JP3789538B2 - チエノピリミジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を示すチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体，その製造法およびこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれのホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモン及び下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書においては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称する。）の調節を受けている。現在までのところ、視床下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン｛ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luleinizing hormone releasing hormone）〕とも呼ばれる｝など９種の存在が確認されている(入来正躬、外山敬介編、生理学２、文光堂、P610-618、1986年）。これら視床下部ホルモンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、そのホルモン作用等を現すと推定されており（同）、ヒトの場合もふくめこれらに特異的な受容体遺伝子の解析が進められている（井村裕夫、他編、レセプター基礎と臨床、朝倉書店、p297-304、1993年）。従って、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結果として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対してその予防あるいは治療を期待することが出来る。
視床下部ホルモンのひとつである性腺刺激ホルモン放出ホルモン（以下ＧｎＲＨと略称することもある）〔シャリー・エー・ブイ（Schally A. V．）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biological Chemistry）,246巻、7230-7236頁、1971年およびブルガス・アール（Burgus, R.）ら、プロシーデイング・オブ・ナチュラル・アカデミック・サイエンス・ユー・エス・エー（Proc. Natl. Acad. Sci．USA）、69巻、278-282頁、1972年〕の高活性誘導体である酢酸リュープロレリン〔藤野ら、バイオケミカル・アンド・バイオフイジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical and Biophysical Research Communications）,60巻、406-413頁,1974年、およびオリバー・アール・ティー・デー（Oliver, R. T. D.）ら、ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Br. J. Cancer），59巻、823頁、1989年および戸口ら，ジャーナル・オブ・インターナショナル・メディカル・リサーチ（J．Int．Med．Res．），18巻、35-41頁、1990年〕は、反復投与することにより、下垂体における性腺刺激ホルモンの放出・産生を低下させ、精巣および卵巣における性腺刺激ホルモンに対する反応性の低下を起こし、テストステロンおよびエストロゲンの分泌を抑制する。その結果、こうしたホルモン依存性の癌例えば前立腺癌に対して抗腫瘍活性を示すことが知られており臨床応用されている。酢酸リュープロレリンは、また、子宮内膜症や、思春期早発症などの治療薬としても臨床で広く用いられている。酢酸リュープロレリンの高い抗癌活性は、天然型ＧｎＲＨと比較して蛋白分解酵素に対する抵抗性が高いこと、またＧｎＲＨ受容体に対する親和性が高くレセプター数の減少によるＧｎＲＨの反応性の低下（desensitization）を起こすことに起因すると推定されている。しかしながら、酢酸リュープロレリンは、ＧｎＲＨ受容体に対する超作動薬であるため、初回投与直後に下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清テストステロン濃度の上昇を伴った一過性の増悪が認められることが知られている。
このような背景のもとに、同様の治療効果を有し、しかも上記の一過性の下垂体−性腺刺激作用（急性作用）を起こさないと期待されるＧｎＲＨ拮抗薬が望まれている。このようなＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物としては、ＧｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド（米国特許第 5140009 号，同 5171835 号）、環状ヘキサペプチド誘導体（特開昭61-191698）や２環性ペプチド誘導体〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、36巻、3265-3273頁、1993年〕など数多く知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの化合物はすべてペプチド性であることから、投与形態、薬剤の安定性、作用の持続性、代謝に対する安定性等の多くの問題点が残されている。これらの点を解決するために、経口性のＧｎＲＨ拮抗薬、特に非ペプチド性の拮抗薬が強く要望されている。
本発明は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有するチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造法およびその用途を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々のチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体を製造し、その作用を検討していたところ、特定のチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体が、極めて優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有することを見いだした。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。
【０００５】
即ち本発明は、
（１）.一般式
【化９】
｛式中、Ｒ1は水素、アルキル基または式−(ＣＨ2)ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑは(1)１個または２個以上の(i)ハロゲン，(ii)ニトロ，(iii)シアノ，(iv)アミノ，(v)置換されていてよいカルボキシル基，(vi)アルキレンジオキシ基または(vii)式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ5はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(2)置換されていてもよいシクロアルキル基または(3)置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基を、Ｒ2は水素，アルコキシで置換されていてもよいアルキル基，置換されていてもよいアリール基，置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基を、Ｒ3は置換されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は置換されていてもよいアリール基を、ｒは０〜３の整数を示す｝で表される化合物またはその塩、
（２）.Ａで表される介在基が−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数を示す）で示される基である第（１）項記載の化合物、
（３）.Ｒ1が式−(ＣＨ2)ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑは１個または２個以上の(i)ハロゲンおよび(ii)式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数を示す）を、Ｒ5はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基を示す〕で表される基である第（１）項記載の化合物、
（４）.Ｒ2が(1)アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、(2)１個または２個以上の(i)アミノ，(ii)アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(viii)ハロゲンおよび(ix)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(3)ハロゲンで置換されていてもよいアラルキル基または(4)シクロアルキル基である第（１）項記載の化合物、
（５）.Ｒ2が(1)アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、(2)１個または２個以上の(i)ヒドロキシ，(ii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(iii)ハロゲンおよび(iv)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(3)アラルキル基または(4)シクロアルキル基である第（４）項記載の化合物、
（６）.Ｒ2が１個または２個以上の(1)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、(2)ハロゲンおよび(3)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基である第（４）項記載の化合物、
（７）.Ｒ3が式
【化１０】
〔式中、Ｒ22'は(1)１個または２個以上の(i)アミノ，(ii)アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(viii)ハロゲン，(ix)アルキルおよび(x)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(2)１個または２個以上の(i)アミノ，(ii)アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)アルコキシ，(viii)ハロゲン，(ix)アルキルおよび(x)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよい複素環基、(3)ハロゲンで置換されていてもよいアラルキル基、(4)式
【化１１】
（式中、Ｒ24は水素，アルキル基またはアリール基を、Ｒ25は水素またはアルキル基を示し、Ｒ24とＲ25とが隣接する窒素原子と共に５〜７員含窒素環状基（該基は置換されていてもよい）を形成してもよい。ｘは０〜３の整数を示す）で表される基または(5)アルキルチオで置換されていてもよいアルキル基を、ｗは０〜３の整数を示し、Ｒ23'は水素またはアルキル基を示す。〕で表される基である第（１）項記載の化合物、
（８）.Ｒ3が式
【化１２】
〔式中、Ｒ22'''は(1)アルキルチオで置換されていてもよいアリール基、(2)複素環基、(3)式
【化１３】
（式中、Ｒ24'は水素またはアルキル基を、Ｒ25'は水素またはアルキル基を示し、Ｒ24'とＲ25'とが隣接する窒素原子と共に５〜７員含窒素環状基を形成していてもよい。）で表される基または(4)アルキルチオで置換されていてもよいアルキル基を、ｗは０〜３の整数を示し、Ｒ23'''は水素またはアルキル基を示す。〕で表されるアミノ基である第（１）項記載の化合物、
（９）.Ｒ4が１個または２個以上の(1)置換されていてもよいアミノ基、(2)アシル、(3)置換されていてもよいカルバモイル基、(4)カルボキシ、(5)ニトロ、(6)ヒドロキシ、(7)置換されていてもよいアルコキシおよび(8)置換されていてもよいアルケニル基で置換されていてもよいアリール基である第（１）項記載の化合物、
（１０）.Ｒ4が１個または２個以上の(1)式
【化１４】
〔式中、Ｒ11'は(i)水素，(ii)アルキル，(iii)置換されていてもよいアルコキシ，(iv)置換されていてもよいアシルまたは(v)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基を、Ｒ12'は水素またはアルキル基を示す。〕で表される基、(2)アシル、(3)カルバモイル、(4)Ｎ−モノまたはジ−アルキルカルバモイル、(5)ニトロ、(6)１個または２個以上のアルコキシ，アルカノイル，オキソ，ヒドロキシ，シクロアルキルおよびハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基，(7)アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルでさらに置換されていてもよいアルケニル基および(8)アルケニルオキシで置換されていてもよいアリール基である第（１）項記載の化合物、
（１１）.Ｒ4が１個またはそれ以上の(1)式
【化１５】
〔式中、Ｒ11''は(i)水素，(ii)アルキル，(iii)ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(iv)ホルミル，(v)ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいアルカノイル，(vi)ベンゾイルまたは(vii)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基を、Ｒ12''は水素またはアルキル基を示す。〕で表される基、(2)アルコキシ，アルカノイルまたはシクロアルキルで置換されていてもよいアルコキシ基、(3)Ｎ−モノまたはジ−アルキルカルバモイル、(4)ニトロ，(5)アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルでさらに置換されていてもよいアルケニル基または(6)アルケニルオキシで置換されていてもよいアリール基である第（１）項記載の化合物。
（１２）.化合物が２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンまたはその塩である第（１）項記載の化合物、
（１３）.化合物が２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−（４−プロピオニルアミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンまたはその塩である第（１）項記載の化合物、
（１４）.化合物が２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンまたはその塩である第（１）項記載の化合物、
（１５）.一般式
【化１６】
｛式中、Ｒ1は水素、アルキル基または式−（ＣＨ2）ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑは(1)１個または２個以上の(i)ハロゲン，(ii)ニトロ，(iii)シアノ，(iv)アミノ，(v)置換されていてもよいカルボキシル基，(vi)低級アルキレンジオキシ基または(vii)式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ5はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基，(2)置換されていてもよいシクロアルキル基または(3)置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基を、Ｒ2は水素、アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基を、Ｒ4は置換されていてもよいアリール基を、Ｘは脱離基を、ｒは０〜３の整数を示す｝で表される化合物又はその塩と、一般式 Ｒ3−Ｈ 〔式中、Ｒ3は置換されていてもよいアミノを示す〕で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする第（１）項記載の化合物又はその塩の製造法、
（１６）.第（１）項記載の化合物またはその塩を含有する医薬、
（１７）.性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である第（１６）項記載の医薬、および
（１８）.性ホルモン依存性疾患予防治療剤である第（１７）項記載の医薬である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本文中の化合物の骨格となる２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンは、次式で表わされる。
【化１７】
【０００７】
上記Ｒ1およびＲ5で表されるアルキル基およびＲ2で表わされるアルコキシで置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、Ｃ1-6のアルキル基が挙げられ、その例としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，ヘキシル等が挙げられ、なかでも炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。
上記Ｑにおけるアリール基、Ｒ2及びＲ4で表される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、例えば単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられる。好ましい具体例としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどのＣ6-14アリール基などが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
該アリール基への置換基の数は１個または２個以上、好ましくは１〜３個である。該置換基としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなど。該アルキル基は、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよい。）、(2)置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基（例、ビニル、アリル(allyl)、１−ブテニル、２−ブテニルなど。該アルケニル基は、１個または２個以上のＣ1-10アシルまたはＣ1-6アルコキシ−カルボニルで置換していてもよい。）、(3)Ｃ2-6アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２-ブチニル、５−ヘキシニルなど）、(4)Ｃ3-7シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、(5)Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど。該アリール基は、置換基として、１個または２個以上の(i)ハロゲン，(ii)アルキル，(iii)アルコキシでさらに置換されていてもよいアルコキシ，(iv)ニトロ，(v)シアノ，(vi)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基又はアミノを示す。）で示される基，(vii)アミノ，(viii)アシル，(ix)カルバモイル，(x)カルボキシおよび(xi)ヒドロキシを有していてもよい。）、(6)複素環基［例、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし９員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルなど）、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし９員の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど）。該複素環基は、１個または２個以上の(i)ハロゲン，(ii)アルキル，(iii)アミノ，(iv)アシル，(v)カルバモイル，(vi)カルボキシ，(vii)ニトロ，(viii)ヒドロキシ，(ix)アルコキシおよび(x)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す。）で表される基を置換基として有していてもよい。〕、(7)Ｃ7-13アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリルなど。該アラルキル基は、１個または２個以上のハロゲンを有していてもよい。）、(8)式
【化１８】
〔式中、Ｒ11は(i)水素、(ii)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(iii)アシル（例、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、ホルミル、アリールカルボニル。該アシルは１個または２個以上のハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよい。）、(iv)置換されていてもよいアルコキシ、(v)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、(vi)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す。）で表される基を示す。Ｒ12は水素またはＣ1-6アルキルを示す。〕で表される基、(9)式
【化１９】
（式中、Ｒ24は水素，アルキル基またはアリール基を、Ｒ25は水素またはアルキル基を示し、Ｒ24とＲ25とが隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい５〜７員含窒素環状基を形成していてもよい。ｘは０〜３の整数を示す）で表される基、(10)アミジノ基、(11)アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、オクタノイルなどのＣ1-8アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ1-8アルコキシカルボニル基、ベンゾイルなどのＣ6-14アリール−カルボニル基、ベンジルカルボニルなどのＣ8-11アラルキルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ7-12アラルキルオキシ−カルボニルなど。これらは置換されていてもよく、置換基としては例えば、１〜３個のハロゲン、アルキルチオ、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシが挙げられる。）、(12)置換されていてもよいカルバモイル基（例、カルバモイル、Ｎ-モノ置換カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルなどのＮ−（Ｃ1-7アルキル）カルバモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルカルバモイルなどのＮ,Ｎ-ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基など）、(13)スルファモイル基、(14)Ｎ-モノ置換スルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル基などのＮ-（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル基など）、(15)Ｎ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどのＮ,Ｎ-ジ（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル基など）、(16)カルボキシル基、(17)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、(18)ヒドロキシル基、(19)置換基を有していてもよいアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシなど。置換基としては、例えば、Ｃ1-6アルカノイル（前述と同様のものが挙げられる）、Ｃ1-3アルキル基、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル（前述と同様のものが挙げられる）、オキソ、水酸基が挙げられる。）、(20)Ｃ2-4アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、アリルオキシなど）、(21)Ｃ3-7シクロアルキル−オキシ基（例えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなど）、(22)Ｃ7-13アラルキル−オキシ基（例えばベンジルオキシ、ベンツヒドリルオキシなど）、(23)Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、(24)メルカプト基、(25)Ｃ7-13アラルキルチオ基（例えばベンジルチオ、ベンツヒドリルチオなど）、(26)Ｃ6-14アリールチオ基（例えばフェニルチオ、ナフチルチオなど）、(27)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す。）で表される基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）、(28)Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシなど）、(29)スルホ基、(30)シアノ基、(31)アジド基、(32)ニトロ基、(33)ニトロソ基、(34)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。
【０００８】
上記におけるＲ1のＱおよびＲ2で表される置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えばＣ3-10シクロアルキル基やＣ3-10ビシクロアルキル基が挙げられる。それらの具体例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２,２,１〕ヘプチル、ビシクロ〔２,２,２〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,３,１〕デシルなどが挙げられる。なかでも、シクロペンチル、シクロヘキシルが好適である。
該シクロアルキル基の置換基は、前記のＲ2やＲ4で表されるアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。なかでも、アルキル、アルコキシ、ハロゲンが好適である。
【０００９】
上記Ｒ1のＱで表される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、例えば環を構成する原子（環原子）として、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、及び窒素（Ｎ）から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし１３員環の芳香族複素環基、または飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。
芳香族複素環基の好適なものとして、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２-ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリミジニル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
非芳香族複素環基として好適には、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
該複素環基としては、なかでも、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、インドリルおよびキノリルが好適である。
また、該複素環基は適当な置換基を１個または２個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基は前記のＲ2およびＲ4で表される置換されていてもよいアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。なかでも、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、アルコキシが好適である。
【００１０】
上記式中、Ｑで表されるアリールの置換基であるハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。
上記Ｑにおける置換基を有していてもよいカルボキシル基における置換基としては、例えばアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環基等が挙げられ、これらは前記と同意義を有する。
上記Ｑにおけるアルキレンジオキシとしては、例えばＣ1-6アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，プロピレンジオキシ，２，２−ジメチルメチレンジオキシ等）が挙げられる。
上記Ａで表される介在基としては、例えばＣ1-4アルキレン（例、メチレン，エチレン等）、Ｃ2-6アルケニレン（例、ビニレン，ブタジエニレン等）、−(ＣＨ2)ｃＮＲ26−〔式中、ｃは０〜３の整数を、Ｒ26は水素またはＣ1-6アルキル（具体例は、前記と同様のものを示す。）を示す〕で表される基、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ27−〔式中、Ｒ27は水素，Ｃ1-6アルキル（具体例は、前記と同様のものを示す。），Ｃ3-7シクロアルキル（具体例は、前記と同様のものを示す。），Ｃ6-14アリール（具体例は、前記と同様のものを示す。），複素環基（具体例は、前記と同様のものを示す。）〕で表される基、−Ｓ(Ｏ)ｍ−（ｍは０〜２の整数を示す。）で表される基、−Ｏ−、−ＮＲ27Ｓ(Ｏ)ｚ−（式中、ｚは０〜２の整数を示し、Ｒ27は前記と同意義を有する）で表される基などが挙げられる。
【００１１】
基Ｒ2で示されるアルコキシで置換されていてもよいアルキルにおけるアルコキシとしては、Ｃ1-6アルコキシが挙げられる。
上記Ｒ2で表される置換されていてもよいアラルキル基におけるアラルキル基としては、例えばアリール−アルキル基が挙げられる。該アリールとしては、上記Ｒ2で表される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基と同意義を有する。該アルキルとしては、例えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ1-6アルキル基が挙げられる。該置換基は、上記Ｒ2およびＲ4で表される置換されていてもよいアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。
【００１２】
上記Ｒ3で表される置換されていてもよいアミノ基としては、例えば、(1)式
【化２０】
（式中、Ｒ22はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル基，シクロアルキル基，アリール基または複素環基を、ｗは０〜３の整数を、Ｒ23は水素、置換されていてもよいアルキル基を示す。)で表される基，(2)ヘキサメチレンテトラアミノが挙げられる。該基におけるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基及び複素環基は前記と同意義を有する。これらに置換していてもよい基の例としては、上記Ｒ2およびＲ4で表される置換されていてもよいアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。
【００１３】
Ａで表される介在基の好ましい例としては、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数を示す。）で示される基が挙げられる。
基Ｒ1の好ましい例としては、式Ｑ−(ＣＨ2)ｐ−（式中、Ｑおよびｐは前記と同意義を示す。）で表される基が挙げられる。
上記式中、基Ｒ1の好ましい例としては、例えば水素または式−(ＣＨ2)ｐＱ’〔式中、Ｑ’は、ハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ又は式−Ａ'−Ｒ5’（式中、Ａ’は−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ5’はアルキルを示す）で表わされる基で置換されていてもよいアリール基を示す。ｐは前記と同意義を有する〕で表される基が挙げられる。
Ｒ1のさらに好ましい例としては、式−(ＣＨ2)ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑは１個または２個以上の（ｉ）ハロゲンおよび式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数を示す）を、Ｒ5はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基を示す〕で表される基が挙げられる。
Ｒ1のさらに好ましい例としては、ハロゲンもしくは式−Ａ''−Ｒ5''（式中、Ａ''は−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ5''はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいＣ6-14アリール−メチル基が挙げられる。
Ｒ1のさらに好ましい例としては、式Ｑ'''−(ＣＨ2)ｐ−（式中、Ｑ'''はハロゲンで置換されていてもよいアリールを、ｐは０〜３の整数を示す。）で表される基が挙げられる。
【００１４】
Ｒ2の好ましい例としては、(1)アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、(2)１個または２個以上の(i)アミノ，(ii)アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(viii)ハロゲンおよび(ix)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(3)ハロゲンで置換されていてもよいアラルキル基または(4)シクロアルキル基が挙げられる。
上記式中、基Ｒ2で示される基の好ましいものとしては、例えば、(1)Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基，(2)１個または２個以上のアミノ，アシル，カルバモイル，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシ，Ｃ1-3アルコキシ，スルホ，ハロゲンまたは式 −Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はＣ1-3アルキルを示す。）で表される基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基，(3)Ｃ3-10シクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ2のさらに好ましい例としては、(1)アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、(2)１個または２個以上の(i)ヒドロキシ，(ii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(iii)ハロゲンおよび(iv)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(3)アラルキル基または(4)シクロアルキル基が挙げられる。 上記式中、基Ｒ2で示される基の好ましいものとしては、例えば、(1)Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基，(2)Ｃ1-3アルコキシもしくは式 −Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はＣ1-3アルキルを示す。）で表される基で置換されていてもよいアリール基，(3)Ｃ3-10シクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ2のさらに好ましい例としては、１個または２個以上の(1)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、(2)ハロゲンおよび(3)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基が挙げられる。
【００１５】
上記式中、Ｒ3で示される置換されていてもよいアミノ基の好ましい例としては、式
【化２１】
〔式中、Ｒ22'は(1)１個または２個以上の(i)アミノ，(ii)アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(viii)ハロゲン，(ix)アルキルおよび（x)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(2)１個または２個以上の(i)アミノ，(ii)アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)アルコキシ，(viii)ハロゲン，(ix)アルキルおよび（x)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよい複素環基、(3)ハロゲンで置換されていてもよいアラルキル基、(4)式
【化２２】
（式中、Ｒ24は水素，アルキル基またはアリール基を、Ｒ25は水素またはアルキル基を示し、Ｒ24とＲ25とが隣接する窒素原子と共に５〜７員の含窒素環状基（該基は置換されていてもよい）を形成してもよい。ｘは０〜３の整数を示す）で表される基または(5)アルキルチオで置換されていてもよいアルキル基を、ｗは０〜３の整数を示し、Ｒ23'は水素またはアルキル基を示す。〕で表される基、またはヘキサメチレンテトラアミノ基が挙げられる。
上記式中、Ｒ3で表される置換されていてもよいアミノ基の好ましい例としては、例えば、式
【化２３】
〔式中、Ｒ22''は(1)アルキル、(2)１個または２個以上のハロゲン，ニトロ，アルキルもしくは式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキルまたはアミノを示す。）で表される基で置換されていてもよいフェニル、(3)ハロゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい複素環基または(4)Ｎ−モノ置換アルキルカルバモイルを示す。ｗは０〜３の整数を示す。Ｒ23''は水素又はアルキル基を示す。〕で表される基、またはヘキサメチレンテトラアミノ基が挙げられる。
基Ｒ3のさらに好ましい例としては、式
【化２４】
〔式中、Ｒ22'''は(1)アルキルチオで置換されていてもよいアリール基、(2)複素環基、(3)式
【化２５】
（式中、Ｒ24'は水素またはアルキル基を、Ｒ25'は水素またはアルキル基を示し、Ｒ24'とＲ25'とが隣接する窒素原子と共に５〜７員含窒素環状基を形成していてもよい。）で表される基または(4)アルキルチオで置換されていてもよいアルキル基を、ｗは０〜３の整数を示し、Ｒ23'''は水素またはアルキル基を示す。〕で表される置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
上記式中、Ｒ3で示される基のさらに好ましいものとしては、例えば、式
【化２６】
〔式中、Ｒ22’は式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキルを示す。）で表される基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを示す。ｗは０〜３の整数を示し、Ｒ23’は水素又はアルキル基を示す。〕で表される基が挙げられる。
【００１６】
上記式中、Ｒ4で表される置換されていてもよいアリール基の好ましいものとしては、１個または２個以上の(1)置換されていてもよいアミノ基、(2)アシル、(3)置換されていてもよいアルバモイル基、(4)カルボキシ、(5)ニトロ、(6)ヒドロキシ、(7)置換されていてもよいアルコキシおよび(8)置換されていてもよいアルケニル基で置換されていてもよいアリール基が挙げられる。
Ｒ4のさらに好ましいものとしては、１個または２個以上の(1)式
【化２７】
〔式中、Ｒ11'は(i)水素，(ii)アルキル，(iii)置換されていてもよいアルコキシ，(iv)置換されていてもよいアシルまたは(v)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基を、Ｒ12'は水素またはアルキル基を示す。〕で表される基、(2)アシル、(3)カルバモイル、(4)Ｎ−モノまたはジ−アルキルアミノ、(5)ニトロ、(6)１個または２個以上のアルコキシ，アルカノイル，オキソ，ヒドロキシ，シクロアルキルおよびハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、(7)アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルでさらに置換されていてもよいアルケニル基および(8)アルケニルオキシで置換されていてもよいアリール基が挙げられる。
Ｒ4のさらに好ましいものとしては、１個または２個以上の(1)式
【化２８】
〔式中、Ｒ11''は(i)水素，(ii)アルキル，(iii)ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(iv)ホルミル，(v)ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいアルカノイル，(vi)ベンゾイルまたは(vii)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基を、Ｒ12''は水素またはアルキル基を示す。〕で表される基、(2)アルコキシ，アルカノイルまたはシクロアルキルで置換されていてもよいアルコキシ基、(3)Ｎ−モノまたはジ−アルキルカルバモイル、(4)ニトロ、(5)アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルでさらに置換されていてもよいアルケニル基または(6)アルケニルオキシで置換されていてもよいアリール基が挙げられる。
上記式中、Ｒ4で示される置換されていてもよいアリール基におけるアリールの好ましい例としては、フェニルが挙げられる。置換基の好ましい例としては、アミノ，アシル，カルバモイル，Ｎ−モノ置換アルキルカルバモイル，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシ，Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，式
【化２９】
（式中、Ｒ31はＣ1-6アルキル，Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、ホルミルを示し、Ｒ32は水素，Ｃ1-6アルキルを示す。）で表される基，アルコキシカルボニルもしくはアルキルカルボニルで置換されていてもよいＣ2-4アルケニル基が挙げられる。
上記式中、Ｒ4で示される置換されていてもよいアリール基におけるアリールの好ましい例としては、フェニルが挙げられる。置換基の好ましい例としては、アミノ，アシル，Ｎ−モノ置換アルキルカルバモイル，ニトロ，Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，式
【化３０】
（式中、Ｒ33はＣ1-6アルキル，Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-3アシル，Ｃ1-4アシルで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，ベンゾイル，ホルミルを示し、Ｒ34は水素，Ｃ1-6アルキルを示す。）で表される基，Ｃ1-3アルコキシ−カルボニルもしくはＣ1-3アルキル−カルボニルで置換されたＣ2-4アルケニル基が挙げられる。
【００１７】
上記のいずれの場合も、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
ｒは好ましくは１を示す。ｐは好ましくは１である。ｗは好ましくは１である。 上記の５〜７員含窒素環状基としては、例えば、ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，ピラゾリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，イミダゾリニル，イミダゾリル，１，２，３−トリアジニル，１，２，３−トリアゾリジニル，１，２，３−トリアゾリル，１，２，３，４−テトラゾリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ヘキサメチレンアミノ，オキサゾリジノ，モルホリノ，チアゾリジノまたはチオモルホリノが挙げられる。なかでも、５〜６員のものが好ましく、例えば、ピロリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリノ，チオモルホリノが好ましい。
含窒素環状アミノ基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、Ｃ1-6アルキル，Ｃ6-14アリール，Ｃ7-10アラルキル，ベンツヒドリル，Ｃ1-6アルキル−カルボニル，Ｃ6-14アリール−カルボニル，Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルが挙げられる。好ましい置換基としては、Ｃ1-6アルキルが挙げられ、なかでもＣ1-3アルキルがさらに好ましい。
上記基の定義中におけるアルキルとしては、炭素数１〜１０のアルキルが好ましく、その例としては、例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、なかでも炭素数１〜６のアルキルが好ましく、特に炭素数１〜３のアルキルが好ましい。
上記基の定義中におけるアシルとしては、Ｃ1-10アシルが好ましく、該アシルの例としては、アルカノイル，アリール−カルボニル，アラルキル−カルボニル，アラルキルオキシ−カルボニルが挙げられ、これらのアルカノイル，アリール，アラルキルは前記と同様のものが挙げられる。アシルもしくはアルカノイルの好ましいものとしては、アルキル−カルボニルが挙げられ、該アルキルは前記と同様のものが挙げられる。
上記基の定義中におけるアルコキシとしては、Ｃ1-6アルコキシが好ましく、その例としては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，ｔ-ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、なかでも炭素数１〜３のアルコキシが好ましい。
上記基の定義中におけるアルケニルの好ましいものとしては、Ｃ2-4アルケニルが挙げられ、その例としては、例えば、ビニル，アリル（allyl），１−ブテニル，２−ブテニルが挙げられる。
上記基の定義中におけるアリールの好ましいものとしては、Ｃ6-14アリールが挙げられ、その例としては、フェニル，ナフチルが挙げられる。
上記基の定義中におけるアラルキルの好ましいものとしては、Ｃ7-10アラルキルが挙げられ、その例としては、ベンジル，フェネチルが挙げられる。
上記基の定義中におけるハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、次に示す自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により容易に製造することができる。
１．Ａ法：活性なメチレン基を持つ適当なケトンあるいはアルデヒド（i）を、カール・ゲバルトらの方法〔K.Gewald, E.Schinke and H.Bφttcher, Chem. Ber., 99, 94-100 (1966)〕に従い、 シアノ酢酸エステル誘導体と硫黄と反応させ２−アミノチオフェン誘導体（ii）へと変換する。 即ち、ケトン（Ｒ13≠Ｈ）の場合、酢酸と酢酸アンモニウムの存在下、シアノ酢酸エステル誘導体と適当な溶媒中、例えばトルエン中加熱還流して、一旦アルキリデンシアノ酢酸エステル誘導体とした後、硫黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばエタノール中加熱して２−アミノチオフェン誘導体（ii）を得る。また、アルデヒド（Ｒ13＝Ｈ）の場合、シアノ酢酸エステル誘導体、硫黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばジメチルホルムアミド中加熱して２−アミノチオフェン誘導体（ii）とする。〔数１〕参照。
【数１】
上記の方法により製造される２−アミノチオフェン誘導体（ii）またはその塩とイソシアナート誘導体とを反応させる。該イソシアナート誘導体は、例えば式Ｒ2−ＮＣＯ（式中、Ｒ2は前記と同意義を有する。）で表される誘導体が挙げられる。化合物（ii）およびそれらの塩とイソシアナート誘導体との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、トルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃で行われる。イソシアナート誘導体は、化合物（ii）１当量に対し、約１〜５当量、好ましくは約１.１〜２.５当量を用いる。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。
２．Ｂ法：２−アミノチオフェン誘導体（ii）またはその塩とホスゲンあるいはその等価体〔例、ビス（トリクロロメチル）カーボネート等のジホスゲン、トリクロロメチルクロロフォルメート等のトリホスゲンなど〕と反応させて製造されるイソシアナート誘導体にアミン〔例、式Ｒ2−ＮＨ2（式中、Ｒ2は前記と同意義を有する。）で表される化合物など〕を付加する。化合物（ii）またはその塩とホスゲンあるいはその等価体との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１,２−ジクロルエタン、クロロホルム）中、約４０〜１２０℃で行われる。ホスゲンあるいはその等価体は、化合物（ii）１当量に対し、約０.５〜２当量、好ましくは約０.９〜１.１当量を用いる。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。アミンの付加反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、トルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃で行われる。アミンは、化合物（ii）１当量に対し、約１〜５当量、好ましくは約１.１〜３当量を用いる。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。
得られた化合物（xv）またはその塩を、塩基で処理することにより閉環反応を行い、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（XVI）を得る。閉環反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。塩基としては、例えばナトリウムメチラート，ナトリウムエチラート，ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属が用いられる。使用する塩基の量は、化合物（xv）１当量に対し約１.１〜５当量、好ましくは約１.５〜３当量を用いる。反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰点温度、好ましくは約２５℃〜使用溶媒の沸騰点温度である。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１０分〜２日である。
化合物（XVI）をハロゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、ピリジン，トリエチルアミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、２,４−ジオキソチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（IIa）を得る。 次いで、 該化合物（IIa）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかくはんして、化合物（II）を得る。
さらに、該化合物（II）を塩基（例、三級の有機アミン（例、トリエチルアミン，ジイソプロピルアミン））の存在下、各種アミン（例、Ｒ3−Ｈ）と反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル、エタノール等のアルコール類）中、約１０〜１００℃で０.５〜８時間かくはんして、化合物（Ｉ）を製造する。必要ならば、該化合物は適当な酸（例、塩酸、しゅう酸）により塩にする。
以上の製造法を〔数２〕に示す。
【数２】
〔数２〕の式中、各記号は前記と同意義を有する。Ｘは脱離基を示す。Ｘで示される脱離基としては、例えば求核剤［例、陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸素原子、硫黄原子、窒素原子など）を有する炭化水素残基など］により、容易に置換反応を受け得る基が挙げられる。具体的には、例えばハロゲン原子（よう素、臭素、塩素等）、アルカノイルオキシ（例、アセトキシ）、アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ等）、アルキル−アリールスルホニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）などが挙げられる。
【００１９】
３．Ｃ法：上記の〔数２〕に示した化合物(ii)から化合物(IIa)を製造する方法に代えて、自体公知の方法、例えば次に示す方法で化合物(ii)から化合物(IIa)を製造することができる。すなわち、化合物(ii)を適当な溶媒（反応に悪影響を及ぼさない溶媒。以下同様）（例えば、メタノール，エタノール）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、室温〜加熱下（１００℃まで）に１〜１２時間反応させる。得られた化合物（−ＣＯＯＥｔが−ＣＯＯＨに変換されている）を適当な溶媒（例、ジオキサン）に溶かし、当量のトリホスゲンを加え、８０〜１５０℃で１〜１０時間撹拌して反応させる。得られる１−ヒドロキシオキサジン体を上述の化合物(XVI)から化合物(IIa)を製造する反応工程と同様の操作を行う。このようにして得られるオキサジン体（Ｒ1が１位に導入されている）を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、当量〜小過剰量のアミン（例、アンモニア，アルキルアミン，アリールアミン）を加え、室温〜加熱（１００℃まで）下に１〜１２時間撹拌して反応させる。次いで、トリホスゲンおよび塩基としてトリエチルアミンを再度加え、約１００℃で還流下に１〜６時間反応させ、化合物(IIa)を得る。
４．他の方法：化合物（Ｉ）の基における置換基を他の置換基に通常用いられる自体公知の方法を用いて変換することもできる。その方法を次に例示する。
(i)．置換基としてのニトロ基をアミノ基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、エタノール，メタノール）に溶かし、(a)パラジウム−炭素を加え、室温で１〜１２時間水素気流下に反応させるか、あるいは(b)上記の溶液に鉄粉および塩酸を加え、室温で１〜１２時間反応させる。
(ii)．置換基としてのアミノ基をアシル化されたアミノ基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド）に溶かし、炭酸カリウム、および塩基としてピリジンおよびトリエチルアミンを加え、さらに酸無水物または酸ハライドを加える。混合物を室温で１〜１０時間撹拌して反応させる。
(iii)．アミノ基を有する化合物を、アルケニルアミノ化合物とすることができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、酢酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリル）に溶かし、ジアゾ化剤（例、硝酸ナトリウム，硝酸イソアミル）を加え、パラジウム触媒｛例、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム｝および１当量〜小過剰量のアルケニル誘導体を加え、室温〜加温（８０℃）で１〜１２時間反応させる。
(iv)．アミノ基に炭素原子を導入することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、酢酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン，ジオキサン）に溶かし、アクリル酸誘導体またはオキシラン誘導体（例、エポキサイド化合物）を加え、０〜８０℃で撹拌下に６〜２４時間反応させる。
（v)．硫黄原子をアミノ基に導入することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ピリジン，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン）に溶かし、硫黄化合物のハライドを加え、０〜８０℃で撹拌下に６〜２４時間反応させる。
(vi)．置換基としてのホルミル基をメチル基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン）に溶かし、有機ボラン誘導体（例、ジメチルスルフィドボラン）を加え、室温〜加熱還流下に数時間（例、１〜３時間）反応させる。
(Vii)．メトキシ体から、アセトニル体を製造することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸｛例、塩化アルミニウムおよびチオール化合物またはスルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）｝を加え、氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させ、次いで、得られたヒドロキシ体を適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）に溶かし、塩基（例、水酸化ナトリウム，炭酸カリウム）およびアルキルハライドを加え、室温で１〜１２時間反応させる。
(viii)．メトキシ基をイソプロポキシ基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸（例、塩化アルミニウム）およびチオール化合物またはスルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）を加え、氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させる。
(ix)．アミノカルボニル基を導入することができる。例えば、ハロゲンを有する原料化合物を適当な溶媒（例、ジメトキシエタン）に溶かし、アリール硼酸誘導体、塩基（例、炭酸ナトリウム）および触媒としてパラジウム化合物｛例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）｝を加え、還流下１〜６時間反応させた。
(x)．アルキルチオ化合物をアルキルスルフィニル化合物またはアルキルスルホニル化合物とすることができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）中で酸化剤（例、メタクロロ過安息香酸）と反応させる。加熱を過度にあるいは酸化剤を過剰に用いると、アルキルスルホニル化合物が得られる。
【００２０】
このようにして得られる本発明の化合物〔Ｉ〕の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、あるいは有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さらに本発明の化合物（Ｉ）が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属、アンモニアなど）又は有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と塩を形成してもよい。
かくして得られる本発明の化合物又はその塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして本発明の化合物〔Ｉ〕が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は、他の塩に変換することができる。
本発明の化合物又はその塩が光学活性体である場合は、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００２１】
本発明の化合物は、ＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性は低いので、温血哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防・治療およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の治療に安全に用い得る。すなわち、本発明の化合物は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの治療に有用である。また、本発明の化合物は雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調節剤，月経周期調節剤等）にも有用である。本発明の化合物は、さらに男性もしくは女性の避妊薬として、また女性の***誘発剤として使用することができる。本発明の化合物は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善や動物の成長促進にも有用である。本発明の化合物は、また魚類の産卵促進剤としても有用である。本発明の化合物は単独でも使用し得るが、ステロイド性もしくは非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤と併用することも有効である。また、本発明の化合物は酢酸リュープロレリンなどの超作動薬の投与時に認められる、一過性の血中テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いることができる。また本発明の化合物を癌の化学療法剤と併用してもよい。該併用の好ましい具体例としては、例えば前立腺癌に対しては、イホスファミド(Ifosfamide)、ＵＴＦ、アドリアマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシン(Peplomycin)、シスプラチン(Cisplatin)などの化学療法剤と本発明の化合物とを併用することができる。また、乳癌に対しては、シクロフォスファミド(Cyclophospamide)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート(Methotrexate)、アドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシンC(Mitomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)などの化学療法剤と本発明の化合物とを併用することができる。
本発明の化合物を上記の疾病に対して予防・治療薬として又は畜産もしくは水産分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投与もしくは非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下，皮下および筋肉内などに投与してもよい。一日投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通常、温血哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.０１〜１０ｍｇ、好ましくは約０.０２〜２ｍｇであり、更に好ましくは０.１〜１ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。畜産もしくは水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜５ｍｇ、好ましくは約０.００２〜２ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与する。
【００２２】
上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化 剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘 味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
本発明の化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、自体公知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。 本発明の化合物またはその塩を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
本発明の化合物またはその塩は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HOC 60（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口投与製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明に化合物（Ｉ）またはその塩をたとえば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、ブルロニック Ｆ ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中間相を設けることが好ましい。
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物またはその塩を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。たとえば、上記固状のものとしては、本発明の化合物またはその塩をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物またはその塩を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００２３】
【実施例】
以下に参考例、実施例、試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGEMINI 200（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、日本電子（ＪＥＯＬ）LAMBDA300（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーターあるいはブルッカ AM 500（５００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示した。
また、本明細書中で用いる記号は次のような意味を有する。
s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，dt：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広い
【００２４】
参考例１
２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：シアノ酢酸エチル(６.１g，５０mmol)、硫黄(１.６１g,５０mmol)、トリエチルアミン(３.５ml，２５mmol)、ジメチルホルムアミド(１０ml)の混合物に、４５℃でかくはんしながら、 フェニルアセトアルデヒド(５０%ジエチルフタレート溶液; １２.０５g，５０mmol)を２０分間で滴下した。４５℃で９時間かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エーテル-へキサンから結晶化させて微黄色板状晶(５.５５g，４５％)を得た。
ｍｐ １２４.５−１２５.５℃ (文献値; １２３−１２４℃).
元素分析値 C13H13NO2Sとして
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 4.30 (2H, d, J=7.1Hz), 5.97 (2H, br), 7.17-7.46 (6H, m).
IR (KBr): 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 cm-1。
【００２５】
参考例２
２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：
４−メトキシフェニルアセトン(１６.５g，０.１０mol)、 シアノ酢酸エチル(１２.２g，０.１０mol)、酢酸アンモニウム(１.５５g，２０mmol)、 酢酸(４.６ml，８０mmol)およびベンゼン(２０ml)の混合物を、 ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、 ２４時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残さをジクロルメタンと重曹水で分配した。 有機層を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残さのエタノール(３０ml)溶液に、 硫黄(３.２１g，０.１０mol)とジエチルアミン(１０.４ml，０.１０mol)を加え、５０〜６０℃で2時間かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エーテル-へキサンから結晶化させて、 淡黄色板状晶(１１.５g，４０％)を得た。
ｍｐ ７９−８０℃.
元素分析値 C15H17NO3Sとして
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 2.28(3H, s), 3.83 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 6.05 (2H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485 cm-1.
FAB-MS m/z: 291 (M+)。
【００２６】
参考例３
参考例２に記載した方法と同様にして、４−メトキシフェニルアセトンの代わりに種々のアセトン誘導体を用いて製造される化合物を〔表１〕に示す。
【表１】
【００２７】
参考例４
２−アミノ−４−メチル−５−(４−ニトロフェニル)チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：
参考例１に記載した方法と同様にして、 ４−メトキシフェニルアセトンの代わりに４−ニトロフェニルアセトン(３５.０g，１９５mmol)を用い、シアノ酢酸エチル(２３.８g，１９５mmol)、酢酸アンモニウム(３.１g，４０mmol)、酢酸(９.１ml，１５９mmol)、硫黄(５.０g，１６０mmol)およびジエチルアミン(１６.０ml，１６０mmol)から、無色結晶(２２.２g，５２％)を得た。
ｍｐ １６８−１７０℃ (エーテル-ヘキサンより再結晶).
元素分析値 C14H14N2O4Sとして
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 2.40 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7.1Hz), 6.27 (2H, brs), 7.48(2H, d, J=8.7Hz), 8.23(2H, d, J=8.7Hz).
IR (KBr)： 3446, 3324, 1667, 1580, 1545, 1506, 1491, 1475, 1410, 1332 cm-1。
【００２８】
参考例５
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例１で得られた化合物(５.００g，１７.２０mmol)のピリジン(５ml)溶液に、イソシアナト酢酸エチルエステル(２.９０ml，２５.８０mmol)を加え、４５℃で６時間撹拌後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノール(６ml)溶液とした。この溶液にナトリウムエトキシド〔エタノール(３０ml),ナトリウム(０.７９g，３４.３０mmol)から調製〕を加え、反応液を室温で2時間撹拌した後、２Ｎ塩酸 １８ml，３６mmol)を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を濾過して水−エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタノールから再結晶して白色針状晶(５.７０g，８９％)を得た。
ｍｐ １６４−１６５℃
元素分析値 C18H18N205S
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.45 (3H,s), 3.85 (3H,s), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 4.78 (2H,s), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (2H,d, J=8.8Hz), 10.58 (1H, s).
IR (KBr): 2914, 1742, 1713, 1655, 1605, 1568, 1528, 1499 cm-1。
【００２９】
参考例６
参考例２、３または４で得られる化合物を原料として参考例５に記載した方法に従い製造される化合物を〔表２〕に示す。
【表２】
【００３０】
参考例７
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−ニトロフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例６で得られた化合物１（２.２０g，６.３９mmol）に濃硫酸（１２ml）を加え、氷冷下硝酸ナトリウム（５５０mg，６.４７mmol）の濃硫酸溶液を滴下した。滴下終了後も氷冷下１時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥（MgSO4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体（１.３０g，５２％）を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して黄色結晶を得た。
ｍｐ ２７７−２８０℃
元素分析値 C17H15N3O6S・0.4H2Oとして
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 2.56 (3H,s), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 4.79 (2H,s), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 8.30 (2H, d, J=8.8Hz), 10.30 (1H, s).
IR (KBr): 1748, 1719, 1663, 1522, 1460 cm-1。
【００３１】
参考例８
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例７で得られた化合物（７００mg，１.８０mmol)のジメチルホルムアミド(１０ml)溶液に、炭酸カリウム(３７２mg，２.７０mmol)、ヨウ化カリウム（２９９mg，１.８０mmol)、２−フルオロベンジルクロリド(０.４３ml，３.６０mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末(５００mg，５６％)を得た。
ｍｐ １５５−１５８℃.
元素分析値 C24H20N3O6SF・0.5H2Oとして
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 3.84 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.84 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.06-7.33 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.9Hz), 7.27 (2H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr): 1748, 1711, 1673, 1520, 1491 cm-1。
【００３２】
参考例９
参考例６で得られる化合物を原料として参考例８に記載した方法に従い製造される化合物を〔表３〕に示す。
【表３】
【００３３】
参考例１０
５−ブロモメチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例８で得られた化合物(０.３００g，０.６０３mmol)、 Ｎ−ブロモこはく酸イミド(０.１０７g，０.６０３mmol)、 α,α'−アゾビスイソブチロニトリル(１０mg，０.０６０mmol)および四塩化炭素(１５ml)の混合物を２時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去し、 ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸エチルから再結晶して無色針状晶(０.２８４g，８２％)を得た。
ｍｐ １６５−１６７℃.
元素分析値 C24H19N3O6SBrF
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.78 (2H, s), 4.86 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.07-7.37 (4H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 8.33 (2H, d, J=8.8Hz) .
IR (KBr): 1713, 1673, 1524, 1477 cm-1。
【００３４】
参考例１１
参考例９で得られた化合物を原料として参考例１０に記載した方法に従い製造される化合物を〔表４〕に示す。なお、化合物３０〜３３は、参考例９の化合物３０〜３１を原料化合物として実施例１８の方法と同様の方法で製造される。
【表４】
【００３５】
参考例１２
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル塩酸塩の製造：
参考例１０で得られた化合物(０.２７０g，０.４７０mmol)のジメチルホルムアミド(１０ml)溶液に、氷冷下、 エチルジイソプロピルアミン(０.１２ml，０.７１０mmol)とベンジルメチルアミン(０.０７ml，０.５６０mmol)を加えた。室温で２０時間かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、 有機層をあわせて乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物(０.２９７g，１００％)を得た。 この油状物の酢酸エチル(４ml)溶液に、 氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸(０.５ml)を加え、 同温で１０分間かくはんした。 反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、 塩酸塩(０.０８４g)を白色結晶として得た。
ｍｐ １２０−１２８℃.
元素分析値 C32H29N4O6SF・HCl・H2Oとして
IR (KBr) : 1711, 1665, 1522, 1493 cm-1。
【００３６】
参考例１３
３−イソブチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
イソ吉草酸（１.１５ml，１０.０３mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（２.８３g，１０.３０mmol）トリエチルアミン（１.４５ml，１０.０３mmol）のベンゼン（１５ml）溶液を、１時間半加熱撹拌してイソブチルイソシアネートを生成させたところに参考例２で合成した化合物（２.００g，６.８５mmol）とベンゼン（５ml）を加え４日間加熱還流し、反応液を酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末（２.６４g，９９％）を得た。得られたウレア誘導体をエタノール（３０ml）溶液とし、この溶液に２８％ナトリウムメトキシド（３.９３g，２０.３７mmol）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（２２ml，２２mmol）を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を濾過して水−エタノールで洗浄し減圧下に乾燥後エタノールから再結晶して白色針状晶（１.６１g，７０％）を得た。
ｍｐ ２１５−２１６℃．
元素分析値 C18H20N203S
1 Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.8Hz), 2.20(1H, sept, J=6.8Hz), 2.50 (3H, s), 3.85-3.87 (5H,m), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33 (2H,d, J=8.8Hz), 9.50 (1H, s)．
ＩＲ (KBr): 1711, 1657, 1537, 1499, 1458 cm-1。
【００３７】
参考例１４
参考例２または４で得られる化合物を原料として、参考例１３に記載した方法と同様の方法で製造される化合物を〔表５〕に示す。
【表５】
【００３８】
参考例１５
２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)チオフェン−３−カルボン酸の製造：
参考例２で合成した化合物（３.０g，１０.３mmol）のエタノール（６０ml）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（２０.０ml，４０.０mmol）を加え１.５時間加熱還流した。冷後、反応液に２Ｎ塩酸（２０.０ml，４０.０mmol）を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをエーテル−ヘキサンで洗浄し、淡黄色粉末（２.２g，９１％）を得た。
ｍｐ １４２−１４５℃．
1Ｈ−ＮＭＲ (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.22(3H, s), 3.79 (3H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39 (2H, s)。
ＩＲ (KBr): 3470, 1647, 1576, 1508, 1475 cm-1。
【００３９】
参考例１６
２,４（１Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：
参考例１５で合成した化合物（６.００g，２２.８mmol）のジオキサン（１００ml）溶液に、トリホスゲン（６.７６g，２２.８mmol）を加え、１００℃で４時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残さを濾過し、エーテルで洗浄し、淡黄色粉末（５９６g，９０％）を得た。
ｍｐ ２０９−２１０℃．
1Ｈ−ＮＭＲ (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.36 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.06 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41(2H, d, J=8.8Hz), 10.50 (1H, s)．
ＩＲ (KBr): 1779, 1709, 1533, 1497 cm-1。
【００４０】
参考例１７
２,４（１Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：
参考例１６で得られた化合物（４.８０g，１６.５９mmol）のジメチルホルムアミド（３００ml）溶液に、炭酸カリウム（３.４３g，２４.８８mmol）、ヨウ化カリウム（２.７５g，１６.５９mmol）、２−フルオロベンジルクロリド（２.９６ml，２４.８８mmol）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶（４.８７g，７４％）を得た。
ｍｐ １６２−１６３℃．
1Ｈ−ＮＭＲ (200MHz, CDCl3) δ: 2.43 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.44 (6H, m)．
ＩＲ (KBr): 1769, 1719, 1562, 1531, 1493 cm-1．
ＦＡＢ−ＭＳ m/z: 398.1(MH+)。
【００４１】
参考例１８
２,４（１Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：
参考例１７に記載した方法と同様にして、２−フルオロベンジルクロリドの代わりに２,６−ジフルオロベンジルクロリド（１.１８g，７.２６mmol）を用い、参考例１７で得られた化合物（２.００g，６.９１mmol）、炭酸カリウム（０.９５g，６.９１mmol）、およびヨウ化カリウム（１.１５g，６.９１mmol）から、無色結晶（２.３４g，８２％）を得た。
ｍｐ １８９−１９０℃（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）。
1Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.90-6.96(4H, m), 7.24-7.36(3H, m)．
ＩＲ (KBr): 1775, 1731, 1528, 1468 cm-1。
【００４２】
参考例１９
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例１７で得られた化合物（６００mg，１.５１mmol）のジクロロメタン（１２ml）溶液に、氷冷下３−メトキシプロピルミン（０.１７ml，１.６７mmol）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をジクロロメタンと食塩水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末（５２４mg，７８％）を得た。得られたアミン誘導体をＴＨＦ（２０ml）溶液とし、この溶液にトリホスゲン（３５１mg，１.１８mmol）、トリエチルアミン（０.１５ml，２.３７mmol）を加え、１.５時間加熱還流した。冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、乾燥後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して白色板状晶（３９８mg，７２％）を得た。
ｍｐ １１３−１１５℃．
元素分析値 C25H25N2O4SFとして
1 Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.00 (2H, quint, J=6.7Hz), 2.50 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.50 (2H, t, J=6.7Hz), 3.83 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=6.7Hz), 5.26 (2H, s), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.07-7.12 (2H, m), 7.24-7.29 (4H, m)．
ＩＲ (KBr): 1700, 1659, 1473 cm-1。
【００４３】
参考例２０
参考例１８で得られる化合物を原料として、参考例１５に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表６〕に示す。
【表６】
【００４４】
参考例２１
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−３−フェニル−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例４で得られた化合物（５.００g，１６.３２mmol）のピリジン（３０ml）溶液に、フェニルイソシアネート（２.６６ml，２４.４８mmol）を加え、４５℃で６時間撹拌後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（６ml）溶液とした。この溶液に２８％ナトリウムメトキシド（７.８６g，４０.８０mmol）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した後、２Ｎ塩酸 （２５ml，５０mmol）を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を濾過して水−エタノールで洗浄し減圧下に乾燥後エタノールから再結晶して黄色粉末（６.０９g，９８％）を得た。
ｍｐ＞３００℃．
元素分析値 C19H13N304S・0.3H2Oとして
1Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, DMSO-d6) δ: 2.50 (3H, s), 7.31-7.46 (5H,m), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 8.32 (2H, d, J=8.8Hz), 12.50 (1H, s)．
ＩＲ (KBr): 1715, 1657, 1593, 1510 cm-1。
【００４５】
参考例２２
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例２１に記載した方法と同様にして、フェニルイソシアネートの代わりに３−メトキシフェニルイソシアネート（１.５７ml，１２.０mmol）を用い、参考例４で得られた化合物（３.０６g，１０.００mmol）、２８％ナトリウムメトキシド（４.８２g，２５.００mmol）から、無色結晶（３.１５g，７７％）を得た。
ｍｐ＞３００℃．
元素分析値 C20H15N3O5Sとして
1Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 3.78(3H, s), 6.87(1H, d, J=8.1Hz), 6.92 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.1Hz), 7.38 (1H, t, J=8.1Hz), 7.77 (1H, d, J=8.7Hz),8.31(2H, d, J=8.7Hz), 12.48 (1H, s)．
ＩＲ (KBr): 1717, 1661, 1593, 1510, 1429 cm-1。
【００４６】
参考例２３
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンンジル）−５−メチル−３−（３−メチルスルフィニルフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例２０で製造した〔表６〕の化合物２（２００mg，０.３７mmol）のジクロロメタン（２０ml）溶液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（１２９mg，０.３７mmol）を加え３０分間撹拌し、反応液をジクロロメタンと食塩水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末（１８３mg，８９％）を得た。
ｍｐ ２６７−２６８℃．
1Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.35(2H, s), 6.90-6.97(4H, m), 7.33-7.72 (7H,m)．
ＩＲ (KBr): 1717, 1667, 1628, 1562, 1533 cm-1．
ＦＡＢ−ＭＳ m/z: 553.1(MH+)。
【００４７】
参考例２４
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンンジル）−５−メチル−３−（３−メチルスルホニルフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例２３に記載した方法と同様にして、再度ｍ−クロロ過安息香酸（６２mg，０.１８mmol）を用い、参考例２３で得られた化合物（１００mg，０.１８mmol）から、無色結晶（９８mg，９５％）を得た。
ｍｐ ２５６−２５７℃．
1 Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.36(2H, s), 6.90-6.97(4H, m), 7.29-8.01 (7H,m)．
ＩＲ (KBr): 1719, 1665, 1531, 1473 cm-1．
ＦＡＢ−ＭＳ m/z: 569.1(MH+)。
【００４８】
参考例２５
参考例１３、１４、２１または２２に記載の方法と同様の方法で得られる化合物を原料として、参考例１７に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表７〕に示す。
【表７】
【００４９】
参考例２６
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−ブロモメチル−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例１９で得られた化合物（２７０mg，０.５７６mmol）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１０３mg，０.５７６mmol）、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル（１０mg，０.０５８mmol）および四塩化炭素（１０ml）の混合物を２時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去し、ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸エチルから再結晶して無色粉末（２９４mg，９３％）を得た。
ｍｐ １０５−１０７℃．
1Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.01 (2H, quint, J=6.7Hz), 3.33 (3H, s), 3.50 (2H, t, J=6.7Hz), 3.85 (3H, s), 4.21 (2H, t, J=6.7Hz), 4.81 (2H, s) 5.27 (2H, s), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.34 (4H, m), 7.49(2H, d, J=8.8Hz)．
ＩＲ (KBr): 1713, 1661, 1628, 1541 cm-1．
ＦＡＢ−ＭＳ m/z: 548.1(MH+)。
【００５０】
参考例２７
参考例１９、２０、２３、２４または２５で得られる化合物を原料として、参考例２６に記載した方法と同様の方法で製造される化合物を〔表８〕に示す。
【表８】
【００５１】
実施例１
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：
参考例１１で得られた化合物５(０.１５０g，０.３１０mmol)のジメチルホルムアミド(１０ml)溶液に、氷冷下、 エチルジイソプロピルアミン(０.０８ml，０.４６０mmol)とメチルベンジルアミン(０.０５ml，０.３７０mmol)を加えた。 室温で２時間かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、 有機層をあわせて乾燥(ＭｇＳＯ4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物(０.１５９g，９７％)を得た。 この油状物の酢酸エチル(４ml)溶液に、 氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸(０.３ml)を加え、 同温で１０分間かくはんした。 反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、 塩酸塩(０.１４４g)を白色結晶として得た。
ｍｐ １４０−１４３℃.
元素分析値 C35H30N3O3SF・HCl・H2Oとして
IR (KBr) : 1711, 1665, 1543, 1477 cm-1。
【００５２】
実施例２
参考例１１で得られる化合物を原料として実施例１に記載した方法に従い製造される化合物を〔表９〕および〔表１０〕に示す。
【表９】
【表１０】
【００５３】
実施例３
６−（４−アミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−３−フェニル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
実施例２で得られた化合物４(０.１５g, ０.２４７mmol)をエタノール(１５ml)に溶解させ１０％パラジウム炭素(１５mg)を加え、常温常圧で８時間にわたり撹拌し水素添加した。反応液をセライト濾過しろ液を減圧濃縮した。選られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色アモルファス結晶(０.０４６g，３２％)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.05(3H, s), 3.57(2H, s), 3.81(2H, br s), 3.89(2H, s), 5.29(2H, s), 6.69(2H, d, J=8.7Hz), 7.05-7.56(16H, m).
FAB-Mass m/z 577(MH)+。
【００５４】
実施例４
６−（アミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
実施例２で得られた化合物１７を用い、実施例３と同様にして標記化合物を、結晶性アモルファス（６５％）として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.05(3H, s), 3.56(2H, s), 3.81(2H, br s), 3.88(2H, s), 5.36(2H, s), 6.71(2H, d, J=8.7 Hz), 6.91(2H, t, J=8.7 Hz), 7.21-7.53(13H, m)。
【００５５】
実施例５
６−（４−アセチルアミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
実施例３で得られた化合物(０.６３g, ０.１１mmol)を無水ピリジン(５ml)に溶解させ無水酢酸(０.０１ml, ０.１１mmol)を加え室温下２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン(３０ml)と飽和食塩水(１０ml)とに分配し、水層は再度塩化メチレンで抽出(３０ml)した。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体(０.０１g，１５％)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.06(3H, s), 2.19(3H, s), 3.57(2H, s), 3.90(2H, s), 5.30(2H, s), 7.04-7.57(16H, s), 7.70(2H, d, J=8.4Hz)。
【００５６】
実施例６
実施例３で得られた化合物を用い、実施例５と同様にして次の化合物が製造される。
実施例６，化合物番号１：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニル−６−（４−プロピオニルアミノフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（収率：86％，mp 172-175℃）
実施例６，化合物番号２：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（収率：77％，mp 185-188℃）
実施例６，化合物番号３：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシアセチルアミノフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（収率：88％，mp 157-162℃）
【００５７】
実施例７
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：
参考例２６で得られた化合物（２８４mg，０.５１９mmol）のジメチルホルムアミド（１０ml）溶液に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（０.１４０ml，０.７８０mmol）とメチルベンジルアミン（０.０８０ml，０.６２０mmol）を加えた。室温で２時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物（２８０mg，９２％）を得た。この油状物の酢酸エチル（４ml）溶液に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸（０.３ml）を加え、同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、塩酸塩（２２０mg）を白色結晶として得た。
ｍｐ ９５−１００℃．
元素分析値 C33H34N3O4SF・1.0HCl・0.5H2Oとして
ＩＲ (KBr) : 1702, 1657, 1562, 1543, 1489 cm-1。
【００５８】
実施例８
参考例２７で得られる化合物を原料として、実施例７に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表１１〕に示す。なお、化合物１９および２０は、化合物２１を加水分解し化合物２２とし、ついで化合物２２を塩基の存在下にアルキルハライドと反応させることにより製造される。
【表１１】
【００５９】
実施例９
６−（４−アミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：
実施例８で得られた化合物１３（９.００g，１３.７５mmol）のギ酸（２００ml）溶液に、氷冷下、５０％パラジウム−カーボン粉末（０.９０g）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、 反応液を濃縮して得られる残渣をジクロロメタンと飽和重曹水で分配した。 水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色粉末（５.１３g，６０％）を得た。この化合物（１００mg）の酢酸エチル（４ml）溶液に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸（０.３ml）を加え、同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、塩酸塩（９５mg）を白色結晶として得た。
ｍｐ １６２−１６５℃．
元素分析値 C35H30N4O3SF2・2.0HCl・1.0H2Oとして
ＩＲ (KBr) : 1715, 1659, 1537, 1473 cm-1。
【００６０】
実施例１０
実施例８で得られる化合物を用い、実施例９に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表１２〕に示す。
【表１２】
【００６１】
実施例１１
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−６−（４−ホルムアミドフェニル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
氷冷下、無水酢酸（１.０ml，１０.６mmol）にギ酸（０.５ml，１３.３mmol）を加え５０℃に加熱し１時間撹拌し、ギ酸酢酸無水物を調製した。実施例１０で得られた化合物２（２００mg，０.３４mmol）のＴＨＦ（１０ml）溶液に、氷冷下ギ酸酢酸無水物（０.３ml）を加え３０分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体（１２４mg，５９％）を得た。
ｍｐ １９４−１９６℃．
元素分析値 C35H30N4O3SF2・0.5H2Oとして
1Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 3.57 (2H, s), 3.90 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.90-7.30 (12H, m), 7.34-7.79 (6H, m), 8.42 (1H, s)．
IR (KBr) : 1715, 1665, 1531, 1467 cm-1。
【００６２】
実施例１２
実施例９または１０で得られる化合物を用い、実施例１１に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表１３〕に示す。
【表１３】
【００６３】
実施例１３
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−６−（４−メチルアミノフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：
実施例１２で得られた化合物２（７３０mg，１.１２mmol）のＴＨＦ（３０ml）溶液に、氷冷下、ジメチルスルフィドボラン（０.２８ml，２.８mmol）を加え、２時間加熱還流した。反応液に塩酸を加え（ｐＨ＜２）１時間加熱還流した後、濃縮して得られる残渣をジクロロメタンと飽和重曹水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色粉末（６１０mg，８５％）を得た。この化合物（１００mg）の酢酸エチル（４ml）溶液に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸（０.３ml）を加え、同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、塩酸塩（９５mg）を白色結晶として得た。
ｍｐ １５５−１６０℃．
元素分析値 C35H30N4O3SF2・2.0HCl・0.5AcOEt・3.0H2Oとして
ＩＲ（KBr）：1715, 1663, 1607, 1543, 1475cm-1
【００６４】
実施例１４
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−（４−プロピオニルアミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：
実施例９で得られた化合物（２５０mg，０.３８mmol）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０.０５３ml，０.３８mmol）、塩化プロピオニル（０.０３３ml，０.３８mmol）を加え、１時間撹拌した。反応液をジクロロメタンと飽和重曹水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物（２２０mg，８２％）を得た。得られたアシル誘導体の酢酸エチル（４ml）溶液に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸（０.３ml）を加え、同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、塩酸塩（２１３mg）を白色結晶として得た。
ｍｐ ２１８−２２４℃．
ＩＲ (KBr) : 1713, 1665, 1601, 1543, 1475 cm-1。
【００６５】
実施例１５
実施例９または１０で得られる化合物を原料として、実施例１４に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表１４〕に示す。
【表１４】
【００６６】
実施例１６
実施例９または１０で得られる化合物を原料とし、実施例１４に記載した方法と同様にして、塩化プロピオニルの代わりに無水トリフルオロ酢酸を用い、トリフルオロアセチルアミノ誘導体を得、該誘導体に適当な塩基（例、炭酸カリウム）の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中、ハロゲン化合物（例、臭化プロピル，臭化イソプロピル）を加え、室温で１〜６時間撹拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え１〜２時間加水分解することにより、〔表１５〕に示す化合物が製造される。
【表１５】
【００６７】
実施例１７
実施例９または１０で得られる化合物を原料とし、酢酸中、当量または少過剰の亜硝酸イソアミル、ビニル化合物およびパラジウム化合物（例、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム）を加え、室温または過熱し、１〜６時間撹拌して、〔表１６〕に示す化合物が製造される。
【表１６】
【００６８】
実施例１８
参考例９で得られる化合物３０または３１，少過剰のアリールほう酸誘導体，２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および１,２−ジメトキシエタンの混合物にアルゴン気流下、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、２時間還流する。得られる化合物に参考例２６および実施例１と同様の方法でＮ−メチルベンジルアミノ基を導入し、〔表１７〕に示す化合物が製造される。
【表１７】
【００６９】
実施例１９
実施例２で得られる化合物を原料として、ジクロロメタンを溶媒とし、３当量のジメチルスルフィド及び３当量の塩化アルミニウムを氷冷下加えて１〜４時間撹拌する。これにより、該原料化合物のＲ4がフェノールとなった誘導体を製造し、これをジメチルホルムアミド中、少過剰のハロゲン化アルキル（例、クロロアセトン）および塩基（例、炭酸カリウム）を加えて反応させることにより、〔表１８〕に示す化合物が製造される。
【表１８】
【００７０】
実施例２０
実施例４で製造した化合物（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
実施例２１
実施例４で製造した化合物（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。実施例２２
実施例１５で製造した化合物１（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
実施例２３
実施例１５で製造した化合物１（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
実施例２４
（１）実施例４で製造した化合物または実施例１５で製造した化合物１
５ｇ
（２）乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０ｇ
（３）Ｄ−マンニトール ２９ｇ
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
（５）タルク ２５ｇ
（６）ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
（７）アスパルテーム ３ｇ
（８）グリチルリチン酸二カリウム ３ｇ
（９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０ｇ
（１０）酸化チタン ３.５ｇ
（１１）黄色三二酸化鉄 ０.５ｇ
（１２）軽質無水ケイ酸 １ｇ
（１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を精製水に懸濁あるいは溶解し、（２）の核粒にコーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に（９）−（１１）をコーティングしコーティング細粒を作り、（１２）と混合して実施例４で製造した化合物または実施例１５で製造した化合物１の細粒１％、５００ｇを作製する。これを５００mgずつ分包する。
【００７１】
【発明の効果】
本発明の化合物は、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する。従って、例えばホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。具体的には、例えば医薬として性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤として有効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の産卵促進剤としても有効である。
本発明化合物は、皮下投与または経口で性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を示し、その経口吸収安定性、作用持続性に優れている。
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を示すチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体，その製造法およびこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれのホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモン及び下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書においては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称する。）の調節を受けている。現在までのところ、視床下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン｛ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luleinizing hormone releasing hormone）〕とも呼ばれる｝など９種の存在が確認されている(入来正躬、外山敬介編、生理学２、文光堂、P610-618、1986年）。これら視床下部ホルモンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、そのホルモン作用等を現すと推定されており（同）、ヒトの場合もふくめこれらに特異的な受容体遺伝子の解析が進められている（井村裕夫、他編、レセプター基礎と臨床、朝倉書店、p297-304、1993年）。従って、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結果として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対してその予防あるいは治療を期待することが出来る。
視床下部ホルモンのひとつである性腺刺激ホルモン放出ホルモン（以下ＧｎＲＨと略称することもある）〔シャリー・エー・ブイ（Schally A. V．）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biological Chemistry）,246巻、7230-7236頁、1971年およびブルガス・アール（Burgus, R.）ら、プロシーデイング・オブ・ナチュラル・アカデミック・サイエンス・ユー・エス・エー（Proc. Natl. Acad. Sci．USA）、69巻、278-282頁、1972年〕の高活性誘導体である酢酸リュープロレリン〔藤野ら、バイオケミカル・アンド・バイオフイジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical and Biophysical Research Communications）,60巻、406-413頁,1974年、およびオリバー・アール・ティー・デー（Oliver, R. T. D.）ら、ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Br. J. Cancer），59巻、823頁、1989年および戸口ら，ジャーナル・オブ・インターナショナル・メディカル・リサーチ（J．Int．Med．Res．），18巻、35-41頁、1990年〕は、反復投与することにより、下垂体における性腺刺激ホルモンの放出・産生を低下させ、精巣および卵巣における性腺刺激ホルモンに対する反応性の低下を起こし、テストステロンおよびエストロゲンの分泌を抑制する。その結果、こうしたホルモン依存性の癌例えば前立腺癌に対して抗腫瘍活性を示すことが知られており臨床応用されている。酢酸リュープロレリンは、また、子宮内膜症や、思春期早発症などの治療薬としても臨床で広く用いられている。酢酸リュープロレリンの高い抗癌活性は、天然型ＧｎＲＨと比較して蛋白分解酵素に対する抵抗性が高いこと、またＧｎＲＨ受容体に対する親和性が高くレセプター数の減少によるＧｎＲＨの反応性の低下（desensitization）を起こすことに起因すると推定されている。しかしながら、酢酸リュープロレリンは、ＧｎＲＨ受容体に対する超作動薬であるため、初回投与直後に下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清テストステロン濃度の上昇を伴った一過性の増悪が認められることが知られている。
このような背景のもとに、同様の治療効果を有し、しかも上記の一過性の下垂体−性腺刺激作用（急性作用）を起こさないと期待されるＧｎＲＨ拮抗薬が望まれている。このようなＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物としては、ＧｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド（米国特許第 5140009 号，同 5171835 号）、環状ヘキサペプチド誘導体（特開昭61-191698）や２環性ペプチド誘導体〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、36巻、3265-3273頁、1993年〕など数多く知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの化合物はすべてペプチド性であることから、投与形態、薬剤の安定性、作用の持続性、代謝に対する安定性等の多くの問題点が残されている。これらの点を解決するために、経口性のＧｎＲＨ拮抗薬、特に非ペプチド性の拮抗薬が強く要望されている。
本発明は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有するチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造法およびその用途を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々のチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体を製造し、その作用を検討していたところ、特定のチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体が、極めて優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有することを見いだした。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。
【０００５】
即ち本発明は、
（１）.一般式
【化９】
（２）.Ａで表される介在基が−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数を示す）で示される基である第（１）項記載の化合物、
（３）.Ｒ1が式−(ＣＨ2)ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑは１個または２個以上の(i)ハロゲンおよび(ii)式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数を示す）を、Ｒ5はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基を示す〕で表される基である第（１）項記載の化合物、
（４）.Ｒ2が(1)アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、(2)１個または２個以上の(i)アミノ，(ii)アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(viii)ハロゲンおよび(ix)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(3)ハロゲンで置換されていてもよいアラルキル基または(4)シクロアルキル基である第（１）項記載の化合物、
（５）.Ｒ2が(1)アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、(2)１個または２個以上の(i)ヒドロキシ，(ii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(iii)ハロゲンおよび(iv)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(3)アラルキル基または(4)シクロアルキル基である第（４）項記載の化合物、
（６）.Ｒ2が１個または２個以上の(1)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、(2)ハロゲンおよび(3)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基である第（４）項記載の化合物、
（７）.Ｒ3が式
【化１０】
【化１１】
（８）.Ｒ3が式
【化１２】
【化１３】
（９）.Ｒ4が１個または２個以上の(1)置換されていてもよいアミノ基、(2)アシル、(3)置換されていてもよいカルバモイル基、(4)カルボキシ、(5)ニトロ、(6)ヒドロキシ、(7)置換されていてもよいアルコキシおよび(8)置換されていてもよいアルケニル基で置換されていてもよいアリール基である第（１）項記載の化合物、
（１０）.Ｒ4が１個または２個以上の(1)式
【化１４】
（１１）.Ｒ4が１個またはそれ以上の(1)式
【化１５】
（１２）.化合物が２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンまたはその塩である第（１）項記載の化合物、
（１３）.化合物が２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−（４−プロピオニルアミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンまたはその塩である第（１）項記載の化合物、
（１４）.化合物が２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンまたはその塩である第（１）項記載の化合物、
（１５）.一般式
【化１６】
（１６）.第（１）項記載の化合物またはその塩を含有する医薬、
（１７）.性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である第（１６）項記載の医薬、および
（１８）.性ホルモン依存性疾患予防治療剤である第（１７）項記載の医薬である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本文中の化合物の骨格となる２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンは、次式で表わされる。
【化１７】
上記Ｒ1およびＲ5で表されるアルキル基およびＲ2で表わされるアルコキシで置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、Ｃ1-6のアルキル基が挙げられ、その例としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，ヘキシル等が挙げられ、なかでも炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。
上記Ｑにおけるアリール基、Ｒ2及びＲ4で表される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、例えば単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられる。好ましい具体例としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどのＣ6-14アリール基などが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
該アリール基への置換基の数は１個または２個以上、好ましくは１〜３個である。該置換基としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなど。該アルキル基は、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよい。）、(2)置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基（例、ビニル、アリル(allyl)、１−ブテニル、２−ブテニルなど。該アルケニル基は、１個または２個以上のＣ1-10アシルまたはＣ1-6アルコキシ−カルボニルで置換していてもよい。）、(3)Ｃ2-6アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２-ブチニル、５−ヘキシニルなど）、(4)Ｃ3-7シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、(5)Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど。該アリール基は、置換基として、１個または２個以上の(i)ハロゲン，(ii)アルキル，(iii)アルコキシでさらに置換されていてもよいアルコキシ，(iv)ニトロ，(v)シアノ，(vi)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基又はアミノを示す。）で示される基，(vii)アミノ，(viii)アシル，(ix)カルバモイル，(x)カルボキシおよび(xi)ヒドロキシを有していてもよい。）、(6)複素環基［例、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし９員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルなど）、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし９員の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど）。該複素環基は、１個または２個以上の(i)ハロゲン，(ii)アルキル，(iii)アミノ，(iv)アシル，(v)カルバモイル，(vi)カルボキシ，(vii)ニトロ，(viii)ヒドロキシ，(ix)アルコキシおよび(x)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す。）で表される基を置換基として有していてもよい。〕、(7)Ｃ7-13アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリルなど。該アラルキル基は、１個または２個以上のハロゲンを有していてもよい。）、(8)式
【化１８】
【化１９】
【０００８】
上記におけるＲ1のＱおよびＲ2で表される置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えばＣ3-10シクロアルキル基やＣ3-10ビシクロアルキル基が挙げられる。それらの具体例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２,２,１〕ヘプチル、ビシクロ〔２,２,２〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,３,１〕デシルなどが挙げられる。なかでも、シクロペンチル、シクロヘキシルが好適である。
該シクロアルキル基の置換基は、前記のＲ2やＲ4で表されるアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。なかでも、アルキル、アルコキシ、ハロゲンが好適である。
【０００９】
上記Ｒ1のＱで表される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、例えば環を構成する原子（環原子）として、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、及び窒素（Ｎ）から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし１３員環の芳香族複素環基、または飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。
芳香族複素環基の好適なものとして、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２-ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリミジニル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
非芳香族複素環基として好適には、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
該複素環基としては、なかでも、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、インドリルおよびキノリルが好適である。
また、該複素環基は適当な置換基を１個または２個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基は前記のＲ2およびＲ4で表される置換されていてもよいアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。なかでも、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、アルコキシが好適である。
【００１０】
上記式中、Ｑで表されるアリールの置換基であるハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。
上記Ｑにおける置換基を有していてもよいカルボキシル基における置換基としては、例えばアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環基等が挙げられ、これらは前記と同意義を有する。
上記Ｑにおけるアルキレンジオキシとしては、例えばＣ1-6アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，プロピレンジオキシ，２，２−ジメチルメチレンジオキシ等）が挙げられる。
上記Ａで表される介在基としては、例えばＣ1-4アルキレン（例、メチレン，エチレン等）、Ｃ2-6アルケニレン（例、ビニレン，ブタジエニレン等）、−(ＣＨ2)ｃＮＲ26−〔式中、ｃは０〜３の整数を、Ｒ26は水素またはＣ1-6アルキル（具体例は、前記と同様のものを示す。）を示す〕で表される基、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ27−〔式中、Ｒ27は水素，Ｃ1-6アルキル（具体例は、前記と同様のものを示す。），Ｃ3-7シクロアルキル（具体例は、前記と同様のものを示す。），Ｃ6-14アリール（具体例は、前記と同様のものを示す。），複素環基（具体例は、前記と同様のものを示す。）〕で表される基、−Ｓ(Ｏ)ｍ−（ｍは０〜２の整数を示す。）で表される基、−Ｏ−、−ＮＲ27Ｓ(Ｏ)ｚ−（式中、ｚは０〜２の整数を示し、Ｒ27は前記と同意義を有する）で表される基などが挙げられる。
【００１１】
基Ｒ2で示されるアルコキシで置換されていてもよいアルキルにおけるアルコキシとしては、Ｃ1-6アルコキシが挙げられる。
上記Ｒ2で表される置換されていてもよいアラルキル基におけるアラルキル基としては、例えばアリール−アルキル基が挙げられる。該アリールとしては、上記Ｒ2で表される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基と同意義を有する。該アルキルとしては、例えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ1-6アルキル基が挙げられる。該置換基は、上記Ｒ2およびＲ4で表される置換されていてもよいアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。
【００１２】
上記Ｒ3で表される置換されていてもよいアミノ基としては、例えば、(1)式
【化２０】
【００１３】
Ａで表される介在基の好ましい例としては、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数を示す。）で示される基が挙げられる。
基Ｒ1の好ましい例としては、式Ｑ−(ＣＨ2)ｐ−（式中、Ｑおよびｐは前記と同意義を示す。）で表される基が挙げられる。
上記式中、基Ｒ1の好ましい例としては、例えば水素または式−(ＣＨ2)ｐＱ’〔式中、Ｑ’は、ハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ又は式−Ａ'−Ｒ5’（式中、Ａ’は−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ5’はアルキルを示す）で表わされる基で置換されていてもよいアリール基を示す。ｐは前記と同意義を有する〕で表される基が挙げられる。
Ｒ1のさらに好ましい例としては、式−(ＣＨ2)ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑは１個または２個以上の（ｉ）ハロゲンおよび式−Ａ−Ｒ5（式中、Ａは−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数を示す）を、Ｒ5はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基を示す〕で表される基が挙げられる。
Ｒ1のさらに好ましい例としては、ハロゲンもしくは式−Ａ''−Ｒ5''（式中、Ａ''は−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ5''はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいＣ6-14アリール−メチル基が挙げられる。
Ｒ1のさらに好ましい例としては、式Ｑ'''−(ＣＨ2)ｐ−（式中、Ｑ'''はハロゲンで置換されていてもよいアリールを、ｐは０〜３の整数を示す。）で表される基が挙げられる。
【００１４】
Ｒ2の好ましい例としては、(1)アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、(2)１個または２個以上の(i)アミノ，(ii)アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(viii)ハロゲンおよび(ix)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(3)ハロゲンで置換されていてもよいアラルキル基または(4)シクロアルキル基が挙げられる。
上記式中、基Ｒ2で示される基の好ましいものとしては、例えば、(1)Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基，(2)１個または２個以上のアミノ，アシル，カルバモイル，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシ，Ｃ1-3アルコキシ，スルホ，ハロゲンまたは式 −Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はＣ1-3アルキルを示す。）で表される基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基，(3)Ｃ3-10シクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ2のさらに好ましい例としては、(1)アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、(2)１個または２個以上の(i)ヒドロキシ，(ii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，(iii)ハロゲンおよび(iv)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、(3)アラルキル基または(4)シクロアルキル基が挙げられる。 上記式中、基Ｒ2で示される基の好ましいものとしては、例えば、(1)Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基，(2)Ｃ1-3アルコキシもしくは式 −Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はＣ1-3アルキルを示す。）で表される基で置換されていてもよいアリール基，(3)Ｃ3-10シクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ2のさらに好ましい例としては、１個または２個以上の(1)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、(2)ハロゲンおよび(3)式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ6（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基が挙げられる。
【００１５】
上記式中、Ｒ3で示される置換されていてもよいアミノ基の好ましい例としては、式
【化２１】
【化２２】
上記式中、Ｒ3で表される置換されていてもよいアミノ基の好ましい例としては、例えば、式
【化２３】
基Ｒ3のさらに好ましい例としては、式
【化２４】
【化２５】
上記式中、Ｒ3で示される基のさらに好ましいものとしては、例えば、式
【化２６】
【００１６】
上記式中、Ｒ4で表される置換されていてもよいアリール基の好ましいものとしては、１個または２個以上の(1)置換されていてもよいアミノ基、(2)アシル、(3)置換されていてもよいアルバモイル基、(4)カルボキシ、(5)ニトロ、(6)ヒドロキシ、(7)置換されていてもよいアルコキシおよび(8)置換されていてもよいアルケニル基で置換されていてもよいアリール基が挙げられる。
Ｒ4のさらに好ましいものとしては、１個または２個以上の(1)式
【化２７】
Ｒ4のさらに好ましいものとしては、１個または２個以上の(1)式
【化２８】
上記式中、Ｒ4で示される置換されていてもよいアリール基におけるアリールの好ましい例としては、フェニルが挙げられる。置換基の好ましい例としては、アミノ，アシル，カルバモイル，Ｎ−モノ置換アルキルカルバモイル，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシ，Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，式
【化２９】
上記式中、Ｒ4で示される置換されていてもよいアリール基におけるアリールの好ましい例としては、フェニルが挙げられる。置換基の好ましい例としては、アミノ，アシル，Ｎ−モノ置換アルキルカルバモイル，ニトロ，Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，式
【化３０】
【００１７】
上記のいずれの場合も、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
ｒは好ましくは１を示す。ｐは好ましくは１である。ｗは好ましくは１である。 上記の５〜７員含窒素環状基としては、例えば、ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，ピラゾリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，イミダゾリニル，イミダゾリル，１，２，３−トリアジニル，１，２，３−トリアゾリジニル，１，２，３−トリアゾリル，１，２，３，４−テトラゾリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ヘキサメチレンアミノ，オキサゾリジノ，モルホリノ，チアゾリジノまたはチオモルホリノが挙げられる。なかでも、５〜６員のものが好ましく、例えば、ピロリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリノ，チオモルホリノが好ましい。
含窒素環状アミノ基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、Ｃ1-6アルキル，Ｃ6-14アリール，Ｃ7-10アラルキル，ベンツヒドリル，Ｃ1-6アルキル−カルボニル，Ｃ6-14アリール−カルボニル，Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルが挙げられる。好ましい置換基としては、Ｃ1-6アルキルが挙げられ、なかでもＣ1-3アルキルがさらに好ましい。
上記基の定義中におけるアルキルとしては、炭素数１〜１０のアルキルが好ましく、その例としては、例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、なかでも炭素数１〜６のアルキルが好ましく、特に炭素数１〜３のアルキルが好ましい。
上記基の定義中におけるアシルとしては、Ｃ1-10アシルが好ましく、該アシルの例としては、アルカノイル，アリール−カルボニル，アラルキル−カルボニル，アラルキルオキシ−カルボニルが挙げられ、これらのアルカノイル，アリール，アラルキルは前記と同様のものが挙げられる。アシルもしくはアルカノイルの好ましいものとしては、アルキル−カルボニルが挙げられ、該アルキルは前記と同様のものが挙げられる。
上記基の定義中におけるアルコキシとしては、Ｃ1-6アルコキシが好ましく、その例としては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，ｔ-ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、なかでも炭素数１〜３のアルコキシが好ましい。
上記基の定義中におけるアルケニルの好ましいものとしては、Ｃ2-4アルケニルが挙げられ、その例としては、例えば、ビニル，アリル（allyl），１−ブテニル，２−ブテニルが挙げられる。
上記基の定義中におけるアリールの好ましいものとしては、Ｃ6-14アリールが挙げられ、その例としては、フェニル，ナフチルが挙げられる。
上記基の定義中におけるアラルキルの好ましいものとしては、Ｃ7-10アラルキルが挙げられ、その例としては、ベンジル，フェネチルが挙げられる。
上記基の定義中におけるハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、次に示す自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により容易に製造することができる。
１．Ａ法：活性なメチレン基を持つ適当なケトンあるいはアルデヒド（i）を、カール・ゲバルトらの方法〔K.Gewald, E.Schinke and H.Bφttcher, Chem. Ber., 99, 94-100 (1966)〕に従い、 シアノ酢酸エステル誘導体と硫黄と反応させ２−アミノチオフェン誘導体（ii）へと変換する。 即ち、ケトン（Ｒ13≠Ｈ）の場合、酢酸と酢酸アンモニウムの存在下、シアノ酢酸エステル誘導体と適当な溶媒中、例えばトルエン中加熱還流して、一旦アルキリデンシアノ酢酸エステル誘導体とした後、硫黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばエタノール中加熱して２−アミノチオフェン誘導体（ii）を得る。また、アルデヒド（Ｒ13＝Ｈ）の場合、シアノ酢酸エステル誘導体、硫黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばジメチルホルムアミド中加熱して２−アミノチオフェン誘導体（ii）とする。〔数１〕参照。
【数１】
２．Ｂ法：２−アミノチオフェン誘導体（ii）またはその塩とホスゲンあるいはその等価体〔例、ビス（トリクロロメチル）カーボネート等のジホスゲン、トリクロロメチルクロロフォルメート等のトリホスゲンなど〕と反応させて製造されるイソシアナート誘導体にアミン〔例、式Ｒ2−ＮＨ2（式中、Ｒ2は前記と同意義を有する。）で表される化合物など〕を付加する。化合物（ii）またはその塩とホスゲンあるいはその等価体との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１,２−ジクロルエタン、クロロホルム）中、約４０〜１２０℃で行われる。ホスゲンあるいはその等価体は、化合物（ii）１当量に対し、約０.５〜２当量、好ましくは約０.９〜１.１当量を用いる。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。アミンの付加反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、トルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃で行われる。アミンは、化合物（ii）１当量に対し、約１〜５当量、好ましくは約１.１〜３当量を用いる。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。
得られた化合物（xv）またはその塩を、塩基で処理することにより閉環反応を行い、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（XVI）を得る。閉環反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。塩基としては、例えばナトリウムメチラート，ナトリウムエチラート，ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属が用いられる。使用する塩基の量は、化合物（xv）１当量に対し約１.１〜５当量、好ましくは約１.５〜３当量を用いる。反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰点温度、好ましくは約２５℃〜使用溶媒の沸騰点温度である。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１０分〜２日である。
化合物（XVI）をハロゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、ピリジン，トリエチルアミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、２,４−ジオキソチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（IIa）を得る。 次いで、 該化合物（IIa）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかくはんして、化合物（II）を得る。
さらに、該化合物（II）を塩基（例、三級の有機アミン（例、トリエチルアミン，ジイソプロピルアミン））の存在下、各種アミン（例、Ｒ3−Ｈ）と反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル、エタノール等のアルコール類）中、約１０〜１００℃で０.５〜８時間かくはんして、化合物（Ｉ）を製造する。必要ならば、該化合物は適当な酸（例、塩酸、しゅう酸）により塩にする。
以上の製造法を〔数２〕に示す。
【数２】
【００１９】
３．Ｃ法：上記の〔数２〕に示した化合物(ii)から化合物(IIa)を製造する方法に代えて、自体公知の方法、例えば次に示す方法で化合物(ii)から化合物(IIa)を製造することができる。すなわち、化合物(ii)を適当な溶媒（反応に悪影響を及ぼさない溶媒。以下同様）（例えば、メタノール，エタノール）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、室温〜加熱下（１００℃まで）に１〜１２時間反応させる。得られた化合物（−ＣＯＯＥｔが−ＣＯＯＨに変換されている）を適当な溶媒（例、ジオキサン）に溶かし、当量のトリホスゲンを加え、８０〜１５０℃で１〜１０時間撹拌して反応させる。得られる１−ヒドロキシオキサジン体を上述の化合物(XVI)から化合物(IIa)を製造する反応工程と同様の操作を行う。このようにして得られるオキサジン体（Ｒ1が１位に導入されている）を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、当量〜小過剰量のアミン（例、アンモニア，アルキルアミン，アリールアミン）を加え、室温〜加熱（１００℃まで）下に１〜１２時間撹拌して反応させる。次いで、トリホスゲンおよび塩基としてトリエチルアミンを再度加え、約１００℃で還流下に１〜６時間反応させ、化合物(IIa)を得る。
４．他の方法：化合物（Ｉ）の基における置換基を他の置換基に通常用いられる自体公知の方法を用いて変換することもできる。その方法を次に例示する。
(i)．置換基としてのニトロ基をアミノ基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、エタノール，メタノール）に溶かし、(a)パラジウム−炭素を加え、室温で１〜１２時間水素気流下に反応させるか、あるいは(b)上記の溶液に鉄粉および塩酸を加え、室温で１〜１２時間反応させる。
(ii)．置換基としてのアミノ基をアシル化されたアミノ基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド）に溶かし、炭酸カリウム、および塩基としてピリジンおよびトリエチルアミンを加え、さらに酸無水物または酸ハライドを加える。混合物を室温で１〜１０時間撹拌して反応させる。
(iii)．アミノ基を有する化合物を、アルケニルアミノ化合物とすることができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、酢酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリル）に溶かし、ジアゾ化剤（例、硝酸ナトリウム，硝酸イソアミル）を加え、パラジウム触媒｛例、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム｝および１当量〜小過剰量のアルケニル誘導体を加え、室温〜加温（８０℃）で１〜１２時間反応させる。
(iv)．アミノ基に炭素原子を導入することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、酢酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン，ジオキサン）に溶かし、アクリル酸誘導体またはオキシラン誘導体（例、エポキサイド化合物）を加え、０〜８０℃で撹拌下に６〜２４時間反応させる。
（v)．硫黄原子をアミノ基に導入することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ピリジン，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン）に溶かし、硫黄化合物のハライドを加え、０〜８０℃で撹拌下に６〜２４時間反応させる。
(vi)．置換基としてのホルミル基をメチル基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン）に溶かし、有機ボラン誘導体（例、ジメチルスルフィドボラン）を加え、室温〜加熱還流下に数時間（例、１〜３時間）反応させる。
(Vii)．メトキシ体から、アセトニル体を製造することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸｛例、塩化アルミニウムおよびチオール化合物またはスルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）｝を加え、氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させ、次いで、得られたヒドロキシ体を適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）に溶かし、塩基（例、水酸化ナトリウム，炭酸カリウム）およびアルキルハライドを加え、室温で１〜１２時間反応させる。
(viii)．メトキシ基をイソプロポキシ基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸（例、塩化アルミニウム）およびチオール化合物またはスルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）を加え、氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させる。
(ix)．アミノカルボニル基を導入することができる。例えば、ハロゲンを有する原料化合物を適当な溶媒（例、ジメトキシエタン）に溶かし、アリール硼酸誘導体、塩基（例、炭酸ナトリウム）および触媒としてパラジウム化合物｛例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）｝を加え、還流下１〜６時間反応させた。
(x)．アルキルチオ化合物をアルキルスルフィニル化合物またはアルキルスルホニル化合物とすることができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）中で酸化剤（例、メタクロロ過安息香酸）と反応させる。加熱を過度にあるいは酸化剤を過剰に用いると、アルキルスルホニル化合物が得られる。
【００２０】
このようにして得られる本発明の化合物〔Ｉ〕の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、あるいは有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さらに本発明の化合物（Ｉ）が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属、アンモニアなど）又は有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と塩を形成してもよい。
かくして得られる本発明の化合物又はその塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして本発明の化合物〔Ｉ〕が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は、他の塩に変換することができる。
本発明の化合物又はその塩が光学活性体である場合は、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００２１】
本発明の化合物は、ＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性は低いので、温血哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防・治療およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の治療に安全に用い得る。すなわち、本発明の化合物は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの治療に有用である。また、本発明の化合物は雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調節剤，月経周期調節剤等）にも有用である。本発明の化合物は、さらに男性もしくは女性の避妊薬として、また女性の***誘発剤として使用することができる。本発明の化合物は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善や動物の成長促進にも有用である。本発明の化合物は、また魚類の産卵促進剤としても有用である。本発明の化合物は単独でも使用し得るが、ステロイド性もしくは非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤と併用することも有効である。また、本発明の化合物は酢酸リュープロレリンなどの超作動薬の投与時に認められる、一過性の血中テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いることができる。また本発明の化合物を癌の化学療法剤と併用してもよい。該併用の好ましい具体例としては、例えば前立腺癌に対しては、イホスファミド(Ifosfamide)、ＵＴＦ、アドリアマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシン(Peplomycin)、シスプラチン(Cisplatin)などの化学療法剤と本発明の化合物とを併用することができる。また、乳癌に対しては、シクロフォスファミド(Cyclophospamide)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート(Methotrexate)、アドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシンC(Mitomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)などの化学療法剤と本発明の化合物とを併用することができる。
本発明の化合物を上記の疾病に対して予防・治療薬として又は畜産もしくは水産分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投与もしくは非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下，皮下および筋肉内などに投与してもよい。一日投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通常、温血哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.０１〜１０ｍｇ、好ましくは約０.０２〜２ｍｇであり、更に好ましくは０.１〜１ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。畜産もしくは水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜５ｍｇ、好ましくは約０.００２〜２ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与する。
【００２２】
上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化 剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘 味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
本発明の化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、自体公知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。 本発明の化合物またはその塩を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
本発明の化合物またはその塩は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HOC 60（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口投与製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明に化合物（Ｉ）またはその塩をたとえば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、ブルロニック Ｆ ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中間相を設けることが好ましい。
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物またはその塩を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。たとえば、上記固状のものとしては、本発明の化合物またはその塩をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物またはその塩を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００２３】
【実施例】
以下に参考例、実施例、試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGEMINI 200（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、日本電子（ＪＥＯＬ）LAMBDA300（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーターあるいはブルッカ AM 500（５００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示した。
また、本明細書中で用いる記号は次のような意味を有する。
s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，dt：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広い
【００２４】
参考例１
２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：シアノ酢酸エチル(６.１g，５０mmol)、硫黄(１.６１g,５０mmol)、トリエチルアミン(３.５ml，２５mmol)、ジメチルホルムアミド(１０ml)の混合物に、４５℃でかくはんしながら、 フェニルアセトアルデヒド(５０%ジエチルフタレート溶液; １２.０５g，５０mmol)を２０分間で滴下した。４５℃で９時間かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エーテル-へキサンから結晶化させて微黄色板状晶(５.５５g，４５％)を得た。
ｍｐ １２４.５−１２５.５℃ (文献値; １２３−１２４℃).
元素分析値 C13H13NO2Sとして
IR (KBr): 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 cm-1。
【００２５】
参考例２
２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：
４−メトキシフェニルアセトン(１６.５g，０.１０mol)、 シアノ酢酸エチル(１２.２g，０.１０mol)、酢酸アンモニウム(１.５５g，２０mmol)、 酢酸(４.６ml，８０mmol)およびベンゼン(２０ml)の混合物を、 ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、 ２４時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残さをジクロルメタンと重曹水で分配した。 有機層を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残さのエタノール(３０ml)溶液に、 硫黄(３.２１g，０.１０mol)とジエチルアミン(１０.４ml，０.１０mol)を加え、５０〜６０℃で2時間かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エーテル-へキサンから結晶化させて、 淡黄色板状晶(１１.５g，４０％)を得た。
ｍｐ ７９−８０℃.
元素分析値 C15H17NO3Sとして
IR (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485 cm-1.
FAB-MS m/z: 291 (M+)。
【００２６】
参考例３
参考例２に記載した方法と同様にして、４−メトキシフェニルアセトンの代わりに種々のアセトン誘導体を用いて製造される化合物を〔表１〕に示す。
【表１】
参考例４
２−アミノ−４−メチル−５−(４−ニトロフェニル)チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：
参考例１に記載した方法と同様にして、 ４−メトキシフェニルアセトンの代わりに４−ニトロフェニルアセトン(３５.０g，１９５mmol)を用い、シアノ酢酸エチル(２３.８g，１９５mmol)、酢酸アンモニウム(３.１g，４０mmol)、酢酸(９.１ml，１５９mmol)、硫黄(５.０g，１６０mmol)およびジエチルアミン(１６.０ml，１６０mmol)から、無色結晶(２２.２g，５２％)を得た。
ｍｐ １６８−１７０℃ (エーテル-ヘキサンより再結晶).
元素分析値 C14H14N2O4Sとして
IR (KBr)： 3446, 3324, 1667, 1580, 1545, 1506, 1491, 1475, 1410, 1332 cm-1。
【００２８】
参考例５
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例１で得られた化合物(５.００g，１７.２０mmol)のピリジン(５ml)溶液に、イソシアナト酢酸エチルエステル(２.９０ml，２５.８０mmol)を加え、４５℃で６時間撹拌後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノール(６ml)溶液とした。この溶液にナトリウムエトキシド〔エタノール(３０ml),ナトリウム(０.７９g，３４.３０mmol)から調製〕を加え、反応液を室温で2時間撹拌した後、２Ｎ塩酸 １８ml，３６mmol)を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を濾過して水−エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタノールから再結晶して白色針状晶(５.７０g，８９％)を得た。
ｍｐ １６４−１６５℃
元素分析値 C18H18N205S
IR (KBr): 2914, 1742, 1713, 1655, 1605, 1568, 1528, 1499 cm-1。
【００２９】
参考例６
参考例２、３または４で得られる化合物を原料として参考例５に記載した方法に従い製造される化合物を〔表２〕に示す。
【表２】
参考例７
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−ニトロフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例６で得られた化合物１（２.２０g，６.３９mmol）に濃硫酸（１２ml）を加え、氷冷下硝酸ナトリウム（５５０mg，６.４７mmol）の濃硫酸溶液を滴下した。滴下終了後も氷冷下１時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥（MgSO4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体（１.３０g，５２％）を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して黄色結晶を得た。
ｍｐ ２７７−２８０℃
元素分析値 C17H15N3O6S・0.4H2Oとして
IR (KBr): 1748, 1719, 1663, 1522, 1460 cm-1。
【００３１】
参考例８
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例７で得られた化合物（７００mg，１.８０mmol)のジメチルホルムアミド(１０ml)溶液に、炭酸カリウム(３７２mg，２.７０mmol)、ヨウ化カリウム（２９９mg，１.８０mmol)、２−フルオロベンジルクロリド(０.４３ml，３.６０mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末(５００mg，５６％)を得た。
ｍｐ １５５−１５８℃.
元素分析値 C24H20N3O6SF・0.5H2Oとして
IR (KBr): 1748, 1711, 1673, 1520, 1491 cm-1。
【００３２】
参考例９
参考例６で得られる化合物を原料として参考例８に記載した方法に従い製造される化合物を〔表３〕に示す。
【表３】
参考例１０
５−ブロモメチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：
参考例８で得られた化合物(０.３００g，０.６０３mmol)、 Ｎ−ブロモこはく酸イミド(０.１０７g，０.６０３mmol)、 α,α'−アゾビスイソブチロニトリル(１０mg，０.０６０mmol)および四塩化炭素(１５ml)の混合物を２時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去し、 ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸エチルから再結晶して無色針状晶(０.２８４g，８２％)を得た。
ｍｐ １６５−１６７℃.
元素分析値 C24H19N3O6SBrF
IR (KBr): 1713, 1673, 1524, 1477 cm-1。
【００３４】
参考例１１
参考例９で得られた化合物を原料として参考例１０に記載した方法に従い製造される化合物を〔表４〕に示す。なお、化合物３０〜３３は、参考例９の化合物３０〜３１を原料化合物として実施例１８の方法と同様の方法で製造される。
【表４】
参考例１２
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−ニトロフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル塩酸塩の製造：
参考例１０で得られた化合物(０.２７０g，０.４７０mmol)のジメチルホルムアミド(１０ml)溶液に、氷冷下、 エチルジイソプロピルアミン(０.１２ml，０.７１０mmol)とベンジルメチルアミン(０.０７ml，０.５６０mmol)を加えた。室温で２０時間かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、 有機層をあわせて乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物(０.２９７g，１００％)を得た。 この油状物の酢酸エチル(４ml)溶液に、 氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸(０.５ml)を加え、 同温で１０分間かくはんした。 反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、 塩酸塩(０.０８４g)を白色結晶として得た。
ｍｐ １２０−１２８℃.
元素分析値 C32H29N4O6SF・HCl・H2Oとして
【００３６】
参考例１３
３−イソブチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
イソ吉草酸（１.１５ml，１０.０３mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（２.８３g，１０.３０mmol）トリエチルアミン（１.４５ml，１０.０３mmol）のベンゼン（１５ml）溶液を、１時間半加熱撹拌してイソブチルイソシアネートを生成させたところに参考例２で合成した化合物（２.００g，６.８５mmol）とベンゼン（５ml）を加え４日間加熱還流し、反応液を酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末（２.６４g，９９％）を得た。得られたウレア誘導体をエタノール（３０ml）溶液とし、この溶液に２８％ナトリウムメトキシド（３.９３g，２０.３７mmol）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（２２ml，２２mmol）を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を濾過して水−エタノールで洗浄し減圧下に乾燥後エタノールから再結晶して白色針状晶（１.６１g，７０％）を得た。
ｍｐ ２１５−２１６℃．
元素分析値 C18H20N203S
ＩＲ (KBr): 1711, 1657, 1537, 1499, 1458 cm-1。
【００３７】
参考例１４
参考例２または４で得られる化合物を原料として、参考例１３に記載した方法と同様の方法で製造される化合物を〔表５〕に示す。
【表５】
参考例１５
２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)チオフェン−３−カルボン酸の製造：
参考例２で合成した化合物（３.０g，１０.３mmol）のエタノール（６０ml）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（２０.０ml，４０.０mmol）を加え１.５時間加熱還流した。冷後、反応液に２Ｎ塩酸（２０.０ml，４０.０mmol）を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをエーテル−ヘキサンで洗浄し、淡黄色粉末（２.２g，９１％）を得た。
ｍｐ １４２−１４５℃．
1Ｈ−ＮＭＲ (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.22(3H, s), 3.79 (3H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39 (2H, s)。
ＩＲ (KBr): 3470, 1647, 1576, 1508, 1475 cm-1。
【００３９】
参考例１６
２,４（１Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：
参考例１５で合成した化合物（６.００g，２２.８mmol）のジオキサン（１００ml）溶液に、トリホスゲン（６.７６g，２２.８mmol）を加え、１００℃で４時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残さを濾過し、エーテルで洗浄し、淡黄色粉末（５９６g，９０％）を得た。
ｍｐ ２０９−２１０℃．
1Ｈ−ＮＭＲ (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.36 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.06 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41(2H, d, J=8.8Hz), 10.50 (1H, s)．
ＩＲ (KBr): 1779, 1709, 1533, 1497 cm-1。
【００４０】
参考例１７
２,４（１Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：
参考例１６で得られた化合物（４.８０g，１６.５９mmol）のジメチルホルムアミド（３００ml）溶液に、炭酸カリウム（３.４３g，２４.８８mmol）、ヨウ化カリウム（２.７５g，１６.５９mmol）、２−フルオロベンジルクロリド（２.９６ml，２４.８８mmol）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶（４.８７g，７４％）を得た。
ｍｐ １６２−１６３℃．
1Ｈ−ＮＭＲ (200MHz, CDCl3) δ: 2.43 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.44 (6H, m)．
ＩＲ (KBr): 1769, 1719, 1562, 1531, 1493 cm-1．
ＦＡＢ−ＭＳ m/z: 398.1(MH+)。
【００４１】
参考例１８
２,４（１Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：
参考例１７に記載した方法と同様にして、２−フルオロベンジルクロリドの代わりに２,６−ジフルオロベンジルクロリド（１.１８g，７.２６mmol）を用い、参考例１７で得られた化合物（２.００g，６.９１mmol）、炭酸カリウム（０.９５g，６.９１mmol）、およびヨウ化カリウム（１.１５g，６.９１mmol）から、無色結晶（２.３４g，８２％）を得た。
ｍｐ １８９−１９０℃（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）。
1Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.90-6.96(4H, m), 7.24-7.36(3H, m)．
ＩＲ (KBr): 1775, 1731, 1528, 1468 cm-1。
【００４２】
参考例１９
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例１７で得られた化合物（６００mg，１.５１mmol）のジクロロメタン（１２ml）溶液に、氷冷下３−メトキシプロピルミン（０.１７ml，１.６７mmol）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をジクロロメタンと食塩水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末（５２４mg，７８％）を得た。得られたアミン誘導体をＴＨＦ（２０ml）溶液とし、この溶液にトリホスゲン（３５１mg，１.１８mmol）、トリエチルアミン（０.１５ml，２.３７mmol）を加え、１.５時間加熱還流した。冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、乾燥後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して白色板状晶（３９８mg，７２％）を得た。
ｍｐ １１３−１１５℃．
元素分析値 C25H25N2O4SFとして
ＩＲ (KBr): 1700, 1659, 1473 cm-1。
【００４３】
参考例２０
参考例１８で得られる化合物を原料として、参考例１５に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表６〕に示す。
【表６】
参考例２１
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−３−フェニル−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例４で得られた化合物（５.００g，１６.３２mmol）のピリジン（３０ml）溶液に、フェニルイソシアネート（２.６６ml，２４.４８mmol）を加え、４５℃で６時間撹拌後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（６ml）溶液とした。この溶液に２８％ナトリウムメトキシド（７.８６g，４０.８０mmol）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した後、２Ｎ塩酸 （２５ml，５０mmol）を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を濾過して水−エタノールで洗浄し減圧下に乾燥後エタノールから再結晶して黄色粉末（６.０９g，９８％）を得た。
ｍｐ＞３００℃．
元素分析値 C19H13N304S・0.3H2Oとして
ＩＲ (KBr): 1715, 1657, 1593, 1510 cm-1。
【００４５】
参考例２２
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例２１に記載した方法と同様にして、フェニルイソシアネートの代わりに３−メトキシフェニルイソシアネート（１.５７ml，１２.０mmol）を用い、参考例４で得られた化合物（３.０６g，１０.００mmol）、２８％ナトリウムメトキシド（４.８２g，２５.００mmol）から、無色結晶（３.１５g，７７％）を得た。
ｍｐ＞３００℃．
元素分析値 C20H15N3O5Sとして
ＩＲ (KBr): 1717, 1661, 1593, 1510, 1429 cm-1。
【００４６】
参考例２３
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンンジル）−５−メチル−３−（３−メチルスルフィニルフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例２０で製造した〔表６〕の化合物２（２００mg，０.３７mmol）のジクロロメタン（２０ml）溶液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（１２９mg，０.３７mmol）を加え３０分間撹拌し、反応液をジクロロメタンと食塩水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末（１８３mg，８９％）を得た。
ｍｐ ２６７−２６８℃．
1Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.35(2H, s), 6.90-6.97(4H, m), 7.33-7.72 (7H,m)．
ＩＲ (KBr): 1717, 1667, 1628, 1562, 1533 cm-1．
ＦＡＢ−ＭＳ m/z: 553.1(MH+)。
【００４７】
参考例２４
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンンジル）−５−メチル−３−（３−メチルスルホニルフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例２３に記載した方法と同様にして、再度ｍ−クロロ過安息香酸（６２mg，０.１８mmol）を用い、参考例２３で得られた化合物（１００mg，０.１８mmol）から、無色結晶（９８mg，９５％）を得た。
ｍｐ ２５６−２５７℃．
1 Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.36(2H, s), 6.90-6.97(4H, m), 7.29-8.01 (7H,m)．
ＩＲ (KBr): 1719, 1665, 1531, 1473 cm-1．
ＦＡＢ−ＭＳ m/z: 569.1(MH+)。
【００４８】
参考例２５
参考例１３、１４、２１または２２に記載の方法と同様の方法で得られる化合物を原料として、参考例１７に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表７〕に示す。
【表７】
参考例２６
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−ブロモメチル−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
参考例１９で得られた化合物（２７０mg，０.５７６mmol）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１０３mg，０.５７６mmol）、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル（１０mg，０.０５８mmol）および四塩化炭素（１０ml）の混合物を２時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去し、ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸エチルから再結晶して無色粉末（２９４mg，９３％）を得た。
ｍｐ １０５−１０７℃．
1Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.01 (2H, quint, J=6.7Hz), 3.33 (3H, s), 3.50 (2H, t, J=6.7Hz), 3.85 (3H, s), 4.21 (2H, t, J=6.7Hz), 4.81 (2H, s) 5.27 (2H, s), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.34 (4H, m), 7.49(2H, d, J=8.8Hz)．
ＩＲ (KBr): 1713, 1661, 1628, 1541 cm-1．
ＦＡＢ−ＭＳ m/z: 548.1(MH+)。
【００５０】
参考例２７
参考例１９、２０、２３、２４または２５で得られる化合物を原料として、参考例２６に記載した方法と同様の方法で製造される化合物を〔表８〕に示す。
【表８】
実施例１
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：
参考例１１で得られた化合物５(０.１５０g，０.３１０mmol)のジメチルホルムアミド(１０ml)溶液に、氷冷下、 エチルジイソプロピルアミン(０.０８ml，０.４６０mmol)とメチルベンジルアミン(０.０５ml，０.３７０mmol)を加えた。 室温で２時間かくはんした後、 反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。 水層を酢酸エチルで抽出し、 有機層をあわせて乾燥(ＭｇＳＯ4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物(０.１５９g，９７％)を得た。 この油状物の酢酸エチル(４ml)溶液に、 氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸(０.３ml)を加え、 同温で１０分間かくはんした。 反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、 塩酸塩(０.１４４g)を白色結晶として得た。
ｍｐ １４０−１４３℃.
元素分析値 C35H30N3O3SF・HCl・H2Oとして
【００５２】
実施例２
参考例１１で得られる化合物を原料として実施例１に記載した方法に従い製造される化合物を〔表９〕および〔表１０〕に示す。
【表９】
実施例３
６−（４−アミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−３−フェニル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
実施例２で得られた化合物４(０.１５g, ０.２４７mmol)をエタノール(１５ml)に溶解させ１０％パラジウム炭素(１５mg)を加え、常温常圧で８時間にわたり撹拌し水素添加した。反応液をセライト濾過しろ液を減圧濃縮した。選られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色アモルファス結晶(０.０４６g，３２％)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.05(3H, s), 3.57(2H, s), 3.81(2H, br s), 3.89(2H, s), 5.29(2H, s), 6.69(2H, d, J=8.7Hz), 7.05-7.56(16H, m).
FAB-Mass m/z 577(MH)+。
【００５４】
実施例４
６−（アミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
実施例２で得られた化合物１７を用い、実施例３と同様にして標記化合物を、結晶性アモルファス（６５％）として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.05(3H, s), 3.56(2H, s), 3.81(2H, br s), 3.88(2H, s), 5.36(2H, s), 6.71(2H, d, J=8.7 Hz), 6.91(2H, t, J=8.7 Hz), 7.21-7.53(13H, m)。
【００５５】
実施例５
６−（４−アセチルアミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
実施例３で得られた化合物(０.６３g, ０.１１mmol)を無水ピリジン(５ml)に溶解させ無水酢酸(０.０１ml, ０.１１mmol)を加え室温下２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン(３０ml)と飽和食塩水(１０ml)とに分配し、水層は再度塩化メチレンで抽出(３０ml)した。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体(０.０１g，１５％)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.06(3H, s), 2.19(3H, s), 3.57(2H, s), 3.90(2H, s), 5.30(2H, s), 7.04-7.57(16H, s), 7.70(2H, d, J=8.4Hz)。
【００５６】
実施例６
実施例３で得られた化合物を用い、実施例５と同様にして次の化合物が製造される。
実施例６，化合物番号１：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニル−６−（４−プロピオニルアミノフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（収率：86％，mp 172-175℃）
実施例６，化合物番号２：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（収率：77％，mp 185-188℃）
実施例６，化合物番号３：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシアセチルアミノフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（収率：88％，mp 157-162℃）
【００５７】
実施例７
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：
参考例２６で得られた化合物（２８４mg，０.５１９mmol）のジメチルホルムアミド（１０ml）溶液に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（０.１４０ml，０.７８０mmol）とメチルベンジルアミン（０.０８０ml，０.６２０mmol）を加えた。室温で２時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物（２８０mg，９２％）を得た。この油状物の酢酸エチル（４ml）溶液に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸（０.３ml）を加え、同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、塩酸塩（２２０mg）を白色結晶として得た。
ｍｐ ９５−１００℃．
元素分析値 C33H34N3O4SF・1.0HCl・0.5H2Oとして
【００５８】
実施例８
参考例２７で得られる化合物を原料として、実施例７に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表１１〕に示す。なお、化合物１９および２０は、化合物２１を加水分解し化合物２２とし、ついで化合物２２を塩基の存在下にアルキルハライドと反応させることにより製造される。
【表１１】
実施例９
６−（４−アミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：
実施例８で得られた化合物１３（９.００g，１３.７５mmol）のギ酸（２００ml）溶液に、氷冷下、５０％パラジウム−カーボン粉末（０.９０g）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、 反応液を濃縮して得られる残渣をジクロロメタンと飽和重曹水で分配した。 水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色粉末（５.１３g，６０％）を得た。この化合物（１００mg）の酢酸エチル（４ml）溶液に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸（０.３ml）を加え、同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、塩酸塩（９５mg）を白色結晶として得た。
ｍｐ １６２−１６５℃．
元素分析値 C35H30N4O3SF2・2.0HCl・1.0H2Oとして
【００６０】
実施例１０
実施例８で得られる化合物を用い、実施例９に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表１２〕に示す。
【表１２】
実施例１１
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−６−（４−ホルムアミドフェニル）−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：
氷冷下、無水酢酸（１.０ml，１０.６mmol）にギ酸（０.５ml，１３.３mmol）を加え５０℃に加熱し１時間撹拌し、ギ酸酢酸無水物を調製した。実施例１０で得られた化合物２（２００mg，０.３４mmol）のＴＨＦ（１０ml）溶液に、氷冷下ギ酸酢酸無水物（０.３ml）を加え３０分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体（１２４mg，５９％）を得た。
ｍｐ １９４−１９６℃．
元素分析値 C35H30N4O3SF2・0.5H2Oとして
IR (KBr) : 1715, 1665, 1531, 1467 cm-1。
【００６２】
実施例１２
実施例９または１０で得られる化合物を用い、実施例１１に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表１３〕に示す。
【表１３】
実施例１３
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−６−（４−メチルアミノフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：
実施例１２で得られた化合物２（７３０mg，１.１２mmol）のＴＨＦ（３０ml）溶液に、氷冷下、ジメチルスルフィドボラン（０.２８ml，２.８mmol）を加え、２時間加熱還流した。反応液に塩酸を加え（ｐＨ＜２）１時間加熱還流した後、濃縮して得られる残渣をジクロロメタンと飽和重曹水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色粉末（６１０mg，８５％）を得た。この化合物（１００mg）の酢酸エチル（４ml）溶液に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸（０.３ml）を加え、同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、塩酸塩（９５mg）を白色結晶として得た。
ｍｐ １５５−１６０℃．
元素分析値 C35H30N4O3SF2・2.0HCl・0.5AcOEt・3.0H2Oとして
【００６４】
実施例１４
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−（４−プロピオニルアミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩の製造：
実施例９で得られた化合物（２５０mg，０.３８mmol）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０.０５３ml，０.３８mmol）、塩化プロピオニル（０.０３３ml，０.３８mmol）を加え、１時間撹拌した。反応液をジクロロメタンと飽和重曹水で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物（２２０mg，８２％）を得た。得られたアシル誘導体の酢酸エチル（４ml）溶液に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸（０.３ml）を加え、同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させて、塩酸塩（２１３mg）を白色結晶として得た。
ｍｐ ２１８−２２４℃．
ＩＲ (KBr) : 1713, 1665, 1601, 1543, 1475 cm-1。
【００６５】
実施例１５
実施例９または１０で得られる化合物を原料として、実施例１４に記載した方法と同様の方法により製造される化合物を〔表１４〕に示す。
【表１４】
実施例１６
実施例９または１０で得られる化合物を原料とし、実施例１４に記載した方法と同様にして、塩化プロピオニルの代わりに無水トリフルオロ酢酸を用い、トリフルオロアセチルアミノ誘導体を得、該誘導体に適当な塩基（例、炭酸カリウム）の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中、ハロゲン化合物（例、臭化プロピル，臭化イソプロピル）を加え、室温で１〜６時間撹拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え１〜２時間加水分解することにより、〔表１５〕に示す化合物が製造される。
【表１５】
実施例１７
実施例９または１０で得られる化合物を原料とし、酢酸中、当量または少過剰の亜硝酸イソアミル、ビニル化合物およびパラジウム化合物（例、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム）を加え、室温または過熱し、１〜６時間撹拌して、〔表１６〕に示す化合物が製造される。
【表１６】
実施例１８
参考例９で得られる化合物３０または３１，少過剰のアリールほう酸誘導体，２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および１,２−ジメトキシエタンの混合物にアルゴン気流下、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、２時間還流する。得られる化合物に参考例２６および実施例１と同様の方法でＮ−メチルベンジルアミノ基を導入し、〔表１７〕に示す化合物が製造される。
【表１７】
実施例１９
実施例２で得られる化合物を原料として、ジクロロメタンを溶媒とし、３当量のジメチルスルフィド及び３当量の塩化アルミニウムを氷冷下加えて１〜４時間撹拌する。これにより、該原料化合物のＲ4がフェノールとなった誘導体を製造し、これをジメチルホルムアミド中、少過剰のハロゲン化アルキル（例、クロロアセトン）および塩基（例、炭酸カリウム）を加えて反応させることにより、〔表１８〕に示す化合物が製造される。
【表１８】
実施例２０
実施例４で製造した化合物（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
実施例２１
実施例４で製造した化合物（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。実施例２２
実施例１５で製造した化合物１（１００mg），ラクトース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常法により錠剤を製造する。
実施例２３
実施例１５で製造した化合物１（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
実施例２４
（１）実施例４で製造した化合物または実施例１５で製造した化合物１
５ｇ
（２）乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０ｇ
（３）Ｄ−マンニトール ２９ｇ
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
（５）タルク ２５ｇ
（６）ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
（７）アスパルテーム ３ｇ
（８）グリチルリチン酸二カリウム ３ｇ
（９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０ｇ
（１０）酸化チタン ３.５ｇ
（１１）黄色三二酸化鉄 ０.５ｇ
（１２）軽質無水ケイ酸 １ｇ
（１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を精製水に懸濁あるいは溶解し、（２）の核粒にコーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に（９）−（１１）をコーティングしコーティング細粒を作り、（１２）と混合して実施例４で製造した化合物または実施例１５で製造した化合物１の細粒１％、５００ｇを作製する。これを５００mgずつ分包する。
【００７１】
【発明の効果】
本発明の化合物は、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する。従って、例えばホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。具体的には、例えば医薬として性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤として有効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の産卵促進剤としても有効である。
本発明化合物は、皮下投与または経口で性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を示し、その経口吸収安定性、作用持続性に優れている。
Claims (9)
- 一般式
Ｒ１は式−（ＣＨ２）ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑは１個または２個以上の（ｉ）ハロゲンまたは（ｉｉ）式−Ａ−Ｒ５（式中、Ａは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数を示す）を、Ｒ５はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基を示す〕で表される基を、
Ｒ２は（１）アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、（２）１個または２個以上の（ｉ）ヒドロキシ，（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，（ｉｉｉ）ハロゲンまたは（ｉｖ）式−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ６はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、（３）アラルキル基または（４）シクロアルキル基を、
Ｒ３は式
Ｒ４は１個または２個以上の（１）式
ｒは０〜３の整数を示す｝で表される化合物またはその塩。 - Ｒ１が式−ＣＨ２−Ｑ〔式中、Ｑは１〜３個の（ｉ）ハロゲンまたは（ｉｉ）式−Ａ−Ｒ５（式中、Ａは−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｒ５はアルキル基を示す）で表される基で置換されているアリール基を示す〕で表される基を、
Ｒ２が（１）アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、（２）１〜３個の（ｉ）ヒドロキシ，（ｉｉ）アルコキシ，（ｉｉｉ）ハロゲンまたは（ｉｖ）式−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ６はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、（３）アラルキル基または（４）シクロアルキル基を、
Ｒ３が式
Ｒ４が１個または２個以上の、（１）アミノ、（２）式
ｒが１を示す請求項１記載の化合物。 - Ｒ２が１個または２個以上の（１）アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、（２）ハロゲンまたは（３）式−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ６はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基である請求項１記載の化合物。
- 一般式
Ｒ１は式−（ＣＨ２）ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑは１個または２個以上の（ｉ）ハロゲンまたは（ｉｉ）式−Ａ−Ｒ５（式中、Ａは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数を示す）を、Ｒ５はＣ１−６アルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す〕で表される基を、
Ｒ２は（１）Ｃ１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）１個または２個以上の（ｉ）ヒドロキシ，（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ，（ｉｉｉ）ハロゲンまたは（ｉｖ）式−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ６はＣ１−６アルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（３）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基または（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基を、
Ｒ３は式
Ｒ４は１個または２個以上の（１）式
ｒは０〜３の整数を示す｝で表される請求項１記載の化合物。 - Ｒ１が式−ＣＨ２−Ｑ〔式中、Ｑは１〜３個の（ｉ）ハロゲンまたは（ｉｉ）式−Ａ−Ｒ５（式中、Ａは−Ｏ−または−Ｓ−を、Ｒ５はＣ１−６アルキル基を示す）で表される基で置換されているＣ６−１４アリール基を示す〕で表される基を、
Ｒ２が（１）Ｃ１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（２）１〜３個の（ｉ）ヒドロキシ，（ｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ，（ｉｉｉ）ハロゲンまたは（ｉｖ）式−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ６はＣ１−３アルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（３）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基または（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基を、
Ｒ３が式
Ｒ４が１個または２個以上の、（１）アミノ、（２）式
ｒが１を示す請求項１記載の化合物。 - 化合物が２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジンまたはその塩である請求項１記載の化合物。
- 化合物が２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−プロピオニルアミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジンまたはその塩である請求項１記載の化合物。
- 化合物が２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジンまたはその塩である請求項１記載の化合物。
- 一般式
Ｒ１は式−（ＣＨ２）ｐＱ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑは１個または２個以上の（ｉ）ハロゲンまたは（ｉｉ）式−Ａ−Ｒ５（式中、Ａは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数を示す）を、Ｒ５はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基を示す〕で表される基を、
Ｒ２は（１）アルコキシで置換されていてもよいアルキル基、（２）１個または２個以上の（ｉ）ヒドロキシ，（ｉｉ）アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ，（ｉｉｉ）ハロゲンまたは（ｉｖ）式−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ６はアルキル基を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール基、（３）アラルキル基または（４）シクロアルキル基を、
Ｒ４は１個または２個以上の（１）式
Ｘは脱離基を、
ｒは０〜３の整数を示す｝で表される化合物又はその塩と、
一般式Ｒ３−Ｈ
〔式中、
Ｒ３は式
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