JP3779111B2 - Ｃｃｒ５モジュレーター - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規化合物に関する。これら化合物は、制限されるわけではないが特に薬剤として、具体的にはＣＣＲ５アンタゴニストおよびアゴニストとして用いられる。
【０００２】
本発明は、更に、これら化合物を含めた製剤または剤形、医薬製剤または剤形の製造におけるこれら化合物の使用、および治療、特に、抗炎症疾患および異常の治療、およびＨＩＶ−１および遺伝的に関連したレトロウイルス感染の治療および予防の方法に関する。
【０００３】
本発明の問題の組成物は、ケモカインＣＣＲ５受容体の活性のモジュレーター、特に、ヒト体内のある種の細胞の表面上にあるものでありうる。ＣＣＲ５受容体活性のモジュレーターは、様々な炎症性疾患および異常の治療および予防において並びにＨＩＶ−１および遺伝的に関連したレトロウイルスによる感染の治療および予防において有用でありうる。
【０００４】
【従来の技術】
“ケモカイン（chemokine）”という名称は、“化学走性サイトカイン（chemotactic cytokines）”の短縮形である。ケモカインは、共通して重要な構造的特徴を有するおよび白血球を引きつける能力を有するタンパク質のラージファミリーを含む。白血球化学走性因子として、ケモカインは、炎症にも感染への身体の応答にも必須の過程である身体の各種組織への白血球の誘引において必要不可欠な役割を果たしている。ケモカインおよびそれらの受容体は、炎症性疾患および感染症の病態生理学の中心であるので、ケモカインおよびそれらの受容体の活性である調節、例えば、アゴニズム（ａｇｏｎｉｓｍ）または拮抗作用において活性である物質は、治療的処置において有用である。
【０００５】
ケモカイン受容体ＣＣＲ５は、炎症性疾患および感染症を治療する場合に特に重要である。ＣＣＲ５は、ケモカインの、特に、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βと称されるマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）の、および活性化によって調節され、しかも正常Ｔ細胞で発現され且つ分泌されるタンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）の受容体である。モジュレーター、特に、ＣＣＲ５活性のアンタゴニストと、炎症およびＨＩＶ感染を治療する場合の治療的有用性との関係、およびこのような関係を証明しうる方法は、以下に更に詳細に説明される。
【０００６】
当該技術分野では、ケモカイン受容体活性のモジュレーターのいろいろなクラスについてのかなりの研究、特に、ＣＣＲ５ケモカイン受容体の研究が進行中である。代表的な開示は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての置換アリールピペラジンに関するＭｉｌｌｓら，ＷＯ９８／２５６１７号である。しかしながら、そこに記載されている組成物は、本発明の組成物と同様でもないし、それらを示唆するものでもない。更に別の開示は、ＷＯ９８／０２５６０５号；ＷＯ９８／０２５６０４号；ＷＯ９８／００２１５１号；ＷＯ９８／００４５５４号；およびＷＯ９７／０２４３２５号である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、式（Ｉ）
［領域α］−［領域β］−［領域γ］−［領域δ］ （Ｉ）
を有する化合物の左側から右側へ読取られる４個の独立して変化しうる領域：領域α、領域β、領域γおよび領域δを有すると好都合に考えられうる化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグ誘導体に関する。本発明の化合物は、選択的ＣＣＲ５受容体モジュレーターでありうるが、非ペプチジル構造である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個またはそれ以上の立体形成中心を含有しうるので、本発明は、分離した形および非分離の形両方の上記化合物を包含する。分離した形は、慣用的な手段によって、例えば、不斉合成によって、キラル固定相を用いる高性能液体クロマトグラフィーを用いることによって、または適当な塩または誘導体の形成による化学分割によって得ることができる。本発明の組成物の別々の光学活性体並びにそれらのラセミ混合物は、通常、酵素、受容体等の活性部位のキラリティー依存コンホメーションのために、それらの生物学的性質に関して異なるということは理解されるであろう。
【０００９】
次の説明は、これら領域それぞれを含む具体的な残基の詳細を与える。これら詳細を規則正しい且つ省スペースの様式で与えるために、各領域中の主要な基をそれぞれ１個のダッシュ（“−”）で示し、それぞれのその基中の連続した細分それぞれを、必要に応じて順次、２個、３個等のダッシュで示す。
【００１０】
本明細書および請求の範囲において、ある範囲またはクラスの基、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルの意味は、異性体を含めたその範囲またはクラスの各メンバーの正確な開示および意味として理解されるべきである。
【００１１】
本発明により、式（Ｉ）
［領域α］−［領域β］−［領域γ］−［領域δ］ （Ｉ）
｛式中、［領域α］は、
−Ａ．アリールヘテロシクリル置換基成分であって、
−−１．部分式（１．０．０）を有するヘテロフェニルメチレン残基：
【００１２】
【化２２】

【００１３】
［式中、
−−−記号“^*”は、部分式（１．０．０）を有する残基の以下に定義の領域βへの結合点を示し；
−−−Ｒ⁵は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ⁴−；および−Ｓ（＝Ｏ）_p−から成る群より選択されるメンバーであり；但し、
−−−−Ｒ⁴は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり；
−−−Ｒ⁶は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から成る群より選択されるメンバーであり；
−−−ｊは、０、１および２より選択される整数であり；
−−−ｍは、０、１および２より選択される整数であり；
−−−Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ₂Ｒ⁴；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b−；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＳ（＝Ｏ）_pＲ⁴ _b；−Ｓ（＝Ｏ）_pＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから成る群より選択されるメンバーであり、ここにおいて、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、ＦおよびＣｌ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシカルボニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニル；および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニルオキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置換され；但し、
−−−−ｐは、０、１および２より選択される整数であり；
−−−−Ｒ⁴ _aおよびＲ⁴ _bはそれぞれ、水素および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルより独立して選択され；
−−−部分式（１．０．０）中の部分式（１．０．１）
【００１４】
【化２３】

【００１５】
によって示される残基は、単環式複素環式基、または該複素環式基を含有する二環式ベンゾ縮合環系であり、ここにおいて、該複素環式基は、メンバーの内１個または２個が窒素である合計５個または６個のメンバーを含有し、任意の第二窒素原子の存在は“［Ｎ］”で示されていて、ここにおいて、該複素環式基または環系は、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；インドリル；インダゾリニル；ベンゾイミダゾリル；キノリニル；イソキノリニル；およびキナゾリニルから成る群より選択され；ここにおいて、
−−−−Ｒ¹² _aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ₂Ｒ⁴；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ₂；ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂）₂ジアルキル；−ＣＦ₃；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル；およびフェニルから成る群より選択されるメンバーであり；ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ⁹で置換され；但し、
−−−−−Ｒ⁹は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ₂Ｒ⁴；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b−；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＳ（＝Ｏ）_pＲ⁴ _b；−Ｓ（＝Ｏ）_pＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；ジメチルを含めた（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから成る群より独立して選択されるメンバーであり、ここにおいて、該アルキルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシカルボニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニル；および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニルオキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置換され；そして
−−−−Ｒ¹² _bは、不存在であるかまたは、水素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル；およびフェニルから成る群より選択されるメンバーであり；ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ⁹で置換され、ここにおいて、Ｒ⁹は、上記から独立して選択されること以外は上記と同様の意味を有する］；および
−−２．部分式（１．１．０）を有するヘテロフェニルメチレン残基：
【００１６】
【化２４】

【００１７】
［式中、
−−−記号“^*”；Ｒ⁵；Ｒ⁶；Ｒ⁷；Ｒ⁸；ｊおよびｍは、上記の置換基の全てが、上のそれらの選択から独立して選択されること以外は上にも定義の通りであり；
−−−部分式（１．１．０）中の部分式（１．１．１）
【００１８】
【化２５】

【００１９】
によって示される残基は、
−−−−ａ．合計５個または６個のメンバーを含有する単環式複素環式基であって、該メンバーの１個は窒素であり、ＱはＯおよびＳより選択され、但し、該Ｓは、スルホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）₂であってもよく；ここにおいて、該複素環式基は、オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；モルホリニル；およびチオモルホリニルから成る群より選択されるもの；または
−−−−ｂ．合計５個または６個のメンバーを含有する単環式複素環式基であって、メンバーの２個は窒素であり、第三または第四のメンバーはＮ、ＯおよびＳより独立して選択され、但し、該Ｓは、スルホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）₂であってもよく；ここにおいて、該複素環式基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリルから成る群より選択されるものであり；そして
−−−−Ｒ¹³ _aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ₂Ｒ⁴；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ₂；ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂）₂ジアルキル；−ＣＦ₃；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル；およびフェニルから成る群より選択され；ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ¹¹で置換され；但し、
−−−−−Ｒ¹¹は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ₂Ｒ⁴；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＳ（＝Ｏ）_pＲ⁴ _b；−Ｓ（＝Ｏ）_pＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；ジメチルを含めた（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから成る群より独立して選択されるメンバーであり、ここにおいて、該アルキルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシカルボニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニル；および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニルオキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置換され；そして
−−−−Ｒ¹³ _bは、水素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；およびフェニルから成る群より選択されるメンバーであり；ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ¹¹で置換され、ここにおいて、Ｒ¹¹は、独立して選択されること以外は上記と同様の意味を有する］を含むもの；
−Ｂ．（置換）−アミドアリールまたは−ヘテロシクリル残基であって、
−−１．部分式（２．０．０）を有するアルキル−、アルケニル−およびアルキニル置換アミドアリール残基：
【００２０】
【化２６】

【００２１】
［式中、
−−−記号“^*”；Ｒ⁴およびＲ⁶は、上記の置換基の全てが、上のそれらの選択より独立して選択されること以外は上にも定義の通りであり；
−−−Ａは、
−−−−１．部分式（２．０．３）を有する残基
【００２２】
【化２７】

【００２３】
（式中、
−−−−−記号Ｒ⁷；Ｒ⁸およびｍは、上記の置換基の全てが、上のそれらの選択より独立して選択されること以外は上に定義の通りであり；そして記号“^*”は、部分式（２．０．０）の残りの部分への残基Ａの結合点を示す）；
−−−−２．部分式（２．０．４）
【００２４】
【化２８】

【００２５】
を有する残基であって、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニルから成る群より選択される単環式複素環式基を示し；記号Ｒ¹² _aおよびＲ¹² _bは、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より独立して選択されること以外は上に定義の通りであり；そして記号“^*”が、部分式（２．０．０）の他の残りの部分への残基Ａの結合点を示しているもの；
−−−−３．部分式（２．０．５）
【００２６】
【化２９】

【００２７】
を有する残基であって、
−−−−−ａ．合計５個のメンバーを含有する単環式ヘテロ芳香族基であって、該メンバーの１個は窒素であり、ＱはＯおよびＳより選択され、但し、該Ｓは、スルホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）₂であってもよい；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；およびイソチアゾリルから成る群より選択されるもの；または
−−−−−ｂ．合計５個または６個のメンバーを含有する単環式複素環式基であって、該メンバーの２個は窒素であり、第三または第四のメンバーはＮ、ＯおよびＳより独立して選択され、但し、該Ｓは、スルホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）₂であってもよい；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；およびチアジアゾリルから成る群より選択されるものであり；そしてここにおいて、
−−−−−−Ｒ¹³ _a、Ｒ¹³ _bおよびｊは、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より独立して選択されること以外は上に定義の通りであり；そして記号“^*”が、部分式（２．０．２）の他の残りの部分への残基Ａの結合点を示しているものから成る群より選択されるメンバーであり；
−−−Ｒ⁵ _aは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｓ（＝Ｏ）₂−から成る群より選択されるメンバーであり；
−−−Ｗ¹は、（１）直接結合であり；（２）Ｒ⁵ _aが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−である場合、Ｗ¹は、直接結合または−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−であり、ここにおいて、そのいずれか１個の炭素原子は０〜２個の置換基Ｒ²³で置換され、但し、Ｒ²³は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ₂Ｒ⁴；−ＯＨ；−ＣＮ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル；およびフェニルから成る群より選択されるメンバーであり；ここにおいて、該アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは０〜２個の置換基Ｒ¹¹で置換され、ここにおいて、該Ｒ¹¹は、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より独立して選択されること以外は上に定義の通りであり；または（３）部分式（２．０．６）〜（２．０．１６）までの残基：
【００２８】
【化３０】

【００２９】
（式中、
−−−−記号“→”は、部分式（２．０．０）中の窒素原子への残基Ｗ¹の結合点を示し、記号“^*”は、部分式（２．０．０）中の他の残りの部分への残基Ｗ¹の結合点を示し；そしてＲ⁴は上にも定義の通りであるが、独立した基準で選択され；
−−−−−−−−Ｒ²⁴は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから成る群より選択され；そして
−−−−Ｒ²⁵およびＲ²⁶はそれぞれ、−ＯＨ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであって、ＦおよびＯＨより選択される０〜３個の置換基で置換されたもの；および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシから成る群より選択される）
から成る群より独立して選択されるメンバーであり；そして
−−−Ｒ²⁷は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；および（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニルから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ²⁷を含む該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、０〜３個の置換基Ｒ²⁸で置換され、但し、
−−−−Ｒ²⁸は、フェニル；ＦまたはＣｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ²⁹；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ²⁹Ｒ³⁰；−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰；−ＮＲ²⁹Ｃ（＝Ｏ）Ｒ³⁰；−ＮＲ²⁹Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ³⁰；−ＮＲ²⁹Ｓ（＝Ｏ）_pＲ³⁰；および−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ²⁹Ｒ³⁰から成る群より選択され、但し、
−−−−−Ｒ²⁹およびＲ³⁰はそれぞれ、水素；および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであって、ＦおよびＣｌから成る群より選択される０〜３個の置換基で置換されたものから成る群より独立して選択されるメンバーである］；
−−２．部分式（２．１．０）を有するシクロアルキル置換アミドアリール残基：
【００３０】
【化３１】

【００３１】
［式中、
−−−Ａ；Ｗ¹；記号“^*”；Ｒ⁴；Ｒ⁵ _a；およびＲ⁶は、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より独立して選択されること以外は上記と同様の意味を有し；そして
−−−Ｒ³²は、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルから成る群より選択されるメンバーであり、但し、ｎは０、１および２より選択される整数であり；ｎが０である場合、該（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルのα−炭素原子は、０または１個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェニルで置換され、但し、該アルキルまたはフェニルは、０、１個または２個のＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＨまたはＮＨ₂で置換され；そしてｎが１または２である場合、得られるメチレンまたはエチレンは、０または１個のＦ；ＮＨ₂；Ｎ（ＣＨ₃）₂；ＯＨ；ＯＣＨ₃；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；またはフェニルで置換され；但し、該アルキルおよびフェニルは、０、１個または２個のＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＨおよびＮＨ₂で置換され；そして更に、該（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルは、０〜３個の置換基Ｒ²⁸で置換され、但し、Ｒ²⁸は上にも定義の通りであるが、独立して選択される］；
−−３．部分式（２．２．０）を有するアリールおよび複素環式置換アミドアリール残基：
【００３２】
【化３２】

【００３３】
［式中、
−−−Ａ；Ｗ¹；記号“^*”；Ｒ⁴；Ｒ⁵ _a；およびＲ⁶は、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より独立して選択されること以外は上記と同様の意味を有し；そして
−−−Ｒ³⁵は、フェニル；フリル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２；３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；およびキノキサリニルから成る群より選択され；ここにおいて、（１）該基Ｒ³⁵は、そのいずれか１個またはそれ以上の炭素原子上に０〜３個の置換基Ｒ²⁸で置換され、但し、Ｒ²⁸は、独立して選択されること以外は上に定義の通りであり；（２）該基Ｒ³⁵は、該アリールまたは複素環残基の結合点ではないそのいずれか１個またはそれ以上の窒素原子に関して、０〜３個の置換基Ｒ¹³ _bで置換され、但し、Ｒ¹³ _bは、独立して選択されること以外は上に定義の通りであり；そして（３）該基Ｒ³⁵は、該複素環残基の結合点ではないそのいずれかの硫黄原子に関して、０または２個の酸素原子で置換される］
から成る群より選択されるもの
から成る群より選択され；
［領域β］は、部分式（３．０．０）を有するアルキル架橋要素：
【００３４】
【化３３】

【００３５】
［式中、
−−“^*”は、領域αへの部分式（３．０．０）の残基の結合点を示す記号であり；
−−“→”は、部分式（３．０．０）を有する残基の領域γへの結合点を示す記号であり；
−−Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹は共に、水素；ジメチルを含めた（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；ヒドロキシ；および（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシから成る群より選択される］
であり；
［領域γ］は、部分式（４．０．０）を有するアザ単環式残基：
【００３６】
【化３４】

【００３７】
［式中、
−−“^*”は、式（Ｉ）の化合物の領域βへの部分式（４．０．０）の残基の結合点を示す記号であり；
−−“→”は、部分式（４．０．０）の該アザ単環式残基のいずれかの炭素原子を結合している共有結合を示す記号であり；
−−部分式（４．０．０）中の部分式（４．０．１）
【００３８】
【化３５】

【００３９】
を有する残基は、１個のメンバーが窒素である合計４−７個のメンバーを含有する単環式複素環式基であり、ここにおいて、該複素環式基は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；およびアゼピニルから本質的に成る群より独立して選択されるメンバーであり；
−−Ｒ⁴⁵は不存在であるかまたは、ジメチルを含めた（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；ＣＦ₃；−ＣＯ₂Ｒ⁴（但し、Ｒ⁴は上にも定義の通りである）；オキソ；−ＯＨ；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＳ（＝Ｏ）ｐＲ⁴ _b；−Ｓ（＝Ｏ）_pＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシカルボニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニルオキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルから本質的に成る群より独立して選択されるメンバーであり；部分式（４．０．０）の残基中において、Ｒ⁴⁵が、その１個の炭素原子に結合した置換基であるということは理解され；但し、
−−−Ｒ⁴ _aおよびＲ⁴ _bは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルより選択され；
−−Ｒ⁴⁶は不存在であるかまたは、水素；および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであって、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシおよび−ＣＯ₂Ｒ⁴（但し、Ｒ⁴は上にも定義の通りである）より独立して選択される０または１個の置換基で置換されたもの；および→Ｏから本質的に成る群より独立して選択されるメンバーであり；Ｒ⁴⁶が存在する場合、それが該窒素原子をもたらし、部分式（４．０．０）の該残基が第四級の形であるということは理解される］
であり；
［領域δ］は、
−部分式（５．１．０）を有するアリールおよびヘテロシクリル−（置換）アミド、カルバメートまたは尿素残基：
【００４０】
【化３６】

【００４１】
［式中、
−−−記号“^*”は上に定義の通りであり；
−−−Ｒ⁷³は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルから成る群より選択されるメンバーであり；
−−−Ｗ⁵は、部分式（５．１．１）〜（５．１．１２）までの残基：
【００４２】
【化３７】

【００４３】
（式中、
−−−−記号“→”は、部分式（５．１．１）〜（５．１．１２）までで示される残基Ｗ⁵の部分式（５．１．０）中の窒素原子への結合点を示し、そして記号“^*”は、以下にも定義されるＲ⁸²への残基Ｗ⁵の結合点を示し；
−−−−Ｒ⁷⁴およびＲ⁷⁵はそれぞれ、水素；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであって、ＯＨより独立して選択される０または１個の置換基で置換されたもの；および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシから成る群より選択される）
から成る群より選択され；そして
−−−Ｒ⁸²は、フェニル；シンノリニル；フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２；３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニルから成る群より選択されるメンバーであり；ここにおいて、
−−−−該アリールまたはヘテロシクリル残基は、０〜３個の置換基Ｒ⁷⁸で置換され、但し、
−−−−Ｒ⁷⁸は、オキソ；−Ｃｌ；−Ｆ；−ＯＨ；−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ；−ＣＦ₃；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ⁷⁹；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ⁷⁹Ｒ⁸⁰；−ＮＲ⁷⁹Ｒ⁸⁰；−ＮＲ⁷⁹Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁰；−ＮＲ⁷⁹Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁸⁰；−ＮＲ⁷⁹Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁸⁰；および−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ⁷⁹Ｒ⁸⁰から成る群より選択されるメンバーであり、但し、
−−−−−Ｒ⁷⁹およびＲ⁸⁰はそれぞれ、水素；および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから成る群より独立して選択されるメンバーである］
から成るメンバーである｝
を有する化合物を提供する。本出願人の同時係属出願番号［弁理士事件整理番号Ｐ６０１６２ＷＯおよびＰ６０１９０ＷＯ］は注目される。
【００４４】
本発明の重要な態様は、領域δへの制限である。それら同時係属の場合は、式（Ｉ）の別の制限に関する。
本発明は、更に、式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬製剤および剤形を提供する。製剤または剤形の製造および治療方法における式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００４５】
［領域α］は、本発明のＣＣＲ５受容体モジュレーターの左側末端である。領域αと称される領域は、いずれも互いにアイソスターでありうるいくつか異なったクラスの置換基成分から選択される残基を含んでよい。
【００４６】
領域α置換基成分の第一のクラス（Ａとして）は、以下にも記載されるヘテロシクリルフェニルメチレン残基である。ヘテロシクリルフェニルメチレン残基実施態様の好ましい群（Ａ．１．として）は、部分式（１．０．０）
【００４７】
【化３８】

【００４８】
を有するヘテロフェニルメチレン残基から成る群を含む。
置換基Ｒ⁵は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ⁴−；および−Ｓ（＝Ｏ）_p−から成る群より独立して選択されるメンバーであり；但し、
Ｒ⁴は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである。
【００４９】
置換基Ｒ⁶は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂；−ＣＮ；および−ＯＨから成る群より独立して選択されるメンバーである。最も好ましくは、Ｒ⁶は水素であり、この位置に置換基は存在しない。
【００５０】
部分式（１．０．０）中に含まれるのは、示されてはいないが、任意の置換基Ｒ⁷およびＲ⁸が異なる場合に生じる位置異性体変化である。置換基Ｒ⁷およびＲ⁸は、“（Ｒ⁷）_m”および“（Ｒ⁸）_m”（但し、ｍは０、１および２より選択される整数であると定義される）のようなそれらの式で示されるように、１回若しくは２回存在するかまたは全く存在しない。本発明の最も好ましい実施態様において、ｍは０であるが、別の実施態様において、ｍは１である。
【００５１】
置換基Ｒ⁷およびＲ⁸は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ₂Ｒ⁴；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b−；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＳ（＝Ｏ）_pＲ⁴ _b；−Ｓ（＝Ｏ）_pＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；ジメチルを含めた（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシを含み、ここにおいて、このアルキルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、−Ｆおよび−Ｃｌ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシカルボニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニル；および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニルオキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置換される。置換基Ｒ⁴ _aおよびＲ⁴ _bは、順に、水素および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルより選択される。Ｒ⁷およびＲ⁸置換基群に関して、それらは不存在である（ｍ＝０）；またはそれらが存在するならば、それらはメチル；シクロプロピル、シクロブチル；メトキシ；−ＣＯＯＨ；−ＯＨ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；または−ＣＦ₃であるのが好ましい。これら選択の内、Ｒ⁷およびＲ⁸についてより好ましい置換基選択は、それらが不存在であるまたはそれらが−ＦまたはＣｌであることである。
【００５２】
式（１．０．０）によって定義されるＲ⁵は、好ましくは直接結合である。残基Ｒ⁵は、他に、−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ⁴−（但し、Ｒ⁴は水素または（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである）；および−Ｓ（＝Ｏ）_p−より選択されてよい。
【００５３】
部分式（１．０．０）中、置換基Ｒ¹² _aの存在は、０、１および２より独立して選択される整数である下付き文字“ｊ”によって決定される。ｊが０である場合、したがって、置換基Ｒ¹² _aは不存在であろう。ｊが１または２である場合、１個または２個の置換基Ｒ¹² _aが存在してよく、これらは、部分式（１．０．０）中の任意の利用可能な炭素原子に結合していてよい。
【００５４】
Ｒ¹² _aは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ₂Ｒ⁴（但し、Ｒ⁴は、既に上に定義されたように水素または（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである）；−オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＨ₂；−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂）₂ジアルキル；−ＣＦ₃；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル；およびフェニルから成る群より独立して選択されるメンバーであり；ここにおいて、このアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびフェニル基は、０〜２個の置換基Ｒ⁹で置換され、ここにおいて、Ｒ⁹は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ₂Ｒ⁴（但し、Ｒ⁴は水素または（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである）；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＳ（＝Ｏ）_pＲ⁴ _b；−Ｓ（＝Ｏ）_pＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；ジメチルを含めた（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから成る群より独立して選択されるメンバーであり、ここにおいて、このアルキルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシカルボニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニル；および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニルオキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００５５】
置換基Ｒ¹² _aが存在し且つアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基またはフェニル基から成る場合、それは、順に、別の置換基Ｒ⁹で一または二置換されていてもよく、これは、上記の基より独立して選択される。これには、特に、ＦおよびＣｌより独立して選択される１−３個の置換基で置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルが含まれる。したがって、置換基−ＣＦ₃は、部分式（１．０．０）の化合物中のＲ⁹の好ましい定義である。
【００５６】
置換基Ｒ¹² _bは、部分式（１．０．０）中に示される複素環式基の窒素原子に直接結合していて、その存在は、０、１および２より独立して選択される整数である下付き文字“ｊ”によって決定される。その場合、その窒素原子は、部分式（１．０．０）中に示される複素環式基中の隣接する原子に共有結合によって結合している。ｊが１または２である場合、部分式（１．０．０）中に示される複素環式基の窒素原子に結合した１個または２個の置換基Ｒ¹² _bが存在するであろう。このような２個の置換基Ｒ¹² _bが結合している場合、その窒素原子は第四級の形である。置換基Ｒ¹² _bは、水素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル；およびフェニルから成る群より独立して選択され；ここにおいて、このアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ⁹で置換され、ここにおいて、Ｒ⁹は、上に定義されたＲ⁹より独立して選択されること以外はそれと同様の意味を有する。
【００５７】
部分式（１．０．１）
【００５８】
【化３９】

【００５９】
によって示される基は、単環式複素環式基、または該複素環式基を含有する二環式ベンゾ縮合環系であり、ここにおいて、該複素環式基は、メンバーの内１個または２個が窒素である合計５個または６個のメンバーを含有し、任意の第二窒素原子の存在は“［Ｎ］”で示されていて、ここにおいて、該複素環式基または環系は、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；インドリル；インダゾリニル；ベンゾイミダゾリル；キノリニル；イソキノリニル；およびキナゾリニルから成る群より選択される。
【００６０】
部分式（１．０．０）を有するＮ含有複素環式残基は、次の部分式（１．０．４）〜（１．０．１０）まで
【００６１】
【化４０】

【００６２】
によって示される領域αの若干の好ましい実施態様をもたらす。
Ｎ含有複素環式フェニルメチレン残基（Ａ．２．として）のもう一つの群は、部分式（１．１．０）中にいくつかの部分包括的基を含む。
【００６３】
【化４１】

【００６４】
式中、記号“^*”およびＲ⁵；Ｒ⁶；Ｒ⁷；Ｒ⁸；ｊおよびｍは、上に定義の通りであり；そして
Ｒ¹³ _aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ₂Ｒ⁴；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ₂；ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂）₂ジアルキル；−ＣＦ₃；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル；およびフェニルから成る群より選択されるメンバーであり；ここにおいて、このアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ¹¹で置換され、ここにおいて、Ｒ¹¹は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ₂Ｒ⁴；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＳ（＝Ｏ）_pＲ⁴ _b；−Ｓ（＝Ｏ）_pＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；ジメチルを含めた（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシから成る群より独立して選択されるメンバーであり、ここにおいて、このアルキルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシカルボニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニル；および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニルオキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置換され；そしてＲ¹³ _bは、水素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；およびフェニルから成る群より選択され；ここにおいて、このアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ¹¹で置換され、ここにおいて、Ｒ¹¹は、上記から独立して選択されること以外は上記と同様の意味を有する。
【００６５】
部分式（１．１．１）
【００６６】
【化４２】

【００６７】
を有する残基は、特に、合計５個または６個のメンバーを含有する単環式複素環式基であって、該メンバーの１個が窒素であり、ＱがＯおよびＳより選択されるものである。
【００６８】
その複素環式基は、オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群より選択されてよい。
【００６９】
部分式（１．１．１）の基を含有する部分式（１．１．０）の残基は、次の部分式（１．１．３）〜（１．１．９）まで
【００７０】
【化４３】

【００７１】
によって示される領域αの好ましい実施態様をもたらす。
別の好ましい実施態様において、複素環式基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；およびチアジアゾリルから成る群より選択されてよい。
【００７２】
領域αのもう一つ好ましい実施態様は、部分式（１．１．２０）〜（１．１．２４）まで
【００７３】
【化４４】

【００７４】
によって示される。
領域α残基のもう一つのクラス（Ｂとして）は、以下により詳細に記載されるような、いくつかの基より独立して選択されてよい（置換）−アミドアリールまたは−ヘテロシクリル残基である。
【００７５】
領域αの（置換）−アミドアリールまたは−ヘテロシクリル残基の第一のこのようなクラスは、部分式（２．０．０）
【００７６】
【化４５】

【００７７】
（式中、記号“^*”およびＲ⁴およびＲ⁶；およびＡの詳しい定義中のｍ、Ｒ⁷およびＲ⁸は、上記の置換基の全てが独立して選択されること以外は上の部分式中に定義の通りである）
によって示されるように、その基のアミドアリールまたは−ヘテロシクリル部分が、アルキル−、アルケニル−またはアルキニルで置換されているものである。
【００７８】
部分式（２．０．０）中の残基Ａは、以下で論評されるいくつか異なったクラスの残基から成る群より独立して選択されるメンバーである。部分式（２．０．３）
【００７９】
【化４６】

【００８０】
（式中、記号Ｒ⁷；Ｒ⁸およびｍは、上記の置換基の全てが上にもあるこの部分式中のそれらの選択より独立して選択されること以外は上にもあるこの部分式中に定義の通りであり；そして記号“^*”は、部分式（２．０．０）の他の残りの部分への残基Ａの結合点を示す）
によって示される第一のクラスは、本発明の好ましい実施態様である。
【００８１】
残基Ａのもう一つの実施態様は、部分式（２．０．４）および（２．０．５）によって示される。部分式（２．０．４）は次である。
【００８２】
【化４７】

【００８３】
これは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；およびピリミジニルから成る群より選択される単環式複素環式基を示す。部分式（２．０．３）の残基中、記号Ｒ¹² _aおよびＲ¹² _b、およびそれらの存在を決定する下付き文字“ｊ”は、“ｊ”が０または１であり且つ上記の置換基の全てが上にもあるそれらの選択より独立して選択されること以外は上にもあるこの部分式中に定義の通りであり；そして記号“^*”が、部分式（２．０．０）の他の残りの部分への残基Ａの結合点を示すということは留意される。
【００８４】
残基Ａのもう一つの実施態様は、部分式（２．０．５）
【００８５】
【化４８】

【００８６】
によって示される。これは、合計５個のメンバーを含有する単環式ヘテロ芳香族基であって、該メンバーの１個は窒素であり、ＱはＯおよびＳより選択され、但し、このＳは、スルホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）₂であってもよい。この複素環式基は、オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；およびイソチアゾリル；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；およびチアジアゾリルから成る群より選択されてよい。記号Ｒ¹³ _aおよびＲ¹³ _b、およびそれらの存在を決定する下付き文字“ｊ”は、“ｊ”が０または１であり且つ上記の置換基の全てが上にもある部分式中のそれらの選択より独立して選択されること以外は上にもある部分式中に定義の通りであり；そして記号“＊”が、部分式（２．０．０）の他の残りの部分への残基Ａの結合点を示すということは留意される。
【００８７】
基Ｒ⁵ _aは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｓ（＝Ｏ）₂−より選択される。本発明の好ましい実施態様において、Ｒ⁵ _aは直接結合である。しかしながら、Ｒ⁵ _aが−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である場合、二価の残基Ｗ１は、直接結合である意味を更に含むように定義されるということが定められる。
【００８８】
部分式（２．０．０）中において、Ｒ²⁷は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル；および（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニルから成る群より選択されるメンバーであり；ここにおいて、Ｒ²⁷を含むこのアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、０〜３個の置換基Ｒ²⁸で置換されてよく、但し、Ｒ²⁸は、Ｆ；Ｃｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ²⁹；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ²⁹Ｒ³⁰；−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰；−ＮＲ²⁹Ｃ（＝Ｏ）Ｒ³⁰；−ＮＲ²⁹Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ³⁰；−ＮＲ²⁹Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ³⁰；および−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ²⁹Ｒ³⁰から成る群より選択され、但し、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、水素；および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルより独立して選択される。
【００８９】
残基Ｗ¹は、部分式（２．０．６）〜（２．０．１６）まで
【００９０】
【化４９】

【００９１】
（式中、記号“→”は、部分式（２．０．０）中の窒素原子への残基Ｗ¹の結合点を示し、そして記号“^*”は、部分式（２．０．０）中の残りの部分を示す残基Ｒ²⁷への残基Ｗ¹の結合点を示し；そしてＲ²⁵およびＲ²⁶は、それぞれ独立して、水素；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであって、ＦおよびＯＨより独立して選択される０または１個の置換基で置換されたもの；および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシから成る群より選択されるメンバーである）
を有する二価の残基から成る群より独立して選択されるメンバーである。
【００９２】
架橋要素−Ｎ（Ｒ⁴）Ｗ¹−は、二者択一的に、いくつか異なった官能基を構成してよいしまたは含有してよい。これらの最初のおよび最も好ましいものはアミド官能基であり、これは、−ＮＲ⁴−Ｃ（＝Ｏ）−と示すことができる。他の官能基種類には、部分式（２．０．６）〜（２．０．１６）までの範囲内のスルホンアミド残基およびウレイド残基が含まれる。
【００９３】
好ましいアルキルおよびアルケニル基Ｒ²⁷には、メチル；エチル；イソプロピル；ｔ−ブチル；およびプロペニル（アリル）が含まれる。これらアルキル基およびアルケニル基は、０〜３個の置換基Ｒ²⁸で置換されていてよい。置換基が存在する場合、それは、Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；ＣＦ₃；ＣＨ₃；ＯＣＨ₃；ＣＮ；ＮＨ₂；ＮＨ（ＣＨ₃）；Ｎ（ＣＨ₃）₂；ＮＨＣＯＣＨ₃；およびＮＣＨ₃（ＣＯＣＨ₃）より独立して選択される１個の置換基であるのが好ましい。したがって、領域αを構成する本発明の好ましい実施態様である部分式（２．０．０）の基には、次の部分式（２．０．３０）〜（２．０．３６）まで
【００９４】
【化５０】

【００９５】
を有する残基が含まれる。
領域αを含む（置換）−アミドアリール残基の第二のクラスは、部分式（２．１．０）によって示されるような、その基のアミドアリール部分が−（シクロアルキル）または−アルキル（シクロアルキル）によって置換されているものである。
【００９６】
【化５１】

【００９７】
式中、Ａ；Ｗ¹；記号“^*”およびＲ⁴；Ｒ⁵ _a；Ｒ⁶；およびＡの詳しい定義中のｍ、Ｒ⁷およびＲ⁸は、上記の置換基の全てが上にもあるそれらの選択より独立して選択されること以外は上にもある部分式中に示されたのと同様の意味を有する。Ｒ³²は、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（但し、ｎは０、１および２より選択される整数である）から成る群より独立して選択されるメンバーであり；ｎが０である場合、この（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルのα−炭素原子は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェニルで置換されてよく、但し、このアルキルまたはフェニルは、１個または２個のＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＨまたはＮＨ₂で置換されてよく；そしてｎが１または２である場合、得られるメチレン基またはエチレン基は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＮＨ₂；Ｎ（ＣＨ₃）₂；ＯＨ；ＯＣＨ₃；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；またはフェニルで置換されてよい。Ｒ³²を含む塩基性（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基は、０〜３個の置換基Ｒ²⁸で置換されてもよく、但し、Ｒ²⁸は、部分式（２．０．０）の下で基Ｒ²⁷の置換基に関して上にも定義されたのと同じ意味を有するが、独立して選択されるということも留意されるであろう。
【００９８】
Ｒ³²の範囲内の代表的なシクロアルキル基およびアルキルシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルエチル；シクロペンチルプロプメチル；およびシクロペンチルメチルが含まれる。これらシクロアルキル基およびアルキルシクロアルキル基のより好ましい単一置換基には、Ｆ、ＣｌおよびＣＮ、特に、ＯＨ；ＯＣＨ₃；およびＮＨ₂が含まれる。したがって、領域αの好ましい実施態様である部分式（２．１．０）の基には、部分式（２．１．３）〜（２．１．１０）が含まれる。
【００９９】
【化５２】

【０１００】
領域αの（置換）−アミドアリール残基の第三のクラスは、その基のアミドアリール部分が、部分式（２．２．０）
【０１０１】
【化５３】

【０１０２】
（式中、Ａ；Ｗ¹；記号“^*”およびＲ⁴；Ｒ⁵ _a；Ｒ⁶；およびＡの定義中のｍ、Ｒ７およびＲ８は、上記の置換基の全てが独立して選択されること以外は上に示されたのと同様の意味を有する）
を有するアリール−およびヘテロシクリル−（置換）−アミドアリール残基によって置換されているものである。
【０１０３】
残基Ｒ³⁵は、フェニル；フリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；３Ｈ−インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２；３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾオキサジアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；およびキノキサリニルから成る群より選択されてよい。
【０１０４】
Ｒ³⁵の好ましい意味は、フェニル；ピロリル；オキサゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；トリアゾリル；インドリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾトリアゾリル；キノリニル；チエニル；フルフリル；ベンゾフラニル；チアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアジリル；およびベンゾオキサゾリル；およびベンゾオキサジアゾリルである。最も好ましいのは、テトラヒドロピラニル；オキセタニル；アゼチジニルおよびテトラヒドロフラニルである。基Ｒ³⁵は、０〜３個の置換基Ｒ²⁸で置換されてよく、但し、Ｒ²⁸は、上に定義されたのと同様の意味を有するが、独立して選択される。
【０１０５】
Ｒ³⁵の範囲内にある別のアリール基およびヘテロシクリル基には、フェニル；ピロリル；イミダゾリル；ピリジル；オキサゾリル；フリル；およびベンゾフラニルが含まれる。これら基の好ましい単一または二重置換基には、−ＣＮ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯＮＨ₂；−ＣＨ₃；−ＣＦ₃；および−ＯＣＨ₃が含まれる。
【０１０６】
したがって、領域αの好ましい実施態様である部分式（２．２．０）の基には、部分式（２．２．３）〜（２．２．１４）までが含まれる。
【０１０７】
【化５４】

【０１０８】
［領域β］は、示されている本発明の分子の左手末端であると考えることができ、上記の領域αと下記の領域γとの間の架橋要素を含む。
［領域β］のアルキル架橋要素は、部分式（３．０．０）を有する残基を含む。
【０１０９】
【化５５】

【０１１０】
式中、記号“^*”は、式（Ｉ）のアンタゴニスト化合物の領域αへの部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素残基の結合点を示し；そして記号“→”は、式（Ｉ）のアンタゴニスト化合物の領域γへの部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素残基の結合点を示す。置換基Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹は共に、水素；ジメチルを含めた（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；ヒドロキシ；および（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシから成る群より独立して選択され；但し、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹の一方だけが（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシまたはヒドロキシであってよく、Ｒ⁴⁰またはＲ⁴¹のもう一方は水素、およびジメチルを含めた（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルより選択されるという条件付きである。
【０１１１】
したがって、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹は、水素；メチル；エチル；ジメチル、すなわち、Ｒ⁴⁰またはＲ⁴¹が結合している１個の炭素原子に結合した２個のメチル基；ヒドロキシ；メトキシ；エトキシ；またはプロポキシであってよい。
【０１１２】
部分式（３．０．０）を有するアルキル架橋要素の若干の代表的な実施態様には、次の部分式（３．０．１）〜（３．０．７）までの残基が含まれる。
【０１１３】
【化５６】

【０１１４】
本発明のアンタゴニスト化合物の最も好ましい実施態様において、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹は両方とも水素であり、部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素は非置換エチレンである。好ましい実施態様において、単一メチル、ヒドロキシまたはメトキシ置換基が存在してよく、部分式（３．０．８）〜（３．０．１０）までのようなアルキル架橋要素を生じる。
【０１１５】
【化５７】

【０１１６】
［領域γ］は、部分式（４．０．０）を有する残基から成る群より選択されるメンバーを含む。
【０１１７】
【化５８】

【０１１８】
式中、“^*”は、部分式（４．０．０）を有するアザ単環式残基の領域βへの結合点を示す記号であり；“→”は、領域δへの結合点を示す記号である。部分式（４．０．０）の残基中において、その窒素原子が、これら複素環式残基を領域βへ共有結合しているということは留意されるであろう。
【０１１９】
部分式（４．０．０）の一部分を構成している部分式（４．０．１）
【０１２０】
【化５９】

【０１２１】
を有する複素環式残基は、１個のメンバーが窒素である合計４−７個のメンバーを含有する単環式複素環式基であり、ここにおいて、この複素環式基は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；およびアゼピニルから本質的に成る群より独立して選択されるメンバーであり、ホモピペリジニルとも称されうる。領域χを規定する部分式（４．０．０）の残基に関して、次の部分式（４．０．２）〜（４．０．５）によって示される基が含まれる。
【０１２２】
【化６０】

【０１２３】
上に定義された部分式（４．０．０）の残基は、Ｒ⁴⁵によって一置換されていてよく、但し、Ｒ⁴⁵は不存在であるかまたは、ジメチルを含めた（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；−ＣＦ₃；−ＣＯ₂Ｒ⁴（但し、Ｒ⁴は上にも定義の通りである）；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁴ _b；−ＮＲ⁴ _aＳ（＝Ｏ）_pＲ⁴ _b；−Ｓ（＝Ｏ）_pＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b（但し、Ｒ⁴ _aおよびＲ⁴ _bは、それぞれ独立して、水素；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルより独立して選択される）；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシカルボニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニル；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニルオキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルから本質的に成る群より独立して選択されるメンバーである。部分式（４．０．０）の残基中、置換基Ｒ⁴⁵が上記の複素環式基の１個の炭素原子に結合していることは理解されるであろう。更に、Ｒ⁴⁵が（Ｃ₁）アルキルと定義される場合、そのメチル置換基は複素環式基の１個の炭素原子上に２回存在してよい、すなわち、ジメチル置換基であってよいということは理解されるであろう。
【０１２４】
置換基Ｒ⁴⁶は不存在であるかまたは、水素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであって、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシおよび−ＣＯ₂Ｒ⁴（但し、Ｒ⁴は上にも定義の通りである）より独立して選択される０または１個の置換基で置換されたもの；→Ｏから本質的に成る群より独立して選択されるメンバーである。置換基Ｒ⁴⁶が不存在以外であると選択される場合、それは、第四級の形である部分式（１．０．０）の残基および窒素原子を生じるということは理解されるであろう。しかしながら、概して、本発明の化合物の第四級形は、非第四級相対物よりもあまり好ましくないが、当業者は、若干の具体的な実施態様が、その非第四級形よりも第四級形において多くの好都合な性質を有することができるということを容易に予見できる。
【０１２５】
部分式（４．０．０）の残基は非置換のままである、すなわち、Ｒ⁴⁵は不存在であるのが好ましいが、本発明の好ましい実施態様の範囲内に含まれる置換された残基の若干の例は、部分式（４．０．６）〜（４．０．１３）までで示されるものである。
【０１２６】
【化６１】

【０１２７】
［領域δ］は、式（Ｉ）の化合物の右側末端を構成し、上記の領域γに直接結合している。
［領域δ］は、部分式（５．１．０）を有するアリールおよびヘテロシクリル−（置換）アミド、カルバメートまたは尿素を有する亜種を含む式（Ｉ）の化合物から成る。
【０１２８】
【化６２】

【０１２９】
式中、記号“^*”は上にも定義されたのと同様の意味を有し；Ｒ⁷³は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり；そしてＷ⁵は、部分式（５．１．１）〜（５．１．１２）までの残基より選択される。
【０１３０】
【化６３】

【０１３１】
式中、記号“→”は、部分式（５．１．１）〜（５．１．１２）までによって示される残基Ｗ⁵の、部分式（５．１．０）中の窒素原子への結合点を示し、そして記号“^*”はＲ⁸²への残基Ｗ⁵の結合点を示す。置換基Ｒ⁷⁴およびＲ⁷⁵は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであって、ＯＨより独立して選択される０または１個の置換基で置換されたもの；および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシより独立して選択される。
【０１３２】
基Ｒ⁸²は、フェニル；シンノリニル；フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２；３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；およびキノキサリニルより選択されてよい。Ｒ⁸²を含むアリール基またはヘテロシクリル基は、０〜３個の置換基Ｒ⁷⁸で置換されてよく、但し、Ｒ⁷⁸は、オキソ；−Ｃｌ；−Ｆ；−ＯＨ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ；−ＣＦ₃；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ⁷⁹；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ⁷⁹Ｒ⁸⁰；−ＮＲ⁷⁹Ｒ⁸⁰；−ＮＲ⁷⁹Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁰；−ＮＲ⁷⁹Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁸⁰；−ＮＲ⁷⁹Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁸⁰；および−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ⁷⁹Ｒ⁸⁰より選択され、但し、Ｒ⁷⁹およびＲ⁸⁰はそれぞれ、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。
【０１３３】
式（５．１．０）を有する好ましい基には、尿素およびアミドが含まれる。カルバメートが最も好ましい。
したがって、本発明の化合物の好ましい実施態様には、部分式（５．１．１）〜（５．１．１０）が含まれる。
【０１３４】
【化６４】

【０１３５】
本発明の化合物は、酸、エステルまたは他の化学誘導体の形で用いることができる。それら化合物を当該技術分野において周知の手順にしたがって種々の有機および無機の酸および塩基から誘導される薬学的に許容しうる塩の形で用いることも本発明の範囲内である。本明細書中で用いられる“薬学的に許容しうる塩”という表現は、塩の形で用いられる式（Ｉ）の化合物を含む活性成分であって、具体的には、その塩の形が、その活性成分の遊離形または他の従来開示された塩の形と比較して改善された薬動学的性質をその活性成分に与える場合のその活性成分を意味するものである。
【０１３６】
その活性成分の薬学的に許容しうる塩の形は、最初は、その活性成分に従来はなかった望ましい薬動学的性質を与えることもできるし、体内でのその治療的活性に関して、その活性成分の薬力学に積極的に影響を与えることさえもできる。
【０１３７】
好ましく影響を受けることがありうるその活性成分の薬動学的性質には、例えば、その活性成分を細胞膜を越えて輸送する方法が含まれ、これは、順次、その活性成分の吸収、分布、生物変換または排出に直接的に且つ積極的に影響することがありうる。医薬組成物の投与経路は重要であり、様々な解剖学的、生理学的および病理学的因子が生物学的利用能に臨界的に影響を与えることがありうるが、その活性成分の溶解度は、通常、その用いられる具体的な塩の形の特性に依存する。更に、水溶液は、治療される患者の体内へ活性成分を最も速やかに吸収させることができるが、脂質溶液および懸濁液、並びに固形剤形は、あまり速やかに吸収されないことがありうる。その活性成分の経口摂取は、安全性、便利さおよび経済性の理由で最も好ましい投与経路であるが、このような経口用剤形の吸収は、極性、胃腸粘膜の刺激によって引起こされる嘔吐、消化酵素および低ｐＨによる分解、食物または他の薬物の存在下の不規則な吸収または推進、および粘膜、腸内細菌叢または肝臓の酵素による代謝などの物理的特性によって悪影響を受けることがありうる。その活性成分を種々の薬学的に許容しうる塩の形に製剤化することは、経口用剤形の吸収で遭遇する上記の問題の一つまたはそれ以上を克服するまたは軽減させる場合に有効でありうる。
【０１３８】
周知の薬学的に許容しうる塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレイト、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラートおよびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１３９】
本発明の化合物の塩基塩には、アンモニウム塩；ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）などの有機塩基との塩；およびアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル；（Ｃ₁₀−Ｃ₁₈）アルキルハライド、例えば、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；およびアリール−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルハライド、例えば、ベンジルクロリドおよびフェネチルブロミドのような物質を用いて第四級化することができる。このような塩は、水溶性および油溶性両方の本発明の化合物の製造を可能にする。
【０１４０】
上記医薬塩の中で好適であるものには、酢酸塩、ベシレイト、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラートおよびトロメタミンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１４１】
多重塩の形は、本発明の化合物がこのような薬学的に許容しうる塩を形成することができる２個以上の基を含有する場合、本発明の範囲内に含まれる。典型的な多重塩形の例には、重酒石酸塩、二酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１４２】
本発明の化合物は、単独で投与できるが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される１種類またはそれ以上の適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【０１４３】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、即時または制御放出用途のために、着香剤または着色剤を含有する錠剤、カプセル剤、小卵剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で経口によってまたは舌下に投与することができる。
【０１４４】
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤；デンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および若干の錯ケイ酸塩などの崩壊剤；およびポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの造粒結合剤を含有してよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤も含まれてよい。
【０１４５】
類似した種類の固形組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトースすなわち乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤には、式（Ｉ）の化合物を、様々な甘味剤または着香剤、着色剤若しくは染料と、乳化剤および／または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に混合してよい。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物は、非経口で、例えば、静脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に注射することもできるし、またはそれらを注入技法によって投与してもよい。それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液にするのに充分な塩類またはグルコースを含有しうる滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。それら水溶液は、必要ならば適当に（好ましくは、３〜９のｐＨに）緩衝化されるべきである。無菌条件下での適当な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行なわれる。
【０１４７】
ヒト患者への経口および非経口投与に関して、式（Ｉ）の化合物の１日用量レベルは、通常、１マイクログラム／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（１回または分割投与で）であろう。
【０１４８】
したがって、式（Ｉ）の化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１個だけまたは一度に２個若しくはそれ以上投与するために０．０５ｍｇ〜１．０ｇの活性化合物を含有してよい。いずれにせよ、医師が、いずれの個々の患者にも最も適している実際の用量を決定するであろうが、それは、特定の患者の年齢、体重および反応によって異なるであろう。上の用量は、平均的な場合を例示するものである。当然ながら、それより高いまたはより低い用量範囲が正当な個々の場合がありうるが、これらも本発明の範囲内である。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもでき、好都合には、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて加圧式容器またはネブライザーから乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー提示の形で与えられる。加圧エアゾルの場合、その用量単位は、一定の計測量を供給するバルブを与えることによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザーは、例えば、エタノールおよび溶媒としての噴射剤の混合物を用いた活性化合物溶液または懸濁液を含有でき、これには、更に、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオレエートが含まれてよい。吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、式（Ｉ）の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
【０１５０】
エアゾル剤または乾燥粉末製剤は、好ましくは、患者に供給するためにそれぞれの計測量すなわち“一吹き”が２０μｇ〜２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有するように用意される。エアゾル剤を用いる全１日量は、２０μｇ〜２０ｍｇの範囲であろうが、これは、１回量で、またはより通常は、当日中に分割量で投与されてよい。
【０１５１】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、坐剤またはペッサリーの形で投与することができるし、またはそれらをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形で局所に適用してよい。式（Ｉ）の化合物は、皮膚パッチの使用によって経皮投与してもよい。それらは、特に、眼の神経障害を治療するために眼経路によって投与してもよい。
【０１５２】
眼用には、それら化合物は、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の超微粉懸濁剤として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中液剤として、場合により、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組合せて製剤化することができる。或いは、それらをワセリン剤のような軟膏剤中に製剤化してよい。
【０１５３】
皮膚への局所適用のために、式（Ｉ）の化合物は、例えば、次の、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水の１種類またはそれ以上を用いた混合物中に懸濁したまたは溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。或いは、それらを、例えば、次の、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベニルアルコールおよび水の１種類またはそれ以上の混合物中に懸濁したまたは溶解した適当なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書中において、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性並びにそのＣＣＲ５受容体およびそのリガンドによって引続き媒介される結果としてのまたは関連した病原性過程をそれら化合物が調節できるような生物学的活性を有すると記載されている。本明細書中で用いられる“ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性を調節する”という表現は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体およびそれらのリガンドを必要とする基本的な生理学的過程および作用の操作を意味するものである。この指定された意味の範囲内に含まれるのは、ＣＣＲ５受容体の全種類および亜種である。特定の患者のどんな組織中にも、それらは見出されるし、それら組織に含まれる細胞のどんな成分中または上にも、それらは位置しうる。最も一般的には、ＣＣＲ５受容体は、単球などの特定の細胞種の細胞膜上にある。ＣＣＲ５受容体は、自然に結合している種々の内因性リガンドと一緒に、それらがケモカインなどの物質の細胞および組織内外への移動に及ぼす影響力によって重要な細胞および組織の機能を制御するシグナリング経路に関与し且つそれを決定する。
【０１５５】
ＣＣＲ５受容体およびそれらのリガンドの基本的機能性は、多数の方法によって調節されることができ、本発明の範囲は、それに関して、いずれの特定の既存のまたは過程の経路または過程にも制限されるわけではない。したがって、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節の指定された意味の範囲内に含まれるのは、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物のような、治療される患者に導入される合成によって誘導されたモジュレーターの使用である。これら外因性物質は、天然のリガンドが置き換えられ、それらの固有の機能が破壊される競合的結合のような周知の機序によってＣＣＲ５受容体活性を調節できる。しかしながら、本発明は、このような特異的機序または作用様式のいずれにも制限されるわけではない。したがって、本明細書中で用いられる“調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）”は、好ましくは、アゴニズムを包含するが、拮抗作用、部分アゴニズムおよび／または部分拮抗作用も包含する意味である。対応して、“治療的に有効な量”という用語は、探求される組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引出すであろう対象化合物の量を意味する。
【０１５６】
本明細書中の“患者”という用語は、具体的にはヒトを意味する。しかしながら、本発明の化合物、方法および医薬組成物は、動物の治療で用いることができる。
【０１５７】
本発明の範囲内に更に含まれるのは、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性並びにそのＣＣＲ５受容体およびそのリガンドによって引続き媒介される結果としてのまたは関連した病原性過程を調節できるような生物学的活性を有する式（Ｉ）の化合物の代謝産物または残留物である。いったん合成されると、本発明による式（Ｉ）の化合物のＣＣＲ５ケモカイン受容体調節活性および特異性は、以下にも詳細に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ検定を用いて測定することができる。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物の所望の生物学的活性は、その化合物の既存の生物学的性質を増強し、既存の生物学的活性に関するその化合物の選択性を改善し、またはそれら既存の生物学的活性に更に別の望ましい生物学的活性を付加する適当な機能性をそれらに付加することによって改善されることもできる。このような変更は当該技術分野において知られており、それらには、ある与えられた生物系、例えば、血液、リンパ系および中枢神経系中への生体浸透性を増加させる；経口利用可能性を増加させる；注射による投与を可能にする溶解度を増加させる；代謝を変化させる；そして式（Ｉ）の化合物の排出速度を変化させるものが含まれる。
【０１５９】
本発明の治療方法であって、本明細書中に記載のＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節によって媒介されるまたはそれに関連した疾患および異常のある患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む上記方法によって、その患者の疾患および異常を治療するまたは予防するのに、更には、その患者におけるその結果に好ましい影響を与えるのに有効な式（Ｉ）の化合物の用量および薬剤投与率は、活性成分の性質、患者の体格、治療の目的、治療される病因の性質、用いられる具体的な医薬組成物、その患者が受けるかもしれない同時治療、および治療を行なう医師の知見および判断などの様々な因子に依るであろう。
【０１６０】
しかしながら、概して、患者に投与される式（Ｉ）の化合物の有効な治療的用量は、１日当り約１０μｇ（０．０１ｍｇ）／ｋｇ〜約６０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは、１日当り約１００μｇ（０．１ｍｇ）／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは、１日当り約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約６．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、そして最も好ましくは、１日当り約２．０ｍｇ／ｋｇ〜約４．０ｍｇ／ｋｇ（体重）の式（Ｉ）の活性成分であろう。
【０１６１】
本発明の範囲内に含まれるのは、活性成分としての本発明の化合物の他に、更に別の治療薬および活性成分の同時投与を含む実施態様およびそれらを含有する組成物である。しばしば併用療法と称されるこのような多重薬物治療法は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体調節によって媒介されるまたはそれに関連した疾患または異常のいずれか、特に、ヒト免疫欠損ウイルスＨＩＶによる感染の治療および予防で用いることができる。このような治療薬組合せの使用は、ヒト免疫欠損ウイルスＨＩＶおよび関連病原性レトロウイルスの、治療を必要としている患者またはこのような患者になる危険がある者の体内での感染および増殖の治療および予防に関して特に適切である。この患者に投与されているいずれかの単一療法に耐性の株に比較的短時間の内に進化するこのようなレトロウイルス病原体の能力は、技術文献で周知である。
【０１６２】
式（Ｉ）のＣＣＲ５ケモカイン受容体調節化合物の他に活性物質の使用を必要とすることがありうる治療的効力の必要条件に加えて、補助療法である、すなわち、本発明のＣＣＲ５ケモカイン受容体調節化合物によって得られる機能を完全にし且つ補足する活性成分を含む薬物の組合せの使用を強制するまたは大いに勧める他の理由が存在してよい。補助的治療の目的に用いられるこのような補足治療薬には、ＣＣＲ５ケモカイン受容体調節によって媒介されるまたはそれに関連した疾患異常を直接的に治療するまたは予防する代わりに、根本的なすなわち潜伏性のＣＣＲ５ケモカイン受容体で調節された疾患または異常によって直接的に生じるまたは間接的に伴う疾患または異常を治療する薬物が含まれる。例えば、根本的なＣＣＲ５ケモカイン受容体で調節された疾患または異常がＨＩＶ感染および増殖である場合、日和見感染、新生物、および治療されている患者の免疫に欠陥がある状態の結果として起こる他の異常を治療することは必要でありうるしまたは少なくとも望ましいことがありうる。他の活性物質は、例えば、免疫刺激を与えるためにまたは初期のおよび根本的なＨＩＶ感染に伴う痛みおよび炎症を治療するために、式（Ｉ）の化合物と一緒に用いることができる。
【０１６３】
したがって、本発明の治療方法および医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を単一療法の形で用いることができるが、これら方法および組成物は、式（Ｉ）の化合物の１種類またはそれ以上を、本明細書中でも詳細に記載されているものなどの１種類またはそれ以上の既知の治療薬と組合せて同時投与する多重療法の形で用いることもできる。
【０１６４】
本発明は、これら医薬組成物を患者に投与する治療方法も提供する。このような方法は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性並びにそのＣＣＲ５受容体およびそれが相互作用するまたは結合する活性リガンドによって引続き媒介される結果としてのまたは関連した病原性過程を調節することによって疾患または異常を治療することまたは予防することに関する。ＣＣＲ５および他の化学走性サイトカイン、すなわちケモカイン受容体は、動物体内で起こる多数の過程の制御において重要な役割を果たしている。４種類のファミリーに分類される４０種類を越える異なった種が存在することが現在知られているケモカイン受容体は、化学シグナリングによって作用する多数の構造特性を共通して有するタンパク質である。αファミリーのケモカインでは、一つのアミノ酸（Ｘ）が最初の２個のシステイン（Ｃ）残基を隔てているが、β−ケモカインでは、最初の２個のシステイン残基が互いに隣接している（Ｃ−Ｃ）。したがって、これら二つのファミリーは、それぞれＣＸＣおよびＣＣケモカインとして識別される。それらケモカインは、それらが結合するケモカインのクラスによって“Ｒ”および番号を伴って命名される、いわゆる“ケモカイン受容体”である、Ｇ−プロテインを結合した７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面受容体を結合する。したがって、“ＣＣＲ５”はＣ−Ｃケモカイン受容体である。更に詳細については、Ｈｏｒｕｋ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５，１５９−１６５（１９９４）を参照されたい。したがって、ＣＣＲ５は、β−ケモカイン受容体ファミリーに属し、これは、現在、ＣＣＲ１〜ＣＣＲ８の８種類のメンバーを含有することが知られている。
【０１６５】
ケモカイン受容体のＣＣ型は、単球化学誘引タンパク質ＭＣＰ−１、−２、−３、−４および−５；エオタキシン−１；マクロファージ炎症性タンパク質ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β；および正常Ｔ細胞に発現され且つ分泌される活性化によって調節されるタンパク質ＲＡＮＴＥＳを含めた種々のシグナリングタンパク質と相互作用する。特に、ＣＣＲ５型のケモカイン受容体は、単球、活性Ｔ細胞、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞中のＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β；およびＲＡＮＴＥＳと相互作用することが知られている。これらβ−ケモカインは、好中球には作用しないがむしろ、単球、好酸球、好塩基球およびリンパ球を様々な選択度で誘引する。
【０１６６】
本発明は、ＨＩＶ感染を治療するまたは予防する場合に有用である式（Ｉ）の化合物並びに治療方法およびこのような化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関する。本明細書中で用いられる“ＨＩＶ”という用語が、免疫系の進行性破壊並びに中枢および末梢神経系の変性をもたらす疾患であるＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の病因物質であるヒト免疫欠損ウイルス（ＨＩＶ）を意味するということは理解されるであろう。最近、数種類のＨＩＶ複製阻害剤がＡＩＤＳに対する治療薬または予防薬として用いられているが、現在、他にも多数探求中である。
【０１６７】
細胞表面ＣＤ４の他に、標的細胞中へ侵入するために、ヒト免疫欠損ウイルスは、ケモカイン受容体、特に、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ−４、更には、ウイルスの一次受容体ＣＤ４を必要とするということが最近になって分っている。ＨＩＶ−１の一次マクロファージ親和性株のエンベロープ糖タンパク質によって媒介される侵入の主な補助因子はＣＣＲ５であり、これは、既に述べられているように、β−ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βの受容体である。ＣＣＲ５によって媒介されるＨＩＶ侵入の追加の説明については、Ｄｅｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６１−６６６（１９９６）を参照されたい。
【０１６８】
ＨＩＶは、細胞上のＣＤ４分子に、そのエンベロープタンパク質の領域ｇｐ１２０によって結合するが、ｇｐ１２０は、ｇｐ１６０、すなわち、ｇｐ１２０＋ｇｐ４１の三量体と考えられる多重サブユニット複合体の一部分である。ＨＩＶのＧＰ１２０上のＣＤ４結合部位は、その細胞表面上のＣＤ４分子と相互作用し、その三量体全体にわたるコンホメーション変化を引起こして、ＣＣＲ５などの別の細胞表面受容体にそれを結合させると考えられる。これは、順次、ｇｐ４１に、細胞膜との融合およびウイルスコアの細胞中への侵入を引起こさせる。更に、マクロファージ親和性ＨＩＶおよびＳＩＶエンベロープタンパク質は、ＣＤ４＋細胞上のＣＣＲ５によってシグナルを誘導することが分っており、これは、ウイルスの複製を促進しうる。この現象の説明については、Ｗｅｉｓｓｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３８９，９８１−９８５（１９９７）を参照されたい。更に、Ｗｕら，Ｎａｔｕｒｅ，３８４，１７９−１８３（１９９６）；およびＴｒｋｏｌａら，Ｎａｔｕｒｅ，３８４，１８４−１８７（１９９６）に記載されているように、ｇｐ１２０および可溶性ＣＤ４の複合体は、ＣＣＲ５と特異的に相互作用し且つ天然ＣＣＲ５リガンドの結合を阻害することが分っている。更に、Ｄｒａｇｉｃら，Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６７−６７３（１９９６）で記載のようにｉｎ ｖｉｔｒｏで、そして動物モデルにおいても、β−ケモカインおよび関連分子、例えば、（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳは、細胞膜へのＨＩＶ融合および引続きの感染を妨げることが示されている。最後に、ＣＣＲ５の不存在は、Ｎａｔｕｒｅ，３８２，６６８−６６９（１９９６）で記載のように、ＨＩＶ−１感染からの防御を与えると考えられる。特に、ＣＣＲ５遺伝子Δ３２の遺伝性フレームシフト突然変異は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの遺伝子の機能性発現を無効にすることが分っており、突然変異に関してホモ接合の個体は、ＨＩＶ感染に明らかに感受性ではなく、同時に、それらは、この変異体によって免疫に欠陥を生じさせるとは考えられない。更に、ＨＩＶに感染しているそれらヘテロ接合個体は、末期症状のＡＩＤＳまでもっと徐々に進行する。ＨＩＶの感染サイクルにおけるＣＣＲ５の役割を確認することに加えて、上の知見は、ＣＣＲ５が成体では重要でないことを示唆している。
【０１６９】
これまでに研究された大部分のＨＩＶ−１単離物は、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ−４を利用するが、少なくとも９種類の他のケモカイン受容体、または構造的に関連した分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＩＶ−１ ｅｎｖに媒介された膜融合またはウイルス侵入を支持すると記載されてもいる。これらには、ＣＣＲ２ｂ、ＣＣＲ３、ＢＯＢ／ＧＰＲ１５、Ｂｏｎｚｏ／ＳＴＲＬ３３／ＴＹＭＳＴＲ、ＧＰＲ１、ＣＣＲ８、ＵＳ２８、Ｖ２８／ＣＸ３ＣＲ１、ＬＴＢ−４およびＡＰＪが含まれる。ＣＣＲ３は、このタンパク質がトランスフェクションされた細胞中で過発現されるという条件ならば、ＨＩＶ−１単離物の有意の画分によってｉｎｖｉｔｒｏで効率よく用いることができるという充分な証拠がある。それにもかかわらず、首尾一貫した証拠は、ケモカイン受容体に集中するその抗ＨＩＶ薬物がこの変動性に影響されないかもしれないことを示している。実際に、ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＳＤＦ−１は、主要ＨＩＶ単離物の複製を抑制することが分っている。ＲＡＮＴＥＳの誘導体（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳは、単球中のＣＣＲ５機能のナノモル以下のアンタゴニストである。ＣＣＲ５への単クローン性抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＩＶによる細胞の感染を阻止することが報告されている。ＡＭＤ３１００と識別されるＣＸＣＲ４の小分子アンタゴニストは、ＣＸＣＲ４依存性の主要なおよび実験に適合したＨＩＶウイルスによる感受性培養物の感染を阻害すると報告されているが、別の小分子いわゆるＴＡＫ７７９は、ＣＣＲ５親和性株の侵入を阻止する（Ｂａｂａら，ＰＮＡＳ，９６（１０），５６９８−５７０３（１９９９）。更に、初期および後期疾患状態からの主要株の大部分は、ＣＣＲ５を独占的にまたは他のケモカイン受容体に加えて利用し、ＣＣＲ５依存性感染が宿主中の生産性ＨＩＶ感染の開始および維持に本質的な役割を果たしているかもしれないことが示される。したがって、正常ケモカイン受容体を有する哺乳動物、特にヒトを含めた患者においてＣＣＲ５をブロッキングする物質は、健康な個体での感染を妨げ、感染した患者でのウイルスの進行を遅らせるまたは停止させると合理的に考えることができる。
【０１７０】
したがって、本発明は、ヒト免疫欠損ウイルスの標的細胞中への侵入を阻害し、したがって、ＨＩＶによる感染の予防および／または治療、並びに結果として生じた後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療において価値がある式（Ｉ）の化合物に関する。本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ５依存性融合の選択的妨害によってウイルスの侵入を阻害するという事実を立証する証拠を得ることができる。その結果、本発明は、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する医薬組成物、更には、スタンドアロン（ｓｔａｎｄ−ａｌｏｎｅ）物質としての、またはＨＩＶによる感染および結果として生じたＡＩＤＳの予防および治療のための他の物質と一緒になった式（Ｉ）の化合物の該当する使用方法に関する。
【０１７１】
ＨＩＶ感染の阻害剤としての本発明の式（Ｉ）の化合物の有用性は、Ｄｉｍｉｔｒｏｖら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２８，７３４−７３７（１９９０）に記載のＨＩＶ微量培養検定、およびＣｏｎｎｏｒら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ２０６（２）９３５−４４（１９９５）に記載の偽型ＨＩＶ受容体検定などの当該技術分野において知られているいずれか１種類またはそれ以上の方法によって示すことができる。特に、好ましい実施態様として本明細書中に開示される式（Ｉ）の具体的な化合物は、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ−４双方に親和性のウイルス、例えば、ＰＭ−１およびＭＯＬＴ４−クローン８の複製を支持することが知られている主要血液リンパ球（ＰＢＬ）およびクローン細胞系中において実験室に適合したおよび主要ＨＩＶ株の複製後のｐ２４生産を阻害することが示される。ＣＣＲ５を用いることが知られているそれらウイルス株のみが阻害されることが分っていることも留意されるが、ＣＸＣＲ−４親和性ウイルスの複製は影響を受けないことが分っており、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ５依存性融合の選択的妨害によってウイルス侵入を妨げることができるということが示される。更に、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ５依存性株（ＡＤＡ）からのエンベロープを用いて偽型にされたキメラＨＩＶ受容体ウイルスの侵入を阻害することが示される。最後に、式（Ｉ）の化合物は、感染患者血液から単離されたＨＩＶによる主要細胞の感染を阻害することが示される。この抗ＨＩＶ機序は、以下に概説される実験によって更に確認される。
【０１７２】
ケモカイン受容体活性を調節する式（Ｉ）の化合物の能力は、Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６０，１４７−５２（１９９６）に開示された手順に従うＣＣＲ５結合に関する検定；および／または同著者によって記載の細胞内カルシウム動態化検定などの当該技術分野において知られている方法によって示される。目的の受容体を発現する細胞系には、ＰＭ−１、またはＩＬ−２刺激末梢血リンパ球（ＰＢＬ）、またはＣＨＯ、３００．１９、Ｌ１．２若しくはＨＥＫ−２９３のような組換え受容体を発現するように遺伝子操作された細胞などの受容体を自然に発現するものが含まれる。特に、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物は、上述の結合検定において既知のケモカインリガンド全てのＣＣＲ５への結合を妨げる場合に活性を有することが示される。更に、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物は、内因性アゴニストに反応して細胞内カルシウム動態化を妨げることが示され、これは、ＣＣＲ５アンタゴニストとしてのそれらの機能性と一致する。ＨＩＶによる感染の治療並びに結果として生じた後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に関して、アンタゴニストであることが示される式（Ｉ）の化合物は、アゴニストであることが示される式（Ｉ）の化合物に好適である。
【０１７３】
本発明の好ましい実施態様の一つにおける発明は、レトロウイルス、特に、ヒト免疫欠損ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療、およびＡＩＤＳが含まれるがこれに制限されるわけではない結果としての病理学的異常の治療および／または開始の遅延のための、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本明細書中で用いられる“ＡＩＤＳを治療するまたは予防する”および“ＨＩＶによる感染を予防するまたは治療する”という表現は、ＨＩＶ感染の広範囲の状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、症候性および無症候性両方の実際のまたは潜在性のＨＩＶへの暴露の治療を意味するものである。しかしながら、引用された表現は、挙げられた処置に制限されるものではないがむしろ、ＡＩＤＳ原因物質に起因する異常に関する有益な用途を全て含むと考えられる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、例えば、輸血、臓器移植、体液交換、***、咬傷、注射針刺傷、または患者血液への暴露によるＨＩＶへの疑わしい暴露歴後のＨＩＶによる感染を治療する場合に有用である。更に、式（Ｉ）の化合物は、***前または後予防法において、または誕生時であれ、授乳期間中であれ、または上記のいずれかの他の方法であれ、胎児または幼児へのＨＩＶウイルスの母体感染の予防などにおいて、ＨＩＶによる感染の予防およびＡＩＤＳの予防に用いることができる。
【０１７４】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ５などのケモカイン受容体へのヒト免疫欠損ウイルスの結合を阻害する方法であって、ケモカイン受容体へのウイルスの結合を阻害するのに有効である治療的有効量の式（Ｉ）の化合物と標的細胞を接触させることを含む上記方法で用いることができる。本発明のこれら好ましい方法によって治療される対象は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれ且つ有効であると考えられる哺乳動物、好ましくは、ヒトの男性または女性である。既に指摘されているように、本明細書中で用いられる“調節”という用語は、好ましくは拮抗作用であるが、アゴニズム、部分拮抗作用および／または部分アゴニズムも包含する意味である。更に、本明細書中で用いられる“治療的有効量”という表現は、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物の、探求されている組織、系または動物、特にヒトの生物学的または医学的応答を引出すであろう量を意味するものである。
【０１７５】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物を含めた抗ＨＩＶ治療薬に耐性であると考えられる推定上のレトロウイルス、特にＨＩＶ突然変異体を評価するのに用いることができる。突然変異ウイルスは、当該技術分野において知られている方法によってｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物から単離できるが、当該技術分野において開示されているｉｎ ｖｉｖｏ動物感染モデルからも単離できる。一層有意には、突然変異ウイルスは、最適であれ最適以下であれ、式（Ｉ）の化合物またはそれらと他の既知の若しくは将来発見されるはずの治療薬との任意の組合せの投与を含む治療を受けている患者の試料から単離することができる。このような突然変異ウイルスまたはそれらの成分、特に、それらのエンベロープタンパク質は、次の（ｉ）新規ケモカインモジュレーターまたはこのような突然変異ウイルスに対して改善された活性を有する他の物質の評価および／または開発；および（ｉｉ）患者のための治療計画の選択および／または結果予測において医師または他の臨床医を助けることができる診断法の開発が含まれるがそれらに制限されるわけではないいくつか好都合な目的に用いることができる。
【０１７６】
本発明の更に好ましい実施態様において、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶおよびＳＩＶを含めたレトロウイルスまたはそれらの成分、特に、それらのエンベロープタンパク質の補助受容体親和性を決定する手段として用いられる。この親和性データは、例えば、抗レトロウイルス療法の投与前のある与えられたウイルス集団の表現型決定が含まれるがこれに制限されるわけではないいくつかの好都合な目的に用いることができる。その親和性データは、関与するウイルス集団による感染の進行および結果を予測するのにも用いることができる。
【０１７７】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ケモカイン、特に、ＣＣＲ５受容体の活性を調節する化合物についてのスクリーニング検定の作成および実行で用いられる。例えば、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物は、受容体突然変異体を単離するのに有用であり、次に、それらを、当該技術分野において周知の手順にしたがって、なお一層強力な化合物の発見のためのスクリーニング手段にすることができる。更に、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物以外の化合物およびウイルスエンベロープタンパク質を含めた他のリガンドのケモカイン受容体への結合部位を、例えば、拮抗阻害によって決定するまたは特徴付ける場合に有用である。式（Ｉ）の化合物は、種々のケモカイン受容体の推定上の特異的モジュレーターの評価にも有用である。当業者によって理解されるように、上記ケモカイン受容体の特異的アゴニストおよびアンタゴニストの充分な評価は、非ペプチジル、すなわち、これら受容体への高い結合親和性を有する代謝耐性化合物の欠損によって妨げられている。したがって、式（Ｉ）の化合物は、これらおよび他の有益な目的のために商業的に開発されうる製品として有用である。
【０１７８】
本発明の範囲内に含まれるのは、ＡＩＤＳの予防または治療に有用な１種類またはそれ以上の治療薬と式（Ｉ）の化合物の組合せである。例えば、本発明の化合物は、ＨＩＶへの暴露前および／または暴露後の期間に、治療的有効量の既知のＡＩＤＳ抗ウイルス薬であれ、イムノモジュレーターであれ、抗感染薬または当業者に公知のワクチンであれ、組合せて有効に投与することができる。式（Ｉ）の化合物を含むこのような組合せの範囲は上記リストに制限されないが、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの予防または治療に有用である別の薬学的活性物質とのいずれの組合せも含まれることは理解されるであろう。
【０１７９】
本発明の好ましい組合せには、式（Ｉ）の化合物と、好ましくは、ネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツが含まれるがこれらに制限されるわけではない非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）のクラスから；ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビルおよびアデフォビルジピボキシルが含まれるがこれらに制限されるわけではないヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤の中から；そしてインジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビルおよびアンプレナビルが含まれるがこれらに制限されるわけではないプロテアーゼ阻害剤の中から選択される１種類またはそれ以上のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とを用いる同時または逐次的治療が含まれる。本発明の上記好ましい実施態様組合せにおいて有用な他の物質には、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、フォジブジンチドキシル、タルビラリン、Ｓ−１１５３、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８およびＫＮＩ−７６４が含まれるがそれらに制限されるされるわけではない上のクラスの阻害剤のいずれかから現行のおよび将来発見されるはずの探求中の薬物が含まれる。本発明の好ましい実施態様の範囲内には、式（Ｉ）の化合物を補助的治療の目的に用いられる補足治療薬と一緒に用いる組合せも含まれ、ここにおいて、その補足治療薬は、増殖阻害剤、例えば、ヒドロキシ尿素；イムノモジュレーター、例えば、サルグラモスチム、および様々な形のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体；融合阻害剤、例えば、ＡＭＤ３１００、Ｔ−２０、ＰＲＯ−５４２、ＡＤ−３４９、ＢＢ−１００１０および他のケモカイン受容体アゴニスト／アンタゴニスト；インテグラーゼ阻害剤、例えば、ＡＲ１７７；ＲＮアーゼＨ阻害剤；ウイルス転写およびＲＮＡ複製の阻害剤；およびウイルス感染を阻害するまたはＨＩＶ感染個体の異常または結果をいろいろな機序によって改善する他の物質から成る群より独立して選択される１種類またはそれ以上のメンバーを含む。
【０１８０】
ＨＩＶ感染の予防、またはＨＩＶに潜在的にまたは実際に感染した非ウイルス血症および無症候性の対象の治療のための本発明の好ましい治療方法には、（ｉ）本明細書で開示される式（Ｉ）の範囲内の化合物；（ｉｉ）（ｉ）の化合物の他に１種類のＮＮＲＴＩ；（ｉｉｉ）（ｉ）の化合物の他に２種類のＮＲＴＩ；（ｉｖ）（ｉｉ）の組合せの他に１種類のＮＲＴＩ；および（ｖ）（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の組合せにおいてＮＲＴＩの代わりに用いられるプロテアーゼ阻害剤のクラスより選択される化合物から成る群より独立して選択されるメンバーの投与が含まれるがこれらに制限されるわけではない。
【０１８１】
検出可能なウイルス血症または異常に低いＣＤ４計数を有するＨＩＶ感染個体の療法のための本発明の好ましい方法には、選択されるべきメンバーとして、（ｖｉ）例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｊ．Ｇ．，“１９８８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＩＳＢＮ ０−９２４４−２８０９−０に記載のような慢性のＨＩＶ感染の療法のための標準的な推奨された初期治療法の他に上の（ｉ）による処置が更に含まれる。このような標準的な治療法には、２種類のＮＲＴＩとの組合せのプロテアーゼ阻害剤のクラスからの物質；および（ｖｉｉ）例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｊ．Ｇ．，“１９８８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＩＳＢＮ ０−９２４４−２８０９−０に記載のような慢性のＨＩＶ感染の療法のための標準的な推奨された初期治療法が含まれるがこれらに制限されるわけではなく、この場合、プロテアーゼ阻害剤成分かまたはＮＲＴＩの一方若しくは両方を、本明細書中で開示される式（Ｉ）の範囲内の化合物で置き換える。
【０１８２】
抗ウイルス療法に失敗したＨＩＶ感染個体の治療のための本発明の好ましい方法には、選択されるべきメンバーとして、（ｖｉｉｉ）例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｊ．Ｇ．，“１９８８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＩＳＢＮ ０−９２４４−２８０９−０に記載のような、このような患者の療法のための標準的な推奨された治療法に加えて上の（ｉ）による処置；および（ｉｘ）例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｊ．Ｇ．，“１９８８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＩＳＢＮ ０−９２４４−２８０９−０に記載のような、抗レトロウイルス療法に失敗した患者の療法のための標準的な推奨された初期治療法が含まれ、この場合、プロテアーゼ阻害剤成分の一つかまたはＮＲＴＩの一方若しくは両方を、本明細書中で開示される式（Ｉ）の範囲内の化合物で置き換える。
【０１８３】
本発明の上記好ましい実施態様組合せにおいては、式（Ｉ）の化合物および他の治療的活性物質を、単独でかまたは互いに一緒にした剤形によって、および連続してかまたは同時の投与時間によって投与することができる。したがって、一つの成分物質の投与は、他の１種類または複数の成分物質の投与の前、と同時、または投与後であってよい。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物は、１日１〜４回、好ましくは、１日１回または２回の投与計画によって投与してよい。任意の特定の患者に具体的な用量レベルおよび投与回数は異なってよく、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、治療食、投与の方式および時間、排出速度、薬物組合せ、特定の異常の重症度、および療法を受けている宿主を含めた様々な因子に依るであろう。しかしながら、具体的には、レトロウイルス感染、より詳しくはＨＩＶ感染の治療は、治療薬の投与中にまたは投与開始前にウイルスの遺伝子型および表現型を決定することによって指標を得ることができる。この方法では、レトロウイルス、特に、ヒト免疫欠損ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療のために式（Ｉ）の化合物を投与する場合、投与計画および効力を最適にすることが可能である。
【０１８５】
本発明の化合物は、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎を含めた呼吸器疾患の治療に用いることができる。
【０１８６】
本発明を実施例によって更に詳しく記載するが、制限するものでは全くない。次の一般的な合成経路を用いることができる。
本発明の化合物を製造する方法
合成Ｉ
【０１８７】
【化６５】

【０１８８】
Ｐが適当な保護基（好ましくは、ＢＯＣ）であるアミノ酸誘導体Ｉからの式ＩＩの化合物の製造は、例えば、水性水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下のテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中においてジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって行なうことができる。
【０１８９】
式ＩＩＩの化合物は、適当な還元剤、好ましくは、ジクロロメタン中において−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる式ＩＩの化合物の還元によって製造することができる。
【０１９０】
一般式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩのアルデヒドを用いる式Ｖの適当なアミンの還元的アルキル化によって製造することができる。その反応は、過剰の適当な還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下のプロトン性溶媒系（ジクロロメタンまたは１，１，１−トリクロロエタン中酢酸）中において室温で行なうことができる。
【０１９１】
引続きの窒素保護基の除去は、ジオキサンまたはジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸または塩酸を室温で１〜６０時間用いて行なわれ、式ＶＩの化合物を生じることができる。一般式ＶＩＩの化合物は、慣用的なアミド結合形成法を用いて、式ＶＩのアミンを式ＶＩＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例えば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって製造できる。例えば、酸ＶＩＩＩは、３−（３−ジメチルアミノ−１−プロピル）−１−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドを、場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下で用いて活性化させることができる。これら反応は、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、場合により、トリエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの第三アミンの存在下においてほぼ室温で行なうことができる。
【０１９２】
或いは、式ＶＩＩＩの塩化アシルを、トリエチルアミンまたはＮ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三アミンの存在下のジクロロメタンなどの適当な溶媒中において室温で式ＶＩのアミンと反応させることができる。
【０１９３】
更に別の変法において、式ＶＩＩの化合物は、以前に記載された方法を用いて、式ＩＶの化合物の脱保護および得られた式ＶＩのアミンと式ＶＩＩＩの酸誘導体とのカップリングによる“ワンポット法”で形成することができる。
【０１９４】
式Ｉの化合物を単一鏡像異性体として必要である場合、それは、Ｄａｖｉｓら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ．Ｔｒａｎｓ．１；９；１９９４；１１２９）の方法によって得ることができる。
合成ＩＩ
【０１９５】
【化６６】

【０１９６】
ｎ＝０または１
式Ｘの化合物は、合成Ｉに記載の慣用的なアミド結合形成法を用いて、式ＶＩＩＩのアミノ酸誘導体を式ＩＸの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例えば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって製造できる。Ｒ³は、水素またはＯＨであってよい。Ｒ³＝ＯＨの場合、Ｒ³＝ＯＣＨ₃へのメチレン化は、例えば、還流中のアセトニトリル中においてヨードメタンおよび酸化銀を用いて行なうことができる。式ＸＩの化合物は、合成Ｉに記載の方法によって、式Ｘの化合物の還元によって製造することができる。合成Ｉに記載の方法によって式ＸＩのアルデヒドを用いる式ＸＩＩのアミンの還元的アルキル化は、式ＸＩＩＩの化合物を生じることができる。
【０１９７】
式ＶＩＩＩの化合物を単一鏡像異性体として必要である場合、それは、Ｄａｖｉｓら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ．Ｔｒａｎｓ．１；９；１９９４；１１２９）の方法によって得ることができる。
合成ＩＩＩ
【０１９８】
【化６７】

【０１９９】
一般式ＸＶＩの化合物は、式ＸＩのアルデヒドを用いて、Ｐが適当な保護基（好ましくは、トリフルオロアセチル）である式ＸＶの適当なアミンの還元的アルキル化によって製造することができる。その反応は、過剰の適当な還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下のプロトン性溶媒系（１，１，１−トリクロロエタン中酢酸）中において室温で行なうことができる。
【０２００】
“ワンポット法”での引続きの窒素保護基の除去は、例えば、過剰の水性水酸化ナトリウムをエタノールなどの溶媒中において室温で１時間用いて行なわれ、式ＸＶＩの化合物を生じることができる。
【０２０１】
式ＸＶＩＩの化合物は、合成Ｉに記載の慣用的なアミド結合形成法を用いて、式ＸＶＩのアミンを式ＸＶＩＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例えば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって製造できる。
合成ＩＶ
【０２０２】
【化６８】

【０２０３】
式ＸＸ（Ｒ⁷は、好ましくは、低級アルキル、例えばメチルである）の化合物は、式ＩＶの保護アミン（但し、Ｐ¹は、好ましくはベンジルである）および式ＸＩＸのアルデヒドを反応させることによって製造することができる。典型的に、その反応は、ギ酸中のホルムアルデヒドを用い、その反応混合物を１００℃で１時間撹拌後、Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ法で行なうことができる。
【０２０４】
引続きの窒素保護基の除去は、転移水素化条件下において、Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ触媒などの触媒を用い、過剰のギ酸アンモニウムの存在下、還流中のエタノールなどの適当な溶媒条件で行なわれて、式ＸＸＩの化合物を生じることができる。
【０２０５】
式ＸＸＩＩの化合物は、合成Ｉに記載の慣用的なアミド結合形成法を用いて、式ＸＸＩのアミン誘導体を式ＶＩＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例えば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって製造できる。
合成Ｖ
【０２０６】
【化６９】

【０２０７】
一般式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＩＶの保護アミンから、合成Ｉに記載のような窒素保護基の除去後、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒および塩基、好ましくは、イミダゾールを０℃〜室温で１時間にわたって用いるアシル誘導体（好ましくは、Ｙ＝Ｚ＝イミダゾリル）とのカップリングによって製造することができる。次に、その中間体を式ＸＸＶのアミン、例えば、ピロリドンを用いて室温で処理して、一般的な構造ＸＸＩＩＩの尿素を生じることができる。
合成ＶＩ
【０２０８】
【化７０】

【０２０９】
一般式Ｖの中間体、例えば、ＸＸＩＸおよびＸＸＸＩＩなどの部分構造を有する化合物の製造は、合成ＶＩおよびＶＩＩにより詳細に記載されている。
式ＸＸＶＩＩのアミンは、Ｐ１が適当な保護基（好ましくはベンジル）である式ＸＸＶＩの化合物から、塩化カルバモイル、例えば、クロロギ酸ベンジルを用いて約０℃で処理後、その中間体を、水素化アルミニウムリチウムなどの適当な還元剤を用いてエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中において還流しながら１２時間還元することによって製造することができる。
【０２１０】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、合成Ｉに記載の慣用的なアミド結合形成法を用いて、式ＸＸＶＩＩのアミン誘導体を式ＸＶＩＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例えば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって製造できる。
【０２１１】
引続きの窒素保護基の除去は、転移水素化条件下において、Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ触媒などの触媒を用い、過剰のギ酸アンモニウムの存在下、還流中のエタノールなどの適当な溶媒条件で行なわれて、式ＸＸＩＸの化合物を生じることができる。
合成ＶＩＩ
【０２１２】
【化７１】

【０２１３】
式ＸＸＸＩのアミド誘導体は、合成Ｉに記載の慣用的なアミド結合形成法を用いて、Ｐ¹が適当な保護基（好ましくはベンジル）である化合物ＸＸＸから、式ＸＶＩＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例えば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって製造することができる。
【０２１４】
引続きの窒素保護基の除去は、転移水素化条件下において、Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ触媒などの触媒を用い、過剰のギ酸アンモニウムの存在下、還流中のエタノールなどの適当な溶媒条件で行なわれて、式ＸＸＸＩＩの化合物を生じることができる。
【０２１５】
【実施例】
実験部分
製造例１
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−フェニルアセトアミド
【０２１６】
【化７２】

【０２１７】
塩化フェナセチル（７．２９ｍｌ，５５．２ミリモル）を、１−ベンジル−４−ピペリジンアミン（１０．０ｇ，５２．６ミリモル）およびトリエチルアミン（１．６０ｍｌ，１１．５ミリモル）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液に０℃で滴加した。その反応混合物を３０分間撹拌した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体１６．２ｇとして生じた。
【０２１８】
【化７３】

【０２１９】
製造例２
２−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アセトアミド
【０２２０】
【化７４】

【０２２１】
製造例１の標題化合物（１６ｇ，５２ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に、水酸化パラジウム（５ｇ）を加えた後、ギ酸アンモニウム（１６．３ｇ，２５９ミリモル）を少量ずつ加えた。その反応を加熱して３０分間還流した後、冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のパッドを介して濾過した。その溶媒を減圧下で除去して、標題生成物を白色泡状物８ｇとして生じた。
【０２２２】
【化７５】

【０２２３】
製造例３
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【０２２４】
【化７６】

【０２２５】
１−ベンジル−４−ピペリジニルアミン（５ｇ，２６．１ミリモル）、２−（４−フルオロフェニル）酢酸（４ｇ，２６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３．８９ｇ，２８．６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６ｇ，３１．２ミリモル）およびトリエチルアミン（４．４ｍｌ，３１．２ミリモル）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中で一緒に１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させた後、水（×３）で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体９ｇとして生じた。
【０２２６】
【化７７】

【０２２７】
製造例４
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）アセトアミド
【０２２８】
【化７８】

【０２２９】
製造例３の標題化合物（２．８５ｇ，８．７３ミリモル）、ギ酸アンモニウム（２．８５ｇ，４５．２ミリモル）および炭素上２０％水酸化パラジウム（６００ｍｇ）を、エタノール（５０ｍｌ）中において還流しながら、気体の発生が止むまで加熱した。室温まで冷却後、その混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて、標題生成物をガム２．２ｇとして生じた。
【０２３０】
【化７９】

【０２３１】
製造例５
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【０２３２】
【化８０】

【０２３３】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４２ｇ，１２．６ミリモル）を、１−ベンジル−４−ピペリジンアミン（２．０ｇ，１０．５ミリモル）、４−メトキシフェニル酢酸（１．８３ｇ，１１．０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５６ｇ，１１．５ミリモル）およびトリエチルアミン（２．７０ｍｌ，２６．２ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を１８時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水（×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体３．４４ｇとして生じた。
【０２３４】
【化８１】

【０２３５】
製造例６
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）アセトアミド
【０２３６】
【化８２】

【０２３７】
製造例５の標題化合物から、製造例２の場合と同様の手順を用いて、透明油状物として９２％収率で得られた。
【０２３８】
【化８３】

【０２３９】
製造例７
１−ベンジル−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
【０２４０】
【化８４】

【０２４１】
エーテル（１０ｍｌ）中のクロロギ酸ベンジル（４．４４ｇ，２６．０ミリモル）を、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジンアミン（４．５０ｇ，２３．６ミリモル）および水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）のエーテル（５０ｍｌ）溶液に０℃で滴加した。添加を完了後、その反応を室温まで暖め、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去した。その残留物をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（２．６９ｇ，７０．８ミリモル）を少量ずつ加え、その反応を還流下で１２時間加熱した。０℃まで冷却したら、水（４ｍｌ）、次に２Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を注意深く加え、沈殿を濾過によって除去した。その溶媒を減圧下で除去して黄色油状物を生じ、これをエーテル（１００ｍｌ）中に溶解させ、塩化水素ガスを通気して白色沈殿を生じた。濾過により、標題化合物が白色固体４．３０ｇとして得られた。
【０２４２】
【化８５】

【０２４３】
製造例８
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２４４】
【化８６】

【０２４５】
４−メトキシフェニル酢酸（８９５ｍｇ，５．３９ミリモル）、トリエチルアミン（２．４０ｍｌ，１７．１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１２ｇ，５．８８ミリモル）を、製造例７の標題化合物（１．００ｇ，４．９０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌後、ジクロロメタンと水とに分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留する黄色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール（９０：１０）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を透明油状物１．２６ｇとして生じた。
【０２４６】
【化８７】

【０２４７】
製造例９
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アセトアミド
【０２４８】
【化８８】

【０２４９】
製造例８の標題化合物から、製造例２の場合と同様の手順を用いて、透明油状物として８２％収率で得られた。
【０２５０】
【化８９】

【０２５１】
製造例１０
Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【０２５２】
【化９０】

【０２５３】
４−メトキシフェニル酢酸（５１９ｍｇ，３．１３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５１ｍｇ，３．３９ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５８ｍｇ，３．３９ミリモル）を、（３Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（５００ｍｇ，２．８３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌後、ジクロロメタンと水とに分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡桃色固体６００ｍｇとして生じた。
【０２５４】
【化９１】

【０２５５】
製造例１１
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジニル］アセトアミド
【０２５６】
【化９２】

【０２５７】
製造例１０の標題化合物から、製造例２の場合と同様の手順を用いて、白色固体として９８％収率で得られた。
Ｒ_F＝０．２３（８０：２０：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア）
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２３５（ＭＨ⁺）
製造例１２
Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【０２５８】
【化９３】

【０２５９】
４−メトキシフェニル酢酸（５１９ｍｇ，３．１３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５１ｍｇ，３．３９ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５８ｍｇ，３．３９ミリモル）を、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（５００ｍｇ，２．８３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌後、ジクロロメタンと水とに分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留する桃色固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色固体７６０ｍｇとして生じた。
【０２６０】
【化９４】

【０２６１】
製造例１３
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジニル］アセトアミド
【０２６２】
【化９５】

【０２６３】
製造例１２の標題化合物から、製造例２の場合と同様の手順を用いて、白色固体として９２％収率で得られた。
Ｒ_F＝０．２３（８０：２０：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア）
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２３５（ＭＨ⁺）
製造例１４
Ｎ−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド
【０２６４】
【化９６】

【０２６５】
濃硫酸（３ｍｌ）を、１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジノール（６４０ｍｇ，２．５６ミリモル）のアセトニトリル（４ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。１時間後、その反応を注意深く２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）上に注ぎ、層を分離し、水性層をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ₂ＣＯ₃）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を透明油状物６００ｍｇとして生じた。
【０２６６】
【化９７】

【０２６７】
製造例１５
１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジンアミン
【０２６８】
【化９８】

【０２６９】
製造例１４の標題化合物（６７０ｍｇ，３．２８ミリモル）の濃塩酸（１５ｍｌ）中溶液を、還流下で２４時間加熱した後、冷却した。その反応混合物を注意深く２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）溶液上に注ぎ、その水溶液をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色油状物４９０ｍｇとして生じた。
【０２７０】
【化９９】

【０２７１】
製造例１６
Ｎ−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジニル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【０２７２】
【化１００】

【０２７３】
４−メトキシフェニル酢酸（３９０ｍｇ，２．３６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３０ｍｇ，１．７３ミリモル）を、製造例１５の標題化合物（３２０ｍｇ，１．５７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌後、ジクロロメタンと水とに分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留する黄色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色固体２７０ｍｇとして生じた。
【０２７４】
【化１０１】

【０２７５】
製造例１７
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド
【０２７６】
【化１０２】

【０２７７】
製造例１６の標題化合物から、製造例２の場合と同様の手順を用いて、黄色油状物として９４％収率で得られた。
【０２７８】
【化１０３】

【０２７９】
製造例１８
３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【０２８０】
【化１０４】

【０２８１】
ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１７．１ｇ，７８．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中溶液を、ＤＬ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（１０．０ｇ，６０．５ミリモル）の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４５ｍｌ）中溶液に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その反応を水で希釈し、酢酸エチル（２×）で洗浄した後、濃塩酸を用いてｐＨ３まで酸性にした。この酸性溶液を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物をオフホワイト固体１５．３ｇとして生じた。
【０２８２】
【化１０５】

【０２８３】
製造例１９
メチル−３−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩
【０２８４】
【化１０６】

【０２８５】
３−フェニル−β−アラニン（１３．０ｇ，７８．８ミリモル）を、メタノール性塩酸（２００ｍｌ，２．２５Ｍ）中に溶解させた。その反応混合物を還流下で１８時間加熱した後、冷却した反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油状物１６．９ｇとして生じた。
【０２８６】
【化１０７】

【０２８７】
製造例２０
メチル−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート
【０２８８】
【化１０８】

【０２８９】
塩化シクロブタンカルボニル（６．９１ｍｌ，８６．７ミリモル）を、製造例１９の標題化合物（１７．０ｇ，７８．８ミリモル）およびトリエチルアミン（２４．２ｍｌ，１７３．４ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。その反応混合物を室温で５６時間撹拌し、その後、その混合物を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色油状物２０．８ｇとして生じた。
【０２９０】
【化１０９】

【０２９１】
製造例２１
Ｎ−（３−オキソ−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０２９２】
【化１１０】

【０２９３】
水素化ジイソブチルアルミニウム（４２．１ｍｌのジクロロメタン中１．０Ｍ溶液，４２．１ミリモル）を、製造例２０の標題化合物（５．０ｇ，１９．１ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に−７８℃で滴加した。その反応混合物をこの温度で更に１時間撹拌した後、予め−７８℃に冷却されたメタノール（５ｍｌ）を加えた。その混合物を室温まで加温し、２Ｎ塩酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色油状物３．３ｇとして生じた。
【０２９４】
【化１１１】

【０２９５】
製造例２２
（３Ｒ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸
【０２９６】
【化１１２】

【０２９７】
（３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸から、製造例１８の場合と同様の手順を用いて、白色固体として９８％収率で得られた。
【０２９８】
【化１１３】

【０２９９】
製造例２３
（３Ｒ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸メチル
【０３００】
【化１１４】

【０３０１】
製造例２２の標題化合物（３．１ｇ，１１．７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ，０．９０ミリモル）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．５ｇ，１２．１ミリモル）および乾燥メタノール（１．８ｍｌ，４４ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させ、固体をエーテル中に再懸濁させた。この懸濁液を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物３．２ｇを生じた。
【０３０２】
【化１１５】

【０３０３】
製造例２４
メチル−（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノエート
【０３０４】
【化１１６】

【０３０５】
（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ，４．９７ミリモル）を、メタノール性塩酸（２．２５Ｍ，２５ｍｌ）中に溶解させた。その反応混合物を還流下で３時間加熱し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。次に、その生成物を、ジクロロメタン（×２）を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体７７８ｍｇとして生じた。
【０３０６】
【化１１７】

【０３０７】
製造例２５
メチル−（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート
【０３０８】
【化１１８】

【０３０９】
製造例２４の標題化合物から、製造例２０の場合と同様の手順を用いて、褐色固体として８２％収率で得られた。
【０３１０】
【化１１９】

【０３１１】
製造例２６
Ｎ−［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０３１２】
【化１２０】

【０３１３】
製造例２５の標題化合物から、製造例２１の場合と同様の手順を用いて、褐色油状物として８２％収率で得られた。
【０３１４】
【化１２１】

【０３１５】
製造例２７
（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１６】
【化１２２】

【０３１７】
３−フルオロベンゾアルデヒド（１０ｇ，８０ミリモル）のテトラヒドロフラン（３７０ｍｌ）中溶液に、２−（トリフェニルホスホロアニリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７．６ｇ，７３．３ミリモル）を１ｇずつ３０分間にわたって加えた。最後の添加時に、その混合物を加熱して１０分間還流させた。その溶媒を減圧下で除去した。白色ろう状残留物をペンタン（×２）で研和した。それらペンタン抽出物を一緒にし、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲルの栓を介する濾過によって、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：２）の溶離剤を用いて精製して、標題化合物を無色油状物１６．２ｇとして生じた。
【０３１８】
【化１２３】

【０３１９】
製造例２８
（３Ｓ）−３−｛ベンジル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２０】
【化１２４】

【０３２１】
（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−１−エタンアミン（２３．１ｇ，１０９．３ミリモル）の窒素ガス雰囲気下で−１０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（６６ｍｌ，１０５．７ミリモル）を滴加した。その紫色溶液を１５分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の製造例２７の標題化合物の溶液を滴加した。３０分間撹拌後、その混合物を１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、室温まで撹拌した。その混合物をジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、１Ｎクエン酸（×２）で、次に水で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。淡黄色油状残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジエチルエーテル：ヘキサン（０：１００〜５：９５）の勾配溶離を用いて精製して、標題化合物を無色油状物２３．０ｇとして生じた。
【０３２２】
【化１２５】

【０３２３】
製造例２９
（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸メチル
【０３２４】
【化１２６】

【０３２５】
製造例２８の標題化合物（２３．０ｇ，５３．１ミリモル）、ギ酸アンモニウム（３３．５ｇ，５３１ミリモル）および炭素上２０％水酸化パラジウム（１２．５ｇ）の混合物を、エタノール（３００ｍｌ）中で加熱して３０分間還流させた。室温まで冷却後、その混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その残留物（１６．３ｇ，６８．１ミリモル）を、無水塩化水素のメタノール（１５０ｍｌ）中２．２５Ｍ溶液中で再度１．５時間還流させた。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで研和して、標題化合物を白色固体４．４ｇとして生じた。
【０３２６】
【化１２７】

【０３２７】
製造例３０
（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸メチル
【０３２８】
【化１２８】

【０３２９】
製造例２９の標題化合物（３．８ｇ，１６．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中懸濁液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２６ｇ，１９．５ミリモル）および１８ｍｌの２Ｎ水性水酸化ナトリウムを加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をヘキサンから再結晶させることによって精製して、標題化合物を白色固体４．１ｇとして生じた。
【０３３０】
【化１２９】

【０３３１】
製造例３１
メチル−３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノエート
【０３３２】
【化１３０】

【０３３３】
マロン酸（７．６１ｇ，７３．１ミリモル）、３，４−ジクロロベンゾアルデヒド（１２．５ｇ，７１．４ミリモル）および酢酸アンモニウム（１１．２ｇ，１４６．３ミリモル）を、エタノール（１５ｍｌ）中において５５℃で１５時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、得られた白色固体をメタノール性塩酸（２．２５Ｍ，１００ｍｌ）中に懸濁させ、還流下で５時間加熱した。冷却したら、その溶媒を減圧下で除去し、その残留物を水中に懸濁させ、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ８まで塩基性にした。その水溶液をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留する褐色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物をクリーム色固体５．７２ｇとして生じた。
【０３３４】
【化１３１】

【０３３５】
製造例３２〜３４
次に表示される製造例の一般式
【０３３６】
【化１３２】

【０３３７】
を有する化合物は、製造例３１の場合と同様の手順を用いて該当するアルデヒドから得られた。
【０３３８】
【化１３３】

【０３３９】
製造例３５
３−（４−クロロフェニル）−β−アラニン
【０３４０】
【化１３４】

【０３４１】
マロン酸（７．２９ｇ，７０．０ミリモル）、４−クロロベンゾアルデヒド（９．８４ｇ，７０．０ミリモル）および酢酸アンモニウム（１０．９ｇ，１４０ミリモル）を、エタノール（１５ｍｌ）中において５５℃で１５時間加熱した。冷却したら、その溶媒を減圧下で除去し、その残留物を水中に懸濁させ、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ８まで塩基性にした。その水性物をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物をクリーム色固体３．４８ｇとして生じた。
【０３４２】
【化１３５】

【０３４３】
製造例３６
メチル−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノエート
【０３４４】
【化１３６】

【０３４５】
製造例３５の標題化合物（３．４８ｇ，１７．４７ミリモル）を、メタノール性塩酸（２．２５Ｍ，１００ｍｌ）中に懸濁させ、還流下で５時間加熱した。冷却したら、その溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中に懸濁させ、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ８まで塩基性にした。その水性物をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留する褐色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル：ヘキサン（８０：２０）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物をクリーム色固体２．６２ｇとして生じた。
【０３４６】
【化１３７】

【０３４７】
製造例３７
メチル−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート
【０３４８】
【化１３８】

【０３４９】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．３０ｇ，１０．５ミリモル）を、トリエチルアミン（１．５２ｍｌ，１０．５ミリモル）および製造例３４の標題化合物（２．００ｇ，９．５７ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。その反応を室温まで暖め、１２時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去してクリーム色固体を生じ、これをヘキサンから再結晶させて、標題化合物を白色固体２．１５ｇとして生じた。
【０３５０】
【化１３９】

【０３５１】
製造例３８
メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート
【０３５２】
【化１４０】

【０３５３】
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（７．０７ｇ，２０．９ミリモル）を、製造例３１の標題化合物（５．７２ｇ，２３．０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１．９４ｇ，２３．０ミリモル）の水（１４０ｍｌ）中懸濁液に加えた。その反応を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物をクリーム色固体７．６８ｇとして生じた。
【０３５４】
【化１４１】

【０３５５】
製造例３９
メチル−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノエート
【０３５６】
【化１４２】

【０３５７】
ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１１．６ｇ，５３．２ミリモル）を、２Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）および製造例３６の標題化合物（８．７８ｇ，４１．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中混合物に室温で加え、１２時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体１２．５１ｇとして生じた。
【０３５８】
【化１４３】

【０３５９】
製造例４０〜４１
次に表示される製造例の一般式
【０３６０】
【化１４４】

【０３６１】
を有する化合物は、製造例３９の場合と同様の手順を用いて該当するアミンから得られた。
【０３６２】
【化１４５】

【０３６３】
製造例４２
ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピルカルバメート
【０３６４】
【化１４６】

【０３６５】
製造例３７の標題化合物から、製造例２１の場合と同様の手順を用いて、透明油状物として８８％収率で得られた。
【０３６６】
【化１４７】

【０３６７】
製造例４３〜４５
次に表示される実施例の一般式
【０３６８】
【化１４８】

【０３６９】
を有する化合物は、製造例２１の場合と同様の手順を用いて該当するメチルエステルから得られた。
【０３７０】
【化１４９】

【０３７１】
製造例４６
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピルカルバメート
【０３７２】
【化１５０】

【０３７３】
製造例３８の標題化合物から、製造例２１の場合と同様の手順を用いて、透明油状物として６２％収率で得られた。
【０３７４】
【化１５１】

【０３７５】
製造例４７
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛ベンジル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７６】
【化１５２】

【０３７７】
（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−１−エタンアミン（１６．６ｇ，７９ミリモル）の−１０℃のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４６ｍｌのヘキサン中１．６Ｍ溶液，７４ミリモル）を滴加した。その紫色溶液を１５分間撹拌し、−７８℃まで冷却し、ケイ皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，４９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液を滴加した。２時間撹拌後、（−）−樟脳スルホニルオキサジリジン（１８ｇ，７９ミリモル）を滴加し、その反応を−７８℃で１時間撹拌した。その反応を室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その溶媒を減圧下で除去した。残留する水性混合物をジクロロメタン（×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、濾過し、その濾液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。淡黄色油状残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジエチルエーテル：ヘキサン（０：１００〜１０：９０）の勾配溶離を用いて精製して、標題化合物を無色油状物１０．０ｇとして生じた。
【０３７８】
【化１５３】

【０３７９】
製造例４８
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８０】
【化１５４】

【０３８１】
製造例４７の標題化合物（６５０ｍｇ，１．５０ミリモル）、ギ酸アンモニウム（４８１ｍｇ，７．５２ミリモル）および炭素上２０％水酸化パラジウム（５００ｍｇ）の混合物を、エタノール中において還流下で３０分間加熱した（１０ｍｌ）。その反応を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて、標題生成物を褐色油状物３５５ｍｇとして生じた。
【０３８２】
【化１５５】

【０３８３】
製造例４９
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル塩酸塩
【０３８４】
【化１５６】

【０３８５】
製造例４８の標題化合物（１．００ｇ，４．２１ミリモル）を、メタノール性塩酸（５０ｍｌ，２．２５Ｍ）中において還流下で１時間加熱した。その混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色油状物９５０ｍｇとして生じた。
【０３８６】
【化１５７】

【０３８７】
製造例５０
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル
【０３８８】
【化１５８】

【０３８９】
塩化シクロブタンカルボニル（０．６５ｍｌ，５．１９ミリモル）を、製造例４９の標題化合物（９２０ｍｇ，４．７２ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５８ｍｌ，１１．３ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、その混合物を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色油状物１．２３ｇとして生じた。
【０３９０】
【化１５９】

【０３９１】
製造例５１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−２−メトキシ−３−フェニルプロパン酸メチル
【０３９２】
【化１６０】

【０３９３】
製造例５０の標題化合物（１．００ｇ，３．６１ミリモル）、酸化銀（９１７ｍｇ，３．９７ミリモル）およびヨードメタン（１．７９ｍｌ，２８．８ミリモル）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中において還流下で２４時間加熱した。その反応を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ヘキサン（７０：３０）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色固体４７０ｍｇとして生じた。
【０３９４】
【化１６１】

【０３９５】
製造例５２
ｔ−ブチル−３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（４−メトキシフェニル）プロピルカルバメート
【０３９６】
【化１６２】

【０３９７】
製造例６の標題化合物（４４４ｍｇ，１．７９ミリモル）を、ジクロロメタン／酢酸（２０ｍｌ，１０％溶液）中に溶解させ、製造例４２の標題化合物（５００ｍｇ，１．７９ミリモル）、次に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ，２．６９ミリモル）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌し、その後、その溶液を、飽和水性炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、その生成物を、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発させて褐色油状物を生じた。これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を透明油状物８００ｍｇとして生じた。
【０３９８】
製造例５３〜５５
次に表示される実施例の一般式
【０３９９】
【化１６３】

【０４００】
を有する化合物は、製造例５２の場合と同様の手順を用いて該当するアルデヒドから得られた。
【０４０１】
【化１６４】

【０４０２】
製造例５６
（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０３】
【化１６５】

【０４０４】
製造例３０の標題化合物（１．６４ｇ，５．５２ミリモル）の窒素雰囲気下で−７８℃のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン中１Ｍ溶液（１１．６ｍｌ，１１．６ミリモル）を滴加した。３０分後、その混合物を−７８℃のメタノール（４ｍｌ）で急冷した。その混合物を３０ｍｌの２Ｍ水性塩酸中に注ぎ、ジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物（７３５ｍｇ，２．７５ミリモル）、製造例２の標題化合物（６００ｍｇ，２．７５ミリモル）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８７５ｍｇ，４．１２ミリモル）を、氷酢酸：ジクロロメタン（１：１０）の３０ｍｌ混合物中で一緒に２０分間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、その残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（×２）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡状物１．２０ｇとして生じた。
【０４０５】
【化１６６】

【０４０６】
製造例５７
（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０７】
【化１６７】

【０４０８】
製造例３０の標題化合物（２．５２ｇ，８．４８ミリモル）の窒素雰囲気下で−７８℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン中１Ｍ溶液（１７．８ｇ，１７．８ミリモル）を滴加した。３０分後、その混合物を−７８℃のメタノール（７ｍｌ）で急冷した。その混合物を４０ｍｌの２Ｍ水性塩酸中に注ぎ、ジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物（１．１３ｇ，４．２３ミリモル）、製造例４の標題化合物（１ｇ，４．２３ミリモル）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．３５ｇ，６．３７ミリモル）を、氷酢酸：ジクロロメタン（１：１０）の２０ｍｌ混合物中で一緒に３０分間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を泡状物１．７３ｇとして生じた。
【０４０９】
【化１６８】

【０４１０】
製造例５８
（１Ｒ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０４１１】
【化１６９】

【０４１２】
水素化ジイソブチルアルミニウム（２４．０ｍｌのジクロロメタン中１．０Ｍ溶液，２４．０ミリモル）を、製造例２３の標題化合物（３．２ｇ，１１．１ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に−７８℃で滴加した。その反応混合物をこの温度で更に１時間撹拌した。次に、予め−７８℃に冷却されたメタノール（５ｍｌ）を加え、その混合物を室温まで加温し、２Ｎ塩酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去して黄色油状物を生じた。その油状物をジクロロメタン／酢酸（５ｍｌ，１０％溶液）中に溶解させ、そして製造例９の標題化合物（３．０ｇ，１２．２ミリモル）、次に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．５ｇ，１６．７ミリモル）を加えた。その反応混合物を３０分間撹拌し、その後、その溶液を、飽和水性炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、その生成物をジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発させて褐色油状物を生じた。これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を透明油状物４．２ｇとして生じた。
【０４１３】
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４８２（ＭＨ⁺）
製造例５９
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）プロピルカルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【０４１４】
【化１７０】

【０４１５】
製造例４６および製造例９の標題化合物から、製造例５２の場合と同様の手順を用いて、透明油状物として９％収率で得られた。
【０４１６】
【化１７１】

【０４１７】
製造例６０
Ｎ−｛１−［（３Ｓ）−３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−（３−フルオ ロフェニル）プロピル］−４−ピペリジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【０４１８】
【化１７２】

【０４１９】
製造例５７の標題化合物（１．７３ｇ，３．５５ミリモル）を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの混合物（３４ｍｌ，１：１）中で３０分間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（×３）で抽出した。それら有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）の溶離剤を用いて精製した。その残留物（２５０ｍｇ，０．６５ミリモル）、ベンゾアルデヒド（７０ｍｇ，０．６５ミリモル）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ，０．７８ミリモル）を、氷酢酸：ジクロロメタンの混合物（１０ｍｌ，１：１０）中で一緒に１５分間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（×３）で抽出した。それら有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、ギ酸：ホルムアルデヒド（１：２）の６ｍｌ混合物中において１００℃で１時間加熱した。その混合物を減圧下で蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（×３）で抽出した。それら有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物をガム２６０ｍｇとして生じた。
【０４２０】
【化１７３】

【０４２１】
製造例６１
Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−４−ピペリジニル｝−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【０４２２】
【化１７４】

【０４２３】
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、製造例５８の標題化合物（６７０ｍｇ，１．３９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に滴加した。その反応を室温で０．５時間撹拌後、加熱して１５分間還流させた。室温まで冷却後、追加のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、その反応を更に１０分間還流させた。室温まで冷却後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン中に溶解させた後、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色固体２００ｍｇとして生じた。
【０４２４】
【化１７５】

【０４２５】
製造例６２〜６５
次に表示される実施例の一般式
【０４２６】
【化１７６】

【０４２７】
を有する化合物は、製造例６１の場合と同様の手順を用いて該当するカルバミン酸ｔ−ブチルから得られた。
【０４２８】
【化１７７】

【０４２９】
製造例６６
Ｎ−｛１−［３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−４−ピペリジニル｝−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【０４３０】
【化１７８】

【０４３１】
製造例５９の標題化合物（２０３ｍｇ，０．３０２ミリモル）を、ピペリジン／ジメチルホルムアミド（０．６５ｍｌ，１５％溶液）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させ、反応を室温で１８時間撹拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンとに分配した。水性層をジクロロメタン（×２）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を透明油状物８０ｍｇとして生じた。
【０４３２】
【化１７９】

【０４３３】
製造例６７
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド
【０４３４】
【化１８０】

【０４３５】
製造例６０の標題化合物（２６０ｍｇ，０．５３ミリモル）、ギ酸アンモニウム（２６０ｍｇ，４．１２ミリモル）および炭素上２０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を、１０ｍｌのエタノール中で、ガス発生が止むまで一緒に還流した。室温まで冷却後、その定着液を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のパッドを介して濾過して触媒を除去し、その濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物をガム２００ｍｇとして生じた。
【０４３６】
【化１８１】

【０４３７】
製造例６８
（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸メチル
【０４３８】
【化１８２】

【０４３９】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）中の製造例２４の標題化合物（５．３８ｇ，３０ミリモル）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．７２ｇ，４０ミリモル）を、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体８．３９ｇとして生じた。
【０４４０】
【化１８３】

【０４４１】
製造例６９
（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４２】
【化１８４】

【０４４３】
水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ，６０ｍｌ，６０ミリモル）を−７８℃まで冷却し、製造例６８の標題化合物（８．３９ｇ，３０ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液に−７８℃で滴加した。その反応を９０分間撹拌後、メタノール（予め−７８℃に冷却された，４０ｍｌ）を加えた。その混合物を室温まで暖め、２Ｍ塩酸（２００ｍｌ）中に注いだ。層を分離し、水性相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体６．７２ｇとして生じた。
【０４４４】
【化１８５】

【０４４５】
製造例７０
Ｎ−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−４−ピペリジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【０４４６】
【化１８６】

【０４４７】
製造例６９の標題化合物（１．４ｇ，５．６２ミリモル）、製造例４の標題化合物（１．４５ｇ，５．６２ミリモル）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．９ｇ，８．４３ミリモル）を、氷酢酸：ジクロロメタン（１：１０）の５０ｍｌ混合物中で一緒に１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させた後、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（×３）で抽出した。それら有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：２）の３０ｍｌ混合物中で２時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、飽和炭酸ナトリウムで塩基性にした後、ジクロロメタン（×５）で抽出した。それら有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をメチルｔ−ブチルエーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物を結晶性固体１．５５ｇとして生じた。
【０４４８】
【化１８７】

【０４４９】
製造例７１
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０４５０】
【化１８８】

【０４５１】
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．０２ｇ，１４．２ミリモル）および酢酸（０．５４ｍｌ，９．５２ミリモル）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ピペリジニル）アセトアミド（１．８６ｇ，９．５２ミリモル）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９１），３４（２），６５６−６６３］および製造例２１の標題化合物（２．２０ｇ，９．５２ミリモル）の１，１，１−トリクロロエタン（３０ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、２Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）をその混合物に加え、撹拌を１時間続けた。次に、その溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とジクロロメタンとに分配し、水性層を分離し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を黄色油状物１．５０ｇとして生じた。
【０４５２】
【化１８９】

【０４５３】
製造例７２
Ｎ−（１Ｓ）−［３−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピ ル］シクロブタンカルボキサミド
【０４５４】
【化１９０】

【０４５５】
製造例２６の標題化合物および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ピペリジニル）アセトアミドから、製造例７１でラセミ体について記載されたのと同様の手順を用いて得られた。
【０４５６】
実施例１
Ｎ−（１−フェニル−３−｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０４５７】
【化１９１】

【０４５８】
塩化ベンゾイル（７０μｌ，０．５３ミリモル）を、製造例７１の標題化合物（１４０ｍｇ，０．４４ミリモル）およびトリエチルアミン（７４μｌ，０．５３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、そして直接的に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色泡状物４９ｍｇとして生じた。
【０４５９】
【化１９２】

【０４６０】
実施例２
Ｎ−［３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（４−メトキシフェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０４６１】
【化１９３】

【０４６２】
塩化シクロブタンカルボニル（４２μｌ，０．３７ミリモル）を、製造例６２の標題化合物（１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）およびトリエチルアミン（５４μｌ，０．３９ミリモル）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に氷冷下で加えた。その反応混合物を室温まで暖め、１時間撹拌後、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いる精製により、標題化合物が白色固体として得られ、これを酢酸エチル／イソプロピルアルコールから再結晶させた。４９ｍｇ。
【０４６３】
【化１９４】

【０４６４】
実施例３〜６
次に表示される実施例の一般式
【０４６５】
【化１９５】

【０４６６】
を有する化合物は、実施例２と同様の方法を用いて、塩化シクロブタンカルボニルおよび該当するアミンから製造した。
【０４６７】
【化１９６】

【０４６８】
【化１９７】

【０４６９】
実施例７
Ｎ−［３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０４７０】
【化１９８】

【０４７１】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０９ｍｇ，０．５７ミリモル）を、製造例７１の標題化合物（１５０ｍｇ，０．４７ミリモル）、２−（４−メトキシフェニル）酢酸（７．９ｍｇ，０．４７ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ，０．５２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を５６時間撹拌し、その後、その混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色泡状物６０ｍｇとして生じた。
【０４７２】
【化１９９】

【０４７３】
実施例８〜９
次に表示される実施例の一般式
【０４７４】
【化２００】

【０４７５】
を有する化合物は、実施例７と同様の方法を用いて、製造例７１の標題化合物および該当する酸から製造した。
【０４７６】
【化２０１】

【０４７７】
実施例１０
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミ ノ｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０４７８】
【化２０２】

【０４７９】
標題化合物は、製造例７１と同様の方法を用いて、製造例２６および６の標題化合物から製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）を溶離剤として用いて精製した後、酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を固体９０ｍｇとして生じた。
【０４８０】
【化２０３】

【０４８１】
実施例１１〜１２
次に表示される実施例の一般式
【０４８２】
【化２０４】

【０４８３】
を有する化合物は、実施例１０と同様の方法を用いて、製造例２６の標題化合物および該当するアミンから製造した。
【０４８４】
【化２０５】

【０４８５】
実施例１３〜１４
次に表示される実施例の一般式
【０４８６】
【化２０６】

【０４８７】
を有する化合物は、実施例１０と同様の方法を用いて、製造例２１の標題化合物および該当するアミンから製造した。
【０４８８】
【化２０７】

【０４８９】
実施例１５
Ｎ−［（１Ｒ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０４９０】
【化２０８】

【０４９１】
標題化合物は、製造例２と同様の方法を用いて、製造例６１の標題化合物および塩化シクロブタンカルボニルから製造した。５６％。
【０４９２】
【化２０９】

【０４９３】
実施例１６
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロピル）−１−ピロリジンカルボキサミド
【０４９４】
【化２１０】

【０４９５】
製造例５６の標題化合物（１４０ｍｇ，０．３０ミリモル）を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの５ｍｌ混合物中で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（×３）で抽出した。それら有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。１ｍｌのジクロロメタン中の残留物（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）を、１ｍｌのジクロロメタン中の１，１′−カルボニルジイミダゾール（４４ｍｇ，２．７１ミリモル）およびイミダゾール（１８ｍｇ，２．７１ミリモル）の混合物に０℃で加えた。その混合物を１５分間撹拌後、室温まで１時間にわたって徐々に加温した。１ｍｌのジクロロメタン中のピロリジン（２６ｍｇ，２．７１ミリモル）の溶液を加え、その混合物を１８時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）の溶離剤を用いて精製して、標題化合物を無色ガラス３９ｍｇとして生じた。
【０４９６】
【化２１１】

【０４９７】
実施例１７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロピル）−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０４９８】
【化２１２】

【０４９９】
製造例５６の標題化合物（１４０ｍｇ，０．３０ミリモル）を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの混合物（５ｍｌ，１：１）中で３０分間撹拌した。それら溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（×３）で抽出した。それら有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物（１００ｍｇ，２．７１ミリモル）、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（３９ｍｇ，２．９８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４４ｍｇ，３．２５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ，３．５２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ，３．５２ミリモル）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）中で一緒に１８時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させた後、水（×２）で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）の溶離剤を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物９３ｍｇとして生じた。
【０５００】
【化２１３】

【０５０１】
実施例１８
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０５０２】
【化２１４】

【０５０３】
標題化合物を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から実施例１７で記載されたのと同様の手順を用い、酢酸エチルからの再結晶によって精製して、５１％収率，６６ｍｇで製造した。
【０５０４】
【化２１５】

【０５０５】
実施例１９
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニル）−３−｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０５０６】
【化２１６】

【０５０７】
水素化ジイソブチルアルミニウム（３．４７ｍｌのジクロロメタン中１．０Ｍ溶液，３．４７ミリモル）を、製造例５１の標題化合物（４６０ｍｇ，１．５８ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に−７８℃で滴加した。その反応混合物をこの温度で更に１時間撹拌後、予め−７８℃に冷却されたメタノール（２ｍｌ）を加えた。その混合物を室温まで加温し、そして２Ｍ塩酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発させて、アルデヒドを透明油状物４００ｍｇとして生じた。この油状物（４００ｍｇ，１．５３ミリモル）、製造例２の標題化合物（３３４ｍｇ，１．５３ミリモル）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４８３ｍｇ，２．２８ミリモル）を、ジクロロメタン：酢酸（３０ｍｌ，１０％）中で一緒に室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で、次に水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色固体１１７ｍｇとして生じた。
【０５０８】
【化２１７】

【０５０９】
実施例２０
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノイル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０５１０】
【化２１８】

【０５１１】
製造例７２の標題化合物（１００ｍｇ，０．３２ミリモル）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３２ミリモル）、（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸（５３ｍｇ，０．３２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５０ｍｇ，０．３３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５５μｌ，０．３２ミリモル）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を３０時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、１０％炭酸ナトリウムで洗浄した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として用いて精製して、標題生成物６０ｍｇを生じた。
【０５１２】
【化２１９】

【０５１３】
実施例２１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−３−（４−｛［２−（２−ピリジニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）プロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０５１４】
【化２２０】

【０５１５】
標題化合物を、実施例２０に記載されたのと同様の方法を用いて、製造例７２の標題化合物および２−ピリジル酢酸塩酸塩から製造した。３５％。
【０５１６】
【化２２１】

【０５１７】
実施例２２
１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル） アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジンカルボキサミド
【０５１８】
【化２２２】

【０５１９】
製造例７０の標題化合物（７５ｍｇ，０．２ミリモル）、１−アセチル−３−アゼチジンカルボン酸（２９ｍｇ，０．２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３０ｍｇ，０．２２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７ｍｇ，０．２４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍｌ，０．２４ミリモル）を、５ｍｌのジクロロメタン中で一緒に４時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させた後、水で、飽和炭酸ナトリウム溶液で、次に水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）の溶離剤を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物４５ｍｇとして生じた。
【０５２０】
【化２２３】

【０５２１】
実施例２３
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０５２２】
【化２２４】

【０５２３】
標題化合物を、実施例１に記載されたのと同様の方法を用いて、製造例７０の標題化合物および塩化トリメチルアセチルから、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いて製造した。４３％。
【０５２４】
【化２２５】

【０５２５】
実施例２４ ＵＫ−３８６７３９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）プロピル］−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
【０５２６】
【化２２６】

【０５２７】
５ｍｌのジクロロメタン中の製造例６７の標題化合物（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｍｌ，０．２８ミリモル）の混合物に、塩化シクロブチルカルボニル（０．０３ｍｌ，０．２５ミリモル）を加えた。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させた後、飽和炭酸ナトリウム溶液で、次に水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離剤を用いて精製して、標題化合物をガム２０ｍｇとして生じた。
【０５２８】
【化２２７】

Claims (11)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ⁴は、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり；
   Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨまたは−ＣＯＮＨ₂であり；
   Ａは、フェニルであり、該フェニルはフルオロ、クロロ、−ＣＯ₂Ｒ⁴、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b、−ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b、−ＮＲ⁴ _aＣＯＲ⁴ _b、−ＮＲ⁴ _aＣＯ₂Ｒ⁴ _b、−ＮＲ⁴ _aＳ（Ｏ）_pＲ⁴ _b、−Ｓ（Ｏ）_pＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニル、および（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニルオキシ（該（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシは、フルオロおよびクロロから独立して選択される３つまでの置換基で置換されていて良い）から独立に選択される４つまでの置換基で置換されてよく；
   ｐは０、１または２であり；
   Ｒ⁴ _aおよびＲ⁴ _bは、各々独立してＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり；
   Ｒ²⁷は、
   (i)各々３つまでの置換基Ｒ²⁸により置換されていてよい、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、または（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニルであるか、または
   (ii)−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり、ここで
   (a)該（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルは、３つまでの置換基Ｒ²⁸により置換されていてよく、
   (b)ｎは０、１または２であり、
   (c)ｎが０である場合は、該（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルのα炭素は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよびフェニルから選択される１個の置換基で置換されていてよく、該（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよびフェニルは−ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃、−ＯＨおよび−ＮＨ₂から選択される１または２個の置換基で置換されていてよく、そして
   (d)ｎが１または２である場合、生じるメチレン基またはエチレン基は、フルオロ、−ＮＨ₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよびフェニルから選択される１個の置換基により置換されていてよく、該（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよびフェニルは−ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃、−ＯＨおよび−ＮＨ₂から選択される１または２個の置換基で置換されていてよく、または
   (iii)フェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラニル、アゼチジニル、モルホリニル、パラチアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾ〔ｂ〕フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、これらの各々は、
   (a)いずれか１つまたは複数の炭素原子が３個までの置換基Ｒ²⁸により、または
   (b)該ヘテロ環式残基の結合点ではないいずれか１つまたは複数の窒素原子が３個までの置換基Ｒ¹³ _bにより、または
   (c)該ヘテロ環式残基の結合点ではないいずれかの硫黄原子が２個までの酸素原子により置換されていてよく；
   Ｒ²⁸は、フェニル、フルオロ、クロロ、オキソ、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、−ＣＯ₂Ｒ²⁹、−ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯＮＲ²⁹Ｒ³⁰、−ＮＲ²⁹Ｒ³⁰、−ＮＲ²⁹ＣＯＲ³⁰、−ＮＲ²⁹ＣＯ₂Ｒ³⁰、−ＮＲ²⁹Ｓ（Ｏ）_pＲ³⁰、または−ＳＯ₂ＮＲ²⁹Ｒ³⁰であり；
   Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、Ｈであるかまたはそれぞれ独立にフルオロまたはクロロから選択される３つまでの置換基で置換されていてよい（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
   Ｒ¹³ _bは、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、またはフェニルであり、該（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルおよびフェニルは、２つまでの置換基Ｒ¹¹ で置換されていてよく；
   Ｒ¹¹は、フルオロ、クロロ、−ＣＯ₂Ｒ⁴、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b、−ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b、−ＮＲ⁴ _aＣＯＲ⁴ _b、−ＮＲ⁴ _aＣＯ₂Ｒ⁴ _b、−ＮＲ⁴ _aＳ（Ｏ）_pＲ⁴ _b、−Ｓ（Ｏ）_pＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル〔置換基Ｒ¹¹が２つあって共にメチルであることもできる〕、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニル、または（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニルオキシであり、該（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシはフルオロおよびクロロから独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてよく；
   Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹は、各々Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル〔Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹が共にメチルであることもできる〕、−ＯＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシであり；
   式（Ｉ）の部分式（４．０．０）：
   

   

   は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピンであり、Ｒ ⁴⁵ は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル〔このアルキルは２つ存在して共にメチルであることもできる〕、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＣＯ₂Ｒ⁴、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b、−ＣＯＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b、−ＮＲ⁴ _aＣＯＲ⁴ _b、−ＮＲ⁴ _aＣＯ₂Ｒ⁴ _b、−ＮＲ⁴ _aＳ（Ｏ）_pＲ⁴ _b、−Ｓ（Ｏ）_pＮＲ⁴ _aＲ⁴ _b、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルボニルオキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり；
   Ｒ⁴⁶は、不存在であるか、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、またはＯであり、該（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルは（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシおよび−ＣＯ₂Ｒ⁴から選択される１個の置換基により置換されていてもよく；そして
   Ｒ⁷³は、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり；
   −Ｗ ⁵ −Ｒ ⁸² は、部分式（５．１．４）〜（５．１．６）を有する残基からなる群から選択され：
   

   

   〔式中、
   Ｒ⁷⁵は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシであり、該（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルは１つのＯＨ基で置換されていてよく；
   Ｒ⁸²は、フェニル、シンノリニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、パラチアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ〔ｂ〕フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、これらは各々３個までの置換基Ｒ⁷⁸により置換されていてよく；
   Ｒ⁷⁸はオキソ、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ⁷⁹、−ＣＯＮＲ⁷⁹Ｒ⁸⁰、−ＮＲ⁷⁹Ｒ⁸⁰、−ＮＲ⁷⁹ＣＯＲ⁸⁰、−ＮＲ⁷⁹ＣＯ₂Ｒ⁸⁰、−ＮＲ⁷⁹ＳＯ₂Ｒ⁸⁰または−ＳＯ₂ＮＲ⁷⁹Ｒ⁸⁰であり；
   Ｒ⁷⁹およびＲ⁸⁰は各々独立してＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである〕］
   で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ⁶がＨである、式（Ｉ）で表される請求項１の化合物。
3. Ａがフェニルである、式（Ｉ）で表される請求項１の化合物。
4. Ｒ²⁷が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはアリルであり、それらの各々が、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＣＦ₃、メチル、メトキシ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＮＨ（ＣＨ₃）、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣＯＣＨ₃および−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＯＣＨ₃から選択される１つの置換基で置換されていてよい、式（Ｉ）で表される請求項１の化合物。
5. Ｒ²⁷が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロプメチルまたはシクロペンチルメチルであり、それらの各々が、請求項１に定義したとおり置換されていてよい、式（Ｉ）で表される請求項１の化合物。
6. Ｒ²⁷が、テトラヒドピラニル、オキセタニル、アゼチジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、それらの各々が３個までの置換基Ｒ²⁸により置換されていてよい、式（Ｉ）で表される請求項１の化合物。
7. Ｒ ^４０ 及びＲ ^４１ がＨである、式（Ｉ）で表される請求項１の化合物。
8. Ｒ⁴⁶が不存在である、式（Ｉ）で表される請求項１の化合物。
9. Ｒ ⁴⁵ がいずれもＨである、式（Ｉ）で表される請求項１の化合物。
10. 式（Ｉ）の部分式（５．１．０）：
    

    

    が下記の式：
    

    

    の構造から選択される、式（Ｉ）で表される請求項１の化合物。
11. 下記の式：
    

    

    

    

    

    

    で表される化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）で表される請求項１の化合物。