同一であっても異なっていてもよく、メシルオキシなどの離脱基であり、Ｐは式（ＩＩＩ）での定義と同様である）の化合物を、式ＲＮＨ２のアミン（式中、Ｒは式（Ｉ）での定義と同様である）と、そのままで又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって調製することができる。
Ｌがメシルであり、Ｐがベンジルである化合物（ＩＶａ）は、国際特許出願ＷＯ０２／０５５４９８に記載のように、ピリジンなどの塩基の存在下で、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクチトールを塩化メシルと反応させて調製することができる。
Figure 0004585851
本明細書述べるような任意の新規の中間体も本発明の範囲に包含される。したがって、本発明の他の態様によれば、上記での定義と同様の式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
上記の方法によって作製された場合、式（Ｉ）の化合物も提供する。
式（Ｉ）の化合物の合成の間、中間体中の不安定な官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシ及びアミノ基を保護することができる。種々の不安定な官能基を保護する方法、及び得られた保護された誘導体を開裂させる方法の総括的な考察が、例えば「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第２版、１９９１年）に示されている。
式（Ｉ）の化合物は、単一で、又は少なくとも２個、例えば５〜５００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物の集合体として調製することができる。式（Ｉ）の化合物の集合体は、当分野の技術者に知られている液相合成法又は固相合成法のどちらかを用いて、複数の平行した合成によって調製することができる。
したがって、本発明の他の態様によれば、少なくとも２つの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを含む化合物集合体が提供される。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグは当分野の技術者に知られている方法で調製することができる。
式（Ｉ）の薬剤として有効な化合物は、式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）を、当技術分野で知られている通常の手順によって、標準的な薬剤担体、賦形剤若しくは希釈剤と混合して調製された通常の剤形で投与することができる。これらの手順は、所望の調合に適切なものとして、その成分を混合、顆粒化及び圧縮若しくは溶解を含むことができる。
他の態様によれば、本発明は１種又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤と一緒に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
活性成分又は医薬組成物は、治療される障害のための他の治療と同時に、別に又はそれに続いて投与することができる。
活性成分又は医薬組成物は、薬物投与に通常用いられるいずれの経路によっても対象に投与することができる。例えばそれらを、ヒトを含む哺乳動物への経口（頬側、舌下を含む）、局所（経皮を含む）、経鼻（吸入を含む）、経直腸、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）投与のために適合させることができる。所与のどんな場合でも、最も適切な投与の経路は、個々の化合物若しくは医薬組成物、対象及び疾患の性質や重篤度及び対象の体調に応じて変わることになる。そうした組成物は製薬学の技術分野で知られている任意の方法、例えば活性成分を担体、賦形剤及び／又は希釈剤と一緒にすることによって調製することができる。
経口投与のために適合させた医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤；粉剤又は顆粒剤；液剤又は水性又は非水性液体中の懸濁剤；食用発泡体又は起泡剤；或いは水中油型液状乳剤又は油中水型液状乳剤などの離散的な単位として提供することができる。
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位投与の提供形態でよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；増量剤、例えばラクトース、砂糖、とうもろこしデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばじゃがいもデンプン；或いはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は通常の薬剤の慣行でよく知られている方法によってコーティングされていてよい。経口液体調合物は、例えば水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ又はエリキシルの形態でよい、又は水又は他の適切な媒体で使用前に再溶解する乾燥品として提供してもよい。そうした液体調合物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用油脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア；非水性媒体（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンドオイル、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えばメチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び望むなら、通常の香味剤又は着色剤などの通常の添加剤を含むことができる。
局所投与に合わせた医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、含浸包帯剤、スプレー剤、エアロゾル剤又は油剤として製剤することができ、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、及び軟膏やクリーム剤の緩和薬などの適切な通常の添加剤を含むことができる。このような施用には眼若しくは他の外部組織、例えば口や皮膚への施用も含まれ、組成物は局所用の軟膏又はクリーム剤として施用することが好ましい。軟膏として製剤する場合、活性成分はパラフィン性か又は水混和性のいずれかの軟膏ベースを用いることができる。或いは、活性成分を、水中油型クリーム剤ベース又は油中水型ベースを用いたクリーム剤で製剤することができる。組成物はクリーム剤若しくは軟膏ベース、及びローション用のエタノール若しくはオレイルアルコールなどの相溶性の通常の担体も含むことができる。
眼への局所投与に合わせた医薬組成物には、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁されている点眼剤が含まれる。
口内への局所投与に合わせた医薬組成物には、トローチ剤、香剤及びうがい薬が含まれる。
経皮投与に合わせた医薬組成物は、レシピエントの表皮と長い期間密に接触を保つための別々のパッチとして提供することができる。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３巻（６）、３１８頁、（１９８６年）に概略が記載されているイオン泳動によって、活性成分をパッチから送達することができる。
経鼻投与に合わせた、担体が固体である医薬組成物には、鼻に近接して保持された粉剤の容器から鼻道を通過する迅速な吸入によって投与される、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粒が含まれる。経鼻スプレー剤として又は経鼻液滴剤としての投与のために担体が液体である適切な組成物には、活性成分の水性若しくは油液剤が含まれる。
吸入による投与に合わせた医薬組成物には、様々な種類の計量投与式加圧型のエアロゾル剤、噴霧器又は吸入器の手段によって発生させることができる微粒子状のダスト又はミストが含まれる。
経直腸投与に合わせた医薬組成物は、座剤又は浣腸として提供できる。座剤は通常の座剤ベース、例えばココアバター又は他のグリセリドを含むことになる。
経膣投与に合わせた医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー組成物として提供することができる。
非経口投与に合わせた医薬組成物には、水性及び非水性の殺菌性注射液剤を含むことができる。これらには、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び当該レシピエントの血液と等張性の調合をもたらす溶質；懸濁化剤及び増粘剤を含む水性及び非水性の殺菌性懸濁剤が含まれる。組成物は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、注射用の無菌性液体担体、例えば水を使用直前に加えるだけでよい凍結乾燥（ライオフィライズした）状態で貯蔵することができる。即応性の注射用液剤及び懸濁剤は無菌性粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
非経口投与のためには、流体単位剤形を、活性成分及び無菌性媒体例えば水を用いて調製する。用いる媒体及び濃度に応じて、活性成分は媒体中に懸濁しても溶解してもよい。液剤を調製する場合、適切なバイアル又はアンプルに充填し密封する前に、活性成分を、注射用に水に溶解し、濾過して殺菌することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などの薬剤を媒体中に溶解させることができる。安定性を向上させるためには、バイアル中に充填した後、組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。次いで乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液体に戻すために、付随する注射用の水のバイアルを供給することができる。活性成分が、媒体中に溶解ではなく懸濁していて、濾過による殺菌を行うことができないこと以外は、非経口懸濁剤を実質的に同様の方法で調製することができる。活性成分は無菌性媒体中に懸濁させる前に酸化エチレンに曝露させて殺菌することができる。界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含有させて活性成分の均一な分散を容易にすることが有利である。
本発明による医薬組成物は経口投与に合わせることが好ましい。
これまで述べた個々の成分に加えて、組成物は、当該の種類の調合物に関係する当技術分野で一般的な他の薬剤を含むこともでき、例えば経口投与に適しているものは香味剤を含むことができることを理解すべきである。本発明の化合物に加えて、組成物は治療的に活性な薬剤も含むことができる。そうした担体は調合物の約１％〜約９８％存在することができる。より一般的には、調合物の最大で約８０％を形成することになる。
組成物は、投与の方法に応じて、０．１重量％以上、例えば１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。
医薬組成物は、所定量の用量当たりの活性成分を含む単位投与形態で提供することができる。そうした単位は、治療されている状態、投与経路並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを含むことができる。好ましい単位投与組成物は日量投与若しくはサブ−用量、又は適切なその画分量の活性成分を含むものである。
当分野の技術者は、活性成分の個別の投与量の最適量及び間隔は、治療されている状態の性質及び程度、投与の形態、経路及び部位、並びに治療を受けている個々の対象によって決定されることになり、そうした最適条件は通常の技術で決定できることを認識されよう。当分野の技術者は、治療の最適コース、すなわち、規定された日数での、投与される活性成分の一日当たりの投与の回数は、当分野の技術者によって、治療判定試験の通常のコースを用いて確認できることも理解されよう。
式（Ｉ）の化合物を上記の投与量範囲で投与しても、毒物学的影響は示されていない。
本発明の化合物はグルコシルセラミドシンターゼを阻害することができる点で有用である。したがって、本発明の化合物をゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病、ファブリ病、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症などの様々な糖脂質蓄積症の治療で使用することができる。さらに、こうした化合物は、ニーマン−ピック病、ムコ多糖症（ＭＰＳ Ｉ、ＭＰＳ ＩＩＩＡ、ＭＰＳ ＩＩＩＢ、ＭＰＳ ＶＩ及びＭＰＳ ＶＩＩ、好ましくはＭＰＳ Ｉ）、ムコリピドーシスＩＶ型及びα−マンノース症など糖脂質蓄積が起こる病態の治療にも用途を見出すことができる。
本発明の化合物は、脳腫瘍、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、腎臓の腺癌及び一般的な多剤耐性癌などの糖脂質合成が異常である癌の治療にも使用できる。
本発明の化合物を、細胞の表面上の糖脂質を生物体自身又は生物体によって生成される毒素のどちらかのため（例えば宿主上及び／又は宿主中への付着及び／又は侵入のため）の受容体として使用する感染性生物体によって引き起こされる疾患の治療にも使用することができる。
本発明の化合物は、そのためにはグルコシルセラミドの合成が必須のプロセス又は重要なプロセスである、病原性菌類、例えばクリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）などの感染性生物体によって引き起こされる疾患、或いはウイルス感染症、例えばそのウイルス外被グリコタンパク質を合成し適切に折り畳むために宿主細胞酵素を必要とするウイルス、又は内部宿主細胞膜からその外被の成分を得るウイルスによる感染症の治療にも使用できる。ＧＣＳ阻害は、１個又は複数のウイルス外被グリコタンパク質の不適切なグリコプロセッシング若しくは誤った折り畳み、ウイルスの分泌の阻害、又はその標的細胞でのウイルスの不適切なウイルス融合をもたらすことがある。治療に適したウイルス感染症は、これらに限定されないが、例えば以下のウイルスによってもたらされる。すなわち、フラビウイルス及びペスチウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス１型〜４型、日本脳炎ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、ロシオウイルス、西ナイル熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス及びキャサヌール森林病ウイルス；ヘパドナウイルスウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルス；パラミキソウイルス、例えば呼吸器合胞体ウイルス、或いはヒト免疫不全ウイルスなどのレトロウイルスである。
本発明の化合物は、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、多発性嚢胞腎疾患及び糖尿病性腎臓肥大などの過剰な糖脂質合成を起こる疾患の治療にも使用できる。
本発明の化合物は、アルツハイマー病又は癲癇などの神経細胞障害、及びパーキンソン病などの神経細胞変性疾患治療にも使用できる。
本発明の化合物は、脊髄損傷又は脳卒中などの神経細胞傷害の治療にも使用できる。
本発明の化合物は、雄の哺乳動物を可逆的に繁殖不能にするためにも使用できる。
本発明の化合物は肥満の治療にも使用できる。
本発明の化合物は、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に付随する炎症性疾患若しくは障害の治療にも使用できる。
したがって、他の態様では、本発明は以下のものを提供する。
（ｉ）グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としての使用のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｉｉ）糖脂質蓄積症治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。治療することができる糖脂質蓄積症の例には、これらに限定されないが、ゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病、ファブリ病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症が含まれる。
（ｉｉｉ）ニーマン−ピック病Ａ型及びＣ型の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｉｖ）ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型又はムコ多糖症ＶＩＩ型の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。化合物はムコ多糖症Ｉ型の治療に使用することが好ましい。
（ｖ）α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｖｉ）これらに限定されないが、脳癌、神経細胞癌、神経芽細胞腫、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌を含む糖脂質合成が異常である癌の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｖｉｉ）アルツハイマー病、癲癇又は脳卒中の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｖｉｉｉ）パーキンソン病の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｉｘ）脊髄損傷の治療の医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｘ）生物体自身か又は生物体によって生成される毒素のための受容体として、細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって引き起こされる疾患の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｘｉ）そのためにグルコシルセラミドの合成が、必須のプロセス又は重要なプロセスである感染性生物体、これらに限定されないが、病原性菌類、例えばクリプトコッカスネオフォルマンスによる感染症に付随する病理、又はウイルス性感染症に付随する病理などによって引き起こされる疾患の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｘｉｉ）これらに限定されないが、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大及びアテローム性動脈硬化症を含む異常な糖脂質合成に付随する疾患の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｘｉｉｉ）ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療できる病態の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。そうした病態の例はパーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷である。
（ｘｉｖ）雄哺乳動物の繁殖不能を可逆的に付与するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｘｖ）肥満の治療のための医薬品、例えば食欲抑制剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｘｖｉ）これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に付随する炎症性疾患又は障害の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｘｖｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、ゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症糖脂質蓄積症を治療するための方法。
（ｘｖｉｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、ニーマン−ピック病、Ａ型及びＣ型を治療するための方法。
（ｘｉｘ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型又はムコ多糖症ＶＩＩ型を治療するための方法。
（ｘｘ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型を治療するための方法。
（ｘｘｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、脳癌、神経細胞癌、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌を含む糖脂質合成が異常である癌を治療するための方法。
（ｘｘｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、アルツハイマー病、癲癇又は脳卒中を治療するための方法。
（ｘｘｉｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、パーキンソン病を治療するための方法。
（ｘｘｉｖ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、脊髄損傷を治療するための方法。
（ｘｘｖ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、生物体自身のため又は生物体によって生成される毒素のための受容体として細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって引き起こされる疾患を治療するための方法。
（ｘｘｖｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、これに限定されないが、クリプトコッカスネオフォルマンス感染症に付随する病理又はウイルス性感染症に付随する病理などの、グルコシルセラミドの合成が必須で重要なプロセスである、感染性生物体、例えば病原性菌類又はウイルスによって引き起こされる疾患を治療するための方法。
（ｘｘｖｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大及びアテローム性動脈硬化症を含む異常な糖脂質合成に付随する疾患を治療するための方法。
（ｘｘｖｉｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療できる病態を治療するための方法。そうした病態の例はパーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷である。
（ｘｘｉｘ）有効量の式（Ｉ）の化合物を雄哺乳動物に投与するステップを含む前記雄哺乳動物の繁殖不能を可逆的に付与する方法。
（ｘｘｘ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む肥満を治療するための方法。
（ｘｘｘｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に付随する炎症性疾患又は障害を治療するための方法。
本発明はまた、上記疾患及び病態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
これらに限定されないが、本明細書で引用した特許及び特許出願を含むすべての出版物を、各個別の出版物が具体的かつ個別的に示されて、完全に示されているように参照により本明細書に組み込まれているかのように参照により本明細書に組み込む。
実施例
次に本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらは単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。
ベンズアミド、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１７８ｍｇ、０．７６ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物にＮ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ホルミルベンズアミド（１９６ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（７０ｍｇ、５７％）。
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１７８ｍｇ、０．７６ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物に（４−フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（１６２ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（３０ｍｇ、２７％）。
Figure 0004585851
ベンズアミド，Ｎ−［１−（Ｓ）−（フェニル）エチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１７８ｍｇ、０．７６ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物にＮ−［１−（Ｓ）−（フェニル）エチル］−４−ホルミルベンズアミド（１９３ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（１０ｍｇ、８％）。
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（３−シアノ−４−（ジプロピルアミノ）フェニル）メチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１７８ｍｇ、０．７６ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物に３−シアノ−４−（ジプロピルアミノ）ベンズアルデヒド（１６２ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（３０ｍｇ、２７％）。
Figure 0004585851
ベンズアミド，Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール］，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１７８ｍｇ、０．７６ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物にＮ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ホルミルベンズアミド（２０７ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た、３０ｍｇ（２４％）。
Figure 0004585851
ベンズアミド，Ｎ−［１−（Ｒ）−（フェニル）エチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（１５０ｍｇ、０．９２ミリモル）と（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（５４０ｍｇ、２．３ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）中の混合物にＮ−［１−（Ｒ）−（フェニル）エチル］−４−ホルミルベンズアミド（９１０ｍｇ、３．５９ミリモル）を加えた。ジクロロメタン（１ｍｌ）を加えてアルデヒドを溶解させ、混合物を温めてアミンを溶解させた。酢酸（０．１ｍｌ、１．７５ミリモル）を反応混合物に加え、次いでこれを室温で終夜攪拌した。反応混合物を、酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（５ｇ）（１０％塩酸水溶液、水、次いでメタノール（１０ｍｌ）で予め洗浄しておいた）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで４：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）、次いで３：１：１メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を濃縮してゴム状物を得、これを温水中に溶解し、冷却し凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（３００ｍｇ、８１％）。
Figure 0004585851
ベンズアミド，Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１７８ｍｇ、０．７６ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物にＮ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ホルミルベンズアミド（２０７ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、（１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた）酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た、４０ｍｇ（３１％）。
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［（２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）、２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−カルボアルデヒド（２３０ｍｇ、０．９１ミリモル）及び（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（３００ｍｇ、１．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の混合物に酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥した。凍結乾燥した固形物をさらにシリカクロマトグラフィー（１０から３０％メタノール／ジクロロメタン及び１％アンモニアへの勾配溶離）を用いて精製して標記化合物を白色固形物として得た（３４ｍｇ、２７％）。
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（５７ｍｇ、０．３５ミリモル）と１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２５３ｍｇ、１．０８ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の混合物に４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（２８０ｍｇ、１．１３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（１ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を濃縮し、メタノールに再溶解させ、シリカゲルに予備吸着させた。次いでこの生成物を溶媒としてメタノールを使用してシリカゲルカラムで溶離し、ゴムになるまで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（６４ｍｇ、４６％）。
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［［４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
Figure 0004585851
３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（５７ｍｇ、０．３５ミリモル）及び１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２５０ｍｇ、１．０７ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の混合物に４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、１．０８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（１ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を、濃縮し、メタノール中に再溶解させてシリカゲル上に予備吸着させた。次いで生成物を、溶媒としてメタノールを用いてシリカゲルカラムを通して溶出させ、濃縮してゴム状物を得、これを凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（５６ｍｇ、４２％）。
Figure 0004585851
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイでその生物活性について試験することができる。
ＧＣＳの阻害
ＧＣＳの阻害についてのアッセイは、基本的にはＰｌａｔｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９４年）、第２６９巻、２７１０８頁に記載のようにして実施した。酵素源は昆虫の細胞中で発現させたヒト組み換えＧＣＳである。
非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼの阻害
非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼの阻害についてのアッセイは基本的にはＯｖｅｒｋｌｅｅｆｔ，Ｈ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９８年）第２７３巻、２６５２２〜２６５２７頁に記載のようにして実施した。異なっている点は以下の点、すなわち酵素源として、膵臓膜懸濁物の代わりにＭＣＦ７（ヒト乳癌細胞系）の全細胞抽出物を用いたこと、基質として３Ｍｍの代わりに５Ｍｍの４−ＭＵ β−グルコシドを用いたこと、及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝剤の代わりに０．２Ｍクエン酸塩／リン酸塩（ｐＨ５．８）を用いたことである。
表１はヒトＧＣＳ及び非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼ酵素に対する本発明の化合物についてのＩＣ５０データを示す。
Figure 0004585851
グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）欠乏の測定によるＧＣＳ阻害に対する細胞ベースのＩＣ ５０ の推定
ヒト***上皮細胞（ＭＣＦ−７）を、試験する本発明の化合物の濃度を変えて（０；０．０１；０．０５；０．２５；１．２５及び６．２５μＭ）５〜７日間培養した。細胞を収集し、全細胞脂質を抽出した。当分野の技術者に知られている方法で中性糖脂質をＤＩＰＥ／１−ブタノール／生理食塩水懸濁物中で分配させて分離した。次いで、中性糖脂質抽出物を、当分野の技術者に知られている方法によって、無極性ＴＬＣ条件（クロロホルム：メタノール：０．２％ＣａＣｌ２；６５：３５：８）を用いて高速薄層クロマトグラフィー（ＨＰＴＬＣ）で分離した。ＧｌｃＣｅｒのバンドが観察された。ＴＬＣプレートを直ちにスキャンした。次いで、Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅソフトウェアを用いてＧｌｃＣｅｒ標準に対するサンプル中のＧｌｃＣｅｒを定量した。これによって、表ＩＩに示すように、ＧＣＳ阻害に対する本発明の化合物についての細胞ベースのＩＣ５０の計算が可能になった。
表ＩＩは本発明の化合物のヒトＧＣＳに対する細胞ベースのＩＣ５０データを示す。
Figure 0004585851

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）の化合物或いは薬学的に許容されるその塩
    Figure 0004585851
    （式中、
    Ｒは、Ｃ１〜３アルキルＡｒ１であり、Ａｒ１はフェニル又はピリジルであり；
    フェニルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯｎＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＳＯｎＲ２、Ｃ０〜６アルキルＡｒ２、Ｃ２〜６アルケニルＡｒ２及びＣ３〜６アルキニルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択されるヘテロ原子で置き換えることができ、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ２−基がＯ原子をアルキル鎖中のいずれか追加のＯ原子から隔てている；又はＡｒ１フェニル上の２つの隣接する置換基は、一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル及びＣ０〜３アルキルＡｒ４から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
    Ａｒ１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって置換されていてもよく；
    ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＳＯｎＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＳＯｎＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６アルキルＡｒ２、Ｃ２〜６アルケニルＡｒ２及びＣ３〜６アルキニルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの１つはＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択されるヘテロ原子で置き換えることができ、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ２−基がＯ原子をアルキル鎖中のいずれか追加のＯ原子から隔てている；又はＡｒ１ピリジル上の２つの隣接する置換基は一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル及びＣ０〜３アルキルＡｒ４から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ａｒ３、又はＣ１〜６アルキルＡｒ３である、或いは基Ｎ（Ｒ１）２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５員から１０員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって置換されていてもよく；
    Ｒ２は、ＯＨによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ａｒ３又はＣ１〜６アルキルＡｒ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ０〜３アルキルＡｒ４であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ａｒ３若しくはＣ１〜６アルキルＡｒ３である、又は基Ｎ（Ｒ５）２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５員から１０員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって置換されていてもよく；
    Ａｒ２及びＡｒ３は、独立にフェニル又はＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員から１０員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてよく；
    Ａｒ４はフェニル又はピリジルであり、それらのいずれも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてよく；
    ｎ＝０、１又は２である）。
  2. Ｒが、Ｃ１アルキルＡｒ１である請求項１記載の化合物。
  3. Ａｒ１が、フェニルであり、フェニルが請求項１に定義のように置換されている請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａｒ１が、フェニルであり、フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ５）２、及びＣ０〜６アルキルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ３から選択されるヘテロ原子で置き換えることができ、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ２−基がＯ原子をアルキル鎖中のいずれか追加のＯ原子から隔てている；又はＡｒ１フェニル上の２つの隣接する置換基が、一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環がＯ及びＮＲ４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ基、Ｃ１〜６アルキル及びＣ０〜３アルキルＡｒ４から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、Ａｒ１フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって置換されていてもよい請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａｒ１が、フェニルであり、フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ５）２及びＣ０〜６アルキルＡｒ２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯで置き換えることができ、但し、少なくとも２つの−ＣＨ２−基がＯ原子を、アルキル鎖中に導入されたいずれか追加のＯ原子から隔てており、Ａｒ１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって置換されていてもよい請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよいフェニルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜６アルキルＡｒ３である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてよいフェニルである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキルである請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 下記、
    Figure 0004585851
    Figure 0004585851
    Figure 0004585851
    Figure 0004585851
    Figure 0004585851
    Figure 0004585851
    Figure 0004585851
    Figure 0004585851
    Figure 0004585851
    Figure 0004585851
     のいずれか１つの構造を持つ請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. 医薬品に使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. １種又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
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