JP3793584B2 - 5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンの製造方法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は2−アミノ−1,3−プロパンジオールのケタールを製造する方法に関し、より詳細には、5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンの製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
2−アミノ−1,3−プロパンジオールのケタールは、イオパミドール(メルク・インデックス、第11版、799ページ,No.4943)という国際一般的名称で知られている(S)−N,N′−ビス−〔2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル〕−5−〔(2−ヒドロキシ−1−オキソプロピル)アミノ〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサミドという化合物の合成における中間体として、有用なものとして用いられている。
【0003】
イオパミドールは、スイスの会社であるSavac A.G.によって始めて英国特許第1472050号等に記載され、非イオン性のX線造影剤として診断に用いられている。
上記特許に記載されているイオパミドールの製法は、L−5−(2−アセトキシプロピオニルアミノ)−2,4,6−トリヨードイソフタル酸ジクロライドを、ジメチルアセトアミド中、塩基存在下、セリノールとしてよく知られている2−アミノ−1,3−プロパンジオールと縮合反応させることを包含する。
上記特許はまた、上記の酸ジクロライドをセリノールのケタールとともに縮合反応させ、次いでこれにより生成したジケタールを従来法により酸加水分解することにより、所望の化合物を得ることを包含する方法をも記載している。
この合成に用いることができるセリノールのケタールとしては、例えば5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンが挙げられる。いくつかの5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンの製造法が文献に記載されている。
【0004】
英国特許出願第2081256号(Rhone−Poulenc Industries)及び米国特許第3812186号(Eprova A.G.)は、5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンを、これに対応する5−ニトロ誘導体を接触水素添加して製造する方法を開示している。ここで、この5−ニトロ誘導体は、2−ニトロ−1,3−プロパンジオールを三フッ化ホウ素エーテル化合物の存在下、適当なケトンで直接環化することによって調製されている。
米国特許第4978793号(W.R.Grace & Co.)が開示する5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンの製法では、まず対応する5−ニトロ誘導体を合成するが、これはニトロメタンとホルムアルデヒドから出発する3工程を経由し、次いでニトロ基を還元する。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これら文献に記載された5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンの製法は、中間体として使用するニトロ誘導体が非常に不安定で爆発性の化合物であるという欠点がある。
従って、本発明の目的は、製造時に爆発等の危険がなく、穏やかな条件で5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンを製造する方法を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み本発明者は鋭意研究を行った結果、下記一般式(2)で表わされる2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサン−5−カルボン酸エステルを、これに対応するアミドに変換し、次いで転位反応を行えば、爆発の危険性がなく、激しい反応条件を必要とせず、かつ高収率で5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンを製造することができることを見出し、本発明を完成した。
【0007】
すなわち本発明は、次の一般式(2)
【0008】
【化7】
【0009】
(式中、R及びR1 は、同一又は異なって直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜3のアルキル基を示すか、又はこれらが結合する炭素原子と共に炭素数5もしくは6の脂肪族環を形成してもよい。R2 は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数1〜3のアルキル基、ニトロ基で置換されていてもよいフェニル基又はベンジル基を示す。)
で表わされる2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサン−5−カルボン酸エステルを、これに対応する下記一般式(3)
【0010】
【化8】
【0011】
(式中、R及びR1 は前記と同じものを示す)
で表わされるアミドに変換し、次いで転位反応を行うことを特徴とする次の一般式(1)
【0012】
【化9】
【0013】
(式中、R及びR1 は前記と同じものを示す)
で表わされる5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンの製造方法を提供するものである。
【0014】
本発明方法で用いる原料は、前記一般式(2)で表わされる2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサン−5−カルボン酸エステルであり、式中、R及びR1 で示される直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜3のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基が例示される。またR2 で示されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基が挙げられ、ニトロ基で置換されていてもよいフェニル基としては、ニトロ基の位置は特に限定されず、ニトロフェニル基、ジニトロフェニル基及びトリニトロフェニル基等が挙げられる。この一般式(2)で表わされる化合物は公知であり、公知の方法(H.A.Batesら、J.Org.Chem.、1986年、51巻、2637−2641ページ)によって容易に得ることができる。
【0015】
本発明方法では、まず化合物(2)を、これに対応する一般式(3)で表わされるアミドに転換する。この転換は、好ましくは水溶液中、アンモニアで処理することによって行われる。反応後、溶媒を蒸発させることにより容易にアミド(3)を単離することができる。
【0016】
得られたアミド、すなわち一般式(3)で表わされる5−アミノカルボニル−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンは新規な化合物であり、本発明は当該アミド(3)をも提供するものである。
【0017】
一般にアミドの調製は文献に記載の幾つかの方法(ジェネラルレビュー、March、Advanced Organic Chemistry、第4版、1275−1276ページ)に従って行うことができる。これに関連して、本発明の範囲を超えることなく、一般式(3)で表わされる5−アミノカルボニル−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンを、上記方法に従って製造することができる。
【0018】
次に、このアミド(3)を転位することにより、目的とする5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンが得られる。
アミド(3)の転位は、例えば次亜臭素酸ナトリウムや次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲン酸塩を用いて、水溶液中で処理することによって行われる。好ましくは次亜臭素酸ナトリウムが用いられるが、これは反応の場で水酸化ナトリウムと臭素から得てもよい。
【0019】
本発明方法の好ましい実施態様は次のものである。
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−カルボン酸エステルをアンモニア水で数時間、室温で処理する。溶媒を留去すると5−アミノカルボニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンの粗生成物が実際的な定量的収率で得られ、これをそのまま次工程の転位反応に用いる。
5−アミノカルボニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンを、反応の場で水酸化ナトリウムと臭素から得た次亜臭素酸ナトリウムの塩基性水溶液に加え、80℃で数時間加熱する。
水分を蒸発させた後、残渣を集め、有機溶媒で精製処理することにより、5−アミノカルボニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンを高収率で得る。
【0020】
このようにして得られる一般式(1)で表わされる化合物の具体例としては、5−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン、5−アミノ−2,2−ジエチル−1,3−ジオキサン、5−アミノ−2,2−ジ−n−プロピル−1,3−ジオキサン、5−アミノ−2−エチル−2−メチル−1,3−ジオキサン、3−アミノ−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカン、3−アミノ−1,5−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン等が挙げられる。
一般式(1)の化合物を、例えば上記英国特許第1472050号に記載のようにして、あるいは従来法により加水分解することにより、セリノールを得ることができる。
【0021】
【発明の効果】
本発明方法は、容易に調製できる原料化合物を用いることから、工業的応用に特に好適である。
また、中間体、原料化合物の両者とも安定であり、よって本発明方法を実施する際には危険な望ましくない反応(爆発)の恐れがない。
更に、本発明方法は高圧下での即時還元のような激しい反応条件を必要としない。
他の特に有利な点は、全反応工程を水性環境で行うことができるという点であり、これにより高収率で所望の化合物を容易に回収できる。
【0022】
【実施例】
以下、本発明を更に詳細に説明するために、実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0023】
実施例1
5−アミノカルボニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンの製造:
2,2−ジメチル−5−エトキシカルボニル−1,3−ジオキサン(4.1g;21.8mmol)と30%アンモニア水(10ml)の混合物を20時間激しく攪拌した。
反応終了時に水を減圧下で蒸発させたところ、3.4gの5−アミノカルボニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンの粗生成物を得た(収率98%)。これをそのまま次工程の転位反応に用いた。
トルエンから結晶化し、2.76gの純粋な生成物を得た(収率80%)。
【0024】
1H−NMR(DMSO−d6),δ(ppm),J(Hz):1.27(3H,s);1.35(3H,s);2.6(1H,m);3.85(4H,m);7.0(1H,bs);7.3(1H,bs).
13C−NMR(DMSO−d6),δ(ppm):19.9(q);27.7(q);40.6(d);60.8(t);97.1(s);172.11(s).
【0025】
IR(KBr):cm-1 3360,3200,1665,1635.
質量(m/e):160(M+1)+
【0026】
実施例2
5−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンの製造:
臭素(6g;37.5mmol)を0℃に冷却した水酸化ナトリウム(4.5g;112.5mmol)の水溶液(水:22ml)に、温度を0から5℃の間に保ちながら5分間かけて滴下した。
この混合物を0℃で15分間攪拌し、5−アミノカルボニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン(3g;18.75mmol)を一度に加えた。
これを0℃で1時間攪拌し、次いで80℃で16時間加熱した。
最後に水を真空下で蒸発させ、残渣をメチレンクロライド(25ml)で集め、無水硫酸ナトリウムを加え、15分間攪拌した。
無機塩を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
5%の原料化合物を含有する1.4gの5−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンの粗生成物を得た。
蒸留により精製物を得た。
【0027】
実施例3
5−アミノカルボニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンの製造:
GCタイターがそれぞれ77%と18%である2,2−ジメチル−5−メトキシカルボニル−1,3−ジオキサンと2,2−ジメチル−5−エトキシカルボニル−1,3−ジオキサン(850g;それぞれ3.76mol 及び0.814mol )の混合物と30%アンモニア水(940ml)を室温、窒素雰囲気下で24時間激しく攪拌した。
最後に反応混合物を0℃で冷却し、60分間攪拌した。
固体を得、これを濾過し、水洗(水:100ml)した後、70℃、真空下で乾燥し、5−アミノカルボニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン(541g;収率74%)を得た。これをそのまま次工程の転位反応に用いた。
m.p.132−134℃
【0028】
実施例4
5−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンの製造:
臭素(6g;37.5mmol)を0℃に冷却した水酸化ナトリウム(4.5g;112.5mmol)の水溶液(水:22ml)に、温度を0から5℃の間に保ちながら5分間かけて滴下した。
この混合物を0℃で15分間攪拌した後、この溶液を5−アミノカルボニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン(3g;18.75mmol)に加えた。
【0029】
これを0℃で1時間攪拌し、次いで80℃で16時間加熱した。
最後に水を真空下で蒸発させ、残渣をメチレンクロライド(25ml)で集め、無水硫酸ナトリウムを加え、15分間攪拌した。
無機塩を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
5%の出発物質を含有する1.4gの5−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンの粗生成物を得た。
蒸留により精製物を得た。
【0030】
実施例5
2−アミノ−1,3−プロパンジオール・ハイドロクロライド(塩酸セリノール)の製造:
A)水酸化ナトリウムの水溶液(30%、水122ml)と市販の次亜塩素酸ナトリウム1.85M(250ml)を、機械式攪拌機を有する600mlの反応器に15℃窒素雰囲気下で入れた。
実施例3と同様にして調製した5−アミノカルボニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン(60g;0.38mol )をここに加え、得られた懸濁液を15℃で1時間攪拌した。
反応混合物をゆっくり加熱し、2時間で70℃とし、この温度で90分攪拌した。
最後に反応混合物を蒸留し、438gの水溶液を得た。これは、0.1NのHClによる滴定で5−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン(タイター10.37%;0.346mol ;収率91.2%)を含有していた。
この溶液を次工程に用いた。
【0031】
B)37%のHCl(33ml)を30分かけて25℃で上記(A)に記載の水溶液に滴下した。
反応混合物を40℃で60分攪拌した。
混合物を真空下蒸発させることにより油状の残渣を得、これを40℃で攪拌しつづけた。
粗生成物をアセトン(100ml)から結晶化し、得られた固体を濾過し、アセトン(10ml)で洗浄した。
真空下、40℃で乾燥し、34.5gの2−アミノ−1,3−プロパンジオール・ハイドロクロライド(収率74%;GCタイター99%)を得た。
塩酸セリノールは、例えばアンモニアやアルカリ溶液を用いる従来法により、対応する遊離塩基に転換できた。
Claims (6)
- 次の一般式(2)
- 次亜ハロゲン酸塩が次亜臭素酸ナトリウムである請求項1記載の製造方法。
- 5−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンを製造するものである請求項1記載の製造方法。
- 一般式(3)で表わされる化合物が、5−アミノカルボニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンである請求項6記載の化合物。
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