CN1064041C - 取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制备方法、其用作制备药用制剂及含它们的药用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构式为Ⅰ的取代的苯磺酰脲及苯磺酰硫脲
其中，R(1)，R(2)，R(3)，E，X，Y和Ar的含义如权利要求中所述，这些化合物表现出了对于心血管***的作用。

Description

取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制备方法、其用作制备药用制剂及含它们的药用制剂
本发明涉及结构式Ⅰ的取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲：
其中：
R(1)为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；
R(2)为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的巯基烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或(C1-C8)链，其中，一至三个碳原子可被杂原子取代，杂原子所选择的基团包括O，NH和S；
R(3)和R(4)(相同或不同)为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，或共同形成一个(CH2)2-5的链；
E为氧或硫；
X为氧或硫；
Y为具有结构式〔CR(5)2〕m的烃链；R(5)为氢或具有1或2个碳原子的烷基；m为1或2；Ar为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、萘基、吡啶基，在每
种下其可不被取代或被一至三个取代基取代，取代基所选择
的基团包括具有1或2个碳原子的烷基、具有1或2个碳原
子的烷氧基、Cl、Br和F，
除非另有规定，术语烷基指的是直链或支链饱合的烃基。环烷基可另外带有一个烷基取代基。可应用的卤素取代基为氟、氯、溴和碘。另外，可产生具有手性中心的化合物，例如手性中心大约在烷基链Y、R(2)、R(3)和R(4)中，在这种情况下，本发明既包括单个的对映体本身，也包括性质不同的两个对映体的混合物，还包括相关的内消旋化合物或的内消旋化合物的混合物，对映体或非对映体。
具有降血糖作用的类似的磺酰脲化合物在比利时专利754454中已公开。
化合物Ⅰ作为有药物活性的化合物用作人用和兽用药。此外，它们还作为中间体进一步产生其它有药物活性的化合物。优选化合物Ⅰ，其中：R(1)为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基；R(2)为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的巯基烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或(C1-C8)链，其中1至3个碳原子可被杂原子取代，杂原子所选择的基团包括O、NH和S；R(3)和R(4)(相同或不同)为氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或共同形成一个(CH2)2-5的链；E为硫；X为氧；Y为具有结构式〔CR(5)2〕1-2的烃链，R(5)为氢或具有1或2个碳原子的烷基；Ar为苯基、噻吩甲基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、萘基、吡啶基，在
每种情况下该基团可不被取代或被一至三个取代基取代，取
代基所选择的基团包括具有1或2个碳原子的烷基、具有1
或2个碳原子的烷氧基、Cl、Br和F。特别优选满足下列条件的化合物Ⅰ：R(1)为氢或具有1或2个碳原子的烷基；R(2)为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基；R(3)和R(4)(相同或不同)为氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
E为硫；X为氧；Y为式(CH2)1-2的烃链；Ar为苯基、噻吩甲基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、萘基、吡啶基，在
每种情况下该基团可不被取代或被一至三个取代基取代，取
代基所选择的基团包括具有1或2个碳原子的烷基、具有1
或2个碳原子的烷氧基、Cl、Br和F。另外，形成化合物Ⅰ的优选的基团为：R(1)为氢或具有1或2个碳原子的烷基；R(2)为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基；R(3)和R(4)(相同或不同)为氢或甲基；E为硫；X为氧；Y为式(CH2)1-2的烃链；Ar为噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、萘基、吡啶基，在每种情况
下该基团可不被取代或被一至三个取代基取代，取代基所选
择的基团包括具有1或2个碳原子的烷基、具有1或2个碳原
子的烷氧基、Cl、Br和F。同样优选满足下列条件的式Ⅰ的化合物，其中：R(1)为氢或具有1或2个碳原子的烷基；R(2)为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基；R(3)和R(4)(相同或不同)为氢或甲基；E为硫；X为氧；Y为式(CH2)1-2的烃链；Ar为苯基，它可不被取代或被一至三个取代基取代，取代基所选
择的基团包括具有1或2个碳原子的烷基、具有1或2个碳
原子的烷氧基、Cl、Br、和F。
本发明的化合物为治疗所有类型心律失常的很有价值的药物，而且可用于防止心律失常所导致的突然性心脏死亡，因此可将其用作抗心律失常药物。心脏心律失常的例子有室上性心律失常，例如房性心动过速、心房扑动或阵发性室上性心律失常，或室性心律失常，例如室性期外收缩，但特别是威及生命的是室性心动过速或特别危险的室性纤颤。它们特别适用于那些冠状血管狭窄所造成的心律失常的情况，例如在心绞痛或急性心肌梗塞时发生的或作为心肌梗塞的慢性后遗症所发生的心律失常。因此，它们特别适用于心肌梗塞后的病人以防止突然性的心脏死亡。其中这一类型的心律失常和／或心律失常引起的突然性心脏死亡起着主要作用的其它病症例如为心机能不全和长期高血压所引起的心脏肥大。
而且，本化合物对降低了的心脏收缩性有积极作用。这涉及与疾病有关的心脏收缩性的下降，例如心机能不全所引起的收缩性下降，但也涉及急性病症例如休克时导致的心力衰竭。同样，在心脏移植时，手术后心脏可更快和更有效地恢复其功能。同样可应用于需要通过心脏麻痹溶液使心脏的活动暂时停止的心脏手术中。
本发明还涉及制备化合物Ⅰ的方法，它包括：(a)将具有结构式Ⅱ的芳香族磺酰胺或如其式Ⅲ的盐
Figure 9610137000121
与式Ⅳ的R(1)取代的异氰酸酯反应 生成取代的苯磺酰脲Ⅰa(E=氧)
Figure 9610137000122
在结构式Ⅲ的盐中合适的阳离子为碱金属离子、碱土金属离子、铵离子和四烷基铵离子。也可使用与R(1)取代的异氰酸酯Ⅳ相当的R(1)取代的氨基甲酸酯、R(1)取代的氨基甲酰卤化物或R(1)取代的脲。(b)未取代的苯磺酰脲Ⅰa〔R(1)=H，E=O〕可通过下述反应制备，将式Ⅱ的芳香苯磺酰胺或其盐Ⅲ与三烷基甲硅烷基异氰酸酯或四异氰酸硅反应并将起初生成的硅取代的苯磺酰脲裂解(例如水解)。
此外还可以通过将苯磺酰胺Ⅱ或其盐Ⅲ与卤化氰反应并将最初形成的N-氰基磺酰胺用无机酸在0℃至100℃的温度下水解制得苯磺酰脲Ⅰa(c)由芳香苯磺酰胺Ⅱ或其盐Ⅲ与式Ⅴ的R(1)取代的三氯乙酰胺在碱存在的条件下于惰性溶剂中于25℃-150℃温度反应制得苯磺酰脲Ⅰa(其中E=氧)，方法参照Synthesis(合成)1987，734-735。
Figure 9610137000131
合适的碱为，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物、氨化物或相应的醇盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨化钠、氨化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。适宜的惰性溶剂为醚，例如四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，酮类，例如丙酮或丁酮，腈类，例如乙腈，硝基化合物，例如硝基甲烷，酯类，例如乙酸乙酯，酰胺类，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺，亚砜类，例如DMSO，砜类，例如环丁砜，烃类，例如苯、甲苯、二甲苯。而且，这些溶剂之间的混合物也同样适用。(d)苯磺酰硫脲Ⅰb(E=S)可由苯磺酰胺Ⅱ或其盐Ⅲ和R(1)取代的异硫氰酸酯Ⅵ制备 。
未取代的苯磺酰硫脲化合物Ⅰb〔R(1)=H，X=S〕可由下述方法制备，将芳香苯磺酰胺Ⅱ或其盐Ⅲ与三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯或四异硫氰酸硅反应，并将最初形成的硅取代的苯磺酰脲裂解(水解)。此外，可以用芳香苯磺酰胺Ⅱ或其盐Ⅲ与苯甲酰基异硫氰酸酯反应并将中间产物苯甲酰基取代的苯磺酰硫脲与无机酸水溶液反应以生成Ⅰb〔R(1)=H，E=S〕。类似的方法在J．Med．Chem．1992，35，1137-1144中有述。另一个不同的方法包括将方法1中提到的N-氰基磺酰胺与硫化氢反应。(e)式Ⅰa(E=氧)的取代的苯磺酰脲可通过结构为Ⅰb(E=S)的苯磺酰硫脲的转化反应制备。在相应的取代的苯磺酰硫脲中以氧原子取代硫原子的反应可以例如借助重金属的氧化物或盐或者通过使用诸如过氧化氢、过氧化钠或亚硝酸之类的氧化剂来进行。硫脲也可以用光气或五氯化磷处理进行脱硫。所得的中间产物为氯甲脒或碳化二亚胺，然后通过皂化或加入水的方式将其转化为相应的取代的苯磺酰脲。在去硫化过程中，异硫脲与硫脲的表现相似，也可同样用作这些反应的起始物。(f)苯磺酰脲Ⅰa可以使用R(1)取代的脲或R(1)取代的双(三烷基甲硅烷基)脲由式Ⅶ的苯磺酰卤制备。此外，磺酰氯Ⅶ可与乙
Figure 9610137000141
二酰脲反应以得到苯磺酰乙二酰脲，它用无机酸水解生成相应的苯磺酰脲Ⅰa。(g)苯磺酰脲Ⅰa可由结构式为R(1)-NH2的胺与结构式为Ⅷ的苯磺酰基异氰酸酯反应而制备。
Figure 9610137000151
同样，一种胺R(1)-NH2可以与苯磺酰基氨基甲酸酯、苯磺酰基氨基甲酰卤或苯磺酰脲Ⅰa〔其中R(1)=11〕反应以生成化合物Ⅰa。(h)苯磺酰硫脲Ⅰb可以通过结构式为R(1)-NH2的胺与式Ⅸ的苯磺酰基异硫氰酸酯反应而制备。
同样，胺R(1)-NH2可与苯磺酰基氨基甲酸硫酯或苯磺酰基硫代氨基甲酰卤反应以生成化合物Ⅰb。
磺酰基异硫氰酸酯可通过将相应的磺酰胺与等摩尔量的碱金属氢氧化物和二硫化碳反应而制备，反应在有机溶剂例如DMF、DMSO、或N-甲基吡咯烷酮中进行。所得的磺酰基二硫代氨基甲酸二碱金属盐在惰性溶剂中与轻微过量的光气、或其替代物例如三光气、氯甲酸酯(2当量)或亚硫酰氯反应。所得的磺酰基异硫氰酸酯溶液可直接与相应的胺或氨反应。(ⅰ)可以应用一种氧化剂，例如过氧化氢、过氧化钠或亚硝酸将相应的取代的苯亚氧硫基脲或苯亚硫酰基脲氧化以生成苯磺酰脲Ⅰa。
化合物Ⅰ及其生理可接受的盐为有效的治疗剂，它们不仅适于用作抗心律失常药，也可用于预防人或哺乳动物(例如猴、狗、小鼠、大鼠，家兔、豚鼠和猫)的心血管***障碍的病例、心机能不全、心脏移植和脑血管疾病。化合物Ⅰ的生理可接受盐可参照Remmington′s Pharmacentical Science，17版，1985，14-18页，理解为式Ⅻ化合物，
它可由无毒的有机和无机碱和取代的苯磺酰脲Ⅰ制备。本文中，式Ⅻ中M为钠、钾、铷、钙、镁或铵离子的盐是优选的，也可以是碱性氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)的酸加合物。
苯磺酰脲Ⅰ的上述合成方法的起始化合物以已知的方法制备，这在文献中有述(例如标准手册如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie(有机化学方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；Orgaanic Reactions，John Wiley ＆．Sons，Inc．，NewYork；在上文中提到的专利申请文件中也有述)，即对于上述反应是已知的且适宜的反应条件下制备。也可使用已知的但此处未详细叙述的方法。如果需要，起始物也可就地生成，即不将它们从反应混合物中分离出来而立即进行进一步的反应。
这样，适当的式ⅩⅢ的取代的羧酸可以被卤磺化并将随后氨解所得的磺酰胺ⅩⅣ在激活羧基后与
Figure 9610137000181
相应的胺R(3)R(4)NH反应以得到结构式为Ⅱ的羧酰胺
Figure 9610137000182
适用的激活方法为用甲酰卤制成羧酰氯或酯或混合羧酸酐。另外，还可使用已知的酰胺键制备试剂，例如羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺和丙磷酸酐。
磺酰胺ⅩⅣ以已知的方法制备，即应用已知的并适用于所述反应的实验条件。在这种情况下，也可以利用一些已知的但此处未详述的方法。如果需要，合成可以一步、两步或更多步完成。尤其是方法优选将酸ⅩⅢ通过亲电试剂在有或没惰性溶剂的条件下转化成芳香族磺酸及其衍生物，例如磺酰卤，其中反应温度为-10℃至120℃，优选0℃至100℃。例如，可以使用硫酸或发烟硫酸进行磺化，使用卤磺酸进行卤磺化，在无水金属卤化物存在的条件下与磺酰卤反应或者在无水金属卤化物存在的条件下亚磺酰卤反应随后进一步氧化(以已知的方式进行)以生成芳香磺酰氯。如果磺酸为最初的反应产物，这些产物可以以已知的方法通过使用酰卤例如三卤化磷、五卤化磷、三氯氧化磷、亚硫酰卤或乙二酰卤转变成磺酰卤，可以直接反应或用叔胺例如吡啶或三烷基胺、或碱金属或碱土金属氢氧化物或可就地生成这些碱性化合物的试剂处理。将磺酸衍生物以文献中已知的方法转化成磺酰胺，优选在惰性溶剂中使磺酰氯与丙酮或THF中的氨水在0℃至100℃温度下反应。另外，芳香磺酰胺ⅩⅣ可按文献中所述的方法合成，即由酸ⅩⅢ或其酯通过与碱金属或碱土金属有机试剂反应，反应在惰性溶剂中进行，在惰性气体氛围下、于-100℃至50℃、优选-100℃至30℃的反应温度下，与二氧化硫反应，然后以NH2供体，例如氨基磺酸进行热处理。
按照本发明的化合物Ⅰ及其生理可接受的盐可用于生产药用制剂，尤其是以非化学方法生产。在本文中，它们本身可以与至少一种固体或液体赋形剂或辅剂一起或与其它具有心血管活性的药物(例如钙拮抗剂、NO供体或ACE抑制剂)合用制成合适的剂型。这些制剂可用作人用药或兽药。可能的赋形剂为适于胃肠道给药(例如口服)或非肠道给药(如静脉给药或局部给药)且不与此新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂和凡士林。尤其是片剂、包衣片、胶囊、糖浆、汁液或滴剂适用于口服给药，溶液剂(优选油或水溶液)及此外的悬浮液剂、乳液剂或移植片剂适用于直肠给药，软膏、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液剂(例如溶剂为醇如乙醇或异丙醇、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺、1，2-丙二醇或它们之间或与水的混合物)或散剂适用于局部给药。该新化合物也可以被冻干且所得的冻干物可用于生产注射用制剂。尤其为了局部用药时，脂质体制剂也适用。这些制剂含有稳定剂和／或润湿剂、乳化剂、盐和／或辅剂如润滑剂，防腐剂、调节浸透压的盐、缓冲物质、着色剂和调味剂和／或芳香物质。如果需要，其中也可以含有一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
化合物Ⅰ治疗心律失常所必需的剂量取决于治疗是急性的还是预防性的。如果用于预防，每公斤每天剂量为约至少0．1mg(优选至少1mg)至最多100mg(优选最多10mg)是适宜的，这时，该剂量可口服或非肠道一次给药或者分为四次给药。如果用于治疗急性心律失常，例如在特护时，非肠道给药效果更好。在紧急状态时优选的剂量范围可以是10至100mg，给药方式可以为例如静脉连续输注。
按照本发明，除了在实施例中描述的化合物之外，下表中汇编的化合物Ⅰ也可以得到：1)N-5-(1-苯乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲2)N-5-(1-(2-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲3)N-5-(1-(3-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲4)N-5-(1-(2-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲5)N-5-(1-(3-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲6)N-5-(1-(2-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲7)N-5-(1-(3-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲8)N-5-(1-(2-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲9)N-5-(1-(3-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲10)N-5-(1-(2-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲11)N-5-(1-(3-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲12)N-5-(1-(2-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲13)N-5-(1-(3-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲14)N-5-(1-(2-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲15)N-5-(1-(3-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲16)N-5-(1-(2-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲17)N-5-(1-(2-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲18)N-5-(1-(3-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲19)N-5-(1-(2-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲20)N-5-(1-(3-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲21)N-5-(1-(2-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲22)N-5-(1-(3-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲23)N-5-(1-(2-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲24)N-5-(1-(3-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲25)N-5-(1-(2-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲26)N-5-(1-(3-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲27)N-5-(1-(2-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲28)N-5-(1-(3-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲29)N-5-(1-(2-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲30)N-5-(1-(3-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲31)N-5-(1-(2-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲32)N-5-(1-(3-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲33)N-5-(1-(2-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲34)N-5-(1-(3-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲35)N-5-(1-(2-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲36)N-5-(1-(3-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲37)N-5-(1-(2-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲38)N-5-(1-(3-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲39)N-5-(1-(2-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲40)N-5-(1-(3-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲41)N-5-(1-(2-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲42)N-5-(1-(3-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲43)N-5-(1-(2-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲44)N-5-(1-(3-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲45)N-5-(1-(2-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲46)N-5-(1-(3-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲47)N-5-(1-(2-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲48)N-5-(1-(2-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲49)N-5-(1-(3-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲50)N-5-(1-(2-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲51)N-5-(1-(3-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲52)N-5-(1-(2-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲53)N-5-(1-(3-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲54)N-5-(1-(2-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲55)N-5-(1-(3-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲56)N-5-(1-(2-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲57)N-5-(1-(3-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲58)N-5-(1-(2-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲59)N-5-(1-(3-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲60)N-5-(1-(2-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲61)N-5-(1-(3-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲62)N-5-(1-(2-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲63)N-5-(1-(2-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲64)N-5-(1-(3-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲65)N-5-(1-(2-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲66)N-5-(1-(3-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲67)N-5-(1-(2-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲68)N-5-(1-(3-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲69)N-5-(1-(2-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲70)N-5-(1-(3-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲71)N-5-(1-(2-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲72)N-5-(1-(3-呋喃基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲73)N-5-(1-(2-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲74)N-5-(1-(3-噻吩基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲75)N-5-(1-(2-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲76)N-5-(1-(3-吡咯基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲77)N-5-(1-(2-噻唑基)-乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲78)N-5-(1-苯丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲79)N-5-(1-(2-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲80)N-5-(1-(3-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲81)N-5-(1-(2-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲82)N-5-(1-(3-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲83)N-5-(1-(2-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲84)N-5-(1-(3-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲85)N-5-(1-(2-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲86)N-5-(1-(3-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲87)N-5-(1-(2-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲88)N-5-(1-(3-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲89)N-5-(1-(2-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲90)N-5-(1-(3-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲91)N-5-(1-(2-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲92)N-5-(1-(3-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲93)N-5-(1-(2-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲94)N-5-(1-(2-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲95)N-5-(1-(3-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲96)N-5-(1-(2-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲97)N-5-(1-(3-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲98)N-5-(1-(2-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲99)N-5-(1-(3-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲100)N-5-(1-(2-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲101)N-5-(1-(3-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲102)N-5-(1-(2-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲103)N-5-(1-(3-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲104)N-5-(1-(2-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲105)N-5-(1-(3-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲106)N-5-(1-(2-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲107)N-5-(1-(3-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲108)N-5-(1-(2-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲109)N-5-(1-(3-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲110)N-5-(1-(2-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲111)N-5-(1-(3-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲112)N-5-(1-(2-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲113)N-5-(1-(3-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲114)N-5-(1-(2-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲115)N-5-(1-(3-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲116)N-5-(1-(2-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲117)N-5-(1-(3-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲118)N-5-(1-(2-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲119)N-5-(1-(3-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲120)N-5-(1-(2-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲121)N-5-(1-(3-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲122)N-5-(1-(2-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲123)N-5-(1-(3-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲124)N-5-(1-(2-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲125)N-5-(1-(2-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲126)N-5-(1-(3-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲127)N-5-(1-(2-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲128)N-5-(1-(3-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲129)N-5-(1-(2-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲130)N-5-(1-(3-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲131)N-5-(1-(2-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲132)N-5-(1-(3-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲133)N-5-(1-(2-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲134)N-5-(1-(3-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲135)N-5-(1-(2-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲136)N-5-(1-(3-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲137)N-5-(1-(2-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲138)N-5-(1-(3-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲139)N-5-(1-(2-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲140)N-5-(1-(2-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲141)N-5-(1-(3-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲142)N-5-(1-(2-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲143)N-5-(1-(3-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲144)N-5-(1-(2-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲145)N-5-(1-(3-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲146)N-5-(1-(2-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲147)N-5-(1-(3-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲148)N-5-(1-(2-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲149)N-5-(1-(3-呋喃基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲150)N-5-(1-(2-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲151)N-5-(1-(3-噻吩基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲152)N-5-(1-(2-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲153)N-5-(1-(3-吡咯基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲154)N-5-(1-(2-噻唑基)-丙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲155)N-5-(1-苯基-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲156)N-5-(1-(2-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲157)N-5-(1-(3-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲158)N-5-(1-(2-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲159)N-5-(1-(3-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲160)N-5-(1-(2-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲161)N-5-(1-(3-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲162)N-5-(1-(2-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲163)N-5-(1-(3-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲164)N-5-(1-(2-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲165)N-5-(1-(3-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲166)N-5-(1-(2-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲167)N-5-(1-(3-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲168)N-5-(1-(2-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲169)N-5-(1-(3-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲170)N-5-(1-(2-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲171)N-5-(1-(2-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲172)N-5-(1-(3-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲173)N-5-(1-(2-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲174)N-5-(1-(3-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲175)N-5-(1-(2-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲176)N-5-(1-(3-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲177)N-5-(1-(2-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲178)N-5-(1-(3-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲179)N-5-(1-(2-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲180)N-5-(1-(3-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲181)N-5-(1-(2-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲182)N-5-(1-(3-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲183)N-5-(1-(2-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲184)N-5-(1-(3-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲185)N-5-(1-(2-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基脲186)N-5-(1-(3-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲187)N-5-(1-(2-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲188)N-5-(1-(3-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲189)N-5-(1-(2-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲190)N-5-(1-(3-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲191)N-5-(1-(2-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲192)N-5-(1-(3-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲193)N-5-(1-(2-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲194)N-5-(1-(3-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基硫脲195)N-5-(1-(2-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲196)N-5-(1-(3-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲197)N-5-(1-(2-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲198)N-5-(1-(3-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲199)N-5-(1-(2-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲200)N-5-(1-(3-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲201)N-5-(1-(2-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-甲硫基苯磺酰基-N’-甲基脲202)N-5-(1-(2-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲203)N-5-(1-(3-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲204)N-5-(1-(2-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲205)N-5-(1-(3-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲206)N-5-(1-(2-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲207)N-5-(1-(3-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲208)N-5-(1-(2-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲209)N-5-(1-(3-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲210)N-5-(1-(2-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲211)N-5-(1-(3-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲212)N-5-(1-(2-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲213)N-5-(1-(3-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲214)N-5-(1-(2-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲215)N-5-(1-(3-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲216)N-5-(1-(2-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲217)N-5-(1-(2-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲218)N-5-(1-(3-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲219)N-5-(1-(2-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲220)N-5-(1-(3-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲221)N-5-(1-(2-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲222)N-5-(1-(3-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲223)N-5-(1-(2-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲224)N-5-(1-(3-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲225)N-5-(1-(2-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲226)N-5-(1-(3-呋喃基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲227)N-5-(1-(2-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲228)N-5-(1-(3-噻吩基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲229)N-5-(1-(2-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲230)N-5-(1-(3-吡咯基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲231)N-5-(1-(2-噻唑基)-1-甲基乙基)氨基羰基甲基-2-丙氧基苯磺酰基-N’-甲基脲起始物质的制备3-氨磺酰苯基烷羧酸的制备
搅拌下向过量的氯磺酸中分次加入4位取代的苯基烷羧酸，混合物在室温下搅拌30分钟，然后倾倒于冰上，将所得的磺酰氯吸滤出来。将所得物溶于氨溶液中，室温下搅拌30分钟，以2N的盐酸中和该溶液。抽滤出制得的产品。按照这种方法制备化合物：3-氨磺酰-4-甲氧基苯基-3-丙酸熔点：172-176℃3-氨磺酰-4-甲氧基苯基乙酸熔点：164℃3-磺酰基氨基-N-(甲基氨基硫代羰基)-4-甲氧基苯基乙酸的制备
将5g的3-氨磺酰-4-甲氧基-苯基乙酸溶于3ml DMF中，将其与245mg氢氧化钠一起在40℃搅拌30分钟。向其中加入328mg异硫氰酸甲酯，混合物于70℃再搅拌2小时。向冷却后的溶液中加入2N的盐酸，抽滤出产品，熔点174℃。N-5-(1-苯乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基氨磺酰苯
将2．45g(0．01mol)的3-氨磺酰-4-甲氧基苯基乙酸和4．0g三乙胺溶于25ml的DMF中，在冰冷却下与丙基膦酸酐(0．015mol；DMF中50％)和接着与1．2g(0．01Mol)1-苯基乙基胺混合，混合物在室温下搅拌3小时并倾倒于水中。一段时间以后，产物结晶出来，这一产物经常可以不必进一步纯化而用于下一步反应。
类似可以得到：N-5-(1-苯乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基氨磺酰苯N-5-(1-苯乙基)氨基羰基甲基-2-甲基氨磺酰苯N-5-(1-苯丁基)氨基羰基甲基-2-乙氧基氨磺酰苯熔点：156℃-158℃N-5-(1-苯丁基)氨基羰基甲基-2-甲基氨磺酰苯熔点：117-118℃N-5-(1-苯戊基)氨基羰基甲基-2-甲氧基氨磺酰苯熔点：143-145℃由磺酰胺2制备磺酰(硫)脲的一般步骤：A)将0．01mol的磺酰胺Ⅱ溶于25mlDMF中并与0．006mol的K2CO3混合。搅拌加入0．011mol的异(硫)氰酸酯，混合物在60-80℃加热约2-6小时。将反应混合物倾倒于冰水混合物中并以2N盐酸酸化。抽滤出析出的晶体，必要时通过重结晶或在硅胶上用色谱法将其纯化。然后，在许多情况下，反应是定量的或者酸化后产物以纯化合物形式结晶析出。B)向磺酰胺2中加入溶于DMF的CS2和KOH，然后向形成的二钾盐中加入三光气。最后，加入氨并将溶液酸化。
实施例：实施例1：N-5-(1-苯乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：175-176℃
实施例2：N-5-(1-苯乙基)氨基羰基甲基-2-乙氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：156-158℃
实施例3：N-5-(1-苯乙基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲
实施例4：N-5-(1-萘乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：188-190℃
实施例5：N-5-(1-苯丙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：125-127℃
实施例6：N-5-(1-苯丁基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：128-130℃
实施例7：N-5-(1-苯基环丁基甲基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：195-197℃
实施例8：N-5-(1-苯基环己基甲基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：181-183℃
实施例9：N-5-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：178-179℃
实施例10N-5-(1-苯戊基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：143-145℃
实施例11N-5-(1-苯丙基)氨基羰基甲基-2-甲基磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：117-118℃
实施例12N-5-(1-苯丁基)氨基羰基甲基-2-甲基磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：112-113℃
实施例13N-5-(1-苯基环丁基甲基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：130-131℃
实施例14N-5-(1-苯基环己基甲基)氨基羰基甲基-2-甲基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：145-147℃
实施例15N-5-(2-(1，1R-苯乙基)氨基羰基)乙基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：88℃
实施例16N-5-(2-(1，1S-苯乙基)氨基羰基)乙基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：85℃
实施例17N-5-(1，1R-苯乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基硫脲熔点：150-152℃
实施例18N-5-(1，1S-苯乙基)氨基羰基甲基-2-甲氧基苯磺酰基-N，-甲基硫脲熔点：150-152℃
实施例19N-5-(2-(1，1S-苯丁基)氨基羰基)乙基-2-甲氧基苯磺酰基-N’-甲基脲熔点：171℃药理学数据
化合物Ⅰ的治疗特性可用下列模型显示：
(1)在豚鼠的乳突肌上的动作电位持续时间：
(a)介绍
正如在心肌细胞局部缺血期间观察到的，ATP缺乏状态导致动作电位持续时间的缩短。它们被认作是所谓折返心率失常(它常引起心脏猝死)的原因之一。通过ATP的下降而引起的ATP-敏感的K通道的开放被认为是根本原因。
(b)方法
用标准微电极技术测定动作电位。为此，将不同性别的豚鼠通过打击其头部宰杀，移出心脏，并将乳突肌分离并悬挂于器官浴器(Organbad)中。器官浴器灌以Ringer溶液(0．9％氯化钠、0．048％氯化钾、0．024氯化钙、0．02％碳酸氢钠和0．1％葡萄糖)并在36℃充入95％氧和5％二氧化碳的混合气体。用1V和1毫秒(ms)时间及频率2Hz的矩形脉冲通过电极刺激肌肉。将装有3mM氯化钾溶液的玻璃微电极***到细胞内产生并记录动作电位。试验物质以2．2×10-5mol每升的浓度加入到Ringer溶液中。用Hugo Sachs放大器将动作电位放大并显示在示波器上。动作电位的持续时间在再极化度为95％(APD95)时确定。
通过加入1μM钾通道开放剂(KaliumkanalÖffner)溶液Hoe234(J．Kaiser，H．GÖgelein，Naunyn-Schmiedebergs Arch．Pharm．1991，343，R59)或通过加入2-脱氧葡萄糖产生动作电位的降低。这些物质的动作电位降低效应通过同时加入试验物质来防止或降低。将试验物质作为在丙二醇中的贮备液加入浴液中。指示的数据值为加入后30分钟的测量值。优降糖在这些检测中作为标准。所有例子中的试验浓度为2×10-6M。
(c)结果：
检测值如下：
 实施例号 APD95-1起始[毫秒] APD95-30分钟[毫秒]
    18        179±6         140±20
    2        173±27         152±6

Claims (13)

1．一种结构式为Ⅰ的取代的苯磺酰脲或苯磺酰硫脲
Figure 9610137000021
其中：R(1)为具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基；R(2)为具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷氧基；R(3)和R(4)相同或不同，为氢，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，或共同形成一个(CH2)2-5的链；E为氧或硫；X为氧；Y为结构式为〔CR(5)2〕m的烃链；R(5)为氢；m为1或2；Ar为苯基，萘基，在每种情况下，这些基团不被取代或被1至
3个取代基取代，取代基所选择的基团包括具有1或2个碳原
子的烷基，具有1或2个碳原子的烷氧基，Cl，Br和F，及其生理可接受的盐。
2．如权利要求1所述的式Ⅰ的化合物，其中：R(1)为具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基；R(2)为具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷氧基；R(3)和R(4)相同或不同为氢，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，或共同形成一个(CH2)2-5的链；E为硫；X为氧；Y为式〔CR(5)2〕1-2的烃链；R(5)为氢；Ar为苯基，萘基，在每种情况下，这些基团不被取代或被1至
3个取代基取代，取代基所选择的基团包括具有1或2个碳原
子的烷基，具有1或2个碳原子的烷氧基，Cl，Br和F，及其生理可接受的盐。
3．如权利要求1或2所述的式Ⅰ的化合物，其中R(1)为具有1或2个碳原子的烷基；R(2)为具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷氧基；R(3)和R(4)相同或不同，为氢，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基；E为硫；X为氧；Y为式(CH2)1-2的烃链；Ar为苯基，萘基，在每种情况下，这些基团不被取代或被1至
3个取代基取代，取代基所选择的基团包括具有1或2个碳原
子的烷基，具有1或2个碳原子的烷氧基，Cl，Br和F，及其生理可接受的盐。
4．如权利要求1或2的结构式为Ⅰ的化合物，其中：R(1)为具有1或2个碳原子的烷基；R(2)为具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷氧基；R(3)和R(4)相同或不同，为氢或甲基；E为硫；X为氧；Y为式(CH2)1-2的烃链；Ar为苯基，萘基，在每种情况下，这些基团不被取代或被1至
3个取代基取代，取代基所选择的基团包括具有1或2个碳原
子的烷基，具有1或2个碳原子的烷氧基，Cl，Br和F，及其生理可接受的盐。
5．如权利要求1或2的结构式为Ⅰ的化合物，其中：R(1)为具有1或2个碳原子的烷基；R(2)为具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷氧基；R(3)和R(4)相同或不同，为氢或甲基；E为硫；X为氧；Y为式(CH2)1-2的烃链；Ar为苯基，该基团不被取代或被1至3个取代基取代，取代基
所选择的基团包括具有1或2个碳原子的烷基，具有1或2
个碳原子的烷氧基，Cl，Br和F，及其生理可接受的盐。
6．如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，它包括：(a)将具有结构式Ⅱ的芳香磺酰胺或其结构式为Ⅲ的盐
Figure 9610137000051
其中，R(2)，R(3)，R(4)，M和Ar的含义如权利要求1中所示，与结构式为Ⅳ的R(1)取代的异氰酸酯反应， ，其中，R(1)的含义如权利要求1中所示，以得到取代的苯磺酰脲Ia；
Figure 9610137000052
或
(d)由苯磺酰胺Ⅱ或其盐Ⅲ和R(1)取代的异硫氰酸酯Ⅵ 制备苯磺酰硫脲Ib。
7．权利要求1所述的化合物或其生理可接受的盐在生产治疗心律失常的药物方面的应用。
8．权利要求1所述的化合物或其生理可接受的盐在生产防止心脏猝死的药物方面的应用。
9．权利要求1所述的化合物或其生理可接受的盐在生产治疗心脏缺血状态的药物方面的应用。
10．权利要求1所述的化合物或其生理可接受的盐在生产抑制ATP敏感的钾通道的科学工具方面的应用。
11．权利要求1所述的化合物或其生理可接受的盐在生产治疗心力衰竭的药物方面的应用。
12．权利要求1所述的化合物或其生理可接受的盐在生产改善心脏移植后心脏功能的药物方面的应用。
13．一种含有有效量的如权利要求1所述的式Ⅰ的化合物或其生理可接受的盐的药物制剂。
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