WO2011043480A1 - ホモシステイン合成酵素阻害薬 - Google Patents

ホモシステイン合成酵素阻害薬 Download PDF

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朗 中尾
裕子 鈴木
亮 辰己
智文 説田
真紀 関
博司 岩▲崎▼
ゾングリ ゼン、
グラゴリー マカラ、
チャオヤン ダイ、
アーシャド シティキ、
ノリユキ カワハタ、
ヤン ナン、
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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to a novel amide derivative. More specifically, the present invention relates to a homocysteine synthetase inhibitor containing an amide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Homocysteine is a sulfur-containing amino acid and an important intermediate in the metabolism of the essential amino acid methionine. Homocysteine is maintained at a very low concentration in the cell and excess homocysteine is released extracellularly, ie into the blood. 30 years ago, Dr. McCully reported that this homocysteine causes vascular pathologies such as arteriosclerosis and myocardial infarction (Non-patent Document 1). Thereafter, clinical trials have shown that patients with arteriosclerosis in peripheral blood vessels and cerebral blood vessels have high homocysteine levels (Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Documents 3 to 8 In a large-scale study, a 25% increase in blood homocysteine levels (3 ⁇ M in absolute value) reported a 10% increase in the risk of coronary artery disease and a 20% increase in the risk of cerebral infarction (non-) Patent Document 9), which is now suggested to be an independent risk factor.
  • a homocysteine lowering therapy only intake of a coenzyme of a metabolic enzyme, that is, vitamin B6, vitamin B12, and folic acid has been tried.
  • Non-patent Document 10 The intake of these vitamins lowers blood homocysteine levels to some extent. Furthermore, improvement of vascular endothelial function and regression of carotid artery plaque by vitamin therapy have been reported (Non-Patent Documents 11 to 13). However, a recurrence prevention effect was not observed in a large-scale study (The Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP)) in which the effect of vitamin therapy on the recurrence of cerebral infarction and myocardial infarction was observed. As a cause of this, it has been suggested that a sufficient decrease in homocysteine was not observed in vitamin therapy (Non-patent Document 14).
  • VISP Vitamin Intervention for Stroke Prevention
  • SAH S-Adenosyl-L-homocysteine
  • Ado Adenosine
  • Hcy Homocystine
  • adenine derivatives Patent Document 1
  • Patent Document 2 nitroprusside compounds
  • An object of the present invention is to provide a homocysteine synthetase inhibitor useful for the prevention or treatment of diseases related to homocysteine synthase.
  • the amide derivative of the present invention exhibits a homocysteine synthetase inhibitory action, and can be an effective drug for the prevention or treatment of diseases involving the enzyme.
  • the present invention relates to the following amide derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof, or solvates thereof, and uses thereof.
  • (1 ′) The following general formula (I ′)
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • R 2 is An optionally substituted heterocycle group (the heterocycle group contains at least one nitrogen atom in the ring), or -N (R 2a ) (R 2b );
  • R 2a and R 2b are each independently selected.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are each independently selected
  • L represents a linker represented by the following general formula
  • R 9 is An optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, An optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl group, An optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl group, An optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, A heterocycle group which may be substituted, An aryl group which may be substituted, A heteroaryl group which may be substituted or an arylalkyl group which may be substituted;
  • R 10 is Halogen atoms, A cyano group, An optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, -CF 3 , —O—R 11 (wherein R 11 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or —CF 3 ), —CO—R 12 (wherein R 12 represents a hydroxy group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a
  • n is an integer of 0-2, g is an integer of 0-2, h is an integer from 0 to 1, i is an integer of 1-2;
  • R 13 is a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a cyano group or a halogen atom,
  • R 14 is a C 1 -C 4 alkyl group, W is ⁇ CH— or ⁇ N—,
  • R 15 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, an aryl group, a C 1 -C 4 alkylamino group, a C 1 -C 6 alkoxy group, an arylamino group or an aryloxy group.
  • A is An aryl group which may be substituted, An optionally substituted aryl-C 1 -C 4 alkyl group, Optionally substituted heteroaryl-C 1 -C 4 alkyl group, A C 3 -C 6 alkynyl group, An optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, or any group represented by the following general formulas (III) to (VI):
  • n is an integer of 0-2, g is an integer of 0-2, h is an integer from 0 to 1, i is an integer of 1-2;
  • R 13 is a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a cyano group or a halogen atom,
  • R 14 is a C 1 -C 4 alkyl group, W is ⁇ CH— or ⁇ N—,
  • R 15 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, an aryl group, a C 1 -C 4 alkylamino group, a C 1 -C 6 alkoxy group, an arylamino group or an aryloxy group.
  • L represents a linker represented by the following general formula;
  • R 8a , R 8b , R 8c , R 8d in the formula represents a hydrogen atom, and the other symbols have the same meaning as described above, or the amide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (5), Or a solvate thereof.
  • R 10 is Halogen atoms, A cyano group, -CO-R 12 (wherein R 12 is as defined above), An aryl group which may be substituted, The amide derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate thereof according to (6), which is a heteroaryl group which may be substituted, or a heterocycle group which may be substituted.
  • a homocysteine synthase inhibitor comprising the amide derivative according to any one of (1) to (9) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Treatment or prevention of hyperhomocysteinemia comprising, as an active ingredient, the amide derivative according to any one of (1) to (9) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Pharmaceutical for. (12) Use of the amide derivative according to any one of (1) to (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for producing a homocysteine synthetase inhibitor.
  • the amide derivative represented by the above general formula (I) is referred to as “compound (I)”, the amide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the product may be referred to as “the compound of the present invention”.
  • A represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aryl-C 1 -C 4 alkyl group, an optionally substituted heteroaryl-C 1 -C 4 alkyl group, C 3 A —C 6 alkynyl group, an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, or any group selected from general formulas (III) to (VI).
  • Examples of the group represented by the formula include a cyclopentenyl group and a 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl group.
  • Examples of the group represented by the formula include morpholinyl group, 1-piperidinyl group, 4-piperidinyl group, piperazinyl group, thiomorpholinyl group, azepanyl group, cyclopentanyl group, cyclohexanyl group, and cycloheptanyl group.
  • alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched.
  • the “C 1 -C 3 alkyl group” for R 1 is preferably methyl or ethyl, and more preferably methyl.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” for R 2a and R 2b is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, more preferably methyl, ethyl or isopropyl. is there.
  • the “C 1 -C 4 alkyl group” for R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is preferably methyl.
  • As the “C 1 -C 3 alkyl group” for R 8a , R 8b , R 8c and R 8d methyl is preferable.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” for R 9 is preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” for R 10 is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, and more preferably methyl.
  • the “C 1 -C 4 alkyl group” for R 11 is preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, more preferably methyl.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” for R 12 is preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl.
  • the “C 1 -C 4 alkyl group” for R 13 is preferably methyl or ethyl, and more preferably methyl.
  • the “C 1 -C 4 alkyl group” for R 14 is preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, more preferably methyl.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” for R 15 is preferably a methyl group, an ethyl group, isopropyl or t-butyl, and more preferably methyl or ethyl.
  • substituent of the “optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group” for R 9 include a halogen atom, a cyano group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a 5- to 7 -membered heterocycle group, and a hydroxy group , A C 1 -C 4 alkoxy group, preferably a halogen atom, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a C 1 -C 4 alkoxy group, and more preferably a fluorine atom.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group” for R 10 include a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, and a 5- to 7 -membered heterocyclic group. , An aryl group and a C 1 -C 4 alkoxy group, preferably a halogen atom, a hydroxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group and a C 1 -C 4 alkoxy group.
  • haloalkyl group is an alkyl group having 1 or more, preferably 1 to 3 halogen atoms, having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, which may be linear or branched.
  • halogen atoms having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, which may be linear or branched.
  • trifluoromethyl fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, trifluoro n-propyl, trifluoroisopropyl, trifluoro n-butyl, trifluoroisobutyl, trifluoro t-butyl, trifluoro n-pentyl, trifluoro and n-hexyl.
  • haloalkyl group for R 2a and R 2b is preferably fluoroethyl, difluoroethyl or trifluoroethyl, and more preferably 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl or trifluoroethyl.
  • the “alkenyl group” preferably has 2 to 6 carbon atoms and may be linear or branched and has at least one carbon double bond, and examples thereof include an ethenyl group, a propenyl group, and a butenyl group.
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” for R 9 includes ethenyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, and the like, and more preferably ethenyl Group, 1-propenyl group and 2-propenyl group.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl group” for R 9 include a halogen atom, a cyano group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a 5- to 7 -membered heterocycle group, and an aryl group , A hydroxy group, and a C 1 -C 4 alkoxy group, preferably a halogen atom, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and a C 1 -C 4 alkoxy group.
  • alkynyl group preferably has 2 to 6 carbon atoms and may be linear or branched and has at least one carbon triple bond, and examples thereof include an ethynyl group, a propynyl group, and a butynyl group.
  • the “C 2 -C 6 alkynyl group” for R 9 is preferably an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group or a 3-butynyl group, more preferably ethynyl. Group, 1-propynyl group, 2-propynyl group and 2-butynyl group.
  • the “C 3 -C 6 alkynyl group” of A is preferably a 2-propynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, a 2-butynyl group, a 3-butynyl group, or a 1-methyl-2-butynyl group, More preferred are 2-propynyl group and 2-butynyl group.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl group” of R 9 include a halogen atom, a cyano group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a 5-7-membered heterocycle group, an aryl group , A hydroxy group, and a C 1 -C 4 alkoxy group, preferably a halogen atom, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and a C 1 -C 4 alkoxy group.
  • the “cycloalkyl group” is an alicyclic hydrocarbon having a saturated structure, and includes monocyclic hydrocarbons, condensed polycyclic hydrocarbons, and bridged hydrocarbons.
  • the number of carbon atoms is preferably 3 to 8, and examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the “C 3 -C 8 cycloalkyl group” for R 9 is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl, and more preferably cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the “C 3 -C 8 cycloalkyl group” of A is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and more preferably cyclohexyl.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group” for R 9 include an aryl group, a heteroaryl group, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group, and a C 3 -C 7 group.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group” for A include an aryl group, heteroaryl group, halogen atom, cyano group, C 1 -C 4 alkyl group, hydroxyl group, C 3 — C 7 cycloalkyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, —CF 3 group, —OCF 3 group, preferably aryl group, halogen atom, C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy group is there.
  • the “aryl group” is a cyclic hydrocarbon having aromaticity, and is a monocyclic hydrocarbon or polycyclic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, which includes a cycloalkyl group, a heterocycle group, It may be condensed or fused with a heteroaryl group.
  • the aryl group for R 2a and R 2b is preferably a phenyl group.
  • the “aryl group” for R 9 is preferably a phenyl group, a 2-naphthyl group, a 5-indanyl group or a 6-benzothiazolyl group, more preferably a phenyl group.
  • the “aryl group” for R 10 is preferably a phenyl group.
  • the “aryl group” for R 15 is preferably a phenyl group, a 1-naphthyl group, or a 2-naphthyl group.
  • the “aryl group” for A is preferably a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, or a 5-indanyl group.
  • substituent of the “optionally substituted aryl group” for R 2a and R 2b include a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, and a —CF 3 group. , —OCF 3 group.
  • Examples of the substituent for the “optionally substituted aryl group” for R 9 include a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a —CF 3 group, —OCF group. 3 groups and a benzyloxy group are mentioned, Preferably a chlorine atom, a fluorine atom, and a methyl group are mentioned.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted aryl group” for R 10 include a halogen atom, cyano, C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, —CF 3 group, and —OCF 3 group.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted aryl group” for A include a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a —CF 3 group, and a —OCF 3 group. It is done.
  • a “carbocycle group” is an alicyclic hydrocarbon having a saturated structure, an alicyclic hydrocarbon having an unsaturated structure, or a cyclic hydrocarbon having aromaticity. This includes hydrogen, condensed polycyclic hydrocarbons and bridged hydrocarbons. The number of carbon atoms is preferably 3 to 10, and these may be condensed or fused with a cycloalkyl group, a heterocycle group or a heteroaryl group. Furthermore, the carbon atom on the above cycloalkyl group may be partially substituted with an oxo group or a thioxo group, and the carbon atom or heteroatom on the above heterocycle group may be partially substituted with an oxo group or a thioxo group. It may be replaced. Examples of the carbocycle group include a cycloalkenyl group in addition to the substituents mentioned for the cycloalkyl group and aryl group.
  • a “heterocycle group” is a cyclic compound having at least one heteroatom (nitrogen, oxygen or sulfur) and a carbon atom, a completely saturated structure, or a partially unsaturated structure.
  • the heterocycle group may be a 3- to 8-membered monocyclic compound, or an 8- to 12-membered ring condensed, fused, or bonded to another heterocycle group, heteroaryl group, cycloalkyl group, or aryl group. Includes cyclic compounds or heterocyclic spiro compounds.
  • the carbon atom or heteroatom on the heterocycle group may be partially substituted with an oxo group or a thioxo group.
  • heterocycle group examples include tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, dioxolanyl group, dioxanyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, dihydropyridinyl group, tetrahydropyridinyl group, piperazinyl group, azepanyl group, azocanyl group , Morpholinyl group, thiomorpholinyl group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl group, tetrahydrothienyl group, tetrahydrothiopyranyl group, dihydrooxadiazolyl group, dihydrotriazolyl group, dihydrobenzofuranyl group,
  • the “heterocycle group” of R 2 contains at least one nitrogen atom as a hetero atom, preferably a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, thiazolidinyl group, more preferably 1 -Pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 2-piperidinyl group, 3-piperidinyl group, 4-piperidinyl group, 4-morpholinyl group.
  • the “heterocycle group” for R 9 is preferably a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a tetrahydrothienyl group, or a tetrahydrothiopyranyl group, more preferably a 3-tetrahydrofuranyl group, 4- Tetrahydropyranyl group.
  • the “heterocycle group” for R 10 is preferably a dihydrooxadiazolyl group or a dihydrotriazolyl group, more preferably a 1,2,4-dihydrooxadiazolyl group or a 1,3,4-dihydrooxadiazo group.
  • R 2 It is a ryl group.
  • substituent of the “optionally substituted heterocycle group” for R 2 include a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, a hydroxy C 1 -C 4 alkyl group, and a C 3 -C 7.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted heterocycle group” for R 10 include an aryl group, heteroaryl group, halogen atom, cyano group, C 1 -C 4 alkyl group, C 3 -C 7 cycloalkyl group, C There are 1 -C 4 alkoxy groups, -CF 3 groups, and -OCF 3 groups, preferably C 1 -C 4 alkyl groups. “A ′ and R 1 may combine to form a heterocycle group which may be substituted with the adjacent nitrogen atom.” Examples of the substituent of the heterocycle group include an aryl group, an arylcarbonyl group and an arylalkyl group. Yes, preferably a phenyl group, a phenylcarbonyl group, or a benzyl group.
  • heteroaryl group is an aromatic cyclic compound having at least one heteroatom (nitrogen, oxygen or sulfur) and a carbon atom, a 5- to 6-membered monocyclic compound, or other It includes a condensed cyclic compound having 8 to 12 membered rings fused or fused with a heterocycle group, heteroaryl group, cycloalkyl group or aryl group.
  • heteroaryl groups include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, flazanyl , Pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidyl group, pyridazinyl group, triazinyl group, indolizinyl group, isoindolyl group, indolyl group, indazolyl group, benzoimidazolyl group, purinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, cinolinyl group Group, benzofuranyl group, benzothienyl group, benzoxazolyl group, benzoxazolyl
  • the “heteroaryl group” for R 9 is preferably a thienyl group, a pyridyl group or a pyrimidyl group, more preferably a 2-thienyl group.
  • 1,3,4-thiadiazolyl group pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidyl group.
  • substituent of the “optionally substituted heteroaryl group” for R 9 include a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a —CF 3 group, and a —OCF 3 group. Is mentioned.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted heteroaryl group” for R 10 include a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a —CF 3 group, and a —OCF 3 group. And preferably a methyl group.
  • arylalkyl group means that the aryl part is the same as described above, and the alkyl part preferably has 1 to 4 carbon atoms and may be linear or branched.
  • the “arylalkyl group” for R 9 is preferably a benzyl group or a phenethyl group, and more preferably a benzyl group.
  • the “aryl-C 1 -C 4 alkyl group” for A is preferably a benzyl group, a phenethyl group or a 3-phenylpropyl group, more preferably a benzyl group or a phenethyl group.
  • substituent of the “optionally substituted arylalkyl group” for R 9 include a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a —CF 3 group, and a —OCF 3 group.
  • the aryl part of the arylalkyl group may be substituted.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted aryl-C 1 -C 4 alkyl group” of A include a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a —CF 3 group , —OCF 3 group and nitro group, preferably a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group and a nitro group.
  • the aryl part of the arylalkyl group may be substituted, and may be the same or different and may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 or 2) substituents.
  • heteroarylalkyl group means that the heteroaryl part is the same as described above, and the alkyl part preferably has 1 to 4 carbon atoms and may be linear or branched.
  • pyridylmethyl, pyridylethyl examples include furylmethyl, furylethyl, thienylmethyl, thienylethyl and the like.
  • the “heteroaryl-C 1 -C 4 alkyl group” for A is preferably pyridylethyl, furylethyl or thienylethyl, more preferably 2- (2-furyl) ethyl or 2- (2-thienyl) ethyl. .
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted heteroaryl-C 1 -C 4 alkyl group” of A include a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, and a CF 3 group , OCF 3 groups.
  • the heteroaryl part of the heteroarylalkyl group may be substituted.
  • the “alkoxy group” is a monovalent group generated by losing the hydrogen atom of the hydroxyl group of alcohols, and may have 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched.
  • methoxy, ethoxy, propoxy examples include butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” for R 12 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group or a t-butoxy group, more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the “C 1 -C 4 alkoxy group” for R 13 is preferably a methoxy group or an ethoxy group, more preferably a methoxy group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” for R 15 is preferably a methoxy group, an ethoxy group, or a t-butoxy group, and more preferably a methoxy group.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, particularly preferably fluorine or chlorine.
  • the halogen atom for R 13 is preferably fluorine or chlorine.
  • fluorine, chlorine and bromine are preferable.
  • Alkylamino group means an amino group in which one or two hydrogen atoms are substituted with an alkyl group.
  • the alkyl part preferably has 1 to 4 carbon atoms and may be linear or branched.
  • examples of the alkylamino group include methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino and the like.
  • the “C 1 -C 4 alkylamino group” for R 15 is preferably methylamino, dimethylamino, ethylamino or isopropylamino.
  • arylamino group refers to an amino group in which one or two hydrogen atoms are substituted with an aryl group, and the aryl moiety is the same as described above. For example, a phenylamino group is mentioned.
  • the “arylamino group” for R 15 is preferably a phenylamino group.
  • aryloxy group examples include a phenoxy group and a naphthyloxy group.
  • the “aryloxy group” for R 15 is preferably a phenoxy group.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted amino group” in R 10 include a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 1 -C 4 acyl group, and a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted amino group” in R 12 include a C 1 -C 4 alkyl group and a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, and a methyl group and the like are preferable.
  • C 1 -C 4 alkylsulfonyl group means that the alkyl part may have 1 to 4 carbon atoms and may be linear or branched.
  • a methylsulfonyl group an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, a butylsulfonyl group Etc.
  • C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group means that the alkoxy part thereof has 1 to 4 carbon atoms and may be linear or branched.
  • methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n -Butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl group means that the alkyl part thereof has 1 to 4 carbon atoms and may be linear or branched.
  • a methylaminocarbonyl group an ethylaminocarbonyl group, a propylaminocarbonyl group And butylaminocarbonyl group.
  • arylsulfonyl group has the same aryl moiety as the above “aryl group”, and examples thereof include a group in which the group exemplified in the above “aryl group” and a sulfonyl group are bonded.
  • s is preferably an integer of 0, 1 and 2.
  • t is preferably an integer of 0 and 1.
  • X is preferably an oxygen atom and a sulfur atom
  • l is preferably an integer of 1 and 2
  • m is preferably an integer of 0 and 2.
  • n is preferably an integer of 0 and 1
  • g is preferably an integer of 0, 1, and 2.
  • h is preferably an integer of 0 and 1
  • i is preferably an integer of 1 and 2
  • W is preferably ⁇ CH— and ⁇ N—
  • D is preferably an oxygen atom, a sulfur atom, ⁇ N—
  • E u—R 15 and ⁇ CH—R 15
  • u is preferably an integer of 0 and 1
  • E is preferably —SO 2 — or —CO—.
  • the pharmacologically acceptable salts of Compound (I) include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and phosphoric acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid Salts with organic acids such as acids, malic acid and fumaric acid; Salts with alkali metals such as sodium and potassium; Salts with alkaline earth metals such as magnesium; Ammonia, ethanolamine, 2-amino-2-methyl- And salts with amines such as 1-propanol.
  • the type of salt is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable.
  • solvate of compound (I) examples include solvates with water, ethanol, ethyl acetate and the like.
  • type of solvate is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable.
  • “Homocysteine synthetase inhibition” refers to reversibly inhibiting the activity of SAHH, and this reversible inhibition includes competitive inhibition, non-antagonistic inhibition, and non-antagonistic inhibition. Enzyme inhibition includes reversible inhibition that binds reversibly and inhibits reactions that should proceed originally, and irreversible inhibition that makes amino acids in the vicinity of the deficient site strong bonds such as covalent bonds, making the substrate unable to bind. is there. There are three types of reversible inhibition. The first is competitive inhibition, which forms an enzyme-inhibitor complex (EI) between the enzyme (E) and the inhibitor (I) and antagonizes the binding of the substrate to the enzyme.
  • EI enzyme-inhibitor complex
  • the competitive inhibitor binds to the substrate binding site of the enzyme instead of the substrate and reversibly inhibits the enzyme activity. Therefore, even if a competitive inhibitor is present, the inhibitory activity naturally disappears if the substrate concentration is sufficiently increased.
  • the inhibition constant Ki is defined as [E] [I] / [EI].
  • the second reversible inhibition is an antagonistic inhibition, where the inhibitor does not affect the free enzyme and does not affect the stage at which the substrate binds to the enzyme. It binds reversibly only to the enzyme-substrate complex (ES) and exhibits an inhibitory action. Therefore, increasing the substrate concentration has no effect on the inhibition strength.
  • the inhibition constant Ki is [ES] [I] / [ESI].
  • [ESI] is the concentration of enzyme-substrate-inhibitor complex.
  • the third reversible inhibition is non-competitive inhibition, and the inhibitor reversibly binds both a free enzyme and an enzyme-substrate complex to exhibit an inhibitory action.
  • Non-competitive inhibitors bind to an enzyme at a site different from the binding site of the substrate, and inhibit it by changing the structure of the enzyme molecule.
  • Ki EI [E] [I] / [EI]
  • Ki ESI [ES] [I] / [ESI].
  • Disease related to homocysteine synthase refers to a disease for which symptoms can be expected to be prevented or ameliorated by reversibly inhibiting the activity of homocysteine synthase. Blood pressure or its complications.
  • the compound of the present invention can be synthesized by adapting various known synthesis methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. Although the typical manufacturing method is illustrated below, it is not limited only to the method as described below. Depending on the type of functional group, it may be effective in terms of production technology to change the functional group to a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. Yes, the protecting group can be removed as necessary to obtain the desired compound.
  • Examples of such a functional group include a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and the like, and examples of the protecting group include those by Greene and Wutt, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition “ Protective groups described in “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)” can be used, and these may be appropriately used depending on the reaction conditions.
  • room temperature usually indicates 0 to 30 ° C.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A and L are as defined above.
  • G represents a halogen atom
  • P represents a protecting group for an amino group
  • R 21 represents C. 1-4 represents an alkyl group
  • the reaction is preferably carried out using the compound (8) in which the nitrogen atom is protected, and after completion of the reaction, Perform deprotection.
  • Step 1 (alkylation reaction) This step is carried out under heating in the presence of compound (1), 2 equivalents or more of compound (2), and 2 equivalents or more of a base in an inert solvent or without a solvent.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, alkali metal phosphates such as dipotassium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate and tripotassium phosphate, triethylamine N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (hereinafter referred to as DBU) And the like.
  • DBU decane
  • the amount of the base used is 2 equivalents or more, preferably 2 to 20 equivalents, relative to compound (1).
  • the halogen atom of compound (2) represents chlorine, bromine, iodine, fluorine or the like, and the amount used is 2 equivalents or more, preferably 2 to 20 equivalents, relative to compound (1).
  • the “inert solvent” include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene and xylene.
  • Nitriles such as acetonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like. May be mixed in an appropriate ratio, and the reaction can be carried out without using a solvent.
  • the reaction temperature is usually 40 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • Step 2 Ester hydrolysis reaction
  • This step is usually performed in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base.
  • the acid include formic acid, hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, and alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, lithium hydroxide and sodium hydroxide.
  • the amount of acid or base used is usually an excess amount relative to compound (3).
  • the amount of acid used is 2 to 100 equivalents relative to compound (3)
  • the amount of base used is 2 to 10 equivalents relative to compound (3).
  • the water-containing solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, a mixed solvent of one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide and acetone, and the like.
  • R 21 is a tert-butyl group
  • acid decomposition can be performed.
  • the acid for example, formic acid, hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid and the like are used.
  • the solvent may be mixed in an appropriate ratio.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane and the like are used.
  • the amount of the acid used is usually an excess amount relative to the compound (3), and preferably 2 to 200 equivalents relative to the compound (3).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 150 ° C., preferably ⁇ 10 to 100 ° C.
  • Step 3 (acid anhydride reaction) This step is usually performed using a dehydrating condensing agent in an inert solvent.
  • the “inert solvent” include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, nitriles such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N -Amides such as dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide are used. You may mix and use these 2 or more types in a suitable ratio.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours.
  • the dehydrating condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (hereinafter referred to as DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (hereinafter referred to as WSC), and WSC is particularly preferable.
  • the amount of the condensing agent to be used is usually 1 to 3 equivalents relative to compound (4), but a liquid separation operation can be performed in the middle from step 3 to step 4 (amidation reaction).
  • a water-soluble condensing agent such as is used for the reaction, it is possible to separate the condensing agent into an aqueous layer and the product (5) into an organic layer.
  • 1 to 1.2 equivalents of the condensing agent is added. It is preferable.
  • Step 4 (Amidation reaction)
  • the dehydrating condensing agent is removed by separating the reaction solution in step 3 and the extraction solvent is concentrated and then dissolved again in an “inert solvent” (described in step 3) or in the reaction solution in step 3
  • the reaction solution is used as it is without performing the extraction operation.
  • a free form or a salt such as hydrochloride is used.
  • a tertiary amine such as DBU, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine is used as a neutralizing agent.
  • Organic bases such as N-methylmorpholine, pyridine and 2,6-lutidine
  • inorganic bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate and the like, and the like. But organic bases are preferred.
  • Step 5 (Amidation reaction) Examples of the method in this step include the following i) a method using a dehydration condensing agent and ii) a method using a reactive derivative of a carboxyl group.
  • the reaction time is usually about 1 hour to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours.
  • This reaction may be carried out in the presence of about 1 to 2 equivalents of 1-hydroxybenzotriazole (hereinafter referred to as HOBt) or 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (hereinafter referred to as HOAt) as necessary. Good.
  • this reaction may be performed in the presence of a base, if necessary.
  • base examples include tertiary amines such as DBU, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, and 2,6-lutidine, alkali metal or alkaline earth metal carbonates ( Examples thereof include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonates (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.). Of these, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and the like are preferable.
  • tertiary amines such as DBU, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, and 2,6-lutidine
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates examples thereof include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • a reactive derivative of compound (7) and about 1 to 5 equivalents (preferably 1 to 3 equivalents) of compound (8) are reacted in an inert solvent.
  • the reactive derivative in the “reactive derivative of compound (7)” include acid halide (eg, acid chloride, acid bromide), mixed acid anhydride (eg, C 1-6 alkyl-carboxylic acid or C 1 -1). And anhydrides with 6 alkyl carbonic acid), and active esters (eg, esters with optionally substituted phenol, HOBt, HOAt, N-hydroxysuccinimide, etc.).
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted phenol” include a halogen atom and a nitro group.
  • the number of substituents is 1 to 5, and specific examples of “optionally substituted phenol” include phenol, pentachlorophenol, pentafluorophenol, p-nitrophenol and the like.
  • the reactive derivative is preferably an acid halide.
  • Examples of the “inert solvent” include the solvents described in Step 1. Two or more of these may be mixed and used at an appropriate ratio. Of these, tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time is usually about 1 hour to 72 hours, preferably about 1 hour to 24 hours.
  • This reaction may be carried out in the presence of about 1 to 10 equivalents, preferably about 1 to 3 equivalents of a base, if necessary.
  • bases those exemplified in the above-mentioned i) “method using a dehydration condensing agent” can be used.
  • Step 6 (amino group deprotection reaction)
  • This step and the protection reaction of the amino group are performed according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis edition (1999).
  • the amino-protecting group include formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl optionally substituted with a halogen atom (eg, acetyl, propionyl, trifluoroacetyl, etc.), optionally substituted with a halogen atom.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.
  • benzoyl C 7-10 aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), C 7-10 aralkyloxy-carbonyl (eg, , Benzyloxycarbonyl, etc.), trityl, silyl (eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.), C 2-6 alkenyl (eg, 2-propenyl, etc.), substituted benzenesulfonyl (eg, 2-nitrobenzenesulfonyl), etc.
  • tert-butoxycarbonyl trifluoroacetyl, benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzenesulfonyl and the like.
  • the protecting group for compound (8) is preferably tert-butoxycarbonyl, trifluoroacetyl, benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzenesulfonyl or the like.
  • Step 7 (Amidation reaction) This step can be manufactured by the same method as in step 5.
  • the target compound (10) can be obtained by reacting the compound (7) with the compound (11) under the various conditions described in Step 5.
  • step 4 and step 5 (or 7) of production method 1 compound (6) and compound (8) to be added or compound (6) and compound (11) may be exchanged. That is, in step 4, compound (8) or compound (11) can be added, and in step 5, compound (6) can be added.
  • Step 8 (Amidation reaction) This step is a reaction for obtaining the compound (15) by amidation reaction of the compound (6) and the compound (14) or (14 ′). This step can be performed by the same method as in steps 5 and 7.
  • Step 9 alkylation reaction
  • This step is an alkylation reaction using compound (1) and compound (2) to obtain compound (16).
  • This reaction can be carried out in the same manner as in Step 1, but when the reaction is carried out using 1 equivalent or more of compound (2), compound (3) may be formed as a by-product, and therefore compound (3
  • the number of equivalents of 2) is preferably less than 2 equivalents, more preferably 1 to 1.2 equivalents.
  • Step 10 alkylation reaction
  • This step is an alkylation reaction for synthesizing compound (17) from compounds (16) and (15). This reaction can be carried out by the same method as in Step 1.
  • Compound (15) is used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, relative to Compound (16).
  • Step 11 Ester hydrolysis reaction
  • This reaction can be carried out according to the same method as in Step 2.
  • the steps after the compound (18) obtained in this step are the same as the method shown in [Production Method 1].
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 21 , Ar, A, and G are as defined above.
  • the steps 9 and 10 shown in the production method 4 can be carried out by changing their order. That is, compound (1) can be reacted with (15) to obtain compound (19), and then compound (2) can be reacted to obtain compound (17).
  • Step 12 (Amidation reaction) This step is a reaction for obtaining the compound (21) by amidation reaction of the compound (8) and the compound (20) or (20 ′). This step can be performed by the same method as in steps 5 and 7.
  • Step 13 alkylation reaction
  • This step is an alkylation reaction using compound (1) and compound (22) to obtain compound (23).
  • This reaction can be carried out by the same method as in Step 9.
  • the number of equivalents of compound (22) is preferably less than 2 equivalents, more preferably 1 to 1.2 equivalents.
  • Step 14 (alkylation reaction) This step is an alkylation reaction for synthesizing compound (24) from compounds (23) and (21). This reaction can be carried out in the same manner as in Step 10.
  • Compound (21) is used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, relative to Compound (23).
  • Step 15 Ester hydrolysis reaction
  • This reaction can be carried out according to the same method as in Step 2.
  • Step 16 (Amidation reaction) This step is an amidation reaction in which the compounds (25) and (6) are reacted to synthesize the compound (9). This step can be performed by the same method as in step 5. The steps after compound (9) are the same as in [Production Method 1].
  • Step 17 is a reaction for converting compound (27) into compound (28) by nitration reaction, and can be synthesized by a known method.
  • a mixed acid method using concentrated sulfuric acid and nitric acid a method using nitric acid in an acetic acid solvent, acetic acid, trifluoroacetic acid, or a nitrite (for example, sodium nitrite, tetrafluoroborate nitrite, etc.) or nitrate (for example, , Sodium nitrate, potassium nitrate, etc.).
  • Step 18 Reduction of nitro group
  • a known method is a step of converting the amino group, for example, Comprehensive Organic Transformations's, 3rd edition, 821-828 pages (Comprehensive Organic Transformations, 3 rd edition , (page 821-828, VCH Publishers Inc.) published in 1999 or the like, or a method analogous thereto.
  • a hydrogen source eg, ammonium formate, hydrazine, etc.
  • a hydrogenation reaction using palladium carbon, Raney nickel, etc. as a catalyst using iron, tin chloride, etc. under acidic conditions
  • It can be synthesized by a reaction, a reaction using hydrazine and a catalytic amount of ferric chloride in the presence of activated carbon, and the like.
  • LG means a leaving group (for example, a halogen atom or —OSO 2 R 22 ), and R 22 denotes a C 1-4 alkyl group. Represents a C 1-4 haloalkyl group or an aryl group.
  • Step 19 This step is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
  • the equivalent amount of compound (31) is 1 to 100 molar equivalents relative to compound (30). 1 to 10 molar equivalents are preferred.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide and hydroxide.
  • Alkali metal hydroxides such as lithium, metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and DBU Used.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 molar equivalents relative to compound (31).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C.
  • the inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, N, N-dimethyl
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane
  • hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene
  • amides such as formamide and N-methylpyrrolidone
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • nitriles such as acetonitrile.
  • Step 20 Reduction of nitro group
  • This step is a reaction for reducing a nitro group to an amino group, and can be carried out by the same method as in Step 18.
  • Step 21 This step is an alkylation reaction in which the compound (34) is reacted with the compound (33).
  • the equivalent amount of compound (34) is 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents relative to compound (33), and the amount of base is preferably 1 to 10 relative to compound (33). Molar equivalent.
  • the base and solvent used are the same as those described in Step 19.
  • Step 22 This step is a step of synthesizing the compound (29) by reacting the compound (34) with the functional group XH group contained in the compound (35).
  • the equivalent amount of compound (34) is 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (35).
  • the reaction solvent and the base are the same as those described in Step 19.
  • Step 23 This step can be performed in the same manner as in step 21.
  • Step 24 This step is an ester hydrolysis reaction and can be carried out in the same manner as in Step 2.
  • Step 25 This step is a reaction for converting a carboxylic acid into a carbamate-protected amino group by a rearrangement reaction, and is a known method, for example, Comprehensive Organic Transformations, 3rd edition, pages 867-869. (Comprehensive Organic Transformations, 3 rd edition , page 867-869, VCH Publishers Inc.) can be synthesized according to the method described in 1999 annual like or a method analogous thereto.
  • a method in which a carboxylic acid is converted to an aminocarbonyl group and then converted to an amino group by Hoffman rearrangement a carboxylic acid is converted to an acid azide and then converted to an amino group, or diphenylphosphoryl azide (hereinafter referred to as DPPA).
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • Curtius rearrangement that converts to a carbamate group.
  • Step 26 This step is a deprotection reaction of a carbamate group which is a protective group for an amino group, and can be carried out by a known method. For example, it can be carried out by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, pages 503 to 550 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pages 503-550).
  • a and R 21 are as defined above, and R 22 represents a methyl or ethyl group.
  • the compound (40) is converted into an alkyl carbamate (41a) and an amide (42b), and then converted into an alkyl group by a reduction reaction (for example, a reduction reaction using lithium aluminum hydride).
  • a reduction reaction for example, a reduction reaction using lithium aluminum hydride.
  • Or (6b) can be obtained, and the compound (6c) in which the isopropyl group is substituted can be synthesized by subjecting the compound (40) and acetone to a reductive amination reaction. .
  • R 23 represents a C 1 -C 3 alkyl group.
  • a production method of the compound (6d) when R 1 of the compound (6) is a C 1 -C 3 alkyl group is shown.
  • compound (6d) indicates that when A is (III) to (V), W is —CH ⁇ . It is possible to obtain the compound (6d) by reductive amination reaction after deriving from the alcohol form of the compound (42) to the ketone or aldehyde form (43a) by oxidation reaction.
  • the compound (6d) After conversion to a leaving group such as methanesulfonyloxy, paratoluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy group (for example, chlorine, bromine, iodine, etc.), the compound (6d) can be obtained by an alkylation reaction. .
  • a leaving group such as methanesulfonyloxy, paratoluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy group (for example, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • R 13 , R 21 , R 22 , i and n are as defined above.
  • TBS tert-butyldimethylsilyl group
  • the compound is induced to the compound (48) by a reduction reaction with boron, and the amino group is converted into a carbamate or amide,
  • the hydroxyl group is reduced with triethylsilane or the like in the presence of a Lewis acid to induce compound (50a) or (50b).
  • compound (6e * ) or (6e) is prepared according to [Production Method 3 of Compound (6)]. ** ) can be produced.
  • the secondary amine is denoted as (51) for convenience.
  • Nitroso form (52) is obtained by reacting (51) with sodium nitrite under acidic conditions, and the nitroso group is reduced using lithium aluminum hydride, zinc, titanium trichloride or the like to obtain compound (53) Get.
  • an R 22 group is introduced by a reduction reaction, whereby the compound (6f) can be synthesized.
  • R 13 , R 14 , and n are as defined above, and R 24 represents hydrogen, a hydroxyl group, and an alkoxy group.
  • R 24 represents hydrogen, a hydroxyl group, and an alkoxy group.
  • R 14 , R 23 and n are as defined above, and R 25 represents hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl, C 1 -C 6 alkoxy group or aryloxy group.
  • Compound (6j) can be synthesized, for example, by the method shown below.
  • R 14 , R 23 , R 25 , n, P, and LG are as defined above.
  • an organic base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine within the range below the boiling point of the organic base.
  • the target compound (6j) can be synthesized by obtaining the compound (62) and carrying out a deprotection reaction.
  • R 2 , R 3 , L, P, P * are as defined above, and the amino group contained in R 2 is a primary or secondary amino group, and P * is different from P Amino protecting group is shown.
  • the production method of the compound (8) includes, for example, the amino group of (R 3 ) NH— in the compound (11a).
  • the protecting group P * is protected, and then the amino group contained in R 2 is protected with the protecting group P. Thereafter, the desired compound (8) can be synthesized by deprotecting the protecting group P * . Examples where P * is a 2-nitrobenzenesulfonyl group and P is a tert-butoxycarbonyl group are shown below.
  • R 2 , R 3 and L are as defined above, and the amino group contained in R 2 represents a primary or secondary amino group.
  • the compound (11a) and 2-nitrobenzenesulfonyl chloride are selectively (R 3 ) in the presence of a base (eg, triethylamine) in an inert solvent (eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.) at ⁇ 20 ° C. to room temperature.
  • a base eg, triethylamine
  • an inert solvent eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound (64a) and benzenethiol are used in an inert solvent (eg, acetonitrile, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.) in the presence of a base (potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, etc.) at room temperature or if necessary.
  • an inert solvent eg, dichloromethane, etc.
  • benzenethiol are used in an inert solvent (eg, acetonitrile, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.) in the presence of a base (potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, etc.) at room temperature or if necessary.
  • the target compound (8a) can be synthesized by reacting under heating.
  • Compound (8) can be synthesized by condensing known compound (65) or compound (65) that can be easily synthesized by a known method and phthalimide by Mitsunobu reaction and then deprotecting with hydrazine or the like. .
  • R 2a , R 2b , L, and LG are as defined above.
  • R 2 is —N (R 2a ) (R 2b ) and R 2a and R 2b are both substituents other than hydrogen
  • Compound (11b) can be synthesized by condensing (67) and compound (68) by an alkylation reaction to obtain compound (69), followed by a deprotection reaction.
  • R 2a and L are as defined above.
  • R 2 is —N (R 2a ) (R 2b ) and at least one of R 2a and R 2b is hydrogen (for convenience, at least R 2b is hydrogen)
  • the compound (67 ) And compound (70) are condensed by an alkylation reaction to obtain compound (71), and then phthalimide side is deprotected to synthesize compound (8b) substituted with 2-nitrobenzenesulfonyl group as a substituent. Is possible.
  • a substituent is a halogen atom (chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • an alkyl group an alkenyl group, an alkynyl group, a cyano group, an aryl group by a cross-coupling reaction using a derivative such as boron or tin and a transition metal catalyst
  • a derivative such as boron or tin and a transition metal catalyst
  • the carboxyl group can be converted to an amino group by a rearrangement reaction, converted to an aminocarbonyl group (amide) by amidation, and converted to an aldehyde by subjecting it to a reduction reaction. Moreover, it can be converted into a heteroaryl group, a heterocycle group, etc. by subjecting the aminocarbonyl group to a cyano group by subjecting it to a dehydration reaction, and carrying out a ring formation reaction using the aminocarbonyl group or cyano group. . In addition, conversion to a hydroxyalkyl group or an alkyl group is possible by reducing a carboxyl group or a carbonyl group.
  • the amino group can be converted to an alkylamino group by alkylation, to a carbonylamino group or a sulfonylamino group by amidation, to a halogen atom, a phenolic hydroxyl group, or a cyano group via a diazonium salt.
  • the phenolic hydroxyl group is converted to an alkoxy group by an alkylation reaction with an alkyl halide or a Mitsunobu reaction with an alkyl alcohol, and a phenolic hydroxyl group is converted to a trifluoromethylsulfonyloxy group, followed by a cross-coupling reaction.
  • the following production methods can be given as examples of the method for introducing and converting the substituent R 10 .
  • M 1 represents an atomic group capable of cross-coupling reaction (for example, an atomic group bonded by boron, tin, etc.), and LG * represents chlorine, bromine. , Iodine or a triflate group, and R 26 represents an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle group, an alkynyl group or the like.
  • a halogen atom capable of cross-coupling reaction such as chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a compound R 26 -M 1 is used to carry out a cross coupling reaction (for example, a Suzuki coupling reaction, a Stille coupling reaction, etc.) in the presence of a metal catalyst, whereby R 10 is an aryl group, a heteroaryl group. It is possible to synthesize (II-2) which is a heterocycle group or an alkynyl group. This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a metal catalyst. At this time, a base may be added.
  • Examples of the metal catalyst include zero-valent palladium, divalent palladium, and zero-valent nickel.
  • examples of the zero-valent palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
  • examples of the divalent palladium catalyst include palladium acetate and dichlorobis (triphenylphosphine).
  • the zero-valent nickel catalyst such as palladium
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene nickel and the like can be mentioned.
  • Monodentate ligands such as triphenylphosphine and tris (ortho-tolyl) phosphine, and bidentate ligands such as diphenylphosphinopropane and diphenylphosphinobutane may be added.
  • the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate, and alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate.
  • M 1 is an atomic group bonded with tin, it is not necessary to use a base.
  • the amount of the metal catalyst used is, for example, 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to (II-1).
  • the amount of the base used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to (II-1).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the inert solvent include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • Halogenated hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene, xylene and other hydrocarbons, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, amides such as N, N-dimethylacetamide, nitriles such as acetonitrile, Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, and the like are used, and these may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • M 1 is an atomic group containing tin, it is preferable to carry out in a non-aqueous solvent.
  • the amount of compound R 26 -M 1 to be used is, for example, 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to (II-1).
  • (II-1) by subjecting (II-1) to a Suzuki coupling reaction or a still coupling reaction using a diborane derivative such as bis (pinacolato) diborane or a ditin derivative such as hexabutylditine (II- After conversion to 3), (II-2) can be synthesized by reacting again with compound R 26 -LG * .
  • a diborane derivative such as bis (pinacolato) diborane or a ditin derivative such as hexabutylditine
  • (II-1) and zinc cyanide are added in a solvent such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone in the presence of a transition metal catalyst (eg, tetrakistriphenylphosphine palladium (0)).
  • a transition metal catalyst eg, tetrakistriphenylphosphine palladium (0).
  • (II-4) can be converted into (II-5) in which R 10 is a tetrazole group using, for example, sodium azide, trimethyltin azide and the like.
  • (II-4) is reacted with hydroxylamine or a salt thereof to convert to (II-6), then acylated with a hydroxyl group and subjected to a dehydration reaction, whereby R 10 is 1,2,4-oxadi It can be converted to (II-7) which is an azol-3-yl group.
  • (II-6) is reacted with N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal under heating, whereby R 10 is a 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl group ( II-7 * ) can also be converted.
  • (II-6) can be converted to (II-8) by reacting with ethyl chloroformate or the like under basic conditions, and further converted to (II-9) by alkylation. Is possible.
  • (II-6) can be converted to (II-10) by reacting with 1,1′-thiocarbonyldiimidazole or the like.
  • (II-11) can be converted to an aminocarbonothioyl group to give (II-12), and then R 10 can be converted to a thiazole group (II-13).
  • R 10 is 1,2,4-oxadiazol-5-yl group (II-15) to, by reaction with hydrazine or hydrazinium salt, R 10 is 1,2,4-triazol-3-yl It is possible to convert to the group (II-16).
  • R 10 can be converted to (II-21) in which R 10 is a 1,3,4-thiadiazole group using a Lawson reagent or the like. is there.
  • (II-20) can be converted to (II-22) where R 10 is a 1,3,4-oxadiazole group using polyphosphoric acid or the like.
  • R 9 and R 27 are as defined above, and R 29 represents hydrogen or a C 1-4 alkyl group.
  • R 29 represents hydrogen or a C 1-4 alkyl group.
  • the compound (I) and each intermediate obtained as described above are isolated and purified by ordinary chemical operations such as extraction, crystallization, recrystallization and various chromatography.
  • the salt of the compound (I) an acid addition salt or a base addition salt can be used, but the type of the salt is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable.
  • a salt of compound (I) or a solvate thereof can be produced from compound (I) by a known method.
  • compound (I) or a salt thereof contains an optically active substance, it can be separated into individual optical isomers by an ordinary optical resolution means.
  • an optically active compound (I) or a salt thereof may be synthesized using an optically pure starting material or a compound having a known configuration.
  • the compound of the present invention has a homocysteine synthetase inhibitory action and is useful as a homocysteine synthetase inhibitor, particularly as a medicament for treating or preventing hyperhomocysteinemia.
  • the amide derivative represented by the above formula (I ′) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof has the same effect as the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention is involved in homocysteine synthase in a subject by administering an effective amount to the subject (eg, mammals such as humans, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, mice, etc., preferably humans). It can be used for prevention or treatment of diseases. Examples of diseases involving homocysteine synthase include hyperhomocysteinemia.
  • One or more of the compounds of the present invention may be administered to a patient as they are, but preferably, an active ingredient and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive are added to form a form well known to those skilled in the art. It can be provided as a formulation.
  • the compound of the present invention is prepared in an appropriate dosage form (powder, injection, tablet, capsule, topical preparation, etc.) together with an appropriate diluent and other additives that are usually used, and then according to the dosage form. It can be administered to humans or animals by an appropriate administration method (for example, intravenous administration, oral administration, transdermal administration, topical administration, etc.).
  • excipients As pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives, excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, tonicity agents, etc. should be used. I can do it.
  • preparations suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, solutions, syrups, etc.
  • preparations suitable for parenteral administration include injections and infusions. Or a suppository.
  • excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents or bases can be used as additives.
  • another compound suitable for the treatment of the target disease and the compound of the present invention may be used in combination.
  • 1 H-NMR proto nuclear magnetic resonance spectrum
  • TMS tetramethylsilane
  • ⁇ relative delta
  • Coupling constant (J) indicates trivial multiplicity in hertz (Hz)
  • s is a single line
  • d is a double line
  • t is a triple line
  • q is a quadruple line
  • quintet is a quintet line
  • m is a multiple line
  • dd represents a double doublet
  • dt represents a double triplet
  • broad represents a broad absorption peak
  • brs represents a broad single absorption peak.
  • Reference example 2 tert-Butyl (2-aminoethyl) ethylcarbamate N-ethylethylenediamine (21.02 g, 238 mmol) and triethylamine (51 ml, 366 mmol) were dissolved in dichloromethane (200 ml), and the mixture was cooled to -20 ° C. with stirring, and 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (54.45 g, 246 mmol) was dissolved. The mixture was gradually added, followed by stirring at 0 ° C. for 8 hours.
  • the reaction solution was diluted with water, concentrated under reduced pressure, most of acetonitrile was distilled off, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane.
  • the obtained organic layer was dried over potassium carbonate, the insoluble material was filtered off, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oil was dissolved in toluene and extracted with 500 ml of 10% aqueous citric acid solution.
  • a sodium hydroxide aqueous solution was added to the aqueous layer to form a strong alkaline solution, and then the floating oily substance was extracted.
  • the aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the oily substance and the dichloromethane solution were mixed and dried over potassium carbonate.
  • Step A tert-Butyl isopropyl [2- ⁇ [(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino ⁇ ethyl] carbamate N-isopropylethylenediamine (8.44 g, 82.60 mmol) and triethylamine (18 ml, 129 mmol) were dissolved in dichloromethane (80 ml) and stirred under ice-cooling.
  • Step B tert-butyl (2-aminoethyl) isopropylcarbamate 34.21 g (82.60 mmol) of the compound obtained in Step A was dissolved in 300 ml of acetonitrile, and 52.38 g (161 mmol) of cesium carbonate and 12 ml (117 mmol) of benzenethiol were added at room temperature. Stir all day and night. After the reaction solution was diluted with water, the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was dried over potassium carbonate, insoluble matters were filtered, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oil was dissolved in toluene and extracted with 1N aqueous potassium hydrogen sulfate solution.
  • An aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to make a strong alkaline solution, and then the floating oil was extracted.
  • the aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the oil and dichloromethane were mixed and dried over sodium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow oil (15.0 g, yield 79%).
  • Step B N- [3- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) propyl] -N-isopropyl-2-nitrobenzenesulfonamide 6.29 g (25.75 of the compound obtained in Step A mmol) was dissolved in 100 ml of N-methylpyrrolidone and stirred under ice cooling. To this, 1.21 g (30 mmol) of 60% sodium hydride was added and stirred at room temperature for 20 minutes, then 8.31 g (31.0 mmol) of N- (3-bromopropyl) phthalimide was further added and stirred at 70 ° C. for 90 minutes.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Insoluble matter was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with a mixed solvent of diethyl ether-hexane and dried under reduced pressure to give 8.11 g (yield 73%) of the title compound as a colorless solid.
  • Step C N- (3-Aminopropyl) -N-isopropyl-2-nitrobenzenesulfonamide 8.11 g (18.80 mmol) of the compound obtained in Step B and 5 ml of hydrazine monohydrate were added to 200 ml of ethanol, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled and diluted with diethyl ether. Insoluble matter was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure. The resulting oil was dissolved in dichloromethane and extracted with hydrochloric acid. An aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to make it alkaline, followed by extraction with dichloromethane, and the organic layer was dried over potassium carbonate.
  • Step A Using 12.4 g of N-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide methylamine hydrochloride according to the method of Reference Example 4, step A, 7.39 g (yield 32%) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step B N- [3- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) propyl] -N-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide 3.10 g (14.34) of the compound obtained in Step A mmol) and 3.80 g (14.17 mmol) of N- (3-bromopropyl) phthalimide were obtained according to the method of Reference Example 4, Step B to obtain 4.19 g (yield 73%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Step C N- (3-Aminopropyl) -N-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide hydrochloride Using the compound obtained in Step B, 4.18 g (10.36 mmol), N- (3- Aminopropyl) -N-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide (3.20 g) was obtained as a crude oil. This was dissolved in 50 ml of dichloromethane, 3 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added, and then diluted with diethyl ether to precipitate a solid. The precipitated solid was filtered and dried under reduced pressure to obtain 3.18 g (yield 99%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Step A N- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -N-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide
  • Reference Example 5 4.26 g (19.7 mmol), 5.05 g (19.9 mmol) of N- (2-bromoethyl) phthalimide, and according to the method of Reference Example 4, Step B, 1.64 g (yield 21%) of the title compound was obtained as pale yellow crystals.
  • Step B N- (2-Aminoethyl) -N-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide Using 1.63 g (4.19 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 4, Step C, 0.95 g of the title compound ( (88% yield) was obtained as a yellow oil.
  • Step A tert-Butyl [2- ⁇ [(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino ⁇ ethyl] carbamate Using 4.61 g of tert-butyl (2-aminoethyl) carbamate according to the method of Reference Example 4 Step A, 2.22 g of the title compound (22% yield) was obtained as a yellow oil.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 1.42 (s, 9H), 3.2-3.4 (m, 4H), 4.84 (brs, 1H), 5.71 (brs, 1H), 7.73-7.79 (m , 2H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H).
  • Step B N- (2-Aminoethyl) -N-isopropyl-2-nitrobenzenesulfonamide 2.22 g (6.43 mmol) of the compound obtained in Step A, 0.65 ml (8.46 mmol) of isopropanol and 1.85 g (7.05 mmol) of triphenylphosphine It melt
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with diethyl ether, and the precipitated colorless solid was filtered.
  • the oil obtained by concentrating the mother liquor under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give tert-butyl [2- ⁇ isopropyl [(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino ⁇ ethyl].
  • a colorless crude oil of 3.75 g of carbamate was obtained. This was dissolved in 10 ml of dichloromethane, 10 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with diethyl ether and extracted with water.
  • the aqueous layer was made alkaline with aqueous sodium hydroxide, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate, insolubles were filtered, and the solution was concentrated under reduced pressure to give 1.39 g (yield 75%) of the title compound as a yellow oil. Obtained.
  • Step A [(2R) -1-glycylpyrrolidin-2-yl] methanol N- (tert-butoxycarbonyl) glycine 5.00 g (28.5 mmol), D-prolinol 3.50 g (34.2 mmol) in N, N-dimethylformamide 10 ml , Dissolved in 100 ml of dichloromethane and stirred at room temperature.
  • Step B [(2R) -1- (2-aminoethyl) pyrrolidin-2-yl] methanol 720 mg (19.0 mmol) of lithium aluminum hydride was added to 30 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring under ice cooling. Next, 20 ml of a tetrahydrofuran solution containing 1.00 g (6.32 mmol) of the compound obtained in Step A was slowly added, followed by heating under reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution, 0.72 ml of water, 1.44 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 0.72 ml of water were slowly added in this order while stirring, and then stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step A 4.88 g (48.2 mmol) of tert-butyl 4-[(methylsulfonyl) oxy] piperidine-1-carboxylate 4-hydroxypiperidine was dissolved in 50 ml of dichloromethane, added with 6.7 ml (48.1 mmol) of triethylamine, and stirred under ice cooling. . To this was added 10.11 g (46.3 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate dissolved in 30 ml of dichloromethane.
  • Step B tert-Butyl 4- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) piperidine-1-carboxylate 2.43 g (8.70 mmol) of the compound obtained in step A, potassium phthalimide 2.40 g (12.96 mmol) was used, and the title compound 846 mg (yield 29%) was obtained as a colorless solid according to the method of Reference Example 4, Step B.
  • Step C tert-Butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate hydrochloride
  • 837 mg (2.53 mmol) of the compound obtained in Step B and 0.31 ml (6.4 mmol) of hydrazine monohydrate were added and heated under reflux for 1 hour. .
  • the reaction solution was cooled, and diethyl ether was added thereto to precipitate a solid.
  • the precipitated solid was filtered, and the resulting solution was concentrated under reduced pressure to obtain a colorless oil.
  • Step A tert-butyl 3- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate 4.38 in 60 ml of tetrahydrofuran g (21.76 mmol), 4.82 g (32.76 mmol) of phthalimide, and 8.62 g (32.86 mmol) of triphenylphosphine were slowly added to a 15% 40% diethyl azodicarboxylate-toluene solution while stirring at room temperature. Stir overnight.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with diethyl ether, and the precipitated colorless solid was filtered.
  • the mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give 2.04 g (yield 28%) of the title compound as a colorless solid.
  • Step B tert-Butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate hydrochloride Using the compound obtained in Step A (2.04 g, 6.17 mmol) according to the method of Reference Example 9, Step C, 1.45 g (99% yield) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • 1 H-NMR 300MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 1.3-1.6 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H) , 2.7-3.1 (m, 3H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 8.23 (brs, 3H).
  • This was dissolved in 70 ml of methanol, and 14.46 g of potassium carbonate dissolved in 50 ml of water was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with diethyl ether, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • Step A tert-butyl ⁇ 2-[(trifluoroacetyl) amino] ethyl ⁇ carbamate
  • tert-butyl 2-[(trifluoroacetyl) amino] ethyl ⁇ carbamate
  • Step B tert-Butyl ⁇ 2-[(2,2,2-trifluoroethyl) amino] ethyl ⁇ carbamate 6.57 g (25.6 mmol) of the compound obtained in Step A was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and stirred under ice cooling. Next, a suspension of lithium aluminum hydride 1.94 g (51.2 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was slowly added dropwise. Then, it was left overnight at room temperature.
  • Step C tert-butyl ⁇ 2-[(trifluoroacetyl) (2,2,2-trifluoroethyl) amino] ethyl ⁇ carbamate Using 4.56 g (18.8 mmol) of the compound obtained in Step B, Reference Example 14 Step A In this manner, 3.05 g (yield 48%) of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • 1 H-NMR 300MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 1.36 (s, 9H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.43-3.58 (m, 2H), 4.25-4.40 (m, 2H) , 7.04 (brs, 1H).
  • Step D N- (2-Aminoethyl) -2,2,2-trifluoro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide hydrochloride 3.05 g (9.02 mmol) of the compound obtained in Step C was added to ethyl acetate. After dissolving in 20 ml, 10 ml of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added and stirred at room temperature for 6 hours. The precipitated solid was filtered, and the obtained solid was washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to obtain 1.51 g (yield 61%) of the title compound as a light brown solid.
  • Step A [Benzyl (tert-butyl) amino] acetonitrile 10.0 g (61.3 mmol) of benzyl (tert-butyl) amine is dissolved in 100 ml of acetonitrile, and stirred at room temperature, 4.5 ml (64.6 mmol) of bromoacetonitrile, 16.9 g (122.3 mmol) of potassium carbonate. ) And sodium iodide 9.2 g (61.4 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred overnight at the same temperature.
  • Step B N-benzyl-N- (tert-butyl) ethane-1,2-diamine
  • the compound 5.00 g (24.7 mmol) obtained in Step A was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and stirred under ice cooling. At the same temperature, 1.87 g (49.4 mmol) of lithium aluminum hydride was slowly added, and then stirred at room temperature for 2 hours. After ice cooling again, 1.9 ml of water, 3.8 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 1.9 ml of water were slowly added in this order, and then stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step C N- (tert-butyl) ethane-1,2-diamine 2.65 g (12.8 mmol) of the compound obtained in Step B was dissolved in 30 ml of ethanol and stirred at room temperature. Next, 500 mg of 10% palladium carbon (containing water) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered through Celite, and the obtained solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (850 mg, yield 57%) as a pale-yellow oil.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 1.00 (s, 9H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.75-4.00 (broad, 3H).
  • Step A tert-Butyl 1-methylhydrazinecarboxylate Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000, 37, 1, 47-55 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000, 37 (1), 47-55)
  • 122.7 g of the title compound was obtained as a colorless oil from 44.1 g of N-methylhydrazine.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 1.48 (s, 9H), 3.06 (s, 3H), 4.06 (brs, 2H).
  • Step B tert-Butyl 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl (methyl) carbamate
  • the reaction was carried out according to the method described in US Pat. No. 4,272,284. 160 g (606 mmol) of xylylene dibromide and 88.52 g (606 mmol) of the compound obtained in Step A were dissolved in 550 ml of N-methylpyrrolidone. While maintaining the reaction solution at 50 ° C. to 60 ° C., 190 ml (1.36 mol) of triethylamine was gradually added with a dropping funnel with stirring, and after completion of the addition, the reaction solution was left at room temperature overnight.
  • Step C N-methyl-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-amine hydrochloride 126 g of the compound obtained in Step B was dissolved in a mixed solvent of 150 ml of dichloromethane and 150 ml of ethanol. While stirring at room temperature, 500 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added and stirred at the same temperature for 5 hours. The reaction solution was diluted with dichloromethane and water, and then the aqueous layer was extracted. An ice-cooled sodium hydroxide aqueous solution was added to the ice-cooled aqueous layer to make the aqueous layer strongly alkaline, and then the aqueous layer was extracted with dichloromethane.
  • Step A tert-Butyl (4-fluoro-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methylcarbamate 1.60 g of 3-fluoro-ortho-xylene (16.03 mmol) in 60 ml of carbon tetrachloride, N-bromosuccinic acid 6.98 g (39.22 mmol) of imide and 0.24 g of benzoyl peroxide were added, and the mixture was heated to reflux for 45 minutes. After cooling the reaction solution, it was diluted with hexane, insolubles were filtered, and the resulting solution was concentrated under reduced pressure. The reaction was carried out using the resulting oil according to the method of Reference Example 17, Step B.
  • Step B 4-Fluoro-N-methyl-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-amine hydrochloride 806 mg (3.03 mmol) of the compound obtained in Step A was dissolved in 3 ml of dichloromethane and 0.3 ml of ethanol. While stirring at room temperature, 3 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added and stirred at the same temperature for 100 minutes. Diethyl ether was added to the reaction solution, the precipitated solid was filtered, and the solid obtained after washing with diethyl ether was dried under reduced pressure to obtain 433 mg (yield 71%) of the title compound as a gray solid.
  • Step A Using 20.05 g (161.5 mmol) of tert-butyl (5-fluoro-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methylcarbamate 4-fluoro-ortho-xylene according to the method of Reference Example 18 Step A The title compound (13.04 g, 30% yield) was obtained as a tan oil.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 1.41 (s, 9H), 3.08 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H ), 7.07-7.13 (m, 1H).
  • Step B 5-Fluoro-N-methyl-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-amine hydrochloride Using 13.04 g (48.97 mmol) of the compound of Step A and following the method of Reference Example 18 Step B, the title compound 7.61 g (77% yield) was obtained as a pale yellow solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 2.77 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.09-7.17 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 10.9 (brs, 2H).
  • Step A tert-butyl (5-methoxy-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methylcarbamate 4-methoxy-ortho-xylene 6.85 g (50.3 mmol) was used according to the method of Reference Example 18 Step A The title compound (2.11 g, yield 15%) was obtained as a brown oil.
  • Step B 5-Methoxy-N-methyl-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-amine hydrochloride Using 2.10 g (7.54 mmol) of the compound obtained in Step A, according to the method of Reference Example 18 Step B, The title compound (1.23 g, yield 76%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Step A Using 5.88 g (31.77 mmol) tert-butyl (5-cyano-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methylcarbamate 4-bromo-ortho-xylene according to the method of Reference Example 18 Step A 2.52 g of 5-bromo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl (methyl) carbamate was obtained as a brown crude oil.
  • This oily substance 734 mg (6.25 mmol) of zinc cyanide, and 1.74 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were added to 25 ml of N, N-dimethylformamide, and the reaction solution was heated and stirred at 100 ° C. for 7 hours. .
  • the reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, and insolubles were filtered off. The filtrate was washed with aqueous ammonia and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Insoluble matter was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • Step B 5-Cyano-N-methyl-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-amine hydrochloride Using 370 mg (1.35 mmol) of the compound of Step A and according to the method of Reference Example 18 Step B, 200 mg of the title compound ( Yield 70%) was obtained as a gray solid.
  • Step A tert-Butyl 1-ethylhydrazinecarboxylate Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000, 37, 1, 47-55 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000, 37 (1), 47-55)
  • the title compound (64.8 g) was obtained as a colorless oil from 25.0 g of N-ethylhydrazine.
  • Step B tert-Butyl 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl (ethyl) carbamate Using 6.0 g (38 mmol) of the compound obtained in Step A according to the method of Reference Example 17 Step B, the title compound 6.5 g (66% yield) was obtained as a light brown crude solid.
  • Step C N-ethyl-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-amine hydrochloride Using the compound 6.10 g (23 mmol) obtained in Step B, according to the method of Reference Example 18, Step B, 4.15 g of the title compound ( Yield 90%) was obtained as a gray solid.
  • 1 H-NMR 300MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 1.26 (brs, 3H), 3.19 (brs, 2H), 4.43 (s, 4H), 7.3-7.4 (m, 4H), 10.9 (brs , 2H).
  • Step A tert-Butyl (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) carbamate 3.10 g (23.3 mmol) of 2-aminoindane was dissolved in 50 ml of dichloromethane, and 5.20 g of di-tert-butyl dicarbonate under ice-cooling ( 23.8 mmol) and 5 ml of triethylamine were added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the solution was concentrated under reduced pressure to give 4.68 g (yield 86%) of the title compound as a colorless oil.
  • Step B N-methylindan-2-amine hydrochloride
  • 2.56 g (67.46 mmol) of lithium aluminum hydride and 4.63 g (19.84 mmol) of the compound obtained in Step A were added and heated under reflux for 3 hours.
  • the reaction mixture was ice-cooled, and 2.56 ml of water, 2.56 ml of 15% aqueous sodium hydroxide, 7.68 ml of water and anhydrous magnesium sulfate were successively added with stirring.
  • the insoluble material was filtered through celite, and the solution was concentrated under reduced pressure to give 3.15 g of an oil.
  • Step A N- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) acetamide 2-aminoindane (1.07 g, 8.03 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and acetic anhydride (0.76 ml, 8.04 mmol) and triethylamine (1.7 ml) were cooled with ice And stirred at room temperature for 50 minutes.
  • Step A 6-Methyl-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2-oxime
  • the precipitated solid was filtered and washed with diisopropyl ether to obtain 5.36 g (yield 89%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 2.39 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 7.45-7.60 (m, 3H), 12.59 (s, 1H).
  • Step B 6-Methyl-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2- ⁇ O- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxime ⁇
  • the compound obtained in Step A (4.36 g, 24.9 mmol), imidazole (5.10 g, 74.7 mmol), tert-butyldimethylsilyl chloride (5.60 g, 37.4 mmol) was added to 50 ml of N, N-dimethylformamide at room temperature, and 95. Stir for 2 hours at ° C.
  • Step C Ethyl (1-hydroxy-6-methyl-2,3-dihydro-1H-indene- 2-yl) carbamate
  • the compound obtained in Step B (6.00 g, 20.7 mmol) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, and heated and stirred at 63 ° C. At the same temperature, 41.4 ml (41.4 mmol) of a 1 mol / L borane-tetrahydrofuran complex / tetrahydrofuran solution was slowly added dropwise. After stirring at the same temperature for 2.5 hours, the mixture was cooled to room temperature, and methanol was slowly added dropwise with stirring.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, methanol and toluene were added again, and the solution was concentrated under reduced pressure. After repeating this four times, the obtained colorless solid and 3.5 ml (24.8 mmol) of triethylamine were dissolved in 50 ml of dichloromethane and stirred under ice cooling. Next, 2.2 ml (22.8 mmol) of ethyl chloroformate was added, and the mixture was allowed to stand overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step D Ethyl (5-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) carbamate 3.90 g (13.9 mmol) of the compound obtained in Step C, triethylsilane in 90 ml of 1,2-dichloroethane with stirring at room temperature 4.4 ml (27.8 mmol) and 3.4 ml (27.8 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex dissolved in 20 ml of 1,2-dichloroethane were added, followed by stirring at 83 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with water and extracted with dichloromethane.
  • Step E 5, N-Dimethylindan-2-amine hydrochloride Using 2.76 g (12.6 mmol) of the compound obtained in Step D, according to the method of Reference Example 23, Step B, 1.52 g (yield 61%) of the title compound was obtained. Obtained as a yellow solid.
  • Step A 4-methyl-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2-oxime Using 5.00 g (34.2 mmol) of 4-methylindan-1-one according to the method of Reference Example 25, step A, 4.03 g of the title compound (Yield 67%) was obtained as a light brown solid.
  • Step B 4-Methyl-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2- ⁇ O- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxime ⁇
  • Step B 4-Methyl-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2- ⁇ O- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxime ⁇
  • Step C Ethyl (1-hydroxy-4-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) carbamate According to the method of Reference Example 25, Step C, using 6.24 g (21.6 mmol) of the compound obtained in Step B This gave 2.73 g (54% yield) of the title compound as a light brown solid.
  • Step D Ethyl (4-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) carbamate Using 2.73 g (11.6 mmol) of the compound obtained in Step C, according to the method of Reference Example 25, Step D, the title compound 2.36 g (93% yield) was obtained as a light brown solid.
  • Step E 4, N-dimethylindan-2-amine hydrochloride Using 2.36 g (10.8 mmol) of the compound obtained in Step D, according to the method of Reference Example 23, Step B, 1.85 g (yield 87%) of the title compound was obtained. Obtained as a brown solid.
  • Step A 5-Fluoro-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2-oxime Using 5.00 g (33.3 mmol) of 5-fluoroindan-1-one according to the method of Reference Example 25, Step A, 4.45 g of the title compound (75% yield) was obtained as a light brown solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 3.78 (s, 2H), 7.21-7.37 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 1H), 7.75-7.90 (m, 1H) , 12.67 (s, 1H).
  • Step B 5-Fluoro-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2- ⁇ O- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxime ⁇ Using the compound 4.45 g (24.8 mmol) obtained in Step A and according to the method of Reference Example 25, Step B, 5.15 g (yield 71%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 0.27 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 3.82 (s, 2H), 7.02-7.18 (m, 2H), 7.85-7.98 (m , 1H).
  • Step C Ethyl (1-hydroxy-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) carbamate According to the method of Reference Example 25, Step C, using 5.15 g (17.6 mmol) of the compound obtained in Step B 1.84 g (44% yield) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step D 5-Fluoro-N-methylindan-2-amine hydrochloride Using 1.84 g (7.69 mmol) of the compound obtained in Step C, according to the method of Reference Example 25 Step D and Reference Example 23 Step B, 1.06 g of the title compound (Yield 68%) was obtained as a light brown solid.
  • Step A 5-Chloro-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2-oxime Using 5.00 g (30.0 mmol) of 5-chloroindan-1-one according to the method of Reference Example 25, Step A, 4.67 g of the title compound (Yield 80%) was obtained as a light brown solid.
  • Step B Ethyl (1-hydroxy-5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) carbamate Using 4.45 g (24.8 mmol) of the compound obtained in Step A, using Reference Example 25 Steps B and C According to the method, 2.78 g (yield 39%) of the title compound was obtained as a brown oil.
  • Step C Ethyl (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) carbamate Using 2.78 g (10.87 mmol) of the compound obtained in Step B, according to the method of Reference Example 25, Step D, the title compound 2.31 g (89% yield) was obtained as a pale yellow solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 1.20-1.28 (m, 3H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.15-3.32 (m, 2H), 4.02-4.21 (m, 2H) , 4.43-4.52 (m, 1H), 4.85 (brs, 1H), 7.11-7.22 (m, 3H).
  • Step D 5-Chloro-N-methylindan-2-amine hydrochloride Using 2.31 g (9.64 mmol) of the compound obtained in Step C, according to the method of Reference Example 23, Step B, 1.79 g of the title compound (yield 85%) Was obtained as a pale green solid.
  • Step A 5-methoxy-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2-oxime Using 5.00 g (30.8 mmol) of 5-methoxyindan-1-one according to the method of Reference Example 25, Step A, 5.35 g of the title compound (Yield 91%) was obtained as a brown solid.
  • Step B 5-Methoxy-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2- ⁇ O- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxime ⁇ Using 3.40 g (17.8 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 25, Step B, 4.91 g (yield 90%) of the title compound was obtained as a light brown solid.
  • Step C Ethyl (1-hydroxy-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) carbamate According to the method of Reference Example 25, Step C, using 4.91 g (16.1 mmol) of the compound obtained in Step B 3.05 g (yield 81%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Step D Ethyl (5-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) carbamate Using 3.05 g (13.0 mmol) of the compound obtained in Step C according to the method of Reference Example 25, Step D, the title compound 2.35 g (77% yield) was obtained as a light brown solid.
  • Step E 5-methoxy-N-methylindan-2-amine hydrochloride 1.98 g of the title compound (93% yield) using 2.35 g (9.99 mmol) of the compound obtained in Step D according to the method of Reference Example 23, Step B was obtained as a light brown solid.
  • Step A According to the method of Reference Example 25, Step A using 10.0 g (52.0 mmol) of 5,6-dimethoxy-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2-oxime 5,6-dimethoxyindan-1-one, The title compound (11.64 g, yield 100%) was obtained as a light brown solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 3.66 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.19 (s, 1H ), 12.40 (s, 1H).
  • Step B 5,6-Dimethoxy-1H-indene-1,2 (3H) -dione 2- ⁇ O- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxime ⁇ Using 11.64 g (52.0 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 25, Step B, 16.70 g (yield 96%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 0.29 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 3.75 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.32 (s, 1H).
  • Step C Ethyl (5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) carbamate According to the method of Reference Example 25, Steps C and D using 10.0 g (29.8 mmol) of the compound obtained in Step B This gave 3.31 g (42% yield) of the title compound as a brown solid.
  • Step D 5,6-Dimethoxy-N-methylindan-2-amine hydrochloride Using 3.31 g (12.48 mmol) of the compound obtained in Step C and according to the method of Reference Example 23, Step B, 3.03 g of the title compound (yield 100) %) As a light brown solid.
  • Step A Using tert-butyl (3,4-dichlorophenyl) carbamate 3,4-dichloroaniline 5.00 g (30.9 mmol) according to the method of Reference Example 23, Step A, 4.62 g (yield 59%) of the title compound was obtained as a colorless solid. Obtained.
  • Step B 3,4-Dichloro-N-methylaniline hydrochloride Using 4.62 g (17.6 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 23, Step B, 3.38 g (yield 100%) of the title compound is colorless. Obtained as a solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 2.67-2.71 (m, 3H), 6.51-7.18 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 1H), 9.2-10.9 (broad, 2H).
  • Step A Using tert-butyl (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) carbamate 5-aminoindane (4.10 g, 30.9 mmol) according to the method of Reference Example 23, Step A, 6.98 g (yield 97 %) As a brown solid.
  • Step B N-methylindan-5-amine hydrochloride Using 6.98 g (29.9 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 23, Step B, 3.91 g (yield 71%) of the title compound as a brown solid Obtained.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 1.97-2.09 (m, 2H), 2.79-2.93 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 7.23-7.41 (m, 3H) , 11.10 (brs, 2H).
  • Step A tert-Butyl (trans-4-phenylcyclohexyl) carbamate Journal of Organic Chemistry, 1952, 17: 1017-1022 (Journal of Organic Chemistry, 1952, 17, 1017-1022) Using 4.02 g (16.15 mmol) of phenylcyclohexylamine hydrochloride and 4.8 ml (34 mmol) of triethylamine according to the method of Reference Example 23, Step A, 4.06 g (yield 91%) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step B Trans-N-methyl-4-phenylcyclohexaneamine hydrochloride Using 3.92 g (14.23 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 23, Step B, 3.11 g of the title compound (yield 97%) was obtained. Obtained as a colorless solid.
  • Step A tert-Butyl (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) carbamate Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23, 745-749 (Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23, 745-749)
  • Step A using 2.50 g (13.61 mmol) of 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamine hydrochloride, which is the described compound, and 2.01 ml (15.0 mmol) of triethylamine, the title compound 3.06 g (91% yield) was obtained as a light brown solid.
  • Step B N-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine hydrochloride Using the compound obtained in Step A (3.00 g, 12.13 mmol) according to the method of Reference Example 23, Step B, 1.66 g of the title compound (Yield 69%) was obtained as a colorless solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 1.71-1.85 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.73-2.95 (m, 3H) , 3.13-3.24 (m, 1H), 3.31-3.41 (m, 1H), 7.09-7.19 (m, 4H), 9.36 (brs, 2H).
  • Step A tert-butyl methyl (pyrrolidin-1-yl) carbamate N, N-diisopropylethylamine 25 ml (144 mmol), 5.00 g (34.2 mmol) of the compound obtained in Reference Example 17 Step A and 1,4-dibromobutane 7.40 g (34.2 mmol) was added, and the mixture was heated with stirring at 130 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled, diluted with ethyl acetate, the precipitated solid was filtered, and the resulting solution was concentrated under reduced pressure.
  • Step B N-methylpyrrolidin-1-amine hydrochloride 3.43 g (17.1 mmol) of the compound obtained in Step A was dissolved in 40 ml of ethyl acetate, and then 20 ml (80.0 mmol) of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added at room temperature. After standing overnight at the same temperature, the solvent was concentrated under reduced pressure to give 3.42 g (yield> 100%) of the title compound as a brown oil.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 1.83-1.92 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 3.19 (brs, 4H), 5.4-6.8 (br, 2H).
  • Step A tert-butyl 2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl (methyl) carbamate tert-butyl 1-methylhydrazinecarboxylate 5.00 g (34.2 mmol) and (2Z) -1,4-dichloro-2-butene 3.6 According to the method of Reference Example 35, Step A, 5.85 g (yield 86%) of the title compound was obtained as a yellow oil using ml (34.2 mmol).
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 1.39 (s, 9H), 2.90 (s, 3H), 3.77 (s, 4H), 5.74 (s, 2H).
  • Step B N-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-amine hydrochloride Using the compound 5.85 g (29.5 mmol) obtained in Step A according to the method of Reference Example 35 Step B, 3.07 g of the title compound ( Yield 77%) was obtained as a reddish brown solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 2.64 (s, 3H), 3.95 (s, 4H), 5.87 (s, 2H), 7.83 (brs, 2H).
  • Step A (3aR, 7aS) -Nitrosooctahydro-1H-isoindole tetrahedron, 55, 1999, 9439-9454 (Tetrahedron, 55 (1999), 9439-9454) is a compound described in cis-octahydro- Dissolve 1.81 g (14.5 mmol) of 1H-isoindole in 16 ml of 1N hydrochloric acid, gradually add 6.22 g (90.1 mmol) of sodium nitrite dissolved in 20 ml of water with stirring on ice, and then add 3 ml at the same temperature. Stir for hours.
  • Step B (3aR, 7aS) -N-methyleneoctahydro-2H-isoindole-2-amine 50 ml of diethyl ether was added to 0.89 g (23 mmol) of lithium aluminum hydride, and 1.20 g of the compound of Step A was stirred with stirring under ice cooling. 7.78 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. After cooling the reaction solution with ice, 0.89 ml of water, 0.89 ml of 15% aqueous sodium hydroxide, 2.67 ml of water and sodium sulfate were successively added with stirring.
  • Step C (3aR, 7aS) -N-methyloctahydro-2H-isoindole-2-amine 50 ml of diethyl ether was added to 204 mg (5.38 mmol) of lithium aluminum hydride, and the mixture was stirred under ice cooling. Thereto was added 505 mg (3.39 mmol) of the compound obtained in Step B, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was ice-cooled, and then 0.204 ml of water, 0.204 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution, 0.615 ml of water and sodium sulfate were successively added with stirring.
  • Step A (3aR, 6aS) -cis-N-methylenehexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -amine 3-amino-3-azabicyclo [3.3.0] octane hydrochloride to 2.50 g (15.4 mmol) Then, 4.5 ml of water and 1.26 g (15.4 mmol) of sodium acetate were added and stirred under ice cooling. To this, 1.37 ml of 37% formalin was added and stirred for 5 minutes, and then a diluted aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution.
  • Step B (3aR, 6aS) -cis-N-methylhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -amine
  • the title compound 2.53 g (yield> 100%) was obtained as a colorless oil.
  • Step A N-Methylenemorpholin-4-amine Using 2.50 g (24.5 mmol) of N-aminomorpholine and according to the method of Reference Example 38, Step A, 1.89 g (yield 68%) of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step A 4-Nitrosothiomorpholine Using 11.53 g (111.7 mmol) of thiomorpholine, 7.26 g (yield 49%) of the title compound was obtained as a yellow solid by the method of Reference Example 37, Step A.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 2.57-2.61 (m, 2H), 2.4-2.89 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 4.49-4.53 (m, 2H) .
  • Step C N-methylthiomorpholin-4-amine Using 3.38 g of the compound obtained in Step B, following the method of Reference Example 37, Step C, 3.50 g (yield> 100%) of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step A Using 2.50 g (21.9 mmol) of N-methylenepiperidin-1-amine N-nitrosopiperidine according to the method of Reference Example 37, Step B, 1.63 g (yield 66%) of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step B N-methylpiperidin-1-amine Using 1.63 g (14.5 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 37, Step C, 1.65 g (yield> 100%) of the title compound as a yellow oil Obtained.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 1.39-1.42 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 4H), 1.83-1.90 (m, 4H), 2.59 (s, 3H).
  • Step A 2-nitroso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Using 3.3 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (37.5 mmol) according to the method of Reference Example 37, step A, 3.33 g of the title compound (yield) 55%) as a pale yellow solid.
  • Step B N-methylene-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -amine Using 3.00 g (18.5 mmol) of the compound obtained in Step A and following the method of Reference Example 37, Step B, 2.86 g (yield) 95%) as a pale yellow oil.
  • Step C N-methyl-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -amine Using 2.86 g (17.9 mmol) of the compound obtained in Step B and following the method of Reference Example 37, Step C, 2.65 g (yield) 92%) as a yellow oil.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 2.68 (s, 3H), 2.98 (s, 4H), 3.87 (s, 2H), 7.01-7.27 (m, 4H).
  • Step A Using 2.00 g (17.5 mmol) of N-methyleneazepan-1-amine 1-aminohomopiperidine according to the method of Reference Example 38, Step A, 1.88 g (yield 85%) of the title compound was obtained as a reddish brown oil. .
  • Step B N-methylazepan-1-amine hydrochloride Using 1.20 g (9.5 mmol) of the compound obtained in Step A, the pale yellow oil obtained in accordance with Reference Example 37, Step C was dissolved in 15 ml of diethyl ether and stirred on ice. The lower 4N hydrochloric acid-dioxane solution (1.8 ml) was added, and the solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.85 g, yield 53%) as a pale yellow oil.
  • Step A Using 5.00 g (30.8 mmol) of 1-phenylpiperazine 1-phenylpiperazine according to the method of Reference Example 37, Step A, 1.10 g (yield 19%) of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step B N-methylene-4-phenylpiperazin-1-amine Using 1.10 g (5.8 mmol) of the compound obtained in Step A, according to the method of Reference Example 37, Step B, 1.35 g (yield> 100%) of the title compound. Obtained as a yellow oil.
  • Reference example 45 (2-Fluorobenzyl) methylamine 1.00 g (5.29 mmol) of 2-fluorobenzyl bromide dissolved in 5 ml of 40% aqueous methylamine solution and 2 ml of tetrahydrofuran was added to 5 ml of tetrahydrofuran with stirring under ice-cooling, and the mixture was heated at the same temperature for 1 hour. Stir. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 46 tert-Butyl 4- (methylamino) piperidine-1-carboxylate tert-Butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate 3.99 g (20 mmol) and 30 ml of ethanol were added under ice-cooling and stirring. 2.70 g (40 mmol) of methylamine hydrochloride ), 5.6 ml (40 mmol) of triethylamine, and 11.8 ml (40 mmol) of titanium (IV) isopropoxide, and then stirred at room temperature for 8 hours. Next, 1.14 g (30 mmol) of sodium borohydride was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Step A 1-Benzylideneamino-piperazine
  • the title compound 5.9 g was obtained as a pale yellow solid from 20.0 g of piperazine according to the method described in the specification of DE-A-2127171.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 3.05-3.09 (m, 4H), 3.14-3.19 (m, 4H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.57-7.62 (m, 3H) .
  • Step B 1-Benzylideneamino-4-[(2-nitrophenyl) sulfonyl] piperazine 3.45 g (18.24 mmol) of the compound obtained in Step A is dissolved in 50 ml of dichloromethane, and 3.8 ml (27 mmol) of triethylamine and 4.45 of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride. g (20.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours, and then allowed to stand overnight. The reaction solution was diluted with 200 ml of dilute aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 200 ml of diethyl ether.
  • Step C 4-[(2-Nitrophenyl) sulfonyl] piperazin-1-amine 1N hydrochloric acid was added to 6.61 g (17.67 mmol) of the compound obtained in Step B, and a Dean-Stark trap was installed. The resulting benzaldehyde was distilled off azeotropically in the flask for 6 hours. The reaction solution was cooled and washed with diethyl ether, and then the aqueous layer was made alkaline by adding potassium carbonate.
  • Step D N-methylene-4-[(2-nitrophenyl) sulfonyl] piperazin-1-amine Using 4.85 g (16.94 mmol) of the compound obtained in Step C and according to the method of Reference Example 38, Step A, 4.93 g of the title compound (Yield 98%) was obtained as a pale yellow oil.
  • Step E N-methyl-4-[(2-nitrophenyl) sulfonyl] piperazin-1-amine
  • a mixed solvent of 50 ml of methanol and 30 ml of tetrahydrofuran was added 4.93 g (16.53 mmol) of the compound obtained in Step D, followed by stirring under ice cooling.
  • 1.35 g (21.49 mmol) of sodium cyanoborohydride 1 ml of acetic acid and 10 ml of methanol were added dropwise in small portions. After completion of dropping, the mixture was further stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was poured into dilute aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform.
  • Step A 1-Benzyl-4- (methylsulfonyl) piperazine
  • dichloromethane 10.0 g (56.73 mmol) of 1-benzylpiperazine was added, and 4.4 ml (56.85 mmol) of methanesulfonyl chloride was added while stirring under ice-cooling. For 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with 10% aqueous sodium carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (9.58 g, yield 66%) as a pale yellow solid.
  • Step B 1- (Methylsulfonyl) piperazine hydrochloride Into 70 ml of dichloromethane was added 9.58 g (37.66 mmol) of the compound obtained in Step A, and while stirring under ice cooling, 1-chloroethyl chloroformate (4.53 ml, 41.43 mmol) was added. Then, it stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 70 ml of methanol and heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitated solid was filtered and washed with a small amount of methanol.
  • Step C 1- (Methylsulfonyl) -4-nitrosopiperazine Using 6.65 g (33.14 mmol) of the compound obtained in Step B and according to the method of Reference Example 37, Step A, 3.75 g (yield 59%) of the title compound was pale yellow. Obtained as a solid.
  • Step D N-methylene-4- (methylsulfonyl) piperazin-1-amine Using 3.75 g (19.41 mmol) of the compound obtained in Step C and according to the method of Reference Example 37, Step B, 2.12 g of the title compound (57% yield) ) Was obtained as a colorless solid.
  • Step E N-methyl-4- (methylsulfonyl) piperazin-1-amine Using 2.12 g (11.08 mmol) of the compound obtained in Step D according to the method of Reference Example 37, Step C, 1.73 g of the title compound (yield 81%) ) Was obtained as a yellow oil.
  • Step A tert-Butyl [2- (2-thienyl) ethyl] carbamate Using 2.00 g (15.72 mmol) of [2- (2-thienyl) ethyl] amine, according to the method of Reference Example 23, Step A, 3.86 g of the title compound was yellow. Obtained as an oil.
  • Step B Methyl [2- (2-thienyl) ethyl] amine hydrochloride Using 3.86 g of the compound obtained in Step A, 2.44 g of the title compound in the method of Reference Example 23, Step B (total yield of 87% from Step A) Was obtained as a colorless solid.
  • Step A [2- (2-Furyl) ethyl] amine 50 ml of tetrahydrofuran was added to 2.05 g (53.91 mmol) of lithium aluminum hydride and stirred under ice cooling. Thereto was added a solution of 2- (2-nitrovinyl) furan 2.50 g (17.97 mmol) in 30 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was ice-cooled, and 80 ml of hydrous diethyl ether, 80 ml of tetrahydrofuran, and 14 ml of a saturated aqueous sodium sulfate solution were sequentially added while stirring.
  • Step C [2- (2-Furyl) ethyl] methylamine 40 ml of tetrahydrofuran was added to 1.79 g (47.16 mmol) of lithium aluminum hydride, and the mixture was stirred under ice cooling. Thereto was added 20 ml of a tetrahydrofuran solution containing 3.94 g of the compound obtained in Step B, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was ice-cooled, and 60 ml of hydrous diethyl ether, 60 ml of tetrahydrofuran, and 12 ml of a saturated aqueous sodium sulfate solution were successively added while stirring.
  • Step A tert-butyl [2- (2-methoxyphenyl) ethyl] carbamate Using 2.00 g (13.23 mmol) of [2- (2-methoxyphenyl) ethyl] amine according to the method of Reference Example 23, step A, 4.44 g of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step B [2- (2-Methoxyphenyl) ethyl] methylamine hydrochloride Using the compound obtained in Step A, 4.44 g, according to the method of Reference Example 23, Step B, 2.47 g of the title compound (total yield from Step A: 93 %) As a colorless solid.
  • Step A tert-Butyl [2- (3-methoxyphenyl) ethyl] carbamate Using 2.00 g (13.23 mmol) of [2- (3-methoxyphenyl) ethyl] amine according to the method of Reference Example 23, step A, 4.53 g of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step B [2- (3-Methoxyphenyl) ethyl] methylamine hydrochloride Using 4.53 g of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 23, Step B, 2.15 g of the title compound (total yield from Step A: 81 %) As a colorless solid.
  • Step A tert-Butyl [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] carbamate Using 2.00 g (13.23 mmol) of [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] amine according to the method of Reference Example 23, Step A, 3.98 g of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step B [2- (4-Methoxyphenyl) ethyl] methylamine hydrochloride Using 3.98 g of the compound obtained in Step A, according to the method of Reference Example 23, Step B, 2.15 g of the title compound (total yield from Step A: 81 %) As a colorless solid.
  • Step A 1-Methyl-2- (2-nitrovinyl) benzene Ortho-tolualdehyde (10.00 g, 83.23 mmol) was dissolved in acetic acid (50 ml), ammonium acetate (6.93 g, 89.89 mmol) and nitromethane (7 ml, 129 mmol) were added. After stirring for hours, it was left overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (12.71 g, yield 94%) as a brown oil.
  • Step B [2- (2-Methylphenyl) ethyl] amine hydrochloride Using the compound obtained in Step A 12.71 g (77.89 mmol) and following the procedure of Reference Example 50 Step A, [2- (2-Methylphenyl) ethyl A crude amine product was obtained. This was dissolved in 200 ml of ethyl acetate, 20 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added, the precipitated solid was filtered, washed with diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to give 4.30 g (yield 32%) of the title compound as colorless. Obtained as a solid. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 2.30 (s, 3H), 2.92 (brs, 4H), 7.12-7.20 (m, 4H), 8.23 (brs, 3H).
  • Step C tert-Butyl [2- (2-methylphenyl) ethyl] carbamate
  • the title compound according to the method of Reference Example 23, Step A, using 2.50 g (14.56 mmol) of the compound obtained in Step B and 3 ml (21.8 mmol) of triethylamine 3.73 g was obtained as a pale yellow oil.
  • Step D [2- (2-Methylphenyl) ethyl] methylamine hydrochloride Using 3.73 g of the compound obtained in Step C and according to the method of Reference Example 23, Step B, 2.35 g of the title compound (total yield from Step C: 87 %) As a colorless solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 2.31 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.93-3.04 (m, 4H), 7.13-7.20 (m, 4H), 9.24 (brs, 2H).
  • Step A Using 10.00 g (83.23 mmol) of 1-methyl-3- (2-nitrovinyl) benzene meta-tolualdehyde according to the method of Reference Example 54, step A, 12.75 g (yield 94%) of the title compound was obtained as a brown oil. Obtained.
  • Step B [2- (3-Methylphenyl) ethyl] amine hydrochloride Using the compound obtained in Step A, 12.75 g (78.14 mmol), according to the method of Reference Example 50, Step A, [2- (3-Methylphenyl) ethyl A crude amine product was obtained. This was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, 21 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added, the precipitated solid was filtered, washed with diethyl ether, and dried under reduced pressure to give 3.27 g (yield 24%) of the title compound as a pale salt. Obtained as a yellow solid.
  • Step C tert-Butyl [2- (3-methylphenyl) ethyl] carbamate Using 2.50 g (14.56 mmol) of the compound obtained in Step B and 3 ml (21.9 mmol) of triethylamine according to the method of Reference Example 23, Step A, the title compound 3.78 g was obtained as a yellow oil.
  • Step D [2- (3-Methylphenyl) ethyl] methylamine hydrochloride Using 3.78 g of the compound obtained in Step C, according to the method of Reference Example 23, Step B, 2.24 g of the title compound (total yield from Step C: 83 %) As a colorless solid.
  • Step A tert-butyl [2- (4-methylphenyl) ethyl] carbamate Using 3.63 g (26.85 mmol) of [2- (4-methylphenyl) ethyl] amine according to the method of Reference Example 23, step A, 7.13 g of the title compound was obtained as a yellow oil.
  • Step B [2- (4-Methylphenyl) ethyl] methylamine hydrochloride Using the compound 7.13 g obtained in Step A, according to the method of Reference Example 23, Step B, 3.85 g of the title compound (total yield from Step A: 77 %) As a colorless solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 2.28 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 2H), 7.14 (s, 4H), 9.13 (brs, 2H).
  • Step A N- (trans-2-phenylcyclopropyl) formamide 2.74 g (16.15 mmol) of trans-2-phenylcyclopropylamine hydrochloride was dissolved in 50 ml of water, made alkaline with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. . The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, insolubles were filtered, and the solution was concentrated under reduced pressure. 18.5 ml of formic acid was added to the residue, and the mixture was ice-cooled. Then, 7 ml of acetic anhydride was added dropwise with stirring.
  • Step B Trans-N-methyl-2-phenylcyclopropanamine A solution of 2.36 g (14.64 mmol) of the compound obtained in Step A in a suspension of 0.66 g (17.57 mmol) of sodium borohydride in 55 ml of tetrahydrofuran at room temperature in 32 ml of tetrahydrofuran was dripped. Then, a solution of iodine 1.86 g (7.33 mmol) in 63 ml of tetrahydrofuran was added dropwise, and then heated under reflux overnight. The reaction mixture was ice-cooled, 125 ml of methanol was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step A tert-Butyl (trans-2-phenylcyclopropyl) carbamate Trans-2-phenylcyclopropylamine Hydrochloride 1.12 g (6.60 mmol) and triethylamine 1.0 ml (7.17 mmol) were used according to the method of Reference Example 23, Step A. The title compound (944 mg, yield 61%) was obtained as a pale yellow solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 1.10-1.19 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.73 (brs, 1H), 4.85 (brs) , 1H), 7.11-7.29 (m, 5H).
  • Step A tert-butyl 4,6-dihydro-5H-thieno [2,3-c] pyrrol-5-yl (methyl) carbamate Journal of Organic Chemistry, Vol. 31, pages 3592-3595, 1966 2,3-bis (bromomethyl) thiophene 3.59 g (13.3 mmol) and 1.94 g (13.3 mmol) of the compound of Step 17 of Reference Example 17 were dissolved in 100 ml of N-methylpyrrolidone, and the temperature of the reaction solution was 80 to 85 ° C. While stirring, 5.0 ml (35.9 mmol) of triethylamine was slowly added with stirring. The mixture was heated and stirred at the same temperature for 10 hours, and then left overnight at room temperature.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oil was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-hexane) to give 1.31 g (yield 39%) of the title compound as an orange oil. It was.
  • Step B N-methyl-4,6-dihydro-5H-thieno [2,3-c] pyrrol-5-amine hydrochloride Using 1.31 g (5.15 mmol) of the compound obtained in Step A, According to the method, 764 mg (yield 78%) of the title compound was obtained as a pale purple solid.
  • Step B N- (2-phenoxyphenyl) iminodiacetic acid 11.6 g (32 mmol) of the compound obtained in Step A was dissolved in 150 ml of methanol. While stirring at room temperature, 150 ml of 1N sodium hydroxide was added and stirred at the same temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 160 ml of 1N hydrochloric acid was added. The precipitated solid was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound (8.19 g, yield 85%) as a colorless solid.
  • Step A 4-Chloro-1- (4-chlorophenoxy) -2-nitrobenzene 14.42 g (112 mmol) of 4-chlorophenol is dissolved in 200 ml of N, N-dimethylformamide, and 4.50 g (113 mmol) of 60% sodium hydride is dissolved at room temperature. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. Next, 19.74 g (103 mmol) of 1,4-dichloro-2-nitrobenzene was added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction solution was cooled and poured into ice water.
  • Step B 5-Chloro-2- (4-chlorophenoxy) aniline 3.25 g (11.44 mmol) of the compound obtained in Step A is dissolved in 100 ml of methanol, and a catalytic amount of ferric chloride (FeCl 3 ) and activated carbon are added thereto. Stir at room temperature. Next, 1.7 ml (35 mmol) of hydrazine monohydrate was added, and then heated under reflux for 40 minutes. The reaction mixture was cooled, filtered through celite, and the solution was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • FeCl 3 ferric chloride
  • activated carbon activated carbon
  • Step D N- [5-Chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid Using 4.80 g (11.26 mmol) of the compound obtained in Step C and according to the method of Reference Example 60, Step B, 3.95 g of the title compound ( Yield 95%) was obtained as a colorless solid.
  • a mixed solvent 12.07 g (48.35 mmol) of the compound obtained in Step A and 14.08 g (252 mmol) of reduced iron were added, and 100 The mixture was heated and stirred at ° C for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the insoluble material was filtered through celite. The solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester 10.0 g (45.52 mmol) of the compound obtained in Step B and 15 ml (135 mmol) of ethyl bromoacetate are dissolved in 100 ml of acetonitrile, and hydrogen phosphate is added thereto. 22.81 g (131 mmol) of dipotassium and 3.38 g (23 mmol) of sodium iodide were added and heated under reflux for 28 hours. The reaction solution was cooled, diluted with toluene, washed with water, sodium hydrogensulfite and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step D N- [2- (4-Chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid 5.64 g (89% yield) of the title compound according to the method of Reference Example 60, Step B using 7.44 g (19.0 mmol) of the compound obtained in Step C ) was obtained as a colorless solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 4.03 (s, 4H), 6.84-6.92 (m, 5H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H) , 12.46 (brs, 2H).
  • Step A 4-Chloro-2- (4-chlorophenoxy) -1-nitrobenzene Using 10.65 g (60.67 mmol) of 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene according to the method of Reference Example 62, Step A, 5.38 g of the title compound (Yield 31%) was obtained as a yellow solid.
  • Step B 4-Chloro-2- (4-chlorophenoxy) aniline Using 5.33 g (18.76 mmol) of the compound obtained in Step A, according to the method of Reference Example 61, Step B, 4.30 g (yield 90%) of the title compound was obtained. Obtained as a yellow solid.
  • Step C N- [4-Chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using the compound obtained in Step B, 4.30 g (16.92 mmol), according to the method of Reference Example 60, Step A, the title compound 6.95 g (96% yield) was obtained as a pale yellow oil.
  • Step D N- [4-Chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid
  • Step B using 6.95 g (16.3 mmol) of the compound obtained in Step C, 5.07 g of the title compound ( Yield 84%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 2- (4-Chlorophenoxy) -5-trifluoromethylaniline 1-chloro-2-nitro-4-trifluoromethylbenzene 12.32 g (54.62 mmol) and 4-chlorophenol 7.80 g (60.67 mmol) Reference Example 61 According to the method of Steps A and B, 8.86 g (yield 56%) of the title compound was obtained as a yellow oil.
  • Step B N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5-trifluoromethylphenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 3.47 g (12.06 mmol) of the compound obtained in Step A, the procedure described in Reference Example 60, Step A is used. 3.45 g (62% yield) of compound was obtained as a yellow oil.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5-trifluoromethylphenyl] iminodiacetic acid Using the compound obtained in Step B, 3.45 g (7.50 mmol), according to the method of Reference Example 60, Step B, the title compound 2.69 g (90% yield) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 1- (4-chlorophenoxy) -4-fluoro-2-nitrobenzene Using 21.21 g (165 mmol) of 4-chlorophenol and 25.00 g (157.1 mmol) of 1,4-difluoro-2-nitrobenzene, Step A in Reference Example 62 In this manner, 39.04 g (yield 93%) of the title compound was obtained as a dark red oily substance.
  • Step B 2- (4-Chlorophenoxy) -5-fluoroaniline Using 39.04 g (145.87 mmol) of the compound obtained in Step A, according to the method of Reference Example 61, Step B, 31.95 g of the title compound (yield 92%) was obtained. Obtained as a light brown solid.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5-fluorophenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 15.98 g (67.2 mmol) of the compound obtained in Step B and according to the method of Reference Example 61, Step C, the title compound 18.36 g (yield 67%) was obtained as a colorless solid.
  • Step D N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5-fluorophenyl] iminodiacetic acid 15.24 g (44.65 mmol) of the compound obtained in Step C was used according to the method of Reference Example 60, Step B, and 15.24 g ( Yield 97%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 1- (4-Chlorophenoxy) -4-methoxy-2-nitrobenzene
  • the title compound (3.50 g, yield 67%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Step B 2- (4-Chlorophenoxy) -5-methoxyaniline Using 3.50 g (12.5 mmol) of the compound obtained in Step A, according to the method of Reference Example 61, Step B, 3.00 g of the title compound (yield 96%) was obtained. Obtained as a pale yellow oil.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5-methoxyphenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 3.00 g (12.01 mmol) of the compound obtained in Step B, according to the method of Reference Example 60, Step A, the title compound 5.00 g (99% yield) was obtained as a colorless oil.
  • Step D N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5-methoxyphenyl] iminodiacetic acid 5.00 g (11.9 mmol) of the compound obtained in Step C and 3.56 g of the title compound according to the method of Reference Example 60, Step B ( Yield 83%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 1- (4-Chlorophenoxy) -4-methyl-2-nitrobenzene
  • the title compound (4.20 g, yield 79%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Step B 2- (4-Chlorophenoxy) -5-methylaniline Using 4.20 g (15.9 mmol) of the compound obtained in Step A, according to the method of Reference Example 61, Step B, 3.70 g of the title compound (yield 99%) was obtained. Obtained as a pale yellow oil.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5-methylphenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 3.70 g (15.8 mmol) of the compound obtained in Step B, according to the method of Reference Example 60, Step A, the title compound 5.71 g (89% yield) was obtained as a colorless oil.
  • Step D N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5-methylphenyl] iminodiacetic acid According to the method of Reference Example 60, Step B, using the compound 5.70 g (14.1 mmol) obtained in Step C, 4.50 g of the title compound ( The yield was 92%) as a colorless solid.
  • Step A 1- (4-Chlorophenoxy) -4- (methylthio) -2-nitrobenzene Using 15.69 g (77.04 mmol) of 1-chloro-4- (methylthio) -2-nitrobenzene and 11.31 g (87.97 mmol) of 4-chlorophenol Then, according to the method of Reference Example 61, Step A, 18.03 g (yield 79%) of the title compound was obtained as a bright yellow solid.
  • Step B 2- (4-Chlorophenoxy) -5- (methylthio) aniline Using 8.83 g (29.86 mmol) of the compound obtained in Step A and following the method of Reference Example 61, Step B, 7.71 g of the title compound (yield 97%) ) Was obtained as an orange oil.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (methylthio) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 3.28 g (12.34 mmol) of the compound obtained in Step B, the procedure described in Reference Example 60, Step A is used. 714 mg (yield 11%) of the compound was obtained as a colorless oil.
  • Step D N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (methylthio) phenyl] iminodiacetic acid 860 mg (1.96 mmol) of the compound obtained in Step C was used according to the method of Reference Example 60 Step B and 637 mg of the title compound ( Yield 85%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 4,5-dichloro-2- (4-chlorophenoxy) aniline
  • 653 mg (yield 34%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Step B N- [4,5-Dichloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 642 mg (2.23 mmol) of the compound obtained in Step A, according to the method of Reference Example 60, Step A, the title compound 454 mg (44% yield) was obtained as a colorless oil.
  • Step C N- [4,5-dichloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid 605 mg (1.31 mmol) of the compound obtained in Step B was used according to the method of Reference Example 60, Step B, and the title compound 429 mg ( Yield 81%) was obtained as a colorless solid.
  • Reference example 70 N- [5- (tert-butoxycarbonyl) -2- (4-chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid
  • Step A 4-chloro-3-nitrobenzoic acid tert-butyl ester 4-chloro-3-nitrobenzoic acid 18.0 g (89.3 mmol), 4-dimethylaminopyridine 21.8 g (178.4 mmol), WSC 34.2 g (178.4 mmol) in dichloromethane Dissolved in 180 ml. While stirring at room temperature, 13.5 g (182 mmol) of tert-butanol was added, and the mixture was stirred overnight at the same temperature. The reaction solution was washed with water, and the organic layer was concentrated.
  • Step B 4- (4-Chlorophenoxy) -3-nitrobenzoic acid tert-butyl ester Step of Reference Example 62 using 10.0 g (38.8 mmol) of the compound obtained in Step A and 5.54 g (43.1 mmol) of 4-chlorophenol According to the method of A, 12.1 g (yield 89%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Step C 3-Amino-4- (4-chlorophenoxy) benzoic acid tert-butyl ester Using 6.0 g (17.2 mmol) of the compound obtained in Step B and according to the method of Reference Example 61, Step B, 6.54 g of the title compound Ratio> 100%) as a pale yellow oil.
  • Step D N- [5- (tert-butoxycarbonyl) -2- (4-chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester
  • Step E N- [5- (tert-butoxycarbonyl) -2- (4-chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid 1.87 g (3.8 mmol) of the compound obtained in Step D was used according to the method of Reference Example 60, Step B. The title compound (1.64 g, yield 99%) was obtained as a colorless solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 1.56 (s, 9H), 4.16 (s, 4H), 6.79-6.91 (m, 4H), 7.2-7.28 (m, 3H), 9.58 (brs, 2H).
  • Step A 4- (4-Chlorophenoxy) -3-nitrobenzoic acid methyl ester 4-chloro-3-nitrobenzoic acid methyl ester 4.00 g (18.6 mmol) and 4-chlorophenol 2.65 g (20.6 mmol) were used as reference examples. According to the method of 62 Step A, the title compound (4.90 g, yield 87%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Step B 3-Amino-4- (4-chlorophenoxy) benzoic acid methyl ester Using 4.90 g (16.1 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 61, Step B, 4.48 g (yield 100) %) As a pale yellow oil.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (methoxycarbonyl) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 4.48 g (16.1 mmol) of the compound obtained in Step B, according to the method of Reference Example 60, Step A, This gave 4.10 g (57% yield) of the title compound as a colorless oil.
  • Step D N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (methoxycarbonyl) phenyl] iminodiacetic acid
  • the title compound according to the method of Reference Example 60, Step B, using 3.00 g (6.67 mmol) of the compound obtained in Step C 1.51 g (57% yield) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 1- (4-Chlorophenoxy) -4- (1-oxopropyl) -2-nitrobenzene 4-chlorophenol 3.08 g (23.95 mmol), obtained according to the method described in the published German Patent Application No. 1168917 Using 10.00 g (47.25 mmol) of compound 1- (4-chloro-3-nitrophenyl) propan-1-one according to the method of Reference Example 62, step A, 5.07 g of the title compound (yield 35%) was obtained as a yellow solid. Got as.
  • Step B 1- (4-Chlorophenoxy) -4- (2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-nitrobenzene 60 ml of toluene in a flask equipped with a Dean-Stark water removal device (Dean-Stark trap) Then, 5.00 g (16.36 mmol) of the compound obtained in Step A, 2.00 g (32.22 mmol) of ethylene glycol and 312 mg (1.64 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added and heated under reflux for 5 hours.
  • the reaction mixture was cooled, diluted aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give 6.04 g of the title compound as a yellow oil.
  • Step C 2- (4-Chlorophenoxy) -5- (2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl) aniline
  • Step B using 6.04 g of the compound obtained in Step B 5.11 g of compound (total yield from Step B: 98%) was obtained as a colorless solid.
  • Step D N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 5.11 g (15.98 mmol) of the compound obtained in Step C According to the method of Reference Example 60, step A, the title compound (6.69 g, yield 85%) was obtained as a yellow oil.
  • Step E N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] iminodiacetic acid Using 6.69 g (13.60 mmol) of the compound obtained in Step D, Reference Example 60 According to the method of Step B, 4.84 g (yield 82%) of the title compound was obtained as a pale red solid.
  • Step A 4- (4-Chlorophenoxy) -3-nitroacetophenone According to the method of Reference Example 62, Step A using 3.54 g (27.6 mmol) of 4-chlorophenol and 5.00 g (25.1 mmol) of 4-chloro-3-nitroacetophenone. , 3.47 g (yield 48%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Step B N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] iminodiacetic acid 2.99 g (10.6 mmol) of the compound obtained in Step A, ethylene glycol 1.2
  • Step B N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] iminodiacetic acid 2.99 g (10.6 mmol) of the compound obtained in Step A, ethylene glycol 1.2
  • Reference Example 61 Step B Reference Example 60 Steps A and B using ml (21.2 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate 0.20 g, the title compound 1.41 g (Yield 32%) was obtained as a light brown solid.
  • Step A 1- (4-Chlorophenoxy) -4- (methylsulfonyl) -2-nitrobenzene 4-chlorophenol 3.08 g (23.95 mmol), 1-fluoro-4- (methylsulfonyl) -2-nitrobenzene 5.00 g (22.81 mmol) According to the method of Reference Example 62, step A, the title compound (5.93 g, yield 79%) was obtained as a yellow-green solid.
  • Step B 2- (4-Chlorophenoxy) -5- (methylsulfonyl) aniline Using 5.93 g (18.09 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 61, Step B, 4.42 g of the title compound (yield 82 %) As a red oil.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (methylsulfonyl) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 4.42 g (14.84 mmol) of the compound obtained in Step B, according to the method of Reference Example 60, Step A, This gave 4.94 g (yield 71%) of the title compound as a yellow oil.
  • Step D N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (methylsulfonyl) phenyl] iminodiacetic acid
  • the title compound according to the method of Reference Example 60, Step B, using 4.94 g (10.51 mmol) of the compound obtained in Step C 3.19 g (yield 73%) was obtained as a yellow amorphous solid.
  • Step A N- [5-carboxyl-2- (4-chlorophenoxy)] phenyliminodiacetic acid diethyl ester 3.00 g (4.57 mmol) of the compound obtained in Reference Example 70 Step D was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature. 7 ml of fluoroacetic acid was added and stirred overnight at the same temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ice water was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with dilute sodium bicarbonate water and 10% aqueous citric acid solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step B N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (methoxycarbonylamino) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester 500 mg (1.15 mmol) of the compound obtained in Step A at room temperature in 5 ml of toluene, diphenyl phosphate azide 0.27 ml (1.26 mmol) and triethylamine 0.17 ml (1.26 mmol) were added, and then the mixture was heated to reflux for 1 hour. Next, 0.93 ml of methanol was added to the reaction solution, and the mixture was subsequently heated to reflux for 21 hours.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (methoxycarbonylamino) phenyl] iminodiacetic acid Using the compound 358 mg (0.77 mmol) obtained in Step B, according to the method of Reference Example 60, Step B, the title compound 338 mg (yield 100%) was obtained as a pale yellow solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 3.64 (s, 3H), 3.99 (s, 4H), 6.77-6.87 (m, 3H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 9.58 (s, 1H), 12.41 (brs, 2H).
  • Step A N- [5- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (4-chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester 1.50 g (3.44 mmol) of the compound obtained in Reference Example 75 Step A, 6.6 ml of tert-butanol Using, according to the method of Reference Example 75, Step B, 1.09 g (yield 63%) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step B N- [5- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (4-chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid 1.09 g (2.15 mmol) of the compound obtained in Step A was used according to the method of Reference Example 60, Step B. 948 mg (98% yield) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step A N- [5- ⁇ (2-acetylhydrazino) carbonyl ⁇ -2- (4-chlorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester 800 mg (1.84 mmol) of the compound obtained in Reference Example 75 Step A in 10 ml of tetrahydrofuran 1,1′-carbonyldiimidazole (387 mg, 2.39 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. Next, 143 mg (1.93 mmol) of acetohydrazide was added while stirring the reaction solution under ice cooling, and then stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous ammonium chloride was added to the residue, extracted with dichloromethane, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (methanol-dichloromethane) to obtain 373 mg (yield 41%) of the title compound as a colorless amorphous solid.
  • Step B N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester
  • Compound obtained in step A in 7.5 ml toluene 370 mg (0.75 mmol) and Lawson reagent 365 mg (0.90 mmol) were added, and the mixture was heated and stirred for 3 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) phenyl] iminodiacetic acid Using 260 mg (0.53 mmol) of the compound obtained in Step B According to the method of Reference Example 60, step B, the title compound (226 mg, yield 98%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 3-amino-4- (4-chlorophenoxy) benzonitrile 4-chloro-3-nitrobenzonitrile 5.00 g (27.39 mmol) and 4-chlorophenol 3.70 g (28.76 mmol) were used to obtain Reference Example 61, Step A, According to the method of B, 4.63 g (yield 69%) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step B N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5-cyanophenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 4.63 g (18.92 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 61, Step C, the title compound 4.45 g (56% yield) was obtained as a colorless solid.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) -5-cyanophenyl] iminodiacetic acid 3.40 g (10.56 mmol) of the compound obtained in Step B was used according to the method of Reference Example 60, Step B, and 3.75 g of the title compound ( Yield 99%) as a colorless solid.
  • Step A 1- (4-Chlorophenoxy) -5-cyano-2-nitrobenzene Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1992, 40, 2399-2409 (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1992, 40, 2399-2409)
  • the compound 3-chloro-4-nitrobenzonitrile 5.00 g (27.39 mmol), 4-chlorophenol 3.85 g (30.0 mmol) and potassium carbonate 4.15 g (30.0 mmol) were added to 70 ml of xylene, and the mixture was heated to reflux for 6 hours.
  • the reaction solution was washed with water and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • Step B 4-Amino-3- (4-chlorophenoxy) benzonitrile 4.96 g (99% yield) of the title compound according to the method of Reference Example 61, Step B, using 5.61 g (20.43 mmol) of the compound obtained in Step A was obtained as a pale yellow solid.
  • Step C N- [2- (4-Chlorophenoxy) -4-cyanophenyl] iminodiacetic acid Using the compound obtained in Step B, 4.96 g (20.27 mmol), according to the method of Reference Example 60, Steps A and B, the title compound 1.60 g (22% yield) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 3-amino-4- (3-chlorophenoxy) benzonitrile Using 7.53 g (41.25 mmol) 4-chloro-3-nitrobenzonitrile and 5.81 g (45.19 mmol) 3-chlorophenol, step A in Reference Example 61, According to the method of B, 8.97 g (yield 89%) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step B N- [2- (3-Chlorophenoxy) -5-cyanophenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 8.93 g (36.5 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 60, Step A, the title compound 5.49 g (yield 36%) was obtained as a colorless solid.
  • Step C N- [2- (3-Chlorophenoxy) -5-cyanophenyl] iminodiacetic acid According to the method of Reference Example 60, Step B, using 5.49 g (13.17 mmol) of the compound obtained in Step B, 4.59 g of the title compound ( Yield 97%) was obtained as a colorless solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 4.11 (s, 4H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H) , 7.38-7.44 (m, 1H), 12.59 (brs, 2H).
  • Step A 3-amino-4- (4-fluorophenoxy) benzonitrile 4-chloro-3-nitrobenzonitrile 7.51 g (41.14 mmol) and 4-fluorophenol 5.06 g (45.14 mmol) According to the method of B, 8.70 g (yield 93%) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step B N- [5-cyano-2- (4-fluorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using the compound obtained in Step A, 8.67 g (37.99 mmol), according to the method of Reference Example 60, Step A, the title compound 7.62 g (yield 50%) was obtained as a colorless solid.
  • Step C N- [5-Cyano-2- (4-fluorophenoxy) phenyl] iminodiacetic acid Using the compound 7.31 g (18.26 mmol) obtained in Step B according to the method of Reference Example 60 Step B, 5.55 g of the title compound ( (88% yield) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 4- (4-Methylphenoxy) -3-nitrobenzonitrile
  • Method of Reference Example 62 Step A using 10.0 g (54.8 mmol) of 4-chloro-3-nitrobenzonitrile and 6.58 g (60.8 mmol) of p-cresol To give 14.0 g (yield> 100%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Step B 3-Amino-4- (4-methylphenoxy) benzonitrile 14.1 g (yield> 100%) of the title compound was obtained as a colorless oil according to the method of Reference Example 61, Step B using 14.0 g of the compound obtained in Step A. Obtained as a thing.
  • Step C N- [5-Cyano-2- (4-methylphenoxy) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 14.1 g of the compound obtained in Step B, according to the method of Reference Example 60, Step A, 17.0 g of the title compound (Step A Yield 78%) as a colorless oil.
  • Step D N- [5-Cyano-2- (4-methylphenoxy) phenyl] iminodiacetic acid Using 17.0 g (42.9 mmol) of the compound obtained in Step C and according to the method of Reference Example 60, Step B, 10.9 g of the title compound ( (75% yield) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 4- (4-Benzyloxyphenoxy) -3-nitrobenzonitrile 4-chloro-3-nitrobenzonitrile 5.00 g (27.4 mmol) and 4-benzyloxyphenol 6.0 g (30.1 mmol) were used in Reference Example 62 steps. According to the method A, 8.01 g (yield 84%) of the title compound was obtained as a yellow solid.
  • Step B 3-Amino-4- (4-benzyloxyphenoxy) benzonitrile 5.78 g (yield 90%) of the title compound according to the method of Reference Example 62, Step B, using 7.00 g (20.2 mmol) of the compound obtained in Step A ) Was obtained as a light brown solid.
  • Step C N- [2- (4-Benzyloxyphenoxy) -5-cyanophenyl] iminodiacetic acid
  • the title compound according to the method of Reference Example 60, Steps A and B, using 4.91 g (15.5 mmol) of the compound obtained in Step B 3.58 g (53% yield) was obtained as a colorless solid.
  • 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 4.12 (s, 4H), 5.09 (s, 2H), 6.69 (d, J 8.4, 1H), 6.97-7.08 (m, 4H) , 7.14-7.22 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H), 12.22-13.58 (br, 2H).
  • Step A N- [2- (Phenylthio) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 5.22 g (25.93 mmol) of 2- (phenylthio) aniline, according to the method of Reference Example 60, Step A, 3.68 g (yield 38%) of the title compound Obtained as a pale yellow oil.
  • Step B N- [2- (Phenylthio) phenyl] iminodiacetic acid Using 3.66 g (9.80 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 60, Step B, 2.03 g of the title compound (yield 65%) was colorless. Obtained as a solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 4.09 (s, 4H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H) , 12.47 (brs, 2H).
  • Step A N- ⁇ 2-[(4-Chlorophenyl) thio] phenyl ⁇ iminodiacetic acid diethyl ester Using 4.55 g (18.88 mmol) of 2-[(4-chlorophenyl) thio] aniline according to the method of Reference Example 60, Step A, the notation 1.25 g (yield 16%) of the compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step B N- ⁇ 2-[(4-chlorophenyl) thio] phenyl ⁇ iminodiacetic acid Using the compound 1.24 g (3.04 mmol) obtained in Step A and according to the method of Reference Example 60, Step B, 641 mg of the title compound (yield 60 %) As a colorless solid.
  • Step A 1-[(4-Fluorophenyl) thio] -2-nitrobenzene 11.42 g (80.94 mmol) of 1-fluoro-2-nitrobenzene, 10.81 g (84.34 mmol) of 4-fluorobenzenethiol in 100 ml of N, N-dimethylformamide and 19.02 g (137.6 mmol) of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred with heating at 70 ° C. for 40 minutes. After cooling the reaction solution, water was added and the precipitated solid was filtered, washed with an aqueous sodium hydroxide solution and water, and then dried under reduced pressure to obtain 18.86 g (yield 93%) of the title compound as a yellow solid.
  • Step B 2-[(4-Fluorophenyl) thio] aniline Using 15.38 g (61.70 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 61, Step B, 12.57 g (yield 93%) of the title compound is colorless. Obtained as an oil.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 4.29 (brs, 2H), 6.7-6.8 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.20 -7.24 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
  • Step C N- ⁇ 2-[(4-Fluorophenyl) thio] phenyl ⁇ iminodiacetic acid diethyl ester 11.18 g (69.23 mmol) of the compound obtained in Step B was used according to the method of Reference Example 60, Step A and 11.71 g of the title compound. (43% yield) was obtained as a pale yellow oil.
  • Step D N- ⁇ 2-[(4-Fluorophenyl) thio] phenyl ⁇ iminodiacetic acid Using 11.71 g (29.91 mmol) of the compound obtained in Step C and according to the method of Reference Example 60, Step B, 6.97 g Yield 69%) as a colorless solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ); ⁇ (ppm) 4.09 (s, 4H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.15-7.28 (m, 4H) , 7.41-7.47 (m, 2H), 12.47 (brs, 2H).
  • Step A 5-chloro-2-[(4-chlorophenyl) thio] aniline Reference Example 86 Step A using 12.96 g (67.50 mmol) of 1,4-dichloro-2-nitrobenzene and 10.25 g (70.88 mmol) of 4-chlorobenzenethiol In accordance with the method of Reference Example 62, Step B, the title compound (17.71 g, yield 97%) was obtained as a colorless solid.
  • Step B N- ⁇ 5-Chloro-2-[(4-chlorophenyl) thio] phenyl ⁇ iminodiacetic acid diethyl ester Using 3.40 g (12.6 mmol) of the compound obtained in Step A, following the procedure of Reference Example 61, Step C, the notation 1.57 g (yield 28%) of the compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step C N- ⁇ 5-Chloro-2-[(4-chlorophenyl) thio] phenyl ⁇ iminodiacetic acid Using 1.57 g (3.55 mmol) of the compound obtained in Step B and according to the method of Reference Example 60, Step B, the title compound 1.31 g (96% yield) was obtained as a pale yellow solid.
  • Step A 3-amino-4-[(4-fluorophenyl) thio] benzonitrile 1,4-dichloro-2-nitrobenzene 16.99g (93.07mmol), 4-fluorobenzenethiol 12.57g (98.07mmol)
  • the title compound (16.69 g, yield 73%) was obtained as a colorless solid.
  • Step B N- ⁇ 5-cyano-2-[(4-fluorophenyl) thio] phenyl ⁇ iminodiacetic acid 14.01 g (57.35 mmol) of the compound obtained in Step A was used according to the method of Reference Example 60, Steps A and B. The title compound (1.51 g, yield 7%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Step A Using 3.06 g (19.42 mmol) of N- (5-chloro-2-methoxyphenyl) iminodiacetic acid diethyl ester 5-chloro-2-methoxyaniline according to the method of Reference Example 60, step A, 6.64 g (yield) > 100%) as a colorless oil.
  • Step B N- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) iminodiacetic acid 2.26 g (yield 85%) of the title compound according to the method of Reference Example 60, Step B using 3.21 g (9.73 mmol) of the compound obtained in Step A was obtained as a colorless solid.
  • Step A 2-methoxy-5- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) aniline 3-nitro-4-methoxyacetophenone 10.14 g (51.95 mmol), ethylene glycol 4.4 ml, p-toluenesulfonic acid, 1 water
  • Step B 14.1 g of a brown oil was obtained using 0.67 g of the Japanese product.
  • step B the title compound (6.13 g, yield 56%) was obtained as a yellow oil.
  • Step B N- [2-methoxy-5- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 6.13 g (29.3 mmol) of the compound obtained in Step A, Reference Example 60 According to the method of Step A, 11.99 g (yield> 100%) of the title compound was obtained as a yellow oil.
  • Step D N- (5-acetyl-2-methoxyphenyl) iminodiacetic acid 1.63 g (yield 37%) of the title compound according to the method of Reference Example 60, Step B using 5.32 g (15.77 mmol) of the compound obtained in Step C was obtained as a colorless solid.
  • Step A 1- (4-Methoxy-3-nitrophenyl) propan-1-one 1- (4-Methoxyphenyl) propan-1-one Using 13.62 g (82.95 mmol), a chemical abstract, 49, 3879, 1955 According to the method described in the year (Chemical Abstract Vol. 49, 3879 (1955)), 16.93 g (yield 98%) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step B 5- (2-Ethyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-methoxyaniline
  • the title compound according to the method of Reference Example 91, Step A, using 16.93 g (80.93 mmol) of the compound obtained in Step A 17.31 g (96% yield) was obtained as a yellow solid.
  • Step C N- (2-methoxy-5-propionylphenyl) iminodiacetic acid diethyl ester Using the compound obtained in Step B, 17.31 g (77.53 mmol), according to the method of Reference Example 60 Step A and Reference Example 91 Step C, the title compound 26.19 g (96% yield) was obtained as a yellow oil.
  • Step D N- (2-methoxy-5-propionylphenyl) iminodiacetic acid 26.19 g (74.53 mmol) of the compound obtained in Step C was used according to the method of Reference Example 60, Step B, 21.50 g of the title compound (yield 98%) Was obtained as a pale yellow solid.
  • Step A 4-methoxy-3-nitrobenzoic acid tert-butyl ester Using 15.0 g (76.1 mmol) of 4-methoxy-3-nitrobenzoic acid according to the method of Reference Example 70, step A, 18.9 g of the title compound (yield 95%) ) Was obtained as a colorless solid.
  • Step C N- [5- (tert-butoxycarbonyl) -2-methoxyphenyl] iminodiacetic acid diethyl ester Using 8.44 g of the compound obtained in Step B, according to the method of Reference Example 60, Step A, 19.7 g of the title compound is obtained as a colorless oil Obtained as a thing.
  • Step D N- [5- (tert-butoxycarbonyl) -2-methoxyphenyl] iminodiacetic acid Using 3.5 g (8.9 mmol) of the compound obtained in Step C, according to the method of Reference Example 60, Step B, 1.42 g of the title compound ( Yield 48%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 4-Methoxy-3-nitrobenzonitrile 21.09 g (115.5 mmol) of 4-chloro-3-nitrobenzonitrile is dissolved in 300 ml of N-methylpyrrolidone, and 50 ml of 28% sodium methoxide-methanol solution is stirred at ⁇ 10 ° C. Slowly added and stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into 700 ml of water, and the precipitated solid was filtered, washed with dilute sodium hydroxide aqueous solution and water, and dried under reduced pressure to obtain 16.61 g (yield 81%) of the title compound as a pale yellow solid. .
  • Step C N- (5-Cyano-2-methoxyphenyl) iminodiacetic acid diethyl ester Using the compound obtained in Step B (13.30 g, 89.77 mmol) according to the method of Reference Example 60, Step A, 20.93 g (yield 73) %) As a pale yellow solid.
  • Step D N- (5-cyano-2-methoxyphenyl) iminodiacetic acid Using 2.56 g (7.99 mmol) of the compound obtained in Step C and according to the method of Reference Example 60, Step B, 1.50 g of the title compound (yield 71%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 5-Bromo-3-fluoro-2-methoxyaniline Using 5.10 g (20.4 mmol) of 5-bromo-1-fluoro-2-methoxy-3-nitrobenzene according to the method of Reference Example 61, Step B, 4.85 g of the title compound (Yield> 100%) was obtained as a colorless oil.
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCl 3 ); ⁇ (ppm) 3.89 (s, 3H), 3.98 (brs, 2H), 6.60-6.65 (m, 2H).
  • Step B N- (5-Bromo-3-fluoro-2-methoxyphenyl) iminodiacetic acid diethyl ester Using 4.85 g of the compound obtained in Step A according to the method of Reference Example 61, Step C, 7.12 g of the title compound (yield 89 %) As a colorless oil.
  • Step C N- (5-cyano-3-fluoro-2-methoxyphenyl) iminodiacetic acid diethyl ester
  • N, N-dimethylformamide 5.04 g (12.85 mmol) of the compound obtained in Step B, 1.51 g of zinc cyanide ( 12.86 mmol) and 3.18 g (2.75 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour.
  • the insoluble material was filtered off, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (3.48 g, yield 80%) as an orange oil. Obtained.
  • Step D N- (5-Cyano-3-fluoro-2-methoxyphenyl) iminodiacetic acid Using 3.43 g (10.14 mmol) of the compound obtained in Step C and according to the method of Reference Example 60, Step B, 2.46 g 86%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A N- [3-Fluoro-2-methoxy-5- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester
  • Reference Example 95 17.5 g of the compound obtained in Step C (51.7 mmol) was dissolved in 350 ml of ethanol and stirred at room temperature. Next, 5.03 g (72.4 mmol) of hydroxylammonium chloride and 5.94 g (72.4 mmol) of sodium acetate were added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step B N- [3-Fluoro-2-methoxy-5- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] iminodiacetic acid 16.37 g (41.4 mmol) of the compound obtained in Step A Using, according to the method of Reference Example 60, Step B, 13.99 g (yield 100%) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step A N- [2-methoxy-5- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester in a mixed solvent of 90 ml of ethanol and 20 ml of water in Reference Example 94 Step C 6.02 g (18.8 mmol) of the obtained compound, 4.94 g (60.2 mmol) of sodium acetate and 4.14 g (59.6 mmol) of hydroxylammonium chloride were added, and the mixture was heated to reflux for 3.5 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step B N- [2-methoxy-5- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] iminodiacetic acid 3.66 g (9.70 mmol) of the compound obtained in Step A was used as a reference.
  • Example 60 According to the method of step B, the title compound (3.04 g, yield 98%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 5-Bromo-2-methoxyaniline Using 5.0 g (21.5 mmol) of 4-bromo-1-methoxy-2-nitrobenzene according to the method of Reference Example 62, Step B, 4.17 g (yield 96%) of the title compound was colorless. Obtained as a solid.
  • Step B N- (5-Bromo-2-methoxyphenyl) iminodiacetic acid 4.26 g (20.6 mmol) of the compound obtained in Step A was used according to the method of Reference Example 60, Steps A and B, and 5.26 g (yield 80) %) As a pale pink solid.
  • Step A N- (5-Carboxy-2-methoxyphenyl) iminodiacetic acid diethyl ester 10.3 g (25.5 mmol) of the compound obtained in Reference Example 93 Step C was dissolved in 100 ml of dichloromethane and stirred at room temperature, and then 62 ml (0.817 mol) of trifluoroacetic acid. And stirred at the same temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was vigorously stirred at room temperature. The precipitated solid was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain 7.26 g (yield 84%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Step B N- ⁇ 5-[(2-acetylhydrazino) carbonyl] -2-methoxyphenyl ⁇ iminodiacetic acid diethyl ester 4.00 g (11.8 mmol) of the compound obtained in Step A was dissolved in 100 ml of dichloromethane and stirred under ice cooling. . Next, 1.52 ml (17.7 mmol) of oxalyl chloride and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting oil was again dissolved in 100 ml of dichloromethane.
  • Step C N- [2-methoxy-5- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) phenyl] iminodiacetic acid diethyl ester 2.00 g (5.06 mmol) of the compound obtained in Step B and 2.25 g Lawesson's reagent (5.56 mmol) was added to 80 ml of 1,4-dioxane, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. The obtained oil was purified by silica gel chromatography (using NH silica gel, dichloromethane) to give 2.12 g (yield> 100%) of the title compound as a yellow oil. It was.
  • Step D N- [2-Methoxy-5- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) phenyl] iminodiacetic acid Method of Reference Example 60 Step B using 2.12 g of the compound obtained in Step C The title compound (1.52 g, yield 89%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 5-Chloro-2-ethoxyaniline 1.00 g (6.97 mmol) of 2-amino-4-chlorophenol was dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide and stirred under ice cooling. Next, 307 mg (7.66 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Next, 0.58 ml (7.31 mmol) of ethyl iodide was added, followed by stirring at the same temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ether, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • Step B N- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) iminodiacetic acid diethyl ester Using 970 mg (5.65 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 60, Step A, 1.86 g of the title compound (yield 96%) ) was obtained as a yellow oil.
  • Step C N- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) iminodiacetic acid 1.41 g (yield 90%) of the title compound according to the method of Reference Example 60, Step B using 1.86 g (5.41 mmol) of the compound obtained in Step B was obtained as a pale yellow solid.
  • Step A 5-Chloro-2-propoxyaniline 2-amino-4-chlorophenol 1.50 g (10.5 mmol) and 1.1 ml (11.0 mmol) of n-propyl iodide were used according to the method of Reference Example 101, step A, and the title compound 1.59 g (82% yield) was obtained as a brown oil.
  • Step B N- (5-Chloro-2-propoxyphenyl) iminodiacetic acid diethyl ester Using 1.58 g (8.51 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 60, Step A, 2.82 g (yield 92 %) As a pale yellow oil.
  • Step C N- (5-Chloro-2-propoxyphenyl) iminodiacetic acid 2.20 g (7.85 mmol) of the compound obtained in Step B was used according to the method of Reference Example 60, Step B. 2.20 g of the title compound (yield 93%) was obtained as a colorless solid.
  • Step B 3-Amino-4-ethoxybenzonitrile 2.67 g (yield 95%) of the title compound as a pale yellow solid was obtained according to the method of Reference Example 61, Step B using 3.67 g (19.1 mmol) of the compound obtained in Step A. Obtained.
  • Step C N- (5-Cyano-2-ethoxyphenyl) iminodiacetic acid 4.92 g (18.0 mmol) of the compound obtained in Step B was used in accordance with the method of Reference Example 60, Steps A and B. %) As a colorless solid.
  • Step A 3-amino-4-isopropoxybenzonitrile Using 3.11 g of 2-propanol and 4.33 g (23.72 mmol) of 4-chloro-3-nitrobenzonitrile, according to the method of Reference Example 103, Step A, Reference Example 61, Step B, The title compound (1.10 g, yield 26%) was obtained as a yellow solid.
  • Step B N- (5-Cyano-2-isopropoxyphenyl) iminodiacetic acid 1.28 g (yield) of the title compound according to the method of Reference Example 60, steps A and B, using 1.10 g (6.24 mmol) of the compound obtained in step A 70%) as a colorless solid.
  • Step A 3-amino-4-propoxybenzonitrile 1-propanol 2.87 g and 4-chloro-3-nitrobenzonitrile 4.19 g (22.95 mmol) are used according to the method of Reference Example 103, Step A and Reference Example 61, Step B. 2.82 g (yield 70%) of compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Step B N- (5-Cyano-2-propoxyphenyl) iminodiacetic acid Using 2.82 g (16.00 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 60, Steps A and B, 3.58 g of the title compound (yield 77 %) As a colorless solid.
  • Step A 4-Chloro-2-nitro-1- (2-propynyloxy) benzene 17.36 g (100.0 mmol) of 4-chloro-2-nitrophenol was dissolved in 100 ml of acetone, and 13.82 g (100.0 mmol) of potassium carbonate was added to propargyl. 15.0 g (126 mmol) of bromide and a catalytic amount of ferric chloride (FeCl 3 ) were added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and dilute aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue.
  • FeCl 3 ferric chloride
  • Step B 5-Chloro-2- (2-propynyloxy) aniline
  • 12.33 g 58.27 mmol
  • Step B 10.33 g (yield 98%) of the title compound is obtained. Obtained as a brown solid.
  • Step C N- [5-Chloro-2- (2-propynyloxy) phenyl] iminodiacetic acid 1.44 g (7.93 mmol) of the compound obtained in Step B was used according to the method of Reference Example 60, Steps A and B, and the title compound 1.56 g (66% yield) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 1- (2-butynyloxy) -4-chloro-2-nitrobenzene 4-chloro-2-nitrophenol 5.18 g (29.84 mmol) and 1-bromo-2-butyne 5.00 g (37.60 mmol) were used to give Reference Example 106 According to the method of Step A, 6.26 g (yield 93%) of the title compound was obtained as a pale green solid.
  • Step B 2- (2-butynyloxy) -5-chloroaniline Using 6.26 g (27.74 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 62, Step B, 5.77 g of the title compound was obtained as a brown oil.
  • Step C N- [2- (2-butynyloxy) -5-chlorophenyl] iminodiacetic acid Using 5.77 g of the compound obtained in Step B, according to the method of Reference Example 60, Steps A and B, 6.37 g of the title compound (from Step B) A total yield of 74%) was obtained as pale yellow crystals.
  • Step A 1- (Benzyloxy) -4-chloro-2-nitrobenzene 4-chloro-2-nitrophenol 5.00 g (28.81 mmol) is dissolved in 100 ml of ethanol, and 5.97 g (43.22 mmol) of potassium carbonate and 4.79 g of benzyl bromide are dissolved therein. (28.00 mmol) was added and heated to reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution, insoluble matter was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure. A dilute aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the precipitated solid was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain 5.52 g (yield 74%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Step B N- [2- (Benzyloxy) -5-chlorophenyl] iminodiacetic acid Using 5.52 g (20.93 mmol) of the compound obtained in Step A, according to the method of Reference Example 61 Step B, Reference Example 60 Steps A and B, The title compound (5.87 g, yield 80%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A 4- (Benzyloxy) -3-nitrobenzonitrile 6.22 g (57.5 mmol) of benzyl alcohol was dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide, and 2.52 g (63.0 mmol) of 60% sodium hydride was added under ice cooling. Stir at warm for 20 minutes. Next, 10.0 g (54.8 mmol) of 4-chloro-3-nitrobenzonitrile was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 90 minutes. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitated solid was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain 13.91 g (yield 100%) of the title compound as a yellow solid.
  • Step B 3-amino-4- (benzyloxy) benzonitrile Using the compound obtained in Step A (13.91 g, 54.7 mmol) according to the method of Reference Example 61, Step B, 10.73 g (yield 88%) of the title compound was yellow. Obtained as an oil.
  • Step C N- [2- (Benzyloxy) -5-cyanophenyl] iminodiacetic acid diethyl ester 10.73 g (47.87 mmol) of the compound obtained in Step B was used according to the method of Reference Example 60, Step A, and 10.23 g ( Yield 57%) was obtained as a colorless solid.
  • Step D N- [2- (Benzyloxy) -5-cyanophenyl] iminodiacetic acid Using 2.0 g (47.87 mmol) of the compound obtained in Step C and according to the method of Reference Example 60, Step B, 1.62 g (Yield) 94%) as a colorless solid.
  • Step A 3- [4- (Difluoromethoxy) phenyl] -5-methyl-1,2,4-oxadiazole 4- (difluoromethoxy) benzonitrile (5.44 g, 32.2 mmol) was dissolved in 60 ml of ethanol and stirred at room temperature. . Next, 3.40 g (48.9 mmol) of hydroxylammonium chloride and 4.02 g (49.0 mmol) of sodium acetate were added, followed by heating under reflux for 80 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step B 3- [4-Difluoromethoxy-3-nitrophenyl] -5-methyl-1,2,4-oxadiazole 4.46 g (19.7 mmol) of the compound obtained in Step A was added to 10 ml of concentrated sulfuric acid under ice-cooling. Subsequently, a mixed solution of 1.5 ml of 69% nitric acid and 4 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise over 5 minutes so that the internal temperature did not exceed 20 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The reaction solution was poured into an ice-cooled dilute aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • Step C 2-Difluoromethoxy-5- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) aniline 3.54 g (13.1 mmol) of the compound obtained in Step B is dissolved in 25 ml of ethanol and then tin chloride is added.
  • (II) (SnCl 2 ) 12.0 g (63.3 mmol) and concentrated hydrochloric acid 10 ml were added, and the mixture was heated at 60 ° C. for 20 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature and then poured into 250 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. Further, solid sodium hydroxide was added until the pH of the solution reached 10 or more, and the precipitated solid was filtered.
  • Step D N- [2-Difluoromethoxy-5- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] iminodiacetic acid Using 2.96 g (12.3 mmol) of the compound obtained in Step C, Reference Example 60 According to the method of Steps A and B, 2.24 g (yield 51%) of the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step A 1- [4-Difluoromethoxy-3-nitrophenyl] ethanone 1- [4- (Difluoromethoxy) phenyl] ethanone 3.87 g (20.8 mmol) was dissolved in 12 ml of concentrated sulfuric acid, and 2.33 g (23.0 g) of potassium nitrate was stirred with ice cooling. mmol) was added and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • Step B 1- [3-Amino-4- (difluoromethoxy) phenyl] ethanone Using 3.96 g (17.1 mmol) of the compound obtained in Step A and according to the method of Reference Example 62, Step B, 3.40 g of the title compound (yield 99 %) As a yellow oil.
  • Step C N- [5-acetyl-2- (difluoromethoxy) phenyl] iminodiacetic acid 2.39 g (16.9 mmol) of the compound obtained in Step B was used according to the method of Reference Example 60, Steps A and B, and 2.72 g of the title compound ( Yield 51%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A N- [5-Chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N- [2-oxo-2- (4-phenylpiperidin-1-yl) ethyl] glycine 1.13 g (3.05 mmol) of the compound of Reference Example 61 ), 4-phenylpiperidine hydrochloride 1.18 g (5.97 mmol) was used to give 1.41 g (yield 90%) of the title compound as a colorless solid according to the method of Example 1, Step A.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - [2-oxo-2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) ethyl] -N 1 - (2-pyrrolidin - 1-ylethyl) glycinamide Using 990 mg (1.93 mmol) of the compound obtained in Step A and 0.34 ml (2.71 mmol) of 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine, according to the method of Example 1, Step B, the title compound 1.08 g (92% yield) was obtained as a colorless amorphous solid.
  • Step A N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - [2- oxo-2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) ethyl] -N 1 - [1- (tert -Butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] glycinamide
  • 412 mg (0.802 mmol) of the compound obtained in Reference Example 112 Step A 259 mg (1.09 mmol) of the compound of Reference Example 9, and 0.17 ml (1.2 mmol) of triethylamine, Example 1
  • the title compound (423 mg, yield 76%) was obtained as a colorless amorphous solid.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - [2- oxo-2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) ethyl] -N 1 - piperidin-4-yl Glycinamide hydrochloride Using the compound 394 mg (0.566 mmol) obtained in Step A, the title compound 334 mg (yield 93%) was obtained as a colorless solid according to the method of Example 2, Step B.
  • Step A N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - [2- oxo-2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) ethyl] -N 1 - [(2S) - 1- (tert-Butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-ylmethyl] glycinamide
  • Reference Example 112 Compound 411 mg (0.801 mmol) obtained in Step A, Reference Example 12 Compound 279 mg (1.18 mmol), Triethylamine 0.165 ml (1.18 mmol)
  • Step B 500 mg (yield 90%) of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - [2- oxo-2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) ethyl] -N 1 - [(2S) - Pyrrolidin-2-ylmethyl] glycinamide hydrochloride Using the compound 481 mg (0.691 mmol) obtained in Step A, the title compound 429 mg (yield 98%) was obtained as a colorless solid according to the method of Example 2, Step B. .
  • Step A N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - [2- oxo-2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) ethyl] -N 1 - [(2R) - 1- (tert-Butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-ylmethyl] glycinamide
  • Example 1 Step using 405 mg (0.789 mmol) of the compound obtained in Reference Example 112 Step A and 273 mg (1.15 mmol) of the compound of Reference Example 13 According to the method of B, the title compound (498 mg, yield 91%) was obtained as a colorless amorphous solid.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - [2- oxo-2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) ethyl] -N 1 - [(2R) - Pyrrolidin-2-ylmethyl] glycinamide hydrochloride Using the compound 481 mg (0.691 mmol) obtained in Step A, the title compound 429 mg (yield 98%) was obtained as a colorless solid according to the method of Example 2, Step B. .
  • Step A N- [2- (4-Benzoylpiperidin-1-yl) -2-oxoethyl] -N- [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] glycine 455 mg (1.23 mmol) of the compound of Reference Example 61, According to the method of Example 1, Step A, 489 mg (yield 73%) of the title compound was obtained as a colorless solid using 555 mg (2.46 mmol) of 4-benzoylpiperidine hydrochloride.
  • Step B N 2 - [2- (4- benzoyl-1-yl) -2-oxoethyl] -N 2 - [5- chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 1 - (2-pyrrolidin -1 -Ilethyl) glycinamide
  • 328 mg Yield 65% was obtained as a colorless amorphous solid.
  • Step A N- [2- (4-Benzylpiperidin-1-yl) -2-oxoethyl] -N- [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] glycine 455 mg (1.23 mmol) of the compound of Reference Example 61, According to the method of Example 1, Step A, 472 mg (yield 73%) of the title compound was obtained as a colorless solid using 4-benzylpiperidine hydrobromide 692 mg (2.70 mmol).
  • Step B N 2 - [2- (4- benzyl-piperidin-1-yl) -2-oxoethyl] -N 2 - [5- chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 1 - (2-pyrrolidin -1 -Ilethyl) glycinamide Using 398 mg (0.755 mmol) of the compound obtained in Step A and 0.13 ml (1.04 mmol) of 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine, according to the method of Example 1, Step B, 449 mg of the title compound ( Yield 95%) was obtained as a colorless amorphous solid.
  • Step A N- [5-Chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N- [2- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2-oxoethyl] glycine 437 mg of the compound of Reference Example 61 (1.18 mmol) and 0.5 ml of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline were used to give 472 mg (yield 82%) of the title compound as a colorless solid according to the method of Example 1, Step A.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - [2- (3,4- dihydro-isoquinoline -2 (IH) - yl) -2-oxoethyl] -N 1 - ( 2-pyrrolidin-1-ylethyl) glycinamide
  • Step B using 464 mg (0.956 mmol) of the compound obtained in Step A and 0.165 ml (1.31 mmol) of 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine. 548 mg (99% yield) of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid.
  • Step A N- [5-Chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N- [2- (3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl] glycine Compound 0.85 of Reference Example 61 According to the method of Example 1, Step A, 0.94 g (yield 90%) of the title compound was obtained as a colorless solid using g (2.16 mmol) and 0.57 ml (4.54 mmol) of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline. It was.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - [2- (3,4- dihydro-quinoline -1 (2H) - yl) -2-oxoethyl] -N 1 - ( 2-pyrrolidin-1-ylethyl) glycinamide
  • the method of Example 1, Step B using 0.94 g (1.94 mmol) of the compound obtained in Step A and 0.34 ml (2.67 mmol) of 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine.
  • 0.97 g (yield 86%) of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid.
  • the insoluble material was filtered off, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oil was dissolved in 20 ml of dichloromethane, and the mixture was stirred under ice-cooling while stirring 942 mg (5.10 mmol) of the compound of Reference Example 17 and 1.2 ml of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene ( 8.0 mmol) was added and stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • Step B N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 2 - (2-phenoxyphenyl) -N 1 - (2-pyrrolidin - 1-ylethyl) glycinamide 453 mg (1.05 mmol) of the compound obtained in Step A, 0.17 ml (1.36 mmol) of 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine, 181 mg (1.34 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole were added to N, N— Dissolved in a mixed solvent of 1 ml of dimethylformamide and 10 ml of dichloromethane, 265 mg (1.38 mmol) of WSC was added under ice cooling, and then stirred at room temperature for 3 hours.
  • Step C N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 2 - (2-phenoxyphenyl) -N 1 - (2-pyrrolidin - 1-ylethyl) glycinamide dihydrochloride 352 mg (0.667 mmol) of the compound obtained in Step B was dissolved in 1.5 ml of dichloromethane. While stirring at room temperature, 0.55 ml (2.2 mmol) of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added.
  • Step A N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 2 - (2-phenoxyphenyl) -N 1 - ⁇ 2 - [ ( tert-Butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ glycinamide
  • Example 1 Using 440 mg (1.02 mmol) of the compound obtained in Step A, 274 mg (1.30 mmol) of the compound of Reference Example 1, and 0.2 ml (1.4 mmol) of triethylamine According to the method of Example 1, Step B, the title compound (502 mg, yield 84%) was obtained as a pale-yellow amorphous solid.
  • Step B N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 2 - (2-phenoxyphenyl) -N 1 - [2- (methyl Amino) ethyl] glycinamide dihydrochloride 483 mg (0.822 mmol) of the compound obtained in Step A was dissolved in 2 ml of dichloromethane. At room temperature, 4 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane solution (2.0 ml, 8.0 mmol) was added and stirred at the same temperature for 90 minutes.
  • Step A N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 2 - (2-phenoxyphenyl) -N 1 - ⁇ 2 - [ ( tert-Butoxycarbonyl) (isopropyl) amino] ethyl ⁇ glycinamide
  • Step B N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 2 - (2-phenoxyphenyl) -N 1 - [2- (isopropyl Amino) ethyl] glycinamide dihydrochloride
  • the compound 518 mg (yield 100%) was obtained as a colorless solid according to the method of Example 2, Step B, using 527 mg (0.856 mmol) of the compound obtained in Step A.
  • Step A N- [5-Chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N- ⁇ 2- [1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ glycine Reference Using 2.27 g (6.13 mmol) of the compound of Example 61 and 1.42 g (7.69 mmol) of the compound of Reference Example 17 and according to the method of Example 1, Step A, 2.35 g (yield 77%) of the title compound was obtained as a colorless solid. It was.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 1 - (2-pyrrolidin-1-ylethyl) glycinamide step the compound obtained in a 274mg (0.548mmol), 1- ( 2- aminoethyl) - using pyrrolidine 0.11 ml (0.88 mmol), example According to the method of Step B, 310 mg (yield 95%) of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid.
  • Step A N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ —N 1- ⁇ 2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ glycinamide
  • Example 4 412 mg (0.823 mmol) of the compound obtained in Step A, 270 mg (1.28 mmol) of the compound of Reference Example 1, The title compound (407 mg, yield 75%) was obtained as a colorless oil according to the method of Example 1, Step B using 0.18 ml (1.3 mmol) of triethylamine.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ —N 1- [2- (methylamino) ethyl] glycinamide dihydrochloride 337 mg (yield 91%) of the title compound according to Example 2, Step B, using 387 mg (0.589 mmol) of the compound obtained in Step A was obtained as a colorless solid.
  • Step A N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ —N 1- ⁇ 2- [Ethyl (trifluoroacetyl) amino] ethyl ⁇ glycinamide
  • Example 4 Compound 402 mg (0.803 mmol) obtained in Step A, Reference Example 15 Compound 332 mg (1.51 mmol), Triethylamine 0.21 ml (1.5 mmol) was used to give the title compound 546 mg (yield> 100%) as a colorless amorphous solid according to the method of Example 1, Step B.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 1- [2- (Ethylamino) ethyl] glycinamide dihydrochloride 529 mg (0.794 mmol) of the compound obtained in Step A was dissolved in 6 ml of methanol, then 2 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, And stirred for 3 hours. Saturated brine was added during the reaction, extracted with dichloromethane, and dried over sodium sulfate.
  • Example 7 N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 1 -[(2S) -pyrrolidin-2-ylmethyl] glycinamide dihydrochloride
  • Step A N 2 - [5-chloro-2- (4-chloro) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2- yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ —N 1 -[(2S) -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-ylmethyl] glycinamide
  • Example 4 Compound 396 mg (0.791 mmol) obtained in Step A, Reference Example 12 Compound 312 mg (1.32 mmol) ) And 0.185 ml (1.33 mmol) of triethylamine were obtained according to the method of Example 1, Step B to obtain 490 mg (yield 91%) of the title compound as a colorless amorphous solid.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 1 -[(2S) -Pyrrolidin-2-ylmethyl] glycinamide dihydrochloride 479 mg (0.702 mmol) of the compound obtained in Step A and according to Example 2, Step B, 433 mg (yield 94) %) As a colorless solid.
  • Example 8 N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 1 -[(2R) -pyrrolidin-2-ylmethyl] glycinamide dihydrochloride
  • Step A N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ —N 1 -[(2R) -1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-2-ylmethyl] glycinamide
  • Example 4 301 mg (0.602 mmol) of the compound obtained in Step A, 195 mg (0.824 mmol) of the compound of Reference Example 13 ) And 0.12 ml (0.86 mmol) of triethylamine were used to give 383 mg (yield 93%) of the title compound as a colorless amorphous solid according to the method of Example 1, Step B.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ —N 1 -[(2R) -Pyrrolidin-2-ylmethyl] glycinamide dihydrochloride 375 mg (0.549 mmol) of the compound obtained in Step A is used according to Example 2, Step B and 339 mg (yield 94) %) As a colorless solid.
  • Step A N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 1 - [1- (tert- butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl] glycinamide example 4 compound obtained in step a 297 mg (0.594 mmol), the compound of reference example 11 199 mg (0.894 mmol), triethylamine 0.12 According to the method of Example 1, Step B, 393 mg (yield 99%) of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid using ml (0.86 mmol).
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ —N 1- (Pyrrolidin-3-yl) glycinamide dihydrochloride Using the compound 381 mg (0.570 mmol) obtained in Step A, according to Example 2, Step B, the title compound 322 mg (yield 88%) is colorless. Obtained as a solid.
  • Example 10 N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ —N 1- ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] ethyl ⁇ glycinamide
  • Step A N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ —N 1- (2-Bromoethyl) glycinamide 1.96 g (3.92 mmol) of the compound obtained in Example 4 Step A, 2-bromoethylamine hydrobromide 985 mg (4.81 mmol), N, N-diisopropylethylamine 0.80 According to the method of Example 1, Step B, 2.03 g (yield 85%) of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid using ml (4.82 mmol).
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 1- ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] ethyl ⁇ glycinamide 592 mg (0.976 mmol) of the compound obtained in Step A and 0.4 ml of (R) -3-pyrrolidinol This was dissolved in 10 ml of N-dimethylformamide and stirred at 60 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (ammonia-containing methanol-dichloromethane) to obtain the title compound (347 mg, yield 58%) as a colorless amorphous solid.
  • Example 11 N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ —N 1- ⁇ 2-[(3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] ethyl ⁇ glycinamide
  • Example 10 Compound 690 mg (1.14 mmol) obtained in Step A, (S) -3-pyrrolidinol 0.4 ml In accordance with the method of Example 10, Step B, the title compound (397 mg, yield 57%) was obtained as a colorless amorphous solid.
  • Example 12 N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [1,3- dihydro -2H- isoindol-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ -N 1- [2- (4-Hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] glycinamide
  • Example 10 Using 685 mg (1.13 mmol) of the compound obtained in Step A and 640 mg (6.33 mmol) of 4-hydroxypiperidine, Example 10 According to the method of Step B, the title compound (339 mg, yield 48%) was obtained as a colorless amorphous solid.
  • Example 13 N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [2,3- dihydro -1H- inden-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ - N 1- [2- (Methylamino) ethyl] glycinamide hydrochloride
  • Step A N- [5-Chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N- ⁇ 2- [2,3-dihydro-1H-inden-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ glycine Reference Example According to the method of Example 1, Step A, 1.12 g (yield 85%) of the title compound was obtained as a colorless solid using 977 mg (2.64 mmol) of the 61 compound and 605 mg (3.29 mmol) of the compound of Reference Example 23.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [2,3- dihydro -1H- inden-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ - N 1- ⁇ 2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ glycinamide
  • Example 13 667 mg (1.34 mmol) of the compound obtained in Step A, 464 mg (2.20 mmol) of the compound of Reference Example 1, triethylamine Using 0.35 ml (2.51 mmol) and according to the method of Example 1, Step B, 772 mg (yield 88%) of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid.
  • Step C N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [2,3- dihydro -1H- inden-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ - N 1- [2- (Methylamino) ethyl] glycinamide hydrochloride Using the compound 746 mg (1.14 mmol) obtained in Step B, according to the method of Example 2, Step B, the title compound 625 mg (yield 93%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [2,3- dihydro -1H- inden-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ - N 1- ⁇ 2- [Ethyl (trifluoroacetyl) amino] ethyl ⁇ glycinamide
  • Example 13 360 mg (0.721 mmol) of the compound obtained in Step A, 248 mg (1.12 mmol) of the compound of Reference Example 15, triethylamine 0.16 ml ( 1.15 mmol) was used to give 453 mg (94% yield) of the title compound as a colorless amorphous solid according to the method of Example 1, Step B.
  • Step B N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [2,3- dihydro -1H- inden-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ - N 1- [2- (Ethylamino) ethyl] glycinamide hydrochloride Using the compound 442 mg (0.664 mmol) obtained in Step A, according to the method of Example 6, Step B, 394 mg of the title compound (yield 98%) was obtained as a colorless solid.
  • Step A N 2 - [5-chloro-2- (4-chlorophenoxy) phenyl] -N 2 - ⁇ 2- [2,3- dihydro -1H- inden-2-yl (methyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ - N 1- [2- ⁇ (Isopropyl) [(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino ⁇ ethyl] glycinamide 408 mg (0.817 mmol) of the compound obtained in Example 13 Step A, 286 mg (0.995 mmol) of the compound of Reference Example 7 ) To give the title compound 596 mg (yield 95%) as a colorless amorphous solid according to the method of Example 1, Step B.

Abstract

　本発明は、ホモシステイン合成酵素に関与する疾患の予防又は治療に有用なホモシステイン合成酵素阻害薬を提供することを課題とする。　下記一般式（Ｉ） 〔式中の各記号は、明細書の記載と同義である。〕で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物をホモシステイン合成酵素阻害薬として用いる。

Description

ホモシステイン合成酵素阻害薬
　本発明は新規なアミド誘導体に関する。より詳しくは、アミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするホモシステイン合成酵素阻害薬に関する。
　ホモシステインは含硫アミノ酸であり、必須アミノ酸であるメチオニンの代謝の重要な中間体である。ホモシステインは細胞中では極低濃度に維持されて、余分なホモシステインは細胞外、すなわち血中へと放出される。３０年前ＭｃＣｕｌｌｙ博士によって、このホモシステインが動脈硬化、心筋梗塞といった血管性病態の原因となることが報告された（非特許文献１）。その後、臨床試験により、末梢血管、脳血管に動脈硬化を有する患者ではホモシステイン値が高いことが証明されている（非特許文献２）。さらにその後のほとんどの臨床試験において、ホモシステイン値の上昇と脳梗塞の間に相関が観察されることが報告されている（非特許文献３～８）。大規模試験では、血中ホモシステイン値が２５％上昇（絶対値にして３μＭ）すると、冠動脈疾患の危険度は１０％上昇し、脳梗塞の危険度は２０％上昇することが報告され（非特許文献９）、今では独立した危険因子であることが示唆されている。
　現在、ホモシステイン低下療法としては、代謝酵素の補酵素すなわちビタミンＢ６，ビタミンＢ１２，葉酸の摂取しか試みられていない。これらビタミンの摂取により血中ホモシステイン値はある程度低下する（非特許文献１０）。さらにビタミン療法による血管内皮機能の改善、頚動脈プラークの退縮は報告されている（非特許文献１１～１３）。
　しかし、ビタミン療法による脳梗塞、心筋梗塞再発への影響をみた大規模スタディ（Ｔｈｅ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｓｔｒｏｋｅ　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＶＩＳＰ））では、再発予防効果が観察されなかった。この原因としてビタミン療法では十分なホモシステイン低下が観察されなかったことが示唆されている（非特許文献１４）。この報告でもベースラインのホモシステイン値が３μＭ低ければ脳梗塞再発のリスクを１０％、心筋梗塞のリスクを２６％低下できることが明らかになった。仮にホモシステイン値をビタミン療法より確実に低下させられれば、これらのイベント発症を有意に抑制するものと期待される。
　生体内においてホモシステインを合成する酵素は、Ｓ－Ａｄｅｎｏｓｙｌ－Ｌ－ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ（以下「ＳＡＨＨ」と称することもある。）のみである。この酵素は、Ｓ－Ａｄｅｎｏｓｙｌ－Ｌ－ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ（以下「ＳＡＨ」と称することもある。）をＡｄｅｎｏｓｉｎｅ（以下「Ａｄｏ」と称することもある。）とＨｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ（以下「Ｈｃｙ」と称することもある。）に加水分解する反応と、逆にＡｄｅｎｏｓｉｎｅとＨｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅからＳＡＨを合成する可逆反応を司る。
　一方、ＳＡＨＨ阻害作用を示す化合物として、アデニン誘導体（特許文献１）やニトロプルシド化合物（特許文献２）が報告されている。しかし、これらは本発明とは全く異なった構造を有している。
　また、特許文献３～８にアミド化合物が報告されているが、これらの報告に本発明は開示されておらず、更にはＳＡＨＨ阻害作用を有するとの報告もされていない（特許文献３～８）。
国際公開第２００５／００９３３４号パンフレット 特開２００３－９５９５９号公報 特開平９－３１９０２５号公報 特開２０００－１３１８３９号公報 特開昭４９－７６９３９号公報 国際公開第２００８／０１２５２４号パンフレット 国際公開第２００６／０２０００４号パンフレット 国際公開第２００７／０７９０７８号パンフレット
Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９６９；５６：１１１－１２８ Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８５；３１３：７０９－７１５ Ｓｔｒｏｋｅ．１９８４；１５：１０１２－１０１６ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９２；２２：２１４－２２１ Ｓｔｒｏｋｅ．１９９０；２１：５７２－５７６ Ｌａｎｃｅｔ．１９９５；３４６：１３９５－１３９８ Ｓｔｒｏｋｅ．１９９４；２５：１９２４－１９３０ Ｓｔｒｏｋｅ．１９９８；２９：２４７８－２４８３ Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２００２；２８８：２０１５－２０２２ Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９６；１２６（ｓｕｐｐｌ）：１２７６Ｓ－１２８０Ｓ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９９；９９：１１５６－１１６０ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５；２５：１７６－１８１ Ｌａｎｃｅｔ．１９９８；３５１：２６３ Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２００４；２９１：５６５－５７５
　本発明は、ホモシステイン合成酵素に関与する疾患の予防又は治療に有用なホモシステイン合成酵素阻害薬を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定のアミド誘導体が所望の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明のアミド誘導体は、ホモシステイン合成酵素阻害作用を示し、当該酵素の関与する疾患の予防又は治療に有効な医薬となりうる。
　本発明は、下記のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物、およびそれらの用途に関する。
（１’）下記一般式（Ｉ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
｛式中、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ２は、
置換されていて良いヘテロサイクル基（当該ヘテロサイクル基は、その環に少なくとも一つの窒素原子を含む）、又は
－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、それぞれ独立に選択される、
水素原子、
Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
ハロアルキル基、又は
置換されていて良いアリール基であり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して選択される、
水素原子、又は
Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｌは、下記一般式で表されるリンカーを示し
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、
ｓは、０－２の整数であり、
ｔは、０－２の整数であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄは、それぞれ独立に選択される、
水素原子、又は
Ｃ１－Ｃ３アルキル基を示す。〕、
Ａｒは、下記一般式（ＩＩ）で表される置換基であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
〔式中、
ｌは、０－４の整数であり、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｒ９は、
置換されていて良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換されていて良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
置換されていて良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
置換されていて良いＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、
置換されていて良いヘテロサイクル基、
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いヘテロアリール基、又は
置換されていて良いアリールアルキル基を示し、
Ｒ１０は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換されていて良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
－ＣＦ３、
－Ｏ－Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又は－ＣＦ３を示す。）、
－ＣＯ－Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又は置換されていて良いアミノ基を示す。）、
置換されていて良いアミノ基、
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いヘテロアリール基、
置換されていて良いヘテロサイクル基、又は
－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基である（式中、ｍは、０－２の整数である。）。〕、
Ａ’は、
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、
置換されていて良いヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、
Ｃ３－Ｃ６アルキニル基、
置換されていて良いＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、又は
下記一般式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）で表される何れかの基であるか
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
〔式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
は、単結合又は二重結合を示し、
ｎは、０－２の整数であり、
ｇは、０－２の整数であり、
ｈは、０－１の整数であり、
ｉは、１－２の整数であり、
Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、シアノ基又はハロゲン原子であり、
Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｗは、＝ＣＨ－又は＝Ｎ－であり、
Ｄは、
酸素原子、
硫黄原子、
＝Ｎ－（Ｅ）ｕ－Ｒ１５
（式中、ｕは、０－１の整数であり、
Ｅは、－ＳＯ２－又は－ＣＯ－であり、
Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、アリールアミノ基又はアリールオキシ基であることを示す。）、又は
＝ＣＨ－Ｒ１５
（式中、Ｒ１５は前記と同義である。）
であることを示す。〕、あるいは
Ａ’とＲ１が結合して、隣接する窒素原子とともに置換されていて良いヘテロサイクル基を形成してもよい。｝
で表されるアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
（１）下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
｛式中、
Ａは、
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、
置換されていて良いヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、
Ｃ３－Ｃ６アルキニル基、
置換されていて良いＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、又は
下記一般式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）で表される何れかの基であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、各記号は前記と同義である。）、
その他の記号は前記と同義である。｝
で表されるアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
（２）下記一般式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
｛一般式（ＶＩＩ）は、一般式（Ｉ）中、
Ｒ３が、水素原子であり、且つ
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、水素原子であり、
Ａｒが、一般式（ＩＩ）で表される置換基であることを示す。
その他の記号は、前記と同義を示す。｝
で表される前記（１）に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
（３）Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキル基である前記（２）に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
（４）Ａが下記一般式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
〔式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
は、単結合又は二重結合を示し、
ｎは、０－２の整数であり、
ｇは、０－２の整数であり、
ｈは、０－１の整数であり、
ｉは、１－２の整数であり、
Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、シアノ基又はハロゲン原子であり、
Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｗは、＝ＣＨ－又は＝Ｎ－であり、
Ｄは、
酸素原子、
硫黄原子、
＝Ｎ－（Ｅ）ｕ－Ｒ１５
（式中、ｕは、０－１の整数であり、
Ｅは、－ＳＯ２－又は－ＣＯ－であり、
Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、アリールアミノ基又はアリールオキシ基であることを示す。）、又は
＝ＣＨ－Ｒ１５
（式中、Ｒ１５は前記と同義である。）
であることを示す。〕
で表される何れかの基から選択される前記（３）に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
（５）Ａが下記一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
〔式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
は、単結合又は二重結合を示し、
ｎは、０－２の整数であり、
ｈは、０－１の整数であり、
ｉは、１－２の整数であり、
Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、シアノ基又はハロゲン原子であり、
Ｗは、＝ＣＨ－又は＝Ｎ－あることを示す。〕
で表される基である前記（４）に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
（６）Ｌが、下記一般式で表されるリンカーを示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
式中のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄが、水素原子を示し、その他の記号は前記と同義を示す、前記（５）に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ１０が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
－ＣＯ－Ｒ１２（式中、Ｒ１２は前記と同義である。）、
置換されていて良いアリール基、
置換されていて良いヘテロアリール基、又は
置換されていて良いヘテロサイクル基
である前記（６）に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
（８）Ｒ９が
置換されていて良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
置換されていて良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
置換されていて良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
置換されていて良いＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、
置換されていて良いアリール基、又は
置換されていて良いヘテロアリール基
である前記（７）に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
（９）以下の化合物から選ばれるいずれかのアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
Ｎ２－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例５記載の化合物）、
Ｎ２－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例９８記載の化合物）、
Ｎ２－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例１５０記載の化合物）、
Ｎ２－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例１５３記載の化合物）、
Ｎ２－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例１６１記載の化合物）、
Ｎ２－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例１７７記載の化合物）、
Ｎ２－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例１８５記載の化合物）、
Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例１８７記載の化合物）、
Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ１－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例１９７記載の化合物）、
Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例１９９記載の化合物）、
Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例２０７記載の化合物）、
Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例２２１記載の化合物）、
Ｎ２－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例２３７記載の化合物）、
Ｎ２－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ２－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例２３８記載の化合物）、
Ｎ２－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例２３９記載の化合物）、
Ｎ２－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ２－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例２４０記載の化合物）、および
Ｎ２－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド（実施例２４１記載の化合物）。
（１０）前記（１）から（９）のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ホモシステイン合成酵素阻害薬。
（１１）前記（１）から（９）のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、高ホモシステイン血症の治療または予防のための医薬。
（１２）ホモシステイン合成酵素阻害薬を製造するための、前記（１）から（９）のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
（１３）前記（１）から（９）のいずれかに記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物を有効量投与することを含む、ホモシステイン合成酵素に関与する疾患の予防又は治療方法。
　以下、上記一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を「化合物（Ｉ）」と、上記一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物を「本発明化合物」と称することもある。
　本発明において用いられる記号及び用語の定義について、以下に詳述する。
　一般式（Ｉ）において、Ａは置換されていて良いアリール基、置換されていて良いアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、置換されていて良いヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６アルキニル基、置換されていて良いＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、又は一般式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）から選択されるいずれかの基である。
　Ａである下記一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で表される基の例として、インダニル基、イソインドリニル基、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリル基、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル基、３,４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル基、１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－２－イル基が挙げられる。
　Ａである下記一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される基の例として、シクロペンテニル基、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基が挙げられる。
　Ａである下記一般式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で表される基の例として、モルホリニル基、１－ピペリジニル基、４－ピペリジニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、シクロペンタニル基、シクロヘキサニル基、シクロヘプタニル基が挙げられる。
　Ａである下記一般式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で表される基の例として、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロリル基が挙げられる。
　「アルキル基」とは、好ましくは炭素数１～６で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチル、エチル、ノルマル（以下、ｎ－と記す。）プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、第３級（以下、ｔ－と記す。）ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等が挙げられる。
　Ｒ１の「Ｃ１－Ｃ３アルキル基」として好ましくは、メチル、エチルであり、さらに好ましくはメチルである。
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂの「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」として好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、さらに好ましくはメチル、エチル、イソプロピルである。
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」として好ましくは、メチルである。
　Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄの「Ｃ１－Ｃ３アルキル基」として好ましくは、メチルである。
　Ｒ９の「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」として好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルである。
　Ｒ１０の「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」として好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、さらに好ましくはメチルである。
　Ｒ１１の「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」として好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルであり、さらに好ましくはメチルである。
　Ｒ１２の「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」として好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルであり、さらに好ましくはメチル、エチルである。
　Ｒ１３の「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」として好ましくは、メチル、エチルであり、さらに好ましくはメチルである。
　Ｒ１４の「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」として好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルであり、さらに好ましくはメチルである。
　Ｒ１５の「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」として好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル、ｔ－ブチルであり、さらに好ましくはメチル、エチルである。
　Ｒ９の「置換されていて良いＣ１－Ｃ６アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、５－７員環へテロサイクル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基があり、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
　Ｒ１０の「置換されていて良いＣ１－Ｃ６アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、５－７員環へテロサイクル基、アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基があり、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基である。
　「ハロアルキル基」とは、１以上の、好ましくは１～３個のハロゲン原子を有するアルキル基であって、炭素数１～６、好ましくは１～４で、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばトリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロｎ－プロピル、トリフルオロイソプロピル、トリフルオロｎ－ブチル、トリフルオロイソブチル、トリフルオロｔ－ブチル、トリフルオロｎ－ペンチル、トリフルオロｎ－ヘキシル等が挙げられる。
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂの「ハロアルキル基」として好ましくは、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルであり、さらに好ましくは、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロエチルである。
　「アルケニル基」とは、好ましくは炭素数２～６で直鎖状でも分岐鎖状でも良く、少なくも一つの炭素二重結合を持ち、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基等が挙げられる。
　Ｒ９の「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」としては、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基等であり、さらに好ましくはエテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基である。
　Ｒ９の「置換されていて良いＣ２－Ｃ６アルケニル基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、５－７員環へテロサイクル基、アリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基があり、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基である。
　「アルキニル基」とは、好ましくは炭素数２～６で直鎖状でも分岐鎖状でも良く、少なくも一つの炭素三重結合を持ち、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。
　Ｒ９の「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」として好ましくは、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基であり、さらに好ましくはエチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基である。
　Ａの「Ｃ３－Ｃ６アルキニル基」として好ましくは、２－プロピニル基、１－メチル－２－プロピニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－ブチニル基であり、さらに好ましくは、２－プロピニル基、２－ブチニル基である。
　Ｒ９の「置換されていて良いＣ２－Ｃ６アルキニル基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、５－７員環へテロサイクル基、アリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基があり、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基である。
　「シクロアルキル基」とは、全てが飽和構造の脂環式炭化水素であり、単環式炭化水素、縮合多環式炭化水素、架橋式炭化水素を含む。炭素数は、３～８が好ましく、シクロアルキル基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
　Ｒ９の「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」として好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルであり、さらに好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルである。
　Ａの「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」として好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり、さらに好ましくはシクロヘキシルである。
　Ｒ９の「置換されていて良いＣ３－Ｃ８シクロアルキル基」の置換基としては、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基があり、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基である。
　Ａの「置換されていて良いＣ３－Ｃ８シクロアルキル基」の置換基としては、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基があり、好ましくはアリール基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基である。
　「アリール基」とは、芳香族性を有する環式炭化水素であり、炭素数は６～１０の単環式炭化水素又は多環式炭化水素であり、これらはシクロアルキル基、ヘテロサイクル基、ヘテロアリール基と縮合若しくは融合していても良い。例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、５－インダニル基、５－ベンゾフラニル基、６－ベンゾフラニル基、５－ベンゾチエニル基、６－ベンゾチエニル基、５－ベンゾイミダゾリル基、５－ベンゾオキサゾリル基、６－ベンゾオキサゾリル基、５－ベンゾチアゾリル基、６－ベンゾチアゾリル基、５－ベンゾイソキサゾリル基、６－ベンゾイソキサゾリル基、５－インドリル基、６－インドリル基、１Ｈ－インダゾール－５－イル基、１Ｈ－インダゾール－６－イル基、６－キノリニル基、７－キノリニル基、６－イソキノリニル基、７－イソキノリニル基、６－フタラジニル基、７－フタラジニル基、６－キノキサリニル基、７－キノキサリニル基、６－キナゾリニル基、７－キナゾリニル基、６－シノリニル基、７－シノリニル基等が挙げられる。
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂのアリール基として好ましくは、フェニル基である。
　Ｒ９の「アリール基」として好ましくはフェニル基、２－ナフチル基、５－インダニル基、６－ベンゾチアゾリル基であり、さらに好ましくはフェニル基である。
　Ｒ１０の「アリール基」として好ましくは、フェニル基である。
　Ｒ１５の「アリール基」として好ましくは、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基である。
　Ａの「アリール基」として好ましくは、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、５－インダニル基である。
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂの「置換されていて良いアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基が挙げられる。
　Ｒ９の「置換されていて良いアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基、ベンジルオキシ基が挙げられ、好ましくは塩素原子、フッ素原子、メチル基が挙げられる。
　Ｒ１０の「置換されていて良いアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基が挙げられる。
　Ａの「置換されていて良いアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基が挙げられる。
　「カルボサイクル基」とは、全てが飽和構造の脂環式炭化水素、一部が不飽和構造を持つ脂環式炭化水素、若しくは芳香族性を有する環式炭化水素であり、単環式炭化水素、縮合多環式炭化水素、架橋式炭化水素を含むものをいう。炭素数は、３～１０が好ましく、これらはシクロアルキル基、ヘテロサイクル基、ヘテロアリール基と縮合若しくは融合していても良い。更には上述のシクロアルキル基上の炭素原子は、オキソ基やチオキソ基により一部置換されていても良く、上述のヘテロサイクル基上の炭素原子もしくはヘテロ原子は、オキソ基やチオキソ基により一部置換されていても良い。カルボサイクル基の例として、前記シクロアルキル基、アリール基で挙げた置換基の他にシクロアルケニル基が挙げられる。
　「ヘテロサイクル基」とは、少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）と炭素原子を有する、完全に飽和構造、若しくは一部に不飽和構造を持つ環式化合物である。ヘテロサイクル基には、３～８員環の単環式化合物、又は、他のヘテロサイクル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリール基と、縮合、融合若しくは結合した８～１２員環の縮合環式化合物若しくはヘテロ環式スピロ化合物を含む。ヘテロサイクル基上の炭素原子もしくはヘテロ原子は、オキソ基、チオキソ基により一部置換されていても良い。単式ヘテロ環の場合には、４～７員環であり、縮合へテロ環の場合には、８～１０員環であることが好ましい。
　「ヘテロサイクル基」の例として、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ジヒドロピリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基等が挙げられる。
　Ｒ２の「ヘテロサイクル基」は、ヘテロ原子として少なくとも一つの窒素原子を含むものであり、好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チアゾリジニル基であり、より好ましくは１－ピロリジニル基、２－ピロリジニル基、３－ピロリジニル基、１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基、４－ピペリジニル基、４－モルホリニル基である。
　Ｒ９の「ヘテロサイクル基」として好ましくは、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基であり、さらに好ましくは３－テトラヒドロフラニル基、４－テトラヒドロピラニル基である。
　Ｒ１０の「ヘテロサイクル基」として好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基であり、さらに好ましくは１，２，４－ジヒドロオキサジアゾリル基、１，３，４－ジヒドロオキサジアゾリル基である。
　Ｒ２の「置換されていて良いヘテロサイクル基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基があり、好ましくはヒドロキシ基である。
　Ｒ１０の「置換されていて良いヘテロサイクル基」の置換基としては、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基があり、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基である。
　「Ａ’とＲ１が結合して隣接する窒素原子とともに置換されていて良いヘテロサイクル基を形成してもよい」ヘテロサイクル基の置換基としては、アリール基、アリールカルボニル基、アリールアルキル基があり、好ましくはフェニル基、フェニルカルボニル基、ベンジル基である。
　「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）と炭素原子を有する芳香族性の環式化合物であり、５～６員環の単環式化合物、又は他のヘテロサイクル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基若しくはアリール基と、縮合若しくは融合した８～１２員環の縮合環式化合物を含む。
　「ヘテロアリール基」の例として、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基等が挙げられる。
　Ｒ９の「ヘテロアリール基」として好ましくはチエニル基、ピリジル基、ピリミジル基であり、さらに好ましくは２－チエニル基である。
　Ｒ１０の「ヘテロアリール基」として好ましくは、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基であり、さらに好ましくはフリル基、チエニル基、ピラゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基である。
　Ｒ９の「置換されていて良いヘテロアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基が挙げられる。
　Ｒ１０の「置換されていて良いヘテロアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基が挙げられ、好ましくはメチル基が挙げられる。
　「アリールアルキル基」とは、そのアリール部は上記と同様であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数１～４で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばベンジル、フェネチル、３－フェニルプロピル、１－ナフチルメチル、２－（１－ナフチル）エチル、２－（２－ナフチル）エチル、又は３－（２－ナフチル）プロピル等が挙げられる。
　Ｒ９の「アリールアルキル基」として好ましくはベンジル基、フェネチル基であり、さらに好ましくはベンジル基である。
　Ａの「アリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基」として好ましくはベンジル基、フェネチル基、３－フェニルプロピル基であり、さらに好ましくはベンジル基、フェネチル基である。
　Ｒ９の「置換されていて良いアリールアルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基が挙げられ、アリールアルキル基のアリール部が置換されていても良い。
　Ａの「置換されていて良いアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、－ＣＦ３基、－ＯＣＦ３基、ニトロ基が挙げられ、好ましくはフッ素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基である。該アリールアルキル基のアリール部が置換されていても良く、同一又は異なって１～５個（好ましくは１又は２個）の置換基で置換されていても良い。
　「ヘテロアリールアルキル基」とは、そのヘテロアリール部は上記と同様であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数１～４で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル等が挙げられる。
　Ａの「ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基」として好ましくはピリジルエチル、フリルエチル、チエニルエチルであり、より好ましくは２－（２－フリル）エチル、２－（２－チエニル）エチルである。
　Ａの「置換されていて良いヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、ＣＦ３基、ＯＣＦ３基が挙げられる。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部が置換されていても良い。
　「アルコキシ基」とはアルコール類のヒドロキシル基の水素原子が失われて生じる一価の基であり、炭素数は１～６で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　Ｒ１２の「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」として好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ－ブトキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。
　Ｒ１３の「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」として好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である。
　Ｒ１５の「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」として好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｔ－ブトキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に好ましくはフッ素又は塩素である。
　Ｒ１３のハロゲン原子として好ましくは、フッ素、塩素である。
　Ｒ１０のハロゲン原子として好ましくは、フッ素、塩素、臭素である。
　「アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１又は２個の水素原子がアルキル基で置換されているものをいい、アルキル部は、好ましくは炭素数１～４で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、アルキルアミノ基は、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
　Ｒ１５の「Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基」として好ましくはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノである。
　「アリールアミノ基」とは、アミノ基の１又は２個の水素原子がアリール基で置換されているものをいい、アリール部は上記と同様である。例えば、フェニルアミノ基が挙げられる。
　Ｒ１５の「アリールアミノ基」として好ましくはフェニルアミノ基である。
　「アリールオキシ基」とは、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基が挙げられる。
　Ｒ１５の「アリールオキシ基」として好ましくはフェノキシ基が挙げられる。
　Ｒ１０における「置換されていて良いアミノ基」の置換基としては、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ４アシル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニル基、アセチル基、メトキシカルボニル基等が挙げられる。
　Ｒ１２における「置換されていて良いアミノ基」の置換基としては、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメチル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基」とは、そのアルキル部は、炭素数１～４で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等を挙げることができる。
　「Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基」とは、そのアルコキシ部は、炭素数１～４で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル等を挙げることができる。
　「Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノカルボニル基」とは、そのアルキル部は、炭素数１～４で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基等を挙げることができる。
　「アリールスルホニル基」とは、そのアリール部は、上記「アリール基」と同様であり、例えば上記「アリール基」に例示した基とスルホニル基とが結合した基が挙げられる。
　上記一般式中、
ｓとして好ましくは、０、１及び２の整数であり、
ｔとして好ましくは、０及び１の整数である。
　上記一般式（ＩＩ）中、
Ｘとして好ましくは、酸素原子及び硫黄原子であり、
ｌとして好ましくは、１及び２の整数であり、
ｍとして好ましくは、０及び２の整数である。
　上記一般式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）中、
ｎとして好ましくは、０及び１の整数であり、
ｇとして好ましくは、０、１及び２の整数であり、
ｈとして好ましくは、０及び１の整数であり、
ｉとして好ましくは、１及び２の整数であり、
Ｗとして好ましくは、＝ＣＨ－及び＝Ｎ－であり、
Ｄとして好ましくは、酸素原子、硫黄原子、＝Ｎ－（Ｅ）ｕ－Ｒ１５及び＝ＣＨ－Ｒ１５であり、
ｕとして好ましくは、０及び１の整数であり、
Ｅとして好ましくは、－ＳＯ２－及び－ＣＯ－である。
　化合物（Ｉ）の薬理学的に許容できる塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。この他、薬理学的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
　化合物（Ｉ）の溶媒和物としては、水、エタノール、酢酸エチル等との溶媒和物が挙げられる。この他、薬理学的に許容されるものであれば、溶媒和物の種類は特に限定されることはない。
　「ホモシステイン合成酵素阻害」とは、ＳＡＨＨの活性を可逆的に阻害することをいい、この可逆的に阻害することには、拮抗阻害、不拮抗阻害、非拮抗阻害が含まれる。
　酵素阻害には、可逆的に結合し、本来進行すべき反応を阻害する可逆阻害と、欠乏部位近傍のアミノ酸残基と共有結合などの強い結合をしめし、基質が結合できない状態にする不可逆阻害がある。
　可逆阻害には３つのタイプがある。
　第一は拮抗阻害で、酵素（Ｅ）と阻害剤（Ｉ）との間で酵素―阻害剤複合体（ＥＩ）を形成して、基質の酵素に対する結合と拮抗する。すなわち、拮抗阻害剤は酵素の基質結合部位に基質の代わりに結合し、酵素活性を可逆的に阻害する。それゆえ拮抗阻害剤が存在していても、基質濃度を十分大きくすれば、おのずから阻害活性は消失する特性をもつ。阻害定数Ｋｉは［Ｅ］［Ｉ］／［ＥＩ］と定義される。
　第二の可逆阻害は不拮抗阻害であり、阻害剤は遊離の酵素には影響せず、基質が酵素に結合する段階にも何ら影響を及ぼさない。酵素―基質複合体（ＥＳ）にのみ可逆的に結合して阻害作用を示す。従って基質濃度が増大しても阻害強度に影響はない。この場合の阻害定数Ｋｉは、［ＥＳ］［Ｉ］／［ＥＳＩ］となる。［ＥＳＩ］は酵素―基質―阻害剤複合体の濃度である。
　第三の可逆阻害として非拮抗阻害があり、阻害剤は遊離の酵素と酵素―基質複合体の両者を可逆的に結合して阻害作用を示す。非拮抗阻害剤は基質の結合部位とは異なる部位で酵素を結合し、酵素分子の構造を変化させることによって阻害をしめす。この場合の阻害定数Ｋｉは二つありＫｉＥＩ＝［Ｅ］［Ｉ］／［ＥＩ］とＫｉＥＳＩ＝［ＥＳ］［Ｉ］／［ＥＳＩ］である。
　これらの阻害様式はラインウィーバー・バークプロットによって求めることが可能である。
　「ホモシステイン合成酵素に関与する疾患」とは、ホモシステイン合成酵素の活性を可逆的に阻害することによって、症状が予防または改善されることが期待できる疾患のことをいい、例えば、高ホモシステイン血症またはその合併症等が挙げられる。
　次に本発明化合物の製造方法につき説明する。
　本発明化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適応して合成することができる。以下に代表的な製造法を例示するが、以下に記載の方法のみに限定されるものではない。
　なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に変えておくことが製造技術上効果的な場合があり、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては、水酸基、カルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それら保護基としては例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｔ）著、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス　第３版「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
　本明細書中、「室温」は、通常０～３０℃を示す。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｌは前記と同義である。Ｇはハロゲン原子、Ｐはアミノ基の保護基を示し、Ｒ２１はＣ１－４のアルキル基を示す。Ｒ２に含まれる窒素原子が１または２級アミンの場合は、好ましくは、窒素原子を保護した化合物（８）を用いて反応を実施し、反応終了後、脱保護操作を行う。）
工程１（アルキル化反応）
　本工程は化合物（１）、２当量以上の化合物（２）、および２当量以上の塩基の存在下、不活性溶媒中、あるいは無溶媒中にて、加温下にて実施される。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リン酸水素２カリウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，６－ルチジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（以下、ＤＢＵと記す）などのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物（１）に対して２当量以上であり、好ましくは２～２０当量である。
　化合物（２）のハロゲン原子は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素などを示し、使用量は、化合物（１）に対して２当量以上であり、好ましくは２～２０当量である。
　「不活性溶媒」としては、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などを用い反応を行うことができるが、これら溶媒は、適宜の割合で混合してもよく、また溶媒を用いずに反応を行うことも可能である。
　反応温度としては、通常４０～２００℃であり、好ましくは５０～１５０℃である。
工程２（エステルの加水分解反応）
　本工程は、通常、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
　酸としては、例えばギ酸、塩酸、酢酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属などが用いられる。
　酸または塩基の使用量は、通常、化合物（３）に対して過剰量である。好ましくは酸の使用量は、化合物（３）に対して、２～１００当量、塩基の使用量としては、化合物（３）に対して、２～１０当量である。
　含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる１種類以上の溶媒と水との混合溶媒などが用いられる。
　Ｒ２１がｔｅｒｔ－ブチル基である場合には、上記含水溶媒中での反応に加えて、酸分解をすることが可能である。酸としては、例えばギ酸、塩酸、酢酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などが用いられる。この際、溶媒を適宜の割合で混合してもよい。溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素などが用いられる。酸の使用量は、通常、化合物（３）に対して過剰量であり、好ましくは、化合物（３）に対して、２～２００当量である。
　反応温度は、通常、－２０～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃である。
工程３（酸無水物化反応）
　本工程は、通常、不活性溶媒中、脱水縮合剤を用い行われる。
　「不活性溶媒」としては、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これら２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが好ましい。
　反応温度は、通常約－２０℃～５０℃、好ましくは室温である。反応時間は通常約３０分間～約２４時間である。脱水縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣと記す）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（以下、ＷＳＣと記す）などが挙げられ、中でもＷＳＣが好ましい。
　縮合剤の使用量は化合物（４）に対して、通常１～３当量であるが、工程３から工程４（アミド化反応）にかけては、途中、分液操作を行うことが可能であり、ＷＳＣ等の水溶性の縮合剤を反応に用いる場合、分液操作を行い、縮合剤を水層、生成物（５）を有機層に分離することが可能であるため、縮合剤を大過剰量用いることが可能であるが、縮合剤が分液操作により分離できない場合や、抽出操作を行わず、そのまま反応系内に化合物（６）を添加する場合は、縮合剤を１～１．２当量加えることが好ましい。
工程４（アミド化反応）
　本工程は工程３の反応液を分液操作により脱水縮合剤を除去し、抽出溶媒を濃縮後、「不活性溶媒」（工程３に記載）に再度溶解するか、または工程３の反応液に対して抽出操作を実施せずに、反応液をそのまま用いることにより実施される。化合物（６）のアミンはフリー体、もしくは塩酸塩等の塩を用い、塩を用いる場合は中和剤として、３級アミン、例えばＤＢＵ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，６－ルチジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩などの無機塩基などが挙げられ、なかでも有機塩基が好ましい。
工程５（アミド化反応）
　本工程の方法としては、例えば下記のｉ）脱水縮合剤を用いる方法、ｉｉ）カルボキシル基の反応性誘導体を用いる方法などが挙げられる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
　化合物（７）、約１～５当量の化合物（８）、および約１～２当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。
　「脱水縮合剤」としては、例えば、ＤＣＣ、ＷＳＣなどが挙げられる。なかでもＷＳＣが好ましい。
　「不活性溶媒」としては、工程３で記載した溶媒などが挙げられる。これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが好ましい。
　反応温度は通常－２０℃から５０℃、好ましくは－２０℃から室温である。
　反応時間は通常約１時間～約７２時間、好ましくは約１時間～約２４時間である。
　本反応は、必要に応じ、約１～２当量の１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＢｔと記す）、または１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＡｔと記す）の存在下行ってもよい。また本反応は、必要に応じ、塩基の存在下行ってもよい。
　「塩基」としては、例えば、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、ピリジン、２，６－ルチジンなどの３級アミン類、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）が挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、などが好ましい。
ｉｉ）カルボキシル基の反応性誘導体を用いる方法
　化合物（７）の反応性誘導体と約１～５当量（好ましくは１～３当量）の化合物（８）を、不活性溶媒中で反応させる。
　「化合物（７）の反応性誘導体」における反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物（例、Ｃ１－６アルキル－カルボン酸またはＣ１－６アルキル炭酸との無水物など）、活性エステル（例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど）が挙げられる。
　「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、たとえばハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。置換基の数は１～５であり、「置換していてもよいフェノール」の具体例としては、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、ｐ－ニトロフェノールなどが挙げられる。
　反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
　「不活性溶媒」としては工程１で記載した溶媒が挙げられる。これらは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどが好ましい。
　反応温度は通常－２０℃～５０℃、好ましくは室温である。反応時間は、通常約１時間～７２時間であり、好ましくは約１時間～２４時間である。
　本反応は、必要に応じ、約１～１０当量、好ましくは約１～３当量の塩基の存在下行ってもよい。「塩基」としては、前述ｉ）「脱水縮合剤を用いる方法」において例示したものが用いられる。
工程６（アミノ基脱保護反応）
　本工程およびアミノ基の保護反応は、公知の方法、例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス　第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ）（１９９９）などに記載の方法に従って行われる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７－１０アラルキルオキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルなど）、Ｃ２－６アルケニル（例、２－プロペニルなど）、置換ベンゼンスルホニル（例、２－ニトロベンゼンスルホニル）などが挙げられる。好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンゼンスルホニルなどである。化合物（８）の保護基としては、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンゼンスルホニルなどである。
工程７（アミド化反応）
　本工程は、工程５と同様の方法にて製造することができる。工程５にて説明した諸条件下で、化合物（７）と化合物（１１）を反応させることで、目的の化合物（１０）を得ることができる。
［製造法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｌ、Ｐは前記と同義である。）
　製造法１の工程４および工程５（または７）を実施する際、添加する化合物（６）と化合物（８）あるいは化合物（６）と化合物（１１）を入れ替えて実施してもよい。つまり、工程４において、化合物（８）または化合物（１１）を加え、工程５において化合物（６）を加えることが可能である。
［製造法３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ａ、Ｌ、Ｐは前記と同義であり、＊Ａｒ、Ａ＊は置換基変換が実施されたことを意味する。）
　製造法１に挙げたＡｒおよびＡにおいて、それらに含まれる官能基の変換は適宜の工程にて行うことができる。官能基の変換方法については後述の「原料化合物の製造方法」にて記載する。化合物（３）のジエステル体に対してＡｒの官能基変換を行い化合物（３＊）を合成することが可能である。化合物（７）のモノカルボン酸体に対し、カルボキシル基を保護し、化合物（１３）を得た後、Ａｒの官能基変換を実施し、化合物（１３＊）を得、その後、エステルの加水分解により化合物（７＊）へと誘導することが可能である。化合物（９）、（１０）に対してＡｒの官能基変換を実施し、化合物（９＊）、（１０＊）および、Ａの官能基変換を実施し、化合物（９＊＊）、（１０＊＊）を合成することが可能である。
［製造法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ａｒ、Ａ、Ｌ、Ｇ、は前記と同義である。）
工程８（アミド化反応）
　本工程は、化合物（６）と化合物（１４）または（１４’）とのアミド化反応により化合物（１５）を得る反応である。本工程は工程５、７と同様の方法により行うことができる。
工程９（アルキル化反応）
　本工程は、化合物（１）と化合物（２）を用い、化合物（１６）を得るアルキル化反応である。本反応は工程１と同様の方法により行うことができるが、化合物（２）を１当量以上用いて反応を実施した場合、化合物（３）が副生成物として生ずる可能性があるため、化合物（２）の当量数を２当量未満で実施することが好ましく、より好ましくは１～１．２当量である。
工程１０（アルキル化反応）
　本工程は、化合物（１６）と（１５）から化合物（１７）を合成するアルキル化反応である。本反応は、工程１と同様の方法により行うことができる。化合物（１５）は化合物（１６）に対し、１当量以上用い、好ましくは１～１０当量である。
工程１１（エステルの加水分解反応）
　本反応は工程２と同様の方法に従い行うことができる。本工程で得られた化合物（１８）以降の工程は、［製造法１］に示した方法と同様である。
［製造法５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ａｒ、Ａ、Ｇは前記と同義である。）
　製造法４で示した工程９と工程１０はその順番を入れ替えて実施することが可能である。つまり、化合物（１）に対し、（１５）を反応させ化合物（１９）を得た後、化合物（２）を反応させ、化合物（１７）を得ることが可能である。
［製造法６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ａｒ、Ａ、Ｌ、Ｇは前記と同義である。）
工程１２（アミド化反応）
　本工程は、化合物（８）と化合物（２０）または（２０’）とのアミド化反応により化合物（２１）を得る反応である。本工程は、工程５、７と同様の方法により行うことができる。
工程１３（アルキル化反応）
　本工程は、化合物（１）と化合物（２２）を用い、化合物（２３）を得るアルキル化反応である。本反応は、工程９と同様の方法により実施することができる。化合物（２２）の当量数を２当量未満にすることが好ましく、より好ましくは１～１．２当量である。
工程１４（アルキル化反応）
　本工程は、化合物（２３）と（２１）から化合物（２４）を合成するアルキル化反応である。本反応は、工程１０と同様の方法により実施することができる。化合物（２１）は化合物（２３）に対し、１当量以上用い、好ましくは１～１０当量である。
工程１５（エステルの加水分解反応）
　本反応は工程２と同様の方法に従い行うことができる。
工程１６（アミド化反応）
　本工程は、化合物（２５）と（６）とを反応させ、化合物（９）を合成するアミド化反応である。本工程は、工程５と同様の方法により行うことができる。化合物（９）以降の工程は［製造法１］と同様である。
［製造法７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、Ｌ、Ｐは前記と同義である。）
　製造法６で示した工程１３と工程１４はその順番を入れ替えて実施することが可能である。つまり、化合物（１）に対し、（２１）を反応させ化合物（２６）を得た後、化合物（２２）を反応させ、化合物（２４）を得ることが可能である。
［製造法８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａｒ、Ａ、Ｌ、Ｐは前記と同義である。）
　化合物（１）と、化合物（１５）および（２１）を用いて、順次アルキル化反応を実施し、化合物（９）を得ることも可能である。またその際、（１５）と（２１）を反応させる順序を入れ替えてもよい。アルキル化反応の方法としては、工程９、１０、１３、１４に記載の方法と同様に実施することが可能である。
　次に上記製造で使用した原料化合物の製造方法を示す。
［化合物（１）の製造方法１］
　化合物（１）の一般的製造法として、例えば、化合物（２７）を公知の方法によりニトロ化し、化合物（２８）を得（工程１７）、ニトロ基を還元することにより、化合物（２９）を得る方法がある（工程１８）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、ｌは前記と同義である）
工程１７（ニトロ化反応）
　本工程は化合物（２７）をニトロ化反応により化合物（２８）へと変換する反応であり、公知の方法により合成できる。例えば、濃硫酸－硝酸による混酸法、酢酸溶媒中で硝酸を用いる方法、酢酸、トリフルオロ酢酸、あるいは硫酸溶媒中で亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸テトラフルオロボレートなど）や硝酸塩（例えば、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムなど）を用いる方法などが挙げられる。
工程１８（ニトロ基の還元）
　本工程はニトロ基を還元し、アミノ基に変換する工程であり公知の方法、例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ、第３版、８２１～８２８頁（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ,３ｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ,ｐａｇｅ　８２１－８２８,ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９９９年刊等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って合成することが可能である。
　例えば、不活性溶媒中、水素雰囲気下、または水素源（例えば、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンなど）存在下、パラジウム炭素、ラネーニッケルなどを触媒に用いる水素添加反応、酸性条件下、鉄、塩化スズなどを用いる反応、活性炭存在下、ヒドラジンおよび、触媒量の塩化第２鉄を用いる反応、などにより合成することが可能である。
［化合物（１）の製造方法２］
　化合物（１）の一般的製造法として、例えば、化合物（３０）と化合物（３１）とを塩基性条件下反応させ（工程１９）、化合物（３２）を得、ニトロ基を還元し、アミノ基に変換することにより化合物（２９）を得る方法がある（工程２０）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、ｌは前記と同義であり、ＬＧは脱離基（例えば、ハロゲン原子または－ＯＳＯ２Ｒ２２）を意味し、Ｒ２２はＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、またはアリール基を示す。）
工程１９
　本工程は、通常、塩基存在下、不活性溶媒中で行われる。化合物（３１）の当量としては化合物（３０）に対し、１～１００モル当量使用する。好ましくは１～１０モル当量である。
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量としては、化合物（３１）に対し、好ましくは１～１０モル当量である。
　反応温度は、通常、－５０～２００℃、好適には－２０～１５０℃にて実施することができる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、アセトニトリルなどのニトリル類などが用いられる。これら溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
工程２０（ニトロ基の還元）
　本工程はニトロ基をアミノ基に還元する反応であり、工程１８と同様の方法により実施することができる。
［化合物（１）の製造方法３］
　化合物（１）の一般的製造法として、例えば、化合物（３３）と化合物（３４）とを塩基性条件下反応させ、化合物（３２）を得（工程２１）、以降は工程２０の方法により化合物（２９）を得る方法がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、ｌ、ＬＧは前記と同義である。）
工程２１
　本工程は化合物（３３）に対し、化合物（３４）を反応させるアルキル化反応である。化合物（３４）の当量としては、化合物（３３）に対し、１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量であり、塩基の量としては、化合物（３３）に対し、好ましくは１～１０モル当量である。用いる塩基、溶媒としては工程１９に記載のものと同様である。
［化合物（１）の製造方法４］
　化合物（１）の一般的製造法として、例えば、化合物（３４）を、塩基性条件下、化合物（３５）に含まれる官能基ＸＨ基と優先的に反応させ（工程２２）、化合物（２９）を得る方法がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｘ、Ｒ１０、ｌは前記と同義である。）
工程２２
　本工程は化合物（３５）中に含まれる官能基ＸＨ基に化合物（３４）を反応させて、化合物（２９）を合成する工程である。化合物（３４）の当量としては化合物（３５）に対し、１～２当量、好ましくは１～１．５当量である。反応溶媒、塩基については工程１９に記載のものと同様である。
［化合物（１）の製造方法５］
　化合物（１）の一般的製造法として、例えば、化合物（３６）と化合物（３４）とを塩基性条件下反応させ、化合物（３７）を得（工程２３）、エステルを加水分解した後（工程２４）、化合物（３８）のカルボン酸を転位反応により、化合物（３９）に変換した後（工程２５）、脱保護反応により化合物（２９）を得る方法がある（工程２６）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２１、ｌは前記と同義である。）
工程２３
　本工程は工程２１と同様の方法により実施することができる。
工程２４
　本工程はエステルの加水分解反応であり、工程２と同様の方法により実施することができる。
工程２５（転位反応）
　本工程はカルボン酸を転位反応により、カーバメート基で保護されたアミノ基へと変換する反応であり、公知の方法、例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ、第３版、８６７～８６９頁（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ,３ｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ,ｐａｇｅ　８６７－８６９,ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９９９年刊等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って合成することが可能である。例えば、カルボン酸をアミノカルボニル基へと変換した後、ホフマン転位によりアミノ基へ導く方法、カルボン酸を酸アジドへと変換した後、アミノ基へと変換、あるいは、ジフェニルホスホリル　アジド（以下、ＤＰＰＡと記す）を用い、カーバメート基へと変換するクルチウス転位などが挙げられる。ＤＰＰＡを用いるクルチウス転位反応において、使用する溶媒としてｔｅｒｔ－ブタノールを用いることにより、アミノ基をアミノ基の一般的な保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基で保護した状態で得ることが可能である（Ｒ２１＝ｔｅｒｔ－ブチル）。
工程２６（脱保護反応）
　本工程はアミノ基の保護基であるカーバメート基の脱保護反応であり、公知の方法により実施することができる。例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス、第３版、５０３～５５０頁（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ,ｐａｇｅ　５０３－５５０）に記載の方法により実施することが可能である。
［化合物（６）の製造方法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｗ、Ｄ、ｈ、ｉ、ｇ、ｎは前記と同義である。）で表される基をいう。
　化合物（６）のＡにおけるＷが－ＣＨ＝、Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキル基を示すときの化合物（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）の製造法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ａ、Ｒ２１は前記と同義であり、Ｒ２２は、メチルまたはエチル基を示す。）
　化合物（４０）をアルキルカーバメート体（４１ａ）、アミド体（４２ｂ）へと変換した後、還元反応（例えば、水素化リチウムアルミニウムを用いた還元反応等）によりアルキル基へと変換し、化合物（６ａ）または（６ｂ）を得ることが可能であり、化合物（４０）とアセトンを用いて、還元的アミノ化反応に付すことによりイソプロピル基が置換された化合物（６ｃ）を合成することが可能である。
［化合物（６）の製造方法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ａ、ＬＧは前記と同義であり、Ｒ２３はＣ１－Ｃ３アルキル基を示す。）
　化合物（６）のＲ１がＣ１－Ｃ３アルキル基である場合の化合物（６ｄ）の製造方法を示す。ただし、化合物（６ｄ）は、Ａが（ＩＩＩ）～（Ｖ）のとき、Ｗは－ＣＨ＝であることを示す。
　化合物（４２）のアルコール体から酸化反応により、ケトンもしくはアルデヒド体（４３ａ）へと導いた後、還元的アミノ化反応により化合物（６ｄ）を得ることが可能であり、化合物（４２）をハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）ないしはメタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換した後、アルキル化反応により化合物（６ｄ）を得ることが可能である。
［化合物（６）の製造方法３］
　一般式Ａが特に（ＩＩＩ）であり、中でもＷが－ＣＨ＝、Ｒ１がＣ１－３アルキル基、ｈが１、且つ、点線部位が２重結合を示すときの化合物（６ｅ）の製造方法を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｒ１３、Ｒ２３、ｉ、ｎは前記と同義である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、Ｒ１３、ｉ、ｎは前記と同義である。）
　化合物（６ｅ）の製造方法としては、例えば、化合物（４４）を出発原料に、オーガニック　リアクションズ、第７巻、１９６６年、３２７～３７７頁（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．ＶＩＩ，Ｗｉｌｅｙ，１９６６，３２７－３７７）、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー、１９８２年、２５巻、１４４２～１４４６頁（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２，２５，１４４２－１４４６）、同雑誌、２００１年、４４巻、４７１６～４７３２頁（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，４４，４７１６－４７３２）、テトラへドロン　レターズ、３６巻、２５号、１９９５年、４３３７－４３４０頁（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．２５，４３３７－４３４０，１９９５）等に記載の方法、もしくはそれに準ずる方法にて製造することができる。
　例えば、化合物（４４）に対し、亜硝酸アルキル（ａｌｋｙｌ　ｎｉｔｒｉｔｅｓ）を用いて、ケトンのα位をオキシイミノ化し化合物（４５）を得、パラジウム触媒を用いる加圧水素化反応により化合物（４６）へ導き、以降は［化合物（６）の製造方法１］の方法に従い化合物（６ｅ）を製造する方法が挙げられる。
［化合物（６）の製造方法４］
　一般式Ａが特に（ＩＩＩ）であり、中でもＷが－ＣＨ＝、ｈが１、且つ、点線部位が２重結合であり、且つ、Ｒ１がメチル基である化合物（６ｅ＊）又は、Ｒ１がエチル基若しくはプロピル基である（６ｅ＊＊）の製造方法を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、Ｒ１３、Ｒ２１、Ｒ２２、ｉ、ｎは前記と同義である。）
　化合物（４５）のヒドロキシル基をｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）で保護した後、ホウ素による還元反応により化合物（４８）へと誘導し、アミノ基をカーバメート体もしくはアミド体へと変換した後、水酸基をルイス酸存在下、トリエチルシラン等を用いて還元し、化合物（５０ａ）または（５０ｂ）へと誘導し、以降は［化合物（６）の製造方法３］に従い化合物（６ｅ＊）または（６ｅ＊＊）を製造することが可能である。
［化合物（６）の製造方法５］
　化合物（６）のＡが（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）であり、且つ、Ｗが－Ｎ＝、Ｒ１がＣ１－３アルキル基を示すとき、化合物（６）は３置換ヒドラジン（６ｆ）を示す。以下に３置換ヒドラジン（６ｆ）の一般的製造方法を例示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、Ｒ２３は前記と同義である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、Ｒ２３は前記と同義である。）
　２級アミンを便宜上（５１）と表記する。（５１）を酸性条件下、亜硝酸ナトリウムと反応させることによりニトロソ体（５２）を得、水素化リチウムアルミニウム、亜鉛、または三塩化チタン等を用いて、ニトロソ基を還元し、化合物（５３）を得る。次いで、アミノ基をイミンへと変換した後、還元反応によりＲ２２基を導入し、化合物（６ｆ）を合成することができる。
［化合物（６）の製造方法６］
　Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキル基であり、Ａが（ＩＩＩ）、且つ、Ｗが－Ｎ＝、ｉが１、ｈが１、且つ、点線部位が２重結合を示すとき、または、Ａが（ＩＶ）、且つ、Ｗが－Ｎ＝を示すとき、または、Ａが（ＶＩ）を示すときの化合物（６ｇ）、（６ｈ）、（６ｉ）の合成法を以下に例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２３、ｎは前記と同義である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎは前記と同義であり、Ｒ２４は水素、ヒドロキシル基、アルコキシ基を示す。）
　化合物（５４ａ）、（５４ｂ）、または（５４ｃ）を水素化リチウムアルミニウムなどにより還元することによりアルコール体（５５ａ）、（５５ｂ）、または（５５ｃ）へと変換した後、公知の方法、例えば、臭化水素酸水溶液中で加温することにより臭素化する方法、不活性溶媒中、三臭化リンで臭素化する方法、四臭化炭素を用いて臭素化による方法等により化合物（５６ａ）、（５６ｂ）、または（５６ｃ）へと変換することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、Ｒ１３、ｎは前記と同義である。）
　また、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー、１９８８年、５３巻、１７７５－１７７９頁（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，５３，１７７５－１７７９）等に記載の方法、即ちオルトキシレン誘導体（５７）を不活性溶媒（例えば、四塩化炭素など）中、Ｎ－ブロモスクシイミドおよび触媒量のラジカル開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスブチロニトリルなど）存在下、加温することにより臭素化し、化合物（５６ａ）を合成することも可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２３、ｎ、Ｐは前記と同義である。）
　化合物（５８ａ）、（５８ｂ）または（５８ｃ）を用いて、米国特許第４２７２２８４号明細書に記載の方法、即ち、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、室温～１５０℃下で加温、好ましくは４０～１００℃加温下、化合物（５９）と反応させることにより化合物（６０ａ）、（６０ｂ）、または（６０ｃ）へ変換し、脱保護反応を行うことにより目的とする化合物（６ｇ）、（６ｈ）または（６ｉ）を合成することができる。
［化合物（６）の製造方法７］
　また、Ａが（ＩＶ）、Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキル基であり、且つ、Ｗが－Ｎ＝、ｇが０、Ｄが＝ＣＨ－Ｒ１５（Ｒ１５がアルキルアミノ基、アリールアミノ基の場合は除く）を示すときの化合物（６ｊ）の製造方法を例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（式中、Ｒ１４、Ｒ２３、ｎは前記と同義であり、Ｒ２５は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基を示す。）
　化合物（６ｊ）は、例えば、以下に示す方法で合成することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ２５、ｎ、Ｐ、ＬＧは前記と同義である。）
　１、４位に脱離基を有するブタン誘導体（６１）と化合物（５９）とをトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、有機塩基の沸点以下の範囲で加温させることにより、化合物（６２）を得、脱保護反応を行うことにより目的とする化合物（６ｊ）を合成することが可能である。
［化合物（８）および（１１）の製造方法１］
　一般式（Ｉ）の部分構造である－Ｎ（Ｒ３）－Ｌ－Ｒ２を導入するための原料化合物（８）および（１１）の一般的製造方法を例示する。Ｒ２に含まれる窒素が１または２級アミンの場合、化合物（Ｉ）を製造する際、原料化合物ＨＮ（Ｒ３）－Ｌ－Ｒ２に含まれるＮＨ（Ｒ３）基と、化合物（７）とが選択的に反応するように、Ｒ２の窒素をアミノ基の保護基で置換した化合物（８）を用いることが望ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｐ、Ｐ＊は前記と同義であり、且つ、Ｒ２に含まれるアミノ基は１または２級のアミノ基を示し、Ｐ＊はＰとは異なるアミノ基の保護基を示す。）
　Ｒ２が前記と同義、且つ、含有する窒素が１または２級アミンであるとき、化合物（８）の製造方法としては、例えば、上記化合物（１１ａ）の（Ｒ３）ＮＨ－のアミノ基を保護基Ｐ＊で保護し、次いでＲ２に含まれるアミノ基を保護基Ｐで保護する。しかる後に、保護基Ｐ＊を脱保護することにより目的とする化合物（８）を合成することが可能である。以下にＰ＊として２－ニトロベンゼンスルホニル基、Ｐとしてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である例を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌは前記と同義であり、Ｒ２に含まれるアミノ基は１または２級のアミノ基を示す。）
　例えば、化合物（１１ａ）と２－ニトロベンゼンスルホニルクロリドとを塩基（トリエチルアミン等）存在下、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなど）中、－２０℃～室温下にて、選択的に（Ｒ３）ＮＨ－のアミノ基を２－ニトロベンゼンスルホニル基で保護し、次いで、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン等）中、－２０℃～室温下にて、Ｒ２に含まれるアミノ基をジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカルボナートと反応させ化合物（６４ａ）を得る。次いで、化合物（６４ａ）とベンゼンチオールとを、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等）存在下、室温ないしは必要ならば加温下にて反応させることにより、目的とする化合物（８ａ）を合成することができる。
［化合物（８）および（１１）の製造方法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、Ｒ２、Ｌ、Ｐは前記と同義である。）
　公知化合物（６５）、あるいは公知の方法により容易に合成可能な化合物（６５）とフタルイミドとを光延反応により縮合させた後、ヒドラジン等で脱保護することにより化合物（８）を合成することができる。
［化合物（８）および（１１）の製造方法３］
　化合物（１１）におけるＲ２がＮ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、且つ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがともに水素以外の置換基である化合物（１１ｂ）の製造方法を以下に例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ、ＬＧは前記と同義である。）
　Ｒ２が－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、且つＲ２ａ、Ｒ２ｂがともに水素以外の置換基であるとき、公知化合物（６７）、あるいは公知の方法により容易に合成可能な化合物（６７）と化合物（６８）とをアルキル化反応により縮合し化合物（６９）を得た後、脱保護反応を行うことにより化合物（１１ｂ）を合成することが可能である。
［化合物（８）および（１１）の製造方法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、Ｒ２ａ、Ｌは前記と同義である。）
　また、Ｒ２が－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、且つ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つが水素であるとき（便宜上、少なくともＲ２ｂは水素であるとする）、化合物（６７）と化合物（７０）とをアルキル化反応により縮合し化合物（７１）を得た後、フタルイミド側を脱保護することにより、置換基として２－ニトロベンゼンスルホニル基で置換された化合物（８ｂ）を合成することが可能である。
［Ａｒの置換基導入および変換方法］
　［製造法３］に示したＡｒから＊Ａｒへの変換方法、すなわち一般式（ＩＩ）に含まれる置換基Ｒ１０の導入および変換方法を示す。
　Ｒ１０の置換基が、水素、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル、カルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、スルフィド、スルホキシド、スルホン基等である化合物は、公知化合物を原料化合物に用いることにより、もしくは、公知の方法、例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ、第２版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ,２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ,ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９９９年刊等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従い合成することが可能である。
　例えば、置換基がハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素など）のとき、ホウ素、スズなどの誘導体と遷移金属触媒を用いたクロスカップリング反応により、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクル基等を導入することが可能である。また、シアノ基を加水分解することにより、カルボキシル基（カルボン酸）へ変換することが可能である。また、カルボキシル基を転位反応によりアミノ基へ、アミド化することによりアミノカルボニル基（アミド）へ、還元反応に付すことによりアルデヒドへ変換可能である。また、アミノカルボニル基を脱水反応に付すことでシアノ基へ、アミノカルボニル基やシアノ基を用いて、環形成反応を行うことにより、ヘテロアリール基、ヘテロサイクル基などへ変換することが可能である。また、カルボキシル基、カルボニル基を還元することによりヒドロキシアルキル基、さらにはアルキル基への変換が可能である。また、アミノ基をアルキル化によりアルキルアミノ基、アミド化によりカルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基へ、ジアゾニウム塩を経由してハロゲン原子、フェノール性水酸基、シアノ基へと変換が可能である。また、フェノール性水酸基をハロゲン化アルキルとのアルキル化反応、またはアルキルアルコールとの光延反応によりアルコキシ基へ、フェノール性水酸基をトリフルオロメチルスルホニルオキシ基へ変換した後、クロスカップリング反応を実施することも可能である。
　例えば、置換基Ｒ１０の導入および変換方法の例として、以下のような製造方法が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、Ｘ、Ｒ９は前記と同義であり、Ｍ１はクロスカップリング反応可能な原子団（例えば、ホウ素、スズ等で結合する原子団基等）を示し、ＬＧ＊は塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフラート基を示し、Ｒ２６はアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクル基、アルキニル基等を示す。）
　塩素、臭素、ヨウ素等のクロスカップリング反応可能なハロゲン原子、トリフラート基を置換基に持つ（ＩＩ－１）と、クロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等）である化合物Ｒ２６－Ｍ１とを用いて、金属触媒下にクロスカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、スチル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応等）させることにより、Ｒ１０がアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクル基、アルキニル基である（ＩＩ－２）を合成することが可能である。
　本反応は、通常、金属触媒の存在下、不活性溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。
　金属触媒としては、例えば０価のパラジウム、２価のパラジウム、０価のニッケルなどが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが、０価のニッケル触媒としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケルなどが挙げられる。トリフェニルホスフィン、トリス（オルト－トリル）ホスフィンなどの単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタンなどの二座配位子などを加えてもよい。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。ただし、Ｍ１がスズで結合する原子団の場合、塩基を用いる必要はない。
　金属触媒の使用量としては、（ＩＩ－１）に対し、例えば、０．００１～１当量、好ましくは０．０１～０．５当量である。塩基の使用量は、（ＩＩ－１）に対し、１～２０当量、好ましくは１～１０当量である。
　反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度にて実施することができる。
　不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水等が用いられ、これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。またＭ１がスズを含む原子団の場合は、非水系の溶媒中で行うのが好ましい。
　化合物Ｒ２６－Ｍ１の使用量は、（ＩＩ－１）に対し、例えば、１～１０当量、好ましくは１～３当量である。
　また、（ＩＩ－１）に対して、ビス（ピナコラート）ジボラン等のジボラン誘導体、あるいはヘキサブチルジチン等のジチン誘導体を用いて、鈴木カップリング反応やスチルカップリング反応を行うことにより（ＩＩ－３）に変換した後、化合物Ｒ２６－ＬＧ＊と再度カップリング反応させることにより（ＩＩ－２）を合成することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、Ｘ、Ｒ９は前記と同義である。）
　また、（ＩＩ－１）とシアン化亜鉛とを、遷移金属触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）など）存在下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等の溶媒中で加温することにより、Ｒ１０がシアノ基である（ＩＩ－４）を合成することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Ｘ、Ｒ９は前記と同義である。）
　また（ＩＩ－４）から、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化トリメチルスズ等を用いて、Ｒ１０がテトラゾール基である（ＩＩ－５）へ変換することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ２１は前記と同義である。）
　また、（ＩＩ－４）とヒドロキシルアミンもしくはその塩とを反応させ（ＩＩ－６）へと変換した後、水酸基をアシル化し、脱水反応を行うことによりＲ１０が１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基である（ＩＩ－７）へ変換することが可能である。また、（ＩＩ－６）を加温下、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド　ジメチルアセタールと反応させることで、Ｒ１０が５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基である（ＩＩ－７＊）へと変換することも可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ２１、ＬＧは前記と同義である。）
　また、（ＩＩ－６）を塩基性条件下、クロロギ酸エチル等と反応させることにより、（ＩＩ－８）へ変換することが可能であり、さらにアルキル化により（ＩＩ－９）へ変換することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、Ｒ９は前記と同義である。）
　また、（ＩＩ－６）を１，１’－チオカルボニルジイミダゾール等と反応させることにより（ＩＩ－１０）へ変換することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ２１、ＬＧは前記と同義であり、Ｒ２７は水素、またはＣ１－４アルキル基を示す。）
　また、（ＩＩ－１１）を、アミノカルボノチオイル基に変換し（ＩＩ－１２）とした後、Ｒ１０がチアゾール基の（ＩＩ－１３）へ変換することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（式中、Ｘ、Ｒ９は前記と同義であり、Ｒ２８は水素、またはメチル基を示す。）
　また、（ＩＩ－１１）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールとを反応させ（ＩＩ－１４）とした後、ヒドロキシルアミンもしくはその塩とを反応させることにより、Ｒ１０が１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基である（ＩＩ－１５）へ、ヒドラジンまたはヒドラジニウム塩と反応させることにより、Ｒ１０が１，２，４－トリアゾール－３－イル基である（ＩＩ－１６）へ変換することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ２７は前記と同義である。）
　また、（ＩＩ－１７）とヒドラジン誘導体と縮合させ（ＩＩ－１８）とした後、トリホスゲンなどを用いて環化させ、Ｒ１０が２－オキソ－１，３，４－オキサジアゾール基である（ＩＩ－１９）へと変換することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ２７は前記と同義である。）
　また、（ＩＩ－１７）から（ＩＩ－２０）へ変換した後、ローソン試薬等を用いて、Ｒ１０が１，３，４－チアジアゾール基である（ＩＩ－２１）へ変換することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ２７は前記と同義である。）
　また、（ＩＩ－２０）をポリリン酸等を用いて、Ｒ１０が１，３，４－オキサジアゾール基である（ＩＩ－２２）へと変換することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（式中、Ｒ９、Ｒ２７は前記と同義であり、Ｒ２９は水素、またはＣ１－４アルキル基を示す。）
　また、化合物（ＩＩ－１７）を（ＩＩ－２３）を経由して（ＩＩ－２４）へ、または直接（ＩＩ－２４）へと変換した後、オキシ塩化リン、バージェス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬等を用いて、Ｒ１０がオキサゾール基である（ＩＩ－２５）へと変換することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ２３、Ｒ２４は前記と同義である。）
　また、（ＩＩ－２４）をローソン試薬等を用いて、Ｒ１０がチアゾール基である（ＩＩ－２６）へ変換することが可能である。
　以上のようにして得られた化合物（Ｉ）及び各中間体は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作により単離精製される。
　前記化合物（Ｉ）の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
　化合物（Ｉ）の塩、またはこれらの溶媒和物は、化合物（Ｉ）から公知の方法により製造することができる。
　化合物（Ｉ）、又はその塩が光学活性体を含んでいる場合には、通常の光学分割手段により個々の光学異性体に分離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料若しくは立体配置が既知の化合物を用いて、化合物（Ｉ）、又はその塩の光学活性体を合成しても良い。
　本発明化合物は、ホモシステイン合成酵素阻害作用を有し、ホモシステイン合成酵素阻害薬、特に、高ホモシステイン血症の治療または予防のための医薬として有用である。また、上記式（Ｉ’）で表されるアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物も、本発明化合物と同様の効果を有する。
　本発明化合物は、対象（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物、好ましくはヒト）に有効量投与することにより、当該対象におけるホモシステイン合成酵素に関与する疾患の予防又は治療に用いることができる。
　ホモシステイン合成酵素に関与する疾患としては、高ホモシステイン血症、等が挙げられる。
　本発明化合物の１種又は２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されうる。
　本発明化合物は、通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な投与形態（粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤など）に調製した後、その投与形態に応じた適当な投与方法（例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与など）によって、ヒト又は動物に投与する事ができる。
　薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤等を用いることが出来る。
　経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、注射剤、点滴剤、又は坐剤等を挙げることが出来る。
　経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤等を用いることが出来る。また、本発明化合物を治療の対象となる患者に対して投与する場合、対象疾患の治療のために適切な他剤と本発明化合物とを併用してもよい。
　本発明化合物を有効成分とする、ホモシステイン合成酵素阻害薬及び高ホモシステイン血症の治療又は予防薬等の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。
　投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物又はその光学異性体は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは１～５００ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは１～５００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
　以下、本発明の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
　以下の参考例、実施例中の「室温」は０～３０℃を示す。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比は、容積比を示す。
　マススペクトルは以下のいずれかの方法により測定した。
＜島津製作所製　ＬＣ／ＭＳ＞
装置：ＬＣ－２０１０
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ　ＳｐｅｅｄＲＯＤ　ＲＰ－１８ｅ（４．６×５０ｍｍ）（メルク社製）
移動相：Ａ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／水）、Ｂ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）、Ａ液：Ｂ液＝９５：５からＡ液：Ｂ液＝０：１００になるように４分間でグラジエント溶出
流速：４．０ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
ＭＳ測定モード：ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）法
＜ウォーターズ社製　ＬＣ／ＭＳ＞
装置：Ｗａｔｅｒｓ　Ａｃｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣ／ＺＱ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ａｃｑｕｉｔｙ　ＢＥＨ　Ｃ１８（２．０φ×５０ｍｍ）（ウォーターズ社製）
移動相：Ａ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／水）、Ｂ液（０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）、Ａ液：Ｂ液＝９５：５からＡ液：Ｂ液＝２：９８になるように１分間でグラジエント溶出
流速：０．６ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
ＭＳ測定モード：ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）法　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
　１Ｈ－ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は特に明記しない限り３００ＭＨｚあるいは４００ＭＨｚで測定を行った。１Ｈ－ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をｐｐｍで表した。カップリング定数（Ｊ）は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓが単一線、ｄが二重線、ｔが三重線、ｑが四重線、ｑｕｉｎｔｅｔが五重線、ｍが多重線、ｄｄがダブルダブレット、ｄｔがダブルトリプレット、ｂｒｏａｄが巾広い吸収ピークを意味し、ｂｒｓが巾広い単一の吸収ピーク（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）を示す。
　なお本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
Ｍｅ：メチル
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＭＷ（Ｔｏｔａｌ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｗｅｉｇｈｔ）：総分子量
ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラム質量分析計
実測値：質量分析測定値（特記しない限り［Ｍ＋Ｈ］＋を表す）
ＮＴ（Ｎｏｔ　Ｔｅｓｔｅｄ）：未測定
参考例１：
tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート　塩酸塩
　シンセティック　コミュニケーションズ、２３巻、１７号、２４４３～２４４９頁、１９９３年（Synthetic Communications, 23(17), 2443-2449 (1993)）に記載の方法に従い、N－メチルアミノエタノール10gからtert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメートを得た。また４規定塩酸－ジオキサン溶液を用いて塩酸塩とし、表記化合物9gを無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 2.81(s, 3H), 2.89(q, J=6.1, 2H), 3.39(t, J=6.5, 2H), 8.05(brs, 3H).
参考例２：
tert－ブチル　（２－アミノエチル）エチルカーバメート
　Ｎ－エチルエチレンジアミン21.02g(238mmol)、トリエチルアミン51ml(366mmol)をジクロロメタン200mlに溶解し、－２０℃冷却攪拌下２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド54.45g(246mmol)を徐々に加え、引き続き０℃で８時間攪拌後、ジ－tert－ブチル　ジカルボナート53.48g(245mmol)を加え室温にて一晩放置した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン１：１混合溶媒および水で希釈した後、有機層を抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮することによりtert－ブチル　エチル〔２－｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕カーバメート98.05gを橙色粗油状物として得た。得られた油状物をアセトニトリル800mlに溶解し、炭酸セシウム157g(482mmol)、ベンゼンチオール37ml(360mmol)を加え室温にて９０分間攪拌した。反応液を水で薄め、減圧濃縮し大部分のアセトニトリルを留去後、水層をジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を炭酸カリウムにて乾燥後、不溶物をろ過、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状物をトルエンに溶解し、１０％クエン酸水溶液500mlで抽出した。水層中に水酸化ナトリウム水溶液を加え強アルカリ性溶液とした後、浮上してきた油状物を抽出、水層をジクロロメタンで抽出し、油状物およびジクロロメタン溶液を混合し、炭酸カリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し溶液を減圧濃縮することにより、表記化合物を淡黄色油状物35.54g（収率７９％）として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(t, J=7.1, 3H), 1.25(brs, 2H), 1.46(s, 9H), 2.82(t, J=6.7, 2H), 3.2-3.3(m, 4H).
参考例３：
tert－ブチル　（２－アミノエチル）イソプロピルカーバメート
ステップＡ：
tert－ブチル　イソプロピル〔２－｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕カーバメート
　Ｎ－イソプロピルエチレンジアミン8.44g(82.60mmol)、トリエチルアミン18ml(129mmol)をジクロロメタン80mlに溶解し、氷冷攪拌下２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド18.31g(82.62mmol)を徐々に加え、その後室温で４時間攪拌した後、再度氷冷し、攪拌しながら、ジ－tert－ブチルジカルボナート19.35g(88.66mmol)を加え、その後室温にて一晩放置した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒で希釈した後、水、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過、溶媒を減圧下濃縮することにより、表記化合物34.21gを淡黄色粗油状物として得た。
ステップＢ：
tert－ブチル　（２－アミノエチル）イソプロピルカーバメート
　ステップＡで得られた化合物34.21g(82.60mmol)をアセトニトリル300mlに溶解し、炭酸セシウム52.38g(161mmol)、ベンゼンチオール12ml(117mmol)を加え室温にて一昼夜攪拌した。反応液を水で希釈した後、水層をジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を炭酸カリウムにて乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物をトルエンに溶解し、１規定硫酸水素カリウム水溶液で抽出した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え強アルカリ性溶液とした後、浮上した油状物を抽出、水層をジクロロメタンで抽出し、油状物およびジクロロメタン溶液を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し溶液を減圧濃縮することにより、表記化合物を淡黄色油状物15.0g（収率７９％）として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.0-1.2(broad, 2H), 1.13(d, J=6.9, 6H), 1.46(s, 9H), 2.80(t, J=7.2, 2H), 3.11(m, 2H), 4.0-4.4(broad, 1H).
参考例４：
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
ステップＡ：
Ｎ－イソプロピル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　イソプロピルアミン11.07g(68.85mmol)およびトリエチルアミン13ml(93mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下攪拌した。そこに２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド10.11g(45.62mmol)を加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒で希釈し、有機層を希塩酸および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮し得られた固体をヘキサンで洗浄し、風乾することにより、表記化合物10.73g（収率９６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.16(d, J=6.2, 6H), 3.60-3.73(m, 1H), 5.12(d, J=7.1, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 7.85-7.89(m, 1H), 8.16-8.20(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－［３－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）プロピル］－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　ステップＡで得られた化合物6.29g(25.75mmol)をＮ－メチルピロリドン100mlに溶解し、氷冷下攪拌した。そこに６０％水素化ナトリウム1.21g(30mmol)を加え室温にて２０分間攪拌した後、さらにＮ－（３－ブロモプロピル）フタルイミド8.31g(31.0mmol)を加え７０℃で９０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル－ヘキサン混合溶媒にて洗浄、減圧下乾燥することにより、表記化合物8.11g（収率７３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.17(d, J=6.6, 6H), 1.97-2.08(m, 2H), 3.34(t, J=7.8, 2H), 3.73(t, J=7.1, 2H), 4.1-4.2(m, 1H), 7.5-7.8(m, 5H), 7.84-7.87(m, 2H), 7.98-8.02(m, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　エタノール200ml中にステップＢで得られた化合物8.11g(18.80mmol)およびヒドラジン１水和物5mlを加え１時間加熱還流した。反応液を冷却後、ジエチルエーテルで希釈した。不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を炭酸カリウムで乾燥した。不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮することにより、表記化合物5.62g（収率９９％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.18(d, J=6.6, 6H), 1.38(brs, 2H), 1.74-1.85(m, 2H), 2.76(t, J=6.9, 2H), 3.33(t, J=7.7, 2H), 4.0-4.2(m, 1H), 7.5-7.7(m, 3H), 8.02-8.06(m, 1H).
参考例５：
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　メチルアミン塩酸塩12.4gを用いて、参考例４ステップＡの方法に従い、表記化合物7.39g（収率３２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.80(d, J=5.3, 3H), 5.23(brs, 1H), 7.7-7.9(m, 3H), 8.1-8.2(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－［３－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）プロピル］－Ｎ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　ステップＡで得られた化合物3.10g(14.34mmol)およびＮ－（３－ブロモプロピル）フタルイミド3.80g(14.17mmol)を用いて、参考例４ステップＢの方法に従い、表記化合物4.19g（収率７３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.93-2.04(m, 2H), 2.95(s, 3H), 3.35(t, J=7.4, 2H), 3.73(t, J=7.4, 2H), 7.62-7.75(m, 5H), 7.83-7.87(m, 2H), 7.96-8.00(m, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド　塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物4.18g(10.36mmol)を用いて、参考例４ステップＣの方法に従いＮ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド3.20gを粗油状物として得た。これをジクロロメタン50mlに溶解し、４規定塩酸－ジオキサン溶液3mlを加え、次いでジエチルエーテルで希釈することにより固体が析出した。析出した固体をろ過、減圧下乾燥させることにより表記化合物3.18g（収率９９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.8-1.9(m, 2H), 2.7-2.8(m, 2H), 2.86(s, 3H), 3.29(t, J=6.9, 2H), 7.8-8.1(m, 7H(4H of Ar &NH3)).
参考例６：
Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）エチル］－Ｎ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　参考例５ステップＡの化合物4.26g(19.7mmol)、Ｎ－（２－ブロモエチル）フタルイミド5.05g(19.9mmol)を用いて、参考例４ステップＢの方法に従い、表記化合物を1.64g（収率２１％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.06(s, 3H), 3.56(t, J=6.5, 2H), 3.90(t, J=6.5, 2H), 7.40-7.55(m, 1H), 7.58-7.62(m, 2H), 7.68-7.72(m, 2H), 7.80-7.84(m, 2H), 7.93-7.97(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　ステップＡで得られた化合物1.63g(4.19mmol)を用いて、参考例４ステップＣの方法に従い、表記化合物を0.95g（収率８８％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.90(t, J=5.4, 2H), 2.92(s, 3H), 3.30(t, J=5.4, 2H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.66-7.74(m, 2H), 8.00-8.04(m, 1H).
参考例７：
Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
ステップＡ：
tert－ブチル　〔２－｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕カーバメート
　tert－ブチル　（２－アミノエチル）カーバメート4.61gを用いて、参考例４ステップＡの方法に従い、表記化合物2.22g（収率２２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.42(s, 9H), 3.2-3.4(m, 4H), 4.84(brs, 1H), 5.71(brs, 1H), 7.73-7.79(m, 2H), 7.85-7.90(m, 1H), 8.11-8.15(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
　ステップＡで得られた化合物2.22g(6.43mmol)、イソプロパノール0.65ml(8.46mmol)およびトリフェニルホスフィン1.85g(7.05mmol)をテトラヒドロフラン50mlに溶解し氷冷下攪拌した。そこに４０％アゾジカルボン酸ジイソプロピル－トルエン溶液5mlをゆっくり加え、同温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮しジエチルエーテルで希釈し、析出した無色固体をろ過した。母液を減圧下濃縮し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）にて精製することにより、tert－ブチル　〔２－｛イソプロピル［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕カーバメート3.75gの無色粗油状物を得た。これをジクロロメタン10mlに溶解し、室温下４規定塩酸－ジオキサン溶液10mlを加え１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物1.39g（収率７５％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.16(d, J=6.9, 6H), 1.32(brs, 2H), 2.91(t, J=7.1, 2H), 3.30(t, J=7.1, 2H), 4.0-4.2(m, 1H), 7.6-7.8(m, 3H), 8.0-8.1(m, 1H).
参考例８：
［（２Ｒ）－１－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－イル］メタノール
ステップＡ：
［（２Ｒ）－１－グリシルピロリジン－２－イル］メタノール
　Ｎ－（tert－ブトキシカルボニル）グリシン5.00g(28.5mmol)、D-プロリノール3.50g(34.2mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド10ml、ジクロロメタン100mlに溶解し、室温下撹拌した。次いで同温にて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物7.70g(57.0mmol)、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド　塩酸塩（以下、ＷＳＣと記す）8.20g(42.8mmol)を加え、室温下一晩撹拌した。反応液を希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－クロロホルム）にて精製し粗生成物を得た。これを酢酸エチル30ml、メタノール20mlに溶解し、4規定塩酸－酢酸エチル溶液を20mlを加えて、室温下一晩撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物1.00g（収率２２％)を淡黄色油状物として得た。
ステップＢ：
［（２Ｒ）－１－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－イル］メタノール
　テトラヒドロフラン30ml中に、水素化リチウムアルミニウム720mg(19.0mmol)を加え、氷冷下撹拌した。次いでステップＡで得られた化合物1.00g(6.32mmol)のテトラヒドロフラン溶液20mlをゆっくりと加え、その後２時間加熱還流した。反応液を冷却後、撹拌しながら水0.72ml、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.44ml、水0.72mlをこの順でゆっくり加え、その後室温にて１時間撹拌した。不溶物をセライトでろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物718mg（収率７９％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.22-1.40(m, 1H), 1.47-1.82(m, 4H), 2.08-2.20(m, 1H), 2.21-2.35(m, 1H), 2.37-2.42(m, 1H), 2.43-2.60(m, 2H), 2.61-2.81(m, 2H), 2.95-3.04(m, 1H), 3.17-3.25(m, 1H), 3.30-3.41(m, 1H).
参考例９：
tert－ブチル　４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　４－［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート
　４－ヒドロキシピペリジン4.88g(48.2mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、トリエチルアミン 6.7ml(48.1mmol)を加え、氷冷下攪拌した。そこにジクロロメタン30mlに溶解したジ－tert－ブチル　ジカルボナート10.11g(46.3mmol)を加え、同温にて２時間攪拌した後、さらにトリエチルアミン8.0ml(57.4mmol)、メタンスルホニルクロリド3.8ml(49.1mmol)を加え、室温下３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン＝１：１溶液で希釈し、クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過、得られた溶液を減圧下濃縮することにより得られた固体を、ヘキサンにて洗浄することにより、表記化合物8.60g（収率６６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.46(s, 9H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.91-2.01(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.25-3.35(m, 2H), 3.66-3.74(m, 2H), 4.85-4.92(m, 1H).
ステップＢ：
tert－ブチル　４－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
　ステップＡで得られた化合物2.43g(8.70mmol)、フタルイミドカリウム2.40g(12.96mmol)を用いて、参考例４ステップＢの方法に従い、表記化合物846mg(収率２９％)を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.49(s, 9H), 1.6-1.7(m, 2H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.7-2.9(m, 2H), 4.22-4.32(m, 3H), 7.70-7.74(m, 2H), 7.81-7.85(m, 2H). 
ステップＣ：
tert－ブチル　４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート　塩酸塩
　エタノール20ml中にステップＢで得られた化合物837mg(2.53mmol)、ヒドラジン１水和物0.31ml(6.4mmol)を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却し、そこにジエチルエーテルを加えることにより固体が析出した。析出した固体をろ過し、得られた溶液を減圧下濃縮することにより無色油状物を得た。この油状物をジエチルエーテルに溶解し、室温下４規定塩酸－ジオキサン溶液1mlを加え、酢酸エチルで希釈することにより固体が析出した。これをろ過し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥させることにより、表記化合物598mg（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.3-1.5(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.6-2.8(m, 2H), 3.0-3.2(m, 1H), 3.9-4.0(m, 2H), 8.17(brs, 3H).
参考例１０：
tert－ブチル　３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　３－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
　テトラヒドロフラン60ml中にtert－ブチル　３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート4.38g(21.76mmol)、フタルイミド4.82g(32.76mmol)、およびトリフェニルホスフィン8.62g(32.86mmol)を加え、そこに室温下攪拌しながら４０％アゾジカルボン酸ジエチル－トルエン溶液15mlをゆっくり加え、同温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮しジエチルエーテルで希釈し、析出した無色固体をろ過した。母液を減圧下濃縮し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）にて精製することにより、表記化合物2.04g（収率２８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.46(s, 9H), 1.5-1.7(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 2.2-2.4(m, 1H), 2.6-2.8(m, 1H), 3.4-3.6(m, 1H), 3.9-4.3(m, 3H), 7.70-7.76(m, 2H), 7.81-7.86(m, 2H). 
ステップＢ：
tert－ブチル　３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物2.04g(6.17mmol)を用いて、参考例９ステップＣの方法に従い、表記化合物1.45g(収率９９％)を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.3-1.6(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.6-1.8(m, 1H), 1.9-2.0(m, 1H), 2.7-3.1(m, 3H), 3.6-3.8(m, 1H), 3.9-4.0(m, 1H), 8.23(brs, 3H).
参考例１１：
tert－ブチル　３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート　塩酸塩
　ジクロロメタン60ml中に３－（トリフルオロアセトアミド）ピロリジン　塩酸塩4.60g(21.04mmol) を加え、氷冷下トリエチルアミン3.5ml(25.1mmol)および、ジ－tert－ブチル　ジカルボナート4.61g(21.12mmol)を加え、その後室温にて７時間攪拌した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒100mlに溶解し、有機層を水、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物6.66gの無色粗油状物を得た。これをメタノール70mlに溶解し、氷冷下、水50mlに溶解した炭酸カリウム14.46gを加え、その後室温にて５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、ジエチルエーテルにて希釈し飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより油状物を得た。これをジエチルエーテル50mlに溶解し、そこに４規定塩酸－ジオキサン溶液5.5mlを加える。溶液中にヘキサンを加えることにより結晶化させ、析出した固体をろ過、減圧下乾燥することにより表記化合物4.22g（収率９０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 1.8-2.0(m, 1H), 2.0-2.2(m,1H), 3.2-3.6(m, 4H), 3.7-4.0(m, 1H), 8.40(brs, 3H). 
参考例１２：
tert－ブチル　（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート　塩酸塩
　tert－ブチル　（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート4.07g(20.22mmol)を用いて、参考例１０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物4.34g（収率９１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 1.6-2.0(m, 4H), 2.6-2.8(m, 1H), 2.8-3.0(m, 1H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.8-4.0(m, 1H), 8.16(brs, 3H).
参考例１３：
tert－ブチル　（２Ｒ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート　塩酸塩
　tert－ブチル　（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート3.21g(15.95mmol)を用いて、参考例１０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物3.31g（収率８８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.42(s, 9H), 1.6-2.0(m, 4H), 2.6-2.8(m, 1H), 2.8-3.0(m, 1H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.8-4.0(m, 1H), 8.09(brs, 3H).
参考例１４：
Ｎ－（２－アミノエチル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミド　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　｛２－［(トリフルオロアセチル)アミノ］エチル｝カーバメート
　ジクロロメタン100ml中に、 tert－ブチル　（２－アミノエチル）カーバメート5.00g(31.2mmol)、ピリジン3.0ml(37mmol)を加え、氷冷下撹拌した。次いでトリフルオロ酢酸　無水物4.9ml(34mmol)を滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温下一晩放置した。水を加えた後酢酸エチルにて抽出し、希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下濃縮することで表記化合物6.57g（収率８２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.37(s, 9H), 3.00-3,10(m, 2H), 3.15-3.24(m, 2H), 6.91(t, J=5.4, 1H), 9.35 (brs, 1H).
ステップＢ：
tert－ブチル　｛２－［(２，２，２－トリフルオロエチル)アミノ］エチル｝カーバメート
　ステップＡで得られた化合物6.57g(25.6mmol)をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、氷冷下撹拌した。次いで水素化リチウムアルミニウム1.94g(51.2mmol)のテトラヒドロフラン（50ml）懸濁液をゆっくりと滴下した。その後、室温にて一晩放置した。反応液を再度、氷冷し、撹拌下水2ml、1規定水酸化ナトリウム水溶液4ml、水2mlをこの順に加え、その後室温にて５時間撹拌した。不溶物をセライトでろ過した後、得られた溶液を減圧下濃縮することで表記化合物4.56g（収率７４％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.37(s, 9H), 2.51-2.68(m, 2H), 2.98(q, J=6.3, 2H), 3.15-3.25(m, 2H), 6.74(brs, 1H).
ステップＣ：
tert－ブチル　｛２－［(トリフルオロアセチル)（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝カーバメート
　ステップＢで得られた化合物4.56g(18.8mmol)を用いて、参考例１４ステップＡの方法に従い、表記化合物3.05g（収率４８％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.36(s, 9H), 3.20-3.32(m, 2H), 3.43-3.58(m, 2H), 4.25-4.40(m, 2H), 7.04(brs, 1H).
ステップＤ：
Ｎ－（２－アミノエチル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミド　塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物3.05g(9.02mmol)を酢酸エチル20mlに溶解し、次いで4規定塩酸－酢酸エチル溶液を10ml加え、室温下6時間撹拌した。析出した固体をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥させることにより表記化合物1.51g（収率６１％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.02-3.19(m, 2H), 3.68-3.88(m, 2H), 4.31-4.63(m, 2H), 8.34(brs, 3H).
参考例１５：
Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－エチル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド　塩酸塩
　シンセティック　コミュニケーションズ、２３巻、１７号、２４４３～２４４９頁、１９９３年（Synthetic Communications, 23(17), 2443-2449(1993)）に記載の方法に従い、Ｎ－エチルエチレンジアミン8.36gおよびジ－tert－ブチル　ジカルボナート6.25gから、tert－ブチル　Ｎ－［２－（エチルアミノ）エチル］カーバメート3.06g(16.25mmol)を得た。この化合物を用いて、参考例１４ステップＡの方法に従い、tert－ブチル　｛２－［エチル（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝カーバメート4.92gを淡黄色粗油状物として得た。この化合物を用いて、参考例１４ステップＤの方法に従い、表記化合物1.91g（収率３０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.09(t, J=7.1, 0.8H), 1.17(t, J=7.1, 2.2H), 2.9-3.1(m, 2H), 3.40-3.51(m, 2H), 3.59-3.69(m, 2H), 8.12(brs, 3H).
参考例１６：
Ｎ－（tert－ブチル）エタン－１，２－ジアミン
ステップＡ：
［ベンジル（tert－ブチル）アミノ］アセトニトリル
　ベンジル（tert－ブチル）アミン10.0g(61.3mmol)をアセトニトリル100mlに溶解し、室温攪拌下、ブロモアセトニトリル4.5ml(64.6mmol)、炭酸カリウム16.9g(122.3mmol)、ヨウ化ナトリウム9.2g(61.4mmol)を順に加え、同温にて一晩撹拌した。反応液中に飽和炭酸カリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）にて精製することにより、表記化合物10.8g（収率８７％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.30(s, 9H), 3.45(s, 2H), 3.84(s, 2H), 7.25-7.37(m, 5H).
ステップＢ：
Ｎ－ベンジル－Ｎ－（tert－ブチル）エタン－１，２－ジアミン
　ステップＡで得られた化合物5.00g(24.7mmol)をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、氷冷下攪拌した。同温にて水素化リチウムアルミニウム1.87g(49.4mmol)をゆっくりと加え、その後、室温にて２時間攪拌した。再度氷冷した後、水1.9ml、1規定水酸化ナトリウム水溶液3.8ml、水1.9mlをこの順にゆっくりと加え、その後室温にて１時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、得られた溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物4.89g（収率９６％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.06(s, 9H), 2.28(t, J=6.9, 2H), 2.47-2.53(m, 2H), 3.33(brs, 2H), 3.64(s, 2H), 7.13-7.16(m, 1H), 7.18-7.33(m, 4H).
ステップＣ：
Ｎ－（tert－ブチル）エタン－１，２－ジアミン
　ステップＢで得られた化合物2.65g(12.8mmol)をエタノール30mlに溶解し、室温下攪拌した。次いで１０％パラジウム炭素（含水）500mgを加えた後、水素雰囲気下、室温にて７時間撹拌した。不溶物をセライトろ過した後、得られた溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物850mg（収率５７％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.00(s, 9H), 2.40-2.46(m, 2H), 2.49-2.56(m, 2H), 2.75-4.00(broad, 3H).
参考例１７：
Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　１－メチルヒドラジンカルボキシレート
　ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリック　ケミストリー、２０００年、３７巻、１号、４７～５５頁（Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000, 37(1), 47-55）に記載の方法に従い、Ｎ－メチルヒドラジン44.1gから、表記化合物122.7gを無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.48(s, 9H), 3.06(s, 3H), 4.06(brs, 2H).
ステップＢ：
tert－ブチル　１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）カーバメート
　米国特許第４２７２２８４号明細書に記載の方法に準じて実施した。キシリレンジブロミド160g(606mmol)およびステップＡで得られた化合物88.52g(606mmol)をＮ－メチルピロリドン550mlに溶解した。反応液を５０℃から６０℃に保ちながら、攪拌下、トリエチルアミン190ml(1.36mol)を滴下ロートにより徐々に加え、滴下終了後、反応液を室温にて一晩放置した。反応液中に５％クエン酸水溶液700mlを加え、析出した固体をろ過、水で洗浄後得られた固体を減圧下乾燥することにより表記化合物126g(収率８４％)を淡桃色粗固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 3.09(s, 3H), 4.44(s, 4H), 7.1-7.2(m, 4H). 
ステップＣ：
Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物126gをジクロロメタン150ml、エタノール150ml混合溶媒に溶解した。室温攪拌下、４規定塩酸－ジオキサン溶液500mlを加え同温にて５時間攪拌した。反応液をジクロロメタンおよび水で希釈した後、水層を抽出した。氷冷した水層中に氷冷した水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を強アルカリ性にした後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、不溶物をろ過、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をジエチルエーテル500mlに溶解し、氷冷攪拌下４規定塩酸－ジオキサン溶液140mlを加えると固体が析出した。これをろ過、ジエチルエーテルにて洗浄後、減圧下乾燥することにより、表記化合物75.89g(収率８１％)を灰色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.77(s, 3H), 4.43(s, 4H), 7.2-7.4(m, 4H), 11.0(brs, 2H).
参考例１８：
４－フルオロ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　（４－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチルカーバメート
　四塩化炭素60ml中に、３－フルオロ－オルト－キシレン1.99g(16.03mmol)、Ｎ－ブロモコハク酸イミド6.98g(39.22mmol)および過酸化ベンゾイル0.24gを加え、４５分加熱還流した。反応液を冷却した後、ヘキサンにて希釈し、不溶物をろ過、得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物を用いて、参考例１７ステップＢの方法に従い反応を実施した。反応終了後、反応液中に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒にて抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）にて精製することにより表記化合物 826mg（収率１９％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 3.09(s, 3H), 4.47(s, 2H), 4.48(s, 2H), 6.87(t, J=8.6, 1H), 6.94(d, J=7.2, 1H), 7.1-7.2(m, 1H).
ステップＢ：
４－フルオロ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物806ｍg(3.03mmol)をジクロロメタン３ml、エタノール0.3ml混合溶媒に溶解した。室温攪拌下、４規定塩酸－ジオキサン溶液３mlを加え同温にて１００分間攪拌した。反応液中にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ過、ジエチルエーテルにて洗浄後得られた固体を減圧下乾燥することにより表記化合物433ｍg(収率７１％)を灰色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.80(s, 3H), 4.48(s, 2H), 4.50(s, 2H), 7.14(t, J=8.9, 1H), 7.21(d, J=7.2, 1H), 7.33-7.41(m, 1H), 10.9(brs, 2H).
参考例１９：
５－フルオロ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチルカーバメート
　４－フルオロ－オルト－キシレン20.05g(161.5mmol)を用いて、参考例１８ステップＡの方法に従い、表記化合物13.04g（収率３０％）を黄褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 3.08(s, 3H), 4.39(s, 2H), 4.43(s, 2H), 6.85-6.95(m, 2H), 7.07-7.13(m, 1H).
ステップＢ：
５－フルオロ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
　ステップＡの化合物13.04g(48.97mmol)を用いて、参考例１８ステップＢの方法に従い、表記化合物7.61g（収率７７％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.77(s, 3H), 4.39(s, 2H), 4.42(s, 2H), 7.09-7.17(m, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.34-7.40(m, 1H), 10.9(brs, 2H).
参考例２０：
５－メトキシ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　（５－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチルカーバメート
　４－メトキシ－オルト－キシレン6.85g(50.3mmol)を用いて、参考例１８ステップＡの方法に従い、表記化合物2.11g（収率１５％）を茶色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 3.08(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.36(brs, 2H), 4.41(brs, 2H), 6.7-6.8(m, 2H), 7.06(d, J=8.1, 1H).
ステップＢ：
５－メトキシ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物2.10g(7.54mmol)を用いて、参考例１８ステップＢの方法に従い、表記化合物1.23g（収率７６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.76(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.36(brs, 2H), 4.40(brs, 2H), 6.86(d, J=8.4, 1H), 6.93(s, 1H), 7.24(d, J=8.3, 1H), 10.9(brs, 2H).
参考例２１：
５－シアノ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　（５－シアノ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチルカーバメート
　４－ブロモ－オルト－キシレン5.88g(31.77mmol)を用いて、参考例１８ステップＡの方法に従い５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）カーバメート2.52gを茶色粗油状物として得た。この油状物、シアン化亜鉛734mg(6.25mmol)、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）1.74gをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド25ml中に加え、反応液を１００℃にて７時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ過した。ろ液をアンモニア水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）にて精製することにより表記化合物390mg（収率４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 3.09(s, 3H), 4.49(brs, 2H), 4.50(brs, 2H), 7.27(d, J=7.7, 1H), 7.46(s, 1H), 7.50(d, J=7.7, 1H).
ステップＢ：
５－シアノ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
　ステップＡの化合物370mg(1.35mmol)を用いて、参考例１８ステップＢの方法に従い、表記化合物200mg（収率７０％）を灰色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.77(s, 3H), 4.49(brs, 2H), 4.52(brs, 2H), 7.57(d, J=7.8, 1H), 7.78(d, J=7.8, 1H), 7.84(s, 1H), 11.11(brs, 2H).
参考例２２：
Ｎ－エチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　１－エチルヒドラジンカルボキシレート
　ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリック　ケミストリー、２０００年、３７巻、１号、４７～５５頁（Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000, 37(1), 47-55）に記載の方法に従い、Ｎ－エチルヒドラジン25.0gから表記化合物64.8gを無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.12(t, J=7.2, 3H), 1.47(s, 9H), 3.06(q, J=7.2, 2H), 3.96(brs, 2H).
ステップＢ：
tert－ブチル　１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（エチル）カーバメート
　ステップＡで得られた化合物6.0g(38 mmol)を用いて、参考例１７ステップＢの方法に従い、表記化合物6.5g（収率６６％）を薄茶色粗固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=6.9, 3H), 1.38(s, 9H), 3.47(q, J=6.9, 2H), 4.48(s, 4H), 7.12-7.26(m, 4H).
ステップＣ：
Ｎ－エチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン　塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物6.10g(23mmol)を用いて、参考例１８ステップＢの方法に従い、表記化合物4.15g（収率９０％）を灰色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.26(brs, 3H), 3.19(brs, 2H), 4.43(s, 4H), 7.3-7.4(m, 4H), 10.9(brs, 2H).
参考例２３：
Ｎ－メチルインダン－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カーバメート
　２－アミノインダン3.10g(23.3mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下ジ－tert－ブチルジカルボナート5.20g(23.8mmol)、トリエチルアミン5mlを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒100mlで希釈し、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物4.68g（収率８６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.45(s, 9H), 2.78(dd, J=4.8, 15.9, 2H), 3.28(dd, J=7.1, 15.9, 2H), 4.3-4.6(broad, 1H), 4.6-4.9(broad, 1H), 7.15-7.24(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ－メチルインダン－２－アミン　塩酸塩
　テトラヒドロフラン100ml中に、水素化リチウムアルミニウム2.56g(67.46mmol)およびステップＡで得られた化合物4.63g(19.84mmol)を加え、３時間加熱還流した。反応液を氷冷後、攪拌しながら水2.56ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液2.56ml、水7.68ml、無水硫酸マグネシウムを順次加えた。不溶物をセライトでろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより3.15gの油状物を得た。これをジエチルエーテル50mlに溶解し、４規定塩酸－ジオキサン溶液6mlを加え、析出した固体をろ過、ジエチルエーテルにて洗浄後、減圧下乾燥することにより、表記化合物3.53g（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.58(t, J=5.3, 3H), 3.09(dd, J=6.6, 16.2, 2H), 3.28(dd, J=8.0, 16.4, 2H), 3.9-4.0(m, 1H), 7.18-7.23(m,2H), 7.24-7.29(m, 2H), 9.25(brs, 2H). 
参考例２４：
Ｎ－エチルインダン－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド
　２－アミノインダン1.07g(8.03mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下無水酢酸0.76ml(8.04mmol)、トリエチルアミン1.7mlを加え、室温で５０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒80mlで希釈し、有機層を希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル－ヘキサン＝１：５混合溶媒にて洗浄後、減圧下乾燥させることにより表記化合物961mg（収率６８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.94(s, 3H), 2.80(dd, J=3.9, 16.2, 2H), 3.31(dd, J=3.9, 16.2, 2H), 4.7-4.8(m, 1H), 5.70(brs, 1H), 7.15-7.30(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ－エチルインダン－２－アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物960mg(5.48mmol)を用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物1.01g（収率９４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.24(t, J=7.2, 3H), 2.9-3.2(m, 4H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.9-4.1(m, 1H), 7.1-7.3(m, 4H), 9.1-9.5(broad, 2H).
参考例２５：
５，Ｎ－ジメチルインダン－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
６－メチル－１Ｈ－インデン－１，２（３Ｈ）－ジオン　２－オキシム
　エタノール30ml中に、６－メチルインダン－１－オン5.00g(34.2mmol)、４規定塩酸－ジオキサン溶液2mlを加え、氷冷下撹拌しながら、亜硝酸イソアミル5.1ml(37.6mmol)を加え、その後室温で３時間撹拌した。析出した固体をろ過、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表記化合物5.36g（収率８９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.39(s, 3H), 3.72(s, 2H), 7.45-7.60(m, 3H), 12.59(s, 1H).
ステップＢ：
６－メチル－１Ｈ－インデン－１，２（３Ｈ）－ジオン　２－｛Ｏ－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシム｝
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド50ml中に室温下、ステップＡで得られた化合物4.36g(24.9mmol)、イミダゾール5.10g(74.7mmol)、tert－ブチルジメチルシリルクロリド5.60g(37.4mmol)を加え、９５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、撹拌下反応溶液中に水を加え析出した固体をろ過、水で洗浄し、得られた固体を減圧下乾燥させることにより表記化合物6.00g（収率８３％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.25(s, 6H), 0.96(s, 9H), 2.40(s, 3H), 3.80(s, 2H), 7.48-7.62(m, 3H).
ステップＣ：
エチル　（１－ヒドロキシ－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１H－インデン－
２－イル）カーバメート
　ステップＢで得られた化合物6.00g(20.7mmol)をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、63℃で加熱撹拌した。同温にて１mol/Lボラン－テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液41.4ml(41.4mmol)をゆっくりと滴下した。同温にて２．５時間撹拌した後、室温まで冷却し、撹拌しながらメタノールをゆっくりと滴下した。反応溶液を減圧下濃縮した後、再度メタノール、トルエンを加え、溶液を減圧下濃縮した。これを４回繰り返した後、得られた無色固体およびトリエチルアミン3.5ml(24.8mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し氷冷下撹拌した。次いでクロロギ酸エチル2.2ml(22.8mmol)を加え、室温下一晩放置した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－クロロホルム）にて精製することにより表記化合物3.30g（収率６７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.2, 3H), 2.33(s, 3H), 2.76-3.05(m, 2H), 4.00-4.17(m, 3H), 4.83(t, J=5.8, 1H), 5.20(d, J=5.8, 1H), 6.75(d, J=7.3, 1H), 7.02-7.19(m, 3H).
ステップＤ：
エチル　（５－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カーバメート
　室温撹拌下、１，２－ジクロロエタン90ml中に、ステップＣで得られた化合物3.30g(13.9mmol)、トリエチルシラン4.4ml(27.8mmol)、および１，２－ジクロロエタン20mlに溶解させた三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体3.4ml(27.8mmol)を加え、その後８３℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下濃縮することにより、表記化合物2.76g（収率９１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.18(t, J=6.9, 3H), 2.25(s, 3H), 2.63-2.78(m, 2H), 3.01-3.12(m, 2H), 3.92-4.05(m, 2H), 4.13-4.28(m, 1H), 6.93(d, J=7.8, 1H), 6.99(s, 1H), 7.05(d, J=7.5, 1H), 7.41(d, J=6.6, 1H).
ステップＥ：
５，Ｎ－ジメチルインダン－２－アミン　塩酸塩
　ステップＤで得られた化合物2.76g(12.6mmol)を用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物1.52g（収率６１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.27(s, 3H), 2.57(t, J=5.4, 3H), 2.91-3.12(m, 2H), 3.15-3.29(m, 2H), 3.82-4.00(m, 1H), 7.01(d, J=7.5, 1H), 7.07(s, 1H), 7.14(d, J=7.5, 1H), 9.18(brs, 2H).
参考例２６：
４，Ｎ－ジメチルインダン－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
４－メチル－１Ｈ－インデン－１，２（３Ｈ）－ジオン　２－オキシム
　４－メチルインダン－１－オン5.00g(34.2mmol)を用いて、参考例２５ステップＡの方法に従い、表記化合物4.03g（収率６７％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.35(s, 3H), 3.69(s, 2H), 7.39(t, J=7.5, 1H), 7.52-7.60(m, 2H), 12.66(s, 1H).
ステップＢ：
４－メチル－１Ｈ－インデン－１，２（３Ｈ）－ジオン　２－｛Ｏ－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシム｝
　ステップＡで得られた化合物4.03g(23.0mmol)を用いて、参考例２５ステップＢの方法に従い、表記化合物6.24g（収率９４％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.27(s, 6H), 1.04(s, 9H), 2.38(s, 3H), 3.70(s, 2H), 7.34(t, J=7.5, 1H), 7.46(d, J=7.5, 1H), 7.73(d, J=7.5, 1H).
ステップＣ：
エチル　（１－ヒドロキシ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１H－インデン－２－イル）カーバメート
　ステップＢで得られた化合物6.24g(21.6mmol)を用いて、参考例２５ステップＣの方法に従い、表記化合物2.73g（収率５４％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.22(t, J=7.2, 3H), 2.24(s, 3H), 2.71-2.83(m, 1H), 2.94-3.10(m, 1H), 3.99-4.16(m, 3H), 4.87(t, J=6.0, 1H), 5.20(d, J=6.0, 1H), 6.73(d, J=7.2, 1H), 7.05-7.21(m, 3H).
ステップＤ：
エチル　（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カーバメート
　ステップＣで得られた化合物2.73g(11.6mmol)を用いて、参考例２５ステップＤの方法に従い、表記化合物2.36g（収率９３％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.23(t, J=6.9, 3H), 2.24(s, 3H), 2.65-2.85(m, 2H), 3.18-3.33(m, 2H), 4.05-4.19(m, 2H), 4.50(brs, 1H), 4.88(brs, 1H), 6.93-7.12(m, 3H).
ステップＥ：
４，Ｎ－ジメチルインダン－２－アミン　塩酸塩
　ステップＤで得られた化合物2.36g(10.8mmol)を用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物1.85g（収率８７％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.22(s, 3H), 2.57(t, J=5.3, 3H), 2.95-3.32(m, 4H), 3.85-3.96(m, 1H), 6.95-7.14(m, 3H), 9.47(brs, 2H).
参考例２７：
５－フルオロ－Ｎ－メチルインダン－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
５－フルオロ－１Ｈ－インデン－１，２（３Ｈ）－ジオン　２－オキシム
　５－フルオロインダン－１－オン5.00g(33.3mmol)を用いて、参考例２５ステップＡの方法に従い、表記化合物4.45g（収率７５％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.78(s, 2H), 7.21-7.37(m, 1H), 7.40-7.51(m, 1H), 7.75-7.90(m, 1H), 12.67(s, 1H).
ステップＢ：
５－フルオロ－１Ｈ－インデン－１，２（３Ｈ）－ジオン　２－｛Ｏ－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシム｝
　ステップＡで得られた化合物4.45g(24.8mmol)を用いて、参考例２５ステップＢの方法に従い、表記化合物5.15g（収率７１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.27(s, 6H), 0.97(s, 9H), 3.82(s, 2H), 7.02-7.18(m, 2H), 7.85-7.98(m, 1H).
ステップＣ：
エチル　（１－ヒドロキシ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１H－インデン－２－イル）カーバメート
　ステップＢで得られた化合物5.15g(17.6mmol)を用いて、参考例２５ステップＣの方法に従い、表記化合物1.84g（収率４４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.18(t, J=7.2, 3H), 2.85-3.04(m, 2H), 3.95-4.15(m, 3H), 4.81(d, J=5.4, 1H), 5.23(brs, 1H), 6.77(d, J=6.9, 1H), 6.96-7.07(m, 2H), 7.35(dd, J=5.1, 8.4, 1H).
ステップＤ：
５－フルオロ－Ｎ－メチルインダン－２－アミン　塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物1.84g(7.69mmol)を用いて、参考例２５ステップＤ、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物1.06g（収率６８％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.57(s, 3H), 3.09(dt, J=6.6, 16.2, 2H), 3.20-3.33(m, 2H), 3.90-4.01(m, 1H), 6.95-7.05(m, 1H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.28(dd, J=6.6, 8.1, 1H), 9.35(brs, 2H).
参考例２８：
５－クロロ－Ｎ－メチルインダン－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
５－クロロ－１Ｈ－インデン－１，２（３Ｈ）－ジオン　２－オキシム
　５－クロロインダン－１－オン5.00g(30.0mmol)を用いて、参考例２５ステップＡの方法に従い、表記化合物4.67g（収率８０％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.78(s, 2H), 7.54(d, J=7.8, 1H), 7.74-7.78(m, 2H), 12.74(s, 1H).
ステップＢ：
エチル　（１－ヒドロキシ－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１H－インデン－２－イル）カーバメート
　ステップＡで得られた化合物4.45g(24.8mmol)を用いて、参考例２５ステップＢ、Ｃの方法に従い、表記化合物2.78g（収率３９％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.17(t, J=7.2, 3H), 2.84-3.02(m, 2H), 3.95-4.15(m, 3H), 4.82(t, J=5.1, 1H), 5.30(d, J=5.4, 1H), 6.78(d, J=7.5, 1H), 7.21-7.36(m, 3H).
ステップＣ：
エチル　（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カーバメート
　ステップＢで得られた化合物2.78g(10.87mmol)を用いて、参考例２５ステップＤの方法に従い、表記化合物2.31g（収率８９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20-1.28(m, 3H), 2.70-2.85(m, 2H), 3.15-3.32(m, 2H), 4.02-4.21(m, 2H), 4.43-4.52(m, 1H), 4.85(brs, 1H), 7.11-7.22(m, 3H).
ステップＤ：
５－クロロ－Ｎ－メチルインダン－２－アミン　塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物2.31g(9.64mmol)を用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物1.79g（収率８５％）を淡緑色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.56(t, J=5.3, 3H), 3.05-3.34(m, 4H), 3.89-4.00(m, 1H), 7.20-7.37(m, 3H), 9.43(brs, 2H).
参考例２９：
５－メトキシ－Ｎ－メチルインダン－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
５－メトキシ－１Ｈ－インデン－１，２（３Ｈ）－ジオン　２－オキシム
　５－メトキシインダン－１－オン5.00g(30.8mmol)を用いて、参考例２５ステップＡの方法に従い、表記化合物5.35g（収率９１％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.73(s, 2H), 3.89(s, 3H), 7.02(dd, J=2.1, 8.7, 1H), 7.15(d, J=1.8, 1H), 7.69(d, J=8.7, 1H), 12.45(s, 1H).
ステップＢ：
５－メトキシ－１Ｈ－インデン－１，２（３Ｈ）－ジオン　２－｛Ｏ－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシム｝
　ステップＡで得られた化合物3.40g(17.8mmol)を用いて、参考例２５ステップＢの方法に従い、表記化合物4.91g（収率９０％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.01(s, 6H), 0.72(s, 9H), 3.56(s, 2H), 3.66(s, 3H), 6.80(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 6.93(d, J=1.8, 1H), 7.49(d, J=8.7, 1H).
ステップＣ：
エチル　（１－ヒドロキシ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１H－インデン－２－イル）カーバメート
　ステップＢで得られた化合物4.91g(16.1mmol)を用いて、参考例２５ステップＣの方法に従い、表記化合物3.05g（収率８１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.17(t, J=7.2, 3H), 2.79-3.00(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.95-4.10(m,3H), 4.75(t, J=5.4, 1H), 5.07(d, J=5.4, 1H), 6.72-6.80(m, 3H), 7.23(d, J=8.4, 1H).
ステップＤ：
エチル　（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カーバメート
　ステップＣで得られた化合物3.05g(13.0mmol)を用いて、参考例２５ステップＤの方法に従い、表記化合物2.35g（収率７７％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.16(t, J=6.9, 3H), 2.71(dt, J=6.9, 16.2, 2H), 3.06(dt, J=7.5, 13.8, 2H), 3.70(s, 3H), 3.99(q, J=7.2, 2H), 4.23(q, J=7.2, 1H), 6.69(dd, J=2.4, 8.4, 1H), 6.77(s, 1H), 7.07(d, J=8.4, 1H), 7.39(d, J=6.3, 1H).
ステップＥ：
５－メトキシ－Ｎ－メチルインダン－２－アミン　塩酸塩
　ステップＤで得られた化合物2.35g(9.99mmol)を用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物1.98g（収率９３％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.56(t, J=5.4, 3H), 3.03-3.29(m, 4H), 3.72(s, 3H), 3.88-3.95(m, 1H), 6.76(dd, J=2.1, 8.1, 1H), 6.85(d, J=1.8, 1H), 7.15(d, J=8.4, 1H), 9.40(brs, 2H).
参考例３０：
５，６－ジメトキシ－Ｎ－メチルインダン－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－１，２（３Ｈ）－ジオン　２－オキシム
　５，６－ジメトキシインダン－１－オン10.0g(52.0mmol)を用いて、参考例２５ステップＡの方法に従い、表記化合物11.64g（収率１００％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.66(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.18(s, 1H), 7.19(s, 1H), 12.40(s, 1H).
ステップＢ：
５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－１，２（３Ｈ）－ジオン　２－｛Ｏ－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシム｝
　ステップＡで得られた化合物11.64g(52.0mmol)を用いて、参考例２５ステップＢの方法に従い、表記化合物16.70g（収率９６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.29(s, 6H), 0.98(s, 9H), 3.75(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.99(s, 3H), 6.90(s, 1H), 7.32(s, 1H).
ステップＣ：
エチル　（５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カーバメート
　ステップＢで得られた化合物10.0g(29.8mmol)を用いて、参考例２５ステップＣ、Ｄの方法に従い、表記化合物3.31g（収率４２％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.23(t, J=6.9, 3H), 2.73(dd, J=4.8, 15.6, 2H), 3.24(dd, J=7.2, 15.9, 2H), 3.85(s, 6H), 4.11(q, J=6.9, 2H), 4.50(brs, 1H), 4.88(brs, 1H), 6.73(s, 2H).
ステップＤ：
５，６－ジメトキシ－Ｎ－メチルインダン－２－アミン　塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物3.31g(12.48mmol)を用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物3.03g（収率１００％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.95-3.06(m, 2H), 3.19(dd, J=7.8, 15.9, 2H), 3.72(s, 6H), 3.83-3.98(m, 1H), 6.87(s, 2H), 9.22(brs, 2H).
　参考例１～３０の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
参考例３１：
３，４－ジクロロ－Ｎ－メチルアニリン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　（３，４－ジクロロフェニル）カーバメート
　３，４－ジクロロアニリン5.00g(30.9mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物4.62g（収率５９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.47(s, 9H), 7.38(dd, J=2.3, 8.8, 1H), 7.50(d, J=8.9, 1H), 7.78(d, J=2.2, 1H), 9.71(s, 1H).
ステップＢ：
３，４－ジクロロ－Ｎ－メチルアニリン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物4.62g(17.6mmol)を用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物3.38g（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.67-2.71(m, 3H), 6.51-7.18(m, 2H), 7.25-7.40(m, 1H), 9.2-10.9(broad, 2H).
参考例３２：
Ｎ－メチルインダン－５－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）カーバメート
　５－アミノインダン4.10g(30.9mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物6.98g（収率９７％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.63(s, 9H), 2.08-2.21(m, 2H), 2.90-2.99(m, 4H), 7.23(d, J=8.1, 1H), 7.32(d, J=8.1, 1H), 7.53(s, 1H), 9.34(s, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－メチルインダン－５－アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物6.98g(29.9mmol)を用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物3.91g（収率７１％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.97-2.09(m, 2H), 2.79-2.93(m, 4H), 2.86(s, 3H), 7.23-7.41(m, 3H), 11.10(brs, 2H).
参考例３３：
トランス－Ｎ－メチル－４－フェニルシクロヘキサンアミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　（トランス－４－フェニルシクロヘキシル）カーバメート
　ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー、１９５２年、１７巻、１０１７～１０２２頁（Journal of Organic Chemistry, 1952, 17, 1017-1022）に記載の化合物であるトランス－４－フェニルシクロヘキシルアミンの塩酸塩3.42g(16.15mmol)、トリエチルアミン4.8ml(34mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物4.06g（収率９１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.2-1.4(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.5-1.6(m, 2H), 1.9-2.0(m, 2H), 2.1-2.2(m, 2H), 2.4-2.5(m, 1H), 3.49(brs, 1H), 4.42(brs, 1H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.25-7.32(m, 2H).
ステップＢ：
トランス－Ｎ－メチル－４－フェニルシクロヘキサンアミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物3.92g(14.23mmol)を用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物3.11g（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.4-1.6(m, 4H), 1.8-2.0(m, 2H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.4-2.6(m, 1H), 2.54(t, J=5.4, 3H), 2.9-3.1(m, 1H), 7.16-7.32(m, 5H), 8.89(brs, 2H).
参考例３４：
Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カーバメート
　ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー、１９８０年、２３巻、７４５～７４９頁（Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 23, 745-749）に記載の化合物である１，２，３，４－テトラヒドロ－２－ナフチルアミン　塩酸塩2.50g(13.61mmol)、トリエチルアミン2.01ml(15.0mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物3.06g（収率９１％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.28(s, 9H), 1.65-1.80(m, 1H), 1.95-2.15(m, 1H), 2.62(dd, J=8.3, 16.3, 1H), 2.84-2.90(m, 2H), 3.12(dd, J=5.0, 16.3, 1H), 3.98(brs, 1H), 4.59(brs, 1H), 7.04-7.15(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物3.00g(12.13mmol)を用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物1.66g（収率６９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 1.71-1.85(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.73-2.95(m, 3H), 3.13-3.24(m, 1H), 3.31-3.41(m, 1H), 7.09-7.19(m, 4H), 9.36(brs, 2H).
参考例３５：
Ｎ－メチルピロリジン－１－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　メチル（ピロリジン－１－イル）カーバメート
　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン25ml(144mmol)中に、参考例１７ステップＡで得られた化合物5.00g(34.2mmol)および１，４－ジブロモブタン7.40g(34.2mmol)を加え、１３０℃で５時間加熱撹拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、析出した固体をろ過し、得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）にて精製することにより表記化合物3.43g（収率５０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.47(s, 9H), 1.73-1.82(m, 4H), 2.96(s, 3H), 2.97-3.21(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ－メチルピロリジン－１－アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物3.43g(17.1mmol)を酢酸エチル40mlに溶解し、次いで室温下4規定塩酸－酢酸エチル溶液20ml(80.0mmol)を加えた。同温にて一晩放置した後、溶媒を減圧下濃縮し表記化合物3.42g（収率＞１００％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.83-1.92(m, 4H), 2.64(s, 3H), 3.19(brs, 4H), 5.4-6.8(br, 2H).
参考例３６：
Ｎ－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル（メチル）カーバメート
　tert－ブチル　１－メチルヒドラジンカルボキシレート5.00g(34.2mmol)および（２Ｚ）－１，４－ジクロロ－２－ブテン3.6ml(34.2mmol)を用いて、参考例３５ステップＡの方法に従い、表記化合物5.85g（収率８６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.39(s, 9H), 2.90(s, 3H), 3.77(s, 4H), 5.74(s, 2H).
ステップＢ：
Ｎ－メチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物5.85g(29.5mmol)を用いて、参考例３５ステップＢの方法に従い、表記化合物3.07g（収率７７％）を赤褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.64(s, 3H), 3.95(s, 4H), 5.87(s, 2H), 7.83(brs, 2H).
参考例３７：
（３ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン
ステップＡ：
（３ａＲ，７ａＳ）－ニトロソオクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール
　テトラへドロン、５５巻、１９９９年、９４３９～９４５４頁（Tetrahedron, 55(1999), 9439-9454）に記載の化合物であるシス－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール1.81g(14.5mmol)を１規定塩酸16mlに溶解し、氷冷撹拌下、水20mlに溶解させた亜硝酸ナトリウム6.22g(90.1mmol)を徐々に加え、その後同温にて３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物1.22g（収率５５％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.3-1.7(m, 8H), 2.3-2.4(m, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.1-4.3(m, 2H).
ステップＢ：
（３ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－メチレンオクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン
　水素化リチウムアルミニウム0.89g(23mmol)にジエチルエーテル50mlを加え、氷冷下攪拌しながら、ステップＡの化合物1.20g(7.78mmol)を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を氷冷した後、攪拌しながら水0.89ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液0.89ml、水2.67ml、硫酸ナトリウムを順次加えた。不溶物をセライトでろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより（３ａ，７ａ）－シス－オクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン1.14gの淡黄色粗油状物を得た。得られた油状物中に、水10ml、酢酸0.49mlを加え、氷冷下攪拌しながら、３７％ホルマリン0.7mlを加え１０分攪拌した後、反応液中に希釈した水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）にて精製することにより表記化合物956mg（収率８１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.3-1.6(m, 8H), 2.1-2.3(m, 2H), 3.16(dd, J=5.3, 9.8, 2H), 3.29(dd, J=6.8, 9.6, 2H), 5.84(d, J=11.6, 1H), 5.93(d, J=11.6, 1H).
ステップＣ：
（３ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－アミン
　水素化リチウムアルミニウム204mg(5.38mmol)にジエチルエーテル50mlを加え氷冷下攪拌した。そこにステップＢで得られた化合物505mg(3.39mmol)を加え１時間加熱還流した。反応液を氷冷後、攪拌しながら水0.204ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液0.204ml、水0.615ml、硫酸ナトリウムを順次加えた。不溶物をセライトろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物436mg（収率８５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.2-1.7(m, 8H), 2.0-2.3(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.70(dd, J=5.9, 9.8, 2H), 3.00(dd, J=7.4, 9.8, 2H).
参考例３８：
（３ａＲ，６ａＳ）－シス－Ｎ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－アミン
ステップＡ：
（３ａＲ，６ａＳ）－シス－Ｎ－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－アミン
　３－アミノ－３－アザビシクロ［３．３．０］オクタン　塩酸塩2.50g(15.4mmol)に、水4.5ml、酢酸ナトリウム1.26g(15.4mmol)を加え氷冷下攪拌した。そこに３７％ホルマリン1.37mlを加え5分攪拌した後、反応液中に希釈した水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）にて精製することにより表記化合物2.12g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.4-1.9(m, 6H), 2.6-2.7(m, 2H), 2.87(dd, J=3.6, 9.6, 2H), 3.23(t, J=8.6, 2H), 6.15(s, 2H).
ステップＢ：
（３ａＲ，６ａＳ）－シス－Ｎ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－アミン
　ステップＡで得られた化合物2.12gを用いて、参考例３７ステップＣの方法に表記化合物2.53g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.4-1.7(m, 6H), 2.19-2.23(m, 2H), 2.51-2.60(m, 2H), 2.61(s, 3H), 3.00(t, J=9.0, 2H).
参考例３９：
Ｎ－メチルモルホリン－４－アミン
ステップＡ：
Ｎ－メチレンモルホリン－４－アミン
　Ｎ－アミノモルホリン2.50g(24.5mmol)を用いて、参考例３８ステップＡの方法に従い、表記化合物1.89g（収率６８％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.01(t, J=4.9, 4H), 3.83(t, J=4.9, 4H), 6.35(d, J=10.9, 1H), 6.52(d, J=10.9, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－メチルモルホリン－４－アミン
　ステップＡで得られた化合物0.90g(7.9mmol)を用いて、参考例３７ステップＣの方法に従い、表記化合物0.89g（収率９８％）を赤褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.59(s, 3H), 2.61-2.73(m, 4H), 3.74(t, J=4.7, 4H).
参考例４０：
Ｎ－メチルチオモルホリン－４－アミン
ステップＡ：
４－ニトロソチオモルホリン
　チオモルホリン11.53g(111.7mmol)を用いて、参考例３７ステップＡの方法に表記化合物7.26g（収率４９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.57-2.61(m, 2H), 2.4-2.89(m, 2H), 4.05-4.10(m, 2H), 4.49-4.53(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ－メチレンチオモルホリン－４－アミン
　ステップＡで得られた化合物3.00g(22.7mmol)を用いて、参考例３７ステップＢの方法に従い、表記化合物3.38g（収率＞１００％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.74(t, J=5.2, 4H), 3.39(t, J=5.2, 4H), 6.34(d, J=10.8, 1H), 6.49(d, J=10.9, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－メチルチオモルホリン－４－アミン
　ステップＢで得られた化合物3.38gを用いて、参考例３７ステップＣの方法に従い、表記化合物3.50g（収率＞１００％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.57(s, 3H), 2.75(d, J=3.6, 4H), 2.92(t, J=2.8, 4H).
参考例４１： 
Ｎ－メチルピペリジン－１－アミン
ステップＡ：
Ｎ－メチレンピペリジン－１－アミン
　Ｎ－ニトロソピペリジン2.50g(21.9mmol)を用いて、参考例３７ステップＢの方法に従い、表記化合物1.63g（収率６６％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.46-1.55(m, 2H), 1.66-1.74(m, 4H), 2.99(t, J=5.6, 4H), 6.27(d, J=11.1, 1H), 6.46(d, J=11.1, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－メチルピペリジン－１－アミン
　ステップＡで得られた化合物1.63g(14.5mmol)を用いて、参考例３７ステップＣの方法に従い、表記化合物1.65g（収率＞１００％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.39-1.42(m, 2H), 1.60-1.68(m, 4H), 1.83-1.90(m, 4H), 2.59(s, 3H).
参考例４２：
Ｎ－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－アミン
ステップＡ：
２－ニトロソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
　１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン5.0g(37.5mmol)を用いて、参考例３７ステップＡの方法に従い、表記化合物3.33g（収率５５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.11(t, J=5.9, 2H), 4.55(t, J=5.9, 2H), 4.84(s, 2H), 7.15-7.30(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ－メチレン－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－アミン
　ステップＡで得られた化合物3.00g(18.5mmol)を用いて、参考例３７ステップＢの方法に従い、表記化合物2.86g（収率９５％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.89(t, J=5.8, 2H), 3.48(t, J=5.8, 2H), 4.19(s, 2H), 6.27(d, J=10.8, 1H), 6.47(d, J=10.8, 1H), 7.10-7.19(m, 4H).
ステップＣ：
Ｎ－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－アミン
　ステップＢで得られた化合物2.86g(17.9mmol)を用いて、参考例３７ステップＣの方法に従い、表記化合物2.65g（収率９２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.68(s, 3H), 2.98(s, 4H), 3.87(s, 2H), 7.01-7.27(m, 4H).
参考例４３：
Ｎ－メチルアゼパン－１－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－メチレンアゼパン－１－アミン
　１－アミノホモピペリジン2.00g(17.5mmol)を用いて、参考例３８ステップＡの方法に従い、表記化合物1.88g（収率８５％）を赤褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.54-1.59(m, 4H), 1.68-1.72(m, 4H), 3.35(t, J=5.5, 4H), 5.77(d, J=11.1, 1H), 5.95(d, J=11.1, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－メチルアゼパン－１－アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物1.20g(9.5mmol)を用いて、参考例３７ステップＣに従って得られた淡黄色油状物をジエチルエーテル15mlに溶解し、氷冷攪拌下４規定塩酸－ジオキサン溶液1.8mlを加え、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物0.85g（収率５３%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.66(brs, 4H), 1.87(brs, 4H), 2.83(s, 3H), 3.38(t, J=5.4, 4H), 9.36(brs, 2H).
参考例４４：
Ｎ－メチル－４－フェニルピペラジン－１－アミン
ステップＡ：
Ｎ－ニトロソ－４－フェニルピペラジン－１－アミン
　１－フェニルピペラジン5.00g(30.8mmol)を用いて、参考例３７ステップＡの方法に従い、表記化合物1.10g（収率１９％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.19(t, J=5.4, 2H), 3.42(t, J=5.4, 2H), 3.98(t, J=5.4, 2H), 4.42(t, J=5.4, 2H), 6.92-6.98(m, 3H), 7.2-7.4(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ－メチレン－４－フェニルピペラジン－１－アミン
　ステップＡで得られた化合物1.10g(5.8mmol)を用いて、参考例３７ステップＢの方法に従い、表記化合物1.35g（収率＞１００％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.15-3.18(m, 4H), 3.31-3.35(m, 4H), 6.37(d, J=10.9, 1H), 6.35(d, J=10.9, 1H), 6.85-6.97(m, 3H), 7.24-7.30(m, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－メチル－４－フェニルピペラジン－１－アミン
　ステップＢで得られた化合物1.35gを用いて、参考例３７ステップＣの方法に従い、表記化合物1.0g（収率９０％）を赤褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.63(s, 3H), 2.81(t, J=4.8, 4H), 3.25(t, J=4.8, 4H), 6.82-6.94(m, 3H), 7.2-7.3(m, 2H).
参考例４５：
（２－フルオロベンジル）メチルアミン
　テトラヒドロフラン5ml中に氷冷撹拌下、４０％メチルアミン水溶液5mlおよびテトラヒドロフラン2mlに溶解させた２－フルオロベンジルブロミド1.00g(5.29mmol)を加え、同温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表記化合物0.65g（収率８７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.43(s, 3H), 3.79(s, 2H), 7.01-7.12(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.29-7.33(m, 1H).
参考例４６：
tert－ブチル　４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
　tert－ブチル　４－オキソ－１－ピペリジンカルボキシレート3.99ｇ(20mmol)にエタノール30mlを加え氷冷撹拌下、メチルアミン塩酸塩2.70g(40mmol)、トリエチルアミン5.6ml(40mmol)、およびチタニウム（IV）イソプロポキシド11.8ml(40mmol)を加え、その後室温で8時間攪拌した。次いで、反応液に水素化ホウ素ナトリウム1.14g(30mmol)を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液中に２８％アンモニア水を加え、反応溶液をセライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、ジクロロメタン－エタノール＝５：１混合溶媒にて抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）にて精製することにより表記化合物 2.46g（収率５７％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.16-1.29(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.83-1.87(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.46-2.53(m, 1H), 2.80(t, J=11.7, 2H), 4.02-4.05(m, 2H).
参考例４７：
Ｎ－メチル－４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－アミン
ステップＡ：
１－ベンジリデンアミノ－ピペラジン
　***国特許出願公開第２１２７１７１号明細書に記載の方法に従いピペラジン20.0gから表記化合物5.9gを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.05-3.09(m, 4H), 3.14-3.19(m, 4H), 7.2-7.4(m, 3H), 7.57-7.62(m, 3H).
ステップＢ：
１－ベンジリデンアミノ－４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン
　ステップＡで得られた化合物3.45g(18.24mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、トリエチルアミン3.8ml(27mmol)及び２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド4.45g(20.1mmol)を加え、室温で８時間攪拌後、そのまま一晩放置した。反応液を希水酸化ナトリウム水溶液200mlで希釈した後、ジエチルエーテル200mlにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物6.61g（収率９７％）を黄緑色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.28(t, J=5.5, 4H), 3.52(t, J=5.3, 4H), 7.28-7.35(m, 3H), 7.57-7.75(m, 6H), 8.00-8.05(m, 1H).
ステップＣ：
４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－アミン
　ステップＢで得られた化合物6.61g(17.67mmol)に１規定塩酸を加え、ディーンスターク水除去装置（Dean-Stark trap）を装着したフラスコ中、６時間、生成するベンズアルデヒドを共沸留去した。反応液を冷却し、ジエチルエーテルにて洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えてアルカリ性とした。酢酸エチル150mlで２回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶媒を減圧下濃縮することにより表記化合物4.85g（収率９６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.70(t, J=4.8, 4H), 3.19(brs, 2H), 3.38(t, J=4.5, 4H), 7.61-7.75(m, 3H), 7.96-8.00(m, 1H).
ステップＤ：
Ｎ－メチレン－４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－アミン
　ステップＣで得られた化合物4.85g(16.94mmol)を用いて、参考例３８ステップＡの方法に従い、表記化合物4.93g（収率９８％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.13(t, J=5.1, 4H), 3.48(t, J=4.8, 4H), 6.39(d, J=10.8, 1H), 6.52(d, J=10.5, 1H), 7.62-7.75(m, 3H), 7.99-8.02(m, 1H).
ステップＥ：
Ｎ－メチル－４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－アミン
　メタノール50ml－テトラヒドロフラン30ml混合溶媒中に、ステップＤで得られた化合物4.93g(16.53mmol)を加え、氷冷下撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.35g(21.49mmol)を加え、更に酢酸1ml、メタノール10ml溶液を少量ずつ滴下した。滴下終了後、同温にて更に３０分間攪拌した。反応液を希水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製することにより表記化合物 2.77g（収率５６％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.56(s, 3H), 2.74(t, J=4.9, 4H), 3.38(t, J=4.9, 4H), 7.60-7.75(m, 3H), 7.95-7.98(m, 1H).
参考例４８：
Ｎ－メチル－４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－アミン
ステップＡ：
１－ベンジル－４－（メチルスルホニル）ピペラジン
　ジクロロメタン50ml中に、１－ベンジルピペラジン10.0g(56.73mmol)を加え、氷冷下撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド4.4ml(56.85mmol)を加え、同温にて１時間攪拌した。反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物 9.58g（収率６６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.55(t, J=5.0, 4H), 2.77(s, 3H), 3.24(t, J=5.0, 4H), 3.55(s, 2H), 7.24-7.36(m, 5H).
ステップＢ：
１－（メチルスルホニル）ピペラジン　塩酸塩
　ジクロロメタン70ml中にステップＡで得られた化合物9.58g(37.66mmol)を加え、氷冷下撹拌しながら、クロロギ酸　１－クロロエチル4.53ml(41.43mmol)を加え、その後、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残留物をメタノール70mlに溶解し、３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、析出した固体をろ過、少量のメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、析出した固体をろ過、少量のメタノールで洗浄した。得られた固体を併せ、ジエチルエーテルで洗浄することにより表記化合物 6.65g（収率８８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.99(s, 3H), 3.16(t, J=5.4, 4H), 3.38(t, J=5.7, 4H), 9.59(brs, 1H), 9.90(brs, 1H).
ステップＣ：
１－（メチルスルホニル）－４－ニトロソピペラジン
　ステップＢで得られた化合物6.65g(33.14mmol)を用いて、参考例３７ステップＡの方法に従い、表記化合物3.75g（収率５９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.85(s, 3H), 3.25(t, J=5.4, 2H), 3.51(t, J=5.1, 2H), 3.96(t, J=5.4, 2H), 4.39-4.56(m, 2H).
ステップＤ：
Ｎ－メチレン－４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－アミン
　ステップＣで得られた化合物3.75g(19.41mmol)を用いて、参考例３７ステップＢの方法に従い、表記化合物2.12g（収率５７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.82(s, 3H), 3.16(t, J=4.9, 4H), 3.39(t, J=4.9, 4H), 6.41(d, J=10.5, 1H), 6.53(d, J=10.6, 1H).
ステップＥ：
Ｎ－メチル－４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－アミン
　ステップＤで得られた化合物2.12g(11.08mmol)を用いて、参考例３７ステップＣの方法に従い、表記化合物1.73g（収率８１％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.39(s, 3H), 2.78(t, J=4.2, 4H), 2.80(s, 3H), 3.33(t, J=4.8, 4H).
参考例４９：
メチル［２－（２－チエニル）エチル］アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　［２－（２－チエニル）エチル］カーバメート
　［２－（２－チエニル）エチル］アミン2.00g(15.72mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物3.86gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.44(s, 9H), 3.12(t, J=6.6, 2H), 3.39(q, J=6.6, 2H), 4.65(brs, 1H), 6.83(dt, J=1.2, 3.6, 1H), 6.94(dd, J=3.6, 5.1, 1H), 7.15(dd, J=1.2, 5.1, 1H).
ステップＢ：
メチル［２－（２－チエニル）エチル］アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物3.86gを用いて、参考例２３ステップＢの方法に表記化合物2.44g（ステップＡからの通算収率８７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.55(s, 3H), 3.09-3.24(m, 4H), 6.97-7.01(m, 2H), 7.42(d, J=4.1, 1H), 9.23(brs, 2H).
参考例５０：
［２－（２－フリル）エチル］メチルアミン
ステップＡ：
［２－（２－フリル）エチル］アミン
　水素化リチウムアルミニウム2.05g(53.91mmol)にテトラヒドロフラン50mlを加え、氷冷下攪拌した。そこに２－（２－ニトロビニル）フラン2.50g(17.97mmol)のテトラヒドロフラン30ml溶液を加え１時間加熱還流した。反応液を氷冷後、攪拌しながら含水ジエチルエーテル80ml、テトラヒドロフラン80ml、飽和硫酸ナトリウム水溶液14mlを順次加えた。不溶物をセライトでろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物1.87g（収率９４％）を赤褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.77(t, J=6.5, 2H), 2.98(t, J=6.5, 2H), 6.06(d, J=3.1, 1H), 6.29(dd, J=2.5, 4.8, 1H), 7.33(d, J=1.7, 1H).
ステップＢ：
tert－ブチル　［２－（２－フリル）エチル］カーバメート
　ステップＡで得られた化合物1.87g(16.83mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物3.94gを赤褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.44(s, 9H), 2.82(t, J=6.6, 2H), 3.41(q, J=6.6, 2H), 4.67(brs, 1H), 6.07(d, J=3.3, 1H), 6.30(dd, J=2.4, 5.1, 1H), 7.33(d, J=1.2, 1H).
ステップＣ：
［２－（２－フリル）エチル］メチルアミン
　水素化リチウムアルミニウム1.79g(47.16mmol)にテトラヒドロフラン40mlを加え氷冷下攪拌した。そこにステップＢで得られた化合物3.94gのテトラヒドロフラン20ml溶液を加え３時間加熱還流した。反応液を氷冷後、攪拌しながら含水ジエチルエーテル60ml、テトラヒドロフラン60ml、飽和硫酸ナトリウム水溶液12mlを順次加えた。不溶物をセライトでろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物1.76g（ステップＢからの通算収率８４％）を赤褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.44(s, 3H), 2.82-2.83(m, 4H), 6.04(d, J=2.4, 1H), 6.29(dd, J=2.1, 3.0, 1H), 7.31(t, J=1.5, 1H).
参考例５１：
［２－（２－メトキシフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　［２－（２－メトキシフェニル）エチル］カーバメート
　［２－（２－メトキシフェニル）エチル］アミン2.00g(13.23mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物4.44gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.42(s, 9H), 2.81(t, J=6.8, 2H), 3.31-3.40(m, 2H), 3.82(s, 3H), 6.87(t, J=8.4, 1H), 6.90(t, J=7.6, 1H), 7.13(d, J=7.4, 1H), 7.22(dt, J=1.6, 8.0, 1H).
ステップＢ：
［２－（２－メトキシフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物4.44gを用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物2.47g（ステップＡからの通算収率９３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.52-2.56(m, 3H), 2.89-3.08(m, 4H), 3.80(s, 3H), 6.91(t, J=7.6, 1H), 7.00(d, J=8.1, 1H), 7.18(dd, J=1.4, 7.5, 1H), 7.26(dt, J=1.5, 8.1, 1H), 9.15(brs, 2H).
参考例５２：
［２－（３－メトキシフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　［２－（３－メトキシフェニル）エチル］カーバメート
　［２－（３－メトキシフェニル）エチル］アミン2.00g(13.23mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物4.53gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.46(s, 9H), 2.77(t, J=7.0, 2H), 3.38(q, J=6.5, 2H), 3.80(s, 3H), 4.55(brs, 1H), 6.73-6.80(m, 3H), 7.22(t, J=7.7, 1H).
ステップＢ：
［２－（３－メトキシフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物4.53gを用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物2.15g（ステップＡからの通算収率８１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.50-2.54(m, 3H), 2.93(t, J=6.8, 2H), 3.02-3.18(m, 2H), 3.75(s, 3H), 6.80-6.85(m, 3H), 7.25(t, J=8.0, 1H), 9.15(brs, 2H).
参考例５３：
［２－（４－メトキシフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　［２－（４－メトキシフェニル）エチル］カーバメート
　［２－（４－メトキシフェニル）エチル］アミン2.00g(13.23mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物3.98gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.43(s, 9H), 2.73(t, J=7.0, 2H), 3.34(q, J=6.5, 2H), 3.79(s, 3H), 4.54(brs, 1H), 6.85(d, J=8.6, 2H), 7.11(d, J=8.6, 2H).
ステップＢ：
［２－（４－メトキシフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物3.98gを用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物2.15g（ステップＡからの通算収率８１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.50-2.55(m, 3H), 2.88(t, J=6.7, 2H), 2.95-3.15(m, 2H), 3.73(s, 3H), 6.89(d, J=8.5, 2H), 7.18(d, J=8.7, 2H), 9.12(brs, 2H).
参考例５４：
［２－（２－メチルフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
ステップＡ：
１－メチル－２－（２－ニトロビニル）ベンゼン
　オルト－トルアルデヒド10.00g(83.23mmol)を酢酸50mlに溶解し、酢酸アンモニウム6.93g(89.89mmol)及びニトロメタン7ml(129mmol)を加え、１１０℃で８時間攪拌した後、室温で一晩放置した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物12.71g（収率９４％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.49(s, 3H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.48-7.53(m, 2H), 8.30(d, J=13.5, 1H).
ステップＢ：
［２－（２－メチルフェニル）エチル］アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物12.71g(77.89mmol)を用いて、参考例５０ステップＡの方法に従い、［２－（２－メチルフェニル）エチル］アミンの粗生成物を得た。これを酢酸エチル200mlに溶解し、４規定塩酸－ジオキサン溶液20mlを加え、析出した固体をろ過、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物4.30g（収率３２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.30(s, 3H), 2.92(brs, 4H), 7.12-7.20(m, 4H), 8.23(brs, 3H).
ステップＣ：
tert－ブチル　［２－（２－メチルフェニル）エチル］カーバメート
　ステップＢで得られた化合物2.50g(14.56mmol)、トリエチルアミン3ml(21.8mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物3.73gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.44(s, 9H), 2.33(s, 3H), 2.81(t, J=7.1, 2H), 3.34(q, J=6.7, 2H), 4.58(brs, 1H), 7.05-7.15(m, 4H).
ステップＤ：
［２－（２－メチルフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物3.73gを用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物2.35g（ステップＣからの通算収率８７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.31(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.93-3.04(m, 4H), 7.13-7.20(m, 4H), 9.24(brs, 2H).
参考例５５：
［２－（３－メチルフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
ステップＡ：
１－メチル－３－（２－ニトロビニル）ベンゼン
　メタ－トルアルデヒド10.00g(83.23mmol) を用いて、参考例５４ステップＡの方法に従い、表記化合物12.75g（収率９４％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.40(s, 3H), 7.30-7.36(m, 4H), 7.58(d, J=13.8, 1H), 7.98(d, J=13.8, 1H).
ステップＢ：
［２－（３－メチルフェニル）エチル］アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物12.75g(78.14mmol)を用いて、参考例５０ステップＡの方法に従い、［２－（３－メチルフェニル）エチル］アミンの粗生成物を得た。これを酢酸エチル100mlに溶解し、４規定塩酸－ジオキサン溶液21mlを加え、析出した固体をろ過、ジエチルエーテルにて洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物3.27g（収率２４％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.29(s, 3H), 2.84-3.05(m, 4H), 7.03-7.07(m, 3H), 7.21(t, J=7.9, 1H), 8.20(brs, 3H).
ステップＣ：
tert－ブチル　［２－（３－メチルフェニル）エチル］カーバメート
　ステップＢで得られた化合物2.50g(14.56mmol)、トリエチルアミン3ml(21.9mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い表記化合物3.78gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.44(s, 9H), 2.33(s, 3H), 2.76(t, J=7.0, 2H), 3.37(q, J=6.7, 2H), 4.54(brs, 1H), 6.98-7.05(m, 3H), 7.20(t, J=7.4, 1H).
ステップＤ：
［２－（３－メチルフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物3.78gを用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物2.24g（ステップＣからの通算収率８３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.29(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.89-2.95(m, 2H), 3.05-3.11(m, 2H), 7.03-7.08(m, 3H), 7.22(t, J=7.6, 1H), 9.15(brs, 2H).
参考例５６：
［２－（４－メチルフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　［２－（４－メチルフェニル）エチル］カーバメート
　［２－（４－メチルフェニル）エチル］アミン3.63g(26.85mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物7.13gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.43(s, 9H), 2.33(s, 3H), 2.75(t, J=6.9, 2H), 3.35(q, J=6.6, 2H), 4.53(brs, 1H), 7.06-7.13(m, 4H).
ステップＢ：
　［２－（４－メチルフェニル）エチル］メチルアミン　塩酸塩
ステップＡで得られた化合物7.13gを用いて、参考例２３ステップＢの方法に従い、表記化合物3.85g（ステップＡからの通算収率７７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.28(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.87-2.94(m, 2H), 3.03-3.09(m, 2H), 7.14(s, 4H), 9.13(brs, 2H).
参考例５７：
トランス－Ｎ－メチル－２－フェニルシクロプロパンアミン
ステップＡ：
Ｎ－（トランス－２－フェニルシクロプロピル）ホルムアミド
　トランス－２－フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩2.74g(16.15mmol)を水50mlに溶解し、炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮した。残留物にギ酸18.5mlを加え、氷冷した後、攪拌しながら無水酢酸7mlを滴下した。反応液を室温で一晩放置後、再び氷冷し、水7mlを加え、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した後、５%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物2.36g（収率９１％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.17-1.35(m, 2H), 2.04-2.21(m, 1H), 2.80-2.95(m, 1H), 5.87(brs, 0.6H), 6.52(brs, 0.4H), 7.05-7.35(m, 5H), 8.19(s, 0.6H), 8.30(d, J=11.7, 0.4H).
ステップＢ：
トランス－Ｎ－メチル－２－フェニルシクロプロパンアミン
　水素化ホウ素ナトリウム0.66g(17.57mmol)のテトラヒドロフラン55ml懸濁液中に室温下、ステップＡで得られた化合物2.36g(14.64mmol)のテトラヒドロフラン32ml溶液を滴下した。次いでヨウ素1.86g(7.33mmol)のテトラヒドロフラン63ml溶液を滴下し、その後、一晩加熱還流した。反応液を氷冷し、メタノール125mlを加えた後、減圧濃縮した。残留物に10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）にて精製することにより表記化合物1.23g（収率５７％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.94-1.00(m, 1H), 1.05-1.10(m, 1H), 1.87-1.95(m, 1H), 2.29-2.35(m, 1H), 2.51(s, 3H), 7.04-7.35(m, 5H).
参考例５８：
メチル（３－フェニルプロピル）アミン
ステップＡ：
tert－ブチル　（トランス－２－フェニルシクロプロピル）カーバメート
　トランス－２－フェニルシクロプロピルアミン　塩酸塩1.12g(6.60mmol)、トリエチルアミン1.0ml(7.17mmol)を用いて、参考例２３ステップＡの方法に従い、表記化合物944mg（収率６１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.10-1.19(m, 2H), 1.45(s, 9H), 2.00-2.07(m, 1H), 2.73(brs, 1H), 4.85(brs, 1H), 7.11-7.29(m, 5H).
ステップＢ：
メチル（３－フェニルプロピル）アミン
　ステップＡで得られた化合物930mg(3.99mmol)を用いて、参考例５０ステップＣの方法に従い、表記化合物605mg（収率＞１００％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.68-1.89(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.61(t, J=7.5, 2H), 2.66(t, J=7.5, 2H), 7.51-7.35(m, 5H).
参考例５９：
Ｎ－メチル－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－アミン　塩酸塩
ステップＡ：
tert－ブチル　４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル（メチル）カーバメート
　ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー、３１巻、３５９２～３５９５頁、１９６６年に記載の方法に従って合成される、２，３－ビス（ブロモメチル）チオフェン3.59g(13.3mmol)、参考例１７ステップＡの化合物1.94g(13.3mmol)をＮ－メチルピロリドン100mlに溶解し、反応液の温度を８０～８５℃に保ちながら、撹拌下トリエチルアミン5.0ml(35.9mmol)をゆっくり加えた。同温にて１０時間加熱撹拌し、その後室温にて一晩放置した。反応液を水で希釈後、酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物1.31g（収率３９％）を橙色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.40(brs, 9H), 3.10(s, 3H), 4.30(brs, 2H), 4.42(brs, 2H), 6.80(d, J=4.8, 1H), 7.20(d, J=4.8, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－メチル－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－アミン　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物1.31g(5.15mmol)を用いて、参考例１８ステップＢの方法に従い、表記化合物764mg（収率７８％）を淡紫色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.75(s, 3H), 4.32(brs, 2H), 4.46(brs, 2H), 6.97(d, J=4.8, 1H), 7.55(d, J=4.8, 1H), 11.05(brs, 2H).
　参考例３１～５９の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
参考例６０：
Ｎ－（２－フェノキシフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
Ｎ－（２－フェノキシフェニル）イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　２－フェノキシアニリン5.84g(32mmol)、ブロモ酢酸エチル20ml(180mmol)、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン33ml(190mmol)を混合し、１４０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒にて希釈後、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物11.6g（収率１００％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.18(t, J=7.2, 6H), 4.09(q, J=7.2, 4H), 4.15(s, 4H), 6.85-6.95(m, 5H), 6.99-7.07(2H), 7.26-7.32(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ－（２－フェノキシフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物11.6g(32mmol)をメタノール150mlに溶解した。室温攪拌下、１規定水酸化ナトリウム150mlを加え、同温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、1規定塩酸160mlを加えた。析出した固体をろ過、水で洗浄後、減圧下乾燥させることにより表記化合物8.19g（収率８５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.06(s, 4H), 6.79-6.92(m, 5H), 7.01-7.08(m, 2H), 7.29-7.35(m, 2H) 12.44(brs, 2H).
参考例６１：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ： 
４－クロロ－１－（４－クロロフェノキシ）－２－ニトロベンゼン
　４－クロロフェノール14.42g(112mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド200mlに溶解し、室温下６０％水素化ナトリウム4.50g(113mmol)を加え、同温にて４０分間攪拌した。次いで１，４－ジクロロ－２－ニトロベンゼン19.74g(103mmol)を加え、８０℃にて１時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、氷水中に注いだ。析出した固体をろ過、水酸化ナトリウム水溶液、水にて洗浄後減圧下乾燥することにより表記化合物21.08g（収率７２％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 6.98(d, J=8.9, 2H), 6.99(d, J=9.0, 1H), 7.35(d, J=8.9, 2H), 7.49(dd, J=2.4, 9.0, 1H), 7.96(d, J=2.4, 1H).
ステップＢ： 
５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）アニリン
　ステップＡで得られた化合物3.25g(11.44mmol)をメタノール100mlに溶解し、そこに触媒量の塩化第２鉄（FeCl3）および活性炭を加え室温下攪拌した。次にヒドラジン１水和物1.7ml(35mmol)を加え、その後４０分加熱還流した。反応液を冷却後、セライトでろ過し、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物3.15g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.86(s, 2H), 6.67(dd, J=2.3,8.4, 1H), 6.76(d, J=8.4, 1H), 6.80(d, J=2.4, 1H), 6.89(d, J=8.8, 2H), 7.1-7.3(m, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物3.15g、ブロモ酢酸エチル8ml、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン12mlを混合し、１４０℃で６時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒にて希釈後、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物3.63gおよびＮ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）］フェニルグリシン　エチルエステル1.19gの粗油状物を得た。1.19gの油状物について再度、同様の反応操作を行うことにより合計4.80g（収率９８％）の表記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.1, 6H), 4.10(s, 4H), 4.11(q, J=7.1, 4H), 6.76(d, J=8.4, 1H), 6.8-6.9(m, 4H), 7.2-7.3(m, 2H).
ステップＤ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物4.80g(11.26mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物3.95g（収率９５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.05(s, 4H), 6.83-6.87(m, 3H), 6.91(d, J=8.7, 2H), 7.36(d, J=8.7, 2H), 12.55(brs, 2H).
参考例６２：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－（４－クロロフェノキシ）－２－ニトロベンゼン
　４－クロロフェノール7.42g(57.72mmol)をＮ－メチルピロリドン80mlに溶解し、室温下６０％水素化ナトリウム2.54g(63.5mmol)を加え、同温にて１５分攪拌した。次いで１－フルオロ－２－ニトロベンゼン5.50ml(52.23mmol)を加え、１００℃にて１時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒にて希釈し、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物12.07g（収率９３％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 6.98(d, J=9.1, 2H), 7.03(dd, J=1.1, 8.6, 1H), 7.2-7.3(m, 1H), 7.34(d, J=9.1, 2H), 7.5-7.6(m, 1H), 7.97(dd, J=1.8, 8.1, 1H).
ステップＢ：
２－（４－クロロフェノキシ）アニリン
　イソプロパノール：水：酢酸＝５：１：１混合溶媒140ml中にステップＡで得られた化合物12.07g(48.35mmol)および還元鉄14.08g(252mmol)を加え、１００℃にて２時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過した。溶液を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物10.02g（収率９４％）を赤色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.78(s, 2H), 6.7-6.8(m, 1H), 6.81-6.92(m, 4H), 6.96-7.06(m, 1H), 7.2-7.3(2H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物10.0g(45.52mmol)、ブロモ酢酸エチル15ml(135mmol)をアセトニトリル100mlに溶解し、そこにリン酸水素２カリウム22.81g(131mmol)およびヨウ化ナトリウム3.38g(23mmol)を加え２８時間加熱還流した。反応液を冷却後、トルエンにて希釈し、水、亜硫酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物7.44g（収率４２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.19(t, J=7.1, 6H), 4.09(q, J=7.1, 4H), 4.13(s, 4H), 6.8-6.93(m, 5H), 7.0-7.1(m, 1H), 7.2-7.3(m, 2H).
ステップＤ： 
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物7.44g(19.0mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物5.66g（収率８９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.03(s, 4H), 6.84-6.92(m, 5H), 7.05-7.11(m, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 12.46(brs, 2H).
参考例６３：
Ｎ－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）－１－ニトロベンゼン
　４－クロロ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン10.65g(60.67mmol)を用いて、参考例６２ステップＡの方法に従い、表記化合物5.38g（収率３１％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 6.95(d, J=2.1, 1H), 7.02(d, J=8.9, 2H), 7.19(dd, J=2.1, 8.7, 1H), 7.39(d, J=9.1, 2H), 7.95(d, J=8.7, 1H).
ステップＢ：
４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）アニリン
　ステップＡで得られた化合物5.33g(18.76mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物4.30g（収率９０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.80(s, 2H), 6.74(d, J=8.4, 1H), 6.81(d, J=2.4, 1H), 6.92(d, J=8.8, 2H), 6.95(dd, J=2.2, 8.4, 1H), 7.29(d, J=9.1, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物4.30g(16.92mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物6.95g（収率９６％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20(t, J=7.2, 6H), 4.09(q, J=7.2, 4H), 4.10(s, 4H), 6.8-6.9(m, 4H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.25-7.29(2H).
ステップＤ：
Ｎ－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物6.95g(16.3mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物5.07g（収率８４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.03(s, 4H), 6.88(d, J=8.7, 1H), 6.88(d, J=2.4, 1H), 6.95(d, J=9.0, 2H), 7.13(dd, J=2.4, 8.7, 1H), 7.38(d, J=9.0, 2H) 12.51(brs, 2H).
参考例６４：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－トリフルオロメチルフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
２－（４－クロロフェノキシ）－５－トリフルオロメチルアニリン
　１－クロロ－２－ニトロ－４－トリフルオロメチルベンゼン12.32g(54.62mmol)および４－クロロフェノール7.80g(60.67mmol)を用いて、参考例６１ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物8.86g（収率５６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 4.02(s, 2H), 6.83(d, J=8.4, 1H), 6.92-6.98(m, 3H), 7.05(d, J=2.0, 1H), 7.31(d, J=9.1, 2H).
ステップＢ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－トリフルオロメチルフェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＡで得られた化合物3.47g(12.06mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物3.45g（収率６２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20(t, J=7.1, 6H), 4.12(q, J=7.1, 4H), 4.15(s, 4H), 6.85-6.91(m, 1H), 6.91(d, J=8.9, 2H), 7.09-7.13(m, 2H), 7.29(d, J=8.9, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－トリフルオロメチルフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物3.45g(7.50mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物2.69g（収率９０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.11(s, 4H), 6.95-7.17(m, 3H), 7.04(d, J=9.0, 2H), 7.42(d, J=9.0, 2H), 12.60(brs, 2H).
参考例６５：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－フルオロフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－（４－クロロフェノキシ）－４－フルオロ－２－ニトロベンゼン
　４－クロロフェノール21.21g(165mmol)、１，４－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン25.00g(157.1mmol)を用いて、参考例６２ステップＡの方法に従い、表記化合物39.04g（収率９３％）を暗赤色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 6.94(d, J=9.6, 2H), 7.06(dd, J=4.5, 9.0, 1H), 7.29(dd, J=2.4, 5.4, 1H), 7.33(d, J=9.0, 2H), 7.72(dd, J=3.0, 7.5, 1H). 
ステップＢ：
２－（４－クロロフェノキシ）－５－フルオロアニリン
　ステップＡで得られた化合物39.04g(145.87mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物31.95g（収率９２％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.87(brs, 2H), 6.40(dt, J=2.8, 8.4, 1H), 6.52(dd, J=3.0, 9.8, 1H), 6.81(dd, J=5.4, 8.8, 1H), 6.86(d, J=8.8, 2H), 7.25(d, J=9.1, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－フルオロフェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物15.98g(67.2mmol)を用いて、参考例６１ステップＣの方法に従い、表記化合物18.36g（収率６７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20(t, J=6.9, 6H), 4.10(q, J=6.9, 4H), 4.11(s, 4H), 6.53-6.61(m, 2H), 6.77-6.85(m, 3H), 7.24(d, J=12.1, 2H).
ステップＤ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－フルオロフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物18.30g(44.65mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物15.24g（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ;δ(ppm) 4.05(s, 4H), 6.62-6.68(m, 2H), 6.84-6.95(m, 1H), 6.87(d, J=9.0, 2H), 7.34(d, J=8.9, 2H).
参考例６６：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メトキシフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－（４－クロロフェノキシ）－４－メトキシ－２－ニトロベンゼン
　１－クロロ－４－メトキシ－２－ニトロベンゼン3.50g(18.7mmol)および４－クロロフェノール2.70g(21.0mmol)を用いて、参考例６２ステップＡの方法に従い、表記化合物3.50g（収率６７％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.86(s, 3H), 6.88(dd, J=2.1, 6.8, 2H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.27(dd, J=2.1, 6.7, 2H), 7.46(d, J=3.0, 1H).
ステップＢ：
２－（４－クロロフェノキシ）－５－メトキシアニリン
　ステップＡで得られた化合物3.50g(12.5mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物3.00g（収率９６％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.73(brs, 2H), 3.75(s, 3H), 6.28(dd, J=3.0, 8.7, 1H), 6.37(d, J=3.0, 1H), 6.7-6.9(m, 3H), 7.22(dd, J=2.1, 6.7, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メトキシフェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物3.00g(12.01mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物5.00g（収率９９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.23(t, J=7.4, 6H), 3.76(s, 3H), 4.04-4.17(m, 8H), 6.4-6.46(m, 2H), 6.80(d, J=8.8, 3H), 7.20(d, J=9.0, 2H).
ステップＤ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メトキシフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物5.00g(11.9mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物3.56g（収率８３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.70(s, 3H), 4.01(s, 4H), 6.35(d, J=3.0, 1H), 6.44(dd, J=3.0, 8.7, 1H), 6.80-6.86(m, 3H), 7.31(dd, J=2.1, 6.9, 2H), 12.46(brs, 2H).
参考例６７：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メチルフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－（４－クロロフェノキシ）－４－メチル－２－ニトロベンゼン
　１－クロロ－４－メチル－２－ニトロベンゼン3.47g(20.2mmol)および４－クロロフェノール2.90g(22.6mmol)を用いて、参考例６２ステップＡの方法に従い、表記化合物4.20g（収率７９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.40(s, 3H), 6.90-6.96(m, 3H), 7.26-7.36(m, 3H), 7.75(s, 1H).
ステップＢ：
２－（４－クロロフェノキシ）－５－メチルアニリン
　ステップＡで得られた化合物4.20g(15.9mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物3.70g（収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.27(s, 3H), 3.68(brs, 2H), 6.53(d, J=6.6, 1H), 6.63(s, 1H), 6.75(d, J=8.1, 1H), 6.87(d, J=8.7, 2H), 7.23(d, J=9.0, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メチルフェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物3.70g(15.8mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物5.71g（収率８９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.19(t, J=7.4, 6H), 2.28(s, 3H), 4.05-4.16(m, 8H), 6.6-6.77(m, 3H), 6.83(d, J=9.1, 2H), 7.21(d, J=8.8, 2H).
ステップＤ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メチルフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物5.70g(14.1mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物4.50g（収率９２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.23(s, 3H), 4.01(s, 4H), 6.66(d, J=7.8, 2H), 6.75(d, J=7.8, 1H), 6.86(d, J=9.0, 2H), 7.321(d, J=9.0, 2H), 12.42(brs, 2H).
参考例６８：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルチオ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－（４－クロロフェノキシ）－４－（メチルチオ）－２－ニトロベンゼン
　１－クロロ－４－（メチルチオ）－２－ニトロベンゼン15.69g(77.04mmol)および４－クロロフェノール11.31g(87.97mmol)を用いて、参考例６１ステップＡの方法に従い、表記化合物18.03g（収率７９％）を山吹色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.53(s, 3H), 6.93-7.00(m, 3H), 7.32(d, J=8.7, 2H), 7.40(dd, J=2.3, 9.0, 1H), 7.79(d, J=2.3, 1H).
ステップＢ：
２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルチオ）アニリン
　ステップＡで得られた化合物8.83g(29.86mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物7.71g（収率９７％）を橙色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.46(s, 3H), 3.79(s, 2H), 6.63(dd, J=2.2, 8.6, 1H), 6.74(d, J=2.2, 1H), 6.79(d, J=8.3, 1H), 6.89(d, J=8.9, 2H), 7.25(d, J=8.9, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルチオ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物3.28g(12.34mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物714mg（収率１１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20(t, J=7.0, 6H), 2.45(s, 3H), 4.09(q, J=7.0, 4H), 4.10(s, 4H), 6.78-6.82(m, 3H), 6.84(d, J=8.9, 2H), 7.23(d, J=8.9, 2H).
ステップＤ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルチオ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物860mg(1.96mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物637mg（収率８５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.43(s, 3H), 4.04(s, 4H), 6.69(d, J=2.1, 1H), 6.75(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 6.83(d, J=8.4, 1H), 6.88(d, J=8.9, 2H), 7.34(d, J=8.9, 2H), 12.50(s, 2H).
参考例６９：
Ｎ－［４，５－ジクロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
４，５－ジクロロ－２－（４－クロロフェノキシ）アニリン
　１，２－ジクロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンゼン1.40g(6.67mmol)および４－クロロフェノール862mg(6.71mmol)を用いて、参考例６２ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物653mg（収率３４％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.88(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.92(d, J=9.0, 2H), 7.30(d, J=9.0, 2H).
ステップＢ：
Ｎ－［４，５－ジクロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＡで得られた化合物642mg(2.23mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物454mg（収率４４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.2, 6H), 4.09(s, 4H), 4.11(q, J=7.2, 4H), 6.88(d, J=9.0, 2H), 6.89(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.28(d, J=7.0, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［４，５－ジクロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物605mg(1.31mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物429mg（収率８１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.06(s, 4H), 6.97(d, J=9.0, 2H), 7.04(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.39(d, J=9.0, 2H), 12.60(brs, 2H).
参考例７０：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
４－クロロ－３－ニトロ安息香酸　tert－ブチルエステル
　４－クロロ－３－ニトロ安息香酸18.0g(89.3mmol)、４－ジメチルアミノピリジン21.8g(178.4mmol)、ＷＳＣ34.2g(178.4mmol)をジクロロメタン180mlに溶解した。室温攪拌下、tert－ブタノール13.5g(182mmol)を加え、同温にて一晩攪拌した。反応液を水で洗浄し、有機層を濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物13.6g（収率５９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.61(s, 9H), 7.61(d, J=8.7, 1H), 8.11(d, J=8.4, 1H), 8.42(s, 1H).
ステップＢ：
４－（４－クロロフェノキシ）－３－ニトロ安息香酸　tert－ブチルエステル
　ステップＡで得られた化合物10.0g(38.8mmol)および４－クロロフェノール5.54g(43.1mmol)を用いて、参考例６２ステップＡの方法に従い、表記化合物12.1g（収率８９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.60(s, 9H), 6.97(d, J=8.7, 1H), 7.03(d, J=8.9, 2H), 7.38(d, J=8.6, 2H), 8.09(d, J=10.5, 1H), 8.51(s, 1H).
ステップＣ：
３－アミノ－４－（４－クロロフェノキシ）安息香酸　tert－ブチルエステル
　ステップＢで得られた化合物6.0g(17.2mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物6.54g（収率＞１００％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.57(s, 9H), 3.78-4.12(br, 2H), 6.78(d, J=8.31, 1H), 6.93(d, J=8.8, 2H), 7.2-7.4(m, 3H), 7.45(s, 1H).
ステップＤ：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＣで得られた化合物6.54gを用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物5.93g（収率７０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.4, 6H), 1.57(s, 9H), 4.08-4.16(m, 8H), 6.80(d, J=8.3, 1H), 6.90(d, J=9.0, 2H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.48-7.55(m, 2H).
ステップＥ：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＤで得られた化合物1.87g(3.8mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物1.64g（収率９９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.56(s, 9H), 4.16(s, 4H), 6.79-6.91(m, 4H), 7.2-7.28(m, 3H), 9.58(brs, 2H).
参考例７１：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メトキシカルボニル）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
４－（４－クロロフェノキシ）－３－ニトロ安息香酸　メチルエステル
　４－クロロ－３－ニトロ安息香酸　メチルエステル4.00g(18.6mmol)および４－クロロフェノール2.65g(20.6mmol)を用いて、参考例６２ステップＡの方法に従い、表記化合物4.90g（収率８７％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.95(s, 3H), 6.97(d, J=8.8, 1H), 7.05(d, J=8.8, 2H), 7.40(d, J=8.8, 2H), 8.13(dd, J=2.1, 8.8, 1H), 8.61(d, J=2.1, 1H).
ステップＢ：
３－アミノ－４－（４－クロロフェノキシ）安息香酸　メチルエステル
　ステップＡで得られた化合物4.90g(16.1mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物4.48g（収率１００％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.88(s, 3H), 3.97(brs, 2H), 6.77(d, J=8.6, 1H), 6.95(d, J=8.8, 2H), 7.2-7.41(m, 3H), 7.50(d, J=2.1, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メトキシカルボニル）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物4.48g(16.1mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物4.10g（収率５７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20(t, J=7.26, 6H), 3.88(s, 3H), 4.08-4.19(m, 8H), 6.81(d, J=8.2, 1H), 6.92(d, J=8.9, 2H), 7.28(d, J=8.91, 2H), 7.5-7.61(m, 2H).
ステップＤ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メトキシカルボニル）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物3.00g(6.67mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物1.51g（収率５７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.89(s, 3H), 4.17(s, 4H), 6.83(d, J=8.4, 1H), 6.92(d, J=8.9, 2H), 7.30(d, J=8.6, 2H), 7.67(d, J=8.3, 1H), 7.76(s, 1H).
参考例７２：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－（４－クロロフェノキシ）－４－（１－オキソプロピル）－２－ニトロベンゼン
　４－クロロフェノール3.08g(23.95mmol)、***国特許出願公告第１１６８９１７号明細書に記載の方法に従って得られた化合物１－（４－クロロ－３－ニトロフェニル）プロパン－１－オン10.00g(47.25mmol)を用いて、参考例６２ステップＡの方法に従い、表記化合物5.07g（収率３５％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.25(t, J=7.5, 3H), 2.98(q, J=7.5, 2H), 7.00(d, J=8.7, 1H), 7.06(d, J=9.0, 2H), 7.41(d, J=9.0, 2H), 8.09(dd, J=2.1, 8.7, 1H), 8.54(d, J=2.1, 1H).
ステップＢ：
１－（４－クロロフェノキシ）－４－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－ニトロベンゼン
　ディーンスターク水除去装置（Dean-Stark trap）を装着したフラスコ中に、トルエン60ml、ステップＡで得られた化合物5.00g(16.36mmol)、エチレングリコール2.00g(32.22mmol)及びｐ－トルエンスルホン酸・１水和物312mg(1.64mmol)を加え、５時間加熱還流した。反応液を冷却した後、希水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル100mlにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物6.04gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.91(t, J=7.5, 3H), 1.90(q, J=7.5, 2H), 3.75-3.86(m, 2H), 4.00-4.11(m, 2H), 6.95-7.02(m, 3H), 7.34(d, J=8.7, 2H), 7.59(dd, J=1.8, 8.1, 1H), 8.03(d, J=2.1, 1H).
ステップＣ：
２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリン
　ステップＢで得られた化合物6.04gを用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物5.11g（ステップＢからの通算収率９８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.89(t, J=7.5, 3H), 1.90(q, J=7.5, 2H), 3.78(brs, 2H), 3.80-3.88(m, 2H), 3.95-4.04(m, 2H), 6.79(d, J=0.9, 2H), 6.88-6.93(m, 3H), 7.26(d, J=8.7, 2H).
ステップＤ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＣで得られた化合物5.11g(15.98mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物6.69g（収率８５％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.88(t, J=7.5, 3H), 1.20(t, J=7.2, 6H), 1.89(q, J=7.5, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.97-4.06(m, 2H), 4.07(q, J=7.2, 4H), 4.13(s, 4H), 6.79(d, J=8.1, 1H), 6.87(d, J=8.7, 2H), 6.93(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 6.98(d, J=1.8, 1H), 7.24(d, J=8.7, 2H).
ステップＥ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＤで得られた化合物6.69g(13.60mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物4.84g（収率８２％）を淡紅色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 0.79(t, J=7.5, 3H), 1.89(q, J=7.5, 2H), 3.68(t, J=6.6, 2H), 3.95(t, J=6.6, 2H), 4.03(s, 4H), 6.78-6.87(m, 3H), 6.91(d, J=9.0, 2H), 7.36(d, J=8.7, 2H), 12.49(brs, 2H).
参考例７３：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
４－（４－クロロフェノキシ）－３－ニトロアセトフェノン
　４－クロロフェノール3.54g(27.6mmol)、４－クロロ－３－ニトロアセトフェノン5.00g(25.1mmol)を用いて、参考例６２ステップＡの方法に従い、表記化合物3.47g（収率４８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.62(s, 3H), 7.16-7.28(m, 3H), 7.54(d, J=8.7, 2H), 8.19(d, J=7.5, 1H), 8.57(d, J=2.1, 1H)
ステップＢ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物2.99g(10.6mmol)、エチレングリコール1.2ml(21.2mmol)、およびｐ－トルエンスルホン酸・１水和物0.20gを用いて、参考例７２ステップＢ、参考例６１ステップＢ、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物1.41g（収率３２％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.53(s, 3H), 3.68(t, J=6.6, 2H), 3.93-4.12(m, 6H), 6.75-7.03(m, 5H), 7.33-7.43(m, 2H), 12.45(brs, 2H).
参考例７４：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルスルホニル）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－（４－クロロフェノキシ）－４－（メチルスルホニル）－２－ニトロベンゼン
　４－クロロフェノール3.08g(23.95mmol)、１－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－２－ニトロベンゼン5.00g(22.81mmol)を用いて、参考例６２ステップＡの方法に従い、表記化合物5.93g（収率７９％）を黄緑色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.12(s, 3H), 7.05-7.11(m, 1H), 7.08(d, J=8.7, 2H), 7.44(d, J=9.0, 2H), 8.02(dd, J=2.4, 9.3, 1H), 8.52(d, J=2.4, 1H).
ステップＢ：
２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルスルホニル）アニリン
　ステップＡで得られた化合物5.93g(18.09mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物4.42g（収率８２％）を赤色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.04(s, 3H), 4.18(brs, 2H), 6.80(d, J=9.9, 1H), 6.99(d, J=9.0, 2H), 7.22(dd, J=2.4, 8.4, 1H), 7.32-7.36(m, 3H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルスルホニル）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物4.42g(14.84mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物4.94g（収率７１％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.22(t, J=7.2, 6H), 3.03(s, 3H), 4.13(q, J=7.2, 4H), 4.17(s, 4H), 6.89(d, J=8.1, 1H), 6.94(d, J=8.7, 2H), 7.32(d, J=9.0, 2H), 7.37-7.42(m, 2H).
ステップＤ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルスルホニル）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物4.94g(10.51mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物3.19g（収率７３％）を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3);δ(ppm) 3.04(s, 3H), 4.20(s, 4H), 6.90(d, J=8.6, 1H), 6.93(d, J=9.0, 2H), 7.31(d, J=8.8, 2H), 7.43(dd, J=1.8, 8.6, 1H), 7.53(d, J=1.8, 1H).
参考例７５：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
Ｎ－［５－カルボキシル－２－（４－クロロフェノキシ）］フェニルイミノジ酢酸　ジエチルエステル
　参考例７０ステップＤで得られた化合物3.00g(4.57mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、室温攪拌下、トリフルオロ酢酸7mlを加え、同温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮後し、残渣に氷水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を希重曹水、１０％クエン酸水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル－ヘキサン混合溶液で洗浄し、減圧下乾燥させることにより表記化合物1.57g（収率７９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.2, 6H), 4.10-4.17(m, 8H), 6.82(d, J=8.3, 1H), 6.92-6.95(m, 2H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.59-7.66(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　トルエン5ml中に、室温下、ステップＡで得られた化合物500mg(1.15mmol)、ジフェニルリン酸アジド0.27ml(1.26mmol)、トリエチルアミン0.17ml(1.26mmol)を加え、その後、１時間加熱還流した。次いで反応液にメタノール0.93mlを加え、引き続き２１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮後し、残渣に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ジクロロメタン）で精製することにより表記化合物358mg（収率６７％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20(t, J=7.2, 6H), 3.76(s, 3H), 4.06-4.13(m, 8H), 6.50(brs, 1H), 6.78-6.86 (m, 4H), 7.01(brs, 1H), 7.20-7.23(m, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物358mg(0.77mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物338mg（収率１００％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.64(s, 3H), 3.99(s, 4H), 6.77-6.87(m, 3H), 6.93-6.97(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.28-7.34(m, 2H), 9.58(s, 1H), 12.41(brs, 2H).
参考例７６：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　参考例７５ステップＡで得られた化合物1.50g(3.44mmol)、tert－ブタノール6.6mlを用いて、参考例７５ステップＢの方法に従い、表記化合物1.09g（収率６３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20(t, J=6.9, 6H), 1.50(s, 9H), 4.05-4.12(m, 8H), 6.40(brs, 1H), 6.77-6.90(m, 4H), 6.95(brs, 1H), 7.19-7.23(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物1.09g(2.15mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物948mg（収率９８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.46(s, 9H), 3.98(s, 4H), 6.75(d, J=8.7, 1H), 6.83-6.86(m, 2H), 6.98(d, J=8.1, 1H), 7.07(s, 1H), 7.29-7.32(m, 2H), 9.25(s, 1H), 12.38(brs, 2H).
参考例７７：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
Ｎ－［５－｛（２－アセチルヒドラジノ）カルボニル｝－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　テトラヒドロフラン10ml中に、参考例７５ステップＡで得られた化合物800mg(1.84mmol)、１，１’－カルボニルジイミダゾール387mg(2.39mmol)を加え、５０℃で２時間撹拌した。次いで反応液を氷冷下撹拌しながら、アセトヒドラジド143mg(1.93mmol)を加え、その後室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水を加えて、ジクロロメタンにて抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－ジクロロメタン）で精製することにより表記化合物373mg（収率４１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.4, 6H), 2.12(s, 3H), 4.08-4.18(m, 8H), 6.83(d, J=8.5, 1H), 6.89-6.92(m, 2H), 7.28-7.35(m, 3H), 7.42(d, J=2.0, 1H), 8.53(brs, 1H), 8.88(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　トルエン7.5ml中に、ステップＡで得られた化合物370mg(0.75mmol)、ローソン試薬365mg(0.90mmol)を加え、３時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ジクロロメタン）で精製することにより表記化合物269mg（収率７３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.2, 6H), 2.80(s, 3H), 4.12(q, J=7.2, 4H), 4.19(s, 4H), 6.86-6.94(m, 3H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.35(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 7.55(d, J=2.1, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物260mg(0.53mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物226mg（収率９８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.76(s, 3H), 4.11(s, 4H), 6.94-7.01(m, 3H), 7.34(d, J=8.4, 1H), 7.40-7.43(m, 3H), 12.6(brs, 2H).
参考例７８：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ： 
３－アミノ－４－（４－クロロフェノキシ）ベンゾニトリル
　４－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル5.00g(27.39mmol)および４－クロロフェノール3.70g(28.76mmol)を用いて、参考例６１ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物4.63g（収率６９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm)4.10(brs, 2H), 6.75(d, J=8.4, 1H), 6.95-7.00(m, 3H), 7.05(d, J=2.1, 1H), 7.34(d, J=9.0, 2H).
ステップＢ： 
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＡで得られた化合物4.63g(18.92mmol)を用いて、参考例６１ステップＣの方法に従い、表記化合物4.45g（収率５６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.22(t, J=7.2, 6H), 4.14(q, J=7.2, 4H), 4.14(s, 4H), 6.80(d, J=8.2, 1H), 6.93(d, J=8.8, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.32(d, J=8.9, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物4.40g(10.56mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物3.75g（収率９９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ;δ(ppm) 4.10(s, 4H), 6.90(d, J=9.0, 1H), 7.02(d, J=9.0, 2H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.44(d, J=9.0, 2H), 12.59(brs, 2H).
参考例７９：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－４－シアノフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノ－２－ニトロベンゼン
　ケミカル　アンド　ファーマシューティカル　ブルチン、１９９２年、４０巻、２３９９～２４０９頁（Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1992, 40, 2399-2409）に記載の化合物３－クロロ－４－ニトロベンゾニトリル5.00g(27.39mmol)、４－クロロフェノール3.85g(30.0mmol)、及び炭酸カリウム4.15g(30.0mmol)をキシレン70ml中に加え、６時間加熱還流した。反応溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。残留物にヘキサンを加え、析出した固体をろ過、減圧下乾燥させることにより表記化合物5.61g（収率７５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm)7.04(d, J=9.3, 2H), 7.22(d, J=1.5, 1H), 7.31(d, J=9.0, 2H), 7.48(dd, J=1.5, 8.4, 1H), 7.99(d, J=8.4, 1H).
ステップＢ： 
４－アミノ－３－（４－クロロフェノキシ）ベンゾニトリル
　ステップＡで得られた化合物5.61g(20.43mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物4.96g（収率９９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm)4.36(brs, 2H), 6.79(d, J=8.1, 1H), 6.93(d, J=9.0, 2H), 7.02(d, J=1.8, 1H), 7.25(dd, J=1.8, 8.1, 1H), 7.33(d, J=9.0, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－４－シアノフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物4.96g(20.27mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物1.60g（収率２２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ;δ(ppm) 4.13(s, 4H), 6.87(d, J=8.4, 1H), 6.92(d, J=9.3, 2H), 7.26(d, J=2.1, 1H), 7.40(d, J=9.0, 2H), 7.50(dd, J=2.1, 8.7, 1H), 12.61(brs, 2H).
参考例８０： 
Ｎ－［２－（３－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
３－アミノ－４－（３－クロロフェノキシ）ベンゾニトリル
　４－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル7.53g(41.25mmol)および３－クロロフェノール5.81g(45.19mmol)を用いて、参考例６１ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物8.97g（収率８９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 4.07(brs, 2H), 6.81(d, J=8.4, 1H), 6.85-6.95(m, 1H), 6.97-7.04(m, 2H), 7.06(d, J=1.8, 1H), 7.1-7.2(m, 1H), 7.30(t, J=8.1, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－［２－（３－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＡで得られた化合物8.93g(36.5mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物5.49g（収率３６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.22(t, J=7.2, 6H), 4.13(s, 4H), 4.14(q, J=7.2, 4H), 6.84-6.87(m, 2H), 6.97-6.99(m, 1H), 7.12-7.18(m, 3H), 7.24-7.31(m, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（３－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物5.49g(13.17mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物4.59g（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.11(s, 4H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.06-7.08(m, 1H), 7.2-7.3(m, 3H), 7.38-7.44(m, 1H), 12.59(brs, 2H).
参考例８１：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
３－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
　４－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル7.51g(41.14mmol)および４－フルオロフェノール5.06g(45.14mmol)を用いて、参考例６１ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物8.70g（収率９３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 4.11(brs, 2H), 6.68(d, J=8.3, 1H), 6.93-7.12(m, 6H).
ステップＢ：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＡで得られた化合物8.67g(37.99mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物7.62g（収率５０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.1, 6H), 4.14( q, J=7.1, 4H), 4.15(s, 4H), 6.74(d, J=8.1, 1H), 6.94-6.99(m, 2H), 7.03-7.14(m, 4H).
ステップＣ：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物7.31g(18.26mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物5.55g（収率８８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.12(s, 4H), 6.79(d, J=8.4, 1H), 7.04-7.09(m, 2H), 7.22-7.28(m, 4H), 12.57(brs, 2H).
参考例８２：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
４－（４－メチルフェノキシ）－３－ニトロベンゾニトリル
　４－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル10.0g(54.8mmol)およびｐ－クレゾール6.58g(60.8mmol)を用いて、参考例６２ステップＡの方法に従い、表記化合物14.0g（収率＞１００％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.38(s, 3H), 6.96-7.03(m, 3H), 7.25(d, J=5.5, 2H), 7.67(d, J=8.8, 1H), 8.22(s, 1H).
ステップＢ：
３－アミノ－４－（４－メチルフェノキシ）ベンゾニトリル
　ステップＡで得られた化合物14.0gを用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物14.1g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.33(s, 3H), 4.21(brs, 2H), 6.67(d, J=8.4, 1H), 6.87-6.93(m, 3H), 7.01(s, 1H), 7.16(d, J=7.2, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物14.1gを用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物17.0g（ステップＡからの収率７８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20(t, J=7.1, 6H), 2.34(s, 3H), 4.08-4.19(m, 8H), 6.75(d, J=9.0, 1H), 6.88(d, J=8.4, 2H), 7.07-7.17(m, 4H).
ステップＤ：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物17.0g(42.9mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物10.9g（収率７５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.29(s, 3H), 4.11(s, 4H), 6.74(d, J=8.1, 1H), 6.92(d, J=8.4, 2H), 7.19-7.22(m, 4H), 12.58(brs, 2H).
参考例８３：
Ｎ－［２－（４－ベンジルオキシフェノキシ）－５－シアノフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
４－（４－ベンジルオキシフェノキシ）－３－ニトロベンゾニトリル
　４－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル5.00g(27.4mmol)、４－ベンジルオキシフェノール6.0g(30.1mmol)を用いて、参考例６２ステップＡの方法に従い、表記化合物8.01g（収率８４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 5.13(s, 2H), 7.03(d, J=8.7, 1H), 7.12-7.23(m, 4H), 7.34-7.49(m, 5H), 8.05(dd, J=2.1, 9.0, 1H), 8.65(d, J=1.8, 1H).
ステップＢ：
３－アミノ－４－（４－ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾニトリル
　ステップＡで得られた化合物7.00g(20.2mmol)を用いて、参考例６２ステップＢの方法に従い、表記化合物5.78g（収率９０％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 5.09(s, 2H), 5.49(brs, 2H), 6.61(d, J=8.3, 1H), 6.84-6.95(m, 1H), 6.97-7.08(m, 5H), 7.36-7.45(m, 5H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－ベンジルオキシフェノキシ）－５－シアノフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物4.91g(15.5mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物3.58g（収率５３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.12(s, 4H), 5.09(s, 2H), 6.69(d, J=8.4, 1H), 6.97-7.08(m, 4H), 7.14-7.22(m, 2H), 7.35-7.48(m, 5H), 12.22-13.58(br, 2H).
参考例８４：
Ｎ－［２－（フェニルチオ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
Ｎ－［２－（フェニルチオ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　２－（フェニルチオ）アニリン5.22g(25.93mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物3.68g（収率３８％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.23(t, J=7.2, 6H), 4.14(q, J=7.2, 4H), 4.19(s, 4H), 6.90-6.93(m, 2H), 7.1-7.2(m, 1H), 7.25-7.43(m, 6H).
ステップＢ：
Ｎ－［２－（フェニルチオ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物3.66g(9.80mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物2.03g（収率６５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.09(s, 4H), 6.85-6.95(m, 2H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.3-7.4(m, 5H), 12.47(brs, 2H).
参考例８５：
Ｎ－｛２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝イミノジ酢酸
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　２－［（４－クロロフェニル）チオ］アニリン4.55g(18.88mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物1.25g（収率１６％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.25(t, J=7.2, 6H), 4.16(q, J=7.2, 4H), 4.17(s, 4H), 6.8-6.9(m, 2H), 7.2-7.4(m, 6H).
ステップＢ：
Ｎ－｛２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物1.24g(3.04mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物641mg（収率６０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.11(s, 4H), 6.90(d, J=8.4, 1H), 6.99(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 7.13(d, J=2.1, 1H), 7.3-7.4(m, 5H), 12.57(brs, 2H). 
参考例８６：
Ｎ－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－［（４－フルオロフェニル）チオ］－２－ニトロベンゼン
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド100ml中に１－フルオロ－２－ニトロベンゼン11.42g(80.94mmol)、４－フルオロベンゼンチオール10.81g(84.34mmol)および炭酸カリウム19.02g(137.6mmol)を加え、７０℃にて４０分間加熱攪拌した。反応液を冷却後、水を加え析出した固体をろ過し、水酸化ナトリウム水溶液、水にて洗浄後、減圧下乾燥させることにより表記化合物18.86g（収率９３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 6.82(d, J=6.9, 1H), 7.1-7.3(m, 3H), 7.34-7.40(m, 1H), 7.55-7.61(m, 2H), 8.24(dd, J=1.4, 8.3, 1H).
ステップＢ：
２－［（４－フルオロフェニル）チオ］アニリン
　ステップＡで得られた化合物15.38g(61.70mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物12.57g（収率９３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 4.29(brs, 2H), 6.7-6.8(m, 2H), 6.91-6.97(m, 2H), 7.05-7.11(m, 2H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.41-7.45(m, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物15.18g(69.23mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物11.71g（収率４３％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.23(t, J=7.1, 6H), 4.15(q, J=7.1, 4H), 4.18(s, 4H), 6.81(d, J=7.8, 1H), 6.92(t, J=7.2, 1H), 7.04(d, J=8.6, 2H), 7.07-7.13(m, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.43(dd, J=5.4, 8.6, 2H).
ステップＤ：
Ｎ－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物11.71g(29.91mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物6.97g（収率６９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.09(s, 4H), 6.81-6.84(m, 1H), 6.89-6.95(m, 1H), 7.15-7.28(m, 4H), 7.41-7.47(m, 2H), 12.47(brs, 2H).
参考例８７：
Ｎ－｛５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝イミノジ酢酸
ステップＡ：
５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）チオ］アニリン
　１，４－ジクロロ－２－ニトロベンゼン12.96g(67.50mmol)、４－クロロベンゼンチオール10.25g(70.88mmol)を用いて、参考例８６ステップＡ、参考例６２ステップＢの方法に従い、表記化合物17.71g（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 4.35(brs, 2H), 6.72(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 6.78(d, J=2.1, 1H), 6.99(d, J=8.4, 2H), 7.19(d, J=8.4, 2H), 7.35(d, J=8.4, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－｛５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＡで得られた化合物3.40g(12.6mmol)を用いて、参考例６１ステップＣの方法に従い、表記化合物1.57g（収率２８％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.25(t, J=7.1, 6H), 4.11-4.25(m, 8H), 6.91(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.28(s, 4H).
ステップＣ：
Ｎ－｛５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物1.57g(3.55mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物1.31g（収率９６％）を淡黄色固体として得た。
参考例８８：
Ｎ－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝イミノジ酢酸
ステップＡ：
３－アミノ－４－［（４－フルオロフェニル）チオ］ベンゾニトリル
　１，４－ジクロロ－２－ニトロベンゼン16.99g(93.07mmol)、４－フルオロベンゼンチオール12.57g(98.07mmol)を用いて、参考例８６ステップＡ、参考例６２ステップＢの方法に従い、表記化合物16.69g（収率７３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 4.41(brs, 2H), 6.95-7.04(m, 4H), 7.17-7.23(m, 2H), 7.35(d, J=7.7, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物14.01g(57.35mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物1.51g（収率７％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.11(s, 4H), 6.67(d, J=8.1, 1H), 7.32-7.40(m, 3H), 7.60-7.66(m, 3H), 12.59(brs, 2H).
参考例８９：
Ｎ－（２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸
　２－メトキシアニリン10.0g(81.2mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂと同様の方法に従い、表記化合物8.14g（収率４２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.72(s, 3H), 3.99(s, 4H), 6.68-6.72(m, 1H), 6.79-6.93(m, 3H), 12.40(brs, 2H).
　参考例６０～８９の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
参考例９０：
Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　５－クロロ－２－メトキシアニリン3.06g(19.42mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物6.64g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.27(t, J=7.2, 6H), 3.78(s, 3H), 4.11(s, 4H), 4.21(q, J=7.2, 4H), 6.73(d, J=8.7, 1H), 6.78(d, J=2.4, 1H), 6.87(dd, J=2.4, 8.7, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物3.21g(9.73mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物2.26g（収率８５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.72(s, 3H), 4.01(s, 4H), 6.63(d, J=2.4, 1H), 6.85(dd, J=2.4, 9.0, 1H), 6.91(d, J=9.0, 1H), 12.49(brs, 2H).
参考例９１：
Ｎ－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
２－メトキシ－５－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アニリン
　３－ニトロ－４－メトキシアセトフェノン10.14g(51.95mmol)、エチレングリコール4.4ml、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物0.67gを用いて、参考例７２ステップＢの方法に従い14.1gの茶色油状物を得た。この油状物を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物6.13g（収率５６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.63(s, 3H), 3.76-3.82(m, 4H), 3.85(s, 3H), 3.98-4.04(m, 2H), 6.74(d, J=8.7, 1H), 6.82-6.87(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ－［２－メトキシ－５－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＡで得られた化合物6.13g(29.3mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物11.99g（収率＞１００％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.27(t, J=7.2, 6H), 1.61(s, 3H), 3.70-3.76(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.97-4.02(m, 2H), 4.13(s, 4H), 4.19(q, J=7.2, 4H), 6.79(d, J=8.3, 1H), 6.95(d, J=2.2, 1H), 7.02(d, J=2.2, 8.3, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物8.20g(21.5mmol)をテトラヒドロフラン80mlに溶解した。そこに室温下、６規定塩酸水溶液10mlを加え、同温にて３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒で希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物7.02g（収率９７％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.27(t, J=7.2, 6H), 2.52(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.15(s, 4H), 4.20(q, J=7.2, 4H), 6.85(d, J=8.4, 1H), 7.49(d, J=1.8, 1H), 7.57(dd, J=1.8, 8.4, 1H).
ステップＤ：
Ｎ－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物5.32g(15.77mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物1.63g（収率３７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.47(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.03(s, 4H), 7.01(d, J=8.4, 1H), 7.26(d, J=2.1, 1H), 7.55(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 12.44(brs, 2H).
参考例９２：
Ｎ－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）プロパン－１－オン
　１－（４－メトキシフェニル）プロパン－１－オン 13.62g(82.95mmol)を用いて、ケミカル　アブストラクト、４９巻、３８７９頁、１９５５年（Chemical Abstract Vol.49, 3879 (1955)）に記載の方法に従い、表記化合物16.93g（収率９８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.08(t, J=7.2, 3H), 3.06(q, J=7.2, 2H), 4.01(s, 3H), 7.48(d, J=8.6, 1H), 8.24(dd, J=2.1, 8.6, 1H), 8.41(d, J=2.1, 1H).
ステップＢ：
５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メトキシアニリン
　ステップＡで得られた化合物16.93g(80.93mmol)を用いて、参考例９１ステップＡの方法に従い、表記化合物17.31g（収率９６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.87(t, J=7.2, 3H), 1.89(q, J=7.2, 2H), 3.7-3.8(brs, 2H), 3.76-3.82(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.96-4.01(m, 2H), 6.72-6.76(m, 1H), 6.79-6.83(m, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物17.31g(77.53mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、参考例９１ステップＣの方法に従い、表記化合物26.19g（収率９６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.19(t, J=7.2, 3H), 1.27(t, J=7.2, 6H), 2.92(q, J=7.2, 2H), 3.88(s, 3H), 4.15(s, 4H), 4.20(q, J=7.2, 4H), 6.85(d, J=8.4, 1H), 7.57(d, J=1.8, 1H), 7.59(dd, J=1.8, 8.4, 1H).
ステップＤ：
Ｎ－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物26.19g(74.53mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物21.50g（収率９８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.06(t, J=7.2, 3H), 2.93(q, J=7.2, 2H), 3.81(s, 3H), 4.03(s, 4H), 7.00(d, J=8.4, 1H), 7.28(d, J=1.8, 1H), 7.56(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 12.46(brs, 2H).
参考例９３：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－メトキシフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
４－メトキシ－３－ニトロ安息香酸　tert－ブチルエステル
　４－メトキシ－３－ニトロ安息香酸15.0g(76.1mmol)を用いて、参考例７０ステップＡの方法に従い、表記化合物18.9g（収率９５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.59(s, 9H), 4.02(s, 3H), 7.11(d, J=8.7, 1H), 8.17(dd, J=2.1, 8.8, 1H), 8.42(d, J=1.8, 1H).
ステップＢ：
３－アミノ－４－メトキシ安息香酸　tert－ブチルエステル
　ステップＡで得られた化合物8.0g(31.5mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物8.44gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.57(s, 9H), 3.8-4.0(br, 2H), 3.88(s, 3H), 6.76(d, J=8.1, 1H), 7.34(s, 1H), 7.41(d, J=7.5, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－メトキシフェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物8.44gを用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物19.7gを無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.27(t, J=7.0, 6H), 1.56(s, 9H), 3.85(s, 3H), 4.12(s, 4H), 4.20(q, J=7.3, 4H), 6.82(d, J=8.4, 1H), 7.47(d, J=2.1, 1H), 7.60(dd, J=2.1, 8.4, 1H).
ステップＤ：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－メトキシフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物3.5g(8.9mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物1.42g（収率４８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.57(s, 9H), 3.89(s, 3H), 4.04(s, 4H), 6.88(d, J=8.4, 1H), 7.68-7.74(m, 2H).
参考例９４：
Ｎ－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
４－メトキシ－３－ニトロベンゾニトリル
　４－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル21.09g(115.5mmol)をＮ－メチルピロリドン300mlに溶解し、－１０℃攪拌下、２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液50mlをゆっくり加え、そのまま同温にて２時間攪拌した。反応液を水700ml中に注ぎ、析出した固体をろ過し、希水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物16.61g（収率８１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 4.05(s, 3H), 7.20(d, J=8.7, 1H), 7.83(dd, J=2.1, 8.7, 1H), 8.15(d, J=2.1, 1H).
ステップＢ：
３－アミノ－４－メトキシベンゾニトリル
　ステップＡで得られた化合物16.55g(92.90mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物13.30g（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.90(s, 3H), 3.94(brs, 2H), 6.79(d, J=8.4, 1H), 6.91(d, J=1.8, 1H), 7.05(dd, J=1.8, 8.1, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物13.30g(89.77mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物20.93g（収率７３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.29(t, J=7.2, 6H), 3.86(s, 3H), 4.10(s, 4H), 4.22(q, J=7.2, 4H), 6.85(d, J=8.4, 1H), 7.03(d, J=2.1, 1H), 7.25(dd, J=1.5, 8.4, 1H).
ステップＤ：
Ｎ－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物2.56g(7.99mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物1.50g（収率７１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.81(s, 3H), 4.03(s, 4H), 7.02(d, J=2.1, 1H), 7.06(d, J=8.4, 1H), 7.32(dd, J=1.5, 8.4, 1H), 12.53(brs, 2H).
参考例９５：
Ｎ－（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシアニリン
　５－ブロモ－１－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン5.10g(20.4mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物4.85g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.89(s, 3H), 3.98(brs, 2H), 6.60-6.65(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＡで得られた化合物4.85gを用いて、参考例６１ステップＣの方法に従い、表記化合物7.12g（収率８９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.28(t, J=7.2, 6H), 3.80(s, 3H), 4.11(s, 4H), 4.21(q, J=7.2, 4H), 6.69(t, J=2.2, 1H), 6.83(dd, J=2.2, 9.9, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド35ml中に、ステップＢで得られた化合物5.04g(12.85mmol)、シアン化亜鉛1.51g(12.86mmol)、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）3.18g(2.75mmol)を加え、１００℃にて１時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒で希釈し、希アンモニア水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物3.48g（収率８０％）を橙色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.30(t, J=7.2, 6H), 3.90(s, 3H), 4.11(s, 4H), 4.22(q, J=7.2, 4H), 6.81(t, J=1.8, 1H), 6.97(dd, J=1.8, 10.2, 1H).
ステップＤ：
Ｎ－（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物3.43g(10.14mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物2.46g（収率８６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.79(s, 3H), 4.09(s, 4H), 7.00(t, J=1.8, 1H), 7.33(dd, J=1.8, 10.5, 1H), 12.63(brs, 2H).
参考例９６：
Ｎ－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
Ｎ－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　参考例９５ステップＣで得られた化合物17.5g(51.7mmol)をエタノール350mlに溶解し、室温下攪拌した。次いで塩化ヒドロキシルアンモニウム5.03g(72.4mmol)、酢酸ナトリウム5.94g(72.4mmol)を加えた後、５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下溶媒を濃縮した。得られた粗生成物にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド　ジメチルアセタール75ml(513mmol)を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物16.37g（収率８０％）を淡黄色固体として得た。
ステップＢ：
Ｎ－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物16.37g(41.4mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物13.99g（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.65(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.11(s, 4H), 7.15(dd, J=1.2, 1.8, 1H), 7.28(dd, J=1.8, 11.1, 1H), 12.64(brs, 2H).
参考例９７：
Ｎ－（４－メトキシビフェニル－３－イル）イミノジ酢酸
　４－メトキシビフェニル－３－アミン5.16g(25.90mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物7.87g（収率９６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.77(s, 3H), 4.07(s, 4H), 6.94(d, J=2.1, 1H), 7.00(d, J=8.4, 1H), 7.12(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 7.30(t, J=7.2, 1H), 7.42(t, J=7.2, 2H), 7.53(d, J=7.2, 2H), 12.43(brs, 2H).
参考例９８：
Ｎ－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
Ｎ－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　エタノール90ml－水20ml混合溶媒中に、参考例９４ステップＣで得られた化合物6.02g(18.8mmol)、酢酸ナトリウム4.94g(60.2mmol)および塩化ヒドロキシルアンモニウム4.14g(59.6mmol)を加え、３．５時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、溶液を減圧下濃縮することにより黄色油状物を得た。これをトルエン20mlに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド－ジメチルアセタール17mlを加え、１００℃で４０分加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物3.66g（収率５３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.27(t, J=7.1, 6H), 2.62(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.18(s, 4H), 4.21(q, J=7.1, 4H), 6.91(d, J=8.5, 1H), 7.57(d, J=2.1, 1H), 7.65(dd, J=2.1, 8.5, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物3.66g(9.70mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物3.04g（収率９８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.63(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.05(s, 4H), 7.07(d, J=8.4, 1H), 7.31(d, J=1.8, 1H), 7.50(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 12.48(brs, 2H).
参考例９９：
Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
５－ブロモ－２－メトキシアニリン
　４－ブロモ－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン5.0g(21.5mmol)を用いて、参考例６２ステップＢの方法に従い、表記化合物4.17g（収率９６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.74(s, 3H), 5.00(brs, 2H), 6.61(dd, J=2.4, 8.7, 1H), 6.69-6.76(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物4.17g(20.6mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物5.26g（収率８０％）を淡桃色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 3.71(s, 3H), 4.00(s, 4H), 6.75(d, J=2.1, 1H), 6.86(d, J=8.4, 1H), 6.97(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 12.48(brs, 2H).
参考例１００：
Ｎ－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
Ｎ－（５－カルボキシ－２－メトキシフェニル）イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　参考例９３ステップＣで得られた化合物10.1g(25.5mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し室温攪拌下、トリフルオロ酢酸62ml(0.817mol)を加え、同温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、室温下激しく攪拌した。析出してきた固体をろ過し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物7.26g（収率８４％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.28(t, J=7.2, 6H), 3.88(s, 3H), 4.15(s, 4H), 4.21(q, J=7.2, 4H), 6.88(d, J=7.9, 1H), 7.59(d, J=1.7, 1H), 7.74(dd, J=1.7, 8.5, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－｛５－［（２－アセチルヒドラジノ）カルボニル］－２－メトキシフェニル｝イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＡで得られた化合物4.00g(11.8mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下攪拌した。次いで塩化オキザリル1.52ml(17.7mmol)、および触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた油状物を再度ジクロロメタン100mlに溶解した。この溶液を氷冷下攪拌しながら、アセトヒドラジド1.31g(17.7mmol)及びトリエチルアミン6.6ml(47.1mmol)を順次加え、その後室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた油状物を酢酸エチルに溶かし、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン→メタノール－ジクロロメタン）で精製することにより表記化合物4.15g（収率８９％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.26(t, J=7.1, 6H), 2.05(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.12(s, 4H), 4.18(q, J=7.3, 4H), 6.79(d, J=8.3, 1H), 7.38-7.44(m, 2H), 9.39(brs, 1H), 9.50(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物2.00g(5.06mmol)およびローソン試薬2.25g(5.56mmol)を１，４－ジオキサン80ml中に加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後、減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカゲル使用、ジクロロメタン）で精製することにより表記化合物2.12g（収率＞１００％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.28(t, J=7.1, 6H), 2.78(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.17-4.24(m, 8H), 6.88(d, J=8.9, 1H), 7.43-7.47(m, 2H).
ステップＤ：
Ｎ－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物2.12gを用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物1.52g（収率８９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.73(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.06(s, 4H), 7.04(d, J=8.4, 1H), 7.27(d, J=1.8, 1H), 7.36(dd, J=1.8, 8.3, 1H), 12.5(brs, 1H).
参考例１０１：
Ｎ－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
５－クロロ－２－エトキシアニリン
　２－アミノ－４－クロロフェノール1.00g(6.97mmol) をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下撹拌した。次いで６０％水素化ナトリウム307mg(7.66mmol)を加えた後、同温にて３０分間撹拌した。次にヨウ化エチル0.58ml(7.31mmol)を加えた後、同温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、エーテルにて抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物975mg（収率８２％）を橙色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.42(t, J=6.9, 3H), 3.85(brs, 2H), 4.03(q, J=6.9, 2H), 6.61-6.69(m, 3H).
ステップＢ：
Ｎ－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＡで得られた化合物970mg(5.65mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物1.86g（収率９６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.29(t, J=6.9, 6H), 1.37(t, J=6.9, 3H), 3.99(q, J=6.9, 2H), 4.12(s, 4H), 4.21(q, J=6.9, 4H), 6.69-6.73(m, 2H), 6.83(dd, J=2.4, 8.4, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物1.86g(5.41mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物1.41g（収率９０％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.29(t, J=6.9, 3H), 3.92-4.01(m, 6H), 6.60(d, J=1.8, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 12.49(brs, 2H).
参考例１０２：
Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
５－クロロ－２－プロポキシアニリン
　２－アミノ－４－クロロフェノール1.50g(10.5mmol)、ヨウ化n－プロピル1.1ml(11.0mmol)を用いて、参考例１０１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.59g（収率８２％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.04(t, J=7.2, 3H), 1.82(m, 2H), 3.86(brs, 2H), 3.92(t, J=6.6, 2H), 6.62-6.69(m, 3H).
ステップＢ：
Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシフェニル）イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＡで得られた化合物1.58g(8.51mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物2.82g（収率９２％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.01(t, J=7.5, 3H), 1.28(t, J=6.9, 6H), 1.78(m, 2H), 3.88(t, J=6.3, 2H), 4.13(s, 4H), 4.20(q, J=7.3, 4H), 6.70-6.75(m, 2H), 6.83(dd, J=2.4, 8.4, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物2.81g(7.85mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物2.20g（収率９３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.96(t, J=7.2, 3H), 1.71(m, 2H), 3.86(t, J=6.6, 2H), 4.02(s, 4H), 6.62(d, J=2.4, 1H), 6.79-6.90(m, 2H).
参考例１０３：
Ｎ－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
４－エトキシ－３－ニトロ－ベンゾニトリル
　テトラヒドロフラン30ml中にエタノール2.10g(45.6mmol)を加え、氷冷下攪拌した。そこに６０％水素化ナトリウム1.38g(34.5mmol)を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液を氷冷下攪拌中の４－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル4.06g(22.24mmol)のテトラヒドロフラン溶液80ml中に加え、さらに同温にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより茶色固体を得た。これをジエチルエーテル－ヘキサン＝１：５混合溶媒にて洗浄し、減圧下乾燥させることにより表記化合物3.69g（収率８６％）を山吹色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.52(t, J=6.9, 3H), 4.27(q, J=6.9, 2H), 7.17(d, J=8.7, 1H), 7.80(dd, J=2.1, 8.7, 1H), 8.13(d, J=2.1, 1H).
ステップＢ：
３－アミノ－４－エトキシベンゾニトリル
　ステップＡで得られた化合物3.67g(19.1mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物2.94g（収率９５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.47(t, J=7.1, 3H), 3.99(brs, 2H), 4.11(q, J=7.1, 2H), 6.77(d, J=8.3, 1H), 6.92(d, J=2.1, 1H), 7.03(dd, J=2.1, 8.3, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物2.92g(18.0mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物4.10g（収率８２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.32(t, J=6.9, 3H), 4.03(s, 4H), 4.06(q, J=6.9, 2H), 6.97(d, J=1.8, 1H), 7.03(d, J=8.4, 1H), 7.28(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 12.54(brs, 2H).
参考例１０４：
Ｎ－（５－シアノ－２－イソプロポキシフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
３－アミノ－４－イソプロポキシベンゾニトリル
　２－プロパノール3.11gおよび４－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル4.33g(23.72mmol)を用いて、参考例１０３ステップＡ、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.10g（収率２６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.38(d, J=6.2, 6H), 3.96(brs, 2H), 4.58-4.67(m, 1H), 6.77(d, J=8.3, 1H), 6.92(d, J=1.8, 1H), 7.02(dd, J=1.8, 8.3, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－（５－シアノ－２－イソプロポキシフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物1.10g(6.24mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物1.28g（収率７０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.26(d, J=6.3, 6H), 4.02(s, 4H), 4.69-4.78(m, 1H), 6.97(d, J=2.1, 1H), 7.06(d, J=8.4, 1H), 7.27(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 12.53(brs, 2H).
参考例１０５：
Ｎ－（５－シアノ－２－プロポキシフェニル）イミノジ酢酸
ステップＡ：
３－アミノ－４－プロポキシベンゾニトリル
　１－プロパノール2.87gおよび４－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル4.19g(22.95mmol)を用いて、参考例１０３ステップＡ、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物2.82g（収率７０％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.06(t, J=7.5, 3H), 1.80-1.93(m, 2H), 3.93(brs, 2H), 4.00(t, J=6.3, 2H), 6.77(d, J=8.3, 1H), 6.92(d, J=2.1, 1H), 7.03(dd, J=2.1, 8.3, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－（５－シアノ－２－プロポキシフェニル）イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物2.82g(16.00mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物3.58g（収率７７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.97(t, J=7.5, 3H), 1.7-1.8(m, 2H), 3.97(t, J=6.5, 2H), 4.04(s, 4H), 6.98(d, J=1.8, 1H), 7.04(d, J=8.4, 1H), 7.29(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 12.54(brs, 2H).
参考例１０６：
Ｎ－［５－クロロ－２－（２－プロピニルオキシ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
４－クロロ－２－ニトロ－１－（２－プロピニルオキシ）ベンゼン
　４－クロロ－２－ニトロフェノール17.36g(100.0mmol)をアセトン100mlに溶解し、これに炭酸カリウム13.82g(100.0mmol)、プロパルギルブロミド15.0g(126mmol)及び触媒量の塩化第２鉄（FeCl3）を加え、６時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ過、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物19.44g（収率９２％）を橙色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.60(t, J=2.3, 1H), 4.85(d, J=2.6, 2H), 7.23(d, J=9.0, 1H), 7.52(dd, J=2.9, 9.0, 1H), 7.87(d, J=2.8, 1H).
ステップＢ：
５－クロロ－２－（２－プロピニルオキシ）アニリン
　ステップＡで得られた化合物12.33g(58.27mmol)を用いて、参考例６２ステップＢの方法に従い、表記化合物10.33g（収率９８％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.52(t, J=2.4, 1H), 3.88(brs, 2H), 4.69(d, J=2.4, 2H), 6.66(dd, J=2.7, 8.4, 1H), 6.70(d, J=2.4, 1H), 6.81(d, J=8.4, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（２－プロピニルオキシ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物1.44g(7.93mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物1.56g（収率６６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 3.58(t, J=2.4, 1H), 4.04(s, 4H), 4.76(d, J=2.4, 2H), 6.72(d, J=2.4, 1H), 6.88(dd, J=2.4, 8.7, 1H), 6.99(d, J=8.7, 1H), 12.53(brs, 2H).
参考例１０７：
Ｎ－［２－（２－ブチニルオキシ）－５－クロロフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－（２－ブチニルオキシ）－４－クロロ－２－ニトロベンゼン
　４－クロロ－２－ニトロフェノール5.18g(29.84mmol)及び１－ブロモ－２－ブチン5.00g(37.60mmol)を用いて、参考例１０６ステップＡの方法に従い、表記化合物6.26g（収率９３％）を淡緑色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.85(t, J=2.4, 3H), 4.81(q, J=2.1, 2H), 7.22(d, J=9.0, 1H), 7.51(dd, J=2.7, 9.0, 1H), 7.85(d, J=2.4, 1H).
ステップＢ：
２－（２－ブチニルオキシ）－５－クロロアニリン
　ステップＡで得られた化合物6.26g(27.74mmol)を用いて、参考例６２ステップＢの方法に従い、表記化合物5.77gを褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.86(t, J=2.4, 3H), 3.88(brs, 2H), 4.65(q, J=2.1, 2H), 6.65(dd, J=2.1, 6.3, 1H), 6.68(dd, J=2.4, 5.1, 1H), 6.80(d, J=8.7, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（２－ブチニルオキシ）－５－クロロフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物5.77gを用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物6.37g（ステップＢからの通算収率７４％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 1.82-1.84(m, 3H), 4.04(s, 4H), 4.69-4.71(m, 2H), 6.69(d, J=2.4, 1H), 6.86(dd, J=2.7, 9.0, 1H), 6.97(d, J=9.0, 1H), 12.53(brs, 2H).
参考例１０８：
Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－２－ニトロベンゼン
　４－クロロ－２－ニトロフェノール5.00g(28.81mmol)をエタノール100mlに溶解し、これに炭酸カリウム5.97g(43.22mmol)及びベンジルブロミド4.79g(28.00mmol)を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却した後、不溶物をろ過し、溶液を減圧下濃縮した。残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ過、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物5.52g（収率７４％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 5.23(s, 2H), 7.06(d, J=8.9, 1H), 7.32-7.47(m, 6H), 7.85(d, J=2.9, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物5.52g(20.93mmol)を用いて、参考例６１ステップＢ、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物5.87g（収率８０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 4.08(s, 4H), 5.10(s, 2H), 6.72(d, J=2.4, 1H), 6.84(dd, J=2.4, 8.7, 1H), 6.96(d, J=8.7, 1H), 7.30-7.47(m, 5H).
参考例１０９：
Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－５－シアノフェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
４－（ベンジルオキシ）－３－ニトロベンゾニトリル
　ベンジルアルコール6.22g(57.5mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム2.52g(63.0mmol)を加え、同温にて２０分間攪拌した。次いで４－クロロ－３－ニトロベンゾニトリル10.0g(54.8mmol)を加え、同温にて９０分間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した固体をろ過、水にて洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物13.91g（収率１００％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 5.32(s, 2H), 7.22(d, J=8.8, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.77(dd, J=2.1, 8.8, 1H), 8.14(d, J=2.0, 1H).
ステップＢ：
３－アミノ－４－（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル
　ステップＡで得られた化合物13.91g(54.7mmol)を用いて、参考例６１ステップＢの方法に従い、表記化合物10.73g（収率８８％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 4.03(brs, 2H), 5.13(s, 2H), 6.85(d, J=8.4, 1H), 6.93(d, J=2.4, 1H), 7.02(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 7.30-7.45(m, 5H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－５－シアノフェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　ステップＢで得られた化合物10.73g(47.87mmol)を用いて、参考例６０ステップＡの方法に従い、表記化合物10.23g（収率５７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.5, 6H), 4.07(q, J=7.5, 4H), 4.11(s, 4H), 5.09(s, 2H), 6.91(d, J=8.4, 1H), 7.02(d, J=1.5, 1H), 7.19(dd, J=1.5, 8.4, 1H), 7.30-7.45(m, 5H).
ステップＤ：
Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－５－シアノフェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物2.0g(47.87mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物1.62g（収率９４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 4.09(s, 4H), 5.21(s, 2H), 7.10(d, J=2.1, 1H), 7.13(d, J=7.8, 1H), 7.28-7.48(m, 6H), 12.50(brs, 2H).
　参考例９０～１０９の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
参考例１１０：
Ｎ－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
　４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル5.44g(32.2mmol)をエタノール60mlに溶解し、室温下攪拌した。次いで塩化ヒドロキシルアンモニウム3.40g(48.9mmol)、酢酸ナトリウム4.02g(49.0mmol)を加えた後、８０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過した後、溶液を減圧下溶媒を濃縮した。得られた粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド50mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン6.5ml(46.6mmol)および無水酢酸4.0ml(42.4mmol)を加え、その後１２０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒で抽出した。有機層を希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物6.24g（収率８６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.66(s, 3H), 6.58(t, J=73.3, 1H), 7.22(d, J=8.8, 2H), 8.08(d, J=8.8, 2H).
ステップＢ：
３－［４－ジフルオロメトキシ－３－ニトロフェニル］－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
　濃硫酸10ml中に氷冷下、ステップＡで得られた化合物4.46g(19.7mmol)を加え、次いで６９％硝酸1.5ml－濃硫酸4ml混合溶液を内温が２０℃を超えないように５分間かけて滴下し、同温にて１０分間撹拌した。反応液を氷冷した希水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物3.64g（収率６８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.69(s, 3H), 6.68(t, J=72.3, 1H), 7.52(d, J=8.6, 1H), 8.31(dd, J=2.1, 8.6, 1H), 8.63(d, J=2.1, 1H).
ステップＣ：
２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アニリン
　ステップＢで得られた化合物3.54g(13.1mmol)をエタノール25mlに溶解し、次いで塩化スズ（II）（SnCl2）12.0g(63.3mmol)および濃塩酸10mlを加え、６０℃にて２０分間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液250ml中に注いだ。さらに溶液のpHが10以上になるまで固体の水酸化ナトリウムを添加し、析出した固体をろ過した。得られた固体を希水酸化ナトリウム、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物2.97g（収率９４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.64(s, 3H), 4.00(brs, 2H), 6.53(t, J=73.8, 1H), 7.11(d, J=8.4, 1H), 7.43(dd, J=2.0, 8.4, 1H), 7.49(d, J=2.0, 1H).
ステップＤ：
Ｎ－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＣで得られた化合物2.96g(12.3mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物2.24g（収率５１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.66(s, 3H), 4.10(s, 4H), 7.23(t, J=74.6, 1H), 7.25(d, J=8.6, 1H), 7.56(d, J=1.9, 1H), 7.57(dd, J=1.9, 8.6, 1H), 12.64(brs, 2H). 
参考例１１１：
Ｎ－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミノジ酢酸
ステップＡ：
１－［４－ジフルオロメトキシ－３－ニトロフェニル］エタノン
　１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン3.87g(20.8mmol)を濃硫酸12mlに溶解し、氷冷撹拌下、硝酸カリウム2.33g(23.0mmol)を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより表記化合物3.97g（収率８３％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.66(s, 3H), 6.69(t, J=71.8, 1H), 7.51(d, J=8.7, 1H), 8.20(dd, J=2.2, 8.7, 1H), 8.48(d, J=2.2, 1H).
ステップＢ：
１－［３－アミノ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン
　ステップＡで得られた化合物3.96g(17.1mmol)を用いて、参考例６２ステップＢの方法に従い、表記化合物3.40g（収率９９％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.55(s, 3H), 4.00(brs, 2H), 6.55(t, J=73.4, 1H), 7.08(d, J=8.4, 1H), 7.32(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 7.39(d, J=2.1, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＢで得られた化合物3.39g(16.9mmol)を用いて、参考例６０ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物2.72g（収率５１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.53(s, 3H), 4.08(s, 4H), 7.20(d, J=8.4, 1H), 7.27(t, J=74.4, 1H), 7.48(d, J=2.0, 1H), 7.59(dd, J=2.0, 8.4, 1H), 12.63(brs, 2H).
　参考例１１０および１１１の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
参考例１１２：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］グリシン
　参考例６１の化合物1.13g(3.05mmol)、４－フェニルピペリジン　塩酸塩1.18g(5.97mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.41g（収率９０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.2-1.5(m, 2H), 1.5-1.8(m, 2H), 2.5-2.8(m, 2H), 2.8-3.0(m, 1H), 3.6-3.8(m, 1H), 4.09(s, 2H), 4.25(d, J=17.0, 1H), 4.38(d, J=17.0, 1H), 4.3-4.5(m, 1H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.5(m, 7H), 13.02(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物990mg(1.93mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.34ml(2.71mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.08g（収率９２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.4-1.6(m, 2H), 1.7-2.0(m, 6H), 2.4-2.5(m, 6H), 2.5-2.8(m, 2H), 2.9-3.1(m, 1H), 3.26-3.34(m, 2H), 3.7-3.8(m, 1H), 3.94(d, J=16.2, 1H), 4.02(d, J=16.2, 1H), 4.16(d, J=17.1, 1H), 4.31(d, J=17.1, 1H), 4.6-4.7(m, 1H), 6.72-6.93(m, 5H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 8.31(broad t. 1H).
参考例１１３：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］－Ｎ1－ピペリジン－４－イルグリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］－Ｎ1－［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］グリシンアミド
　参考例１１２ステップＡで得られた化合物412mg(0.802mmol)、参考例９の化合物259mg(1.09mmol)、トリエチルアミン0.17ml(1.2mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物423mg（収率７６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.2-1.5(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.6-1.8(m, 2H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.5-2.8(m, 2H), 2.8-3.1(m, 3H), 3.6-4.0(m, 6H), 4.0-4.5(m, 2H), 4.5-4.7(m, 1H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 8.88(d, J=7.8, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］－Ｎ1－ピペリジン－４－イルグリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物394mg(0.566mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物334mg（収率９３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.2-1.6(m, 4H), 1.6-1.9(m, 4H), 2.5-2.8(m, 2H), 2.8-3.0(m, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.6-3.8(m, 2H), 3.94(s, 2H), 4.35(d, J=17.5, 1H), 4.3-4.4(m, 1H), 4.53(d, J=17.5, 1H), 6.76-6.80(m, 3H), 6.92(d, J=8.9, 2H), 7.13-7.23(m, 3H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.42(d, J=8.9, 2H), 8.68(brs, 1H), 8.89(brs, 1H), 9.06(d, J=7.4, 1H).
参考例１１４：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］－Ｎ1－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］－Ｎ1－［（２Ｓ）－１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド
　参考例１１２ステップＡで得られた化合物411mg(0.801mmol)、参考例１２の化合物279mg(1.18mmol)、トリエチルアミン0.165ml(1.18mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物500mg（収率９０％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41 1.48(2s, 9H), 1.3-1.9(m, 8H), 2.4-2.7(m, 2H), 2.9-3.4(m, 5H), 3.4-4.0(m, 4H), 4.0-4.7(m, 3H), 6.6-6.8(m, 2H), 6.8-7.0(m, 3H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 8.43 9.01(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］－Ｎ1－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物481mg(0.691mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物429mg（収率９８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.2-1.6(m, 3H), 1.6-1.9(m, 5H), 2.5-2.8(m, 2H), 2.9-3.0(m, 1H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.7-3.9(m, 1H), 3.98(s, 2H), 4.3-4.6(m, 3H), 6.79-6.81(m, 3H), 6.93(d, J=8.9, 2H), 7.14-7.23(m, 3H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.41(d, J=8.9, 2H), 8.70(brs, 1H), 8.93(brs, 1H), 9.44(brs, 1H).
参考例１１５：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］－Ｎ1－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］－Ｎ1－［（２Ｒ）－１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド
　参考例１１２ステップＡで得られた化合物405mg(0.789mmol)、参考例１３の化合物273mg(1.15mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物498mg（収率９１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.40 1.48(2s, 9H), 1.3-1.9(m, 8H), 2.4-2.7(m, 2H), 2.9-3.8(m, 7H), 3.8-4.7(m, 5H), 6.6-6.8(m, 2H), 6.8-7.0(m, 3H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 8.43 8.99(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）エチル］－Ｎ1－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物481mg(0.691mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物429mg（収率９８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.2-1.6(m, 3H), 1.6-1.9(m, 5H), 2.5-2.8(m, 2H), 2.9-3.0(m, 1H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.7-3.9(m, 1H), 3.98(s, 2H), 4.3-4.6(m, 3H), 6.79-6.81(m, 3H), 6.93(d, J=8.7, 2H), 7.14-7.23(m, 3H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.41(d, J=8.7, 2H), 8.71(brs, 1H), 8.93(brs, 1H), 9.43(brs, 1H).
参考例１１６：
Ｎ2－［２－（４－ベンゾイルピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－ベンゾイルピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］グリシン
　参考例６１の化合物455mg(1.23mmol)、４－ベンゾイルピペリジン　塩酸塩555mg(2.46mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物489mg（収率７３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.2-1.8(m, 5H), 2.6-2.8(m, 1H), 2.7-2.9(m, 1H), 3.6-3.8(m, 2H), 4.06(s, 2H), 4.29(s, 2H), 6.84-6.92(m, 5H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.52-7.58(m, 2H), 7.6-7.7(m, 1H), 7.99(d, J=8.4, 2H), 12.92(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－ベンゾイルピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物428mg(0.791mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.135ml(1.08mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物328mg（収率６５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.4-2.0(m, 8H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.7-2.9(m, 1H), 3.0-3.2(m, 1H), 3.26-3.33(m, 2H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.6-3.8(m, 1H), 3.96(s, 2H), 4.1-4.3(m, 2H), 4.3-4.5(m, 1H), 6.73-6.94(m, 5H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.57-7.65(m, 1H), 7.93(d, J=9.0, 2H), 8.24(brs, 1H).
参考例１１７：
Ｎ2－［２－（４－ベンジルピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－ベンジルピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］グリシン
　参考例６１の化合物455mg(1.23mmol)、４－ベンジルピペリジン　臭化水素酸塩692mg(2.70mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物472mg（収率７３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.8-0.9(m, 2H), 1.4-1.8(m, 3H), 2.3-2.5(m, 3H), 2.7-2.9(m, 1H), 3.5-3.7(m, 1H), 4.06(s, 2H), 4.18(d, J=17.1, 1H), 4.1-4.3(m, 1H), 4.33(d, J=17.1, 1H), 6.8-6.9(m, 3H), 6.91(d, J=9.0, 2H), 7.12-7.21(m, 3H), 7.25-7.31(m, 2H), 7.40(d, J=9.0, 2H), 13.05(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－ベンジルピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物398mg(0.755mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.13ml(1.04mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物449mg（収率９５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.9-1.1(m, 2H), 1.5-1.8(m, 7H), 2.3-2.6(m, 9H), 2.7-2.9(m, 1H), 3.24-3.32(m, 2H), 3.5-3.6(m, 1H), 3.91(d, J=18.3, 1H), 3.99(d, J=18.3, 1H), 4.10(d, J=17.3, 1H), 4.23(d, J=17.3, 1H), 4.4-4.5(m, 1H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.12(d, J=6.9, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 8.32(broad, 1H).
参考例１１８：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－［２－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソエチル］グリシン
　参考例６１の化合物437mg(1.18mmol)、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン0.5mlを用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物472mg（収率８２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.6-2.8(m, 2H), 3.48(t, J=5.9, 1H), 3.56(t, J=5.9, 1H), 4.08(s, 2H), 4.34 4.36(2s, 2H), 4.49 4.50(2s, 2H), 6.8-6.9(m, 5H), 7.0-7.4(m, 6H), 12.88(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物464mg(0.956mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.165ml(1.31mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物548mg（収率９９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.74-2.82(m, 2H), 3.27-3.34(m, 2H), 3.46(t, J=6.0, 1H), 3.67(t, J=6.0, 1H), 3.98(s, 2H), 4.26 4.28(2s, 2H), 4.40 4.55(2s, 2H), 6.6-6.8(m, 4H), 6.8-7.0(m, 1H), 7.0-7.3(m, 6H), 8.36(broad d, J=5.7, 1H).
参考例１１９：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－［２－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－オキソエチル］グリシン
　参考例６１の化合物0.80g(2.16mmol)、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン0.57ml(4.54mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.94g（収率９０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.91(t, J=6.3, 2H), 2.70(t, J=6.3, 2H), 3.79(brs, 2H), 4.10(s, 2H), 4.37(s, 2H), 6.61-6.86(m, 5H), 7.02(s, 1H), 7.18-7.27(m, 5H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.94g(1.94mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.34ml(2.67mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.97g（収率８６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 4H), 1.92(q, J=6.3, 2H), 2.35-2.55(m, 6H), 2.75(t, J=6.3, 2H), 3.21(d, J=6.43, 2H), 3.73(brs, 2H), 3.95(s, 2H), 4.30(s, 2H), 6.59-6.80(m, 5H), 7.04-7.34(m, 6H), 8.37(brs, 1H).
　参考例１１２～１１９の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
実施例１：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－フェノキシフェニル）－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（２－フェノキシフェニル）グリシン
　参考例６０で得られた化合物1.16g(3.85mmol)をジクロロメタン17ml－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1ml混合溶媒中に加え室温下攪拌した。そこにＷＳＣ1.53g(7.98mmol)を加え３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒で希釈し水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下攪拌しながら、参考例１７の化合物942mg(5.10mmol)および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン1.2ml(8.0mmol)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－ジクロロメタン）にて精製することにより表記化合物1.50g（収率９０％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.86(s, 3H), 4.01(d, J=11.6, 2H), 4.09(s, 2H), 4.14(d, J=11.6, 2H), 4.51(s, 2H), 6.85-6.93(m, 4H), 7.04-7.07(m, 3H), 7.19-7.31(m, 6H), 13.57(s, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－フェノキシフェニル）－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物453mg(1.05mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.17ml(1.36mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール181mg(1.34mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1ml－ジクロロメタン10ml混合溶媒に溶解し、氷冷下ＷＳＣ265mg(1.38mmol)を加えその後室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒にて希釈し、水、１０％クエン酸水溶液、希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－ジクロロメタン）にて精製することにより表記化合物359mg（収率６５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.87(s, 3H), 3.21-3.28(m, 2H), 3.97(d, J=11.4, 2H), 3.98(s, 2H), 4.14(d, J=11.4, 2H), 4.39(s, 2H), 6.86-6.90(m, 4H), 7.0-7.1(m, 3H), 7.1-7.4(m, 6H), 7.99(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－フェノキシフェニル）－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物352mg(0.667mmol)をジクロロメタン1.5mlに溶解した。室温攪拌下４規定塩酸－ジオキサン溶液0.55ml(2.2mmol)を加えた。反応液中にジエチルエーテルを加えることにより固体が析出したので、これをろ過、減圧下乾燥させることにより表記化合物380mg（収率９５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.7-2.0(m, 4H), 2.7-2.9(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.9-3.1(m, 2H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.95(s, 2H), 3.99(d, J=11.9, 2H), 4.16(d, J=11.9, 2H), 4.56(s, 2H), 6.76-6.88(m, 5H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.23(broad, 4H), 7.32-7.38(m, 2H), 8.61(t, J=5.6, 1H), 10.79(brs, 1H).
実施例２：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－フェノキシフェニル）－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－フェノキシフェニル）－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１ステップＡで得られた化合物440mg(1.02mmol)、参考例１の化合物274mg(1.30mmol)、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物502mg（収率８４％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.42(s, 9H), 2.72(s, 3H), 2.87(s, 3H), 3.0-3.3(m, 4H), 3.96(s, 2H), 3.99-4.15(m, 4H), 4.40(s, 2H), 6.8-7.0(m, 4H), 7.0-7.1(m, 3H), 7.1-7.4(m, 6H), 8.1 8.3 (2brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－フェノキシフェニル）－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物483mg(0.822mmol)をジクロロメタン2mlに溶解した。室温下４規定塩酸－ジオキサン溶液2.0ml(8.0mmol)を加え、同温にて９０分攪拌した。反応液中にジエチルエーテルを加えることにより固体が析出したので、これをろ過、減圧下乾燥させることにより表記化合物297mg（収率６４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.7-2.8(m, 2H), 2.84(s, 3H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.99(d, J=11.9, 2H), 4.19(d, J=11.9, 2H), 4.49(s, 2H), 6.78-6.87(m, 5H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.24(broad, 4H), 7.31-7.37(m, 2H), 8.47(t, J=5.8, 1H), 8.66(brs, 2H).
実施例３：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－フェノキシフェニル）－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－フェノキシフェニル）－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１ステップＡで得られた化合物403mg(0.934mmol)、参考例３の化合物254mg(1.26mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物544mg（収率９５％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.06(d, J=6.9, 6H), 1.43(s, 9H), 2.87(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.16-3.24(m, 2H), 3.98(s, 2H), 3.99(d, J=11.4, 2H), 4.15(d, J=11.4, 2H), 4.1-4.3(broad, 1H), 4.39(s, 2H), 6.8-6.9(m, 4H), 7.0-7.1(m, 3H), 7.1-7.4(m, 6H), 7.9-8.4(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－フェノキシフェニル）－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物527mg(0.856mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物518mg（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.16(d, J=6.5, 6H), 2.7-2.8(m, 2H), 2.85(s, 3H), 3.1-3.3(m, 3H), 3.92(s, 2H), 4.00(d, J=11.4, 2H), 4.20(d, J=11.4, 2H), 4.49(s, 2H), 6.78-6.87(m, 5H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.24(broad, 4H), 7.31-7.37(m, 2H), 8.4-8.5(m, 1H), 8.67(brs, 2H).
実施例４：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物2.27g(6.13mmol)、参考例１７の化合物1.42g(7.69mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物2.35g（収率７７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.81(s, 3H), 3.97(d, J=11.7, 2H), 4.07(s, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.42(s, 2H), 6.80-6.84(m, 3H), 6.89(d, J=8.9, 2H), 7.24(broad, 4H), 7.37(d, J=8.9, 2H), 12.69(1, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物274mg(0.548mmol)、１－（２－アミノエチル）－ピロリジン0.11ml(0.88mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物310mg（収率９５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.7(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.89(s, 3H), 3.21-3.28(m, 2H), 3.95(s, 2H), 4.06(d, J=11.6, 2H), 4.20(d, J=11.6, 2H), 4.40(s, 2H), 6.75-6.86(m, 4H), 6.96(d, J=2.1, 1H), 7.2-7.3(m, 6H), 8.07(broad, 1H). 
実施例５：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例４ステップＡで得られた化合物412mg(0.823mmol)、参考例１の化合物270mg(1.28mmol)、トリエチルアミン0.18ml(1.3mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物407mg（収率７５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41 1.43(2brs, 9H), 2.76(s, 3H), 2.89(s, 3H), 3.1-3.3(m, 4H), 3.93(s, 2H), 4.09(d, J=11.4, 2H), 4.20(d, J=11.4, 2H), 4.42(s, 2H), 6.7-6.9(m, 4H), 6.92(d, J=2.1, 1H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.23 8.54(2brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物387mg(0.589mmol)を用いて、実施例２ステップＢに従い、表記化合物337mg（収率９１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.49(s, 3H), 2.7-2.9(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.94(s, 2H), 4.01(d, J=11.7, 2H), 4.21(d, J=11.7, 2H), 4.50(s, 2H), 6.78-6.89(m, 5H), 7.25(broad, 4H), 7.40(d, J=8.7, 2H), 8.51(t, J=5.7, 1H), 8.67(brs, 2H).
実施例６：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［エチル（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例４ステップＡで得られた化合物402mg(0.803mmol)、参考例１５の化合物332mg(1.51mmol)、トリエチルアミン0.21ml(1.5mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物546mg（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.96 1.15(2t, J=7.2, 3H), 2.88 2.91(2s, 3H), 3.22-3.30(m, 2H), 3.4-3.5(m, 4H), 3.7-4.5(m, 8H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.20(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物529mg(0.794mmol)をメタノール6mlに溶解し、次いで１規定水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、室温にて３時間撹拌した。反応中に飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア含有メタノール－ジクロロメタン）にて精製することにより表記化合物の無塩体486mgを無色油状物として得た。この油状物を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物459mg（収率９０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.91 1.06 (2t, J=7.1, 3H), 2.81 2.83(2s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.1-3.5(m, 4H), 3.9-4.5(m, 8H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.24(broad, 4H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.93 8.11 8.53 8.87(4broad, 3H). 
実施例７：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｓ）－１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド
　実施例４ステップＡで得られた化合物396mg(0.791mmol)、参考例１２の化合物312mg(1.32mmol)、トリエチルアミン0.185ml(1.33mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物490mg（収率９１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.35 1.48(2s, 9H), 1.4-1.8(m, 4H), 2.85 2.88(2s, 3H), 3.0-3.7(m, 5H), 3.8-4.2(m, 6H), 4.2-4.5(m, 2H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.31 8.63(2brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物479mg(0.702mmol)を用いて、実施例２ステップＢに従い、表記化合物433mg（収率９４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.4-1.9(m, 4H), 2.82(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.96(s, 2H), 3.99(d, J=11.4, 2H), 4.19(d, J=11.4, 2H), 4.52(s, 2H), 6.77-6.87(m, 3H), 6.89(d, J=9.0, 2H), 7.25(broad, 4H), 7.41(d, J=9.0, 2H), 8.67(t, J=5.9, 1H), 8.69(brs, 1H), 9.50(brs, 1H).
実施例８：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｒ）－１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド
　実施例４ステップＡで得られた化合物301mg(0.602mmol)、参考例１３の化合物195mg(0.824mmol)、トリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物383mg（収率９３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.35 1.48(2s, 9H), 1.4-1.8(m, 4H), 2.84 2.88(2s, 3H), 3.0-3.7(m, 5H), 3.8-4.2(m, 6H), 4.2-4.5(m, 2H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.31 8.63(2brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物375mg(0.549mmol)を用いて、実施例２ステップＢに従い、表記化合物339mg（収率９４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.4-1.9(m, 4H), 2.82(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.96(s, 2H), 3.99(d, J=11.7, 2H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.51(s, 2H), 6.78-6.87(m, 3H), 6.89(d, J=9.0, 2H), 7.25(broad, 4H), 7.41(d, J=9.0, 2H), 8.57(brs, 1H), 8.67(t, J=5.9, 1H), 9.50(brs, 1H).
実施例９：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピロリジン－３－イル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］グリシンアミド
　実施例４ステップＡで得られた化合物297mg(0.594mmol)、参考例１１の化合物199mg(0.894mmol)、トリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物393mg（収率９９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.44(s, 9H), 1.5-1.7(m, 1H), 1.8-2.0(m, 1H), 2.88(s, 3H), 2.9-3.1(m, 1H), 3.2-3.6(m, 3H), 3.8-4.7(m, 9H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.8-9.0(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピロリジン－３－イル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物381mg(0.570mmol)を用いて、実施例２ステップＢに従い、表記化合物322mg（収率８８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.5-1.7(m, 1H), 1.9-2.1(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.8-2.9(m, 1H), 3.1-3.3(m, 3H), 3.92(s, 2H), 4.0-4.7(m, 7H), 6.79-6.85(m, 3H), 6.88(d, J=8.9, 2H), 7.26(broad, 4H), 7.40(d, J=8.9, 2H), 8.73(d, J=6.3, 1H), 9.05(brs, 1H), 9.20(brs, 1H).
実施例１０：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］エチル｝グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ブロモエチル）グリシンアミド
　実施例４ステップＡで得られた化合物1.96g(3.92mmol)、２－ブロモエチルアミン　臭化水素酸塩985mg(4.81mmol)、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン0.80ml(4.82mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物2.03g（収率８５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.89(s, 3H), 3.32(t, J=6.2, 2H), 3.44-3.51(m, 2H), 3.97(s, 2H), 4.09(d, J=11.6, 2H), 4.20(d, J=11.6, 2H), 4.46(s, 2H), 6.7-6.9(m, 4H), 6.96(d, J=2.1, 1H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.51(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物592mg(0.976mmol)、（Ｒ）－３－ピロリジノール0.4mlをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド10mlに溶解し６０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア含有メタノール－ジクロロメタン）にて精製し、表記化合物347mg（収率５８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 1H), 1.8-2.0(m, 1H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.40(t, J=5.9, 2H), 2.80-2.88(m, 2H), 2.90(s, 3H), 3.1-3.4(m, 2H), 3.7-4.5(m, 10H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.76(broad, 1H).
実施例１１：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（３S）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］エチル｝グリシンアミド
　実施例１０ステップＡで得られた化合物690mg(1.14mmol)、（S）－３－ピロリジノール0.4mlを用いて、実施例１０ステップＢの方法に従い、表記化合物397mg（収率５７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 1H), 1.8-2.0(m, 1H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.40(t, J=5.9, 2H), 2.80-2.88(m, 2H), 2.90(s, 3H), 3.1-3.4(m, 2H), 3.7-4.5(m, 10H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.76(broad, 1H).
実施例１２：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル］グリシンアミド
　実施例１０ステップＡで得られた化合物685mg(1.13mmol)、４－ヒドロキシピペリジン640mg(6.33mmol)を用いて、実施例１０ステップＢの方法に従い、表記化合物339mg（収率４８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.3(broad, 1H), 1.3-1.5(m, 2H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.0-2.1(m, 2H), 2.27(t, J=6.6, 2H), 2.5-2.7(m, 2H), 2.89(s, 3H), 3.18-3.25(m, 2H), 3.6(broad, 1H), 3.95(s, 2H), 4.04(d, J=11.6, 2H), 4.20(d, J=11.6, 2H), 4.39(s, 2H), 6.7-6.9(m, 4H), 6.95(d, J=2.4. 1H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.09(broad, 1H).
実施例１３：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物977mg(2.64mmol)、参考例２３の化合物605mg(3.29mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.12g（収率８５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.61(s, 3H), 2.7-3.0(m, 4H), 4.08(s, 2H), 4.25 4.42(2s, 2H), 4.6-4.7 5.1-5.2(2m, 1H), 6.87-6.93(m, 5H), 7.12-7.23(m, 4H), 7.36-7.41(m, 2H), 12.91(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物667mg(1.34mmol)、参考例１の化合物464mg(2.20mmol)、トリエチルアミン0.35ml(2.51mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物772mg（収率８８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 2.66 2.71(2s, 3H), 2.78(s, 3H), 2.7-2.9(m, 1H), 2.9-3.3(m, 7H), 3.96(s, 2H), 4.19 4.31(2s, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.73-6.92(m, 5H), 7.18(broad, 4H), 7.29(d, J=9.0, 2H), 8.35 8.81(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物746mg(1.14mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物625mg（収率９３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.4-2.6(m, 3H), 2.62 2.66(2s, 3H), 2.8-3.1(m, 6H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.94(s, 2H), 4.35 4.51(2s, 2H), 4.6-4.8(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.79-6.92(m, 5H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.41(d, J=9.0, 2H), 8.6-8.8(broad, 3H).
実施例１４：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［エチル（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物360mg(0.721mmol)、参考例１５の化合物248mg(1.12mmol)、トリエチルアミン0.16ml(1.15mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物453mg（収率９４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.0-1.2(m, 3H), 2.5-3.6(m, 13H), 3.8-4.4(m, 4H), 4.6-4.7(m, 0.4H), 5.4-5.6(m, 0.6H), 6.6-6.9(m, 5H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.0-8.3(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物442mg(0.664mmol)を用いて、実施例６ステップＢの方法に従い、表記化合物394mg（収率９８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.9-1.2(m, 3H), 2.60 2.66(2s, 3H), 2.7-3.5(m, 7H), 3.8-4.5(m, 4H), 4.6-4.8(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.3-7.5(m, 2H), 7.89 8.06(2brs, 2H), 8.6-8.9(m, 1H).
実施例１５：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－〔２－｛（イソプロピル）［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物408mg(0.817mmol)、参考例７の化合物286mg(0.995mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物596mg（収率９５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.13(d, J=6.9, 6H), 2.68 2.72(2s, 3H), 2.8-3.2(m, 4H), 3.26(broad, 4H), 3.9-4.1(m, 3H), 4.24 4.39(2s, 2H), 4.5-4.7(m, 0.4H), 5.4-5.6(m, 0.6H) 6.74-6.90(m, 5H), 7.0-7.4(m, 6H), 7.5-7.7(m, 3H), 7.8-8.0(m, 1H), 8.41 8.47(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物586mg(0.762mmol)をアセトニトリル10mlに溶解した。次いでベンゼンチオール0.105ml(1.02mmol)および炭酸セシウム908mg(2.79mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒にて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア含有メタノール－ジクロロメタン）にて精製することにより表記化合物327mg（収率７４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.97(d, J=6.0, 6H), 2.5-2.8(m, 4H), 2.65 2.69(2s, 3H), 2.9-3.2(m, 3H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.19 4.32(2s, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.2-7.3(m, 2H), 8.65 8.73(2broad t, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物327mg(0.560mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物299mg（収率８６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.1-1.3(m, 6H), 2.62 2.66(2s, 3H), 2.7-3.1(m, 6H), 3.2-3.3(m, 3H), 3.94(s, 2H), 4.34 4.51(2s, 2H), 4.5-4.7(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.41(d, J=8.7, 2H), 8.6-8.8(m, 1H), 8.85(broad, 2H).
実施例１６：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物530mg(1.06mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.2ml(1.59mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物502mg（収率７９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 2.20-2.45(m, 6H), 2.65 2.70(2s, 3H), 2.74 2.80(2d, J=6.3, 1H), 2.90-3.14(m, 3H), 3.29(q, J=6.3, 2H), 3.98(s, 2H), 4.17 4.30(2s, 2H), 4.45-4.60(m, 0.4H), 5.35-5.50(m, 0.6H), 6.74-6.96(m, 5H), 7.10-7.25(m, 4H), 7.28(d, J=8.4, 2H), 8.22 8.33(2broad t, 1H).
実施例１７：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピペリジン－４－イル）グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物463mg(0.927mmol)、参考例９の化合物255mg(1.08mmol)、トリエチルアミン0.207ml(1.49mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物448mg（収率７１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.2-1.4(m, 2H), 1.44 1.46(2s, 9H), 1.6-1.8(m, 2H), 2.65 2.69(2s, 3H), 2.70-2.79(m, 1H), 2.8-3.2(m, 5H), 3.7-3.9(m, 3H), 3.96(s, 2H), 4.1-4.3(broad, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.72-6.91(m, 5H), 7.1-7.2(broad, 4H), 7.2-7.3(m, 2H), 8.75 8.88(2d, J=7.8, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピペリジン－４－イル）グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物447mg(0.656mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物408mg（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.4-1.6(m, 2H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.57 2.66(2s, 3H), 2.7-3.0(m, 6H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.7-3.9(m, 1H), 3.79(s, 2H), 4.38 4.53(2s, 2H), 4.5-4.7(m, 0.4H), 5.0-5.2(m, 0.6H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.40-7.45(m, 2H), 8.59(brs, 1H), 8.80(brs, 1H), 8.96-9.02(m, 1H).
実施例１８：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピペリジン－３－イル）グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル］グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物341mg(0.683mmol)、参考例１０の化合物240mg(1.01mmol)、トリエチルアミン0.15ml(1.08mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物420mg（収率９０％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.1-1.3(m, 1H), 1.3-1.7(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.7-1.9(m, 1H), 2.5-2.9(m, 3H), 2.67 2.70(2s, 3H), 2.9-3.2(m, 3H), 3.7-4.4(m, 7H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.0-7.2(broad, 4H), 7.2-7.4(m, 2H), 8.4-8.7(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピペリジン－３－イル）グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物410mg(0.601mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物360mg（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.2-1.4(m, 1H), 1.5-1.9(m, 3H), 2.60 2.67(2s, 3H), 2.7-3.2(m, 7H), 3.7-3.9(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.36 4.51(2s, 2H), 4.6-4.7(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.78-6.92(m, 5H), 7.13-7.21(m, 4H), 7.42(d, J=8.7, 2H), 8.78(d, J=7.2, 1H), 8.8-9.2(broad, 2H).
実施例１９：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピペリジン－４－イルメチル）グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イルメチル］グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物297mg(0.595mmol)、tert－ブチル　４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート　塩酸塩240mg(0.957mmol)、トリエチルアミン0.14ml(1.0mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物387mg（収率９３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.9-1.1(m, 2H), 1.4-1.6(m, 3H), 1.44(s, 9H), 2.5-2.7(m, 2H), 2.69 2.71(2s, 3H), 2.72-2.78(m, 1H), 2.8-3.2(m, 5H), 3.9-4.1(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.20 4.32(2s, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.19(broad, 4H), 7.27-7.31(m, 2H), 8.70 8.84(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピペリジン－４－イルメチル）グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物381mg(0.548mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物325mg（収率９４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.1-1.3(m, 2H), 1.4-1.7(m, 3H), 2.58 2.63(2s, 3H), 2.7-3.0(m, 8H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.94(s, 2H), 4.36 4.51(2s, 2H), 4.5-4.7(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.75-6.92(m, 5H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.43(d, J=8.1, 2H), 8.65(brs, 1H), 8.88(brs, 1H), 8.72-8.81(m, 1H).
実施例２０：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピロリジン－３－イル）グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物396mg(0.793mmol)、参考例１１の化合物255mg(1.14mmol)、トリエチルアミン0.16ml(1.15mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物463mg（収率８７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41 1.43(2s, 9H), 1.6-1.8(m, 1H), 1.9-2.1(m, 1H), 2.67 2.68(2s, 3H), 2.7-2.8(m, 1H), 2.8-3.2(m, 4H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.4-3.6(m, 1H), 3.8-4.4(m, 5H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.71-6.88(m, 5H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.29(d, J=7.5, 2H), 9.0-9.3(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピロリジン－３－イル）グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物446mg(0.668mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物385mg（収率９５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.5-1.7(m, 1H), 1.9-2.1(m, 1H), 2.62 2.69(2s, 3H), 2.7-3.3(m, 8H), 3.8-4.0(m, 2H), 4.0-4.2(m, 1H), 4.3-4.6(m, 2H), 4.6-4.8(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.79-6.91(m, 5H), 7.0-7.3(m, 4H), 7.41(d, J=8.7, 2H), 8.86-8.92(m, 1H), 9.14(brs, 1H), 9.36(brs, 1H).
実施例２１：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｓ）－１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物401mg(0.803mmol)、参考例１２の化合物276mg(1.17mmol)、トリエチルアミン0.165ml(1.18mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物453mg（収率８３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.39 1.47(2s, 9H), 1.5-1.9(m, 4H), 2.6-3.6(m, 11H), 3.6-3.8(m, 1H), 3.9-4.4(m, 4H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.6-6.9(m, 5H), 7.1-7.2(broad, 4H), 7.2-7.4(m, 2H), 8.3-8.5 8.8-9.0(2m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物439mg(0.644mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物347mg（収率８７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.4-1.6(m, 1H), 1.7-2.0(m, 3H), 2.61 2.65(2s, 3H), 2.7-3.0(m, 4H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.97(s, 2H), 4.36 4.52(2s, 2H), 4.6-4.7(m, 0.4H), 5.1-5.3(0.6H), 6.79-6.93(m, 5H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.42(d, J=8.7, 2H), 8.62(brs, 1H), 8.86(t, J=5.7, 1H), 9.33(brs, 1H).
実施例２２：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｒ）－１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物425mg(0.851mmol)、参考例１３の化合物290mg(1.23mmol)、トリエチルアミン0.17ml(1.2mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物467mg（収率８１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.39 1.47(2s, 9H), 1.5-1.9(m, 4H), 2.6-3.6(m, 11H), 3.6-3.8(m, 1H), 3.9-4.4(m, 4H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.6-6.9(m, 5H), 7.1-7.2(broad, 4H), 7.2-7.4(m, 2H), 8.3-8.5 8.8-9.0(2m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物452mg(0.663mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物387mg（収率９４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.4-1.6(m, 1H), 1.7-2.0(m, 3H), 2.61 2.65(2s, 3H), 2.7-3.0(m, 4H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.97(s, 2H), 4.36 4.52(2s, 2H), 4.6-4.7(m, 0.4H), 5.1-5.3(0.6H), 6.79-6.93(m, 5H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.42(d, J=8.7, 2H), 8.65(brs, 1H), 8.85(t, J=5.7, 1H), 9.39(brs, 1H).
実施例２３：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（ジメチルアミノ）エチル］グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物500mg(1.00mmol)、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン0.17ml(1.50mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物494mg（収率８７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.15(s, 6H), 2.25(t, J=6.9, 2H), 2.66 2.70(2s, 3H), 2.74 2.80(2d, J=6.3, 1H), 2.90-3.14(m, 3H), 3.25(q, J=6.0, 2H), 3.98(s, 2H), 4.18 4.30(2s, 2H), 4.45-4.60(m, 0.4H), 5.35-5.55(m, 0.6H), 6.74-6.92(m, 5H), 7.15-7.25(m, 4H), 7.28(d, J=9.0, 2H), 8.14 8.27(2t, J=5.4, 1H).
実施例２４：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピペリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物500mg(1.00mmol)、Ｎ－（２－アミノエチル）ピペリジン0.22ml(1.50mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物554mg（収率９１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.30-1.45(m, 2H), 1.45-1.55(m, 4H), 2.25-2.35(m, 6H), 2.65 2.70(2s, 3H), 2.75 2.80(2d, J=6.3, 1H), 2.90-3.15(m, 3H), 3.27(q, J=6.3, 2H), 3.98(s, 2H), 4.16 4.29(2s, 2H), 4.45-4.60(m, 0.4H), 5.35-5.50(m, 0.6H), 6.75-6.95(m, 5H), 7.10-7.25(m, 4H), 7.28(d, J=8.7, 2H), 8.12 8.23(2broad t, 1H).
　実施例１～２４の化合物を以下に示す。表中の「実測値」とは質量分析測定値（特記なき限り［Ｍ＋Ｈ］＋を表す）を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
実施例２５：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物400mg(0.80mmol)、３－アミノキヌクリジン151mg(1.20mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物294mg（収率６０％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20-1.35(m, 1H), 1.45-1.60(m, 3H), 1.70-1.80(m, 1H), 2.40-2.50(m, 1H), 2.66 2.69(2s, 3H), 2.70-3.20(m, 9H), 3.80-4.40(m, 5H), 4.45-4.60(m, 0.4H), 5.35-5.50(m, 0.6H), 6.71-6.90(m, 5H), 7.10-7.20(m, 4H), 7.28(d, J=9.0, 2H), 9.10 9.21(2d, J=7.5, 1H).
実施例２６：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物427mg(0.855mmol)、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミン290mg(1.23mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物375mg（収率７５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.4-1.6(m, 2H), 2.1-2.2(m, 2H), 2.14(s, 6H), 2.64 2.69(2s, 3H), 2.7-2.8(m, 1H), 2.9-3.1(m, 3H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.96(s, 2H), 4.17 4.30(2s, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.0-7.2(m, 4H), 7.2-7.3(m, 2H), 8.50 8.60(2broad t, 1H).
実施例２７：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（３－ピロリジン－１－イルプロピル）グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物500mg(1.00mmol)、１－（３－アミノプロピル）ピロリジン0.19ml(1.50mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物508mg（収率８３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.58-1.65(m, 2H), 1.65-1.80(m, 4H), 2.30-2.60(m, 6H), 2.65 2.69(2s, 3H), 2.70 2.78(2d, J=6.0, 1H), 2.85-3.15(m, 3H), 3.21(q, J=6.0, 2H), 3.96(s, 2H), 4.18 4.30(2s, 2H), 4.45-4.60(m, 0.4H), 5.35-5.50(m, 0.6H), 6.73-6.93(m, 5H), 7.10-7.20(m, 4H), 7.28(d, J=9.0, 2H), 8.51 8.61(2t, J=5.4, 1H).
実施例２８：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［３－（メチルアミノ）プロピル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－〔３－｛メチル［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル〕グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物317mg(0.635mmol)、参考例５の化合物310mg(1.00mmol)、トリエチルアミン0.14ml(1.0mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物399mg（収率８３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 2H), 2.68 2.71(2s, 3H), 2.7-2.9(m, 1H), 2.83 2.85(2s, 3H), 2.9-3.2(m, 7H), 4.02(s, 2H), 4.25 4.38(2s, 2H), 4.5-4.7(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.2-7.3(m, 2H), 7.4-7.6(m, 1H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.8-8.0(m, 1H), 8.51 8.61(broad t, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［３－（メチルアミノ）プロピル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物394mg(0.522mmol)を用いて、実施例１５ステップＢ、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物247mg（収率７８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.5-1.7(m, 2H), 2.4-2.4(m, 3H), 2.60 2.64(2s, 3H), 2.7-3.2(m, 8H), 3.93(s, 2H), 4.33 4.64(2s, 2H), 4.5-4.7(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.77-6.92(m, 5H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.43(d, J=8.4, 2H), 8.61(brs, 2H), 8.74(broad, 1H).
実施例２９：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピペリジン－３－イルメチル）グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イルメチル］グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物411mg(0.823mmol)、tert－ブチル　３－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート294mg(1.37mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物507mg（収率８９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.9-1.1(m, 1H), 1.2-1.4(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.5-1.7(m, 2H), 2.3-2.5(m, 1H), 2.65 2.69(2s, 3H), 2.7-3.2(m, 7H), 3.7-3.9(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.21 4.34(2s, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.2-7.3(m, 2H), 8.2-8.8(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピペリジン－３－イルメチル）グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物499mg(0.717mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物438mg（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.90-1.1(m, 1H), 1.4-1.9(m, 4H), 2.4-2.7(m, 2H), 2.58 2.63(2s, 3H), 2.7-3.2(m, 8H), 3.95(s, 2H), 4.21 4.36(2s, 2H), 4.6-4.7(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.42-7.46(m, 2H), 8.59(brs, 1H), 8.7-9.0(broad, 2H).
実施例３０：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピペリジン－２－イルメチル）グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イルメチル］グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物356mg(0.713mmol)、tert－ブチル　２－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート237mg(1.11mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物483mg（収率９７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.3-1.6(m, 6H), 1.41(s, 9H), 2.66 2.69(2s, 3H), 2.7-3.6(m, 7H), 3.8-4.0(m, 3H), 4.1-4.4(m, 3H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.2-7.4(m, 2H), 7.8-9.0(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピペリジン－２－イルメチル）グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物465mg(0.668mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物369mg（収率８７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.2-1.4(m, 2H), 1.4-1.8(m, 4H), 2.60 2.65(2s, 3H), 2.7-3.1(m, 6H), 3.1-3.4(m, 3H), 3.98(s, 2H), 4.39 4.55(2s, 2H), 4.6-4.7(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.78-6.92(m, 5H), 7.0-7.3(m, 4H), 7.42(d, J=9.0, 2H), 8.69(brs, 1H), 8.7-8.9(m, 1H), 8.90(brs, 1H).
実施例３１：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピロリジン－３－イルメチル）グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イルメチル］グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物402mg(0.805mmol)、tert－ブチル　３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート272mg(1.36mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物441mg（収率８０％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.3-1.5(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.7-1.9(m, 1H), 2.1-2.3(m, 1H), 2.65 2.70(2s, 3H), 2.7-3.5(m, 10H), 3.97(s, 2H), 4.1-4.4(m, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.29(d, J=8.7, 2H), 8.7-9.0(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（ピロリジン－３－イルメチル）グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物433mg(0.635mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物364mg（収率９３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.4-1.6(m, 1H), 1.8-2.0(m, 1H), 2.2-2.4(m, 1H), 2.59 2.64(2s, 3H), 2.7-3.2(m, 10H), 3.94(s, 2H), 4.37 4.52(2s, 2H), 4.5-4.7(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.75-6.92(m, 5H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.43(d, J=9.0, 2H), 8.8-8.9(m, 1H), 9.12(broad, 2H).
実施例３２：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ブロモエチル）グリシンアミド
　実施例１３ステップＡで得られた化合物884mg(1.77mmol)、２－ブロモエチルアミン　臭化水素酸塩438mg(2.14mmol)、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン0.37ml(2.18mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物688mg（収率６４％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.67 2.70(2s, 3H), 2.72-2.81(m, 1H), 2.9-3.2(m, 3H), 3.36(t, J=6.2, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.00(s, 2H), 4.21 4.34(2s, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.29(d, J=8.7, 2H), 8.66 8.81(2broad t, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物355mg(0.586mmol)、３－ピロリジノール0.3mlを用いて、実施例１０ステップＢの方法に従い、表記化合物228mg（収率６４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.5-1.8(m, 1H), 1.9-2.2(m, 3H), 2.15(t, J=4.8, 2H), 2.55 2.72(2s, 3H), 2.6-3.0(m, 5H), 3.0-3.4(m, 3H), 3.45 3.75(2broad d, 1H), 3.8-4.4(m, 5H), 4.4-4.5(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.18(broad, 4H), 7.27-7.31(m, 2H), 8.89(broad, 1H).
実施例３３：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル］グリシンアミド
　実施例３２ステップＡで得られた化合物316mg(0.522mmol)、４－ヒドロキシピペリジン196mg(1.94mmol)を用いて、実施例１０ステップＢの方法に従い、表記化合物108mg（収率３３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.3-1.6(m, 3H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.33(t, J=6.6, 2H), 2.64 2.71(2s, 3H), 2.6-2.9(m, 3H), 2.9-3.2(m, 3H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.5-3.7(m, 1H), 3.97(s, 2H), 4.16 4.29(2s, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.20(broad, 4H), 7.25-7.30(m, 2H), 8.26 8.38(2broad, 1H).
実施例３４：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（エチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　参考例６１の化合物467mg(1.26mmol)、参考例２４の化合物313mg(1.58mmol)を用いて、実施例１ステップＡ、Ｂの方法に従い、表記化合物351mg（収率４６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.08 1.14(2t, J=7.2, 3H), 1.6-1.9(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.8-3.1(m, 4H), 3.1-3.4(m, 4H), 3.98(s, 2H), 4.22 4.26(2s, 2H), 4.4-4.5(m, 0.5H), 4.9-5.1(m, 0.5H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.16-7.28(m, 6H), 8.21 8.31(2broad, 1H).
実施例４３：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（フェニル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（フェニル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物325mg(0.878mmol)、Ｎ－メチルアニリン0.2ml(1.8mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物351mg（収率８７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.91(s, 2H), 4.01(s, 2H), 6.72(d, J=8.4, 1H), 6.79-6.86(m, 4H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.4-7.5(m, 3H), 13.2-13.8(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（フェニル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物344mg(0.749mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.13ml(1.04mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物548mg（収率９９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 3.19(s, 3H), 3.19-3.26(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.88(s, 2H), 6.73-6.84(m, 5H), 7.11(d, J=6.9, 2H), 7.2-7.3(m, 2H), 7.3-7.5(m, 3H), 8.10(brs, 1H).
実施例４４：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（トランス－４－フェニルシクロヘキシル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（トランス－４－フェニルシクロヘキシル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物460mg(1.24mmol)、参考例３３の化合物430mg(1.90mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物618mg（収率９２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.4-1.9(m, 8H), 2.4-2.6(m, 1H), 2.67 2.70(2s, 3H), 3.5-3.7(m, 0.4H), 4.08 4.10(2s, 2H), 4.1-4.3(m, 0.6H), 4.26 4.37(2s, 2H), 6.82-6.93(m, 5H), 7.1-7.4(m, 7H), 13.03(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（トランス－４－フェニルシクロヘキシル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物327mg(0.604mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.12ml(0.96mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物366mg（収率９５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.4-1.8(m, 10H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.65(broad, 1H), 2.74 2.77(2s, 3H), 3.25-3.32(m, 2H), 3.4-3.6(m, 0.3H), 3.97(s, 2H), 4.17 4.25(2s, 2H), 4.3-4.5(m, 0.7H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.4(m, 7H), 8.3-8.4(m, 1H).
実施例４５：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物0.50g(1.35mmol)、参考例３９の化合物240mg(2.09mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.66g（収率＞１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.49(d, J=10.8, 2H), 2.87(s, 3H), 2.94(dt, J=3.0, 10.95, 2H), 3.59(dt, J=2.1, 11.4, 2H), 3.89(d, J=11.4, 2H), 4.06(s, 2H), 4.42(s, 2H), 6.72-6.85(m, 4H), 6.97(s, 1H), 7.23-7.27(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.66g、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.25ml(1.94mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.58g（収率７６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 4H), 2.37-2.5(m, 8H), 2.86(s, 3H), 2.92(dt, J=3.0, 11.1, 2H), 3.24(q, J=6.9, 2H), 3.59(dt, J=2.1, 11.4, 2H), 3.89(d, J=8.4, 2H), 3.95(s, 2H), 4.34(s, 2H), 6.74-6.85(m, 4H), 6.93(s, 1H), 7.22-7.28(m, 2H), 8.09(brs, 1H).
実施例４６：
Ｎ2－｛２－［アゼパン－１－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［アゼパン－１－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］グリシン
　参考例６１の化合物0.50g(1.35mmol)、参考例４３の化合物0.45g(2.73mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.70g（収率＞１００％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.49-1.72(m, 8H), 2.71-2.78(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.88-2.94(m, 2H), 4.06(s, 2H), 4.48(s, 2H), 6.71-6.83(m, 4H), 6.95(s, 1H), 7.22-7.28(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［アゼパン－１－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.70g、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.27ml(2.18mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.64g（収率８２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.51-1.73(m, 12H), 2.36-2.44(m, 6H), 2.70-2.75(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.88-2.90(m, 2H), 3.24(q, J=6.24, 2H), 3.95(s, 2H), 4.40(s, 2H), 6.73-6.92(m, 5H), 7.21-7.28(m, 2H), 8.24(brs, 1H).
実施例４７：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物0.50g(1.35mmol)、参考例３５の化合物0.27g(2.69mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.30g（収率４９％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.82-1.85(m, 4H), 2.70-2.85(m, 4H), 2.78(s, 3H), 4.06(s, 2H), 4.45(s, 2H), 6.71-6.82(m, 4H), 6.95(d, J=2.3, 1H), 7.23-7.27(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.30g(0.66mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.12ml(0.91mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.27g（収率７４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.69-1.73(m, 4H), 1.76-1.83(m, 4H), 2.36-2.45(m, 6H), 2.70-2.80(m, 4H), 2.79(s, 3H), 3.23(q, J=6.6, 2H), 3.94(s, 2H), 4.35(s, 2H), 6.73-6.84(m, 4H), 6.90(d, J=2.1, 1H), 7.21-7.27(m, 2H), 8.25(brs, 1H).
実施例４８：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピペリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（ピペリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物0.50g(1.35mmol)、参考例４１の化合物0.31g(2.71mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.61g（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.52-1.86(m, 6H), 2.62-2.66(m, 4H), 2.84(s, 3H), 4.05(s, 2H), 4.40(s, 2H), 6.72-6.84(m, 4H), 6.95-6.99(m, 1H), 7.22-7.28(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピペリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.61g(1.31mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.28ml(2.19mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.73g（収率９９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.05-1.12(m, 1H), 1.54-1.75(m, 9H), 2.34-2.43(m, 6H), 2.61-2.65(m, 4H), 2.84(s, 3H), 3.23(q, J=6.66, 2H), 3.94(s, 2H), 4.32(s, 2H), 6.74-6.85(m, 4H), 6.92(d, J=2.1, 1H), 7.21-7.27(m, 2H), 8.20(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピペリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物0.35g(0.62mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物0.25g（収率８８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.07-1.10(m, 1H), 1.64-1.73(m, 5H), 1.95-2.2(m, 4H), 2.61-3.00(m, 6H), 2.90(s, 3H), 3.09(d, J=4.8, 2H), 3.44-3.52(m, 2H), 3.79-3.85(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.72-6.94(m, 4H), 7.26-7.30(m, 3H), 10.22(brs, 1H), 11.8(brs, 1H).
　実施例２５～３４及び４３～４８の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
実施例４９：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（チオモルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（チオモルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物1.50g(4.05mmol)、参考例４０の化合物1.08g(8.16mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.94g（収率９９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.54-2.60(m, 2H), 2.87-3.03(m, 6H), 2.89(s, 3H), 4.05(s, 2H), 4.36(s, 2H), 6.72-6.85(m, 4H), 6.96-6.97(m, 1H), 7.24-7.29(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（チオモルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物1.94g(4.00mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.70ml(5.52mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物2.24g（収率９６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.68-1.73(m, 4H), 1.85(brs, 1H), 2.35-2.43(m, 6H), 2.52-2.58(m, 2H), 2.85-2.96(m, 5H), 2.87(s, 3H), 3.25(q, J=6.6, 2H), 3.94(s, 2H), 4.27(s, 2H), 6.74-6.86(m, 4H), 6.93(d, J=2.2, 1H), 7.24-7.29(m, 2H), 8.07(brs, 1H).
実施例５０：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物750mg(2.02mmol)、参考例４２の化合物657mg(4.04mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.06g（収率＞１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.86-0.90(m, 1H), 1.25-1.28(m, 1H), 2.80-3.07(m, 3H), 2.96(s, 3H), 3.60(d, J=13.9, 1H), 4.04(s, 2H), 4.10 4.44(2s, 2H), 6.7-6.83(m, 4H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.14-7.28(m, 5H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物1.06g、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.53ml(4.18mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.20g（収率９７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.70(m, 4H), 2.34-2.41(m, 5H), 2.86-3.28(m, 7H), 2.94(s, 3H), 3.58-3.64(m, 1H), 3.92(s, 2H), 4.05-4.10(m, 1H), 4.32(q, J=16.2, 2H), 6.73-6.84(m, 4H), 6.92-6.94(m, 2H), 7.14-7.27(m, 5H), 8.15(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物1.20g(1.97mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物1.37g（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.8-2.0(m, 2H), 2.1-2.25(m, 2H), 2.4-2.95(m, 4H), 2.97-3.05(m, 5H), 3.1-3.25(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.71 4.03(2s, 2H), 3.81(m, 2H), 4.12(s, 2H), 4.74(q, J=17.1, 2H), 6.72-6.86(m, 4H), 7.00-7.29(m, 7H), 9.65(brs, 1H), 11.9(brs, 1H).
実施例５１：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物0.75g(2.02mmol)、参考例３８の化合物0.57g(4.06mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.34g（収率＞１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.86-0.91(m, 1H), 1.21-1.71(m, 7H), 1.90-1.96(m, 1H), 2.40-2.58(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.86(m, 1H), 4.07(s, 2H), 4.39(s, 2H), 6.71-6.83(m, 4H), 6.95-6.99(m, 1H), 7.23-7.28(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物1.34g、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.47ml(3.75mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.01g（収率８５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.28-1.92(m, 9H), 2.34-2.47(m, 8H), 2.76-2.96(s, 8H), 3.21-3.26(m, 2H), 3.95(s, 2H), 4.30(s, 2H), 6.74-6.93(m, 5H), 7.22-7.30(m, 2H), 8.20(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物1.01g(1.72mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物1.09g（収率９６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.3-2.0(m, 8H), 2.1-2.98(m, 12H), 2.80(s, 3H), 3.44-3.49(m, 2H), 3.79(m, 2H), 4.11(s, 2H), 4.62(s, 2H), 6.73-6.85(m, 4H), 7.24-7.29(m, 3H), 9.78(brs, 1H), 12.09(brs, 1H).
実施例５２：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（４－フェニルピペラジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（４－フェニルピペラジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物0.50g(1.35mmol)、参考例４４の化合物0.45g(2.35mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.90g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.68(d, J=10.3, 2H), 2.85-2.94(m, 2H), 2.89(s, 3H), 3.00-3.09(m, 2H), 3.59(d, J=12.2, 2H), 4.06(s, 2H), 4.45(s, 2H), 6.72-6.98(m, 8H), 7.24-7.28(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（４－フェニルピペラジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.90g、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.29ml(2.29mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.85g（収率９８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.94(brs, 4H), 2.76-3.15(m, 12H), 2.91(s, 3H), 3.32(q, J=5.7, 2H), 3.56(d, J=10.8, 2H), 4.09(s, 2H), 4.67(s, 2H), 6.75-6.92(m, 7H), 7.21-7.31(m, 5H), 9.16(brs, 1H).
実施例５３：
Ｎ2－〔２－｛［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－〔２－｛［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］グリシン
　参考例６１の化合物1.50g(4.05mmol)、参考例４６の化合物1.04g(4.86mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物2.27g（収率９９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.30-1.60(m, 13H), 2.60-2.90(m, 5H), 3.95-4.40(m, 7H), 6.80-6.95(m, 5H), 7.38(d, J=8.7, 2H), 12.60(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－〔２－｛［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物700mg(1.24mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.23ml(1.83mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物770mg（収率９４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.30-1.60(m, 11H), 1.60-1.80(m, 4H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.30-2.50(m, 6H), 2.50-2.80(m, 5H), 3.28(q, J=6.6, 2H), 3.35-3.50(m, 0.2H), 3.96(s, 2H), 4.05-4.30(m, 4H), 4.30-4.50(m, 0.8H), 6.65-6.90(m, 5H), 7.25(d, J=8.7, 2H), 8.15(broad t, 1H).
実施例５４：
Ｎ2－｛２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例５３ステップＢで得られた化合物650mg(0.98mmol)をクロロホルム20mlに溶解した。これに４規定塩酸－ジオキサン溶液2ml(8.0mmol)を加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を希水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物387mg（収率７０％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.40-1.60(m, 2H), 1.60-1.90(m, 8H), 2.40-2.70(m, 7H), 2.72 2.74(2s, 3H), 3.05-3.20(m, 2H), 3.28(q, J=6.6, 2H), 3.35-3.45(m, 0.3H), 3.96(s, 2H), 4.15 4.21(2s, 2H), 4.30-4.45(m, 0.7H), 6.72-6.89(m, 5H), 7.25(d, J=9.3, 2H), 8.26(broad t, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物350mg(0.62mmol)をジクロロメタン20mlに溶解した。これにトリエチルアミン0.13ml(0.93mmol)及び無水酢酸0.07ml(0.75mmol)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－クロロホルム）で精製することにより表記化合物367mg（収率９８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.40-1.60(m, 2H), 1.70-1.80(m, 4H), 2.10(s, 3H), 2.45-2.60(m, 6H), 2.68(s, 3H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.31(q, J=6.9, 2H), 3.45-3.60(m, 0.2H), 3.96(s, 2H), 3.75-3.90(m, 1H), 3.96(s, 2H), 4.15 4.21(2s, 2H), 4.45-4.60(m, 0.8H), 4.65-4.80(m, 1H), 6.73(d, J=9.0, 1H), 6.78-6.90(m, 4H), 7.24(d, J=9.3, 2H), 8.26(t, J=5.7, 1H).
実施例５５：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例５４ステップＡで得られた化合物350mg(0.62mmol)、メタンスルホニルクロリド0.06ml(0.75mmol)を用いて、実施例５４ステップＢの方法に従い、表記化合物397mg（収率１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.50-1.60(m, 2H), 1.60-2.10(m, 6H), 2.40-2.60(m, 6H), 2.71(dt, J=2.4, 12.0, 2H), 2.73(s, 3H), 2.79(s, 3H), 3.29(q, J=6.6, 2H), 3.40-3.50(m, 0.1H), 3.80-3.90(m, 2H), 3.96(s, 2H), 4.18 4.25(2s, 2H), 4.35-4.50(m, 0.9H), 6.75(d, J=8.4, 1H), 6.80-6.90(m, 4H), 7.26(d, J=9.0, 2H), 8.11(broad t, 1H).
実施例５６：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例５４ステップＡで得られた化合物350mg(0.62mmol)、クロロギ酸メチル0.06ml(0.75mmol)を用いて、実施例５４ステップＢの方法に従い、表記化合物233mg（収率６０％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.45-1.60(m, 4H), 1.65-1.80(m, 4H), 2.40-2.60(m, 6H), 2.69(s, 3H), 2.70-2.85(m, 2H), 3.29(q, J=6.6, 2H), 3.40-3.50(m, 0.2H), 3.70(s, 3H), 3.97(s, 2H), 4.18 4.29(2s, 2H), 4.10-4.40(m, 2H), 4.40-4.55(m, 0.8H), 6.74(d, J=9.0, 1H), 6.79-6.87(m, 4H), 7.26(d, J=9.3, 2H), 8.25(broad t, 1H).
実施例５７：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－〔２－｛［１－（tert－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－〔２－｛メチル［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕グリシンアミド
　実施例５３ステップＡで得られた化合物1.50g(2.43mmol)、参考例６の化合物0.95g(3.66mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物2.19gを黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.45 1.46(2s, 9H), 1.40-1.60(m, 4H), 2.60-2.80(m, 2H), 2.72 2.73(2s, 3H), 2.83 2.84(2s, 3H), 3.20-3.30(m, 4H), 3.45-3.60(m, 0.3H), 4.01 4.03(2s, 2H), 4.10-4.40(m, 4H), 4.40-4.55(m, 0.7H), 6.75-6.85(m, 5H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.60-7.75(m, 3H), 7.85-7.90(m, 1H), 8.27 8.39(2broad t, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－〔２－｛メチル［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物2.19gを用いて、実施例５４ステップＡの方法に従い、表記化合物1.72g（収率９２％）を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.50-1.70(m, 4H), 2.50-2.70(m, 2H), 2.75 2.77(2s, 3H), 2.83 2.85(2s, 3H), 3.05-3.15(m, 6H), 3.45-3.60(m, 0.3H), 4.02 4.03(2s, 2H), 4.24 4.33(2s, 2H), 4.35-4.50(m, 0.7H), 6.75-6.90(m, 5H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.60-7.75(m, 3H), 7.85-7.90(m, 1H), 8.47(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物0.86 g (1.22mmol)を用いて、実施例５５、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物0.57g（収率７８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.50-1.70(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.56(t, J=6.0, 2H), 2.65-2.85(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.79(s, 3H), 3.28(q, J=6.0, 2H), 3.80-3.90(m, 2H), 3.96(s, 2H), 4.20(s, 2H), 4.35-4.50(m, 1H), 6.73-6.87(m, 5H), 7.26(d, J=9.3, 2H), 8.43(t, J=5.7, 1H).
実施例５８：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例５４ステップＡで得られた化合物400mg(0.71mmol)、ベンゼンスルホニルクロリド0.11ml(0.85mmol)を用いて、実施例５４ステップＢの方法に従い、表記化合物459mg（収率９２％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.40-1.55(m, 2H), 1.60-1.90(m, 6H), 2.20-2.40(m, 2H), 2.40-2.70(m, 6H), 2.70(s, 3H), 3.28(q, J=6.3, 2H), 3.30-3.40(m, 0.1H), 3.80-3.90(m, 2H), 3.96(s, 2H), 4.10-4.25(m, 0.9H), 4.24 4.37(2s, 2H), 6.70-6.85(m, 5H), 7,23(d, J=8.7, 2H), 6.50-6.70(m, 3H), 7.75(d, J=6.9, 2H), 8.31(broad, 1H).
実施例５９：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例５４ステップＡで得られた化合物400mg(0.71mmol)、エチルスルホニルクロリド0.08ml(0.85mmol)を用いて、実施例５４ステップＢの方法に従い、表記化合物422mg（収率９１％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.36(t, J=7.5, 3H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.60-1.80(m, 6H), 2.40-2.60(m, 6H), 2.72(s, 3H), 2.83(dt, J=1.8, 12.0, 2H), 2.96(q, J=7.5, 2H), 3.29(q, J=6.6, 2H), 3.40-3.50(m, 0.1H), 3.80-3.90(m, 2H), 3.96(s, 2H), 4.18 4.25(2s, 2H), 4.30-4.50(m, 0.9H), 6.74(d, J=8.7, 1H), 6.79-6.88(m, 4H), 7,25(d, J=7.8, 2H), 8.13(broad, 1H).
実施例６０：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例５４ステップＡで得られた化合物400mg(0.71mmol)、イソプロピルスルホニルクロリド0.10ml(0.85mmol)を用いて、実施例５４ステップＢの方法に従い、表記化合物212mg（収率４６％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.33(d, J=6.9, 6H), 1.45-1.55(m, 2H), 1.60-1.90(m, 6H), 2.40-2.60(m, 6H), 2.72(s, 3H), 2.92(t, J=11.1, 2H), 3.13-3.22(m, 1H), 3.29(q, J=6.7, 2H), 3.40-3.50(m, 0.1H), 3.85-3.95(m, 2H), 3.97(s, 2H), 4.18 4.30(2s, 2H), 4.40-4.55(m, 0.9H), 6.74(d, J=8.6, 1H), 6.79-6.88(m, 4H), 7,25(d, J=8.6, 2H), 8.20(broad, 1H).
実施例６１：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
　実施例５７ステップＢで得られた化合物0.86 g (1.22mmol)を用いて、実施例５６、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物0.61g（収率８７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.40-1.60(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.56(t, J=6.0, 2H), 2.69(s, 3H), 2.70-2.90(m, 2H), 3.28(q, J=6.0, 2H), 3.70 3.71(2s, 3H), 3.96(s, 2H), 4.10-4.30(m, 4H), 4.35-4.60(m, 1H), 6.73-6.93(m, 5H), 7.26(d, J=8.7, 2H), 8.49(t, J=5.7, 1H).
実施例６２：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〈２－〔メチル｛４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－イル｝アミノ〕－２－オキソエチル〉グリシン
　参考例６１の化合物400mg(1.08mmol)、参考例４７の化合物390mg(1.30mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物748mgを淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.65(d, J=7.8, 2H), 2.85(s, 3H), 2.85-3.00(m, 4H), 3.83(d, J=9.3, 2H), 4.03(s, 2H), 4.35(s, 2H), 6.70-6.94(m, 5H), 7.25(d, J=9.0, 2H), 7.60-7.80(m, 3H), 8.00-8.10(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〈２－〔メチル｛４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－イル｝アミノ〕－２－オキソエチル〉－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物748mg、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.20ml(1.62mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物678mg（収率８４％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.60-1.70(m, 4H), 2.30-2.45(m, 6H), 2.62(d, J=8.1, 2H), 2.85(s, 3H), 2.85-3.00(m, 4H), 3.24(q, J=6.0, 2H), 3.82(d, J=9.3, 2H), 3.90(s, 2H), 4.26(s, 2H), 6.73-6.83(m, 4H), 6.90(d, J=2.1, 1H), 7.24(d, J=9.0, 2H), 7.65-7.80(m, 3H), 7.95-8.10(m, 2H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピペラジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物670mg(0.90mmol)を用いて、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物430mg（収率８５％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.80(m, 4H), 2.30-2.45(m, 6H), 2.55(d, J=9.0, 2H), 2.70-2.90(m, 4H), 2.86(s, 3H), 3.02(d, J=10.2, 2H), 3.23(q, J=6.3, 2H), 3.94(s, 2H), 4.31(s, 2H), 6.75-6.95(m, 5H), 7.25(d, J=9.0, 2H), 8.11(brs, 1H).
ステップＤ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＣで得られた化合物215mg (0.38mmol)を用いて、実施例５５の方法に従い、表記化合物117mg（収率４８％）を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.80(m, 4H), 2.35-2.45(m, 6H), 2.65(d, J=9.3, 2H), 2.83(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.80-3.00(m, 4H), 3.25(q, J=6.6, 2H), 3.78(d, J=9.9, 2H), 3.94(s, 2H), 4.31(s, 2H), 6.75-6.84(m, 4H), 6.92(d, J=2.4, 1H), 7.25(d, J=9.0, 2H), 8.10(t, J=5.4, 1H).
実施例６３：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［４－（メトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例６２ステップＣで得られた化合物215mg (0.38mmol)を用いて、実施例５６の方法に従い、表記化合物85mg（収率３６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.80(m, 4H), 2.40-2.60(m, 8H), 2.74(dt, J=2.7, 11.4, 2H), 2.84(s, 3H), 2.98(t, J=11.7, 2H), 3.26(q, J=6.6, 2H), 3.72(s, 3H), 3.97(s, 2H), 4.05-4.25(m, 2H), 4.40(s, 2H), 6.74-6.85(m, 4H), 6.91(d, J=2.1, 1H), 7.26(d, J=8.4, 2H), 8.24(brs, 1H).
実施例６４：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〈２－〔メチル｛４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－イル｝アミノ〕－２－オキソエチル〉－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例６２ステップＡで得られた化合物960mg(1.47mmol)、参考例１の化合物569mg(2.70mmol)、トリエチルアミン0.75ml(5.4mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物860mg（収率７２％）を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.40 1.44(2s, 9H), 2.60-3.10(m, 12H), 3.15-3.40(m, 4H), 3.80-3.90(m, 4H), 4.20-4.35(m, 2H), 6.70-6.90(m, 5H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.60-7.80(m, 3H), 7.95-8.05(m, 1H), 8.23 8.48(2brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピペラジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物860mg(1.06mmol)を用いて、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物510mg（収率７７％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.42 1.44(2s, 9H), 2.50-2.70(m, 2H), 2.70-2.90(m, 10H), 3.03(d, J=10.5, 2H), 3.10-3.40(m, 4H), 3.92(s, 2H), 4.34(s, 2H), 6.70-6.95(m, 5H), 7.20-7.30(m, 2H), 8.33 8.59(2brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物510mg (0.82mmol)を用いて、実施例５５の方法に従い、表記化合物510mg（収率８９％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 2.65-3.00(m, 15H), 3.20-3.35(m, 4H), 3.77(d, J=8.7, 2H), 3.95(s, 2H), 4.40 4.45(2s, 2H), 6.80(d, J=8.1, 1H), 6.88(d, J=9.0, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.33(d, J=9.0, 2H), 8.24 8.48(2brs, 1H).
ステップＤ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物510mg (0.73mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物120mg（収率２６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.65-2.90(m, 8H), 2.77(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.25(q, J=6.1, 2H), 3.35(s, 3H), 3.45-3.56(m, 2H), 3.95(s, 2H), 4.48(s, 2H), 6.78-6.82(m, 3H), 6.86(d, J=9.0, 2H), 7.40(d, J=9.0, 2H), 8.58(t, J=5.6, 1H), 8.78(brs, 2H).
実施例６５：
Ｎ2－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］グリシン
　参考例６１の化合物800mg(2.16mmol)、Ｎ－メチルベンジルアミン0.6mlを用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物996mg（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.78 2.91(2s, 3H), 4.05 4.12(2s, 2H), 4.28 4.29(2s, 2H), 4.40 4.45(2s, 2H), 6.7-7.0(m, 6H), 7.0-7.5(m, 6H), 13.94(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物459mg(0.970mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.33ml(2.6mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物304mg（収率５５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.5-1.9(m, 4H), 2.3-2.7(m, 6H), 2.79 2.93(2s, 3H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.96 4.03(2s, 2H), 4.23 4.28(2brs, 2H), 4.43 4.49(2s, 2H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.1-7.4(m, 7H), 8.0-8.6(broad, 1H).
実施例６６：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（２－フルオロベンジル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［（２－フルオロベンジル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物0.70g(1.89mmol)、（２－フルオロベンジル）メチルアミン0.33g(2.37mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.95g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（２－フルオロベンジル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.95g、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.34ml(2.66mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.04g（収率９４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.73-1.75(m, 4H), 2.4-2.55(m, 4H), 2.85(s, 3H), 2.88 2.96(2s, 2H), 3.20-3.32(m, 2H), 3.96 4.00(2s, 2H), 4.27(s, 2H), 4.43 4.55(2s, 2H), 6.73-6.88(m, 5H), 7.10-7.28(m, 6H), 8.01 8.39(2brs, 1H).
実施例６７：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［シクロヘキシル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［シクロヘキシル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物800mg(2.16mmol)、Ｎ－メチルシクロヘキシルアミン0.60mlを用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物927mg（収率９２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.0-2.0(m, 10H), 2.71(s, 3H), 3.2-3.4(m, 0.4H), 4.08(s, 2H), 4.1-4.3(m, 0.6H), 4.25 4.30(2s, 2H), 6.6-7.0(m, 5H), 7.2-7.3(m, 2H), 14.26(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［シクロヘキシル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物421mg(0.905mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.30ml(2.4mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物280mg（収率５５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.0-1.9(m, 14H), 2.3-2.7(m, 6H), 2.70 2.72(2s, 3H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.98 3.99(2s, 2H), 4.13 4.19(2brs, 2H), 4.2-4.3(m, 0.7H), 4.7-4.8(m, 0.3H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.2-7.3(m, 2H), 8.3-8.7(broad, 1H).
実施例６８：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（２－フェニルエチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（２－フェニルエチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物686mg(1.85mmol)、Ｎ－メチルフェネチルアミン0.70mlを用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物841mg（収率９３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.7-3.0(m, 2H), 2.76 2.89(2s, 3H), 3.3-3.7(m, 4H), 4.03 4.19(2s, 2H), 6.7-7.0(m, 6H), 7.0-7.4(m, 6H), 13.6-14.0(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（２－フェニルエチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物416mg(0.854mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.20ml(1.6mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物242mg（収率４９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.4-1.9(m, 4H), 2.3-2.7(m, 6H), 2.75 2.87(2s, 3H), 2.7-2.9(m, 2H), 3.2-3.4(m, 3H), 3.47-3.53(m, 1H), 3.68(brs, 2H), 3.98 4.18(2brs, 2H), 6.7-6.9(m, 5H), 7.0-7.4(m, 7H), 8.1-8.5(broad, 1H).
実施例６９：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［２－（２－メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〔２－｛［２－（２－メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、参考例５１の化合物354mg(1.76mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物707mg（収率＞１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.76 2.87(2t, J=7.5, 2H), 2.76 2.87(2s, 3H), 3.32 3.51(2t, J=7.5, 2H), 3.71 3.97(2s, 2H), 3.79 3.83(2s, 3H), 3.73 4.10(2s, 2H), 6.68-7.10(m, 8H), 7,20-7.30(m, 3H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［２－（２－メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物707mg、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.25ml(2.03mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物789mg（収率９５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.68-1.82(m, 4H), 2.35-2.50(m, 6H), 2.72 2.86(2s, 3H), 2.75-2.85(m, 2H), 3.20-3.55(m, 4H), 3.71 3.93(2s, 2H), 3.79 3.83(2s, 3H), 3.77 4.07(2s, 2H), 6.70-7.10(m, 8H), 7,20-7.30(m, 3H), 8.27(broad t, 1H).
実施例７０：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［２－（３－メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〔２－｛［２－（３－メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、参考例５２の化合物354mg(1.76mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物702mg（収率１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.70 2.79(2t, J=6.4, 2H), 2.77 2.89(2s, 3H), 3.33 3.49(2t, J=6.4, 2H), 3.52 3.57(2s, 2H), 3.76 3.79(2s, 3H), 4.03 4.19(2s, 2H), 6.68-6.94(m, 8H), 7,15-7.26(m, 3H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［２－（３－メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物702mg(1.35mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.25ml(2.03mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物740mg（収率８９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.68-1.72(m, 4H), 2.37-2.45(m, 6H), 2.74 2.87(2s, 3H), 2.70-2.80(m, 2H), 3.20-3.50(m, 4H), 3.64 3.66(2s, 2H), 3.78 3.79(2s, 3H), 3.94 4.10(2s, 2H), 6.60-6.90(m, 8H), 7,15-7.30(m, 3H), 8.15-8.30(m, 1H).
実施例７１：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［２－（４－メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〔２－｛［２－（４－メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、参考例５３の化合物354mg(1.76mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物665mg（収率９５％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.68 2.78(2t, J=6.3, 2H), 2.76 2.88(2s, 3H), 3.30 3.46(2t, J=6.3, 2H), 3.55 3.70(2s, 2H), 3.76 3.78(2s, 3H), 4.03 4.19(2s, 2H), 6.70-7.15(m, 9H), 7,20-7.30(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［２－（４－メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物665mg(1.29mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.25ml(2.03mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物538mg（収率６８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.68-1.73(m, 4H), 2.37-2.45(m, 6H), 2.72 2.87(2s, 3H), 2.65-2.80(m, 2H), 3.10-3.50(m, 4H), 3.63 3.69(2s, 2H), 3.78 3.79(2s, 3H), 3.95 4.09(2s, 2H), 6.70-7.10(m, 9H), 7,24 7.25(2d, J=9.0, 2H), 8.14 8.24(2t, J=5.4, 1H).
実施例７２：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〔２－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例６１の化合物1.0g(2.70mmol)、２－（３，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－メチルエチルアミン685mg(3.51mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.58g（収率９７％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.67 2.76(2t, J=7.2, 2H), 2.79 2.88(2s, 3H), 3.32 3.46(2t, J=7.5, 2H), 3.63 3.75(2s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.86 3.87(2s, 3H), 4.11 4.22(2s, 2H), 6.59-6.95(m, 8H), 7,25(d, J=9.0, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物790mg(1.44mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.27ml(2.16mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物819mg（収率８８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 2.35-2.50(m, 6H), 2.60-2.75(m, 2H), 2.75 2.87(2s, 3H), 3.20-3.35(m, 3H), 3.40-3.50(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.84 3.87(2s, 3H), 3.96 4.11(2s, 2H), 6.60-6.92(m, 8H), 7,24 7.25(2d, J=9.0, 2H), 8.09, 8.21(2t, J=5.1, 1H).
　実施例４９～７２の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
実施例７３：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［２－（２－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〔２－｛メチル［２－（２－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、参考例５４の化合物327mg(1.76mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物684mg（収率＞１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.31(s, 3H), 2.74 2.85(2t, J=6.5, 2H), 2.80 2.89(2s, 3H), 3.32 3.43(2t, J=6.5, 2H), 3.50 3.67 4.02 4.19(4s, 4H), 6.70-7.26(m, 11H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［２－（２－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物684mg、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.25ml(2.03mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物713mg（収率８７％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 2.30 2.34(2s, 3H), 2.40-2.55(m, 6H), 2.77 2.88(2s, 3H), 2.80(q, J=6.9, 2H), 3.20-3.50(m, 4H), 3.61 3.66 3.95 4.13(4s, 4H), 6.65-7.25(m, 11H), 8.26, 8.37(2brs, 1H).
実施例７４：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［２－（３－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〔２－｛メチル［２－（３－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、参考例５５の化合物327mg(1.76mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物687mg（収率＞１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.31 2.32(2s, 3H), 2.68 2.78(2t, J=6.6, 2H), 2.78 2.88(2s, 3H), 3.32 3.48(2t, J=6.5, 2H), 3.56 3.67 4.03 4.19(4s, 4H), 6.65-7.27(m, 11H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［２－（３－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物687mg、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.25ml(2.03mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物733mg（収率９０％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 2.31 2.32(2s, 3H), 2.40-2.55(m, 6H), 2.73(q, J=6.6, 2H), 2.75 2.87(2s, 3H), 3.20-3.50(m, 4H), 3.66 3.67 3.95 4.13(4s, 4H), 6.60-7.25(m, 11H), 8.29, 8.34(2t, J=5.6, 1H).
実施例７５：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［２－（４－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〔２－｛メチル［２－（４－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、参考例５６の化合物327mg(1.76mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物612mg（収率９０％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.30 2.31(2s, 3H), 2.67 2.79(2t, J=7.5, 2H), 2.76 2.89(2s, 3H), 3.31 3.49(2t, J=6.3, 2H), 3.49 3.65 4.02 4.18(4s, 4H), 6.68-7.27(m, 11H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［２－（４－メチルフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物612mg(1.22mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.23ml(1.83mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物648mg（収率８９％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 1.93(s, 3H), 2.32-2.50(m, 6H), 2.72 2.87(2s, 3H), 2.76(q, J=6.8, 2H), 3.20-3.50(m, 4H), 3.56 3.64 3.94 4.09(4s, 4H), 6.70-7.25(m, 11H), 8.17, 8.25(2t, J=5.3, 1H).
実施例７６：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［２－（４－ニトロフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〔２－｛メチル［２－（４－ニトロフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、Ｎ－メチル－４－ニトロフェネチルアミン　塩酸塩381mg(1.76mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物608mg（収率８５％）を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.80-3.00(m, 2H), 2.85 2.89(2s, 3H), 3.48 3.51(2t, J=7.5, 2H), 3.94 4.07(2s, 2H), 4.00 4.24(2s, 2H), 6.71-7.00(m, 7H), 7.20-7.40(m, 2H), 8.15(d, J=8.7, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［２－（４－ニトロフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物608mg(1.14mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.22ml(1.71mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物448mg（収率６３％）を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 2.35-2.50(m, 6H), 2.81 2.89(2s, 3H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.15-3.30(m, 2H), 3.41 3.53(2t, J=7.0, 2H), 3.86 4.11(2s, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.75-6.91(m, 5H), 7,23-7.35(m, 4H), 7.80, 8.00(2broad t, 1H), 8.15 8.18(2d, J=8.8, 2H).
実施例７７：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［２－（２－チエニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〔２－｛メチル［２－（２－チエニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、参考例４９の化合物313mg(1.76mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物591mg（収率８９％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.79 2.89(2s, 3H), 2.96 3.05(2t, J=7.1, 2H), 3.36 3.51(2t, J=7.1, 2H), 3.65 3.78(2s, 2H), 4.05 4.21(2s, 2H), 6.71-7.00(m, 7H), 7.15-7.30(m, 3H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［２－（２－チエニル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物591mg(1.20mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.23ml(1.83mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物605mg（収率８６％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 2.36-2.50(m, 6H), 2.76 2.88(2s, 3H), 3.00(q, J=6.6, 2H), 3.24 3.28(2t, J=6.6, 2H), 3.35 3.52(2t, J=7.2, 2H), 3.66 3.72(2s, 2H), 3.95 4.12(2s, 2H), 6.71-7.00(m, 7H), 7,14-7.30(m, 3H), 8.15, 8.19(2t, J=5.4, 1H).
実施例７８：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［２－（２－フリル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〔２－｛［２－（２－フリル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、参考例５０の化合物253mg(2.02mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物486mg（収率７５％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.74 2.83(2s, 3H), 2.77 2.88(2t, J=6.8, 2H), 3.39 3.51(2t, J=6.8, 2H), 3.76 3.88 4.06 4.21(4s, 4H), 6.00-6.10(m, 1H), 6.25-6.35(m, 1H), 6.70-7.93(m, 5H), 7.23-7.34(m, 3H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛［２－（２－フリル）エチル］（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物486mg(1.02mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.20ml(1.53mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物524mg（収率９０％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 2.35-2.50(m, 6H), 2.72, 2.83(2s, 3H), 2.81(q, J=6.5, 2H), 3.20-3.30(m, 2H), 3.29, 3.53(2t, J=6.9, 2H), 3.77 3.81 3.95 4.10(4s, 4H), 6.04, 6.06(2d, J=3.1, 1H), 6.28, 6.32(2dd, J=1.9, 3.1, 1H), 6.70-6.90(m, 5H), 7.20-7.35(m, 3H), 8.16, 8.22(2t, J=5.6, 1H).
実施例７９：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（２－ピリジン－２－イルエチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（２－ピリジン－２－イルエチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物1.00g(2.70mmol)、２－（２－メチルアミノエチル）ピリジン478mg(3.51mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.33g（収率９２％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.85 2.86(2s, 3H), 2.93 3.02(2t, J=7.2, 2H), 3.58-3.65(m, 2H), 3.90 4.02(2s, 2H), 4.11 4.22(2s, 2H), 6.70-6.90(m, 5H), 7.10-7.27(m, 4H), 7.60-7.75(m, 1H), 8.49-8.54(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（２－ピリジン－２－イルエチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物670mg(1.37mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.26ml(2.06mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物428mg（収率５３％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 2.32-2.45(m, 6H), 2.78 2.85(2s, 3H), 2.90-3.00(m, 2H), 3.15-3.30(m, 2H), 3.59 3.65(2t, J=7.8, 2H), 3.79 3.93(2s, 2H), 3.97 4.10(2s, 2H), 6.70-6.89(m, 5H), 7,05-7.26(m, 4H), 7.55-7.65(m, 1H), 8.06, 8.21(2broad t, 1H), 8.51-8.56(m, 1H).
実施例８０：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルアミノ）エチル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルアミノ）エチル］グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、２－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン　塩酸塩298mg(1.62mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物635mg（収率９４％）を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.45-1.60(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.30-2.45(m, 2H), 2.70-2.90(m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.00(s, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 6.73-7.30(m, 11H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－［２－オキソ－２－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルアミノ）エチル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物630mg(1.26mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.24ml(1.91mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物538mg（収率７２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.55-1.70(m, 1H), 1.70-1.80(m, 4H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.40-2.55(m, 7H), 2.70-2.90(m, 3H), 3.26(q, J=5.7, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.91(s, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 6.70(broad t, 1H), 6.75-6.90(m, 4H), 6.90-7.15(m, 5H), 7.26(d, J=9.0, 2H), 7.64(d, J=7.5, 1H).
実施例８１：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛［２－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル（メチル）アミノ）］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、参考例３４の化合物320mg(1.62mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物650mg（収率９１％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.60-2.00(m, 2H), 2.40-2.70(m, 2H), 2.80 2.81(2s, 3H), 2.85-3.00(m, 2H), 3.70-3.85(m, 0.4H), 4.08 (s, 2H), 4.34 4.38(2s, 2H), 4.55-4.70(m, 0.6H), 6.65-7.31(m, 11H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物640mg(1.25mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.23ml(1.87mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物565mg（収率７４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.60-2.00(m, 6H), 2.35-2.50(m, 6H), 2.55-2.75(m, 2H), 2.77 2.80(2s, 3H), 2.85-3.00(m, 2H), 3.29(q, J=6.6, 2H), 3.70-3.85(m, 0.4H), 3.96 3.98(2s, 2H), 4.23(s, 2H), 4.60-4.80(m, 0.6H), 6.72-7.20(m, 9H), 7.20-7.30(m, 2H), 8.26 8.43(2t, J=5.4, 1H).
実施例８２：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（２－プロピン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（２－プロピン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、N－メチルプロパルギルアミン112mg(1.62mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物528mg（収率９０％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.26 2.32(2t, J=2.4, 1H), 2.92 2.93(2s, 3H), 3.92 4.08(2d, J=2.4, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.27 4.35(2s, 2H), 6.72-6.90(m, 4H), 6.95-7.00(m, 1H), 7.26(d, J=9.0, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（２－プロピン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物520mg(1.23mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.23ml(1.87mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物639mg（収率１００％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.80(m, 4H), 2.23 2.38(2t, J=2.4, 1H), 2.40-2.50(m, 6H), 2.90 2.93(2s, 3H), 3.21-3.32(m, 2H), 3.91 4.10(2d, J=2.4, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.17 4.24(2s, 2H), 6.74-6.85(m, 4H), 6.92 6.98(2d, J=2.4, 1H), 7.25(d, J=8.4, 2H), 8.01 8.12(2t, J=4.8, 1H).
実施例８３：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（トランス－２－フェニルシクロプロピル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（トランス－２－フェニルシクロプロピル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、参考例５７の化合物 246mg(1.67mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物689mg（収率＞１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20-1.40(m, 2H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.60-2.70(m, 1H), 2.85(s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.31 4.35(2s, 2H), 6.70-7.35(m, 12H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（トランス－２－フェニルシクロプロピル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物689mg、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.26ml(2.04mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物542mg（収率６７％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.20-1.40(m, 2H), 1.65-1.75(m, 4H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.30-2.45(m, 6H), 2.60-2.70(m, 1H), 2.87(s, 3H), 3.20-3.30(m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.22 4.23(2s, 2H), 6.70-7.85(m, 4H), 6.92(d, J=2.4, 1H), 6.99(dd, J=1.5, 8.1, 2H), 7.20-7.35(m, 5H), 8.05 8.15(2broad t, 1H).
実施例８４：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（１－ナフチルメチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（１－ナフチルメチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、N－メチル－１－ナフタレンメチルアミン347mg(1.67mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物674mg（収率９３％）を白色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.70 3.07(2s, 3H), 4.03 4.13 4.22 4.29(4s, 4H), 4.86 4.95(2s, 2H), 6.69-8.00(m, 14H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（１－ナフチルメチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物670mg(1.28mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.24ml(1.92mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物587mg（収率７４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.60-1.80(m, 4H), 2.30-2.50(m, 6H), 2.70 3.07(2s, 3H), 3.20 3.31(2q, J=6.6, 2H), 3.92 4.02(2s, 2H), 4.11 4.20(2s, 2H), 4.88 4.96(2s, 2H), 6.70-7.00(m, 5H), 7.15-7.30(m, 3H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.70-8.05(m, 3.4H), 8.24(broad t, 0.6H).
実施例８５：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（３－フェニルプロピル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（３－フェニルプロピル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６１の化合物500mg(1.35mmol)、参考例５８の化合物249mg(1.67mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物658mg（収率９４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-2.00(m, 2H), 2.56 2.63(2t, J=7.2, 2H), 2.80(s, 3H), 3.09 3.26(2t, J=7.5, 2H), 4.00 4.04 4.06 4.17(4s, 4H), 6.69-6.93(m, 5H), 7.10-7.35(m, 7H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（３－フェニルプロピル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物650mg(1.30mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.25ml(1.95mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物694mg（収率９０％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.70-1.90(m, 6H), 2.35-2.50(m, 6H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.80 2.81(2s, 3H), 3.06-3.32(m, 4H), 3.88 3.95 3.97 4.10(4s, 4H), 6.65-6.90(m, 5H), 7.10-7.35(m, 7H), 8.21 8.31(2broad t, 1H).
実施例８６：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６２の化合物0.50g(1.49mmol)、参考例２３の化合物0.42g(2.30mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.72g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.67(s, 3H), 2.68-2.77(m, 2H), 2.93-3.12(m, 2H), 4.11(s, 2H), 4.29 4.40(2s, 2H), 4.45-4.55 5.35-5.40(2m, 1H), 6.81-7.56.87(m, 4H), 7.02-7.08(m, 2H), 7.17-7.30(m, 6H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.72g、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.27ml(2.14mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.84g（収率１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.70-1.72(brs, 4H), 2.45-2.47(m, 6H), 2.63 2.70(2s, 3H), 2.7-3.32(m, 6H), 3.99(s, 2H), 4.17 4.28(2s, 2H), 4.54 5.44(2m, 1H), 6.83-6.88(m, 4H), 6.98-7.28(m, 8H), 8.29 8.43(2m, 1H).
実施例８７：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６４の化合物0.50g(1.24mmol)、参考例２３の化合物0.35g(1.91mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.67g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.69-2.77(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.99-3.14(m, 3H), 4.18(s, 2H), 4.33 4.45(2s, 2H), 4.55 5.39(2m, 1H), 6.82-6.93(m, 3H), 7.10-7.35(m, 8H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.67g、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.22ml(1.73mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.69g（収率８８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.71(brs, 4H), 2.46(t, J=6.6, 6H), 2.70(s, 3H), 2.73-3.11(m, 4H), 3.31(q, J=6.6, 2H), 4.04(s, 2H), 4.28 4.41(2s, 2H), 4.58 5.42(2m, 1H), 6.85-6.93(m, 3H), 7.05-7.19(m, 6H), 7.21-7.32(m, 2H), 8.46 8.56(2m, 1H).
実施例８８：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－フルオロフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－フルオロフェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６５の化合物800mg(2.26mmol)、参考例２３の化合物 498mg(2.71mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.02g（収率９３％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.67(s, 3H), 2.73(dd, J=5.9, 16.5, 1H), 3.00-3.20(m, 3H), 4.10(s, 2H), 4.31 4.42(2s, 2H), 4.45-4.60(m, 0.4H), 5.30-5.50(m, 0.6H), 6.50-6.80(m, 7H), 7.10-7.35(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－フルオロフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物570mg(1.04mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.20ml(1.58mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物403mg（収率６７％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.60-1.80(m, 4H), 2.35-2.50(m, 6H), 2.64 2.70(2s, 3H), 2.78(dd, J=6.3, 16.5, 1H), 2.90-3.15(m, 3H), 3.28(q, J=6.3, 2H), 3.97(s, 2H), 4.17 4.29(2s, 2H), 4.45-4.60(m, 0.4H), 5.35-5.55(m, 0.6H), 6.50-6.80(m, 5H), 7.10-7.35(m, 6H), 8.18 8.30(2broad t, 1H).
実施例８９：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メトキシフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メトキシフェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６６の化合物0.50g(1.37mmol)、参考例２３の化合物0.39g(2.12mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.69g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.65(s, 3H), 2.66-2.78(m, 1H), 3.00-3.13(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.28 4.39(2s, 2H), 4.49 5.32(2m, 1H), 6.38-6.52(m, 2H), 6.73-6.81(m, 3H), 7.18-7.27(m, 6H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メトキシフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.69g、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.24ml(1.92mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.78g（収率９６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.71(brs, 4H), 2.4-2.55(m, 6H), 2.63 2.69(2s, 3H), 2.75-3.27(m, 6H), 3.76(s, 3H), 3.97(s, 2H), 4.15 4.27(2s, 2H), 4.55 5.28(2m, 1H), 6.41-6.51(m, 2H), 6.77-6.83(m, 3H), 7.15-7.25(m, 6H), 8.22 8.33(2brs, 1H).
実施例９０：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メチルフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メチルフェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６７の化合物0.50g(1.43mmol)、参考例２３の化合物0.41g(2.22mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.69g（収率＞１００％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.29(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.67-2.78(m, 1H), 2.99-3.12(m, 3H), 4.08(s, 2H), 4.26 4.37(2s, 2H), 4.49 5.37(2m, 1H), 6.69-6.85(m, 5H), 7.17-7.29(m, 6H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－メチルフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.69g、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.25ml(1.99mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.77g（収率９４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.71(brs, 4H), 2.29(s, 3H), 2.44-2.46(m, 6H), 2.62 2.69(2s, 3H), 2.74-3.29(m, 6H), 3.96(s, 2H), 4.13 4.25(2s, 2H), 4.53 5.43(2m, 1H), 6.66-6.86(m, 5H), 7.13-7.28(m, 6H), 8.22 8.34(2m, 1H).
実施例９１：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルチオ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルチオ）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６８の化合物204mg(0.534mmol)、参考例２３の化合物173mg(0.937mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物205mg（収率７５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.44(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.7-3.1(m, 4H), 4.02 4.08(2s, 2H), 4.24 4.40(2s, 2H), 4.6-4.8(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.6-7.0(m, 5H), 7.0-7.3(m, 4H), 7.3-7.5(m, 2H), 12.98(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルチオ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物198mg(0.387mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.08ml(0.64mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物210mg（収率８９％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.47(s, 3H), 2.64 2.70(2s, 3H), 2.73-2.82(m, 1H), 2.9-3.2(m, 3H), 3.25-3.30(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.15 4.27(2s, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.7-7.0(m, 5H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.18 8.30(2broad, 1H).
実施例９２：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７４の化合物800mg(1.93mmol)、参考例２３の化合物425mg(2.32mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物740mg（収率７１％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.65-2.80(m, 1H), 2.73 2.74(2s, 3H), 2.95-3.15(m, 3H), 3.00 3.04(2s, 3H), 4.21 4.24(2s, 2H), 4.36 4.48(2s, 2H), 4.45-4.60(m, 0.4H), 5.35-5.50(m, 0.6H), 6.80-7.00(m, 3H), 7.10-7.20(m, 3H), 7.25-7.50(m, 5H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物740mg(1.36mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.26ml(2.04mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物465mg（収率５３％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.60-1.80(m, 4H), 2.30-2.45(m, 6H), 2.73 2.74(2s, 3H), 2.80(dd, J=6.1, 16.5, 1H), 2.90-3.15(m, 3H), 3.05(s, 3H), 3.25-3.33(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.24 4.38(2s, 2H), 4.50-4.65(m, 0.4H), 5.35-5.50(m, 0.6H), 6.85-6.95(m, 3H), 7.10-7.40(m, 8H), 8.26 8.34(2broad t, 1H).
実施例９３：
Ｎ2－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６３の化合物411mg(1.11mmol)、参考例１７の化合物252mg(1.36mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物453mg（収率８２％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.88(s, 3H), 4.06(d, J=11.4, 2H), 4.07(s, 2H), 4.19(d, J=11.4, 2H), 4.49(s, 2H), 6.75-7.05(m, 5H), 7.1-7.4(m, 6H), 13.2-13.8(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物446mg(0.891mmol)、参考例１の化合物335mg(1.59mmol)、トリエチルアミン0.27ml(1.9mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物392mg（収率６７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41 1.43(2brs, 9H), 2.76(s, 3H), 2.87(s, 3H), 3.1-3.3(m, 4H), 3.92(s, 2H), 3.95-4.05(m, 2H), 4.1-4.2(m, 2H), 4.39(s, 2H), 6.8-7.1(m, 5H), 7.1-7.4(m, 6H), 8.21 8.52(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物386mg(0.588mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物329mg（収率８９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.48(s, 3H), 2.7-2.9(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.8-4.1(m, 4H), 4.19 4.23(2s, 2H), 4.49(s, 2H), 6.79-6.86(m, 2H), 6.91(d, J=8.9, 2H), 7.11(dd, J=2.4 8.9, 1H), 7.25(broad, 4H), 7.42(d, J=8.9, 2H), 8.49(broad t, 1H), 8.69(brs, 2H).
実施例９４：
Ｎ2－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６３の化合物723mg(1.95mmol)、参考例２３の化合物545mg(2.95mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物820mg（収率８４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.61(s, 3H), 2.7-3.1(m, 4H), 4.07(s, 2H), 4.23 4.39(2s, 2H), 4.6-4.8(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.8-7.0(m, 4H), 7.1-7.3(m, 5H), 7.41(d, J=8.7, 2H), 12.91(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物434mg(0.869mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.165ml(1.31mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物455mg（収率８８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.64 2.69(2s, 3H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.9-3.2(m, 3H), 3.27-3.34(m, 2H), 3.97(s, 2H), 4.15 4.26(2s, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.8-7.1(m, 5H), 7.19(broad, 4H), 7.31(d, J=8.7, 2H), 8.15 8.31(2broad, 1H).
実施例９５：
Ｎ2－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－〈２－〔メチル｛４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－イル｝アミノ〕－２－オキソエチル〉グリシン
　参考例６３の化合物400mg(1.08mmol)、参考例４７の化合物 390mg(1.30mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物770mgを淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.62(d, J=7.8, 2H), 2.85(s, 3H), 2.85-3.00(m, 4H), 3.81(d, J=9.3, 2H), 4.03(s, 2H), 4.33(s, 2H), 6.75-7.10(m, 5H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.60-7.80(m, 3H), 7.95-8.05(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピペラジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物770mg、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.20ml(1.62mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物560mg（ステップＡからの通算収率９３％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 2.35-2.50(m, 8H), 2.70-2.85(m, 4H), 2.83(s, 3H), 3.01(d, J=10.5, 2H), 3.20-3.30(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.29(s, 2H), 6.81-7.05(m, 5H), 7.10-7.15(broad t, 1H), 7.25-7.35(m, 2H), 8.09(t, J=5.4, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［４－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物560mg(0.99mmol)、メタンスルホニルクロリド0.08ml(0.99mmol)を用いて、実施例５５、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物258mg（収率３８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.80-2.00(m, 4H), 2.65-3.00(m, 8H), 2.77(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.25-3.55(m, 6H), 3.95(s, 2H), 4.52(s, 2H), 6.80-6.85(m, 2H), 6.91(d, J=8.9, 2H), 7.10(dd, J=2.4, 8.9, 1H), 7.43(d, J=8.7, 2H), 8.69(t, J=5.6, 1H), 10.53(brs, 1H).
実施例９６：
Ｎ2－［４，５－ジクロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［４，５－ジクロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例６９の化合物415mg(1.03mmol)、参考例２３の化合物329mg(1.78mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物487mg（収率８９％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.61 2.62(2s, 3H), 2.7-3.1(m, 4H), 4.08(s, 2H), 4.25 4.42(2s, 2H), 4.6-4.8(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.97(d, J=9.0, 2H), 7.0-7.3(m, 6H), 7.42(d, J=9.0, 2H), 12.86(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［４，５－ジクロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物471mg(0.882mmol)、参考例１の化合物324mg(1.54mmol)、トリエチルアミン0.21ml(1.5mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物352mg（収率５８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 2.66 2.70(2s, 3H), 2.7-2.8(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.9-3.2(m, 3H), 3.2-3.4(m, 4H), 3.95(s, 2H), 4.20 4.33(2s, 2H), 4.4-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.8-7.0(m, 4H), 7.21(broad, 4H), 7.32(d, J=9.0, 2H), 8.36 8.82(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［４，５－ジクロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物342mg(0.496mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物285mg（収率９２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.51(s, 3H), 2.61 2.66(2s, 3H), 2.7-3.1(m, 6H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.95 3.97(2s, 2H), 4.37 4.54(2s, 2H), 4.6-4.8(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.9-7.0(m, 3H), 7.06(s, 1H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.44(d, J=9.0, 2H), 8.66(broad t, 1H), 8.88(brs, 2H).
　実施例７３～９６の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
実施例９７：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７８の化合物2.24g(6.21mmol)、参考例１７の化合物1.47g(7.96mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物2.48g（収率８１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.83(s, 3H), 4.01(d, J=11.7, 2H), 4.11(s, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.46(s, 2H), 6.90(d, J=8.7, 1H), 6.98(d, J=8.7, 2H), 7.18-7.25(m, 6H), 7.44(d, J=8.7, 2H), 12.66(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物549mg(1.12mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.20ml(1.6mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物655mg（収率１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.91(s, 3H), 3.20-3.35(m, 2H), 4.00(s, 2H), 4.08(d, J=11.4, 2H), 4.21(d, J=11.4, 2H), 4.47(s, 2H), 6.82(d, J=8.4, 1H), 6.91(d, J=8.7, 2H), 7.12(d, J=8.4, 1H), 7.18-7.29(m, 5H), 7.32(d, J=8.7, 2H), 8.10(broad t, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物438mg(0.746mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物481mg（収率９８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.6-2.0(m, 4H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.01(s, 2H), 4.03(d, J=11.7, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.58(s, 2H), 6.89(d, J=8.4, 1H), 6.99(d, J=8.7, 2H), 7.15(s, 1H), 7.19(d, J=8.4, 1H), 7.24(broad, 4H), 7.47(d, J=8.7, 2H), 8.60(t, J=5.7, 1H), 10.39(brs, 1H).
実施例９８：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例９７ステップＡで得られた化合物470mg(0.957mmol)、参考例１の化合物313mg(1.49mmol)、トリエチルアミン0.22ml(1.6mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物550mg（収率８９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.38 1.43(2s, 9H), 2.78(s, 3H), 2.91(s, 3H), 3.1-3.3(m, 4H), 3.98(s, 2H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.21(d, J=11.7, 2H), 4.50(s, 2H), 6.81(d, J=8.1, 1H), 6.91(d, J=8.7, 2H), 7.08-7.13(m, 2H), 7.19-7.28(m, 4H), 7.33(d, J=8.7, 2H), 8.27 8.61(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物528mg(0.816mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物456mg（収率９０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.49(s, 3H), 2.7-2.9(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.99(s, 2H), 4.03(d, J=11.7, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.55(s, 2H), 6.89(d, J=8.4, 1H), 6.98(d, J=9.0, 2H), 7.16(d, J=1.8, 1H), 7.20(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 7.25(broad, 4H), 7.46(d, J=9.0, 2H), 8.51(t, 5.7, 1H), 8.84(brs, 2H).
実施例９９：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［エチル（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例９７ステップＡで得られた化合物436mg(0.888mmol)、参考例１５の化合物197mg(0.893mmol)、トリエチルアミン0.14ml(1.0mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物442mg（収率７７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.16(t, J=7.1, 3H), 2.94(s, 3H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.4-3.5(m, 4H), 4.04(d, J=11.4, 2H), 4.20(d, J=11.4, 2H), 4.31(s, 2H), 4.47(s, 2H), 6.77(d, J=9.0, 1H), 6.88(d, J=9.0, 2H), 7.05-7.08(m, 2H), 7.10-7.27(m, 4H), 7.30(d, J=9.0, 2H), 8.09(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物427mg(0.664mmol)を用いて、実施例６ステップＢの方法に従い、表記化合物280mg（収率６７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.07 1.14(2t, J=7.1, 3H), 2.7-3.0(m, 2H), 2.81 2.84(2s, 3H), 3.1-3.5(m, 4H), 3.8-4.3(m, 6H), 4.40 4.54(2s, 2H), 6.8-7.0(m, 3H), 7.1-7.3(m, 6H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.85 8.01(2broad, 2H), 8.51 8.72(2broad, 1H).
実施例１００：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｓ）－１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド
　実施例９７ステップＡで得られた化合物308mg(0.627mmol)、参考例１２の化合物258mg(1.09mmol)、トリエチルアミン0.15ml(1.1mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物389mg（収率９２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.31 1.44(2s, 9H), 1.4-1.9(m, 4H), 2.87 2.92(2s, 3H), 3.0-3.8(m, 5H), 3.9-4.7(m, 8H), 6.79(d, J=8.1, 1H), 6.9-7.0(m, 2H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.1-7.4(m, 6H), 8.43 8.65(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物372mg(0.553mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物318mg（収率８９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.3-1.6(m, 1H), 1.7-1.9(m, 3H), 2.83(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.5(m, 3H), 4.01(s, 2H), 4.01(d, J=11.6, 2H), 4.18(d, J=11.6, 2H), 4.55(s, 2H), 6.89(d, J=8.1, 1H), 7.00(d, J=9.0, 2H), 7.17(s, 1H), 7.20(d, J=8.1, 1H), 7.24(broad, 4H), 7.47(d, J=9.0, 2H), 8.6(brs, 1H), 8.65(t, J=5.9, 1H), 9.33(brs, 1H).
実施例１０１：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－〔２－｛イソプロピル［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕グリシンアミド
　実施例９７ステップＡで得られた化合物501mg(1.02mmol)、参考例７の化合物433mg(1.51mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物512mg（収率６６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.14(d, J=6.9, 6H), 2.91(s, 3H), 3.2-3.3(m, 4H), 3.9-4.2(m, 1H), 4.03(s, 2H), 4.12(d, J=11.9, 2H), 4.20(d, J=11.9, 2H), 4.63(s, 2H), 6.80(d, J=8.7, 1H), 6.92(d, J=8.7, 2H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.2-7.3(m, 4H), 7.32(d, J=8.7, 2H), 7.5-7.7(m, 3H), 7.8-7.9(m, 1H), 8.67(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物510mg(0.671mmol)を用いて、実施例１５ステップＢ、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物317mg（収率８５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.18(d, J=6.4, 6H), 2.7-2.9(m, 2H), 2.84(s, 3H), 3.10-3.35(m, 3H), 3.99(s, 2H), 4.04(d, J=11.7, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.55(s, 2H), 6.88(d, J=8.3, 1H), 6.99(d, J=8.9, 2H), 7.17(dd, J=1.9, 8.3, 1H), 7.21(d, J=1.9, 1H), 7.24(broad. 4H), 7.46(d, J=8.9, 2H), 8.54(t, J=5.7, 1H), 8.90(brs, 2H).
実施例１０２：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－アミノエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（tert－ブトキシカルボニル）アミノエチル］グリシンアミド
　実施例９７ステップＡで得られた化合物397mg(0.809mmol)、tert－ブチル　（２－アミノエチル）カーバメート197mg(1.23mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物477mg（収率８５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 2.93(s, 3H), 3.0-3.3(m, 4H), 4.00(s, 2H), 4.13(d, J=11.7, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.53(s, 2H), 4.16(broad, 1H), 6.84(d, J=8.1, 1H), 6.90(d, J=9.0, 2H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.20-7.33(m, 4H), 7.34(d, J=9.0, 2H), 8.71(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－アミノエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物464mg(0.733mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物357mg（収率８０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.7-2.8(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.02(d, J=11.7, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.53(s, 2H), 6.89(d, J=8.3, 1H), 6.98(d, J=8.8, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.25(broad, 4H), 7.46(d, J=8.8, 2H), 8.05(brs, 2H), 8.49(t, J=5.7, 1H).
実施例１０３：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］エチル｝グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ブロモエチル）グリシンアミド
　実施例９７ステップＡで得られた化合物1.89g(3.85mmol)、２－ブロモエチルアミン　臭化水素酸塩952mg(4.65mmol)、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン0.79ml(4.65mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.89g（収率８２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.91(s, 3H), 3.36(t, J=6.0, 2H), 3.51-3.58(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.11(d, J=11.4, 2H), 4.21(d, J=11.4, 2H), 4.54(s, 2H), 6.83(d, J=8.3, 1H), 6.93(d, J=9.0, 2H), 7.13(dd, J=1.8, 8.3, 1H), 7.18(d, J=1.8, 1H), 7.2-7.3(m, 4H), 7.33(d, J=9.0, 2H), 8.63(t, J=5.7, 1H). 
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物531mg(0.890mmol)、（Ｒ）－３－ピロリジノール0.5mlを用いて、参考例１０ステップＢの方法に従い、表記化合物360mg（収率６７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 1H), 1.9-2.0(m, 1H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.42(t, J=5.7, 2H), 2.8-2.9(m, 2H), 2.90(s, 3H), 3.1-3.4(m, 2H), 3.7-4.2(m, 8H), 4.38(d, J=18.5, 1H), 4.52(d, J=18.5, 1H), 6.85(d, J=8.4, 1H), 6.95(d, J=9.0, 2H), 7.11(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 7.15-7.28(m, 5H), 7.35(d, J=9.0, 2H), 8.80(broad t, 1H).
実施例１０４：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（３S）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］エチル｝グリシンアミド
　実施例１０３ステップＡで得られた化合物611mg(1.02mmol)、（S）－３－ピロリジノール0.5mlを用いて、参考例１０ステップＢの方法に従い、表記化合物490mg（収率７９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 1H), 1.9-2.0(m, 1H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.42(t, J=5.7, 2H), 2.8-2.9(m, 2H), 2.90(s, 3H), 3.1-3.4(m, 2H), 3.7-4.2(m, 8H), 4.38(d, J=18.5, 1H), 4.52(d, J=18.5, 1H), 6.85(d, J=8.4, 1H), 6.95(d, J=9.0, 2H), 7.11(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 7.15-7.28(m, 5H), 7.35(d, J=9.0, 2H), 8.80(broad t, 1H).
実施例１０５：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル］グリシンアミド
　実施例１０３ステップＡで得られた化合物670mg(1.05mmol)、４－ヒドロキシピペリジン670mg(6.62mmol)を用いて、参考例１０ステップＢの方法に従い、表記化合物490mg（収率７９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.33(d, J=4.5, 1H), 1.4-1.5(m, 2H), 1.7-1.8(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.30(t, J=6.5, 2H), 2.6-2.7(m, 2H), 2.91(s, 3H), 3.23-3.30(m, 2H), 3.5-3.7(m, 1H), 3.99(s, 2H), 4.06(d, J=11.4, 2H), 4.20(d, J=11.4, 2H), 4.47(s, 2H), 6.83(d, J=8.1, 1H), 6.91(d, J=9.0, 2H), 7.12(dd, J=1.5, 8.1, 1H), 7.19(d, J=1.5, 1H), 7.2-7.3(m, 4H), 7.33(d, J=9.0, 2H), 8.14(t, J=5.1, 1H).
実施例１０６：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７８の化合物581mg(1.61mmol)、参考例１９の化合物400mg(1.97mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物761mg（収率９３％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.94(s, 3H), 4.0-4.3(m, 6H), 4.55(s, 2H), 6.81(d, J=8.4, 1H), 6.9-7.0(m, 4H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.35(d, J=9.0, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物386mg(0.758mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.145ml(1.16mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物281mg（収率６１％）を淡茶色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.90(s, 3H), 3.25-3.33(m, 2H), 4.00(s, 2H), 4.0-4.25(m, 4H), 4.46(s, 2H), 6.82(d, J=8.3, 1H), 6.85-7.00(m, 2H), 6.91(d, J=9.0, 2H), 7.12(dd, J=1.5, 8.3, 1H), 7.13-7.18(m, 2H), 7.33(d, J=9.0, 2H), 8.07(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物275mg(0.454mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物260mg（収率８４％）を淡茶色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.6-2.0(m, 4H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.3-3.6(m, 2H), 4.0-4.3(m, 4H), 4.01(s, 2H), 4.58(s, 2H), 6.89(d, J=8.1, 1H), 6.99(d, J=8.9, 2H), 7.0-7.3(m, 5H), 7.47(d, J=8.9, 2H), 8.58(t, J=5.7, 1H), 10.36(brs, 1H).
実施例１０７：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１０６ステップＡで得られた化合物355mg(0.698mmol)、参考例１の化合物219mg(1.49mmol)、トリエチルアミン0.155ml(1.11mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物228mg（収率４９％）を淡灰色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.33 1.38(2s, 9H), 2.78(s, 3H), 2.91(s, 3H), 3.1-3.3(m, 4H), 3.97(s, 2H), 4.0-4.2(m, 4H), 4.49(s, 2H), 6.81(d, J=8.1, 1H), 6.85-7.00(m, 4H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.34(d, J=9.0, 2H), 8.21 8.58(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物224mg(0.337mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物188mg（収率８７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.47(s, 3H), 2.7-2.9(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.0-4.5(m, 4H), 4.55(s, 2H), 6.89(d, J=8.3, 1H), 6.98(d, J=8.9, 2H), 7.0-7.3(m, 5H), 7.46(d, J=8.9, 2H), 8.50(t, J=5.6, 1H), 8.86(brs, 2H).
実施例１０８：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（４－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［（４－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７８の化合物422mg(1.17mmol)、参考例１８の化合物289mg(1.43mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物511mg（収率８６％）を茶色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.94(s, 3H), 4.0-4.3(m, 4H), 4.17(s, 2H), 4.57(s, 2H), 6.81(d, J=8.4, 1H), 6.93(d, J=9.0, 2H), 6.95-7.03(m, 2H), 7.14(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 7.20(d, J=2.1, 1H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.35(d, J=9.0, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（４－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物499mg(0.981mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.17ml(1.35mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物455mg（収率７７％）を茶色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.5-1.8(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.90(s, 3H), 3.26-3.34(m, 2H), 4.00(s, 2H), 4.0-4.3(m, 4H), 4.47(s, 2H), 6.82(d, J=8.1, 1H), 6.91(d, J=9.0, 2H), 6.95-7.02(m, 2H), 7.12(dd, J=2.1, 8.1, 1H), 7.18(d, J=2.1, 1H), 7.2-7.3(m, 1H), 7.33(d, J=9.0, 2H), 8.07(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（４－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物449mg(0.742mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物473mg（収率９４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.7-2.0(m, 4H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.85(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 4.01(s, 2H), 4.0-4.3(m, 4H), 4.60(s, 2H), 6.89(d, J=8.1, 1H), 6.99(d, J=8.7, 2H), 7.0-7.2(m. 4H), 7.2-7.4(m, 1H), 7.47(d, J=8.7, 2H), 8.58(t, J=5.6, 1H), 10.43(brs, 1H).
実施例１０９：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７８の化合物800mg(2.22mmol)、参考例２３の化合物 490mg(2.66mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物763mg（収率７０％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.73(dd, J=6.0, 16.5, 1H), 2.74 2.75(2s, 3H), 2.90-3.20(m, 3H), 4.19(s, 2H), 4.35 4.47(2s, 2H), 4.45-4.60(m, 0.4H), 5.35-5.50(m, 0.6H), 6.75-6.80(m, 1H), 6.90-6.95(m, 2H), 7.05-7.20(m, 6H), 7.30-7.40(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物380mg(0.78mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.15ml(1.17mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物389mg（収率８６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.60-1.75(m, 4H), 2.35-2.50(m, 6H), 2.70 2.72(2s, 3H), 2.76(dd, J=6.0, 16.5, 1H), 2.90-3.15(m, 3H), 3.32(q, J=6.6, 2H), 4.03(s, 2H), 4.24 4.38(2s, 2H), 4.45-4.60(m, 0.4H), 5.35-5.50(m, 0.6H), 6.81(d, J=8.4, 1H), 6.93(d, J=8.4, 2H), 7.05-7.20(m, 6H), 7.34(d, J=9.0, 2H), 8.23 8.33(2t, J=5.4, 1H).
実施例１１０：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１０９ステップＡで得られた化合物341mg(0.696mmol)、参考例１の化合物232mg(1.11mmol)、トリエチルアミン0.155ml(1.11mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物400mg（収率８９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.40(s, 9H), 2.6-2.9(m, 1H), 2.70 2.72(2s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.9-3.2(m, 3H), 3.2-3.4(m, 4H), 4.00(s, 2H), 4.26 4.40(2s, 2H), 4.5-4.6(m, 0.4H), 5.3-5.5(m, 0.6H), 6.81(d, J=9.0, 1H), 6.92(d, J=8.9, 2H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.35(d, J=8.9, 2H), 8.39 8.82(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物388mg(0.600mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物335mg（収率９６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.49(s, 3H), 2.63 2.70(2s, 3H), 2.8-3.1(m, 6H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.98 4.00(2s, 2H), 4.40 4.57(2s, 2H), 4.6-4.8(m, 0.4H), 5.1-5.3(m, 0.6H), 6.89(d, J=8.4, 1H), 7.00(d, J=9.0, 2H), 7.1-7.3(m, 6H), 7.47(d, J=9.0, 2H), 8.6-8.7(m, 1H), 8.83(broad, 2H).
実施例１１１：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１０９ステップＡで得られた化合物523mg(1.07mmol)、参考例３の化合物325mg(1.61mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物678mg（収率９８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.01(d, J=6.2, 6H), 1.37(s, 9H), 2.62 2.70(2s, 3H), 2.75-3.10(m, 8H), 3.90-4.05(m, 1H), 3.95(s, 2H), 4.35 4.52(2s, 2H), 4.61-4.70(m, 0.4H), 5.17-5.24(m, 0.6H), 6.88(d, J=8.4, 1H), 6.99(d, J=8.8, 2H), 7.12-7.21(m, 6H), 7.42-7.47(m, 2H), 8.43-8.59(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物678mg(1.05mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物440mg（収率６９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.21(d, J=6.3, 6H), 2.63(s, 1H), 2.70(s, 2H), 2.72-3,16(m, 6H), 3.18-3.42(m, 3H), 3.99(s, 2H), 4.39 4.57(2s, 2H), 4.60-4.77(m, 0.4H), 5.22-5.37(m, 0.6H), 6.88(d, J=8.7, 1H), 7.01(d, J=8.7, 2H), 7.12-7.24(m, 6H), 7.46(d, J=9.0, 2H), 8.63-8.69(m, 1H), 8.93(brs, 2H).
実施例１１２：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－〈２－〔メチル｛４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－イル｝アミノ〕－２－オキソエチル〉グリシン
　参考例７８の化合物670mg(1.86mmol)、参考例４７の化合物670mg(2.23mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.33g（収率＞１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.66(d, J=8.5, 2H), 2.90(s, 3H), 2.95-3.05(m, 4H), 3.83(d, J=10.2, 2H), 4.11(s, 2H), 4.42(s, 2H), 6.77(d, J=8.3, 1H), 6.87(d, J=8.8, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.32(d, J=8.8, 2H), 7.65-7.80(m, 3H), 8.01(dd, J=2.2 9.3, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－〈２－〔メチル｛４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－イル｝アミノ〕－２－オキソエチル〉－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物650mg(1.01mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.19ml(1.52mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物710mg（収率９５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 2.35-2.50(m, 6H), 2.63(d, J=8.7, 2H), 2.86(s, 3H), 2.90-3.00(m, 4H), 3.28(q, J=6.6, 2H), 3.81(d, J=10.2, 2H), 3.95(s, 2H), 4.35(s, 2H), 6.77(d, J=8.4, 1H), 6.87(d, J=8.7, 2H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.31(d, J=9.0, 2H), 7.65-7.80(m, 4H), 8.00(dd, J=2.4, 9.3, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピペラジン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物710mg(0.96mmol)を用いて、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物430mg（収率８１％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.75(m, 4H), 2.35-2.45(m, 6H), 2.55(d, J=8.7, 2H), 2.75-2.90(m, 4H), 2.88(s, 3H), 3.03(d, J=10.5, 2H), 3.27(q, J=6.9, 2H), 3.99(s, 2H), 4.39(s, 2H), 6.81(d, J=8.4, 1H), 6.90(d, J=9.0, 2H), 7.10(dd, J=2.1, 8.1, 1H), 7.14(d, J=1.5, 1H), 7.31(d, J=9.0, 2H), 8.00(dd, J=2.4, 9.3, 1H), 8.16(t, J=5.4, 1H).
ステップＤ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物430mg (0.78mmol)を用いて、実施例５５および実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物395mg（収率７６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.80-2.00(m, 4H), 2.65-3.00(m, 8H), 2.74(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.10(q, J=5.7, 2H), 3.30-3.55(m, 6H), 4.03(s, 2H), 4.58(s, 2H), 6.87(d, J=8.1, 1H), 6.97(d, J=8.4, 2H), 7.15(s, 1H), 7.19(d, J=8.7, 1H), 7.46(d, J=8.4, 2H), 8.68(t, J=5.4, 1H), 10.68(brs, 1H).
実施例１１３：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－〈２－〔メチル｛４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－イル｝アミノ〕－２－オキソエチル〉－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１１２ステップＡで得られた化合物650mg(1.01mmol)、参考例１の化合物426mg(2.02mmol)、トリエチルアミン0.56ml(4.0mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物630mg（収率７８％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.26(s, 9H), 2.60-3.10(m, 12H), 3.15-3.30(m, 4H), 3.81(d, J=11.7, 2H), 3.91(s, 2H), 4.30-4.50(m, 2H), 6.77(d, J=8.1, 1H), 6.86(d, J=8.7, 2H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.32(d, J=8.7, 2H), 7.65-7.80(m, 3H), 8.02(dd, J=2.1 9.0, 1H), 8.25 8.51(2brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピペラジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物630mg(0.79mmol)を用いて、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物380mg（収率７９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 2.50-2.70(m, 2H), 2.70-2.90(m, 10H), 3.03(d, J=11.1, 2H), 3.15-3.30(m, 4H), 3.96(s, 2H), 4.45(s, 2H), 6.80(d, J=8.7, 1H), 6.88(d, J=8.7, 2H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.32(d, J=9.0, 2H), 8.38 8.66(2brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物380mg (0.62mmol)を用いて、実施例５５の方法に従い、表記化合物380mg（収率８９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41 1.44(2s, 9H), 2.70-3.00(m, 14H), 3.10-3.30(m, 5H), 3.77(d, J=8.6, 2H), 3.91(s, 2H), 4.20-4.40(m, 2H), 6.70-6.90(m, 5H), 7.27(d, J=8.8, 2H), 8.22 8.48(2brs, 1H).
ステップＤ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物380mg (0.55mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物262mg（収率７６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.65-2.90(m, 8H), 2.78(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.29(q, J=6.1, 2H), 3.35(s, 3H), 3.49(d, J=9.6, 2H), 3.99(s, 2H), 4.51(s, 2H), 6.88(d, J=8.2, 1H), 6.97(d, J=9.0, 2H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.46(d, J=9.0, 2H), 8.56(t, J=5.6, 1H), 8.79(brs, 2H).
実施例１１４：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７８の化合物500mg(1.39mmol)、参考例３８の化合物389mg(2.77mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物600mg（収率８９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.25-1.72(m, 5H), 1.90-1.97(m, 1H), 2.41-2.51(m, 4H), 2.81-2.95(m, 5H), 4.15(s, 2H), 4.46(s, 2H), 6.78(d, J=8.4, 1H), 6.89(d, J=8.7, 2H), 7.08-7.17(m, 2H), 7.26-7.35(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物600mg(1.24mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.22ml(1.72mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物620mg（収率８６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.88-1.70(m, 9H), 1.90-1.96(m, 1H), 2.31-2.43(m, 10H), 2.78(s, 3H), 2.82-2.92(m, 2H), 3.26-3.32(m, 2H), 4.01(s, 2H), 4.38(s, 2H), 6.80(d, J=8.28, 1H), 6.89(d, J=8.88, 2H), 7.07-7.14(m, 2H), 7.27-7.32(m, 2H), 8.30(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物620mg(1.07mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物430mg（収率６５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.23-1.91(m, 10H), 2.33-2.5(m, 4H), 2.68(s, 3H), 2.76-2.89(m, 4H), 3.09(brs, 2H), 3.35-3.56(m, 4H), 4.04(s, 2H), 4.51(s, 2H), 6.85-7.19(m, 5H), 7.45(d, J=8.1, 2H), 8.69-8.78(m, 1H), 10.46-10.86(broad, 1H).
実施例１１５：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－ピロリジン－１－イル（メチル）アミノ｝－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７８の化合物500mg(1.39mmol)、参考例３５の化合物228mg(1.67mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物378mg（収率６１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.58-1.84(m, 4H), 2.65-2.72(m, 7H), 4.08(s, 2H), 4.40(s, 2H), 6.88(d, J=8.0, 1H), 6.94-6.98(m, 2H), 7.15-7.21(m, 2H), 7.40-7.44(m, 2H), 12.0-12.8(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物378mg(0.85mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.16ml(1.28mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、Ｃ方法に従い、表記化合物200mg（収率３８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.60-1.99(m, 8H), 2.60-2.78(m, 7H), 2.80-3.01(m, 2H), 3.05-3.14(m, 2H), 3.33-3.39(m, 2H), 3.40-3.58(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.55(s, 2H), 6.86(d, J=11.1, 1H), 6.96(d, J=8.7, 2H), 7.09(s, 1H), 7.17(d, 8.4, 1H), 7.46(d, J=9.0, 2H), 8.69(t, J=5.7, 1H), 10.66(brs, 1H).
実施例１１６：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　実施例１１５ステップＡで得られた化合物500mg(1.13mmol)、tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート295mg(1.70mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物414mg（収率６４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.60-1.79(m, 4H), 2.48-2.52(m, 3H), 2.61-2.88(m, 9H), 3.30(q, J=12.0, 2H), 3.99(s, 2H), 4.50(s, 2H), 6.86(d, J=8.3, 1H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.10(d, J=1.4, 1H), 7.18(d, J=8.3, 1H), 7.40-7.46(m, 2H), 8.60(t, J=5.6, 1H), 8.91(brs, 2H).
実施例１１７：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　実施例１１５ステップＡで得られた化合物500mg(1.13mmol)、参考例３の化合物343mg(1.70mmol)を用いて、実施例１ステップＢおよび実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物584mg（収率８６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.20(d, J=6.3, 6H), 1.59-1.79(m, 4H), 2.59-2.87(m, 9H), 3.18-3.32(m, 3H), 3,99(s, 2H), 4.94(s, 2H), 6.86(d, J=8.1, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 7.10(d, J=1.8, 1H), 7.18(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 7.41-7.46(m, 2H), 8.62(t, J=5.7, 1H), 8.86(brs, 2H).
実施例１１８：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７８の化合物500mg(1.39mmol)、参考例３６の化合物225mg(1.67mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物370mg（収率６０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.70(s, 3H), 3.31-3.62(m, 4H), 4.10(s, 2H), 4.45(s, 2H), 5.80(s, 2H), 6.88(d, J=8.1, 1H), 6.98(d, J=8.9, 2H), 7.17-7.22(m, 2H), 7.43(d, J=8.9, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物370mg(0.84mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.16ml(1.26mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、Ｃの方法に従い、表記化合物189mg（収率３７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.75-2.00(m, 4H), 2.70(s, 3H), 2.80-2.98(m, 2H), 3.10(d, J=5.4, 2H), 3.36(d, J=5.7, 2H), 3.49(d, J=5.1, 2H), 3.56-3.65(m, 4H), 3.99(s, 2H), 4.61(s, 2H), 5.80(s, 2H), 6.86(d, J=8.1, 1H), 6.98(d, J=8.7, 2H), 7.08(s, 1H), 7.18(d, J=8.4, 1H), 7.45(d, J=8.7, 2H), 8.68(t, J=5.4, 1H), 10.89(brs, 1H).
実施例１１９：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　実施例１１８ステップＡで得られた化合物500mg(1.13mmol)、tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート295mg(1.70mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物514mg（収率８０％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.48-2.53(m, 3H), 2.70(s, 3H), 2.86(t, J=5.7, 2H), 3.23-3.65(m, 2H), 3.61(s, 4H), 3.98(s, 2H), 4.54(s, 2H), 5.80(s, 2H), 6.86(d, J=8.4, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 7.11(d, J=1.5, 1H), 7.19(dd, J=1.5, 8.4, 1H), 7.45(d, J=8.7, 2H), 8.55(t, J=6.0, 1H), 8.81(brs, 2H).
実施例１２０：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　実施例１１８ステップＡで得られた化合物500mg(1.13mmol)、参考例３の化合物343mg(1.70mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物533mg（収率７９％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.20(d, J=6.5, 6H), 2.71(s, 3H), 2.75-2.92(m, 2H),3.21-3.38(m, 3H), 3.61(s, 4H), 3.99(s, 2H), 4.54(s, 2H), 5.80(s, 2H), 6.85(d, J=8.3, 1H), 6.99(dd, J=6.8, 2.1, 2H), 7.11(d, J=1.8, 1H), 7.18(dd, J=1.7, 8.3, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 8.60(t, J=5.6, 1H), 8.95(brs, 2H).
　実施例９７～１２０の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
実施例１２１：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７８の化合物366mg(1.01mmol)、参考例３９の化合物176mg(1.52mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物467mg（収率＞１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.50-2.54(m, 2H), 2.71-2.83(m, 5H), 3.42(t, J=11.1, 2H), 3.76(d, J=10.8, 2H), 4.09(s, 2H), 4.43(s, 2H), 6.88(d, J=8.7, 1H), 6.98(d, J=9.0, 2H), 7.18-7.26(m, 2H), 7.43(d, J=8.7, 2H), 12.61(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物467mg、参考例３の化合物306mg(1.53mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物258mg（収率４１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.19(d, J=6.6, 6H), 2.49-2.56(m, 2H), 2.76-2.84(m, 7H), 3.20-3.49(m, 5H), 3.77(d, J=11.7, 2H), 3.99(s, 2H), 4.52(s, 2H), 6.87(d, J=8.1, 1H), 6.97(d, J=8.7, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.44(d, J=9.0, 2H), 8.58(t, J=5.6, 1H), 8.73(brs, 2H).
実施例１２２：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－４－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－４－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７９の化合物800mg(2.22mmol)、参考例１７の化合物530mg(2.87mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物850mg（収率７８％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.84(s, 3H), 4.06(d, J=11.7, 2H), 4.17(d, J=11.7, 2H), 4.19(s, 2H), 4.68(s, 2H), 6.86-6.93(m, 3H), 7.22(d, J=2.4, 1H), 7.20-7.40(m, 7H), 13.69(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－４－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物420mg(0.86mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.16ml(1.29mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、Ｃの方法に従い、表記化合物448mg（収率８１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.80-2.00(m, 4H), 2.80(s, 3H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.08(q, J=6.0, 2H), 3.30(d, J=6.0, 2H), 3.40-3.50(m, 2H), 4.05(d, J=11.4, 2H), 4.06(s, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.69(s, 2H), 6.77(d, J=8.4, 1H), 6.92(d, J=9.0, 2H), 7.20-7.30(m, 5H), 7.43-7.50(m, 3H), 8.64(t, J=5.4, 1H), 10.73(brs, 1H).
実施例１２３：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－４－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－４－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１１２ステップＡで得られた化合物420mg(0.86mmol)、tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート225mg(1.29mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物560mg（収率１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41 1.44(2s, 9H), 2.78(s, 3H), 2.84(s, 3H), 3.20-3.50(m, 4H), 3.95-4.20(m, 6H), 4.61(s, 2H), 6.80(d, J=8.7, 1H), 6.88(d, J=9.0, 2H), 7.02(d, J=2.1, 1H), 7.10-7.40(m, 4H), 7.40-7.55(m, 2H), 7.60-7.70(m, 1H), 8.57 8.90(2brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－４－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物560mg(0.86mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物458mg（収率８６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.50(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.80-2.90(m, 2H), 3.25(q, J=5.9, 2H), 4.03(s, 2H), 4.05(d, J=11.7, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.64(s, 2H), 6.79(d, J=8.7, 1H), 6.91(d, J=8.9, 2H), 7.20-7.30(m, 5H), 7.40-7.50(m, 3H), 8.55(t, J=5.6, 1H), 8.95(brs, 2H).
実施例１２４：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７２の化合物1.00g(2.29mmol)、参考例２３の化合物505mg(2.75mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.31g（収率１００％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.88(t, J=7.5, 3H), 1.89(q, J=7.5, 2H), 2.68 2.69(2s, 3H), 2.70-2.80(m, 1H), 2.85-3.15(m, 3H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.90-4.00(m, 2H), 4.16(s, 2H), 4.28 4.39(2s, 2H), 4.50-4.60(m, 0.4H), 5.35-5.45(m, 0.6H), 6.74-6.95(m, 4H), 7.05-7.35(m, 7H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物1.31g(2.29mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.43ml(3.43mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.08g（収率７１％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.89(t, J=7.5, 3H), 1.65-1.80(m, 4H), 1.89(q, J=7.5, 2H), 2.30-2.45(m, 6H), 2.69 2.72(2s, 3H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.90-3.15(m, 3H), 3.25(q, J=7.2, 2H), 3.75-3.80(m, 2H), 3.95-4.10(m, 4H), 4.13 4.25(2s, 2H), 4.50-4.70(m, 0.4H), 5.40-5.55(m, 0.6H), 6.78-7.10(m, 5H), 7.10-7.30(m, 6H), 8.21 8.33(2broad t, 1H).
実施例１２５：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－プロピオニルフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例１２４ステップＢで得られた化合物540mg(0.82mmol)をメタノール30mlに溶解し、次いでｐ－トルエンスルホン酸・１水和物466mg(2.45mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残留物をクロロホルムに溶解した。これを希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物503mg（収率１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.2, 3H), 1.65-1.80(m, 4H), 2.30-2.45(m, 6H), 2.73 2.74(2s, 3H), 2.75-2.88(m, 1H), 2.95(q, J=7.2, 2H), 3.00-3.15(m, 3H), 3.24-3.32(m, 2H), 4.04(s, 2H), 4.20 4.33(2s, 2H), 4.50-4.65(m, 0.4H), 5.40-5.55(m, 0.6H), 6.85(d, J=8.4, 1H), 6.92(d, J=8.7, 2H), 7.10-7.20(m, 4H), 7.31(d, J=9.0, 2H), 7.40-7.60(m, 2H), 8.29 8.31(2t, J=5.4, 1H).
実施例１２６：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－プロピオニルフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７２の化合物1.00g(2.29mmol)、参考例１７の化合物550mg(2.98mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.07g（収率８２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.88(t, J=6.6, 3H), 1.88(q, J=6.6, 2H), 2.89(s, 3H), 3.75-3.85(m, 2H), 4.00-4.30(m, 8H), 4.50(s, 2H), 6.77-6.95(m, 4H), 7.13(d, J=2.1, 1H), 7.20-7.40(m, 6H), 13.61(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物530mg(0.94mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.18ml(1.41mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物530mg（収率８６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.89(t, J=7.5, 3H), 1.60-1.75(m, 4H), 1.89(q, J=7.5, 2H), 2.25-2.45(m, 6H), 2.90(s, 3H), 3.01(q, J=6.0, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.90-4.05(m, 4H), 4.09(d, J=11.1, 2H), 4.21(d, J=11.1, 2H), 4.38(s, 2H), 6.79-6.95(m, 4H), 7.07(d, J=1.8, 1H), 7.20-7.35(m, 6H), 8.07(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－プロピオニルフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物530mg(0.80mmol)を用いて、実施例１２５の方法に従い、表記化合物490mg（収率９９％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.22(t, J=7.2, 3H), 1.60-1.75(m, 4H), 2.30-2.50(m, 6H), 2.91(s, 3H), 2.95(q, J=7.2, 2H), 3.25(q, J=6.3, 2H), 4.02(s, 2H), 4.16(d, J=11.7, 2H), 4.24(d, J=11.7, 2H), 4.49(s, 2H), 6.85(d, J=8.1, 1H), 6.90(d, J=9.3, 2H), 7.20-7.30(m, 6H), 7.46(dd, J=2.1, 10.5, 1H), 7.61(d, J=1.8, 1H), 8.17 (brs, 1H).
実施例１２７：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－プロピオニルフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１２６ステップＡで得られた化合物530mg(0.94mmol)、tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート246mg(1.41mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物720mg（収率＞１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.88(t, J=7.5, 3H), 1.41(s, 9H), 1.89(q, J=7.5, 2H), 2.75(s, 3H), 2.91(s, 3H), 3.05-3.20(m, 4H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.95-4.25(m, 8H), 4.04(s, 2H), 6.79-6.95(m, 4H), 7.04(d, J=1.5, 1H), 7.20-7.35(m, 6H), 8.24 8.47(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－プロピオニルフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物720mgを用いて、実施例１２５の方法に従い、表記化合物400mg（ステップＡからの通算収率７４％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.5, 3H), 2.29(s, 3H), 2.53(t, J=6.0, 2H), 2.91(s, 3H), 2.95(q, J=7.5, 2H), 3.21-3.28(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.16(d, J=11.4, 2H), 4.24(d, J=11.4, 2H), 4.97(s, 2H), 6.80-6.95(m, 3H), 7.20-7.40(m, 6H), 7.45-7.70(m, 2H), 8.42(broad t, 1H).
実施例１２８：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－プロピオニルフェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－Ｎ－〈２－〔メチル｛４－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン－１－イル｝アミノ〕－２－オキソエチル〉グリシン
　参考例７２の化合物470mg(1.08mmol)、参考例４７の化合物 390mg(1.30mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物800mg（収率＞１００％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.86(t, J=7.5, 3H), 1.85(q, J=7.8, 2H), 2.68(d, J=7.8, 2H), 2.86(s, 3H), 2.85-3.00(m, 4H), 3.75-4.20(m, 8H), 4.36(s, 2H), 6.70-7.10(m, 5H), 7.20-7.35(m, 2H), 7.60-7.80(m, 3H), 8.00-8.10(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピペラジン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物800mg、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.20ml(1.62mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物570mg（ステップＡからの通算収率９３％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.86(t, J=7.2, 3H), 1.60-1.80(m, 4H), 1.87(q, d=7.5, 2H), 2.30-2.50(m, 6H), 2.62(d, J=8.1, 2H), 2.87(s, 3H), 2.70-3.10(m, 6H), 3.20-3.30(m, 2H), 3.75-3.85(m, 2H), 3.88(s, 2H), 3.95-4.05(m, 2H), 4.31(s, 2H), 6.75-7.00(m, 5H), 7.20-7.30(m, 2H), 8.14(t, J=5.7, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（２－エチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物570mg (0.91mmol)を用いて、実施例５５の方法に従い、表記化合物300mg（収率４７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.86(t, J=7.5, 3H), 1.70-1.80(m, 4H), 1.86(q, d=7.5, 2H), 2.31(t, J=7.2, 2H), 2.35-2.50(m, 4H), 2.70-3.00(m, 8H), 2.83(s, 3H), 2.88(s, 3H), 3.20-3.30(m, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.90-4.00(m, 4H), 4.29(s, 2H), 6.80-7.00(m, 5H), 7.25(d, J=9.0, 2H), 8.06(t, J=5.7, 1H).
ステップＤ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－プロピオニルフェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物300mg(0.42mmol)を用いて、実施例１２５及び実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物234mg（収率７９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.06(t, J=7.2, 3H), 1.80-2.00(m, 4H), 2.70-3.00(m, 10H), 2.78(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.25-3.55(m, 6H), 4.02(s, 2H), 4.61(s, 2H), 6.86(d, J=8.4, 1H), 6.94(d, J=8.8, 2H), 7.33(d, J=1.7, 1H), 7.40-4.48(m, 3H), 8.78(t, J=5.7, 1H), 10.52(brs, 1H).
実施例１２９：
Ｎ2－［５－アセチル－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　参考例７３で得られた化合物900mg(2.13mmol)、参考例１７の化合物472mg(2.56mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.16ml(1.26mmol)を用いて、実施例１ステップＡ、Ｂ、実施例１２５、および実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物353mg（収率６０％）を褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.78-2.01(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.80-3.00(m, 5H), 3.06(d, J=5.7, 2H), 3.28-3.37(m, 2H), 3.40-3.58(m, 2H), 4.00-4.09(m, 4H), 4.15-4.44(m, 2H), 4.63(s, 2H), 6.87(d, J=8.4, 1H), 6.96(d, J=9.0, 2H), 7.25(s, 4H), 7.34(d, J=1.8, 1H), 7.39-7.47(m, 3H), 8.60-8.71(m, 1H), 10.53(brs, 1H).
実施例１３０：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メトキシカルボニル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メトキシカルボニル）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７１の化合物0.50g(1.27mmol)、参考例２３の化合物0.47g(2.56mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.80g（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.74(s, 3H), 2.79(d, J=5.85, 1H), 2.95-3.16(m, 3H), 3.89(s, 3H), 4.18(s, 2H), 4.30 4.43(2s, 2H), 4.58 5.42(2m, 1H), 6.77-6.80(m, 1H), 6.89-6.94(m, 2H), 7.17-7.20(m, 4H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.59-7.69(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（メトキシカルボニル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.80g、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.27ml(2.11mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.86g（収率１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.82(brs, 4H), 2.49-3.14(m, 10H), 2.73(s, 3H), 3.32(q, J=6.0, 2H), 3.89(s, 3H), 4.09(s, 2H), 4.32 4.45(2s, 2H), 4.59 5.30(2m, 1H), 6.83(d, J=8.4, 1H), 6.91(d, J=8.7, 2H), 7.16-7.19(m, 4H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.50-7.61(m, 2H), 8.66(broad, 1H).
実施例１３１：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７０の化合物3.88g(8.90mmol)、参考例１７の化合物2.22g(12.0mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物3.70g（収率８１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.58(s, 9H), 2.93(s, 3H), 4.12-4.24(m, 6H), 4.55(s, 2H), 6.80(d, J=8.37, 1H), 6.87-6.90(m, 2H), 7.21-7.31(m, 6H), 7.4-7.5(m, 1H), 7.65(s, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.40g(0.71mmol)、参考例１の化合物231mg(1.09mmol)、トリエチルアミン0.16ml(1.1mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.54g（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.39-1.44(m, 9H), 1.59(s, 9H), 2.76(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.16-3.23(m, 4H), 3.98(s, 2H), 4.15-4.26(m, 4H), 4.48(s, 2H), 6.82-6.90(m, 3H), 7.22-7.30(m, 6H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.61(s, 1H), 8.21 8.55(2brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物0.54gを用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物0.23g（収率５２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.58(s, 9H), 2.07(brs, 1H), 2.30(s, 3H), 2.52(t, J=6.0, 2H), 2.91(s, 3H), 3.24(q, J=6.0, 2H), 3.99(s, 2H), 4.18(q, J=11.7, 4H), 4.49(s, 2H), 6.82-6.90(m, 3H), 7.20-7.3(m, 6H), 7.46-7.48(m, 1H), 7.62(s, 1H), 8.45(m, 1H).
実施例１３２：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１３１ステップＡで得られた化合物0.40g(0.71mmol)、参考例３の化合物222mg(1.10mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.62g（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.06(d, J=6.6, 6H), 1.42(brs, 9H), 1.59(s, 9H), 2.85-3.01(m, 2H), 2.92(s, 3H), 3.15-3.22(m, 2H), 3.99(s, 2H), 4.06-4.26(m, 5H), 4.48(s, 2H), 6.82(d, J=8.1, 1H), 6.89(d, J=8.7, 2H), 7.17-7.30(m, 6H), 7.47(d, J=7.5, 1H), 7.61(s, 1H), 8.3-8.5(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.62gを用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物0.29g（収率６３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.95(d, J=6.2, 6H), 1.58(s, 9H), 2.53(t, J=6.0, 2H), 2.62-2.68(m, 1H), 2.90(s, 3H), 3.22(q, J=6.0, 2H), 3.99(s, 2H), 4.14(d, J=12.0, 2H), 4.22(d, J=12.0, 2H), 4.48(s, 2H), 6.82-6.90(m, 3H), 7.22-7.29(m, 6H), 7.49(dd, J=1.5, 8.4, 1H), 7.62(d, J=1.8, 1H), 8.48(m, 1H).
実施例１３３：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例１３１ステップＡで得られた化合物2.86g(5.05mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.90ml(7.00mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物3.17g（収率９５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.58(s, 9H), 1.64-1.69(m, 4H), 2.32-2.39(m, 6H), 2.91(s, 3H), 3.24(q, J=6.2, 2H), 3.99(s, 2H), 4.14(d, J=11.8, 2H), 4.23(d, J=11.8, 2H), 4.44(s, 2H), 6.82-6.90(m, 3H), 7.22-7.29(m, 6H), 7.49(dd, J=2.0, 8.3, 1H), 7.63(d, J=1.7, 1H), 8.08-8.10(m, 1H).
実施例１３４：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７０の化合物1.60g(3.67mmol)、参考例２３の化合物1.11g(6.04mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.28g（収率６２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.56(s, 9H), 2.70-2.79(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.91-3.15(m, 3H), 4.14(s, 2H), 4.32 4.45(2s, 2H), 4.55-4.60 5.35-5.39(2m, 1H), 6.74-6.79(m, 1H), 6.86-6.91(m, 2H), 7.15-7.19(m, 4H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.4-7.65(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.50g(0.88mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.15ml(1.22mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.57g（収率９７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.58(s, 9H), 1.70(brs, 4H), 2.39-2.44(m, 6H), 2.72-3.14(m, 7H), 3.26-3.30(m, 2H), 4.03(s, 2H), 4.21 4.34(2s, 2H), 4.6-4.7 5.4-5.5(2m, 1H), 6.83(d, J=8.3, 1H), 6.90(d, J=8.6, 2H), 7.14-7.19(m, 4H), 7.28(d, J=8.9, 2H), 7.48-7.62(m, 2H), 8.22-8.37(m, 1H).
実施例１３５：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１３４ステップＡで得られた化合物0.28g(0.49mmol)、参考例３の化合物155mg(0.76mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.40g（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.07(d, J=6.8, 6H), 1.42(s, 9H), 1.58(s, 9H), 2.73-3.23(m, 11H), 3.8-4.5(broad, 1H), 4.01(s, 2H), 4.20 4.33(2s, 2H), 4.6-4.7 5.4-5.5(2m, 1H), 6.81(d, J=8.4, 1H), 6.90(d, J=8.7, 2H), 7.17-7.20(m, 4H), 7.29(dd, J=2.0, 8.6, 2H), 7.47-7.6(m, 2H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.40gを用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物0.28g（収率８８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.95(d, J=6.2, 6H), 1.58(s, 9H), 2.55-2.82(m, 7H), 2.97-3.13(m, 3H), 3.24-3.27(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.21 4.35(2s, 2H), 4.55-4.65 5.43-5.48(2m, 1H), 6.83(d, J=8.4, 1H), 6.89(d, J=8.6, 2H), 7.17-7.20(m, 4H), 7.29(d, J=8.8, 2H), 7.47-7.62(m, 2H), 8.58-8.67(m, 1H).
実施例１３６：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１３４ステップＡで得られた化合物0.50g(0.88mmol)、参考例１の化合物0.29g(1.38mmol)、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.52g（収率８２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(brs, 9H), 1.58(s, 9H), 2.73-2.85(m, 6H), 2.95-3.24(m, 8H), 4.01(s, 2H), 4.21 4.34(2s, 2H), 4.5-4.6 5.2-5.3(2m, 1H), 6.83(dd, J=2.1, 8.3, 1H), 6.89(d, J=8.7, 2H), 7.17-7.31(m, 6H), 7.47-7.59(m, 2H), 8.31 8.73(2brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.52g(0.721mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物0.28g（収率６３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.59(s, 9H), 2.1-2.31(m, 1H), 2.42-2.44(m, 2H), 2.65-2.86(m, 6H), 3.05-3.28(m, 5H), 4.01 4.07(2s, 2H), 4.38 4.53(2s, 2H), 4.65 5.41(2m, 1H), 6.81-6.90(m, 3H), 7.17-7.30(m, 6H), 7.46-7.60(m, 2H), 8.2-8.3 8.8-9.0(2m, 1H).
実施例１３７：
Ｎ2－［５－カルボキシ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例１３３で得られた化合物0.50g(0.75mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.92mlを加え、室温下一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得られた油状物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物0.56g（収率８２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.99-2.04(m, 4H), 2.73(brs, 2H), 2.89(s, 3H), 3.09(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.82(brs, 2H), 4.05-4.18(m, 6H), 4.59(s, 2H), 6.82(d, J=8.4, 1H), 6.92(d, J=9.0, 2H), 7.19-7.33(m, 6H), 7.5(m, 1H), 7.63(s, 1H), 9.43(t, J=6.0, 1H), 11.9(brs, 1H).
実施例１３８：
Ｎ2－［５－カルボキシ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例１３０ステップＢで得られた化合物0.50g(0.81mmol)をメタノール 5ml－テトラヒドロフラン2.5ml 混合溶液に溶解し、次いで１規定水酸化ナトリウム水溶液6.5ml(6.5mmol)を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、１規定塩酸水溶液6.5mlを加えた。析出した固体をろ過、減圧下乾燥させることにより表記化合物0.35g（収率７３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.61(brs, 4H), 2.38-2.65(m, 9H), 2.70-3.23(m, 6H), 3.92(s, 2H), 4.25 4.41(2s, 2H), 4.6-4.7 5.2-5.3(2m, 1H), 6.82(d, J=8.3, 1H), 6.95-6.99(m, 2H), 7.15-7.19(m, 4H), 7.33-7.45(m, 3H), 8.47(m, 1H).
実施例１３９：
Ｎ2－｛２－（４－クロロフェノキシ）－５－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例１３７で得られた化合物0.30g(0.49mmol)をジクロロメタン4mlに溶解した。氷冷下攪拌下、トリエチルアミン0.09ml(0.64mmol)及びクロロギ酸イソブチル0.10ml(0.64mmol)を加え、その後、室温にて３時間攪拌した。次いで氷冷下攪拌下、４０％メチルアミン－メタノール溶液0.20gを加え、その後、室温にて一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－ジクロロメタン）にて精製することにより表記化合物0.15g（収率４９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.70(m, 4H), 2.35-2.40(m, 6H), 2.89(s, 3H), 2.98(d, J=4.8, 3H), 3.25(q, J=6.0, 2H), 4.00(s, 2H), 4.05(d, J=11.7, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.43(s, 2H), 6.6-6.7(m, 1H), 6.84-6.88(m, 2H), 7.2-7.32(m, 7H), 7.42(d, J=2.1, 1H), 8.28(m, 1H).
実施例１４０：
Ｎ2－｛２－（４－クロロフェノキシ）－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例１３７で得られた化合物0.30g(0.49mmol)、５０％ジメチルアミン水溶液0.22gを用いて、実施例１３９の方法に従い、表記化合物60mg（収率１９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.66-1.70(m, 4H), 2.37-2.45(m, 6H), 2.88(s, 3H), 3.01-3.06(m, 6H), 3.25(q, J=5.9, 2H), 3.98-4.18(m, 6H), 4.39(s, 2H), 6.84-6.96(m, 4H), 7.06(d, J=1.9, 1H), 7.18-7.3(m, 6H), 8.19-8.21(m, 1H).
実施例１４１：
Ｎ2－［５－（アミノカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例１３７で得られた化合物0.60g(0.99mmol)、７規定アンモニア－メタノール溶液0.70mlを用いて、実施例１３９の方法に従い、表記化合物0.38g（収率６３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.62-1.71(m, 4H), 2.36-2.41(m, 6H), 2.61(brs, 2H), 2.88(s, 3H), 3.26(q, J=6.5, 2H), 4.02-4.19(m, 6H), 4.44(s, 2H), 6.83-6.90(m, 3H), 7.19-7.29(m, 6H), 7.36(dd, J=2.0, 8.3, 1H), 7.53(d, J=2.0, 1H), 8.25(m, 1H).
実施例１４２：
Ｎ2－［５－アミノ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　
ステップＡ：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７６の化合物948mg(2.10mmol)、参考例１７の化合物466mg(2.52mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物987mg（収率８１％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.45(s, 9H), 2.89(s, 3H), 4.06(s, 2H), 4.11-4.24(m, 4H), 4.50(s, 2H), 6.46(brs, 1H), 6.76-6.82(m, 3H), 6.96-6.98(m, 2H), 7.19-7.29(m, 6H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］（イソプロピルアミノ）エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物980mg(1.69mmol)、参考例７の化合物533mg(1.86mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.27g（収率８９％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.13(d, J=6.9, 6H), 1.52(s, 9H), 2.92(s, 3H), 3.14-3.19(m, 4H), 3.97(s, 2H), 4.00-4.16(m, 1H), 4.21(s, 4H), 4.48(s, 2H), 6.49(brs, 1H), 6.76-6.85(m, 4H), 7.06(s, 1H), 7.20-7.25(m, 6H), 7.58(m, 1H), 7.64-7.67(m, 2H), 7.90-7.93(m, 1H), 8.52(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－アミノ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物1.26g(1.48mmol)をジクロロメタン10mlに溶解した。氷冷攪拌下４規定塩酸－酢酸エチル溶液3.7ml(14.8mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体をろ過、減圧下乾燥させた。これに飽和重曹水を加えてジクロロメタンにて抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物1.04g（収率９３％）を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.15(d, J=6.9, 6H), 2.88(s, 3H), 3.22-3.23(m, 4H), 3.57(s, 2H), 3.91(s, 2H), 4.03-4.21(m, 5H), 4.41(s, 2H), 6.20(dd, J=2.7, 8.4, 1H), 6.32(d, J=2.7, 1H), 6.68(d, J=8.4, 1H), 6.78-6.81(m, 2H), 7.19-7.25(m, 6H), 7.58(m, 1H), 7.63-7.66(m, 2H), 7.94-7.97(m, 1H), 8.45(brs, 1H).
ステップＤ：
Ｎ2－［５－アミノ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＣで得られた化合物150mg(0.20mmol)を用いて、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物98.7mg（収率８７％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.96(d, J=6.3, 6H), 2.58(t, J=6.0, 2H), 2.67-2.71(m, 1H), 2.84(s, 3H), 3.25(q, J=6.0, 2H), 3.59(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.98(d, J=11.7, 2H), 4.16(d, J=11.4, 2H), 4.34(s, 2H), 6.19(dd, J=2.4, 8.4, 1H), 6.34(d, J=2.4, 1H), 6.68(d, J=8.7, 1H), 6.77-6.80(m, 2H), 7.18-7.27(m, 6H), 8.40(brs, 1H).
実施例１４３：
Ｎ2－［５－アセチルアミノ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　
ステップＡ：
Ｎ2－［５－アセチルアミノ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］（イソプロピルアミノ）エチル｝グリシンアミド
　実施例１４２ステップＣで得られた化合物300mg(0.40mmol)、アセチルクロリド0.03ml(0.42mmol)を用いて、実施例５４ステップＢの方法に従い、表記化合物301mg（収率９５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.14(d, J=6.6, 6H), 2.14(s, 3H), 2.89(s, 3H), 3.24(s, 4H), 3.95(s, 2H), 4.03-4.20(m, 5H), 4.48(s, 2H), 6.78-6.85(m, 3H), 7.01(d, J=2.4, 1H), 7.17-7.25(m, 7H), 7.37(s, 1H), 7.59-7.67(m, 3H), 7.91-7.94(m, 1H), 8.64(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－アセチルアミノ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物300mg(0.38mmol)を用いて、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物194mg（収率８４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.94(d, J=6.3, 6H), 2.15(s, 3H), 2.57(t, J=6.0, 2H), 2.63-2.71(m, 1H), 2.85(s, 3H), 3.25(q, J=6.0, 2H), 3.93(s, 2H), 4.01(d, J=11.7, 2H), 4.16(d, J=11.4, 2H), 4.42(s, 2H), 6.80-6.89(m, 4H), 7.18-7.29(m, 7H), 7.52(s, 1H), 8.56(brs, 1H).
実施例１４４：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(メチルスルホニルアミノ)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(メチルスルホニルアミノ)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－［（２－ニトロフェニル）スルホニル］（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　実施例１４２ステップＣで得られた化合物300mg(0.40mmol)を用いて、実施例５５の方法に従い、表記化合物291mg（収率８８％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.13(d, J=6.9, 6H), 2.91(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.19-3.25(m, 4H), 4.01(s, 2H), 4.11-4.23(m, 5H), 4.53(s, 2H), 6.65-6.68(m, 2H), 6.80-6.87(m, 3H), 7.20-7.27(m, 6H), 7.59(m, 1H), 7.64-7.67(m, 2H), 7.91(m, 1H), 8.52(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(メチルスルホニルアミノ)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物290mg(0.35mmol)を用いて、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物190mg（収率８５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.96(d, J=6.0, 6H), 2.58(t, J=6.0, 2H), 2.67-2.71(m, 1H), 2.86(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.21-3.27(m, 2H), 3.99-4.05(m, 4H), 4.16(d, J=11.7, 2H), 4.45(s, 2H), 6.80-6.85(m, 5H), 7.18-7.28(m, 6H), 8.64(brs, 1H).
　実施例１２１～１４４の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
実施例１４５：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(メトキシカルボニルアミノ)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(メトキシカルボニルアミノ)フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７５の化合物330mg(0.81mmol)、参考例１７の化合物179mg(0.97mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物295mg（収率６８％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.87(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.00-4.22(m, 6H), 4.49(d, J=6.0, 2H), 6.77-6.85(m, 3H), 6.97-6.98(m, 1H), 7.20-7.29(m, 7H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(メトキシカルボニルアミノ)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物290mg(0.54mmol)、参考例３の化合物131mg(0.65mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物229mg（収率５９％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.06(d, J=6.9, 6H), 1.42(s, 9H), 2.87(s, 3H), 2.96(m, 2H), 3.16-3.18(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.95(s, 2H), 4.02-4.19(m, 5H), 4.39(s, 2H), 6.78-6.82(m, 3H), 6.97(s, 1H), 7.07(m, 2H), 7.18-7.28(m, 6H), 8.5(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(メトキシカルボニルアミノ)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物220mg(0.30mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物182mg（収率８７％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.16(d, J=6.0, 6H), 2.79(m, 2H), 2.86(s, 3H), 3.17-3.23(m, 3H), 3.67(s, 3H), 3.87(s, 2H), 4.07(d, J=11.7, 2H), 4.24(d, J=11.7, 2H), 4.45(s, 2H), 6.75(d, J=8.9, 1H), 6.80-6.83(m, 2H), 6.89(dd, J=2.1, 8.5, 1H), 7.03(d, J=1.8, 1H), 7.26(s, 4H), 7.34-7.37(m, 2H), 8.45(brs, 3H), 9.60(s, 1H).
実施例１４６：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン　メチルエステル
　参考例７８の化合物500mg(1.39mmol)、参考例１７の化合物282mg(1.53mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従って得た粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド4mlに溶解した。室温攪拌下、炭酸カリウム287mg(2.08mmol)、ヨウ化メチル0.13ml(2.08mmol)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、析出した固体をろ過し減圧下乾燥させた。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ジクロロメタン）にて精製することにより表記化合物473mg（収率６８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.96(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.09(d, J=12.0, 2H), 4.20-4.25(m, 4H), 4.48(s, 2H), 6.79(d, J=8.1, 1H), 6.90-6.93(m, 2H), 7.06-7.09(m, 2H), 7.20-7.22(m, 3H), 7.25-7.32(m, 3H).
ステップＢ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン　メチルエステル
　ステップＡで得られた化合物470mg(0.93mmol)をトルエン3mlに溶解し、室温下撹拌した。トリメチルシリルアジド0.50ml(3.72mmol)、ジブチルスズオキシド46mg(0.18mmol)を加え、２４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、メタノール10mlを加えさらに室温にて１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチル－ジエチルエーテル混合溶液で洗浄し、減圧下乾燥させることにより表記化合物304mg（収率６０％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.84(s, 3H), 3.55(s, 3H), 4.04(d, J=12.2, 2H), 4.22-4.24(m, 4H), 4.48(s, 2H), 6.94-6.97(m, 2H), 7.01(d, J=8.3, 1H), 7.25-7.29(m, 4H), 7.38-7.47(m, 3H), 7.53(d, J=1.7, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　ステップＢで得られた化合物300mg(0.55mmol)をメタノール3mlに溶解し、室温下撹拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温下6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後希塩酸水溶液を加えた。析出した固体をろ過、水で洗浄し、減圧下乾燥させることにより表記化合物286mg（収率９８％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.82(s, 3H), 3.99(d, J=11.3, 2H), 4.15-4.22(m, 4H), 4.49(s, 2H), 6.96-7.02(m, 3H), 7.25(s, 4H), 7.40-7.46(m, 3H), 7.56(s, 1H).
ステップＤ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物280mg(0.52mmol)、参考例３の化合物117mg(0.58mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物162mg（収率４５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.15(d, J=6.3, 6H), 2.84(m, 5H), 3.27(m, 3H), 4.02-4.07(m, 4H), 4.23(d, J=12.0, 2H), 4.58(s, 2H), 6.96-7.02(m, 3H), 7.25(s, 4H), 7.42-7.46(m, 3H), 7.57(s, 1H), 8.45-8.61(m, 3H).
実施例１４７：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例７７の化合物220mg(0.51mmol)、参考例１７の化合物103mg(0.56mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物203mg（収率７１％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.81(s, 3H), 2.93(s, 3H), 4.15-4.26(m, 6H), 4.58-4.60(m, 2H), 6.86-6.93(m, 3H), 7.23-7.26(m, 2H), 7.27-7.35(m, 5H), 7.57(d, J=1.8, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物200mg(0.35mmol)、参考例３の化合物86mg(0.43mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物106mg（収率４０％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.05(d, J=6.9, 6H), 1.42(s, 9H), 2.81(s, 3H), 2.92(m, 5H), 3.17-3.20(m, 2H), 4.03(s, 2H), 4.21-4.23(m, 5H), 4.51(s, 2H), 6.87-6.93(m, 3H), 7.19-7.26(m, 3H), 7.28-7.36(m, 5H), 7.56(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物105mg(0.14mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物89mg（収率８８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.14(d, J=6.3, 6H), 2.78-2.86(m, 8H), 3.24-3.29(m, 3H), 4.02-4.07(m, 4H), 4.25(d, J=11.7, 2H), 4.57(s, 2H), 6.92-6.98(m, 3H), 7.26-7.31(m, 5H), 7.37(s, 1H), 7.44(d, J=8.7, 2H), 8.39(brs, 2H), 8.61(s, 1H).
実施例１４８：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－（アミノカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸　ジエチルエステル
　参考例７５ステップＡで得られた化合物2.50g(5.74mmol)を用いて、参考例１１６ステップＥの方法に従い、表記化合物2.41g（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.21(t, J=7.4, 6H), 4.12(q, J=7.4, 4H), 4.16(s, 4H), 5.3-6.3(broad, 2H), 6.83(d, J=8.4, 1H), 6.91(dd, J=2.1, 6.9, 2H), 7.23-7.24(m, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.45(d, J=2.1, 1H).
ステップＢ：
Ｎ－［５－（アミノカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］イミノジ酢酸
　ステップＡで得られた化合物2.40g(5.52mmol)を用いて、参考例６０ステップＢの方法に従い、表記化合物2.00g（収率９６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 4.07(s, 4H), 6.85(d, J=8.1, 1H), 6.91-6.97(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.33-7.42(m, 4H), 7.93(s, 1H), 12.49(brs, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－［５－（アミノカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　ステップＢで得られた化合物1.00g(2.64mmol)、参考例１７の化合物536mg(2.90mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.23g（収率９１％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.92(s, 3H), 4.12-4.24(m, 6H), 4.57(s, 2H), 6.84(d, J=8.4, 1H), 6.90(dd, J=2.1, 6.9, 2H), 7.21-7.33(m, 7H), 7.45(d, J=1.8, 1H).
ステップＤ：
Ｎ－［５－（アミノカルボニル）－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン　tert－ブチルエステル
　ステップＣで得られた化合物1.00g(2.64mmol)、４－ジメチルアミノピリジン439mg(3.60mmol)、およびＷＳＣ 552mg(2.88mmol)をジクロロメタン8mlに溶解し、室温下tert－ブタノール0.34ml(3.60mmol)を加え、同温にて一晩攪拌した。反応液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ジクロロメタン）にて精製することにより表記化合物311mg（収率２３％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.38(s, 9H), 2.91(s, 3H), 4.05(d, J=11.7, 2H), 4.13-4.20(m, 4H), 4.50(s, 2H), 6.79(d, J=8.4, 1H), 6.90-6.93(m, 2H), 7.16-7.19(m, 3H), 7.23-7.29(m, 4H), 7.44(d, J=2.1, 1H).
ステップＥ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　ステップＤで得られた化合物310ｍg(0.55mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド－ジメチルアセタール2.5mlに溶解し、１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸1.5mlに溶解した。次いで、室温下ヒドラジン１水和物0.06ml(1.10mmol)を加え、その後２時間加熱還流した。反応液を冷却後、ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン3.0mlに溶解した。次いでトリフルオロ酢酸0.63mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、析出した固体をろ過し減圧下乾燥させた。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－ジクロロメタン）にて精製することにより表記化合物230mg（収率７９％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.88(s, 3H), 4.08(d, J=11.7, 2H), 4.16-4.22(m, 4H), 4.56(s, 2H), 6.88-6.93(m, 3H), 7.19-7.32(m, 6H), 7.60(dd, J=1.5, 8.1, 1H), 7.69(d, J=1.5, 1H), 8.15(s, 1H).
ステップＦ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＥで得られた化合物230mg(0.43mmol)、参考例３の化合物96mg(0.47mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物206mg（収率６７％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.09(brs, 6H), 1.43(s, 9H), 2.87(s, 3H), 3.02-3.18(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.97-4.16(m, 7H), 4.44(s, 2H), 6.87-6.94(m, 3H), 7.17-7.20(m, 2H), 7.23-7.31(m, 4H), 7.63-7.67(m, 2H), 8.07(s, 1H), 8.9(brs, 1H).
ステップＧ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＦで得られた化合物200mg(0.28mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物144mg（収率７５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.15(d, J=6.6, 6H), 2.79(m, 2H), 2.85(s, 3H), 3.20-3.28(m, 3H), 4.00(s, 2H), 4.09(d, J=11.7, 2H), 4.24(d, J=11.7, 2H), 4.57(s, 2H), 6.90-6.94(m, 3H), 7.27(s, 4H), 7.40-7.46(m, 3H), 7.55(d, J=1.5, 1H), 8.48(s, 1H), 8.62(brm, 3H).
実施例１４９：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル) フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン　tert－ブチルエステル
　実施例９７ステップＡで得られた化合物1.00g(2.04mmol)を用いて、実施例１４８ステップＤの方法に従い、表記化合物623mg（収率５６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.38(s, 9H), 2.94(s, 3H), 4.04-4.11(m, 4H), 4.21(d, J=11.1, 2H), 4.48(s, 2H), 6.75(d, J=8.7, 1H), 6.94(dd, J=2.1, 6.9, 2H), 7.04-7.06(m, 2H), 7.20-7.33(m, 6H).
ステップＢ：
Ｎ－｛５－［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル－２－（４－クロロフェノキシ）］フェニル｝－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン　tert－ブチルエステル
　ステップＡで得られた化合物520ｍg(0.95mmol)をエタノール5.0ml－テトラヒドロフラン1.0ml混合溶媒に溶解し、室温下撹拌した。次いでヒドロキシルアミン塩酸塩156mg(2.19mmol)、水酸化カリウム122mg(2.19mmol)を加え、還流下12時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加えて析出した固体をろ過、減圧下乾燥させることにより表記化合物532mg（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.31(s, 9H), 2.82(s, 3H), 3.98-4.02(m, 4H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.40(s, 2H), 5.72(brs, 1H), 6.79(d, J=8.4, 1H), 6.89-6.93(m, 2H), 7.08(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 7.19(d, J=1.8, 1H), 7.25(s, 4H), 7.35-7.38(m, 2H), 9.55(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル) フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　ステップＢで得られた化合物200ｍg(0.34mmol)をテトラヒドロフラン3.0mlに溶解し、氷冷下撹拌した。トリエチルアミン0.07ml(0.48mmol)、クロロギ酸エチル0.04ml(0.45mmol)を加え、室温下３時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をピリジン2.0mlに溶解し、４．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ジクロロメタン）にて精製して得られた褐色油状物をジクロロメタン1.5mlに溶解した。トリフルオロ酢酸0.19mlを加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物138mg（収率７３％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.88(s, 3H), 4.05(d, J=11.7, 2H), 4.15-4.24(m, 4H), 4.59(s, 2H), 6.88-6.92(m, 3H), 7.20-7.22(m, 3H), 7.26-7.39(m, 5H).
ステップＤ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル) フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＣで得られた化合物130mg(0.24mmol)、参考例３の化合物57mg(0.28mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物136mg（収率７９％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.13(brs, 6H), 1.41(s, 9H), 2.86(s, 3H), 3.0-3.33(m, 2H), 3.34-3.36(m, 2H), 3.96-4.14(m, 7H), 4.49(s, 2H), 6.85-6.93(m, 3H), 7.17-7.19(m, 2H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.44(d, J=8.1, 2H).
ステップＥ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル) フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＤで得られた化合物130mg(0.18mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物111mg（収率８８％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.15(d, J=6.6, 6H), 2.84(m, 5H), 3.26-3.29(m, 3H), 3.98-4.00(m, 4H), 4.21(d, J=11.1, 2H), 4.54(s, 2H), 6.95-6.98(m, 3H), 7.20-7.25(m, 6H), 7.45(d, J=8.7, 2H), 8.38(brs, 2H), 8.55(brs, 1H), 13.00(s, 1H).
実施例１５０：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン　tert－ブチルエステル
　実施例１４９ステップＢで得られた化合物210mg(0.36mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール1mlに溶解し、100℃にて3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ジクロロメタン）にて精製することにより表記化合物124mg（収率５７％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 2.63(s, 3H), 2.91(s, 3H), 4.02(d, J=11.7, 2H), 4.15-4.18(m, 4H), 4.52(s, 2H), 6.85(d, J=8.4, 1H), 6.94(d, J=8.7, 2H), 7.16-7.18(m, 2H), 7.23-7.29(m, 4H), 7.46-7.49(m, 1H), 7.60(d, J=2.1, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物120mg(0.20mmol)をジクロロメタン1.5mlに溶解した。トリフルオロ酢酸0.41mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えて析出した固体をろ過し、減圧下乾燥した。得られた粗生成物、参考例３の化合物49mg(0.24mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物90mg（収率６１％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.05(d, J=6.9, 6H), 1.42(s, 9H), 2.65(s, 3H), 2.91(m, 5H), 3.15-3.22(m, 2H), 4.03(s, 2H), 4.16-4.26(m, 5H), 4.49(s, 2H), 6.91(d, J=9.0, 3H), 7.21-7.31(m, 6H), 7.53-7.56(m, 1H), 7.69(s, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物90mg(0.12mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従って得られた油状物をジクロロメタンで希釈した。飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ジクロロメタン）にて精製することにより表記化合物61mg（収率７９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.94(d, J=6.3, 6H), 2.54(t, J=6.0, 2H), 2.64-2.71(m, 4H), 2.90(s, 3H), 3.22(q, J=6.0, 2H), 4.03(s, 2H), 4.14-4.25(m, 4H), 4.50(s, 2H), 6.89-6.94(m, 3H), 7.22-7.30(m, 6H), 7.54-7.56(m, 1H), 7.70(d, J=2.1, 1H), 8.54(brs, 1H).
実施例１５１：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８２の化合物0.50g(1.46mmol)、参考例１７の化合物0.54g(2.94mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.98g（収率＞１００％）を灰色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.36(s, 3H), 2.92(s, 3H), 4.04-4.18(m, 6H), 4.58(s, 2H), 6.78(d, J=8.34, 1H), 6.88(d, J=8.52, 2H), 7.09(d, J=8.31, 1H), 7.16-7.28(m, 7H), 13.65(brs, 1H). 
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.35g(0.743mmol)、参考例１の化合物243mg(1.15mmol)、トリエチルアミン0.17ml(1.21mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.38g（収率８１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.39-1.44(m, 9H), 2.36(s, 3H), 2.77(s, 3H), 2.90(s, 3H), 3.21-3.32(m, 4H), 3.99-4.18(m, 6H), 4.54(s, 2H), 6.78(d, J=8.3, 1H), 6.87(d, J=8.4, 2H), 7.05(dd, J=1.5, 8.3, 1H), 7.13-7.27(m, 7H), 8.40 8.75(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物0.38g(0.61mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物0.21g（収率５９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.31(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.81-2.85(m, 5H), 3.27-3.34(m, 2H), 3.98-4.18(m, 6H), 4.43 4.57(2s, 2H), 6.77(d, J=8.3, 1H), 6.88(d, J=8.3, 2H), 7.11-7.30(m, 8H), 8.53(m, 1H), 8.87(brs, 2H).
実施例１５２：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例１５１ステップＡで得られた化合物0.35g(0.743mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.13ml(1.0mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.35g（収率８３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.70-1.74(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.50-2.54(m, 6H), 2.89(s, 3H), 3.31-3.39(m, 2H), 4.02-4.18(m, 6H), 4.54(s, 2H), 6.78(d, J=8.31, 1H), 6.86(d, J=8.5, 2H), 7.06(dd, J=1.7, 8.3, 1H), 7.15-7.29(m, 7H), 8.34(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物0.35g(0.62mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物0.31g（収率７８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.81-1.91(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.85(s, 5H), 3.07-3.10(m, 2H), 3.35-3.49(m, 4H), 3.97-4.18(m, 6H), 4.59(s, 2H), 6.76(d, J=8.4, 1H), 6.89(d, J=8.4, 2H), 7.09-7.23(m, 8H), 8.61-8.65(m, 1H), 10.50(brs, 1H).
実施例１５３：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１５１ステップＡで得られた化合物0.50g(1.06mmol)、参考例３の化合物333mg(1.65mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.53g（収率７６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.07(d, J=6.7, 6H), 1.41(brs, 9H), 2.35(s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.91-3.10(m, 2H), 3.27(q, J=6.4, 2H), 4.00-4.23(m, 7H), 4.50(s, 2H), 6.78(d, J=8.3, 1H), 6.88(d, J=8.4, 2H), 7.05-7.28(m, 8H), 8.25-8.55(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.53g(0.81mmol)を用いて、実施例１５０ステップＣの方法に従い、表記化合物0.30g（収率６７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.96(d, J=6.1, 6H), 2.35(s, 3H), 2.60(t, J=6.1, 2H), 2.65-2.74(m, 1H), 2.89(s, 3H), 3.27-3.33(m, 2H), 4.00(s, 2H), 4.06(d, J=11.8, 2H), 4.16(d, J=11.8, 2H), 4.51(s, 2H), 6.79(d, J=8.3, 1H), 6.86(d, J=8.3, 2H), 7.06-7.28(m, 8H), 8.48-8.51(m, 1H).
実施例１５４：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８２の化合物0.50g(1.46mmol)、参考例２３の化合物0.54g(2.94mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.97g（収率＞１００％）を灰色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.36 2.37(2s, 3H), 2.68 2.73(2s, 3H), 2.64-2.73 2.87-3.09(2m, 4H), 4.19(s, 2H), 4.36 4.48(2s, 2H), 4.51 5.39-5.45(2m, 1H), 6.75(d, J=8.2, 1H), 6.88(dd, J=2.2, 8.4, 2H), 7.96-7.27(m, 8H), 14.21(brs, 1H). 
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.80g(1.70mmol)、参考例１の化合物0.56g(2.66mmol)、トリエチルアミン0.39ml(2.76mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.84g（収率７９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 2.36(s, 3H), 2.68-3.06(m, 10H), 3.24-3.35(m, 4H), 4.01(s, 2H), 4.32 4.47(2s, 2H), 4.5-4.6 5.4-5.5(2m, 1H), 6.77(d, J=8.3, 1H), 6.88(d, J=7.2, 2H), 7.01-7.21(m, 8H), 8.60 8.98(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物0.84g(1.34mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物0.55g（収率７３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.31(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.64 2.68(2s, 3H), 2.79-3.00(m, 6H), 3.28-3.35(m, 2H), 3.99(s, 2H), 4.39 4.57(2s, 2H), 4.6-4.7 5.2-5.3(2m, 1H), 6.76(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 6.89(d, J=8.1, 2H), 7.12-7.23(m, 8H), 8.68(t, J=5.7, 1H), 8.84(brs, 2H).
実施例１５５：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１５４ステップＡで得られた化合物0.50g(1.06mmol)、参考例３の化合物334mg(1.65mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.53g（収率７６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.09(d, J=6.4, 6H), 1.43(brs, 9H), 2.36(s, 3H), 2.68 2.73(2s, 3H), 2.68-3.12(m, 6H), 3.27-3.33(m, 2H), 3.9-4.2(broad, 1H), 4.04(s, 2H), 4.27 4.42(2s, 2H), 4.55 5.45(2m, 1H), 6.77(d, J=8.4, 1H), 6.88(d, J=8.4, 2H), 7.04-7.29(m, 8H), 8.45-8.90(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物0.53g(0.81mmol)を用いて、実施例１５０ステップＣの方法に従い、表記化合物0.33g（収率７２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.96(d, J=6.3, 6H), 2.37(s, 3H), 2.61-2.75(m, 7H), 2.88-3.07(m, 3H), 3.30-3.35(m, 2H), 4.04(s, 2H), 4.31 4.45(2s, 2H), 4.5-4.6 5.41-5.44(2m, 1H), 6.78(d, J=8.3, 1H), 6.88(d, J=8.1, 2H), 7.03-7.33(m, 8H), 8.80-8.94(m, 1H).
実施例１５６：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８２の化合物0.50g(1.46mmol)、参考例３５の化合物331mg(2.42mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.73gを灰色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.79(brs, 4H), 2.33(s, 3H), 2.67-2.83(m, 4H), 4.16(s, 2H), 4.53(s, 2H), 6.75(d, J=8.4, 1H), 6.84(d, J=8.4, 2H), 7.04-7.16(m, 4H), 13.9(broad, 1H). 
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.73g、参考例３の化合物0.55g(2.71mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.90gを無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.07(d, J=6.6, 6H), 1.43(s, 9H), 1.80(brs, 4H), 2.32(s, 3H), 2.69-3.15(m, 8H), 3.22-3.36(m, 3H), 3.99(s, 2H), 4.00-4.38(broad, 1H), 4.43(s, 2H), 6.74-6.78(m, 1H), 6.83-6.87(m, 2H), 7.03-7.17(m, 4H), 8.28 8.65(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物0.90gを用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物0.65g（ステップＡからの収率７７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.22(d, J=5.4, 6H), 1.70(brs, 4H), 2.28(s, 3H), 2.65-2.81(m, 9H), 3.18-3.24(m, 1H), 3.31-3.39(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.51(s, 2H), 6.72(d, J=8.4, 1H), 6.87(d, J=8.4, 2H), 7.05(d, J=1.5, 1H), 7.13-7.30(m, 3H), 8.65(t, J=5.7, 1H), 9.02(brs, 2H).
実施例１５７：
Ｎ2－［２－（３－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（３－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８０の化合物1.03g(2.86mmol)、参考例１７の化合物774mg(4.19mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.48g（収率＞１００％）を灰色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.83(s, 3H), 4.02(d, J=11.7, 2H), 4.11(s, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.47(s, 2H), 6.92-7.04(m, 3H), 7.20-7.25(m, 7H), 7.38-7.44(m, 1H), 12.65(brs, 1H). 
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（３－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物452mg(0.921mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.16ml(1.28mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物375mg（収率６９％）を茶褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.5-1.8(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.91(s, 3H), 3.26-3.34(m, 2H), 4.00(s, 2H), 4.07(d, J=11.7, 2H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.48(s, 2H), 6.8-6.9(m, 2H), 6.97-6.99(m, 1H), 7.11-7.39(m, 8H), 8.13(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（３－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物371mg(0.632mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物455mg（収率＞１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.7-2.0(m, 4H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.03(d, J=11.7, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.58(s, 2H), 6.94(d, J=8.1, 2H), 7.03(t, J=2.1, 1H), 7.15-7.26(m, 7H), 7.44(t, J=8.1, 1H), 8.57(broad t, 1H), 10.0-10.6(broad, 1H).
実施例１５８：
Ｎ2－［２－（３－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［２－（３－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１５７ステップＡで得られた化合物0.50g(1.02mmol)、参考例１の化合物333mg(1.58mmol)、トリエチルアミン0.23ml(1.65mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.46g（収率７１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.38-1.43(m, 9H), 2.78(s, 3H), 2.91(s, 3H), 3.20-3.28(m, 4H), 3.98(s, 2H), 4.08-4.18(m, 4H), 4.50(s, 2H), 6.83-6.87(m, 2H), 6.97(brs, 1H), 7.10-7.31(m, 8H), 8.30 8.61(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物0.46g(0.71mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物0.37g（収率８９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.50(s, 3H), 2.83(m, 5H), 3.26(q, J=5.7, 2H), 3.99(s, 2H), 4.04(d, J=11.7, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.56(s, 2H), 6.91-7.02(m, 3H), 7.17-7.24(m, 7H), 7.42(t, J=8.1, 1H), 8.47(t, J=5.7, 1H), 8.81(brs, 2H).
実施例１５９：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８１の化合物1.05g(3.05mmol)、参考例１７の化合物771mg(4.18mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.36g（収率９４％）を灰色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.84(s, 3H), 4.04(d, J=11.7, 2H), 4.13(s, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.50(s, 2H), 6.81(d, J=9.0, 1H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.15-7.30(m, 8H), 12.65(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物425mg(0.896mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.16ml(1.28mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物367mg（収率７２％）を茶褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.5-1.8(m, 4H), 2.3-2.5(m, 6H), 2.91(s, 3H), 3.28-3.35(m, 2H), 4.01(s, 2H), 4.10(d, J=11.7, 2H), 4.21(d, J=11.7, 2H), 4.50(s, 2H), 6.76(d, J=8.1, 1H), 6.9-7.0(m, 2H), 7.0-7.12(m, 3H), 7.17-7.30(m, 5H), 8.18(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物360mg(0.631mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物430mg（収率＞１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.6-2.0(m, 4H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.84(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.03(s, 2H), 4.07(d, J=11.7, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.65(s, 2H), 6.80(d, J=8.4, 1H), 7.01-7.19(m, 4H), 7.24-7.30(m, 6H), 8.64(t, J=5.9, 1H), 10.80(brs, 1H).
実施例１６０：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１５９ステップＡで得られた化合物0.50g(1.05mmol)、参考例１の化合物0.34g(1.63mmol)、トリエチルアミン0.24ml(1.7mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.54g（収率８１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(brs, 9H), 2.78(s, 3H), 2.91(s, 3H), 3.14-3.32(m, 4H), 3.99(s, 2H), 4.08-4.23(m, 4H), 4.52(s, 2H), 6.76(d, J=8.1, 1H), 6.94-6.97(m, 2H), 7.04-7.13(m, 4H), 7.20-7.28(m, 4H), 8.31 8.60(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物0.54g(0.86mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物0.44g（収率８９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.51(s, 3H), 2.83-2.87(m, 5H), 3.30(q, J=5.8, 2H), 4.00(s, 2H), 4.07(d, J=11.7, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.59(s, 2H), 6.79(d, J=8.3, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.12-7.29(m, 8H), 8.52(t, J=5.7, 1H), 8.95(brs, 2H).
実施例１６１：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１５９ステップＡで得られた化合物831mg(1.75mmol)、参考例３の化合物522mg(2.58mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.01g（収率８８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.07(d, J=6.9, 6H), 1.40(brs, 9H), 2.8-3.2(m, 2H), 2.92(s, 3H), 3.22-3.30(m, 2H), 4.00(s, 2H), 4.0-4.3(broad, 1H), 4.11(d, J=11.7, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.50(s, 2H), 6.76(d, J=8.4, 1H), 6.9-7.0(m, 2H), 7.0-7.2(m, 4H), 7.2-7.4(m, 4H), 8.2 8.5(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物1.01g(1.53mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物944mg（収率９８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.17(d, J=6.5, 6H), 2.6-2.9(m, 2H), 2.85(s, 3H), 3.1-3.4(m, 3H), 4.00(s, 2H), 4.06(d, J=11.7, 2H), 4.30(d, J=11.7, 2H), 4.58(s, 2H), 6.80(d, J=8.3, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.12-7.30(m, 8H), 8.56(broad t, 1H), 8.84(brs, 2H).
実施例１６２：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８１の化合物500mg(1.45mmol)、参考例２３の化合物383mg(1.67mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物618mg（収率９０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.69-2.77(m, 5H), 2.96-3.16(m, 2H), 4.20(s, 2H), 4.34 4.48(2s, 2H), 4.48-4.57(m, 0.4H), 5.40-5.51(m, 0.6H), 6.71-6.78(m, 1H), 6.95-7.01(m, 2H), 7.07-7.21(m, 8H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物618mg(1.31mmol)、参考例３の化合物397mg(1.97mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物814mg（収率９９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.01(d, J=6.2, 6H), 1.37(s, 9H), 2.63 2.70(2s, 3H), 2.76-3.09(m, 8H), 3.82-4.08(m, 1H),3.96(s, 2H), 4.36 4.54(2s, 2H), 4.61-4.72(m, 0.4H), 5.19-5.34(m, 0.6H), 6.79(d, J=8.1, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.11-7.29(m, 8H), 8.50-8.57(m, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物814mg(1.29mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物563mg（収率７４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.21(d, J=6.6, 6H), 2.64 2.71(2s, 3H), 2.75-3.14(m, 6H), 3.17-3.42(m, 3H), 3.99-4.05(m, 2H), 4.40 4.60(2s, 2H), 4.62-4.73(m, 0.4H), 5.22-5.36(m, 0.6H), 6.79(d, J=8.7, 1H), 7.00-7.30(m, 10H), 8.60-8.73(m, 1H), 9.07(brs, 2H).
実施例１６３：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８１の化合物513mg(1.49mmol)、参考例３５の化合物305mg(2.24mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物567mg（収率８９％）を淡桃色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.67-1.72(m, 4H), 2.61-2.80(m, 7H), 4.12(s, 2H), 4.43(s, 2H), 6.79(d, J=8.4, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.14-7.26(m, 4H), 12.63(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物567mg(1.33mmol)、参考例３の化合物404mg(2.00mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物467mg（収率５８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.98-1.02(m, 6H), 1.38(s, 9H), 1.58-1.69(m, 4H), 2.61-3.18(m, 12H), 3.95(s, 2H), 4.48(s, 2H), 6.78(d, J=8.1, 1H), 6.96-7.07(m, 3H), 7.15-7.27(m, 3H), 8.51(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物467mg(0.78mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物138mg（収率３０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.21(d, J=6.0, 6H), 1.87-1.95(m, 4H), 2.58-2.87(m, 9H), 3.18-3.39(m, 3H), 4.00(s, 2H), 4.53(s, 2H), 6.77(d, J=8.1, 1H), 6.98-7.29(m, 6H), 8.67(t, J=5.4, 1H), 9.05(brs, 2H).
実施例１６４：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８１の化合物513mg(1.49mmol)、参考例３９の化合物260mg(2.24mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物581mg（収率８８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.50-2.54(m, 2H), 2.75-2.82(m, 5H), 3.43(t, J=10.7, 2H), 3.76(d, J=10.5, 2H), 4.11(s, 2H), 4.45(s, 2H), 6.78(d, J=8.1, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.16-7.26(m, 4H), 12.64(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物581mg(1.31mmol)、参考例３の化合物397mg(1.97mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物357mg（収率４５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.20(d, J=6.6, 6H), 2.49-2.56(m, 2H), 2.77-2.85(m, 7H), 3.18-3.35(m, 3H), 3.40-3.51(m, 2H), 3.77(d, J=6.6, 2H), 4.00(s, 2H), 4.55(s, 2H), 6.78(d, J=8.1, 1H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.12(d, J=1.5, 1H), 7.15-7.28(m, 3H), 8.61(t, J=5.7, 1H), 8.85(brs, 2H).
実施例１６５：
Ｎ2－［２－（４－ベンジルオキシフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－（４－ベンジルオキシフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８３の化合物1.00g(2.31mmol)、参考例１７の化合物512mg(2.77mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物520mg（収率４０％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.84(s, 3H), 3.99-4.06(m, 2H), 4.13-4.19(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.71(d, J=8.7, 1H), 6.96(d, J=9.3, 2H), 7.06(d, J=9.3, 2H), 7.16(d, J=7.5, 2H), 7.23(s, 4H), 7.33-7.48(m, 5H), 12.67(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（４－ベンジルオキシフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物520mg(0.92mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.17ml(1.38mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、Ｃの方法に従い、表記化合物758mg（収率＞１００％）を灰色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.70-2.01(m, 4H), 2.80-3.15(m, 7H), 3.33-3.65(m, 4H), 4.04(d, J=9.0, 2H), 4.13-4.24(m, 2H), 4.63(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.72(d, J=8.4, 1H), 6.97(d, J=9.0, 2H), 7.06-7.10(m, 3H), 7.15(d, J=8.1, 1H), 7.23(d, J=1.2, 4H), 7.35-7.48(m, 5H), 7.95(s, 1H), 8.65(t, J=5.7, 1H), 10.54(brs, 1H).
実施例１６６：
Ｎ2－［５－シアノ－２－（４－ヒドロキシフェノキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　実施例１６５ステップＢで得られた化合物600mg(0.82mmol)をメタノール20mlに溶解し、次いで１０％パラジウム炭素40mgを加え、水素雰囲気下室温にて４．５時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮することにより表記化合物352mg（収率７５％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.43-1.65(m, 4H), 2.28-2.40(m, 4H), 2.83(s, 3H), 3.10-3.18(m, 2H), 3.23-3.42(m, 2H), 3.90-4.08(m, 4H), 4.16(d, J=11.4, 2H), 4.55(s, 2H), 6.68(d, J=8.4, 1H), 6.76-6.87(m, 4H), 7.07(d, J=1.8, 1H), 7.15(q, J=8.4, 1.8, 1H), 7.23(s, 4H), 8.28(t, J=6.0, 1H), 9.40(brs, 1H).
実施例１６７：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－（フェニルチオ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［２－（フェニルチオ）フェニル］グリシン
　参考例８４の化合物999mg(3.15mmol)、参考例１７の化合物773mg(4.19mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.22g（収率８７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.00(s, 3H), 4.04(s, 2H), 4.06(d, J=11.4, 2H), 4.21(d, J=11.4, 2H), 4.30(s, 2H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.2-7.4(m, 11H), 13.12(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－（フェニルチオ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物401mg(0.896mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.16ml(1.3mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物437mg（収率９０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.5-1.8(m, 4H), 2.3-2.4(m, 4H), 2.48(t, J=6.9, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.99(d, J=11.4, 2H), 4.07(s, 2H), 4.16(d, J=11.4, 2H), 4.29(s, 2H), 6.96(d, J=4.2, 2H), 7.15-7.35(m, 10H), 7.51(d, J=8.1, 1H), 7.94(broad t, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－（フェニルチオ）フェニル］－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物432mg(0.795mmol)を用いて、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物495mg（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.6-2.0(m, 4H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.87(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.3-3.5(m, 4H), 3.95(d, J=11.7, 2H), 3.99(s, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.43(s, 2H), 6.94-6.97(m, 2H), 7.1-7.4(m, 11H), 8.25(t, J=5.9, 1H), 10.47(brs, 1H).
実施例１６８：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－（フェニルチオ）フェニル］－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－（フェニルチオ）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１６７ステップＡで得られた化合物381mg(0.851mmol)、参考例１の化合物288mg(1.31mmol)、トリエチルアミン0.20ml(1.4mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物380mg（収率７４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.37(s, 9H), 2.73(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.1-3.4(m, 4H), 4.03(d, J=12.0, 2H), 4.05(s, 2H), 4.18(d, J=12.0, 2H), 4.28(s, 2H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.1-7.4(m, 10H), 7.50(d, J=7.8, 1H), 7.98 8.08(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－（フェニルチオ）フェニル］－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物375mg(0.621mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物337mg（収率９４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.49(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.87(s, 3H), 3.28-3.35(m, 2H), 3.94(d, J=11.7, 2H), 3.98(s, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.41(s, 2H), 6.95-6.97(m, 2H), 7.1-7.4(m, 11H), 8.21(t, J=6.0, 1H), 8.67(brs, 2H).
　実施例１４５～１６８の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
実施例１６９：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－（フェニルチオ）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－（フェニルチオ）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１６７ステップＡで得られた化合物424mg(0.947mmol)、参考例３の化合物274mg(1.35mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物531mg（収率８９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.04(d, J=6.6, 6H), 1.39(s, 9H), 2.91(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.28-3.36(m, 2H), 4.0-4.3(broad, 1H), 4.02(d, J=11.7, 2H), 4.07(s, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.27(s, 2H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.1-7.4(m, 10H), 7.52(d, J=7.8, 1H), 7.8-8.2(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－（フェニルチオ）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物525mg(0.831mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物497mg（収率９９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.18(d, J=6.6, 6H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.87(s, 3H), 3.1-3.4(m, 3H), 3.95(d, J=11.7, 2H), 3.98(s, 2H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.41(s, 2H), 6.9-7.0(m, 2H), 7.1-7.4(m, 11H), 8.23(t, J=6.0, 1H), 8.74(brs, 2H).
実施例１７０：
Ｎ2－｛２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８５の化合物634mg(1.80mmol)、参考例１７の化合物457mg(2.47mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物750mg（収率８６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.01(s, 3H), 4.03(s, 2H), 4.08(d, J=11.4, 2H), 4.23(d, J=11.4, 2H), 4.31(s, 2H), 6.9-7.1(m, 2H), 7.19-7.34(m, 10H), 13.09(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物376mg(0.780mmol)、参考例１の化合物261mg(1.24mmol)、トリエチルアミン0.18ml(1.3mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物435mg（収率８７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.37(s, 9H), 2.75(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.2-3.4(m, 4H), 4.00(s, 2H), 4.07(d, J=11.7, 2H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.29(s, 2H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.1-7.4(m, 9H), 7.46-7.48(m, 1H), 7.89 8.03(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物413mg(0.647mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物365mg（収率９２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.51(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.87(s, 3H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.97(d, J=11.7, 2H), 4.00(s, 2H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.47(s, 2H), 6.9-7.1(m, 2H), 7.2-7.3(m, 7H), 7.32-7.42(m, 3H), 8.21(broad t, 1H), 8.76(brs, 2H).
実施例１７１：
Ｎ2－｛２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１７０ステップＡで得られた化合物364mg(0.755mmol)、参考例３の化合物240mg(1.19mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物479mg（収率９５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.05(d, J=6.6, 6H), 1.39(s, 9H), 2.93(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.28-3.36(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.06(d, J=11.7, 2H), 4.1-4.3(broad, 1H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.28(s, 2H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.1-7.4(m, 9H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.8-8.2(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物467mg(0.701mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物447mg（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.18(d, J=6.6, 6H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.88(s, 3H), 3.1-3.4(m, 3H), 3.97(d, J=11.7, 2H), 4.00(s, 2H), 4.21(d, J=11.7, 2H), 4.47(s, 2H), 6.9-7.1(m, 2H), 7.2-7.3(m, 7H), 7.31-7.41(m, 3H), 8.24(t, J=5.6, 1H), 8.75(brs, 2H).
実施例１７２：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝グリシン
　参考例８６の化合物554mg(1.65mmol)、参考例１７の化合物389mg(2.11mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物707mg（収率９２％）を灰色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.02(s, 3H), 4.04(s, 2H), 4.13(d, J=11.7, 2H), 4.25(d, J=11.7, 2H), 4.32(s, 2H), 6.9-7.1(m, 4H), 7.2-7.4(m, 8H), 13.07(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物344mg(0.739mmol)、参考例１の化合物221mg(1.05mmol)、トリエチルアミン0.19ml(1.4mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物332mg（収率７２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.37(s, 9H), 2.72(broad, 3H), 2.93(s, 3H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.33-3.41(m, 2H), 4.05(d, J=11.7, 2H), 4.05(s, 2H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.26(s, 2H), 6.76(dd, J=1.2, 8.1, 1H), 6.9-7.0(m, 1H), 7.0-7.3(m, 7H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.47-7.51(m, 1H), 8.04 8.12(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物324mg(0.521mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物262mg（収率８５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.52(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.88(s, 3H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.97(s, 2H), 3.98(d, J=11.7, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.39(s, 2H), 6.84(dd, J=1.3, 8.1, 1H), 6.9-7.0(m, 1H), 7.1-7.4(m, 10H), 8.23(t, J=6.0, 1H), 8.59(brs, 2H).
実施例１７３：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１７２ステップＡで得られた化合物346mg(0.743mmol)、参考例３の化合物218mg(1.08mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物370mg（収率７７％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.05(d, J=6.0, 6H), 1.39(s, 9H), 2.92(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.31-3.39(m, 2H), 4.04(d, J=11.4, 2H), 4.06(s, 2H), 4.1-4.3(broad, 1H), 4.20(d, J=11.4, 2H), 4.25(s, 2H), 6.76(d, J=7.2, 1H), 6.9-7.4(m, 10H), 7.49-7.53(m, 1H), 7.9-8.3(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物365mg(0.562mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物313mg（収率８９％）を淡黄緑色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.18(d, J=6.3, 6H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.88(s, 3H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.98(s, 2H), 4.00(d, J=11.7, 2H), 4.23(d, J=11.7, 2H), 4.40(s, 2H), 6.86(dd, J=1.5, 8.1, 1H), 6.9-7.0(m, 1H), 7.1-7.4(m, 10H), 8.25(t, J=5.9, 1H), 8.62(brs, 2H).
実施例１７４：
Ｎ2－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８６の化合物500mg(1.49mmol)、参考例３９の化合物260mg(2.24mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物518mg（収率８０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.75-2.85(m, 5H), 3.30-3.44(m, 4H), 3.75(d, J=10.5, 2H), 4.11(s, 2H), 4.39(s, 2H), 6.91(s, 2H), 7.12-7.25(m, 4H), 7.32-7.37(m, 2H), 12.52(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物518mg(1.19mmol)、参考例３の化合物361mg(1.79mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物323mg（収率４６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.19(d, J=6.3, 6H), 2.45-2.58(m, 2H), 2.75-2.87(m, 7H), 3.18-3.34(m, 1H), 3.36-3.51(m, 4H), 3.76(d, J=10.5, 2H), 3.97(s, 2H), 4.38(s, 2H), 6.90-6.95(m, 2H), 7.16-7.42(m, 6H), 8.34(t, J=5.7, 1H), 8.93(brs, 1H).
実施例１７５：
Ｎ2－｛５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－｛５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８７の化合物0.70g(1.46mmol)、参考例２３の化合物699mg(3.81mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物0.78g（収率８４％）を灰色無定形固体として得た。
ステップＢ：
Ｎ2－｛５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.78g(1.51mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.26ml(2.01mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.79g（収率８５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.90(m, 4H), 2.23(m, 1H), 2.6-3.3(m, 12H), 3.49(q, J=5.7, 2H), 4.07(s, 2H), 4.17 4.31(2s, 2H), 4.57 5.5(2m, 1H), 6.9-6.95(m, 2H), 7.14-7.39(m, 9H), 8.01(broad, 1H).
実施例１７６：
Ｎ2－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８８の化合物692mg(1.92mmol)、参考例１７の化合物539mg(2.92mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物802mg（収率８５％）を灰色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.07(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.21(d, J=11.7, 2H), 4.31(d, J=11.7, 2H), 4.34(s, 2H), 6.71(d, J=8.4, 1H), 7.1-7.4(m, 7H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.61(d, J=1.5, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物378mg(0.771mmol)、参考例１の化合物220mg(1.04mmol)、トリエチルアミン0.16ml(1.1mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物356mg（収率７１％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.35(s, 9H), 2.76 2.80(2brs, 3H), 2.95(s, 3H), 3.30(t, J=6.3, 2H), 3.39-3.46(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.1-4.3(m, 4H), 4.28(s, 2H), 6.64(d, J=8.4, 1H), 7.1-7.3(m, 7H), 7.4-7.6(m, 2H), 7.77(d, J=1.2, 1H), 7.88 8.02(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物348mg(0.538mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物310mg（収率９３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.52(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.89(s, 3H), 3.34-3.42(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.10(d, J=11.6, 2H), 4.26(d, J=11.6, 2H), 4.44(s, 2H), 6.66(d, J=8.3, 1H), 7.27(broad, 4H), 7.31-7.40(m, 3H), 7.54-7.59(m, 2H), 7.70(d, J=1.6, 1H), 8.19(t, J=5.8, 1H), 8.71(brs, 2H).
実施例１７７：
Ｎ2－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１７６ステップＡで得られた化合物396mg(0.807mmol)、参考例３の化合物211mg(1.04mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物496mg（収率９１％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.07(broad, 6H), 1.38(s, 9H), 2.95(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.36-3.43(m, 2H), 4.04(s, 2H), 4.1-4.3(broad, 1H), 4.15(d, J=11.4, 2H), 4.26(d, J=11.4, 2H), 4.28(s, 2H), 6.64(d, J=8.4, 1H), 7.1-7.4(m, 7H), 7.4-7.6(m, 2H), 7.78(s, 1H), 7.8-8.1(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物488mg(0.723mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物421mg（収率９０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.19(d, J=6.4, 6H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.89(s, 3H), 3.2-3.5(m, 3H), 4.02(s, 2H), 4.11(d, J=11.6, 2H), 4.26(d, J=11.6, 2H), 4.45(s, 2H), 6.67(d, J=8.3, 1H), 7.27(broad, 4H), 7.30-7.40(m, 3H), 7.54-7.60(m, 2H), 7.70(s, 1H), 8.1-8.3(broad, 1H), 8.6-9.0(broad, 2H).
実施例１７８：
Ｎ2－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８８の化合物537mg(1.49mmol)、参考例３５の化合物305mg(2.24mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物515mg（収率７８％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.64-1.84(m, 4H), 2.61-2.92(m, 7H), 4.12(s, 2H), 4.38(s, 2H), 6.69(d, J=8.4, 1H), 7.27-7.39(m, 3H), 7.53-7.60(m, 3H), 11.90-12.95(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物515mg(1.17mmol)、参考例３の化合物355.0mg(1.76mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物652mg（収率８９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.02(d, J=5.7, 6H), 1.62-1.79(m, 4H), 2.63-2.81(m, 7H), 2.83-3.27(m, 5H), 3.95(s, 2H), 4.32(s, 2H), 6.69(d, J=8.4, 1H), 7.27-7.41(m, 3H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.68(s, 1H), 8.01(brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物652.3mg(1.04mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物236.7mg（収率３８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.21(d, J=6.6, 6H), 1.68-1.75(m, 4H), 2.61-2.98(m, 9H), 3.19-3.26(m, 1H), 3.43(dd, J=11.7, 5.7, 2H), 4.01(s, 2H), 4.36(s, 2H), 6.69(d, J=8.4, 1H), 7.29-7.40(m, 3H), 7.56-7.62(m, 2H), 7.65(s, 1H), 8.31(t, J=5.4, 1H), 8.99(brs, 2H).
実施例１７９：
Ｎ2－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例８８の化合物537mg(1.49mmol)、参考例３９の化合物260mg(2.24mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物593mg（収率８７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.62(d, J=10.5, 2H), 2.79-2.90(m, 5H), 3.40-3.51(m, 2H), 3.80(d, J=9.9, 2H), 4.13(s, 2H), 4.42(s, 2H), 6.70(d, J=8.1, 1H), 7.27-7.39(m, 3H), 7.53-7.59(m, 3H), 12.55(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ2－｛２－［メチル（モルホリン－４－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物593mg(1.29mmol)、参考例３の化合物391mg(1.94mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物379mg（収率４８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.21(d, J=6.0, 6H), 2.60(d, J=10.5, 2H), 2.80-2.95(m, 7H), 3.22-3.34(m, 1H), 3.40-3.52(m, 4H), 3.80(d, J=10.5, 2H), 4.02(s, 2H), 4.41(s, 2H), 6.71(d, J=8.1, 1H), 7.29-7.40(m, 3H), 7.55-7.61(m, 2H), 7.66(s, 1H), 8.31(t, J=5.7, 1H), 8.86(brs, 1H).
実施例１８０：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－メトキシフェニル）－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（２－メトキシフェニル）グリシン
　参考例８９の化合物536mg(2.24mmol)、参考例１７の化合物620mg(3.36mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物650mg（収率７９％）を褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.04(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.00(s, 2H), 4.22(d, J=11.4, 2H), 4.30(d, J=11.7, 2H), 4.41(s, 2H), 6.88(d, J=8.1, 2H), 7.01(dd, J=17.1, 7.5, 2H), 7.21-7.30(m, 4H), 13.31(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－メトキシフェニル）－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物650mg(1.76mmol)、参考例３の化合物558mg(2.64mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物880mg（収率９０％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.09(d, J=6.9, 6H), 1.44(s, 9H), 2.96(s, 3H), 3.02-3.19(m, 2H), 3.32-3.40(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.91(s, 2H), 4.01-4.38(broad, 1H), 4.15(d, J=11.4, 2H), 4.26(d, J=11.7, 2H), 4.28(s, 2H), 6.80-7.00(m, 3H), 7.07-7.11(m, 1H), 7.20-7.29(m, 4H), 8.18-8.50(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－メトキシフェニル）－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物880mg(1.59mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物760mg（収率９１％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.20(d, J=6.5, 6H), 2.83-2.95(m, 5H), 3.16-3.42(m, 1H), 3.42(q, J=7.0, 2H), 3.71(s, 3H), 3.87(s, 2H), 4.18(d, J=11.9, 2H), 4.31(d, J=11.6, 2H), 4.44(s, 2H), 6.70-6.97(m, 4H), 7.19-7.32(m, 4H), 8.55(t, J=5.6, 1H), 8.91(brs, 2H).
実施例１８１：
Ｎ2－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例９０の化合物407mg(1.49mmol)、参考例１７の化合物368mg(1.99mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物550mg（収率９１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.92(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.02(s, 2H), 4.17(d, J=11.4, 2H), 4.31(d, J=11.4, 2H), 4.41(s, 2H), 6.62(d, J=2.4, 1H), 6.80(dd, J=2.4, 8.4, 1H), 6.89(d, J=8.4, 1H), 7.23-7.32(m, 4H), 12.65(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物272mg(0.674mmol)、参考例１の化合物205mg(0.973mmol)、トリエチルアミン0.135ml(0.97 mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物250mg（収率６６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.43(brs, 9H), 2.79(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.2-3.35(m, 2H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.87(s, 2H), 4.22(d, J=12.0, 2H), 4.31(d, J=12.0, 2H), 4.33(s, 2H), 6.74(d, J=8.7, 1H), 6.88(dd, J=2.4, 8.7, 1H), 6.95(d, J=2.4, 1H), 7.2-7.3(m, 4H), 8.35 8.58(2broad, 1H).
ステップＣ
Ｎ2－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物249mg(0.445mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物227mg（収率９６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.53(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.34-3.41(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.86(s, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.33(d, J=11.7, 2H), 4.45(s, 2H), 6.61(d, J=2.4, 1H), 6.81(dd, J=2.4, 8.7, 1H), 6.90(d, J=8.7, 1H), 7.24-7.33(m, 4H), 8.48(t, J=5.7, 1H), 8.71(brs, 2H).
実施例１８２：
Ｎ2－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１８１ステップＡで得られた化合物228mg(0.565mmol)、参考例３の化合物170mg(0.840mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物278mg（収率８４％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=6.6, 6H), 1.44(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.88(s, 2H), 4.1-4.4(broad, 1H), 4.21(d, J=11.7, 2H), 4.30(d, J=11.7, 2H), 4.32(s, 2H), 6.74(d, J=8.7, 1H), 6.88(dd, J=2.4, 8.7, 1H), 6.96(d, J=2.4, 1H), 7.2-7.3(m, 4H), 8.1-8.6(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物272mg(0.463mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物260mg（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.19(d, J=6.3, 6H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.70(s, 3H), 3.86(s, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.33(d, J=11.7, 2H), 4.45(s, 2H), 6.61(d, J=2.4, 1H), 6.81(dd, J=2.4, 8.4, 1H), 6.90(d, J=8.4, 1H), 7.24-7.32(m, 4H), 8.51(t, J=5.7, 1H), 8.83(brs, 2H).
実施例１８３：
Ｎ2－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例９０の化合物389mg(1.42mmol)、参考例４８の化合物288mg(1.49mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物731mg（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.8-2.9(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.95-3.15(m, 4H), 3.04(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.8-3.9(m, 2H), 3.99(s, 2H), 4.34(s, 2H), 6.78(d, J=8.4, 1H), 6.87-6.94(m, 2H), 13.0(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物730mg(<1.42mmol)、参考例３の化合物400mg(1.98mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物828mg（収率９２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.12(d, J=6.6, 6H), 1.44(s, 9H), 2.8-2.9(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.9-3.3(m, 9H), 3.34-3.42(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.8-3.9(m, 2H), 3.87(s, 2H), 4.0-4.3(broad, 1H), 4.23(s, 2H), 6.73-6.77(m, 1H), 6.85-6.92(m, 2H), 8.04 8.43(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物822mg(1.30mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物787mg（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.21(d, J=6.6, 6H), 2.8-3.0(m, 8H), 2.87(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.87(s, 2H), 4.43(s, 2H), 6.63(d, J=2.4, 1H), 6.81(dd, J=2.4, 8.7, 1H), 6.90(d, J=8.7, 1H), 8.57(t, J=5.7, 1H), 8.83(brs, 2H).
実施例１８４：
Ｎ2－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1ml－ジクロロメタン20ml混合溶媒中に参考例９１の化合物1.57g(5.58mmol)およびＷＳＣ1.08g(5.63mmol)を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷後、参考例１７の化合物1.49g(8.07mmol)、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン2.4ml(16.1mmol)を加え、その後室温にて一晩放置した。反応液中に水を加え、水層をジエチルエーテルにて洗浄後、希塩酸を加え水層を酸性にした。水層をジクロロメタン(100ml x 3)で抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－ジクロロメタン）にて精製することにより表記化合物2.14g（収率９３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.47(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.05(s, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.32(d, J=11.7, 2H), 4.43(s, 2H), 6.98(d, J=8.4, 1H), 7.23-7.32(m, 5H), 7.50(d, J=8.4, 1H), 12.62(s, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物435mg(1.06mmol)、参考例３の化合物253mg(1.25mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物413mg（収率６６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.12(d, J=6.9, 6H), 1.44(brs, 9H), 2.54(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.1-3.2(m, 2H), 3.36-3.44(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.91(s, 2H), 4.2-4.4(m, 1H), 4.30(s, 4H), 4.38(s, 2H), 6.86(d, J=8.1, 1H), 7.2-7.4(broad, 4H), 7.55-7.60(m, 2H), 8.1-8.6(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物413mg(0.693mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物357mg（収率９１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.19(d, J=6.3, 6H), 2.48(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.37-3.44(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.34(d, J=11.7, 2H), 4.47(s, 2H), 7.00(d, J=8.4, 1H), 7.24-7.33(m, 5H), 7.52(dd, J=1.7,8.4, 1H), 8.53(t, J=5.9, 1H), 8.76(brs, 2H).
実施例１８５：
Ｎ2－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１８４ステップＡで得られた化合物502mg(1.22mmol)、参考例２の化合物355mg(1.89mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物648mg（収率９１％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.05(t, J=7.1, 3H), 1.42(brs, 9H), 2.54(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.14-3.29(m, 4H), 3.38-3.45(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.91(s, 2H), 4.31(s, 4H), 4.38(s, 2H), 6.86(d, J=8.1, 1H), 7.2-7.3(broad, 4H), 7.55-7.60(m, 2H), 8.1-8.6(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物636mg(1.09mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物573mg（収率９５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.16(t, J=7.1, 3H), 2.48(s, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.93(s, 3H), 3.36-3.43(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.21(d, J=11.6, 2H), 4.34(d, J=11.6, 2H), 4.48(s, 2H), 7.00(d, J=8.4, 1H), 7.24-7.33(m, 5H), 7.52(dd, J=1.8,8.4, 1H), 8.53(t, J=5.8, 1H), 8.77(brs, 2H).
実施例１８６：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）グリシン
　参考例９２の化合物1.84g(6.23mmol)、参考例１７の化合物1.87g(10.13mmol)を用いて、実施例１８４ステップＡの方法に従い、表記化合物1.73g（収率６５％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.06(t, J=7.2, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.92(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.05(s, 2H), 4.18(d, J=11.7, 2H), 4.32(d, J=11.7, 2H), 4.43(s, 2H), 6.98(d, J=8.4, 1H), 7.23-7.32(m, 5H), 7.51(dd, J=2.1,8.4, 1H), 12.62(s, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物729mg(1.71mmol)、参考例３の化合物476mg(2.35mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.03g（収率９９％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=6.9, 6H), 1.21(t, J=7.2, 3H), 1.43(brs, 9H), 2.94(q, J=7.2, 2H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.35-3.43(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.91(s, 2H), 4.2-4.4(broad, 1H), 4.30(s, 4H), 4.36(s, 2H), 6.86(d, J=8.4, 1H), 7.2-7.3(broad, 4H), 7.57-7.62(m, 2H), 8.1-8.6(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物1.02g(1.67mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物799mg（収率８２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.07(t, J=7.2, 3H), 1.19(d, J=6.6, 6H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.97(s, 3H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.34(d, J=11.7, 2H), 4.47(s, 2H), 7.00(d, J=8.7, 1H), 7.24-7.33(m, 5H), 7.53(dd, J=1.8,8.7, 1H), 8.54(t, J=5.7, 1H), 8.79(brs, 2H).
実施例１８７：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１８６ステップＡで得られた化合物849mg(2.00mmol)、参考例２の化合物511mg(2.71mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.12g（収率９４％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.04(t, J=7.2, 3H), 1.21(t, J=7.2, 3H), 1.41(brs, 9H), 2.94(q, J=7.2, 2H), 2.97(s, 3H), 3.1-3.4(m, 4H), 3.37-3.45(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.91(s, 2H), 4.30(s, 4H), 4.36(s, 2H), 6.86(d, J=8.2, 1H), 7.2-7.3(broad, 4H), 7.57-7.61(m, 2H), 8.1-8.6(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物1.11g(1.86mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物884mg（収率８３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.07(t, J=7.2, 3H), 1.15(t, J=7.2, 3H), 2.8-3.0(m, 6H), 2.94(s, 3H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.34(d, J=11.7, 2H), 4.47(s, 2H), 6.99(d, J=8.7, 1H), 7.24-7.33(m, 5H), 7.53(dd, J=1.5,8.7, 1H), 8.52(t, J=5.7, 1H), 8.74(brs, 2H).
実施例１８８：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－メトキシフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－メトキシフェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例９３の化合物1.50g(4.42mmol)、参考例１７の化合物1.22g(6.61mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.27g（収率６１％）を灰色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.57(s, 9H), 3.03(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.98(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.48(s, 2H), 6.85(d, J=8.34, 1H), 7.21-7.29(m, 4H), 7.60-7.65(m, 2H). 
ステップＢ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－メトキシフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－〔２－｛（イソプロピル）［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物1.27g(2.70mmol)、参考例７の化合物1.20g(4.18mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.68g（収率８４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.17(d, J=6.6, 6H), 1.57(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.32-3.37(m, 2H), 3.45-3.49(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.00-4.21(m, 1H), 4.27(brs, 4H), 4.40(s, 2H), 6.83(d, J=9.0, 1H), 7.25-7.27(m, 4H), 7.56-7.68(m, 5H), 7.97-8.00(m, 1H), 8.6(m, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［５－（tert－ブトキシカルボニル）－２－メトキシフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物0.50g(0.68mmol)を用いて、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物0.25g（収率６７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.02(d, J=6.09, 6H), 1.58(s, 9H), 2.30(brs, 1H), 2.72-2.83(m, 3H), 2.98(s, 3H), 3.42(q, J=5.88, 2H), 3.84(s, 3H), 3.88(s, 2H), 4.22-4.25(m, 4H), 4.36(s, 2H), 6.83(d, J=8.64, 1H), 7.22-7.29(m, 4H), 7.60-7.64(m, 2H), 8.59(t, J=5.7, 1H).
実施例１８９：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－｛２－メトキシ－５－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－（５－カルボキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－〔２－｛（イソプロピル）［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕グリシンアミド
　実施例１８８ステップＢで得られた化合物1.18g(1.60mmol)を用いて、実施例１３７の方法に従い、表記化合物1.10g（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.17(d, J=6.7, 6H), 2.99(s, 3H), 3.34-3.39(m, 2H), 3.47-3.52(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.97(s, 2H), 4.08(q, J=6.8, 1H), 4.29(brs, 4H), 4.46(s, 2H), 6.89(d, J=8.7, 1H), 7.25-7.27(m, 4H), 7.54-7.75(m, 5H), 7.96-7.99(m, 1H), 8.85-8.88(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－｛２－メトキシ－５－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝－Ｎ1－〔２－｛（イソプロピル）［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.40g(0.59mmol)を用いて、実施例１３９の方法に従い、表記化合物0.30g（収率７４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.14(d, J=6.7, 6H), 2.92-2.94(m, 6H), 3.31-3.34(m, 2H), 3.44-3.47(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.91(s, 2H), 4.05(m, 1H), 4.23-4.26(m, 4H), 4.38(s, 2H), 6.84(d, J=8.5, 1H), 7.23(s, 4H), 7.41-7.68(m, 5H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.68(m, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－｛２－メトキシ－５－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物0.30g(0.43mmol)を用いて、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物0.17g（収率７７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.97(d, J=6.3, 6H), 2.65-2.76(m, 3H), 2.93-2.96(m, 6H), 3.33-3.40(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.20-4.31(m, 4H), 4.35(s, 2H), 6.84(d, J=8.4, 1H), 7.21-7.30(m, 4H), 7.40-7.45(m, 2H), 8.54-8.59(m, 1H).
実施例１９０：
Ｎ2－［５－（アミノカルボニル）－２－メトキシフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［５－（アミノカルボニル）－２－メトキシフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－〔２－｛（イソプロピル）［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル〕グリシンアミド
　実施例１８９ステップＡで得られた化合物0.35g(0.51mmol)を用いて、実施例１４１の方法に従い、表記化合物0.38g（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.14(d, J=6.7, 6H), 2.96(s, 3H), 3.29-3.34(m, 2H), 3.42-3.47(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.93(s, 2H), 4.02-4.08(m, 1H), 4.24-4.27(m, 4H), 4.39(s, 2H), 5.8-6.6(broad, 2H), 6.85(d, J=8.5, 1H), 7.23-7.28(m, 4H), 7.46-7.67(m, 5H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.69(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－（アミノカルボニル）－２－メトキシフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.30g(0.44mmol)を用いて、実施例１５ステップＢの方法に従い、表記化合物181mg（収率８３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.98(d, J=6.1, 6H), 2.66-2.76(m, 3H), 2.97(s, 3H), 3.38(q, J=5.9, 2H), 3.83(s, 3H), 3.91(s, 2H), 4.21-4.32(m, 4H), 4.37(s, 2H), 5.6-6.8(broad, 2H), 6.85(d, J=8.5, 1H), 7.21-7.28(m, 4H), 7.44-7.55(m, 2H), 8.57-8.60(m, 1H).
実施例１９１：
Ｎ2－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例９４の化合物835mg(3.16mmol)、参考例１７の化合物817mg(4.42mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.22g（収率９８％）を灰色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.08(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.02(s, 2H), 4.27(d, J=11.4, 2H), 4.36(d, J=11.4, 2H), 4.47(s, 2H), 6.89(d, J=8.7, 1H), 7.14(d, J=1.8, 1H), 7.24-7.33(m, 5H), 13.19(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物376mg(0.953mmol)、参考例３の化合物261mg(1.29mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物480mg（収率８７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=6.6, 6H), 1.41(brs, 9H), 2.99(s, 3H), 3.0-3.3(m, 2H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.8-4.2(broad, 1H), 3.85(s, 3H), 3.90(s, 2H), 4.22(d, J=11.4, 2H), 4.33(d, J=11.4, 2H), 4.34(s, 2H), 6.85(d, J=8.4, 1H), 7.15(s, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 8.0-8.5(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物474mg(0.819mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物473mg（収率＞１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.19(d, J=6.4, 6H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.2-3.3(m, 1H), 3.37-3.44(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.88(s, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.32(d, J=11.7, 2H), 4.45(s, 2H), 6.97(d, J=2.0, 1H), 7.05(d, J=8.4, 1H), 7.23-7.32(m, 5H), 8.45(t, J=5.6, 1H), 8.74(brs, 2H).
実施例１９２：
Ｎ2－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１９１ステップＡで得られた化合物406mg(1.03mmol)、参考例１の化合物297mg(1.41mmol)、トリエチルアミン0.20ml(1.43mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物411mg（収率７２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.39 1.42(2brs, 9H), 2.81(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.28-3.33(m, 2H), 3.38-3.45(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.24(d, J=11.7, 2H), 4.33(d, J=11.7, 2H), 4.36(s, 2H), 6.85(d, J=8.4, 1H), 7.15(s, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 8.1-8.5(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物402mg(0.730mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物391mg（収率＞１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.44(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.34-3.41(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.88(s, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.32(d, J=11.7, 2H), 4.45(s, 2H), 6.71(s, 1H), 7.04(d, J=8.7, 1H), 7.24-7.32(m, 5H), 8.43(t, J=5.7, 1H), 8.69(brs, 2H).
　実施例１６９～１９２の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
実施例１９３：
Ｎ2－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１９１ステップＡで得られた化合物472mg(1.20mmol)、参考例２の化合物350mg(1.86mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物646mg（収率９５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.05(t, J=7.1, 3H), 1.40(brs, 9H), 2.99(s, 3H), 3.17(q, J=7.1, 2H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.37-3.50(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.23(d, J=11.4, 2H), 4.32(d, J=11.4, 2H), 4.34(s, 2H), 6.85(d, J=8.4, 1H), 7.15(s, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 8.0-8.5(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物641mg(1.14mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物611mg（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.16(t, J=7.2, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.94(s, 3H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.20(d, J=11.7, 2H), 4.32(d, J=11.7, 2H), 4.46(s, 2H), 6.98(s, 1H), 7.05(d, J=8.4, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 8.44(t, J=5.7, 1H), 8.74(brs, 2H).
実施例１９４：
Ｎ2－（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例９５の化合物1.53g(5.42mmol)、参考例１７の化合物1.55g(8.39mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.70g（収率７６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.11(s, 3H), 3.86(d, J=2.1, 3H), 4.11(s, 2H), 4.29(d, J=11.7, 2H), 4.36(d, J=11.7, 2H), 4.55(s, 2H), 6.90(d, J=1.5, 1H), 6.98(dd, J=2.1,10.5, 1H), 7.24-7.32(m, 4H), 13.4-13.5(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物836mg(2.03mmol)、参考例２の化合物576mg(3.06mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.12g（収率９５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.05(t, J=7.2, 3H), 1.40(brs, 9H), 3.02(s, 3H), 3.15(q, J=7.2, 2H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.37-3.44(m, 2H), 3.86(d, J=2.1, 3H), 3.93(s, 2H), 4.26(d, J=11.7, 2H), 4.34(d, J=11.7, 2H), 4.48(s, 2H), 6.81(d, J=1.5, 1H), 6.92(dd, J=1.8,10.5, 1H), 7.23-7.31(m, 4H), 8.3-8.8(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物457mg(0.784mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物332mg（収率７６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.16(t, J=7.2, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.95(s, 3H), 3.3-3.6(m, 2H), 3.76(d, J=1.2, 3H), 3.97(s, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.33(d, J=11.7, 2H), 4.54(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.24-7.33(m, 5H), 8.46(broad, 1H), 8.4-8.8(broad, 2H).
実施例１９５：
Ｎ2－（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１９４ステップＡで得られた化合物830mg(2.01mmol)、参考例３の化合物636mg(3.14mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.17g（収率９８％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.12(d, J=6.9, 6H), 1.41(brs, 9H), 3.02(s, 3H), 3.0-3.3(m, 2H), 3.34-3.42(m, 2H), 3.86(d, J=2.1, 3H), 3.9-4.2(broad, 1H), 3.94(s, 2H), 4.26(d, J=11.7, 2H), 4.34(d, J=11.7, 2H), 4.48(s, 2H), 6.81(d, J=1.5, 1H), 6.92(dd, J=1.8,10.5, 1H), 7.23-7.31(m, 4H), 8.2-8.7(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物445mg(0.746mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物282mg（収率６６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.19(d, J=6.5, 6H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.95(s, 3H), 3.25-3.33(m, 1H), 3.37-3.44(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.97(s, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.33(d, J=11.7, 2H), 4.55(s, 2H), 6.89(s, 1H), 7.24-7.32(m, 5H), 8.47(t, J=5.6, 1H), 8.69(brs, 2H).
実施例１９６：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（４－メトキシビフェニル－３－イル）－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－（４－メトキシビフェニル－３－イル）グリシン
　参考例９７の化合物491mg(1.56mmol)、参考例１７の化合物399mg(2.16mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物527mg（収率７６％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 3.05(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.02(s, 2H), 4.21(d, J=11.7, 2H), 4.29(d, J=11.7, 2H), 4.46(s, 2H), 6.94(d, J=8.4, 1H), 7.19-7.35(m, 7H), 7.37-7.43(m, 2H), 7.50(d, J=7.8, 2H), 13.2-13.4(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（４－メトキシビフェニル－３－イル）－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物512mg(1.15mmol)、参考例３の化合物348mg(1.72mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物613mg（収率８５％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.08(d, J=6.9, 6H), 1.44(brs, 9H), 2.96(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.34-3.42(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.96(s, 2H), 4.0-4.3(broad, 1H), 4.15(d, J=11.4, 2H), 4.26(d, J=11.4, 2H), 4.34(s, 2H), 6.91(d, J=8.4, 1H), 7.10-7.33(m, 7H), 7.37-7.43(m, 2H), 7.50-7.54(m, 2H), 8.1-8.6(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－（４－メトキシビフェニル－３－イル）－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物611mg(0.970mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物579mg（収率９９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.16(d, J=6.1, 6H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.94(s, 2H), 4.17(d, J=11.7, 2H), 4.32(d, J=11.7, 2H), 4.50(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.00(d, J=8.4, 1H), 7.11(d, J=8.4, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.41-7.47(m, 2H), 7.53(d, J=8.0, 2H), 8.62(t, J=5.8, 1H), 8.70(brs, 2H).
実施例１９７：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］グリシン
　参考例９８の化合物3.03g(9.43mmol)、参考例１７の化合物2.62g(14.2mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物3.22g（収率７６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.64(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.08(s, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.32(d, J=11.7, 2H), 4.46(s, 2H), 7.04(d, J=8.4, 1H), 7.23-7.33(m, 5H), 7.46(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 12.64(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物3.20g(7.09mmol)、参考例３の化合物1.97g(9.74mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物4.52g（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=6.6, 6H), 1.44(brs, 9H), 2.63(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.36-3.44(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.93(s, 2H), 4.1-4.4(broad, 1H), 4.29(s, 4H), 4.38(s, 2H), 6.91(d, J=8.4, 1H), 7.2-7.3(m, 4H), 7.65(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 7.69(s, 1H), 8.2-8.7(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物4.52gを用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物4.15g（収率９６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.19(d, J=6.6, 6H), 2.65(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.92(s, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.35(d, J=11.7, 2H), 4.52(s, 2H), 7.06(d, J=8.7, 1H), 7.24-7.32(m, 5H), 7.47(dd, J=1.8, 8.7, 1H), 8.59(t, J=5.7, 1H), 8.87(brs, 2H).
実施例１９８：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１９７ステップＡで得られた化合物453mg(1.00mmol)、tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート378mg(2.17mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物588mg（収率９７％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.43(brs, 9H), 2.63(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.28-3.33(m, 2H), 3.39-3.46(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.91(s, 2H), 4.30(s, 4H), 4.39(s, 2H), 6.91(d, J=8.4, 1H), 7.2-7.3(m, 4H), 7.65(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 7.69(d, J=1.8, 1H), 8.45 8.68(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物578mg(0.951mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物507mg（収率９２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.49-2.54(m, 3H), 2.65(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.36-3.41(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.92(s, 2H), 4.23(d, J=11.7, 2H), 4.35(d, J=11.7, 2H), 4.51(s, 2H), 7.06(d, J=8.4, 1H), 7.25-7.33(m, 5H), 7.47(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 8.56(t, J=5.7, 1H), 8.79(brs, 2H).
実施例１９９：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１９７ステップＡで得られた化合物462mg(1.02mmol)、参考例２の化合物314mg(1.67mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物591mg（収率９３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.03(t, J=7.1, 3H), 1.42(brs, 9H), 2.63(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.1-3.3(m, 4H), 3.38-3.46(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.92(s, 2H), 4.30(s, 4H), 4.38(s, 2H), 6.91(d, J=8.4, 1H), 7.2-7.3(m, 4H), 7.65(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 7.69(d, J=1.8, 1H), 8.39 8.63(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物577mg(0.928mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物508mg（収率９２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.15(t, J=7.2, 3H), 2.65(s, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.94(s, 3H), 3.37-3.44(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.92(s, 2H), 4.23(d, J=11.7, 2H), 4.35(d, J=11.7, 2H), 4.52(s, 2H), 7.06(d, J=8.4, 1H), 7.25-7.33(m, 5H), 7.47(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 8.58(t, J=5.7, 1H), 8.80(brs, 2H).
実施例２００：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［（２Ｓ）－１－（tert－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド
　実施例１９７ステップＡで得られた化合物467mg(1.03mmol)、参考例１２の化合物479mg(2.02mmol)、トリエチルアミン0.35ml(2.51mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物556mg（収率８５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.39 1.48(2brs, 9H), 1.6-1.8(m, 4H), 2.63(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.0-3.8(m, 5H), 3.85(s, 3H), 3.98(s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.39(d, J=11.1, 2H), 6.89-6.93(m, 1H), 7.2-7.3(m, 4H), 7.6-7.7(m, 2H), 8.31 8.54(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物544mg(0.858mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物470mg（収率９０％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.4-1.6(m, 1H), 1.6-1.9(m, 3H), 2.65(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.3-3.6(m, 3H), 3.79(s, 3H), 3.94(s, 2H), 4.24(d, J=11.7, 2H), 4.34(d, J=11.7, 2H), 4.52(s, 2H), 7.06(d, J=8.4, 1H), 7.24-7.34(m, 5H), 7.47(dd, J=2.0, 8.4, 1H), 8.66(t, J=5.7, 1H), 8.81(brs, 1H), 9.59(brs, 1H).
実施例２０１：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［３－（メチルアミノ）プロピル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－〔３－｛メチル［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル〕グリシンアミド
　実施例１９７ステップＡで得られた化合物490mg(1.09mmol)、参考例５の化合物530mg(1.71mmol)、トリエチルアミン0.30ml(2.15mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物587mg（収率７６％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.77-1.87(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.86(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.23(t, J=7.4, 2H), 3.31-3.39(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.92(s, 2H), 4.32(s, 4H), 4.46(s, 2H), 6.91(d, J=8.4, 1H), 7.2-7.3(m, 4H), 7.55-7.67(m, 5H), 7.85-7.89(m, 1H), 8.75(t, J=5.7, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［３－（メチルアミノ）プロピル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物579mg(0.819mmol)を用いて、実施例１５ステップＢ、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物379mg（収率７８％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.6-1.8(m, 2H), 2.45(t, J=5.4, 3H), 2.65(s, 3H), 2.7-2.8(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.1-3.2(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.35(d, J=11.7, 2H), 4.49(s, 2H), 7.07(d, J=8.4, 1H), 7.25-7.34(m, 5H), 7.47(dd, J=2.0, 8.4, 1H), 8.55(t, J=5.9, 1H), 8.63(brs, 2H).
実施例２０２：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［３－（イソプロピルアミノ）プロピル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－〔３－｛イソプロピル［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル〕グリシンアミド
　実施例１９７ステップＡで得られた化合物442mg(0.979mmol)、参考例４の化合物439mg(1.46mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物712mg（収率９９％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=6.8, 6H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.24-3.37(m, 4H), 3.84(s, 3H), 3.92(s, 2H), 4.0-4.2(broad, 1H), 4.32(s, 4H), 4.45(s, 2H), 6.91(d, J=8.4, 1H), 7.2-7.3(m, 4H), 7.5-7.7(m, 5H), 7.94(dd, J=2.2, 7.0, 1H), 8.76(t, J=5.9, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［３－（イソプロピルアミノ）プロピル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物705mg(0.959mmol)を用いて、実施例１５ステップＢ、実施例１ステップＣの方法に従い、表記化合物485mg（収率８１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.15(d, J=6.3, 6H), 1.6-1.8(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.7-2.9(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.0-3.2(m, 3H), 3.79(s, 3H), 3.90(s, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.35(d, J=11.7, 2H), 4.49(s, 2H), 7.07(d, J=8.3, 1H), 7.25-7.34(m, 5H), 7.47(dd, J=2.0, 8.3, 1H), 8.52(brs, 2H), 8.59(t, J=5.8, 1H).
実施例２０３：
Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕グリシン
　参考例９８の化合物300mg(0.934mmol)、参考例４８の化合物195mg(1.01mmol)を用いて、実施例１８４ステップＡの方法に従い、表記化合物542mg（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.61(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.9-3.1(m, 6H), 3.02(s, 3H), 3.8-3.9(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.04(s, 2H), 4.48(s, 2H), 6.94(d, J=8.3, 1H), 7.56(d, J=2.0, 1H), 7.67(dd, J=2.0, 8.3, 1H), 13.0(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物542mg、参考例３の化合物326mg(1.61mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物526mg（収率８３％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.13(d, J=6.8, 6H), 1.45(brs, 9H), 2.60(s, 3H), 2.86(s, 3H), 2.9-3.3(m, 8H), 2.95(s, 3H), 3.37-3.45(m, 2H), 3.8-3.9(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.90(s, 2H), 4.1-4.4(broad, 1H), 4.33(s, 2H), 6.91(d, J=8.4, 1H), 7.53(d, J=2.1, 1H), 7.64(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 8.1-8.8(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－〔２－｛メチル［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエチル〕－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物514mg(0.755mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物464mg（収率９４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.20(d, J=6.5, 6H), 2.62(s, 3H), 2.8-3.1(m, 8H), 2.87(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.2-3.7(m, 5H), 3.77(s, 3H), 3.93(s, 2H), 4.50(s, 2H), 7.06(d, J=8.4, 1H), 7.30(d, J=1.8, 1H), 7.46(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 8.64(t, J=5.7, 1H), 8.78(brs, 2H).
実施例２０４：
Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］グリシン
　参考例９８の化合物825mg(2.57mmol)、参考例２３の化合物761mg(4.14mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.05g（収率９１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.63(s, 3H), 2.8-3.3(m, 7H), 3.87(s, 3H), 4.05 4.06(2s, 2H), 4.20 4.35(2s, 2H), 4.6-4.7(m, 0.4H), 5.5-5.7(m, 0.6H), 6.96(d, J=8.4, 1H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.6-8.1(m, 2H), 13.72(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物474mg(1.05mmol)、参考例３の化合物335mg(1.66mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物539mg（収率８１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=6.6, 6H), 1.44(brs, 9H), 2.63(s, 3H), 2.81 2.83(2s, 3H), 2.87-3.25(m, 6H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.98(s, 2H), 4.08 4.21(2s, 2H), 4.2-4.4(broad, 1H), 4.6-4.8(m, 0.4H), 5.5-5.7(m, 0.6H), 6.93(d, J=8.7, 1H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.6-7.7(m, 2H), 8.1-8.7(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物533mg(0.840mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物453mg（収率９４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.19(d, J=6.3, 6H), 2.64(s, 3H), 2.73 2.84(2s, 3H), 2.8-3.5(m, 9H), 3.80(s, 3H), 3.93(s, 2H), 4.28 4.44(2s, 2H), 4.7-4.9(m, 0.4H), 5.2-5.4(m, 0.6H), 7.07(d, J=8.4, 1H), 7.1-7.4(m, 5H), 7.46-7.50(m, 1H), 8.6-8.9(m, 3H).
実施例２０５：
Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例２０４ステップＡで得られた化合物515mg(1.14mmol)、参考例２の化合物360mg(1.91mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物594mg（収率８４％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.04(t, J=7.2, 3H), 1.42(brs, 9H), 2.62(s, 3H), 2.81 2.82(2s, 3H), 2.87-2.96(m, 1H), 3.0-3.4(m, 7H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.98(s, 2H), 4.07 4.21(2s, 2H), 4.6-4.8(m, 0.4H), 5.5-5.7(m, 0.6H), 6.93(d, J=8.4, 1H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.6-7.7(m, 2H), 8.34 8.64(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物587mg(0.946mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物523mg（収率９９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.16(t, J=7.2, 3H), 2.64(s, 3H), 2.72 2.84(2s, 3H), 2.8-3.3(m, 8H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.93(s, 2H), 4.29 4.44(2s, 2H), 4.7-4.9(m, 0.4H), 5.2-5.4(m, 0.6H), 7.07(d, J=8.4, 1H), 7.1-7.4(m, 5H), 7.47-7.50(m, 1H), 8.6-8.7(m, 1H), 8.82(brs, 2H).
実施例２０６：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１９５ステップＡで得られた化合物708mg(1.19mmol)を用いて、参考例９８ステップＡの方法に従い、表記化合物692mg（収率８９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.10(d, J=6.8, 6H), 1.42(brs, 9H), 2.63(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.35-3.43(m, 2H), 3.86(d, J=1.4, 3H), 3.9-4.1(broad, 1H), 3.99(s, 2H), 4.33(s, 4H), 4.51(s, 2H), 7.2-7.4(m, 6H), 8.3-8.9(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物690mg(1.06mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物552mg（収率８３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.18(d, J=6.6, 6H), 2.66(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.96(s, 3H), 3.2-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.01(s, 2H), 4.25(d, J=11.7, 2H), 4.37(d, J=11.7, 2H), 4.62(s, 2H), 7.12(s, 1H), 7.21(dd, J=1.2, 11.4, 1H), 7.25-7.34(m, 4H), 8.4-8.8(broad, 2H), 8.63(t, J=4.8, 1H).
実施例２０７：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例１９４ステップＢで得られた化合物661mg(1.13mmol)を用いて、参考例９８ステップＡの方法に従い、表記化合物653mg（収率９０％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.01(t, J=7.1, 3H), 1.41(brs, 9H), 2.63(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.0-3.3(m, 4H), 3.39-3.46(m, 2H), 3.86(d, J=1.5, 3H), 3.98(s, 2H), 4.34(s, 4H), 4.51(s, 2H), 7.2-7.4(m, 6H), 8.4-8.9(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物640mg(1.00mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物515mg（収率８４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.14(t, J=7.2, 3H), 2.66(s, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.96(s, 3H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.76(d, J=1.2, 3H), 4.01(s, 2H), 4.25(d, J=11.7, 2H), 4.37(d, J=11.7, 2H), 4.61(s, 2H), 7.12(d, J=1.5, 1H), 7.22(dd, J=1.5, 11.4, 1H), 7.25-7.34(m, 4H), 8.55(brs, 2H), 8.62(t, J=6.0, 1H).
実施例２０８：
Ｎ2－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例９６の化合物540mg(1.59mmol)、参考例３５の化合物326mg(2.39mmol)を用いて、実施例１８４ステップＡの方法に従い、表記化合物507.5mg（収率７６％）を淡黄色固体として得た。 
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.61-1.88(m, 4H), 2.64(s, 3H), 2.72-2.93(m, 4H), 2.83(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.12(s, 2H), 4.46(s, 2H), 7.11(s, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 12.76(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［メチル（ピロリジン－１－イル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物253mg(0.60mmol)、参考例２の化合物169mg(0.90mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例２ステップＢにの方法に従って得られた化合物を希水酸化ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－クロロホルム）にて精製した。得られた油状物を少量のメタノールに溶解し、4規定塩酸－酢酸エチル溶液0.12mlを加え、減圧下溶液を濃縮することで表記化合物243mg（収率７７％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.17(t, J=7.3, 3H), 1.63-1.90(m, 4H), 2.64(s, 3H), 2.75-3.02(m, 8H), 2.85(s, 3H), 3.34-3.44(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.99(s, 2H), 4.56(s, 2H), 7.07(s, 1H), 7.20(dd, J=1.4, 11.2, 1H), 8.75(t, J=5.9, 1H), 8.84(brs, 2H).
実施例２０９：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　３塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例９９の化合物1.00g(3.14mmol)、参考例１７の化合物870mg(4.71mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.28g（収率９１％）を褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.92(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.01(s, 2H), 4.17(d, J=11.7, 2H), 4.31(d, J=11.4, 2H), 4.40(s, 2H), 6.74(d, J=2.4, 1H), 6.83(d, J=8.7, 1H), 6.93(dd, J=8.7, 2.4, 1H), 7.22-7.32(m, 4H), 11.67(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物640mg(1.43mmol)、参考例３の化合物434mg(2.15mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物783mg（収率８７％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.03(d, J=6.0, 6H), 1.37(s, 9H), 2.91-2.99(m, 2H), 2.92(s, 3H), 3.12-3.18(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.81(s, 2H), 4.00-4.13(m, 1H), 4.16(d, J=11.7, 2H), 4.32(d, J=11.7, 2H), 4.41(s, 2H), 6.75(d, J=1.8, 1H), 6.84(d, J=9.0, 1H), 6.91-6.96(m, 1H), 7.22-7.32(m, 4H), 8.31-8.34(m, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　３塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物783mg(1.24mmol)、 １－メチル－４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール361.2mg(1.74mmol)をエタノール20ml－トルエン20ml混合溶媒に溶解し室温下攪拌した。次いで炭酸ナトリウム460mg(4.34mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）143mg(0.12mmol)を加え、１１時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、得られた溶液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－クロロホルム）にて精製した。得られた油状物を実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物151mg（収率１９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.17(d, J=6.3, 6H), 2.86-3.00(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.19-3.27(m, 1H), 3.38-3.44(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.92(s, 2H), 4.18(d, J=11.9, 2H), 4.33(d, J=11.9, 2H), 4.48(s, 2H), 5.20-6.83(broad, 1H), 6.89-6.93(m, 2H), 7.01(d, J=8.1, 1H), 7.23-7.30(m, 4H), 7.66(s, 1H), 7.94(s, 1H), 8.59-8.63(m, 1H), 8.83(brs, 2H).
実施例２１０：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　３塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例２０９ステップＡで得られた化合物640mg(1.43mmol)、参考例２の化合物404mg(2.15mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物836mg（収率９４％）を褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.95(t, J=6.9, 3H), 1.36(s, 9H), 2.92(s, 3H), 3.03-3.22(m, 6H), 3.69(s, 3H), 3.81(s, 2H), 4.16(d, J=11.7, 2H), 4.32(d, J=11.4, 2H), 4.40(s, 2H), 6.75(d, J=1.8, 1H), 6.84(d, J=8.7, 1H), 6.93(dd, J=1.8, 8.7, 1H), 7.23-7.32(m, 4H), 8.31-8.36(m, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　３塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物836mg(1.35mmol)、 １－メチル－４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール393mg(1.89mmol)を用いて、実施例２０９ステップＣの方法に従い、表記化合物96mg（収率２４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.13(t, J=7.2, 3H), 2.78-2.95(m, 4H), 2.94(s, 3H), 3.34-3.45(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.90(s, 2H), 4.17(d, J=11.4, 2H), 4.33(d, J=11.4, 2H), 4.46(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.90(d, J=8.7, 1H), 7.00(d, J=8.1, 1H), 7.23-7.31(m, 4H), 7.65(s, 1H), 7.93(s, 1H), 8.51-8.78(m, 3H).
実施例２１１：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１００の化合物1.52g(4.51mmol)、参考例１７の化合物1.25g(6.77mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.40g（収率６７％）を灰色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.77(s, 2H), 2.87 2.94(2s, 3H), 3.03(s, 2H), 3.83(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.32(s, 3H), 4.55(s, 2H), 6.89(d, J=8.4, 1H), 7.18-7.35(m, 3H), 7.39(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 7.55(d, J=1.8, 1H), 8.00(s, 1H). 
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物0.70g(1.50mmol)、参考例３の化合物0.50g(2.47mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.09g（収率＞１００％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=6.9, 6H), 1.44(brs, 9H), 2.78(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.16(brs, 2H), 3.36-3.45(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.94(s, 2H), 4.30(s, 4H), 4.41(s, 2H), 6.89(d, J=8.4, 1H), 7.26(s, 4H), 7.44-7.55(m, 2H), 8.54(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物1.09gを用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物0.79g（収率８４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.18(d, J=6.3, 6H), 2.75(s, 3H), 2.89-2.95(m, 5H), 3.20-3.38(m, 1H), 3.39-3.44(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.93(s, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.34(d, J=11.7, 2H), 4.53(s, 2H), 7.04(d, J=8.7, 1H), 7.23-7.35(m, 6H), 8.56-8.61(m, 1H), 8.96(brs, 2H).
実施例２１２：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例２１１ステップＡで得られた化合物0.70g(1.50mmol)、参考例２の化合物0.50g(2.66mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物0.75g（収率７９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.03(t, J=6.9, 3H), 1.41(s, 9H), 2.78(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.15-3.27(m, 4H), 3.38-3.45(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.93(s, 2H), 4.26-4.38(m, 4H), 4.40(s, 2H), 6.88(d, J=8.4, 1H), 7.19-7.33(m, 4H), 7.46(d, J=8.4, 1H), 7.54(s, 1H), 8.35 8.57(2brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物0.75g(1.18mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物0.65g（収率９０％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.15(t, J=7.1, 3H), 2.75(s, 3H), 2.87-2.95(m, 7H), 3.37-3.42(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.93(s, 2H), 4.23(d, J=11.7, 2H), 4.35(d, J=11.7, 2H), 4.53(s, 2H), 7.04(d, J=8.4, 1H), 7.24-7.35(m, 6H), 8.55-8.60(m, 1H), 8.88(broad, 2H).
実施例２１３：
Ｎ2－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０１の化合物700mg(2.43mmol)、参考例１７の化合物494mg(2.68mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物913mg（収率９０％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.40(t, J=6.6, 3H), 3.05(s, 3H), 3.97-4.03(m, 4H), 4.25(d, J=11.4, 2H), 4.32(d, J=11.4, 2H), 4.42(s, 2H), 6.76(d, J=8.7, 1H), 6.90(dd, J=2.7, 8.7, 1H), 6.96(d, J=2.7, 1H), 7.23-7.31(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物320mg(0.77mmol)、参考例３の化合物170mg(0.84mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物359mg（収率７８％）を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=6.6, 6H), 1.37(t, J=6.9, 3H), 1.44(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.15(m, 2H), 3.34-3.41(m, 2H), 3.88(s, 2H), 3.98(q, J=6.9, 2H), 4.20-4.32(m, 7H), 6.72(d, J=8.7, 1H), 6.84-6.87(m, 1H), 6.94(s, 1H) 7.22-7.29(m, 4H).
ステップＣ：
Ｎ2－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物358mg(0.59mmol)を用いて、実施例１５０ステップＣの方法に表記化合物262mg（収率８８％）を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.00(d, J=6.4, 6H), 1.37(t, J=6.9, 3H), 2.69-2.81(m, 3H), 2.98(s, 3H), 3.36-3.43(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.97(q, J=6.9, 2H), 4.23(d, J=11.7, 2H), 4.30(d, J=11.7, 2H), 4.34(s, 2H), 6.73(d, J=8.6, 1H), 6.85(dd, J=2.4, 8.7, 1H), 6.94(d, J=2.4, 1H), 7.22-7.29(m, 4H), 8.54(brt, J=5.7, 1H).
実施例２１４：
Ｎ2－（５－クロロ－２－プロポキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０２の化合物500mg(1.66mmol)、参考例１７の化合物337mg(1.82mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物601mg（収率８４％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.99(t, J=7.2, 3H), 1.81(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.88(t, J=6.9, 2H), 3.97(s, 2H), 4.23(d, J=11.7, 2H), 4.31(d, J=11.4, 2H), 4.40(s, 2H), 6.77(d, J=8.7, 1H), 6.92(dd, J=2.4, 8.7, 1H), 6.99(d, J=2.4, 1H) 7.22-7.30(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－クロロ－２－プロポキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物300mg(0.69mmol)、参考例３の化合物155mg(0.76mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物256mg（収率６０％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.98(t, J=7.5, 3H),1.10(d, J=6.6, 6H), 1.44(s, 9H), 1.77(m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.12(m, 2H), 3.33-3.40(m, 2H), 3.84-3.88(m, 4H), 4.17-4.31(m, 7H), 6.73(d, J=8.7, 1H), 6.87(dd, J=2.4, 8.7, 1H), 6.98(s, 1H) 7.22-7.33(m, 4H).
ステップＣ：
Ｎ2－（５－クロロ－２－プロポキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物250mg(0.41mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物193mg（収率８１％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.92(t, J=7.2, 3H), 1.18(d, J=6.6, 6H), 1.65(m, 2H), 2.94(m, 5H), 3.35-3.39(m, 3H), 3.83-3.87(m, 4H), 4.12(d, J=11.4, 2H), 4.32(d, J=11.4, 2H), 4.41(s, 2H), 6.67(d, J=2.1, 1H), 6.80-6.91(m, 2H), 7.24-7.31(m, 4H), 8.41-8.45(m, 3H).
実施例２１５：
Ｎ2－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０３の化合物2.11g(7.58mmol)、参考例１７の化合物2.08g(11.3mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物2.24g（収率７２％）を褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.46(t, J=7.2, 3H), 3.06(s, 3H), 4.02(s, 2H), 4.09(q, J=7.2, 2H), 4.26(d, J=11.6, 2H), 4.35(d, J=11.6, 2H), 4.45(s, 2H), 6.87(d, J=8.4, 1H), 7.17(d, J=1.7, 1H), 7.24-7.32(m, 5H), 13.0(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物419mg(1.03mmol)、参考例３の化合物328mg(1.62mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物492mg（収率８１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=6.8, 6H), 1.2-1.6(broad, 9H), 1.41(t, J=6.8, 3H), 2.99(s, 3H), 3.0-3.3(m, 2H), 3.34-3.42(m, 2H), 3.90(s, 2H), 4.0-4.3(broad, 1H), 4.06(q, J=6.8, 2H), 4.24(d, J=11.6, 2H), 4.33(d, J=11.6, 2H), 4.34(s, 2H), 6.83(d, J=8.4, 1H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.0-8.5(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物478mg(0.806mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物455mg（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.18(d, J=6.3, 6H), 1.27(t, J=6.9, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.2-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.87(s, 2H), 4.04(q, J=6.9, 2H), 4.21(d, J=11.7, 2H), 4.32(d, J=11.7, 2H), 4.43(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.02(d, J=8.4, 1H), 7.23-7.32(m, 5H), 8.41(t, J=5.4, 1H), 8.6-8.9(broad, 2H).
実施例２１６：
Ｎ2－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０３の化合物1.95g(7.01mmol)、参考例１９の化合物2.13g(10.52mmol)を用いて、実施例１ステップＡと同様の方法に従い、表記化合物2.71g（収率９１％）を褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.30(t, J=6.9, 3H), 2.91(s, 3H), 3.98-4.09(m, 4H), 4.12-4.29(m, 4H), 4.39(s, 2H), 6.95-7.35(m, 6H), 12.54(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物1.35g(3.17mmol)、参考例３の化合物962mg(4.76mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.93g（収率１００％）を褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=7.5, 6H), 1.37-1.50(m, 12H), 2.99(s, 3H), 3.04-3.25(m, 2H), 3.33-3.43(m, 2H), 3.90(s, 2H), 4.01-4.15(m, 3H), 4.19-4.34(m, 6H), 6.83(d, J=8.4, 1H), 6.91-7.02(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.17-7.26(m, 2H), 7.99-8.35(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物500mg(0.82mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物401mg（収率８３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.19(d, J=6.5, 6H), 1.27(t, J=6.9, 3H), 2.91-3.00(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.23-3.29(m, 1H), 3.38-3.45(m, 2H), 3.87(s, 2H), 4.00-4.08(m, 2H), 4.18-4.35(m, 4H), 4.44(s, 2H), 6.96(d, J=2.0, 1H), 7.00-7.09(m, 2H), 7.17(dd, J=2.2, 8.9, 1H), 7.23-7.33(m, 2H), 8.43(t, J=5.7, 1H), 8.98(brs, 2H).
　実施例１９３～２１６の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
実施例２１７：
Ｎ2－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチルアミノ）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例２１６ステップＡで得られた化合物1.35g(3.17mmol)、参考例２の化合物895mg(4.76mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物1.74g（収率９２％）を褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.05(t, J=7.2, 3H), 1.29-1.50(m, 12H), 2.99(s, 3H), 3.16(q, J=7.2, 2H), 3.19-3.33(m, 2H), 3.36-3.42(m, 2H), 3.89(s, 2H), 4.06(q, J=7.2, 2H), 4.20-4.32(m, 4H), 4.33(s, 2H), 6.83(d, J=8.4, 1H), 6.93-7.02(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.17-7.24(m, 2H), 8.00-8.58(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物500mg(0.84mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物418mg（収率８７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.17(t, J=7.3, 3H), 1.27(t, J=6.9, 3H), 2.82-2.95(m, 4H), 2.93(s, 3H), 3.36-3.43(m, 2H), 3.87(s, 2H), 4.04(q, J=7.0, 2H), 4.17-4.35(m, 4H), 4.45(s, 2H), 6.94-7.10(m, 3H), 7.18(dd, J=2.2, 9.0, 1H), 7.26(dd, J=1.8, 8.2, 1H), 7.29-7.34(m, 1H), 8.42(t, J=5.8, 1H), 9.00(brs, 2H).
実施例２１８：
Ｎ2－（５－シアノ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－シアノ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０４の化合物1.27g(4.35mmol)、参考例１７の化合物1.29g(6.99mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.64g（収率８９％）を褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.37(d, J=6.0, 6H), 3.06(s, 3H), 4.00(s, 2H), 4.26(d, J=11.7, 2H), 4.34(d, J=11.7, 2H), 4.43(s, 2H), 4.61-4.70(m, 1H), 6.89(d, J=8.4, 1H), 7.20(d, J=2.1, 1H), 7.24-7.32(m, 5H), 13.0(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物397mg(0.940mmol)、参考例３の化合物310mg(1.53mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物488mg（収率８６％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=6.8, 6H), 1.34(d, J=6.0, 6H), 1.42(brs, 9H), 2.99(s, 3H), 3.0-3.3(m, 2H), 3.34-3.41(m, 2H), 3.89(s, 2H), 4.0-4.3(broad, 1H), 4.23(d, J=11.6, 2H), 4.31(s, 2H), 4.33(d, J=11.6, 2H), 4.6-4.7(m, 1H), 6.84(d, J=8.4, 1H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.1-8.5(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物472mg(0.778mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物455mg（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.18(d, J=6.6, 6H), 1.23(d, J=6.0, 6H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.2-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.84(s, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.33(d, J=11.7, 2H), 4.42(s, 2H), 4.67-4.76(m, 1H), 6.97(d, J=2.1, 1H), 7.06(d, J=8.4, 1H), 7.23-7.32(m, 5H), 8.42(t, J=5.7, 1H), 8.82(brs, 2H).
実施例２１９：
Ｎ2－（５－シアノ－２－プロポキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－シアノ－２－プロポキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０５の化合物2.04g(6.98mmol)、参考例１７の化合物1.97g(10.67mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物2.42g（収率８２％）を褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.02(t, J=7.2, 3H), 1.8-2.0(m, 2H), 3.06(s, 3H), 3.97(t, J=6.8, 2H), 4.02(s, 2H), 4.25(d, J=11.7, 2H), 4.34(d, J=11.7, 2H), 4.44(s, 2H), 6.88(d, J=8.4, 1H), 7.20(d, J=2.1, 1H), 7.24-7.32(m, 5H), 13.1(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－プロポキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物428mg(1.01mmol)、参考例３の化合物327mg(1.62mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物497mg（収率８１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.01(t, J=7.4, 3H), 1.11(d, J=6.8, 6H), 1.42(brs, 9H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.98(s, 3H), 3.0-3.3(m, 2H), 3.34-3.39(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.95(t, J=6.7, 2H), 4.0-4.3(broad, 1H), 4.22(d, J=11.6, 2H), 4.32(d, J=11.6, 2H), 4.33(s, 2H), 6.84(d, J=8.4, 1H), 7.1-7.3(m, 6H), 8.0-8.5(broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－（５－シアノ－２－プロポキシフェニル）－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物487mg(0.803mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物470mg（収率１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.93(t, J=7.2, 3H), 1.18(d, J=6.3, 6H), 1.6-1.8(m, 2H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.2-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.88(s, 2H), 3.95(t, J=6.5, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.31(d, J=11.7, 2H), 4.43(s, 2H), 7.01(d, J=1.8, 1H), 7.04(d, J=8.7, 1H), 7.23-7.31(m, 5H), 8.41(t, J=5.7, 1H), 8.75(brs, 2H).
実施例２２０：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－シアノ－２－エトキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン　tert－ブチルエステル
　実施例２１５ステップＡで得られた化合物1.76g(4.31mmol)を用いて、実施例１４８ステップＤの方法に従い、表記化合物990mg（収率４９％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.43(t, J=6.9, 3H), 1.46(s, 9H), 3.00(s, 3H), 4.06(q, J=6.9, 2H), 4.09(s, 2H), 4.20(d, J=11.6, 2H), 4.30(d, J=11.6, 2H), 4.45(s, 2H), 6.78(d, J=8.6, 1H), 6.97(d, J=1.9, 1H), 7.15(dd, J=1.9, 8.6, 1H), 7.2-7.3(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］グリシン　tert－ブチルエステル
　ステップＡで得られた化合物982mg(2.11mmol)を用いて、参考例９８ステップＡの方法に従い、表記化合物692mg（収率６２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.42(t, J=7.0, 3H), 1.47(s, 9H), 2.60(s, 3H), 2.98(s, 3H), 4.06(q, J=7.0, 2H), 4.17(s, 2H), 4.21(d, J=11.7, 2H), 4.29(d, J=11.7, 2H), 4.53(s, 2H), 6.84(d, J=8.3, 1H), 7.18-7.27(m, 4H), 7.50(d, J=1.9, 1H), 7.54(dd, J=1.9,8.3, 1H).
ステップＣ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］グリシン
　ステップＢで得られた化合物676mg(1.30mmol)をジクロロメタン4mlに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸4mlを加えその後室温にて５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－ジクロロメタン）にて精製し表記化合物733mg（収率＞１００％）を褐色無定形固体として得た。これをそのまま次の反応に用いた。
ステップＤ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＣで得られた化合物344mg、参考例３の化合物269mg(1.33mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物277mgを淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.11(d, J=6.9, 6H), 1.40(t, J=6.9, 3H), 1.43(brs, 9H), 2.63(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.0-3.3(m, 2H), 3.36-3.43(m, 2H), 3.92(s, 2H), 4.07(q, J=6.9, 2H), 4.1-4.4(broad, 1H), 4.31(s, 4H), 4.39(s, 2H), 6.89(d, J=8.4, 1H), 7.22-7.33(m, 4H), 7.63(d, J=8.4, 1H), 7.67(s, 1H), 8.3-8.7(broad, 1H).
ステップＥ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＤで得られた化合物267mg(0.411mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物237mg（収率９３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.18(d, J=6.4, 6H), 1.28(t, J=7.0, 3H), 2.64(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.2-3.3(m, 1H), 3.39-3.45(m, 2H), 3.91(s, 2H), 4.04(q, J=7.0, 2H), 4.24(d, J=11.6, 2H), 4.35(d, J=11.6, 2H), 4.50(s, 2H), 7.04(d, J=8.5, 1H), 7.24-7.33(m, 5H), 7.45(dd, J=2.0,8.5, 1H), 8.56(t, J=5.7, 1H), 8.77(brs, 2H).
実施例２２１：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例２２０ステップＣで得られた化合物336mg、参考例２の化合物295mg(1.57mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物270mgを無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.03(t, J=7.2, 3H), 1.40(t, J=6.9, 3H), 1.42(brs, 9H), 2.63(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.37-3.45(m, 2H), 3.91(s, 2H), 4.06(q, J=6.9, 2H), 4.31(s, 4H), 4.39(s, 2H), 6.89(d, J=8.4, 1H), 7.22-7.30(m, 4H), 7.62(d, J=8.4, 1H), 7.67(s, 1H), 8.3-8.8(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物265mg(0.417mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物235mg（収率９３％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.15(t, J=7.2, 3H), 1.28(t, J=6.9, 3H), 2.65(s, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.94(s, 3H), 3.37-3.44(m, 2H), 3.91(s, 2H), 4.03(q, J=6.9, 2H), 4.25(d, J=11.7, 2H), 4.36(d, J=11.7, 2H), 4.51(s, 2H), 7.03(d, J=8.5, 1H), 7.25-7.34(m, 5H), 7.45(dd, J=1.8, 8.5, 1H), 8.56(t, J=5.7, 1H), 8.77(brs, 2H).
実施例２２２：
Ｎ2－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　実施例２１６ステップＢで得られた化合物1.43g(2.34mmol)を用いて、参考例９８ステップＡ、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物913mg（収率６０％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.20(d, J=6.5, 6H), 1.29(t, J=6.9, 3H), 2.64(s, 3H), 2.87-2.94(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.16-3.22(m, 1H), 3.39-3.47(m, 2H), 3.92(s, 2H), 4.04(q, J=7.0, 2H), 4.20-4.39(m, 4H), 4.52(s, 2H), 7.00-7.14(m, 2H), 7.18(dd, J=8.9, 2.0, 1H), 7.30-7.38(m, 2H), 7.45(dd, J=2.0, 8.6, 1H), 8.57(t, J=5.6, 1H), 9.07(brs, 2H).
実施例２２３：
Ｎ2－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　実施例２１７ステップＡで得られた化合物1.24g(2.08mmol)を用いて、参考例９８ステップＡ、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物806mg（収率６２％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.05-1.20(m, 3H), 1.28(t, J=7.1, 3H), 2.64(s, 3H), 2.81-3.00(m, 4H), 2.93(s, 3H), 3.36-3.43(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.97-4.10(m, 2H), 4.20-4.41(m, 4H), 4.53(s, 2H), 7.00-7.14(m, 2H), 7.18(dd, J=2.2, 9.0, 1H), 7.30-7.37(m, 2H), 7.45(dd, J=1.9, 8.6, 1H), 8.56(t, J=5.8, 1H), 9.03(brs, 2H).
実施例２２４：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－イソプロポキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－シアノ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン　tert－ブチルエステル
　実施例２１８ステップＡで得られた化合物1.16g(2.75mmol)を用いて、実施例１４８ステップＤの方法に従い、表記化合物594mg（収率４５％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.35(d, J=6.1, 6H), 1.45(s, 9H), 2.98(s, 3H), 4.09(s, 2H), 4.21(d, J=11.6, 2H), 4.30(d, J=11.6, 2H), 4.45(s, 2H), 4.5-4.7(m, 1H), 6.80(d, J=8.4, 1H), 7.01(d, J=2.1, 1H), 7.14(dd, J=2.1, 8.4, 1H), 7.2-7.3(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［２－イソプロポキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］グリシン　tert－ブチルエステル
　ステップＡで得られた化合物586mg(1.22mmol)を用いて、参考例９８ステップＡの方法に従い、表記化合物389mg（収率６０％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.34(d, J=6.0, 6H), 1.45(s, 9H), 2.60(s, 3H), 2.97(s, 3H), 4.17(s, 2H), 4.26(s, 4H), 4.53(s, 2H), 4.6-4.7(m, 1H), 6.86(d, J=9.0, 1H), 7.18-7.28(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H).
ステップＣ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－イソプロポキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物378mg(0.706mmol)を用いて、実施例２２０ステップＣの方法に従って得られた308mgの淡黄色無定形固体と参考例２の化合物217mg(1.15mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物358mg（収率７８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.03(t, J=7.1, 3H), 1.34(d, J=6.0, 6H), 1.42(brs, 9H), 2.63(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.36-3.43(m, 2H), 3.90(s, 2H), 4.30(s, 4H), 4.37(s, 2H), 4.5-4.7(m, 1H), 6.90(d, J=8.4, 1H), 7.22-7.30(m, 4H), 7.62(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 7.69(d, J=1.8, 1H), 8.46 8.65(2brs, 1H).
ステップＤ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［２－イソプロポキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＣで得られた化合物356mg(0.548mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物332mg（収率９７％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.15(t, J=7.2, 3H), 1.24(d, J=6.0, 6H), 2.65(s, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.95(s, 3H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.89(s, 2H), 4.25(d, J=11.7, 2H), 4.36(d, J=11.7, 2H), 4.49(s, 2H), 4.6-4.8(m, 1H), 7.07(d, J=8.4, 1H), 7.25-7.33(m, 4H), 7.35(d, J=1.8, 1H), 7.45(dd, J=1.8, 8.4, 1H), 8.57(t, J=5.7, 1H), 8.66(brs, 2H).
実施例２２５：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－プロポキシフェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－（５－シアノ－２－プロポキシフェニル）－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン　tert－ブチルエステル
　実施例２１９ステップＡで得られた化合物1.94g(4.59mmol)を用いて、実施例１４８ステップＤの方法に従い、表記化合物1.05g（収率４８％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.02(t, J=7.4, 3H), 1.45(s, 9H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.99(s, 3H), 3.94(t, J=6.7, 2H), 4.11(s, 2H), 4.18(d, J=11.5, 2H), 4.29(d, J=11.5, 2H), 4.46(s, 2H), 6.79(d, J=8.4, 1H), 7.01(d, J=1.9, 1H), 7.16(dd, J=1.9, 8.4, 1H), 7.2-7.3(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－プロポキシフェニル］グリシン　tert－ブチルエステル
　ステップＡで得られた化合物1.04g(2.18mmol)を用いて、参考例９８ステップＡの方法に従い、表記化合物699mg（収率６０％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.02(t, J=7.5, 3H), 1.46(s, 9H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.94(t, J=6.7, 2H), 4.19(d, J=11.7, 2H), 4.19(s, 2H), 4.27(d, J=11.7, 2H), 4.54(s, 2H), 6.84(d, J=9.0, 1H), 7.18-7.27(m, 4H), 7.53-7.57(m, 2H).
ステップＣ：
Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ－［５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－プロポキシフェニル］グリシン
　ステップＢで得られた化合物684mg(1.28mmol)を用いて、実施例２２０ステップＣの方法に従い、表記化合物770mg（収率＞１００％）を褐色無定形固体として得た。これをそのまま次の反応に用いた。
ステップＤ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－プロポキシフェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＣで得られた化合物361mg、参考例２の化合物247mg(1.31mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物301mgを無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.98-1.06(m, 6H), 1.43(brs, 9H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.95(t, J=6.8, 2H), 4.29(s, 4H), 4.38(s, 2H), 6.90(d, J=8.4, 1H), 7.22-7.33(m, 4H), 7.64(d, J=8.4, 1H), 7.70(s, 1H), 8.3-8.7(broad, 1H).
ステップＥ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－プロポキシフェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＤで得られた化合物293mg(0.451mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物255mg（収率９１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.94(t, J=7.4, 3H), 1.15(t, J=7.2, 3H), 1.6-1.8(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.93(s, 3H), 3.37-3.44(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.96(t, J=6.9, 2H), 4.23(d, J=11.7, 2H), 4.34(d, J=11.7, 2H), 4.51(s, 2H), 7.04(d, J=8.4, 1H), 7.24-7.33(m, 4H), 7.36(d, J=2.0, 1H), 7.47(dd, J=2.0, 8.4, 1H), 8.55(t, J=5.7, 1H), 8.77(brs, 2H).
実施例２２６：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－プロポキシフェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－プロポキシフェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例２２５ステップＣで得られた化合物354mg、参考例３の化合物253mg(1.25mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物297mgを淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.01(t, J=7.4, 3H), 1.11(d, J=6.8, 6H), 1.44(brs, 9H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.0-3.3(m, 2H), 3.35-3.43(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.94(q, J=6.8, 2H), 4.1-4.4(broad, 1H), 4.28(s, 4H), 4.38(s, 2H), 6.90(d, J=8.4, 1H), 7.19-7.33(m, 4H), 7.65(d, J=8.4, 1H), 7.71(s, 1H), 8.2-8.8(broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－プロポキシフェニル］－Ｎ1－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物291mg(0.438mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物255mg（収率９１％）を無色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 0.94(t, J=7.2, 3H), 1.18(d, J=6.6, 6H), 1.6-1.8(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.2-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.95(t, J=6.5, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.35(d, J=11.7, 2H), 4.50(s, 2H), 7.05(d, J=8.4, 1H), 7.24-7.33(m, 4H), 7.36(s, 1H), 7.47(d, J=8.4, 1H), 8.56(t, J=5.7, 1H), 8.75(brs, 2H).
実施例２２７：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［５－クロロ－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０６の化合物800mg(2.69mmol)、参考例１７の化合物646mg(3.50mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物960mg（収率８４％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.52(t, J=2.4, 1H), 3.07(s, 3H), 4.02(s, 2H), 4.27(d, J=12.0, 2H), 4.33(d, J=12.0, 2H), 4.46(s, 2H), 4.62(d, J=2.3, 2H), 6.85-7.00(m, 3H), 7.25-7.35(m, 4H), 13.40(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物480mg(1.12mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.21ml(1.68mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物493mg（収率８４％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.60-1.80(m, 4H), 2.35-2.45(m, 4H), 2.50(t, J=2.1, 1H), 2.54(t, J=6.9, 2H), 2.87(s, 3H), 3.40(q, J=6.6, 2H), 3.91(s, 2H), 4.22(d, J=11.7, 2H), 4.29(d, J=11.7, 2H), 4.36(s, 2H), 4.65(d, J=2.4, 2H), 6.80-7.00(m, 3H), 7.20-7.35(m, 4H), 8.17(t, J=5.4, 1H).
実施例２２８：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　実施例２２７ステップＡで得られた化合物480mg(1.12mmol)、tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート293mg(1.68mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物794mg（収率＞１００％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.41(s, 9H), 2.52(brs, 1H), 2.78(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.28(t, J=6.3, 2H), 3.39(q, J=6.0, 2H), 3.89(s, 2H), 4.24(d, J=12.0, 2H), 4.29(d, J=12.0, 2H), 4.36(s, 2H), 4.64(d, J=2.1, 2H), 6.87(d, J=1.5, 2H), 6.98(dd, J=1.5, 2.4, 1H), 7.25-7.30(m, 4H), 8.27 8.50(2brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－クロロ－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物794mgを用いて、実施例１５０ステップＣの方法に従い、表記化合物582mg（収率＞１００％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.35(s, 3H), 2.50(t, J=2.4, 1H), 2.67(t, J=6.0, 2H), 2.99(s, 3H), 3.39(q, J=6.0, 2H), 3.90(s, 2H), 4.24(d, J=11.4, 2H), 4.31(d, J=11.7, 2H), 4.37(s, 2H), 4.64(d, J=2.1, 2H), 6.84-6.98(m, 3H), 7.20-7.30(m, 4H), 8.42(t, J=5.7, 1H).
実施例２２９：
Ｎ2－［２－（２－ブチン－１－イルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（２－ブチン－１－イルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０７の化合物840mg(2.69mmol)、参考例１７の化合物646mg(3.50mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.05g（収率８８％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.84(t, J=2.3, 3H), 3.07(s, 3H), 4.01(s, 2H), 4.29(d, J=11.5, 2H), 4.34(d, J=11.7, 2H), 4.44(s, 2H), 4.58(dd, J=2.5, 4.8, 2H), 6.85-6.95(m, 3H), 7.20-7.35(m, 4H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（２－ブチン－１－イルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物520mg(1.18mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.22ml(1.77mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物483mg（収率７６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.65-1.80(m, 4H), 1.83(t, J=2.3, 3H), 2.40-2.50(m, 4H), 2.54(t, J=6.8, 2H), 2.98(s, 3H), 3.40(q, J=6.5, 2H), 3.90(s, 2H), 4.24(d, J=11.9, 2H), 4.30(d, J=11.8, 2H), 4.35(s, 2H), 4.60(dd, J=2.1, 4.4, 2H), 6.87(d, J=2.1, 2H), 6.98(d, J=1.4, 1H), 7.20-7.35(m, 4H), 8.17(t, J=5.4, 1H).
実施例２３０：
Ｎ2－［２－（２－ブチン－１－イルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
　実施例２２９ステップＡで得られた化合物520mg(1.18mmol)、tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート308mg(1.77mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例１５０ステップＣの方法に従い、表記化合物560mg（収率９６％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.84(t, J=2.1, 3H), 2.35(s, 3H), 2.67(t, J=6.0, 2H), 2.99(s, 3H), 3.39(q, J=6.0, 2H), 3.90(s, 2H), 4.25(d, J=11.7, 2H), 4.31(d, J=11.7, 2H), 4.37(s, 2H), 4.60(dd, J=2.1, 4.5, 2H), 6.88(d, J=1.8, 2H), 6.96(d, J=1.8, 1H), 7.20-7.30(m, 4H), 8.45(t, J=5.7, 1H).
実施例２３１：
Ｎ2－［２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０８の化合物2.00g(5.72mmol)、参考例２３の化合物1.58g(8.58mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物2.83g（収率＞１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.62 2.67(2s, 3H), 2.70-2.85(m, 2H), 2.90-3.05(m, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 4.01 4.02(2s, 2H), 4.17 4.26(2s, 2H), 4.40-4.50(m, 0.5H), 4.99 5.03(2s, 2H), 5.45-5.55(m, 0.5H), 6.80-7.05(m, 3H), 7.10-7.20(m, 4H), 7.25-7.40(m, 5H), 13.83(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物2.83g、tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート1.50g(8.58mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物4.09g（収率＞１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.40(s, 9H), 2.50-2.60(m, 2H), 2.65-3.05(m, 7H), 3.10-3.40(m, 5H), 3.90 3.91(2s, 2H), 4.08 4.19(2s, 2H), 4.40-4.55(m, 0.4H), 5.01(s, 2H), 5.45-5.55(m, 0.6H), 6.80-7.00(m, 3H), 7.10-7.20(m, 4H), 7.25-7.40(m, 5H), 8.32 8.57(2brs, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＢで得られた化合物500mg(0.79mmol)を用いて、実施例１５０ステップＣの方法に従い、表記化合物300mg（収率７１％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.30 2.31(2s, 3H), 2.58(t, J=6.0, 2H), 2.56 2.69(2s, 3H), 2.75-3.00(m, 3H), 3.13(dd, J=8.7, 16.8, 1H), 3.25-3.35(m, 2H), 3.91 3.93(2s, 2H), 4.10 4.20(2s, 2H), 4.40-4.55(m, 0.4H), 5.01 5.03(2s, 2H), 5.40-5.55(m, 0.6H), 6.80-7.03(m, 3H), 7.15-7.25(m, 4H), 7.30-7.40(m, 5H), 8.45 8.51(2t, J=5.7, 1H).
実施例２３２：
Ｎ2－［２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０８の化合物1.00g(2.86mmol)、参考例１７の化合物687mg(3.72mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物1.23g（収率９０％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.81(s, 3H), 4.00(s, 2H), 4.02(s, 4H), 4.40(s, 2H), 4.99(s, 2H), 6.80-6.90(m, 2H), 7.00(d, J=2.1, 1H), 7.15-7.45(m, 9H), 13.60(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物615mg(1.28mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.24ml(1.92mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物623mg（収率８４％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.60-1.70(m, 4H), 2.35-2.40(m, 4H), 2.42(t, J=6.6, 2H), 2.85(s, 3H), 3.27(q, J=6.6, 2H), 3.90(s, 2H), 3.99(d, J=11.8, 2H), 4.09(d, J=11.5, 2H), 4.33(s, 2H), 5.00(s, 2H), 6.80-6.90(m, 2H), 7.00(d, J=2.2, 1H), 7.15-7.40(m, 9H), 8.13(t, J=5.5, 1H).
実施例２３３：
Ｎ2－［２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　実施例２３２ステップＡで得られた化合物615mg(1.28mmol)、tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート335mg(1.92mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物768mg（収率９８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 2.47(t, J=6.0, 3H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.84(s, 3H), 3.28(q, J=6.0, 2H), 3.91(s, 2H), 4.02(d, J=11.4, 2H), 4.16(d, J=11.7, 2H), 4.48(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.72(d, J=2,7, 1H), 6.81(dd, J=2.7, 8.4, 1H), 6.98(d, J=9.0, 1H), 7.15-7.45(m, 9H), 8.43(t, J=5.7, 1H), 9.01(brs, 2H).
実施例２３４：
Ｎ2－［２－（ベンジルオキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０９の化合物500mg(1.47mmol)、参考例２３の化合物348mg(1.90mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物719mg（収率＞１００％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.66 2.71(2s, 3H), 2.79-2.89(m, 2H), 3.02(dd, J=8.1, 16.5, 1H), 3.19(dd, J=8.7, 16.5, 1H), 4.06 4.07(2s, 2H), 4.19 4.28(2s, 2H), 4.40-4.50(m, 0.5H), 5.09 5.12(2s, 2H), 5.45-5.55(m, 0.5H), 6.94 6.97(2d, J=8.7, 1H), 7.05-7.15(m, 6H), 7.15-7.25(m, 5H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（ベンジルオキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－（２－ピロリジン－１－イルエチル）グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物350mg(0.75mmol)、１－（２－アミノエチル）ピロリジン0.14ml(1.12mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物340mg（収率８１％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.60-1.80(m, 4H), 2.30-2.50(m, 6H), 2.60 2.72(2s, 3H), 2.82(dd, J=6.0, 16.5, 1H), 2.90-3.05(m, 2H), 3.16(dd, J=8.7, 16.5, 1H), 3.27(q, J=6.0, 2H), 3.94(s, 2H), 4.10 4.20(2s, 2H), 4.40-4.50(m, 0.4H), 5.11(s, 2H), 5.40-5.55(m, 0.6H), 6.94 6.95(2d, J=8.1, 1H), 7.10-7.30(m, 6H), 7.30-7.45(m, 5H), 8.00 8.07(2broad t, 1H).
実施例２３５：
Ｎ2－［２－（ベンジルオキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
　実施例２３４ステップＡで得られた化合物350mg(0.75mmol)、tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート195mg(1.12mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例１５０ステップＣの方法に従い、表記化合物241mg（収率６２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.33 2.34(2s, 3H), 2.58(t, J=6.0, 2H), 2.59 2.72(2s, 3H), 2.80-3.05(m, 3H), 3.12-3.30(m, 3H), 3.94 3.95(2s, 2H), 4.12 4.22(2s, 2H), 4.40-4.55(m, 0.4H), 5.10(s, 2H), 5.40-5.55(m, 0.6H), 6.96 6.98(2d, J=8.7, 1H), 7.10-7.30(m, 6H), 7.30-7.45(m, 5H), 8.34 8.41(2t, J=5.7, 1H).
実施例２３６：
Ｎ2－［２－（ベンジルオキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
ステップＡ：
Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１０９の化合物500mg(1.47mmol)、参考例１７の化合物351mg(1.90mmol)を用いて、実施例１ステップＡの方法に従い、表記化合物550mg（収率８０％）を淡褐色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.86(s, 3H), 4.03(d, J=11.1, 2H), 4.04(s, 2H), 4.08(d, J=12.0, 2H), 4.42(s, 2H), 5.09(s, 2H), 6.96(d, J=8.4, 1H), 7.05-7.30(m, 6H), 7.30-7.70(m, 5H), 13.04(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－（ベンジルオキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物550mg(1.17mmol)、tert－ブチル　（２－アミノエチル）メチルカーバメート306mg(1.76mmol)を用いて、実施例１ステップＢ、実施例１５０ステップＣの方法に従い、表記化合物420mg（収率６９％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 2.31(s, 3H), 2.55(t, J=6.0, 2H), 2.88(s, 3H), 3.21(q, J=6.0, 2H), 3.91(s, 2H), 4.04(d, J=11.7, 2H), 4.14(d, J=11.7, 2H), 4.35(s, 2H), 5.09(s, 2H), 6.95(d, J=8.1, 1H), 7.15-7.30(m, 6H), 7.30-7.45(m, 5H), 8.26(t, J=5.7, 1H).
実施例２３７：
Ｎ2－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１１０の化合物497mg(1.39mmol)、参考例１７の化合物266mg(1.44mmol)を用いて、実施例１８４ステップＡの方法に従い、表記化合物652mg（収率９６％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.67(s, 3H), 2.88(s, 3H), 4.12(s, 2H), 4.19(d, J=11.6, 2H), 4.30(d, J=11.6, 2H), 4.50(s, 2H), 7.20-7.32(m, 4H), 7.22(d, J=8.4, 1H), 7.29(t, J=74.9, 1H), 7.53(dd, J=1.9, 8.4, 1H), 7.60(d, J=1.9, 1H), 12.66(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物646mg(1.33mmol)、参考例２の化合物325mg(1.65mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物791mg（収率９０％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.99(t, J=7.0, 3H), 1.3-1.5(broad, 9H), 2.64(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.08(q, J=7.0, 2H), 3.15-3.30(broad, 2H), 3.35-3.43(m, 2H), 3.99(s, 2H), 4.30 (s, 4H), 4.49(s, 2H), 6.52(t, J=73.7, 1H), 7.17(d, J=8.4, 1H), 7.23-7.29(m, 4H), 7.59(dd, J=1.9, 8.4, 1H), 7.72(d, J=1.9, 1H), 8.32 8.58(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物789mg(1.20mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物520mg（収率６９％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.14(t, J=7.2, 3H), 2.67(s, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.91(s, 3H), 3.3-3.5(m, 2H), 4.01(s, 2H), 4.22(d, J=11.6, 2H), 4.32(d, J=11.6, 2H), 4.55(s, 2H), 7.22(d, J=8.3, 1H), 7.25-7.33(m, 4H), 7.29(t, J=74.6, 1H), 7.50(dd, J=1.8, 8.3, 1H), 7.54(d, J=1.8, 1H), 8.51(t, J=5.8, 1H), 8.77(brs, 2H).
実施例２３８：
Ｎ2－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝グリシン
　参考例１１０の化合物484mg(1.35mmol)、参考例１９の化合物291mg(1.44mmol)を用いて、実施例１８４ステップＡの方法に従い、表記化合物676mg（収率９９％）を淡灰色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 2.67(s, 3H), 2.88(s, 3H), 4.11(s, 2H), 4.14-4.32(m, 4H), 4.49(s, 2H), 7.06-7.7.11(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.22(d, J=8.3, 1H), 7.29(t, J=74.9, 1H), 7.52(dd, J=1.9, 8.3, 1H), 7.59(d, J=1.9, 1H), 12.66(brs, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　ステップＡで得られた化合物667mg(1.32mmol)、参考例２の化合物336mg(1.78mmol)を用いて、実施例１ステップＢの方法に従い、表記化合物871mg（収率９８％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 0.99(t, J=7.1, 3H), 1.3-1.6(broad, 9H), 2.64(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.08(q, J=7.1, 2H), 3.15-3.30(broad, 2H), 3.36-3.43(m, 2H), 4.00(s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.48(s, 2H), 6.53(t, J=73.8, 1H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.15-7.21(m, 2H), 7.59(dd, J=1.9, 8.3, 1H), 7.71(d, J=1.9, 1H), 8.29 8.57(2broad, 1H).
ステップＣ：
Ｎ2－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＢで得られた化合物833mg(1.23mmol)を用いて、実施例２ステップＢの方法に従い、表記化合物673mg（収率８４％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.14(t, J=7.2, 3H), 2.67(s, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.91(s, 3H), 3.34-3.40(m, 2H), 4.01(s, 2H), 4.17-4.34(m, 4H), 4.54(s, 2H), 7.07-7.13(m, 1H), 7.17-7.23(m, 2H), 7.28(t, J=74.6, 1H), 7.32-7.36(m, 1H), 7.50(dd, J=1.9, 8.3, 1H), 7.53(d, J=1.9, 1H), 8.51(t, J=5.8, 1H), 8.79(brs, 2H).
実施例２３９：
Ｎ2－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　参考例１１１の化合物527mg(1.66mmol)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド8mlに溶解し、室温下ＷＳＣ 322mg(1.68mmol)を加え、同温にて２時間撹拌した。次いで、反応液を氷冷下攪拌し、参考例１７の化合物325mg(1.76mmol)およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン0.30ml(1.76mmol)を加え、その後室温にて２時間攪拌した。次いで、再度反応液を氷冷下撹拌し、参考例２の化合物347mg(1.84mmol)、ＷＳＣ 343mg(1.79mmol)、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール242mg(1.79mmol)を加え、その後室温にて４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル－ヘキサン＝１：１混合溶媒で希釈した後、有機層を水、１０％クエン酸水溶液、希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）にて精製することにより表記化合物836mg（収率８２％）を無色無定形固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.01(t, J=7.1, 3H), 1.3-1.5(broad, 9H), 2.56(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.08(q, J=7.1, 2H), 3.15-3.30(broad, 2H), 3.36-3.42(m, 2H), 3.97(s, 2H), 4.30(s, 4H), 4.48(s, 2H), 6.54(t, J=74.8, 1H), 7.13(d, J=8.4, 1H), 7.24-7.30(m, 4H), 7.48(dd, J=2.0, 8.4, 1H), 7.60(d, J=2.0, 1H), 8.25 8.52(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物805mg(1.30mmol)をジクロロメタン4mlに溶解し、室温下トリフルオロ酢酸4mlを加え、同温にて１時間撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、有機層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル使用、酢酸エチル－メタノール）にて精製することにより無色無定形固体420mgを得た。これをジエチルエーテル10mlに溶解し、室温下４規定塩酸－酢酸エチル溶液0.50ml(2.0mmol)を加えることにより固体が析出した。これをろ過、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物400mg（収率５２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.14(t, J=7.2, 3H), 2.53(s, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.91(s, 3H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.99(s, 2H), 4.20(d, J=11.5, 2H), 4.31(d, J=11.5, 2H), 4.51(s, 2H), 7.17(d, J=8.3, 1H), 7.25-7.32(m, 4H), 7.31(t, J=74.4, 1H), 7.44(d, J=2.0, 1H), 7.52(dd, J=2.0, 8.3, 1H), 8.48(t, J=5.8, 1H), 8.67(brs, 2H).
実施例２４０：
Ｎ2－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　参考例１１１の化合物537mg(1.69mmol)、参考例１９の化合物373mg(1.84mmol)、参考例２の化合物357mg(1.86mmol)を用いて、実施例２３９ステップＡの方法に従い、表記化合物866mg（収率８２％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.01(t, J=7.1, 3H), 1.3-1.5(broad, 9H), 2.56(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.10(q, J=7.1, 2H), 3.15-3.30(broad, 2H), 3.36-3.42(m, 2H), 3.97(s, 2H), 4.26(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.47(s, 2H), 6.54(t, J=74.9, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 7.13(d, J=8.4, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.48(dd, J=2.0, 8.4, 1H), 7.59(d, J=2.0, 1H), 8.21 8.52(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　２塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物854mg(1.34mmol)を用いて、実施例２３９ステップＢの方法に従い、表記化合物420mg（収率５２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.14(t, J=7.2, 3H), 2.53(s, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.90(s, 3H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.15-4.34(m, 4H), 4.50(s, 2H), 7.06-7.21(m, 2H), 7.17(d, J=8.3, 1H), 7.30(t, J=74.3, 1H), 7.31-7.36(m, 1H), 7.43(d, J=2.0, 1H), 7.52(dd, J=2.0, 8.3, 1H), 8.46(t, J=5.8, 1H), 8.58(brs, 2H).
　実施例２１７～２４０の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
実施例２４１：
Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
ステップＡ：
Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－｛２－［（tert－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］エチル｝グリシンアミド
　参考例９６の化合物496mg(1.46mmol)、参考例１９の化合物311mg(1.53mmol)、参考例２の化合物320mg(1.70mmol)を用いて、実施例２３９ステップＡの方法に従い、表記化合物839mg（収率８７％）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm) 1.01(t, J=7.0, 3H), 1.3-1.5(broad, 9H), 2.63(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.05-3.15(broad, 2H), 3.15-3.30(broad, 2H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.85(d, J=1.6, 3H), 3.98(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.32(s, 2H), 4.50(s, 2H), 6.95-7.01(m, 2H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.36(d, J=1.8, 1H), 8.59 8.89(2broad, 1H).
ステップＢ：
Ｎ2－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ2－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ1－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド　塩酸塩
　ステップＡで得られた化合物831mg(1.26mmol)をジクロロメタン4mlに溶解し、室温下トリフルオロ酢酸5mlを加え、同温にて８０分間撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、有機層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物をろ過、溶液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル使用、酢酸エチル－メタノール）にて精製することにより無色無定形固体672mgを得た。これを酢酸エチル4mlに溶解し、室温下２規定塩酸－エタノール溶液0.61ml(1.22mmol)を加えた。反応液にジエチルエーテルを加えることより固体が析出した。これをろ過、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物617mg（収率８２％）を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ; δ(ppm) 1.15(t, J=7.2, 3H), 2.66(s, 3H), 2.8-3.0(m, 4H), 2.95(s, 3H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.00(s, 2H), 4.21-4.38(m, 4H), 4.62(s, 2H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.19-7.22(m, 2H), 7.33-7.37(m, 1H), 8.64(t, J=5.7, 1H), 8.79(brs, 2H).
　実施例２４１の化合物を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
　実施例の化合物についての薬理試験結果を以下に記す。
（実験例１）酵素阻害活性測定
　実施例の化合物の酵素阻害活性をＳ‐Ａｄｅｎｏｓｙｌ‐Ｌ‐Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの加水分解反応活性を指標に測定した。測定方法は、Ｈｅｎｒｙ　Ｈ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３，４４７６－４４８０，１９７８）らの方法を改変した。すなわち総量２００μｌとして、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．２，１ｍＭ　ＥＤＴＡ含有）にＳ‐Ａｄｅｎｏｓｙｌ‐Ｌ‐Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ（１０μＭ）、およびＡｄｅｎｏｓｉｎｅ　Ｄｅａｍｉｎａｓｅ（Ｒｏｃｈｅ社）４ユニットを添加した液に、被験物質、次いでＨｕｍａｎ‐ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ‐Ｓ‐Ａｄｅｎｏｓｙｌ‐Ｌ‐Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ（５０ｎｇ，Ｄｉａｚｙｍｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を添加することにより反応を開始させ、３７℃で１５分間インキュベーションさせた。１規定過塩素酸水溶液２０μｌを添加することにより反応を停止させ、１００００ｒｐｍ、５分間、４℃の条件で遠心分離した後、上清を採取し、反応後のＳ‐Ａｄｅｎｏｓｙｌ‐Ｌ‐Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅの量をＨＰＬＣで定量した。カラムは逆相カラムを使用した。ＨＰＬＣの詳細条件は以下の通りである。
使用カラム：ＷａｋｏｐａｋＲ　ＨａｎｄｙＯＤＳ　１５０＊４．６ｍｍ（和光純薬）
溶出条件　：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
溶出溶媒　：４％アセトニトリル含有１０ｍＭ　１－ヘプタンスルホン酸を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）
波長　　　：２５８ｎｍ（ＵＶ）
　被験物質を含まないときの反応前後のＳ‐Ａｄｅｎｏｓｙｌ‐Ｌ‐Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ減少量を１００％として、阻害率を求めた。
阻害率（％）＝｛（被験物質存在下Ｓ‐Ａｄｅｎｏｓｙｌ‐Ｌ‐Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ減少量）／（被験物質非存在下Ｓ‐Ａｄｅｎｏｓｙｌ‐Ｌ‐Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ減少量）｝×１００
　結果を下表に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
（実験例２）Ｉｎ　ｖｉｖｏにおけるホモシステイン合成阻害活性測定
　Ｂａｌｂ／Ｃマウスに検体を経口投与した１時間後に、メチオニン水（５０ｇ／Ｌ）を１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投与した、３０分後に腹部大静脈よりヘパリン採血し血漿を得た。血漿中ホモシステイン濃度は、トリ２１ １ブチルフォスフィン処理後１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で除蛋白し、その上清をアルカリ条件下４－Ｆｌｕｏｒｏ－７－ｓｕｌｆｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｚａｎ　ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｓａｌｔ（ＳＢＤ－Ｆ）で蛍光ラベル化し、ＨＰＬＣで定量した。メチオニン水負荷した動物のホモシステイン値からメチオニン水を負荷していない動物のホモシステイン値の差を１００％として、検体よるホモシステイン合成阻害率を求めた。ＨＰＬＣの詳細条件は以下の通りである。
使用カラム　：ＷａｋｏｐａｋＲ　ＨａｎｄｙＯＤＳ　１５０＊４．６ｍｍ（和光純薬）溶出条件　　：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
溶出溶媒　　：０．１Ｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ　ｐｈ６．０　２％　Ｍｅｔｈａｎｏｌ
波長　　　　：ｅｘ　３８５ｎｍ　　ｅｍ　５１５ｎｍ
　投与量１０ｍｇ／ｋｇでの結果を下表に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
　本発明のアミド誘導体は、ホモシステイン合成酵素阻害作用を示し、当該酵素の関与する疾患の予防又は治療に有効な医薬となりうる。
　この出願は、日本で出願された特願２００９－２３４９７３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (12)

  1. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    ｛式中、
    Ｒ１は、水素原子又はＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    Ｒ２は、
    置換されていて良いヘテロサイクル基（当該ヘテロサイクル基は、その環に少なくとも一つの窒素原子を含む）、又は
    －Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、それぞれ独立に選択される、
    水素原子、
    Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
    ハロアルキル基、又は
    置換されていて良いアリール基であり、
    Ｒ３は、水素原子であり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して選択される、
    水素原子、又は
    Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、
    Ｌは、下記一般式で表されるリンカーを示し
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     
    〔式中、
    ｓは、０－２の整数であり、
    ｔは、０－２の整数であり、
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄは、それぞれ独立に選択される、
    水素原子、又は
    Ｃ１－Ｃ３アルキル基を示す。〕、
    Ａｒは、下記一般式（ＩＩ）で表される置換基であり
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    〔式中、
    ｌは、０－４の整数であり、
    Ｘは、酸素原子又は硫黄原子であり、
    Ｒ９は、
    置換されていて良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換されていて良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換されていて良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
    置換されていて良いＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、
    置換されていて良いヘテロサイクル基、
    置換されていて良いアリール基、
    置換されていて良いヘテロアリール基、又は
    置換されていて良いアリールアルキル基を示し、
    Ｒ１０は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換されていて良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    －ＣＦ３、
    －Ｏ－Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又は－ＣＦ３を示す。）、
    －ＣＯ－Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又は置換されていて良いアミノ基を示す。）、
    置換されていて良いアミノ基、
    置換されていて良いアリール基、
    置換されていて良いヘテロアリール基、
    置換されていて良いヘテロサイクル基、又は
    －Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基である（式中、ｍは、０－２の整数である。）。〕、
    Ａは、
    置換されていて良いアリール基、
    置換されていて良いアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、
    置換されていて良いヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、
    Ｃ３－Ｃ６アルキニル基、
    置換されていて良いＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、又は
    下記一般式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）で表される何れかの基である
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     
    〔式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     
    は、単結合又は二重結合を示し、
    ｎは、０－２の整数であり、
    ｇは、０－２の整数であり、
    ｈは、０－１の整数であり、
    ｉは、１－２の整数であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、シアノ基又はハロゲン原子であり、
    Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、
    Ｗは、＝ＣＨ－又は＝Ｎ－であり、
    Ｄは、
    酸素原子、
    硫黄原子、
    ＝Ｎ－（Ｅ）ｕ－Ｒ１５
    （式中、ｕは、０－１の整数であり、
    Ｅは、－ＳＯ２－又は－ＣＯ－であり、
    Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、アリールアミノ基又はアリールオキシ基であることを示す。）、又は
    ＝ＣＨ－Ｒ１５
    （式中、Ｒ１５は前記と同義である。）
    であることを示す。〕。｝
    で表されるアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. 　下記一般式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     
    ｛一般式（ＶＩＩ）は、一般式（Ｉ）中、
    Ｒ３が、水素原子であり、且つ
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、水素原子であり、
    Ａｒが、一般式（ＩＩ）で表される置換基であることを示す。
    その他の記号は、前記と同義を示す。｝
    で表される請求項１に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. 　Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキル基である請求項２に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
  4. 　Ａが下記一般式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     
    〔式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     
    は、単結合又は二重結合を示し、
    ｎは、０－２の整数であり、
    ｇは、０－２の整数であり、
    ｈは、０－１の整数であり、
    ｉは、１－２の整数であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、シアノ基又はハロゲン原子であり、
    Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、
    Ｗは、＝ＣＨ－又は＝Ｎ－であり、
    Ｄは、
    酸素原子、
    硫黄原子、
    ＝Ｎ－（Ｅ）ｕ－Ｒ１５
    （式中、ｕは、０－１の整数であり、
    Ｅは、－ＳＯ２－又は－ＣＯ－であり、
    Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、アリールアミノ基又はアリールオキシ基であることを示す。）、又は
    ＝ＣＨ－Ｒ１５
    （式中、Ｒ１５は前記と同義である。）
    であることを示す。〕
    で表される何れかの基から選択される請求項３に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
  5. 　Ａが下記一般式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    〔式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     
    は、単結合又は二重結合を示し、
    ｎは、０－２の整数であり、
    ｈは、０－１の整数であり、
    ｉは、１－２の整数であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、シアノ基又はハロゲン原子であり、
    Ｗは、＝ＣＨ－又は＝Ｎ－あることを示す。〕
    で表される基である請求項４に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
  6. 　Ｌが、下記一般式で表されるリンカーを示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     
    式中のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄが、水素原子を示し、その他の記号は前記と同義を示す、請求項５に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
  7. 　Ｒ１０が、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    －ＣＯ－Ｒ１２（式中、Ｒ１２は前記と同義である。）、
    置換されていて良いアリール基、
    置換されていて良いヘテロアリール基、又は
    置換されていて良いヘテロサイクル基
    である請求項６に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
  8. 　Ｒ９が
    置換されていて良いＣ１－Ｃ６アルキル基、
    置換されていて良いＣ２－Ｃ６アルケニル基、
    置換されていて良いＣ２－Ｃ６アルキニル基、
    置換されていて良いＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、
    置換されていて良いアリール基、又は
    置換されていて良いヘテロアリール基
    である請求項７に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
  9. 　以下の化合物から選ばれるいずれかのアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
    Ｎ２－［５－クロロ－２－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－シアノフェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（メチルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－［２－（４－クロロフェノキシ）－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－［５－シアノ－２－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－［５－シアノ－２－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－｛５－シアノ－２－［（４－フルオロフェニル）チオ］フェニル｝－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－（５－アセチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－（２－メトキシ－５－プロピオニルフェニル）－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ１－［２－（イソプロピルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－［２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－［２－エトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－［２－ジフルオロメトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ２－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ２－｛２－［１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド、
    Ｎ２－［５－アセチル－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－Ｎ２－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド、および
    Ｎ２－｛２－［（５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－Ｎ２－［３－フルオロ－２－メトキシ－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ１－［２－（エチルアミノ）エチル］グリシンアミド。
  10. 　請求項１から９のいずれか一項に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ホモシステイン合成酵素阻害薬。
  11. 　ホモシステイン合成酵素阻害薬を製造するための、請求項１から９のいずれか一項に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  12. 　請求項１から９のいずれか一項に記載のアミド誘導体若しくはその薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物を有効量投与することを含む、ホモシステイン合成酵素に関与する疾患の予防又は治療方法。
PCT/JP2010/067801 2009-10-09 2010-10-08 ホモシステイン合成酵素阻害薬 WO2011043480A1 (ja)

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