JP3753737B2 - Arylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives - Google Patents

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Description

発明の背景
本発明は、アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体に関する。これらはマトリックスメタロプロテイナーゼまたは腫瘍壊死因子（以下、ＴＮＦとも呼ぶ）産生の阻害薬であり、したがって関節炎、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周疾患、表皮水泡症、強膜炎その他の、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特色とする疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショックその他の、ＴＮＦ産生を伴う疾患よりなる群から選ばれる状態の処置に有用である。
本発明はまた、それらの化合物を哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の処置に用いる方法、およびそれに有用な薬剤組成物に関する。
構造タンパク質を分解する酵素は多数あり、それらは構造的に関連のあるメタロプロテイナーゼである。マトリックス分解性メタロプロテイナーゼ、たとえばゼラチナーゼ、ストロメリシンおよびコラゲナーゼは組織マトリックスの分解に関与し（たとえばコラーゲン崩壊）、異常な結合組織および基底膜マトリックス代謝を伴う多くの病理学的状態、たとえば関節炎（たとえば変形性関節症および慢性関節リウマチ）、組織潰瘍（たとえば角膜潰瘍、上皮潰瘍および胃潰瘍）、傷口の異常な治癒、歯周疾患、骨疾患（たとえばパジェット病および骨粗しょう症）、腫瘍の転移または浸潤、ならびにＨＩＶ感染症への関与が示唆されている（J.Leuk.Biol.,52(2):244-248,1992）。
腫瘍壊死因子は多数の感染症および自己免疫疾患に関与することが認められた（W.Friers,FEBS Letters,1991,285,199）。さらに、ＴＮＦは敗血症および敗血症性ショックに見られる炎症性反応の主な媒介物質であることが示された（C.E.Spoonerら，Clinical Immunology and Immunopathology,1992,62,S11）。
欧州特許出願公開第６０６０４６号は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害活性をもつスルホキシヒドロキサム酸化合物につき述べている。式Ｉのスルホンアミド基の窒素に結合したメチレン基における置換基Ｒは、下記の式Ｉの化合物中の対応する−Ｃ（Ｏ）Ｘ基とは異なる構造をもつ。
発明の概要
本発明は、次式の化合物：

Figure 0003753737
またはその薬剤学的に許容しうる塩類に関するものであり、
式中、
ｎは１〜６であり；
Ｘはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはＮＲ1Ｒ2であり、
ここでＲ1およびＲ2はそれぞれ独立して以下のものよりなる群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒ5（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ＣＨＲ5）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル［これらにおいてＲ5はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホキシル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノである］；Ｒ6（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ＣＨＲ6）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［これらにおいてＲ6はピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジルである］；ならびにＣＨ（Ｒ7）ＣＯＲ8［ここでＲ7は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＲ9ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、これらにおいてＲ9およびＲ10はそれぞれ独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選ばれ；Ｒ8はＲ11ＯまたはＲ11Ｒ12Ｎであり、これらにおいてＲ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選ばれる］；
あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルを形成してもよい；
あるいはＲ1とＲ2、またはＲ9とＲ10、またはＲ11とＲ12はそれらが結合している原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジニル、または以下のものよりなる群から選ばれる架橋ジアザビシクロアルキル環：
Figure 0003753737
［式中、
ｒは１、２または３であり；
ｍは１または２であり；
ｐは０または１であり；そして
Ｑは水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルである]
を形成してもよい；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して以下のものよりなる群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペラジニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒ13ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル［ここでＲ13はＲ20ＯもしくはＲ20Ｒ21Ｎであり、これらにおいてＲ20もしくはＲ21はそれぞれ独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選ばれる］；またはＲ14（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル［ここでＲ14は（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジルである］；
あるいはＲ3とＲ4またはＲ20とＲ21は一緒になって（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラリニル環、または次式の基：
Figure 0003753737
［式中、Ｒ15は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルである］を形成してもよく；そして
Ａｒは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ）2（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ）2（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
ただしＲ1またはＲ2のうちいずれか一方がＣＨ（Ｒ7）ＣＯＲ8（ここでＲ7およびＲ8は前記に定めたものである）である場合は、Ｒ1またはＲ2のうち他方は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはベンジルである。
本明細書で用いる“アルキル”という用語は、別途指示しない限り直鎖、分枝鎖もしくは環状部分またはその組合わせをもつ飽和一価炭化水素基を含む。
本明細書で用いる“アルコキシ”という用語はＯ−アルキル基を含み、ここで“アルキル”は前記に定めたものである。
本明細書で用いる“アリール”という用語は、別途指示しない限り芳香族炭化水素から１個の水素を除去することにより誘導された有機の基、たとえばフェニルまたはナフチルを含み、これらは所望によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選ばれる置換基１〜３個で置換されていてもよい。
本明細書で用いる“ヘテロアリール”という用語は、別途指示しない限り芳香族複素環式化合物から１個の水素を除去することにより誘導された有機の基、たとえばピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルを含み、これらは所望によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選ばれる置換基１個または２個で置換されていてもよい。
本明細書で用いる“アシル”という用語は、別途指示しない限り一般式ＲＣＯの基を含み、式中のＲはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシであり、用語“アルキル”または“アリール”は前記に定めたものである。
本明細書で用いる“アシルオキシ”という用語は、Ｏ−アシル基を含み、ここで“アシル”は前記に定めたものである。
式Ｉの化合物はキラル中心をもち、したがって異なる鏡像異性体の形で存在する可能性がある。本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体および立体異性体ならびにその混合物に関する。
式Ｉの好ましい化合物には、ｎが２であるものが含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであるものが含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｒ3またはＲ4のうちいずれか一方が水素でないものが含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、ｎが１であり、かつＲ1またはＲ2が水素であるものが含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｘがヒドロキシであり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、かつＲ3またはＲ4のうちいずれか一方が水素でないものが含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｘがアルコキシであり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、かつＲ3またはＲ4のうちいずれか一方が水素でないものが含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、かつＲ3とＲ4が一緒になって（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルカニル、オキサシクロヘキサニル、チオシクロヘキサニル、インダニル、または次式の基：
Figure 0003753737
［式中、Ｒ15は（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルである］を形成したものが含まれる。
式Ｉのより好ましい化合物は、ｎが２であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ1とＲ2が一緒になって、ピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニルを形成し、かつＲ3もしくはＲ4のうちいずれか一方が水素でないか、またはＲ3とＲ4が両方とも水素でないものである。
式Ｉのより好ましい化合物は、ｎが２であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ1が水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ2が２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルであり、かつＲ3もしくはＲ4のうちいずれか一方が水素でないか、またはＲ3とＲ4が両方とも水素でないものである。
式Ｉのより好ましい化合物は、ｎが１であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルであり、かつＲ3もしくはＲ4のうちいずれか一方が水素でないか、またはＲ3とＲ4が両方とも水素でないものである。
式Ｉのより好ましい化合物は、ｎが２であり、Ａｒが４−メトキシフェニルであり、Ｒ1が水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ2がＲ5（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル［ここでＲ5はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノである］であり、かつＲ3もしくはＲ4のうちいずれか一方が水素でないか、またはＲ3とＲ4が両方とも水素でないものである。
式Ｉのより好ましい化合物は、ｎが１であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＲ5（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル［ここでＲ5はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノである］であり、かつＲ3もしくはＲ4のうちいずれか一方が水素でないか、またはＲ3とＲ4が両方とも水素でないものである。
式Ｉの具体的な好ましい化合物には以下のものが含まれる：
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）アミノ］−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−２−［（２−ベンジルカルバモイルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］エチル）アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（［４−メトキシベンゼンスルホニル］［２−（メチルピリジン−３−イルメチルカルバモイル）エチル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
４−（３−［１−（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）アミノ］−３−メチルブチルアミド塩酸塩；
２−（Ｒ）−２−［（ベンジルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（［４−メトキシベンゼンスルホニル］−［（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）メチル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；および
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）（［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］メチル）アミノ）−３−メチルブチルアミド。
式Ｉの他の具体的な化合物には以下のものが含まれる：
２−（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）アミノ］プロピオンアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−フェノキシベンゼンスルホニル）［２−（メチルピリジン−４−イルメチルカルバモイル）エーテル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）アミノ］−１−メチルピペリデン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−２−［（２−カルボキシエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
［（２−カルボキシエチル）（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−（Ｒ）−２−［（２−カルバモイルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ），３−（Ｒ）−３，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］−ブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）［３−（メチルピリジン−３−イルメチルカルバモイル）プロピル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）［２−（メチルカルバモイルメチルカルバモイル）エチル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［１−（メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）メチル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アミノ）−アセトアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）アミノ］−４−（モルホリン−４−イル）ブチルアミド。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において（ａ）関節炎、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周疾患、表皮水泡症、強膜炎その他の、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特色とする疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショックその他の、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を伴う疾患よりなる群から選ばれる状態の処置、または（ｂ）マトリックスメタロプロテイナーゼもしくは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害に用いる薬剤組成物であって、これらの処置に有効な量の請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において（ａ）マトリックスメタロプロテイナーゼまたは（ｂ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害する方法であって、哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において関節炎、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周疾患、表皮水泡症、強膜炎その他の、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特色とする疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショックその他の、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を伴う疾患よりなる群から選ばれる状態を処置する方法であって、哺乳動物にそれらの状態を処置するのに有効な量の請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
発明の詳細な記述
以下の反応経路は本発明化合物の製造につき説明するものである。別途指示しない限り、反応経路および後記の説明中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎおよびＡｒは前記に定めたものである。
Figure 0003753737
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反応経路１の反応１では、式ＶＩＩにおいてＲ16が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル、アリルまたはｔ−ブチルであるアミノ酸化合物を、対応する式ＶＩの化合物に変換する。これはＶＩＩを、アリールスルホン酸化合物の反応性官能性誘導体、たとえばアリールスルホニルクロリドと、塩基、たとえばトリエチルアミン、および極性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、水またはアセトニトリル、好ましくはジオキサンと水の混合物の存在下で反応させることによる。反応混合物を室温で約１０分間から約２４時間までの期間、好ましくは約６０分間撹拌する。
反応経路１の反応２では、式ＶＩにおいてＲ16が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル、アリルまたはｔ−ブチルであるアリールスルホニルアミノ化合物を、式Ｖにおいてｎが１、３、４、５または６である対応する化合物に変換する。これは、ＶＩを次式のアルコール：
Figure 0003753737
（式中、保護基Ｒ17は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル、アリルまたはｔ−ブチルである）の誘導体、たとえば塩素化、臭素化またはヨウ素化誘導体、好ましくは臭素化誘導体と、塩基、たとえば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウム、および極性溶剤、たとえばジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによる。反応混合物を室温で約６０分間から約４８時間までの期間、好ましくは約１８時間撹拌する。保護基Ｒ17は保護基Ｒ16の存在下で、それを失うことなく選択的に除去できるように選ばれ、したがってＲ17はＲ16と同一ではありえない。反応経路１の反応３で化合物Ｖから保護基Ｒ17を除去して式ＩＶの対応するカルボン酸となす反応は、用いた個々の保護基Ｒ17に適切であって保護基Ｒ16に影響を与えない条件下で実施される。このような条件には以下のものが含まれる：（ａ）Ｒ17が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、かつＲ16がｔ−ブチルである場合はけん化；（ｂ）Ｒ17がベンジルであり、かつＲ16がｔ−ブチルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである場合は水素化分解；（ｃ）Ｒ17がｔ−ブチルであり、かつＲ16が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジルまたはアリルである場合は強酸、たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸による処理；あるいは（ｄ）Ｒ17がアリルであり、かつＲ16が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジルまたはｔ−ブチルである場合は、触媒であるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で水素化トリブチルスズおよび酢酸による処理。
反応経路１の反応４では、式ＩＶのカルボン酸をアミンＲ1Ｒ2ＮＨまたはその塩と縮合させて、対応する式ＩＩＩのアミド化合物となす。第一級または第二級アミンまたはアンモニアとカルボン酸とからのアミドの形成は、カルボン酸を活性化した官能性誘導体に変換し、次いで第一級または第二級アミンまたはアンモニアとの反応を行ってアミドを形成することにより達成される。活性化した官能性誘導体を第一級または第二級アミンまたはアンモニアとの反応前に単離してもよい。あるいはカルボン酸を塩化オキサリルまたは塩化チオニル（そのまま、または不活性溶剤、たとえばクロロホルム中）で、約２５〜約８０℃、好ましくは約５０℃の温度において処理して、対応する官能性誘導体である酸塩化物となす。次いで、不活性溶剤および残存する塩化オキサリルまたは塩化チオニルを真空下での蒸発により除去する。次いで残存する官能性誘導体である酸塩化物を不活性溶剤、たとえば塩化メチレン中で、第一級または第二級アミンまたはアンモニアと反応させてアミドを形成する。式ＩＶのカルボン酸とアミンを縮合させて対応する式ＩＩＩのアミド化合物となすための好ましい方法は、ＩＶを塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートによりその場で処理してベンゾトリアゾール−１−オキシエステルとなし、次いでこれを不活性溶剤、たとえば塩化メチレン中において室温でアミンＲ1Ｒ2ＮＨと反応させて、式ＩＩＩのアミド化合物となすものである。
反応経路１の反応５で式ＩＩＩの化合物から保護基Ｒ16を除去して対応する式ＩＩのカルボン酸となす反応は、用いた個々の保護基Ｒ16に適切な条件下で行われる。このような条件には以下のものが含まれる：（ａ）Ｒ16が低級アルキルである場合はけん化；（ｂ）Ｒ16がベンジルである場合は、水素化分解；（ｃ）Ｒ16がｔ−ブチルである場合は強酸、たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸による処理；あるいは（ｄ）Ｒ16ががアリルである場合は、触媒であるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で水素化トリブチルスズおよび酢酸による処理。
反応経路１の反応６では、式ＩＩのカルボン酸化合物を式Ｉのヒドロキサム酸化合物に変換する。これは、ＩＩを極性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中において１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理し、次いで約１５分ないし約１時間後、好ましくは約３０分後に反応混合物にヒドロキシルアミンを添加することによる。ヒドロキシルアミンは好ましくはその場で塩形、たとえば塩酸ヒドロキシルアミンから、塩基、たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下に発生させる。あるいはヒドロキシル基をｔ−ブチル、ベンジルまたはアリルエーテルとして保護した、ヒドロキシルアミンまたはその塩形の保護された誘導体を、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルホロホスフェートおよび、塩基、たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下で使用できる。ヒドロキシルアミン保護基の除去は、ベンジル保護基については水素化分解、ｔ−ブチル保護基については強酸、たとえばトリフルオロ酢酸での処理により行われる。アリル保護基は、触媒であるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下に水素化トリブチルスズおよび酢酸で処理することにより除去できる。Ｎ，Ｏ−ビス（４−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミンも保護されたヒドロキシルアミン誘導体として使用でき、この場合は脱保護はメタンスルホン酸とトリフルオロ酢酸の混合物を用いて行われる。
反応経路２の反応１では、式ＶＩにおいてＲ16が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジルまたはｔ−ブチルであるアリールスルホニルアミノ化合物を、式ＶＩＩＩにおいてＲ18が２−プロペニルまたは３−ブテニルである対応する化合物に変換する。これは、ＩＸをＲ18が２−プロペニルである場合は２−プロペン−１−オールの、Ｒ18が３−ブテニルである場合は３−ブテン−１−オールの反応性官能性誘導体、たとえばハロゲン化誘導体、好ましくはヨウ素化誘導体と、塩基（たとえばＲ18が２−プロペニルである場合は炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で、またはＲ18が３−ブテニルである場合は炭酸セシウム）の存在下で反応させることによる。反応物を極性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中において、室温で、約２〜約４８時間、好ましくは約１８時間撹拌する。
反応経路２の反応２では、式ＶＩＩＩの化合物を、式ＩＶにおいてｎが２である対応するカルボン酸化合物に変換する。Ｒ18が２−プロペニルである式ＶＩＩＩの化合物は、ボラン−ジメチルスルフィド複合体と反応させ、次いで直ちに酢酸水溶液中の三酸化クロムを用いて酸化することにより、式ＩＶにおいてｎが２である化合物に変換される。末端オレフィンからカルボン酸への酸化的開裂は、当技術分野で知られている幾つかの方法で行うことができる。Ｒ18が３−ブテニルである式ＶＩＩＩの化合物を酸化的に開裂して式ＩＶのカルボン酸化合物を得るのに好ましい方法は、ＶＩＩＩを過ヨウ素酸ナトリウムと、触媒量の塩化ルテニウム（ＩＩＩ）の存在下に、四塩化炭素、アセトニトリルおよび水の混合物中で反応させるものである。
式ＩＶにおいてｎが２である化合物を、上記に反応経路１の反応４、５および６で述べた方法に従って、式Ｉにおいてｎが２である化合物にさらに変換する。
式Ｉにおいてｎが１であり、かつＲ3とＲ4が両方とも水素であるヒドロキサム酸化合物を合成するための別法を反応経路３の反応１に示す。これは、式Ｘのイミノ酢酸またはイミノ酢酸の金属塩もしくはアンモニウム塩を、アリールスルホン酸化合物の官能性誘導体、たとえばアリールスルホニルクロリドと、室温で、好適な塩基、たとえばトリエチルアミン、および極性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、水またはアセトニトリル、好ましくはジオキサンと水の混合物の存在下に反応させて、対応する式ＸＩのジカルボン酸化合物となすことから開始する。
反応経路３の反応２では、式ＸＩのジカルボン酸化合物を脱水して式ＸＩＩの環状酸無水物となす。ジカルボン酸化合物の脱水による環状酸無水物の形成は、多様な手段で行うことができる。式ＸＩのジカルボン酸化合物を脱水して式ＸＩＩの環状酸無水物となすのに好ましい方法は、ＸＩを約２５〜８０℃、好ましくは約６０℃の温度において過剰の無水酢酸で処理することである。過剰の無水酢酸、およびこの反応の副生物である酢酸を、減圧下での蒸発により除去すると、式ＸＩＩの環状酸無水物が残留する。
反応経路３の反応３では、式ＸＩＩの環状酸無水物を室温で、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、アミンＮＲ1Ｒ2またはこのアミンの塩、たとえば塩酸塩と反応させて、式ＩＩにおいてｎが１であり、かつＲ3とＲ4が両方とも水素であるカルボン酸となす。反応に好適な溶剤は、出発物質と反応しないものであり、クロロホルム、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミド、好ましくは塩化メチレンがこれに含まれる。
式ＩＩの化合物を前記の反応経路１の反応６に記載した方法に従ってさらに反応させて、式Ｉにおいてｎが１であり、かつＲ3とＲ4が両方とも水素であるヒドロキサム酸化合物となす。
反応経路4の反応１では、式ＩＶにおいてｎが２であるカルボン酸化合物を、式ＶにおいてＲ19が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ−ブチルである対応する化合物に変換する。これは、ＩＶを次式の化合物：
（Ｒ19Ｏ）ＣＨＮ（ＣＨ3）2
（式中、Ｒ19は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ−ブチルである）と、不活性溶剤、たとえばトルエン中において、約６０〜約１００℃、好ましくは約１００℃の温度で、約１〜約３時間、好ましくは２時間反応させることによる。反応経路４の反応２では、式ＶＩにおいてｎが１、３、４、５または６であり、かつＲ16が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンジル、アリルまたはｔ−ブチルであるアリールスルホニルアミノ化合物を、式ＸＩＩＩにおいてＲ19が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ−ブチルである対応する化合物に変換する。これは、ＶＩを次式のアルコール：
Figure 0003753737
（式中、Ｒ19は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ−ブチルである）の反応性誘導体、たとえば塩素化、臭素化またはヨウ素化誘導体、好ましくは臭素化誘導体と、塩基、たとえば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウム、および極性溶剤、たとえばジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによる。反応物を室温で約６０分間から約４８時間までの期間、好ましくは約１８時間撹拌する。式ＩＶおよびＶＩの化合物の保護基Ｒ16は、保護基Ｒ19の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ−ブチル基の存在下で、それを失うことなく選択的に除去できるように選ばれ、したがってＲ16はＲ19と同一ではありえない。反応経路４の反応３で式ＸＩＩＩの化合物から保護基Ｒ16を除去して、式ＸＩＶにおいてｎが１〜６である対応するカルボン酸となす反応は、用いた個々の保護基Ｒ16に適切であって保護基Ｒ19の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ−ブチル基に影響を与えない条件下で実施される。このような条件には以下のものが含まれる：（ａ）Ｒ16が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、かつＲ19がｔ−ブチルである場合はけん化；（ｂ）Ｒ16がベンジルであり、かつＲ19がｔ−ブチルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである場合は水素化分解；（ｃ）Ｒ16がｔ−ブチルであり、かつＲ19が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである場合は強酸、たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸による処理；あるいは（ｄ）Ｒ16がアリルであり、かつＲ19が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはｔ−ブチルである場合は、触媒であるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で水素化トリブチルスズおよび酢酸による処理。
反応経路４の反応４では、式ＸＩＶのカルボン酸化合物を、式ＸＶにおいてｎが１〜６であるヒドロキサム酸化合物に変換する。これは、ＸＩＶを極性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中において１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理し、次いで約１５分ないし約１時間後、好ましくは約３０分後に反応混合物にヒドロキシルアミンを添加することによる。ヒドロキシルアミンは好ましくはその場で塩形、たとえば塩酸ヒドロキシルアミンから、塩基、たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下に発生させる。あるいはヒドロキシル基をｔ−ブチル、ベンジルまたはアリルエーテルとして保護した、ヒドロキシルアミンまたはその塩形の保護された誘導体を、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび塩基、たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下で使用できる。ヒドロキシルアミン保護基の除去は、ベンジル保護基については水素化分解、ｔ−ブチル保護基については強酸、たとえばトリフルオロ酢酸での処理により行われる。アリル保護基は、触媒であるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下に水素化トリブチルスズおよび酢酸で処理することにより除去できる。Ｒ19が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである場合はＮ，Ｏ−ビス（４−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミンも保護されたヒドロキシルアミン誘導体として使用でき、この場合は脱保護はメタンスルホン酸とトリフルオロ酢酸の混合物を用いて行われる。
反応経路４の反応５では、式ＸＶのアミドを所望により、（ａ）Ｒ19が低級アルキルである場合はけん化、または（ｂ）Ｒ19がｔ−ブチルである場合は強酸、たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いる処理により、対応する式ＸＶＩのカルボン酸化合物に変換する。
本発明の酸性化合物の薬剤学的に許容しうる塩類は、塩基を用いて形成された塩類、すなわちカチオン性塩、たとえばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ならびにアンモニウム塩、たとえばアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、およびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩である。
塩基性基、たとえばピリジルが構造の一部を構成する場合は、酸、たとえば鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、たとえば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸の付加塩も可能である。
式Ｉの化合物またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩類（以下、本発明化合物とも呼ぶ）がマトリックスメタロプロテイナーゼまたは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害し、したがってそれらがマトリックスメタロプロテイナーゼ活性または腫瘍壊死因子産生を特色とする疾患の処置に有効であることを、以下のインビトロアッセイ試験により示す。
生物学的アッセイ
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
トリプシンを下記の比率で用いて、ヒト組換えコラゲナーゼ活性化する：１０μｇトリプシン／１００μｇコラゲナーゼ。トリプシンおよびコラゲナーゼを室温で１０分間インキュベートし、次いで５倍過剰（５０μｇ／１０μｇトリプシン）のダイズトリプシン阻害物質を添加する。
阻害物質の１０ｍＭ原液をジメチルスルホキシド中に調製し、次いで下記の方式で希釈する：
Figure 0003753737
次いで各濃度のもの２５μｌを９６ウェルのミクロフルオルプレートの適切なウェル３個ずつに添加する。酵素および基質を添加したのち阻害物質の最終濃度は１：４の希釈度になるであろう。陽性対照（酵素あり、阻害物質なし）をウェルＤ１〜Ｄ６内に設定し、ブランク（酵素なし、阻害物質なし）をウェルＤ７〜Ｄ１２内に設定する。
コラゲナーゼを４００ｎｇ／ｍｌに希釈し、次いで２５μｌをミクロフルオルプレートの適切なウェルに添加する。アッセイに際してのコラゲナーゼの最終濃度は１００ｎｇ／ｍｌである。
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をジメチルスルホキシド中５ｍＭの原液として調製し、次いでアッセイ用緩衝液中に２０μＭに希釈する。ミクロフルオルプレートのウェル当たり５０μｌの基質を添加して最終濃度１０μＭにすることにより、アッセイを開始する。
蛍光の読み（３６０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発光）をゼロ時に行い、次いで２０分間隔で行う。アッセイを室温において、３時間の一般的なアッセイ時間で行う。
次いで、ブランクとコラゲナーゼ含有試料の両方につき、蛍光を時間に対してプロットする（三重測定で得たデータを平均する）。ＩＣ50値判定のために、良好な信号を与え（ブランク）、かつ曲線の直線部分にある時点（通常は１２０分付近）を選ぶ。各濃度の各化合物につきブランクとしてゼロ時を採用し、これらの数値を１２０分のデータから差し引く。データを対照に対する阻害物質濃度の％としてプロットする（（阻害物質の蛍光÷コラゲナーゼ単独の蛍光）×１００）。対照の５０％の信号を与える阻害物質濃度からＩＣ50を判定する。
ＩＣ50が０．０３μＭ未満であると報告された場合、０．３μＭ、０．０３μＭ、０．０３μＭおよび０．００３μＭの濃度で阻害物質をアッセイする。
ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ゼラチナーゼ活性の阻害は、Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2基質（１０μＭ）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同じ条件下で用いてアッセイされる。
７２ｋＤのゼラチナーゼを１ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニルマーキュリックアセテート）で４℃において１５分間活性化し、希釈して、アッセイ中の最終濃度１００ｍｇ／ｍｌとなす。阻害物質をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に希釈して、アッセイ中の最終濃度３０μＭ、３μＭ、０．３μＭおよび０．０３μＭとなす。各濃度につき三重試験を行う。
蛍光の読み（３６０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発光）をゼロ時に行い、次いで２０分間隔で４時間行う。
ＩＣ50をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に判定する。ＩＣ50が０．０３μＭ未満であると報告された場合、０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭおよび０．００３μＭの最終濃度で阻害物質をアッセイする。
ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害
ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）活性の阻害は、ワインガルテンおよびフェダーが記載した改良型分光測光アッセイ法（Weingarten,H.およびFeder,J.,脊椎動物コラゲナーゼの分光測光アッセイ法,Anal.Biochem.147,437-440(1985)）に基づく。チオペプトライド系基質［Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＳＣＨ［ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2］ＣＯ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＣ2Ｈ5］の加水分解によりメルカプタンフラグメントが生成し、これをエルマン試薬の存在下で監視できる。
ヒト組換えプロストロメリシンを、ストロメリシン２６μｇ当たり１０ｍｇ／ｍｌのトリプシン原液１μｌの比率で用いて、トリプシン活性化する。トリプシンおよびストロメリシンを３７℃で１５分間インキュベートし、次いで１０ｍｇ／ｍｌのダイズトリプシン阻害物質１０μｌと共に３７℃で１０分間インキュベートしてトリプシン活性を停止する。
アッセイを全容量２５０μｌのアッセイ用緩衝液（２００ｍＭ塩化ナトリウム、５０ｍＭ ＭＥＳおよび１０ｍＭ塩化カルシウム、ｐＨ６．０）中で９６ウェルのミクロライタープレートにおいて行う。活性化したストロメリシンをアッセイ用緩衝液中に２５μｇ／ｍｌに希釈する。エルマン試薬（３−カルボキシ−４−ニトロフェニルジスルフィド）をジメチルホルムアミド中に１Ｍ原液として調製し、アッセイ用緩衝液中に５ｍＭに希釈し、ウェル当たり５０μｌを用いて、最終濃度１ｍＭを得る。
阻害物質の１０ｍＭ原液をジメチルスルホキシド中に調製し、アッセイ用緩衝液中に系列希釈して、適切なウェルに５０μｌを添加することにより３μＭ、０．３μＭ、０．００３μＭおよび０．０００３μＭの最終濃度を得る。
ペプチド基質の３００ｍＭジメチルスルホキシド原液をアッセイ用緩衝液中に１５ｍＭに希釈し、各ウェルに５０μｌを添加して最終濃度３ｍＭとなすことによりアッセイを開始する。ブランクはペプチド基質およびエルマン試薬からなり、酵素を含まない。生成物の形成をモレキュラー・デバイシズ・ＵＶｍａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＵＶｍａｘ）プレート読取り装置により４０５ｎｍで監視した。
ＩＣ50値をコラゲナーゼの場合と同様に判定した。
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニルマーキュリックアセテート）により３７℃で１．５時間活性化し、アッセイ用緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、２００ｍＭ 塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、２０μＭ塩化亜鉛、０．０２％ブリジ）中に４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。９６ウェルのミクロフルオルプレートのウェル当たり２５μｌの希釈酵素を添加する。次いでアッセイに際して阻害物質および基質の添加により酵素を１：４の比率で希釈して、アッセイ中の最終濃度１００ｍｇ／ｍｌとなす。
阻害物質の１０ｍＭ原液をジメチルスルホキシド中に調製し、次いでヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）阻害の阻害物質希釈方式と同様にアッセイ用緩衝液中に希釈する：各濃度のもの２５μｌをミクロフルオルプレートに３箇所ずつ添加する。アッセイ中の最終濃度は３０μＭ、３μＭ、０．３μＭおよび０．０３μＭである。
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）阻害と同様に調製し、５０μｌを各ウェルに添加して、アッセイ中の最終濃度１０μＭとなす。
蛍光の読み（３６０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発光）をゼロ時に行い、５分毎に１時間行う。
陽性対照は酵素および基質からなり、阻害物質を含まない。ブランクは基質のみからなる。
ＩＣ50をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に判定する。ＩＣ50が０．０３μＭ未満であると報告された場合、０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭおよび０．０００３μＭの最終濃度で阻害物質をアッセイする。
ＴＮＦ産生の阻害
本発明化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類がＴＮＦ産生を阻害しうること、したがってＴＮＦ産生が関与する疾患の処置にそれらが有効であることを、以下のインビトロアッセイにより示す：
抗凝固処理したヒト血液から、１工程ファイコル−ハイパック（Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ）分離法によりヒト単球を単離した。二価カチオンを含むハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中で単球を３回洗浄し、１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中に２×１０6／ｍｌの密度に再懸濁した。アボット・セル（Ａｂｂｏｔｔ Ｃｅｌｌ）Ｄｙｎ ３５００分析計を用いて測定した分別計数により、単球はこれらの調製物中の全細胞の１７〜２４％であることが示された。
単球懸濁液１８０μｌを平底９６ウェルプレート（コスター）に分注した。化合物およびＬＰＳ（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）の添加により最終容量２００μｌを得た。すべての条件を三重試験で行った。加湿ＣＯ2インキュベーター内において３７℃で４時間インキュベートしたのち、プレートを取り出し、遠心分離（約２５０×ｇで１０分）、上清を分離し、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦαにつきアッセイした。
マトリックスメタロプロテイナーゼまたは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するためにヒトに投与するには、経口、非経口および局所を含めた通常の多様な経路を採用できる。一般に有効化合物を、約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（処置すべき対象の体重）／日、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量で経口または非経口投与する。ただし処置すべき対象の状態に応じて当然若干の用量変更が行われるであろう。いずれにしろ投与責任者が個々の対象につ適切な用量を決定するであろう。
本発明化合物は多種多様な剤形で投与でき、一般に療法に有効な本発明化合物はこれらの剤形中に約５．０〜約７０重量％の濃度で存在する。
経口投与のためには、種々の賦形剤、たとえば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを、種々の崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくはコーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤成形にしばしばきわめて有用である。同様な種類の固体組成物をゼラチンカプセル中に充填物として使用できる。これに関して好ましい材料には、乳糖および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用として水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合は、有効成分を種々の矯味矯臭剤、着色剤または色素、ならびに所望により乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびその種々の組合わせなどの希釈剤と組み合わせてもよい。
非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内）のためには、通常は有効成分の注射用無菌液剤を調製する。ゴマ油もしくは落花生油中、またはプロピレングリコール水溶液中の本発明の有効化合物の液剤も使用できる。水溶液は必要ならば８以上のｐＨに適宜調整し、緩衝化し、液体希釈剤はまず等張にすべきである。これらの水溶液は静脈注射用として適している。油性溶液は動脈内、筋肉内および皮下注射用として適している。無菌条件下でのこれらの溶液の調製はすべて、当業者に周知の標準的な薬剤学的方法で容易に実施できる。
以下、本発明を実施例によって示すが、本発明をその詳細に限定するものではない。
実施例 １
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−３−メチルブチルアミド
Ｄ−バリンベンジルエステル塩酸塩（２．４グラム、１０mmol）およびトリエチルアミン（２．５グラム、３．５ml，２５mmol）の水（５０ml）および１，４−ジオキサン（５０ml）の溶液に、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（２．３グラム、１１mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させることによって、大部分の溶剤を除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸溶液、水およびブラインで、逐次、洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、白色固体として、Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｄ−バリンベンジルエステル３．６グラム（９７％）；m.p.９２〜９４℃が残った。
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｄ−バリン−ベンジルエステル（１．５０グラム、４．０mmol）をナトリウムハイドライド（０．１グラム、４．２mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）懸濁液に加え、３０分後、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．８ml、４．２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、飽和塩化アンモニウム溶液（３ml）を加えることによってクエンチした。減圧下、蒸発によってジメチルホルムアミドをを取り除いた。残渣を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、酢酸エチルを蒸発させると、オイルが残り、これより、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーを使用し、１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、２−（Ｒ）−２−［ｔ−ブトキシカルボニルメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステルである透明なオイル（１．９２グラム、９８％）が単離された。
２−（Ｒ）−２−［ｔ−ブトキシカルボニルメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（１．９２グラム、３．９mmol）の塩化メチレン（２８ml）冷却（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（７ml）を加えた。得られた溶液は、室温まで暖め、一晩、撹拌した。塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸を減圧下蒸発させると、透明なオイルとして、２−（Ｒ）−２−［カルボキシメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル１．７０グラム（１００％）が残った。
２−（Ｒ）−２−［カルボキシメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（５７３mg、１．３２mmol）の塩化メチレン（１２ml）溶液に、トリエチルアミン（０．４６ml、３．２８mmol）、モルホリン（０．１２７ml、１．４６mmol）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６４６mg、１．４６mmol）を、逐次、加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。溶液を０．５Ｎ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下、濃縮した。４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけると、透明なオイルとして、２−（Ｒ）−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−オキソエチル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル５９０mg（８９％）が得られた。
２−（Ｒ）−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（５９０mg,１．１７mmol）のエタノール（５０ml）溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（２００mg）を加えた。混合物をパールシェーカー中３気圧水素下で２時間撹拌した。ナイロン（孔寸法０．４５μm）を介する濾過によって触媒を除き、溶剤を蒸発させると、白色の発泡体として、２−（Ｒ）−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−３−メチル酪酸４８５mg（１００％）が残った。
２−（Ｒ）−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−３−メチル酪酸（４８５mg、１．１７mmol）の塩化メチレン（１２ml）溶液に、トリエチルアミン（０．５２ml、３．７１mmol）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０５mg、１．２８mmol）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）（ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（５７０mg、１．２９mmol）を、逐次、加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。溶液を０．Ｎ塩酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで逐次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。２０％ヘキサン−酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけると、白色の発泡体として、２−（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−３−メチルブチルアミド５１０mg（８４％）を与えた。
２−（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−３−メチルブチルアミド（５１０mg、０．９８mmol）のメタノール（５０ml）溶液に、５％パラジウム担持活性炭（１２０mg）を加えた。混合物をパールシェーカー中２気圧水素下で２時間撹拌した。ナイロン（孔寸法０．４５μm）を介した濾過によって触媒を除き、溶剤を蒸発させると、白色の固体として、２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−３−メチルブチルアミド４１８mg（９９％）が残った。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ10.3(br,s,1H),7.90(br s,1H,オーバーラップ),7.86(d,J=8.8Hz,2H,オーバーラップ),6.94(d,J=8.8Hz,2H),4.39(d,J=17.1Hz,1H),4.09(d,J=17.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.80-3.48(m,9H),2.20-1.95(m,1H),0.82(d,J=6.5Hz,3H),0.45(d,J-6.5Hz,3H)；ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）：m/z 430(M+H)。
実施例 ２
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）アミノ］−３−メチルブチルアミド
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｄ−バリンベンジルエステル（２．２グラム、５．８３mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（４０ml）溶液に、セシウムカーボネート（２．３グラム、７．１mmol）および１−ヨード−３−ブテン（１．３グラム、７．１mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、水に注いだ。混合物をエーテルで２度抽出し、合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンに取り；出発物質Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｄ−バリンベンジルエステル（１．５グラム）を混合物より結晶化させ、濾過によって回収した。濾液は、減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用すると、透明なオイルとして、２−（Ｒ）−２−［ブテ−３−ニル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル４０４mg（１６％）を与えた。
２−（Ｒ）−２−［ブテ−３−ニル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（７８０mg，１．８１mmol）およびルテニウム（ＩＩＩ）クロライド水和物（１０mg，０．０４８mmol）のアセトニトリル（６ml）、四塩化炭素（６ml）および水（８ml）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．７グラム、７．９mmol）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、珪藻土を介して濾過した。有機層を分離し、希塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、オイルとして、２−（Ｒ）−２−［２−カルボキシエチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル７１０mg（８７％）が残った。
これとは別に、中間体２−（Ｒ）−２−［２−カルボキシエチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステルは、以下の高収率の方法によって製造した：
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｄ−バリンベンジルエステル（１８．８グラム、４９．８mmol）をナトリウムハイドライド（１．３グラム、５４mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（２００ml）懸濁液に加え、１．５時間後、アリルブロマイド（４．７ml，５４mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチした。減圧下、蒸発によって、ジメチルホルムアミドを除去した。残渣をエーテルに取り、水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、エーテルを蒸発させると、オイルが残り、それより、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーを使用し、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離し、ついで、２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、透明なオイルとして、２−（Ｒ）−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロペ−２−ニルアミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（１８．１グラム、８７％）が単離された。
ボラン／ジスルフィド錯体の塩化メチレン（１．４５ml，２．９mmol）の１Ｍ溶液に、２−（Ｒ）−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）プロペ−２−ニルアミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（３．６グラム、８．６mmol）の塩化メチレン（８ml）溶液を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、その時点で、さらに、ボラン／ジスルフィド錯体の塩化メチレン（２．０ml，４．０mmol）の１Ｍ溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、三酸化クロム（５．１グラム、５１．６mol）の酢酸（３１ml）の機械的に撹拌した溶液に、−５℃〜１０℃の内部温度に保ちつつ、滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム、および、２％メタノール−クロロホルムで逐次溶離すると、オイルとして、２−（Ｒ）−２−［２−カルボキシエチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジル２．４２グラム（６３％）を与えた。
２−（Ｒ）−２−［２−カルボキシエチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（７１０mg，１．５８mmol）の塩化メチレン（１５ml）溶液に、トリエチルアミン（０．４７ml，３．３５mmol）、モルホリン（０．１５ml，１．７２mmol）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７６９mg，１．７４mmol）を逐次加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、塩化メチレンで希釈した。溶液を０．５Ｎ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。２０％ヘキサン−酢酸エチルを使用し、固体の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、透明なオイルとして、２−（Ｒ）−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピルアミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル７２５mg（８８％）を与えた。
２−（Ｒ）−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピルアミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（７２５mg，１．４０mmol）のエタノール（３５ml）溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）を加えた。混合物をパールシェーカー中３気圧水素下で３時間撹拌した。ナイロン（孔寸法０．４５μm）を介した濾過によって触媒を除き、溶剤を蒸発させると、白色の固体として、２−（Ｒ）−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピルアミノ］−３−メチル酪酸５４０mg（９０％）が残った。
２−（Ｒ）−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピルアミノ］−３−メチル酪酸（５４０mg，１．２６mmol）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（２０５mg，１．３３mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（１２ml）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８９mg，１．５１mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５０mg，５．０４mmol）を加え、次いで、トリエチルアミン（１．０ml，７．１７mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。溶液を、水、０．５Ｎ塩酸溶液およびブラインで、逐次、洗浄した。ついで、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮すると、白色の発泡体が残った。この物質をトルエンに溶解し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルですり潰すと、固体として、２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピルアミノ］−３−メチルブチルアミド２００mg（３６％）を与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ9.35(br s,1H),7.73(d,J=8.9Hz,2H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.83-3.73(m,1H),3.70-3.52(m,7H),3.46-3.43(m,2H),3.41-3.29(m,1H),2.92-2.69(m,2H),2.30-2.17(m,1H),0.84(d,J=6.5Hz,3H),0.41(d,J=6.5Hz,3H)；ＭＳ（粒子ビーム）：m/z 444(M+H),428,383,329；Ｃ19Ｈ30Ｎ3Ｏ7Ｓ(M+H)に対するＨＲＭＳ計算値：444.1804，測定値：464.1818。
実施例３〜実施例６の標題化合物は、２−（Ｒ）−２−［２−カルボキシエチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステルを出発物質として使用し、それを示したアミンとカップリングさせ、実施例２に記載した方法と類似の方法によって製造した。
実施例 ３
２−（Ｒ）−２−［（２−ベンジルカルバモイルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
ベンジルアミンとカップリングした；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.72(s,1H),8.89(s,1H),8.39(m,1H),7.74(d,J=9.0Hz,2H),7.32-7.21(m,5H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),4.21(d,J=5.9Hz,2H),4.02-3.87(m,1H),3.82(s,3H),3.63(d,J=10.8Hz,1H),3.29-3.17(m,1H),2.71-2.57(m,1H),2.52-2.40（m,1H),2.06-1.94(m,1H),0.77(d,J=6.6Hz,3H),0.74(d,J=6.5Hz,3H)；ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）：m/z 464(M+H)；Ｃ22Ｈ30Ｎ3Ｏ6Ｓ(M+H)に対するＨＲＭＳ計算値：464.1855；測定値：464.1832。
実施例 ４
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−［ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］エチル）アミノ］−３−メチルブチルアミド
３−ピリジルメチルアミンとカップリングした：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.72(s,1H),8.89(s,1H),8.49-8.42(m,3H),7.73(d,J=8.9Hz,2H),7.63-7.60(m,1H),7.32(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),7.05(d,J=8.9HZ,2H),4.23(d,J=5.8Hz,2H),4.00-3.88(m,1H),3.81(s,3H),3.62(d,J=10.8Hz,1H),3.27-3.17(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.07-1.94(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.72(d,J=6.4Hz,3H)；ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）：m/z 465(M+H)。
実施例 ５
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−［メチルピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］エチル）アミノ］−３−メチルブチルアミド
３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピリジンとカップリングした：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.75(br,s,1H),8.92(s,1H),8.52-8.29(m,2H),7.75(d,J=8.8Hz,1.4H),7.67(d,J=8.8Hz,0.6H),7.62-7.58(m,1H),7.42-7.32(m,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1.4H),7.01(d,J=8.8Hz,0.6H),4.55-4.41(m,2H),3.94-3.82(m,1H),3.81(s,2.1H),3.80(s,0.9H),3.68-3.60(m,1H),3.33-3.19(m,1H),2.90-2.50(m,2H),2.88(s,2.1H,オーバーラップ),2.79(s,0.9H),2.05-1.80(m,1H),0.79-0.63(m,6H)：ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 479(M+H),364。
実施例 ６
４−（３−［（１−（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートとカップリングした：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.77(br s,1H),8.93(s,1H),7.74(d,J=8.9Hz,2H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),3.90-3.80(m,1H),3.82)s,3H,オーバーラップ),3.64(d,J=10.8Hz,1H),3.60-3.16(m,9H),2.80-2.71(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.39(s,9H),0.77(d,J=6.5Hz,3H),0.71(d,J=6.5Hz,3H)；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 543(M+H),443,382,328。
実施例 ７
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）アミノ］−３−メチルブチルアミド塩酸塩
４−（３−［（１−（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル［実施例６］（４３０mg，０．７９mmol）の塩化メチレン（１１ml）溶液を０℃に冷却した。ついで、塩化水素ガスを溶液に通し、約０．５分間バブルさせた。１時間かけて、撹拌しつつ、溶液を室温まで暖めた。蒸発によって、揮発物を除き、残渣を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、固体の２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）アミノ］−３−メチルブチルアミド塩酸塩３７５mg（９９％）を収集した。1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.78(br s,1H),9.16(br s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),3.82(s,3H),3.62(br s,4H),3.38-3.18(m,1H),3.16-3.07(br s,2H),3.07-2.98(br s,2H),2.83-2.73(m,1H),2.65-2.53(m,1H),2.06-1.90(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.72(d,J=6.5Hz,3H)。δ4.0〜3.5のブロードな水ピークがこの化合物の若干のシグナルを邪魔した；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 443(M+H),382,328。
実施例 ８
２−（Ｒ）−２−［（ベンジルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
２−（Ｒ）−２−［カルボキシメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（実施例１）（９０５mg，２．０８mmol）の塩化メチレン（１８ml）溶液に、トリエチルアミン（０．７２ml，５．１４mmol）、ベンジルアミン（０．２５ml，２．２９mmol）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０１グラム、２．２８mmol）を逐次加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。溶液を０．５Ｎ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。２：５：１６比の塩化メチレン／酢酸エチル／ヘキサンを使用し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、透明なオイルとして、２−（Ｒ）−２−［（ベンジルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル９３３mg（８６％）を与えた。
２−（Ｒ）−２−［（ベンジルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（９３３mg，１．１７mmol）のエタノール（５０ml）溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（８５mg）を加えた。混合物をパールシェーカー中３気圧水素下で４時間撹拌した。ナイロン（孔寸法０．４５μm）を介した濾過によって触媒を除き、溶剤を蒸発させると、白色の発泡体として、２−（Ｒ）−２−［（ベンジルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸７５５mg（９８％）が残った。
２−（Ｒ）−２−［（ベンジルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸（６５５mg，１．５１mmol）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（２２４mg，１．４６mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（１５ml）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１６mg，１．６５mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４１６mg，６．０mmol）を加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（０．９９ml，９．０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。溶液を、水、０．５Ｎ塩酸溶液およびブラインで、逐次、洗浄した。ついで、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮すると、白色の発泡体が残り、これをシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離すると、白色の発泡体として、２−（Ｒ）−２−［（ベンジルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミン］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド５７０mg（８４％）を与えた；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.75(br s,1H),8.90（s,1H),8.47(m,1H),7.85(d,J=8.9Hz,2H),7.83-7.19（m,5H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),4.37(d,J=11.4Hz,1H),4.28(d,J=5.9Hz,2H),3.89(d,J=11.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.45(d,J=10.3Hz,1H),1.90-1.79(m,1H),0.73(d,J=6.3Hz,6H)；ＭＳ（ＬＳＩＭＳ）：m/z 450(M+H)。
実施例 ９
２−（Ｒ）−２−［（ベンジルメチルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
２−（Ｒ）−２−［カルボキシメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（実施例１）（１．０５グラム、２．４１mmol）の塩化メチレン（２０ml）溶液に、トリエチルアミン（０．８４ml，６．０mmol）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（０．３４ml，２．６３mmol）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１７グラム、２．６９mmol）を逐次加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。溶液を０．５Ｎ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。３５％酢酸エチル−ヘキサン（＋カラムに試料を負荷するための少量の塩化メチレン）を使用し、シリカゲル上残渣をクロマトグラフィーにかけると、透明なオイルとして、２−（Ｒ）−２−［（ベンジルメチルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル１．１４グラム（８８％）を与えた。
２−（Ｒ）−２−［（ベンジルメチルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（１．１４グラム、２．１２mmol）のエタノール（１００ml）溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（４００mg）を加えた。混合物をパールシェーカー中３気圧水素下で３時間撹拌した。ナイロン（孔寸法０．４５μm）を介した濾過によって触媒を除き、溶剤を蒸発させると、白色の発泡体として、２−（Ｒ）−２−［（ベンジルメチルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸９０２mg（９５％）が残った。
２−（Ｒ）−２−［（ベンジルメチルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸（９０２mg，２．０１mmol）の塩化メチレン（２０ml）溶液に、トリエチルアミン（０．９０ml，６．４２mmol）、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４２mg，２．２１mmol）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９７８mg，２．２１mmol）を逐次加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。溶液を０．５Ｎ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。４０％ヘキサン−酢酸エチルを使用し、シリカゲル上残渣をクロマトグラフィーにかけると、オイルとして、２−（Ｒ）−Ｎ−アリルオキシ−２−［（ベンジルメチルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチルブチルアミド１．００８グラム（１００％）を与えた。
２−（Ｒ）−Ｎ−アリルオキシ−２−［（ベンジルメチルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチルブチルアミド（５００mg，０．９９mmol）の塩化メチレン（４０ml）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２８０mg，０．４mmol）を加え、ついで、トリブチル錫ハイドライド（０．４３ml，２．２mmol）を滴下した。溶液を室温で１時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、濾過して、固体を除いた。濃縮後、シリカゲル上で濾液をクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム、および、ついで、２％メタノール−クロロホルムで溶離すると、白色の固体として、２−（Ｒ）−２−［（ベンジルメチルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（３４０mg，７４％）を与えた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.66(br s,1H),8.87（br s,0.6H),8.84(s,0.4H),7.91(d,J=8.9Hz,1.2H),7.78(d,J=8.9Hz,0.8H),7.43-7.21(m,5H),7.05(d,J=8.9Hz,1.2H),7.00(d,J=8.9Hz,0.8H),4.72(d,J=17.7Hz,0.4H),4.70(d,J=17.7Hz,0.6H),4.59-4.42(m,1H),4.25(d,J=17.8Hz,0.6H),4.07(d,J=17.7Hz,0.4H),3.82(s,3H),3.46-3.40(m,1H),2.91(s,1.8H),2.83(s,1.2H),1.92-1.70(m,1H),0.75-0.69(m,6H)；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 464(M+H),307,239。
実施例１０〜実施例１１の標題化合物は、２−（Ｒ）−２−［カルボキシメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（実施例１）を出発物質として使用し、示したアミンとカップリングし、実施例９に記載した方法と類似の方法によって製造した。
実施例 １０
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（［４−メトキシベンゼンスルホニル］−［（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）メチル］アミノ）−３−メチルブチルアミド
４−（２−アミノエチル）モルホリンとカップリングした：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.74(br s,1H),8.90(br s,1H),7.84(br s,1H,オーバーラップ),7.84(d,J=8.8Hz,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),4.33(d,J=17.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.78(d,J=17.5Hz,1H),3.57-3.54(m,4H),3.49(d,J=10.2Hz,1H),3.28-3.06(m,2H),2.34-2.30(m,6H),1.93-1.77(m,1H),0.77-0.74(m,6H)。
実施例 １１
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル］−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−３−メチルブチルアミド
ピロリジンとカップリングした：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ7.90(d,J=8.9Hz,2H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),4.50(d,J=17.6Hz,1H),4.15(d,J=17.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.56-3.39(m,5H),2.07-1.82(m,5H),0.83(d,J=6.6HZ,3H),0.73(d,J=6.6Hz,3H)；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 414(M+1)；Ｃ18Ｈ28Ｎ3Ｏ6Ｓに対するＨＲＭＳ計算値（M+H)：414.1699；測定値：414.1703。
実施例 １２
２−［ジメチルカルバモイルメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
２−（Ｒ）−２−［カルボキシメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（実施例１）（１．８９グラム、４．３４mmol）のチオニルクロライド（２５ml）溶液を１時間加熱還流した。冷却後、過剰のチオニルクロライドを蒸発させた。残渣を塩化メチレン（５０ml）に取り、溶液を氷冷バスで冷却した。ジメチルアミンガスを溶液に１時間通し、バブルさせた。溶剤を蒸発後、残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、オイルとして、ジメチルカルバモイルメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ−３−メチル酪酸ベンジルエステル１．７７グラム（８８％）が残った。
ジメチルカルバモイルメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（１．７７グラム、３．８３mmol）のエタノール（１００ml）溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（６４４mg）を加えた。混合物をパールシェーカー中３気圧水素下で１．５時間撹拌した。ナイロン（孔寸法０．４５μm）を介した濾過によって触媒を除き、溶剤を蒸発させると、白色の発泡体として、ジメチルカルバモイルメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ−３−メチル酪酸１．４２グラム（１００％）が残った。
ジメチルカルバモイルメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ−３−メチル酪酸（１．４２グラム、３．８１mmol）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（６８７mg，４．４８mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（７ml）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９７４mg，５．０８mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７グラム、１６．８mmol）を加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（２．８ml，２５．５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、得られた溶液を水、０．５Ｎ塩酸溶液およびブラインで逐次洗浄した。ついで、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮すると、オイルが残り、これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、５％メタノール−クロロホルムおよび１０％メタノール−クロロホルムで溶離すると、白色の固体として、２−［ジメチルカルバモイルメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド３９０mg（２６％）を与えた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.70(br s,1H),8.89(s,1H),7.80(d,J=8.9Hz,2H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),4.62(d,J=17.7Hz,1H),4.14(d,J=17.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.40(d,J=10.4Hz,1H),2.97(s,3H),2.82(s,3H),1.88-1.72(m,1H),0.72(d,J=6.5Hz,6H)；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 388(M+1)；Ｃ16Ｈ26Ｎ3Ｏ6Ｓに対するＨＲＭＳ計算値(M+H)：388.1542；測定値：388.1592。
実施例 １３
２−（Ｒ）−２−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）（［ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］メチル）アミノ）−３−メチルブチルアミド
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）（［ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］メチル）アミノ）−３−メチルブチルアミドは、２−（Ｒ）−２−［カルボキシメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（実施例１）より出発して、これを、酸クロライドを経て、３−ピリジルメチルアミンとカップリングさせ、実施例１２の方法と同じ方法によって製造した。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ8.55-8.53(m,1H),8.43-8.40(m,1H),7.90-7.82(m,1H,オーバーラップ),7.86(d,J=8.9Hz,2H),7.40(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),4.50(d,J=17.5Hz,1H),4.39(d,J=17.5Hz,1H),4.32(d,J=17.7Hz,1H),4.02(d,J=17.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.60(d,J=10.3Hz,1H),2.08-1.93(m,1H),0.85(d,J=6.5Hz,3H),0.70(d,J=6.5Hz,3H)；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 451(M+H),336,320。
実施例 １４
Ｎ−ヒドロキシ−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］アセトアミド
イミノ酢酸ジナトリウム塩・１水和物（５．０グラム、２５．６mmol）のジオキサン（５０ml）および水（５０ml）溶液に、トリエチルアミン（５．３ml，３８mmol）を加え、続いて、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（５．８グラム、２８．０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈した。溶液を１Ｎ塩酸溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮すると、白色固体として、［カルボキシメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］酢酸３．８３グラム（４９％）が残った。
無水酢酸（１５ml）中の［カルボキシメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］酢酸（０．５グラム、１．６５mmol）を緩やかに暖めることによって無水酢酸に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。減圧下、蒸発によって無水酢酸を除去し；残渣を塩化メチレンに溶解し、モルホリン（０．１６ml，１．８２mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎの塩酸溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、オイルとして、［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］酢酸０．３３グラム（５４％）を与えた。
［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］酢酸（０．３３グラム、０．８９mmol）の塩化メチレン（１０ml）溶液に、トリエチルアミン（０．４３ml，３．１mmol）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１５グラム、０．９４mmol）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４３グラム、０．９７mmol）を逐次加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。溶液を０．５Ｎ塩酸溶液、水およびブラインで逐次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。酢酸エチルを使用して、シリカゲル上残渣をクロマトグラフィーにかけると、白色の固体として、Ｎ−ベンジルオキシ−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］アセトアミド０．３３グラム（７８％）を与えた。
Ｎ−ベンジルオキシ−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］アセトアミド（０．３３グラム、０．６９mmol）のメタノール（３５ml）溶液に、５％パラジウム担持活性炭（８５mg９を加えた。混合物をパールシェーカー中２気圧水素下で１．５時間撹拌した。ナイロン（孔寸法０．４５μm）を介した濾過によって触媒を除き、溶剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、５％メタノール−塩化メチレンで溶離すると、白色の固体として、Ｎ−メトキシ−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］アセトアミド６５mg（２４％）を与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ7.82(d,J=9.0Hz,2H),7.08(d,J=9.0Hz,2H),4.24(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,2H),3.68-3.64(m,4H),3.58-3.50(m,4H)；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 388(M+1),387(M)；Ｃ16Ｈ22Ｎ3Ｏ7Ｓ(M+H)に対するＨＲＭＳ計算値：388.1178；測定値：338.1180。
実施例１５〜実施例１６の標題化合物は、［カルボキシメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］酢酸を出発物質として使用し、無水酢酸で処理後、示したアミンとカップリングさせることにより実施例１４に記載したと類似の方法によって製造した。
実施例 １５
Ｎ−ヒドロキシ−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−オキソ−２−ピリジン−１−イルエチル）アミノ］アセトアミド
ピロリジンとカップリングした：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ11.26(br s,1H),8.89(s,1H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),4.09(s,2H)3.85(s,3H),3.74(s,2H),3.45-3.25(m,4H),1.93-1.72(m,4H)；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 372(M+1)：Ｃ15Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｓに対する分析計算値：Ｃ，４８．５１；Ｈ，５．７０；Ｎ，１１．３１。測定値：Ｃ４８．５１；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．２４。
実施例 １６
２−［ジメチルカルバモイルメチル（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
ジメチルアミンとカップリングした：mp：１７０℃（分解）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.69(br s,1H),8.88(s,1H),7.91(d,J=8.9Hz,2H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),4.19(s,2H),3.85(s,3H),3.73(s,2H),2.94(s,3H),2.84(s,3H)；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 346(M+1)；Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏ6Ｓに対する分析計算値：Ｃ，４５．２１；Ｈ，５．５５；Ｎ，１２．１７。測定値：Ｃ，４４．９３，Ｈ，５．６１；Ｎ，１２．０３。
実施例 １７
２−（Ｒ）−２−［（２−カルバモイルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−（Ｒ）−２−［（２−カルボキシエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（実施例２）（９００mg，２．０mmol）の塩化メチレン（１０ml）溶液に、チオニルクロライド（０．１６ml，２．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで、減圧で濃縮した。残渣を塩化メチレン（１０ml）に溶解後、溶液にアンモニアガスを通しバブルさせた。溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにかけ、２％メタノール−クロロホルムで溶離すると、透明なオイルとして、２−（Ｒ）−２−［（２−カルバモイルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ベンジルエステル（２７５mg，３１％）を与えた。
２−（Ｒ）−２−［（２−カルバモイルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ベンジルエステル（２７５mg，０．６１mmol）のエタノール（１５ml）溶液に１０％パラジウム担持活性炭（３０mg）を加えた。混合物をパールシェーカー中３気圧水素下で５時間撹拌した。珪藻土を介した濾過によって触媒を除き、溶剤を蒸発させると、白色の発泡体として、２−（Ｒ）−２−［（２−カルバモイルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル酪酸２１１mg（９６％）が残った。
２−（Ｒ）−２−［（２−カルバモイルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（２０５mg，０．５７mmol）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（８５mg，０．５５mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０mg，０．６３mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５８mg，２．３mmol）を加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（０．３７ml，３．４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄した。溶液を、ついで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮すると、オイルが残り、これは、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、２％メタノール−クロロホルムで溶離すると、白色の固体として、２−（Ｒ）−２−［（２−カルバモイルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド４５mg（２１％）を与えた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.74(br s,1H),8.91(br s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.33(br s,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.79(br s,1H),3.93-3.85(m,1H,オーバーラップ),3.83(s,3H),3.64(d,J=10.7Hz,1H),3.25-3.12(m,1H),2.62-2.48(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.06-1.94(m,1H),0.79(d,J=6.6Hz,3H),0.76(d,J=6.6Hz,3H)；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 374(M+H)。
実施例 １８
２−（Ｒ）−２−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（１．９ml，７．９mmol）のトルエン（１５ml）溶液を、２−（Ｒ）−２−［（２−カルボキシエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（実施例２）（９００mg，２．０mmol）のトルエン溶液に８０℃で滴下した。８０℃に２時間加熱した後、混合物を冷却し、濃縮すると、コハク色のオイルが残り、これをシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶離すると、オイルとして、２−（Ｒ）−２−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル３．７５mg（３７％）を与えた。
２−（Ｒ）−２−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸ベンジルエステル（３７０mg，０．７３mmol）のエタノール（２０ml）溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（４０mg）を加えた。混合物をパールシェーカー中３気圧水素下で５時間撹拌した。珪藻土を介した濾過によって触媒を除き、溶剤を蒸発させると、白色の発泡体として、２−（Ｒ）−２−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸３０mg（１００％）が残った。
２−（Ｒ）−２−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３−メチル酪酸（３０３mg，０．７３mmol）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（１０８mg，０．７０mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ml）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３mg，０．８０mmol）を加えた。４５分間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０３mg，２．９mmol）を加え、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（０．４８ml，４．４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、２％メタノール−クロロホルムで溶離し、再度、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離すると、白色の発泡体として、２−（Ｒ）−２−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド１３５mg（４３％）を与えた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.77(br s,1H),7.74(d,J=8.9Hz,2H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),3.93-3.82(m,1H,オーバーラップ),3.83(s,3H),3.64(d,J=10.8Hz,1H),3.26-3.14(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.50-2.38(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.38(s,9H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.72(d,J=6.5Hz,3H)；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 431(M+H),375,314。
実施例 １９
２−（Ｒ）−２−［（２−カルボキシエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−（Ｒ）−２−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（実施例１８）（１００mg，０．２３mmol）の塩化メチレン（１ml）の０℃溶液に、トリフルオロ酢酸（１ml）を加えた。一晩撹拌しつつ、混合物を室温まで暖めた。トリフルオロ酢酸および塩化メチレンの蒸発後、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、５％メタノール−クロロホルムで溶離した。適当な画分を濃縮すると、白色の固体として、２−（Ｒ）−２−［（２−カルボキシエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド３５mg（４１％）を与えた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ10.79(br s,1H),8.97(br s,1H),7.76(d,J=8.9Hz,2H),7.09(d,J=8.9Hz,2H),3.95-3.82(m,1H,オーバーラップ),3.84(s,3H),3.66(d,J=10.8Hz,1H),3.30-3.20(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.07-1.94(m,1H),0.80(d,J=6.5Hz,3H),0.74(d,J=6.5Hz,3H)；ＭＳ（サーモスプレー）：m/z 375(M+H),314。 Background of the Invention
The present invention relates to arylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives. These are inhibitors of matrix metalloproteinase or tumor necrosis factor (hereinafter also referred to as TNF) production, and thus matrix metalloproteins such as arthritis, cancer, tissue ulcer, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis and others. It is useful for the treatment of diseases characterized by proteinase activity, AIDS, sepsis, septic shock and other conditions selected from the group consisting of diseases associated with TNF production.
The invention also relates to methods of using these compounds in the treatment of the above diseases in mammals, particularly humans, and pharmaceutical compositions useful therefor.
There are many enzymes that break down structural proteins, and they are structurally related metalloproteinases. Matrix degrading metalloproteinases such as gelatinase, stromelysin and collagenase are involved in tissue matrix degradation (eg collagen breakdown) and many pathological conditions with abnormal connective tissue and basement membrane matrix metabolism such as arthritis (eg deformability) Arthropathy and rheumatoid arthritis), tissue ulcers (eg corneal ulcers, epithelial ulcers and gastric ulcers), abnormal healing of wounds, periodontal diseases, bone diseases (eg Paget's disease and osteoporosis), tumor metastasis or invasion, and Involvement in HIV infection has been suggested (J.Leuk.Biol.52 (2): 244-248, 1992).
Tumor necrosis factor has been found to be involved in a number of infectious and autoimmune diseases (W. Friers,FEBS Letters, 1991,285, 199). Furthermore, TNF has been shown to be a major mediator of the inflammatory response found in sepsis and septic shock (C.E. Spooner et al.,Clinical Immunology and Immunopathology, 1992,62, S11).
EP-A-606046 describes sulfoxyhydroxamic acid compounds having matrix metalloproteinase inhibitory activity. The substituent R in the methylene group bonded to the nitrogen of the sulfonamide group of formula I has a different structure from the corresponding —C (O) X group in the compound of formula I below.
Summary of the Invention
The present invention includes compounds of the formula:
Figure 0003753737
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Where
n is 1-6;
X is hydroxy, (C1~ C6) Alkoxy or NR1R2And
Where R1And R2Are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, (C1~ C6) Alkyl, piperidyl, (C1~ C6) Alkylpiperidyl, (C6~ CTenAryl piperidyl, (CFive~ C9) Heteroarylpiperidyl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkylpiperidyl, (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkylpiperidyl, (C1~ C6) Acylpiperidyl, (C6~ CTen) Aryl, (CFive~ C9) Heteroaryl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl, (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenAryl (C6~ CTen) Aryl, (C6~ CTenAryl (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl, (CThree~ C6) Cycloalkyl, (CThree~ C6) Cycloalkyl (C1~ C6) Alkyl; RFive(C2~ C6) Alkyl, (C1~ CFive) Alkyl (CHRFive) (C1~ C6) Alkyl [in these RFiveIs hydroxy, (C1~ C6) Acyloxy, (C1~ C6) Alkoxy, piperazino, (C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkylthio, (C6~ CTen) Arylthio, (C1~ C6) Alkylsulfinyl, (C6~ CTen) Arylsulfinyl, (C1~ C6) Alkylsulfoxyl, (C6~ CTenArylsulfoxyl, amino, (C1~ C6) Alkylamino, ((C1~ C6) Alkyl)2Amino, (C1~ C6) Acyl piperazino, (C1~ C6) Alkyl piperazino, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl piperazino, (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6A) alkylpiperazino, morpholino, thiomorpholino, piperidino or pyrrolidino];6(C1~ C6) Alkyl, (C1~ CFive) Alkyl (CHR6) (C1~ C6) Alkyl, [wherein R6Is piperidyl, (C1~ C6) Alkylpiperidyl, (C6~ CTenAryl piperidyl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkylpiperidyl, (CFive~ C9) Heteroarylpiperidyl or (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkyl piperidyl]; and CH (R7) COR8[Where R7Is hydrogen, (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl, (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkylthio (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenArylthio (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkylsulfinyl (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenArylsulfinyl (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkylsulfonyl (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenArylsulfonyl (C1~ C6) Alkyl, hydroxy (C1~ C6) Alkyl, amino (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkylamino (C1~ C6) Alkyl, ((C1~ C6) Alkylamino)2(C1~ C6) Alkyl, R9RTenNCO (C1~ C6) Alkyl or R9OCO (C1~ C6) Alkyl, in which R9And RTenAre independently hydrogen, (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl and (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Selected from the group consisting of alkyl; R8Is R11O or R11R12N, in which R11And R12Are independently hydrogen, (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl and (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Selected from the group consisting of alkyl];
Or R1And R2Together with the nitrogen to which they are attached may form piperazinyl;
Or R1And R2Or R9And RTenOr R11And R12Together with the atoms to which they are attached are azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, (C1~ C6) Acyl piperazinyl, (C1~ C6) Alkyl piperazinyl, (C6~ CTenAryl piperazinyl, (CFive~ C9) Heteroarylpiperazinyl or a bridged diazabicycloalkyl ring selected from the group consisting of:
Figure 0003753737
[Where:
r is 1, 2 or 3;
m is 1 or 2;
p is 0 or 1; and
Q is hydrogen, (C1~ CThree) Alkyl or (C1~ C6Is acyl)]
May be formed;
RThreeAnd RFourAre each independently selected from the group consisting of: hydrogen, (C1~ C6) Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyl (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkyl (difluoromethylene), (C1~ CThree) Alkyl (difluoromethylene) (C1~ CThree) Alkyl, (C6~ CTen) Aryl, (CFive~ C9) Heteroaryl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl, (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenAryl (C6~ CTen) Aryl, (C6~ CTenAryl (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl, (CThree~ C6) Cycloalkyl, (CThree~ C6) Cycloalkyl (C1~ C6) Alkyl, hydroxy (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Acyloxy (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy (C1~ C6) Alkyl, piperazinyl (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Acylamino (C1~ C6) Alkyl, piperidyl, (C1~ C6) Alkylpiperidyl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkoxy (C1~ C6) Alkyl, (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkoxy (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkylthio (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenArylthio (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkylsulfinyl (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenArylsulfinyl (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkylsulfonyl (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenArylsulfonyl (C1~ C6) Alkyl, amino (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkylamino (C1~ C6) Alkyl, ((C1~ C6) Alkylamino)2(C1~ C6) Alkyl; R13CO (C1~ C6) Alkyl [where R13Is R20O or R20Rtwenty oneN, in which R20Or Rtwenty oneAre independently hydrogen, (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl or (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Selected from the group consisting of alkyl]; or R14(C1~ C6) Alkyl [where R14Is (C1~ C6) Acyl piperazino, (C6~ CTenAryl piperazino, (CFive~ C9) Heteroarylpiperazino, (C1~ C6) Alkyl piperazino, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl piperazino, (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkyl piperazino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, piperidyl, (C1~ C6) Alkylpiperidyl, (C6~ CTenAryl piperidyl, (CFive~ C9) Heteroarylpiperidyl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkylpiperidyl, (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkyl piperidyl or (C1~ C6A) acylpiperidyl];
Or RThreeAnd RFourOr R20And Rtwenty oneTogether (CThree~ C6) A cycloalkyl, oxacyclohexyl, thiocyclohexyl, indanyl or tetralinyl ring, or a group of the formula:
Figure 0003753737
[Wherein R15Is hydrogen, (C1~ C6) Acyl, (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl, (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Alkylsulfonyl] may be formed; and
Ar is (C6~ CTen) Aryl, (CFive~ C9) Heteroaryl, (C1~ C6) Alkyl (C6~ CTen) Aryl, (C1~ C6) Alkoxy (C6~ CTen) Aryl, ((C1~ C6) Alkoxy)2(C6~ CTen) Aryl, (C6~ CTenAryloxy (C6~ CTen) Aryl, (CFive~ C9) Heteroaryloxy (C6~ CTen) Aryl, (C1~ C6) Alkyl (CFive~ C9) Heteroaryl, (C1~ C6) Alkoxy (CFive~ C9) Heteroaryl, ((C1~ C6) Alkoxy)2(CFive~ C9) Heteroaryl, (C6~ CTenAryloxy (CFive~ C9) Heteroaryl, (CFive~ C9) Heteroaryloxy (CFive~ C9) Heteroaryl;
However, R1Or R2One of them is CH (R7) COR8(Where R7And R8Is as defined above), R1Or R2The other is hydrogen, (C1~ C6) Alkyl or benzyl.
The term “alkyl” as used herein includes saturated monovalent hydrocarbon groups having a straight, branched or cyclic moiety or combinations thereof, unless otherwise indicated.
The term “alkoxy” as used herein includes O-alkyl groups, where “alkyl” is as defined above.
As used herein, the term “aryl” includes organic groups derived by removal of one hydrogen from an aromatic hydrocarbon, such as phenyl or naphthyl, unless otherwise indicated, which are optionally fluoro, Chloro, trifluoromethyl, (C1~ C6) Alkoxy, (C6~ CTen) Aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and (C1~ C6) It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl.
As used herein, the term “heteroaryl” refers to an organic group derived by removing one hydrogen from an aromatic heterocyclic compound, such as pyridyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, isothiazolyl, unless otherwise indicated. , Imidazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, carbazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, benzothiazolyl or benzoxazolyl Is optionally fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C1~ C6) Alkoxy, (C6~ CTen) Aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and (C1~ C6) It may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of alkyl.
As used herein, the term “acyl” includes groups of the general formula RCO, unless otherwise indicated, where R is alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl or arylalkyloxy and the term “alkyl” or “ “Aryl” is as defined above.
As used herein, the term “acyloxy” includes O-acyl groups, where “acyl” is as defined above.
The compounds of formula I have chiral centers and may therefore exist in different enantiomeric forms. The present invention relates to all optical isomers and stereoisomers of the compounds of formula I and mixtures thereof.
Preferred compounds of formula I include those where n is 2.
Other preferred compounds of formula I include those where Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl.
Other preferred compounds of formula I include RThreeOr RFourIn which either one is not hydrogen.
Other preferred compounds of formula I are those in which n is 1 and R1Or R2In which is hydrogen.
Other preferred compounds of formula I include: X is hydroxy, Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl, and RThreeOr RFourIn which either one is not hydrogen.
Other preferred compounds of formula I include: X is alkoxy, Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl, and RThreeOr RFourIn which either one is not hydrogen.
Other preferred compounds of formula I include Ar as 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl and RThreeAnd RFourTogether (CThree~ C6) Cycloalkanyl, oxacyclohexanyl, thiocyclohexanyl, indanyl, or a group of the formula:
Figure 0003753737
[Wherein R15Is (C1~ C6) Acyl, (C1~ C6) Alkyl, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl, (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Which is an alkylsulfonyl].
More preferred compounds of formula I are those where n is 2, Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl, and R1And R2Together, piperazinyl, (C1~ C6) Alkyl piperazinyl, (C6~ CTen) Aryl piperazinyl or (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Forms an alkylpiperazinyl and RThreeOr RFourEither is not hydrogen or RThreeAnd RFourAre not hydrogen.
More preferred compounds of formula I are those where n is 2, Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl, and R1Is hydrogen or (C1~ C6) Alkyl and R2Is 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl or 4-pyridylmethyl and RThreeOr RFourEither is not hydrogen or RThreeAnd RFourAre not hydrogen.
More preferred compounds of formula I are those wherein n is 1, Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl, and R1Is hydrogen and R2Is 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl or 4-pyridylmethyl and RThreeOr RFourEither is not hydrogen or RThreeAnd RFourAre not hydrogen.
More preferred compounds of formula I are those wherein n is 2, Ar is 4-methoxyphenyl, R1Is hydrogen or (C1~ C6) Alkyl and R2Is RFive(C2~ C6) Alkyl [where RFiveAre morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, (C1~ C6) Acyl piperazino, (C1~ C6) Alkyl piperazino, (C6~ CTenAryl piperazino, (CFive~ C9) Heteroarylpiperazino, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl piperazino or (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkylpiperazino] and RThreeOr RFourEither is not hydrogen or RThreeAnd RFourAre not hydrogen.
More preferred compounds of formula I are those wherein n is 1, Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl, and R1Is hydrogen and R2Is RFive(C2~ C6) Alkyl [where RFiveAre morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, (C1~ C6) Acyl piperazino, (C1~ C6) Alkyl piperazino, (C6~ CTenAryl piperazino, (CFive~ C9) Heteroarylpiperazino, (C6~ CTenAryl (C1~ C6) Alkyl piperazino or (CFive~ C9) Heteroaryl (C1~ C6) Alkylpiperazino] and RThreeOr RFourEither is not hydrogen or RThreeAnd RFourAre not hydrogen.
Specific preferred compounds of formula I include the following:
2- (R) -N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) amino] -3-methylbutyramide;
2- (R) -2-[(2-benzylcarbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl) (2-[(pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] ethyl) amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-([4-methoxybenzenesulfonyl] [2- (methylpyridin-3-ylmethylcarbamoyl) ethyl] amino) -3-methylbutyramide;
4- (3- [1- (R) -1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl) piperazine-1-carboxylic acid t-butyl ester;
2- (R) -N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-oxo-3-piperazin-1-ylpropyl) amino] -3-methylbutyramide hydrochloride;
2- (R) -2-[(benzylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-([4-methoxybenzenesulfonyl]-[(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl) methyl] amino) -3-methylbutyramide; and
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl) ([(pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] methyl) amino) -3-methylbutyramide.
Other specific compounds of formula I include the following:
2- (R) -3,3,3-trifluoro-N-hydroxy-2-[(methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) amino] propionamide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-phenoxybenzenesulfonyl) [2- (methylpyridin-4-ylmethylcarbamoyl) ether] amino) -3-methylbutyramide;
4-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) amino] -1-methylpiperidene-4-carboxylic acid hydroxyamide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl)-[3- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-oxopropyl] amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -2-[(2-carboxyethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide;
[(2-carboxyethyl) (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-acetamide;
2- (R) -2-[(2-carbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide;
2- (R), 3- (R) -3, N-dihydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl) amino] -butyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl) [3- (methylpyridin-3-ylmethylcarbamoyl) propyl] amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl) [2- (methylcarbamoylmethylcarbamoyl) ethyl] amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl)-[1- (methylpiperidin-4-ylcarbamoyl) methyl] amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -2-cyclohexyl-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl)-[3- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-oxopropyl] amino) -acetamide;
2- (R) -N-hydroxy-2-[(methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) amino] -4- (morpholin-4-yl) butyramide.
The present invention also includes (a) arthritis, cancer, tissue ulcer, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis, and other diseases characterized by matrix metalloproteinase activity, including AIDS, Pharmaceutical composition used for treatment of a condition selected from the group consisting of sepsis, septic shock and other diseases associated with tumor necrosis factor (TNF) production, or (b) inhibition of matrix metalloproteinase or tumor necrosis factor (TNF) production And a pharmaceutical composition comprising an effective amount of these compounds of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
The present invention also provides a method for inhibiting (a) matrix metalloproteinase or (b) tumor necrosis factor (TNF) production in mammals including humans, wherein the effective amount of the compound according to claim 1 or a mammal thereof It relates to a method comprising administering a pharmaceutically acceptable salt.
The present invention also provides arthritis, cancer, tissue ulcer, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis and other diseases characterized by matrix metalloproteinase activity, AIDS, sepsis, sepsis in mammals including humans. A method of treating sexual shock or other conditions selected from the group consisting of diseases associated with tumor necrosis factor (TNF) production, wherein the mammal is in an amount effective to treat those conditions. It relates to a method comprising administering a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Detailed description of the invention
The following reaction pathway explains the production of the compound of the present invention. Unless otherwise indicated, the reaction route and R in the description below1, R2, RThree, RFour, N and Ar are as defined above.
Figure 0003753737
Figure 0003753737
Figure 0003753737
Figure 0003753737
Figure 0003753737
Figure 0003753737
Reaction pathway1In reaction 1 of the formula, R in formula VII16(C1~ C6) Amino acid compounds that are alkyl, benzyl, allyl or t-butyl are converted to the corresponding compounds of formula VI. This can be achieved by reacting VII with a reactive functional derivative of an aryl sulfonic acid compound such as aryl sulfonyl chloride and a base such as triethylamine and a polar solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, water or acetonitrile, preferably a mixture of dioxane and water. By reacting with The reaction mixture is stirred at room temperature for a period of about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 60 minutes.
Reaction pathway1In reaction 2 of the formula, R in formula VI16(C1~ C6) An arylsulfonylamino compound that is alkyl, benzyl, allyl or t-butyl is converted to the corresponding compound in formula V where n is 1, 3, 4, 5 or 6. This is an alcohol of formula VI:
Figure 0003753737
(Wherein protecting group R17Is (C1~ C6A) derivatives such as chlorinated, brominated or iodinated derivatives, preferably brominated derivatives and bases such as potassium carbonate or sodium hydride, preferably sodium hydride, And by reacting in the presence of a polar solvent such as dimethylformamide. The reaction mixture is stirred at room temperature for a period of about 60 minutes to about 48 hours, preferably about 18 hours. Protecting group R17Is a protecting group R16Is selected so that it can be selectively removed without losing it, thus R17Is R16Cannot be the same. Reaction pathway1Protecting group R from compound V in reaction 3 of17To form the corresponding carboxylic acid of formula IV is carried out by reacting the individual protecting groups R used.17Suitable for protecting groups R16It is carried out under conditions that do not affect Such conditions include the following: (a) R17(C1~ C6) Alkyl and R16Saponification when is t-butyl; (b) R17Is benzyl and R16Is t-butyl or (C1~ C6Hydrogenolysis if alkyl); (c) R17Is t-butyl and R16(C1~ C6Treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid if alkyl), benzyl or allyl; or (d) R17Is allyl and R16(C1~ C6) Treatment with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of the catalyst bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride if alkyl, benzyl or t-butyl.
Reaction pathway1In reaction 4 of the formula IV, a carboxylic acid of formula IV is converted to an amine R1R2Condensation with NH or a salt thereof provides the corresponding amide compound of formula III. The formation of amides from primary or secondary amines or ammonia and carboxylic acids involves conversion of the carboxylic acid to an activated functional derivative followed by reaction with a primary or secondary amine or ammonia. This is accomplished by forming an amide. Activated functional derivatives may be isolated prior to reaction with primary or secondary amines or ammonia. Alternatively, the carboxylic acid is treated with oxalyl chloride or thionyl chloride (as is or in an inert solvent such as chloroform) at a temperature of about 25 to about 80 ° C., preferably about 50 ° C., to give the corresponding functional derivative acid Sake with chloride. The inert solvent and remaining oxalyl chloride or thionyl chloride are then removed by evaporation under vacuum. The remaining functional derivative acid chloride is then reacted with a primary or secondary amine or ammonia in an inert solvent such as methylene chloride to form an amide. A preferred method for condensing a carboxylic acid of formula IV with an amine to give the corresponding amide compound of formula III is to prepare IV in the presence of a base, such as triethylamine, (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) In situ treatment with phosphonium hexafluorophosphate to form benzotriazole-1-oxyester, which is then amine R at room temperature in an inert solvent such as methylene chloride.1R2It is reacted with NH to give an amide compound of formula III.
Reaction pathway1From the compound of formula III in reaction 5 of16The reaction to remove the corresponding carboxylic acid of formula II is carried out using the individual protecting groups R16Under appropriate conditions. Such conditions include the following: (a) R16Saponification when is lower alkyl; (b) R16Hydrogenolysis when is benzyl; (c) R16Treatment with a strong acid, such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, when t is butyl; or (d) R16When is an allyl, treatment with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of the catalyst bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride.
Reaction pathway1In Reaction 6, the carboxylic acid compound of formula II is converted to a hydroxamic acid compound of formula I. This is accomplished by treating II with 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole in a polar solvent such as dimethylformamide and then after about 15 minutes to about 1 hour, preferably about By adding hydroxylamine to the reaction mixture after 30 minutes. Hydroxylamine is preferably generated in situ from a salt form such as hydroxylamine hydrochloride in the presence of a base such as N-methylmorpholine. Alternatively, hydroxylamine or a protected derivative thereof in the form of its salt, with the hydroxyl group protected as t-butyl, benzyl or allyl ether, (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafulholophosphate and base For example, in the presence of N-methylmorpholine. Removal of the hydroxylamine protecting group is accomplished by hydrogenolysis for the benzyl protecting group and treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid for the t-butyl protecting group. The allyl protecting group can be removed by treatment with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of the catalyst bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride. N, O-bis (4-methoxybenzyl) hydroxylamine can also be used as a protected hydroxylamine derivative, in which case deprotection is performed using a mixture of methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
Reaction pathway2In reaction 1 of the formula, R in formula VI16(C1~ C6) Arylsulfonylamino compounds that are alkyl, benzyl or t-butyl are represented by the formula RVIII18Is converted to the corresponding compound wherein 2-propenyl or 3-butenyl. This is R to IX18When 2-propenyl is 2-propen-1-ol, R18Is 3-butenyl, a reactive functional derivative of 3-buten-1-ol, such as a halogenated derivative, preferably an iodinated derivative, and a base (for example R18Is 2-propenyl in the presence of potassium carbonate, cesium carbonate or sodium hydride, preferably sodium hydride, or R18When is 3-butenyl, the reaction is carried out in the presence of cesium carbonate. The reaction is stirred in a polar solvent such as dimethylformamide at room temperature for about 2 to about 48 hours, preferably about 18 hours.
Reaction pathway2In reaction 2, the compound of formula VIII is converted to the corresponding carboxylic acid compound in which n is 2 in formula IV. R18A compound of formula VIII, where 2-propenyl is converted to a compound where n is 2 in formula IV by reacting with a borane-dimethyl sulfide complex and then immediately oxidizing with chromium trioxide in aqueous acetic acid. Is done. Oxidative cleavage of terminal olefins to carboxylic acids can be accomplished in several ways known in the art. R18A preferred method for oxidatively cleaving a compound of formula VIII, wherein 3-butenyl is a carboxylic acid compound of formula IV, is the reaction of VIII with sodium periodate and a catalytic amount of ruthenium (III) chloride. In a mixture of carbon tetrachloride, acetonitrile and water.
A compound wherein n is 2 in formula IV1Further conversion to compounds where n is 2 in formula I is carried out according to the methods described in reactions 4, 5 and 6 of
In Formula I, n is 1 and RThreeAnd RFourAn alternative method for the synthesis of hydroxamic acid compounds in which both are hydrogen reaction pathways3This is shown in Reaction 1. This involves iminoacetic acid of formula X or a metal or ammonium salt of iminoacetic acid, a functional derivative of an aryl sulfonic acid compound, such as arylsulfonyl chloride, and a suitable base such as triethylamine, and a polar solvent such as tetrahydrofuran, at room temperature. Starting with the reaction in the presence of dioxane, water or acetonitrile, preferably a mixture of dioxane and water, to give the corresponding dicarboxylic acid compound of formula XI.
Reaction pathway3In reaction 2, the dicarboxylic acid compound of formula XI is dehydrated to give a cyclic acid anhydride of formula XII. Formation of the cyclic acid anhydride by dehydration of the dicarboxylic acid compound can be performed by various means. A preferred method for dehydrating a dicarboxylic acid compound of formula XI to a cyclic acid anhydride of formula XII is to treat XI with excess acetic anhydride at a temperature of about 25-80 ° C, preferably about 60 ° C. is there. Excess acetic anhydride and the by-product of this reaction, acetic acid, are removed by evaporation under reduced pressure leaving a cyclic anhydride of formula XII.
Reaction pathway3In reaction 3, the cyclic anhydride of formula XII is reacted at room temperature with an amine NR in the presence of a base such as triethylamine.1R2Or reaction with a salt of this amine, such as hydrochloride, where n is 1 in formula II and RThreeAnd RFourAre both carboxylic acids which are hydrogen. Suitable solvents for the reaction are those which do not react with the starting materials and include chloroform, methylene chloride and dimethylformamide, preferably methylene chloride.
The compound of formula II1Further reaction according to the method described in reaction 6 of formula I wherein n is 1 and RThreeAnd RFourIs a hydroxamic acid compound in which both are hydrogen.
Reaction pathwayFourIn Reaction 1, the carboxylic acid compound wherein n is 2 in Formula IV is converted to R in Formula V19(C1~ C6) Convert to the corresponding compound which is alkyl or t-butyl. This is a compound of formula IV:
(R19O) CHN (CHThree)2
(Wherein R19Is (C1~ C6And alkyl) or t-butyl) in an inert solvent such as toluene at a temperature of about 60 to about 100 ° C., preferably about 100 ° C., for about 1 to about 3 hours, preferably 2 hours. by. Reaction pathway4In reaction 2, of formula VI, n is 1, 3, 4, 5 or 6 and R16(C1~ C6) Arylsulfonylamino compounds that are alkyl, benzyl, allyl or t-butyl are represented by the formula R19(C1~ C6) Convert to the corresponding compound which is alkyl or t-butyl. This is an alcohol of formula VI:
Figure 0003753737
(Wherein R19Is (C1~ C6A) a reactive derivative, such as chlorinated, brominated or iodinated derivatives, preferably brominated derivatives, and a base, such as potassium carbonate or sodium hydride, preferably sodium hydride, and polar By reacting in the presence of a solvent such as dimethylformamide. The reaction is stirred at room temperature for a period of about 60 minutes to about 48 hours, preferably about 18 hours. Protecting group R for compounds of formula IV and VI16Is a protecting group R19(C1~ C6) Selected in the presence of an alkyl or t-butyl group so that it can be selectively removed without losing it, thus R16Is R19Cannot be the same. Reaction pathway4In reaction 3 of formula XIII16To give the corresponding carboxylic acid in formula XIV where n is 1 to 6 is the individual protecting group R used.16Suitable for protecting groups R19(C1~ C6) It is carried out under conditions that do not affect the alkyl or t-butyl group. Such conditions include the following: (a) R16(C1~ C6) Alkyl and R19Saponification when is t-butyl; (b) R16Is benzyl and R19Is t-butyl or (C1~ C6Hydrogenolysis if alkyl); (c) R16Is t-butyl and R19(C1~ C6) Treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid if alkyl; or (d) R16Is allyl and R19(C1~ C6) Treatment with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of the catalyst bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride if alkyl or t-butyl.
Reaction pathway4In reaction 4, the carboxylic acid compound of formula XIV is converted to a hydroxamic acid compound wherein n is 1-6 in formula XV. This is accomplished by treating XIV with 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole in a polar solvent such as dimethylformamide and then after about 15 minutes to about 1 hour, preferably about By adding hydroxylamine to the reaction mixture after 30 minutes. Hydroxylamine is preferably generated in situ from a salt form such as hydroxylamine hydrochloride in the presence of a base such as N-methylmorpholine. Alternatively, protected hydroxylamine or a protected derivative thereof in the form of a salt, wherein the hydroxyl group is protected as t-butyl, benzyl or allyl ether, is (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and a base such as It can be used in the presence of N-methylmorpholine. Removal of the hydroxylamine protecting group is accomplished by hydrogenolysis for the benzyl protecting group and treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid for the t-butyl protecting group. The allyl protecting group can be removed by treatment with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of the catalyst bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride. R19(C1~ C6) If alkyl, N, O-bis (4-methoxybenzyl) hydroxylamine can also be used as a protected hydroxylamine derivative, in which case deprotection is performed using a mixture of methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid. .
Reaction pathway4In Reaction 5, of Formula XV, the amide of formula XV is optionally19Saponification when is a lower alkyl, or (b) R19When is t-butyl, it is converted to the corresponding carboxylic acid compound of formula XVI by treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
The pharmaceutically acceptable salts of the acidic compounds of the present invention include salts formed with bases, ie, cationic salts, such as alkali and alkaline earth metal salts, such as sodium, lithium, potassium, calcium Salts, magnesium salts, and ammonium salts such as ammonium, trimethylammonium, diethylammonium, and tris- (hydroxymethyl) methylammonium salts.
If basic groups such as pyridyl form part of the structure, addition salts of acids such as mineral acids, organic carboxylic acids and organic sulfonic acids such as hydrochloric acid, methanesulfonic acid, maleic acid are also possible.
Compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts (hereinafter also referred to as compounds of the present invention) inhibit matrix metalloproteinase or tumor necrosis factor (TNF) production and therefore they are matrix metalloproteinase activity or tumor necrosis It is demonstrated by the following in vitro assay test that it is effective in the treatment of diseases characterized by factor production.
Biological assay
Inhibition of human collagenase (MMP-1)
Trypsin is used in the following ratio to activate human recombinant collagenase: 10 μg trypsin / 100 μg collagenase. Trypsin and collagenase are incubated for 10 minutes at room temperature and then a 5-fold excess (50 μg / 10 μg trypsin) of soybean trypsin inhibitor is added.
A 10 mM stock solution of inhibitor is prepared in dimethyl sulfoxide and then diluted in the following manner:
Figure 0003753737
Then 25 μl of each concentration is added to 3 appropriate wells of a 96 well microfluor plate. After addition of enzyme and substrate, the final concentration of inhibitor will be a 1: 4 dilution. A positive control (with enzyme, no inhibitor) is set in wells D1-D6, and a blank (no enzyme, no inhibitor) is set in wells D7-D12.
Collagenase is diluted to 400 ng / ml and then 25 μl is added to the appropriate wells of the microfluor plate. The final concentration of collagenase in the assay is 100 ng / ml.
Substrate (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH2) As a 5 mM stock solution in dimethyl sulfoxide and then diluted to 20 μM in assay buffer. The assay is started by adding 50 μl of substrate per well of the microfluor plate to a final concentration of 10 μM.
Fluorescence readings (360 nm excitation, 460 nm emission) are taken at zero and then at 20 minute intervals. The assay is performed at room temperature with a typical assay time of 3 hours.
The fluorescence is then plotted against time for both blank and collagenase-containing samples (data obtained in triplicate is averaged). IC50For the value determination, a good signal is given (blank) and a time point (usually around 120 minutes) in the linear part of the curve is selected. The zero time is taken as a blank for each compound at each concentration and these values are subtracted from the 120 minute data. Data are plotted as% inhibitor concentration relative to control ((inhibitor fluorescence / collagenase alone fluorescence) × 100). From inhibitor concentration giving 50% signal of control, IC50Determine.
IC50Are reported to be less than 0.03 μM, assay for inhibitors at concentrations of 0.3 μM, 0.03 μM, 0.03 μM and 0.003 μM.
Inhibition of gelatinase (MMP-2)
Inhibition of gelatinase activity is expressed as Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH.2The substrate (10 μM) is assayed using the same conditions as the inhibition of human collagenase (MMP-1).
72 kD gelatinase is activated with 1 mM APMA (p-aminophenyl mercuric acetate) for 15 minutes at 4 ° C. and diluted to a final concentration of 100 mg / ml in the assay. Inhibitors are diluted similar to the inhibition of human collagenase (MMP-1) to final concentrations in the assay of 30 μM, 3 μM, 0.3 μM and 0.03 μM. Perform a triple test for each concentration.
Fluorescence readings (360 nm excitation, 460 nm emission) are taken at zero and then at 20 minute intervals for 4 hours.
IC50Are determined similarly to the inhibition of human collagenase (MMP-1). IC50Are reported to be less than 0.03 μM, the inhibitors are assayed at final concentrations of 0.3 μM, 0.03 μM, 0.003 μM and 0.003 μM.
Inhibition of stromelysin activity (MMP-3)
Inhibition of stromerysin activity is described in the modified spectrophotometric assay described by Weingarten and Feder (Weingarten, H. and Feder, J., Spectrophotometric assay of vertebrate collagenase, Anal. Biochem. 147,437-440 ( 1985)). Thiopeptride substrate [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH [CH2CH (CHThree)2CO-Leu-Gly-OC2HFive] Yields a mercaptan fragment that can be monitored in the presence of the Elman reagent.
Human recombinant prostromelysin is trypsin activated using a ratio of 1 μl of 10 mg / ml trypsin stock per 26 μg stromelysin. Trypsin and stromelysin are incubated for 15 minutes at 37 ° C., then incubated with 10 μl of 10 mg / ml soybean trypsin inhibitor for 10 minutes at 37 ° C. to stop trypsin activity.
The assay is performed in a 96-well microwriter plate in a total volume of 250 μl assay buffer (200 mM sodium chloride, 50 mM MES and 10 mM calcium chloride, pH 6.0). Dilute activated stromelysin to 25 μg / ml in assay buffer. Ellman's reagent (3-carboxy-4-nitrophenyl disulfide) is prepared as a 1M stock solution in dimethylformamide, diluted to 5 mM in assay buffer, and 50 μl per well is used to obtain a final concentration of 1 mM.
10 mM stock solutions of inhibitors are prepared in dimethyl sulfoxide, serially diluted in assay buffer, and final concentrations of 3 μM, 0.3 μM, 0.003 μM and 0.0003 μM by adding 50 μl to appropriate wells Get.
The assay is initiated by diluting 300 mM dimethyl sulfoxide stock solution of peptide substrate to 15 mM in assay buffer and adding 50 μl to each well to a final concentration of 3 mM. The blank consists of peptide substrate and Elman reagent and does not contain enzymes. Product formation was monitored at 405 nm with a Molecular Devices UVmax plate reader.
IC50Values were determined as in the case of collagenase.
Inhibition of MMP-13
Human recombinant MMP-13 was activated with 2 mM APMA (p-aminophenyl mercuric acetate) at 37 ° C. for 1.5 hours and assay buffer (50 mM Tris, pH 7.5, 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 20 μM). Dilute to 400 mg / ml in zinc chloride, 0.02% brigi). Add 25 μl of diluted enzyme per well of a 96 well microfluor plate. The enzyme is then diluted 1: 4 in the assay by addition of inhibitor and substrate to a final concentration of 100 mg / ml in the assay.
A 10 mM stock solution of inhibitor is prepared in dimethyl sulfoxide and then diluted in assay buffer in the same manner as the inhibitor dilution scheme for human collagenase (MMP-1) inhibition: 25 μl of each concentration is added to a microfluor plate. Add in three places. The final concentrations in the assay are 30 μM, 3 μM, 0.3 μM and 0.03 μM.
Substrate (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH2) Is prepared as for human collagenase (MMP-1) inhibition, and 50 μl is added to each well to give a final concentration of 10 μM in the assay.
Fluorescence readings (360 nm excitation, 460 nm emission) are performed at zero time and every 5 minutes for 1 hour.
The positive control consists of enzyme and substrate and does not contain inhibitors. The blank consists only of the substrate.
IC50Are determined similarly to the inhibition of human collagenase (MMP-1). IC50Are reported to be less than 0.03 μM, the inhibitors are assayed at final concentrations of 0.3 μM, 0.03 μM, 0.003 μM and 0.0003 μM.
Inhibition of TNF production
The following in vitro assays demonstrate that the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof can inhibit TNF production and are therefore effective in the treatment of diseases involving TNF production:
Human monocytes were isolated from anti-coagulated human blood by a one-step Ficoll-hypaque separation method. Monocytes were washed three times in Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) containing divalent cations and 2 × 10 2 in HBSS containing 1% BSA.6Resuspended to a density of / ml. The fractional counts measured using an Abbott Cell Dyn 3500 analyzer showed that monocytes are 17-24% of the total cells in these preparations.
180 μl of monocyte suspension was dispensed into a flat bottom 96 well plate (Costar). Addition of compound and LPS (final concentration 100 ng / ml) gave a final volume of 200 μl. All conditions were done in triplicate. Humidification CO2After incubation for 4 hours at 37 ° C. in an incubator, the plates were removed, centrifuged (approximately 250 × g for 10 minutes), the supernatant was separated and assayed for TNFα using the R & D ELISA kit.
For administration to humans to inhibit matrix metalloproteinase or tumor necrosis factor (TNF) production, a variety of conventional routes including oral, parenteral and topical can be employed. Generally, the active compound is administered orally or parenterally at a dose of about 0.1 to 25 mg / kg (body weight of subject to be treated) / day, preferably about 0.3 to 5 mg / kg. Of course, slight dosage changes will occur depending on the condition of the subject to be treated. In any case, the person responsible for administration will determine the appropriate dose for the individual subject.
The compounds of the present invention can be administered in a wide variety of dosage forms, and generally therapeutically effective compounds of the present invention are present in these dosage forms at a concentration of about 5.0 to about 70% by weight.
For oral administration, various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and glycine are added to various disintegrants such as starch (preferably corn starch, potato starch or tapioca). Starch), alginic acid and certain complex silicates, and granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and gum arabic. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often very useful for tableting. Similar types of solid compositions can be used as fillers in gelatin capsules. Preferred materials in this regard also include lactose and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the active ingredient may be various flavoring agents, colorants or dyes, and optionally emulsifying and / or suspending agents, and water, ethanol, propylene It may be combined with diluents such as glycol, glycerin, and various combinations thereof.
For parenteral administration (intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous), a sterile injectable solution of the active ingredient is usually prepared. Solutions of the active compounds of the invention in sesame oil or peanut oil or in aqueous propylene glycol solutions can also be used. The aqueous solution should be adjusted as appropriate to a pH of 8 or higher if necessary and buffered, and the liquid diluent should first be isotonic. These aqueous solutions are suitable for intravenous injection. Oily solutions are suitable for intraarterial, intramuscular and subcutaneous injection. All preparation of these solutions under sterile conditions is readily accomplished by standard pharmaceutical methods well known to those skilled in the art.
Hereinafter, the present invention will be illustrated by examples, but the present invention is not limited to the details.
Example 1
2- (R) -N-hydroxy-2-[(-methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) amino] -3-methylbutyramide
To a solution of D-valine benzyl ester hydrochloride (2.4 grams, 10 mmol) and triethylamine (2.5 grams, 3.5 ml, 25 mmol) in water (50 ml) and 1,4-dioxane (50 ml) was added 4-methoxy. Benzenesulfonyl chloride (2.3 grams, 11 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then most of the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with dilute hydrochloric acid solution, water and brine. The organic solution was dried over magnesium sulfate and concentrated to leave 3.6 grams (97%) of N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -D-valine benzyl ester; m.p.
N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -D-valine-benzyl ester (1.50 grams, 4.0 mmol) to a suspension of sodium hydride (0.1 grams, 4.2 mmol) in dry dimethylformamide (20 ml). In addition, 30 minutes later, t-butyl bromoacetate (0.8 ml, 4.2 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and then quenched by adding saturated ammonium chloride solution (3 ml). Dimethylformamide was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, evaporation of the ethyl acetate left an oil, from which, using flash chromatography on silica gel, eluting with 15% ethyl acetate-hexane, 2- (R) -2- [ A clear oil (1.92 grams, 98%) was isolated which was t-butoxycarbonylmethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester.
2- (R) -2- [t-Butoxycarbonylmethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (1.92 grams, 3.9 mmol) in methylene chloride (28 ml) cooled (0 ° C. ) To the solution was added trifluoroacetic acid (7 ml). The resulting solution was warmed to room temperature and stirred overnight. Methylene chloride and trifluoroacetic acid were evaporated under reduced pressure to give 1.70 grams of 2- (R) -2- [carboxymethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester as a clear oil ( 100%) remained.
To a solution of 2- (R) -2- [carboxymethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (573 mg, 1.32 mmol) in methylene chloride (12 ml) was added triethylamine (0.46 ml, 3 .28 mmol), morpholine (0.127 ml, 1.46 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (646 mg, 1.46 mmol) were added sequentially. The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate. The solution was washed with 0.5N hydrochloric acid solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel using 40% ethyl acetate-hexane to give 2- (R) -2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholin-4-yl- 590 mg (89%) of oxoethyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester were obtained.
2- (R) -2-[(4-Methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (590 mg, 1.17 mmol) in ethanol (50 ml) To the solution was added 10% palladium on activated carbon (200 mg). The mixture was stirred in a pearl shaker under 3 atm hydrogen for 2 hours. When the catalyst was removed by filtration through nylon (pore size 0.45 μm) and the solvent was evaporated, 2- (R) -2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholine-4 485 mg (100%) of -yl-2-oxoethyl) amino] -3-methylbutyric acid remained.
2- (R) -2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) amino] -3-methylbutyric acid (485 mg, 1.17 mmol) in methylene chloride (12 ml) Triethylamine (0.52 ml, 3.71 mmol), O-benzylhydroxylamine hydrochloride (205 mg, 1.28 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) (phosphonium hexafluorophosphate) (570 mg, 1.29 mmol) was added sequentially. The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate. 0. Washed sequentially with N hydrochloric acid solution, water, saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel using 20% hexane-ethyl acetate to give 2- (R) -N-benzyloxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2 -Morpholin-4-yl-2-oxoethyl) amino] -3-methylbutyramide 510 mg (84%).
Of 2- (R) -N-benzyloxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) amino] -3-methylbutyramide (510 mg, 0.98 mmol) To a methanol (50 ml) solution was added 5% palladium on activated carbon (120 mg). The mixture was stirred for 2 hours under 2 atm hydrogen in a pearl shaker. The catalyst was removed by filtration through nylon (pore size 0.45 μm) and the solvent was evaporated to give 2- (R) -N-hydroxy-2-[(-methoxybenzenesulfonyl) (2- Morpholin-4-yl-2-oxoethyl) amino] -3-methylbutyramide 418 mg (99%) remained.1HNMR (CDClThree): Δ10.3 (br, s, 1H), 7.90 (br s, 1H, overlap), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 2H, overlap), 6.94 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 4.39 (d, J = 17.1Hz, 1H), 4.09 (d, J = 17.1Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.48 (m, 9H), 2.20-1.95 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.45 (d, J-6.5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m / z 430 (M + H).
Example 2
2- (R) -N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) amino] -3-methylbutyramide
To a solution of N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -D-valine benzyl ester (2.2 grams, 5.83 mmol) in dry dimethylformamide (40 ml) was added cesium carbonate (2.3 grams, 7.1 mmol) and 1- Iodo-3-butene (1.3 grams, 7.1 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and then poured into water. The mixture was extracted twice with ether and the combined ether extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in 20% ethyl acetate / hexanes; the starting material N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -D-valine benzyl ester (1.5 grams) was crystallized from the mixture and collected by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel using 20% ethyl acetate / hexane as eluent to give 2- (R) -2- [but-3-yl ( 4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester 404 mg (16%) was obtained.
2- (R) -2- [but-3-yl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (780 mg, 1.81 mmol) and ruthenium (III) chloride hydrate (10 mg, To a mixture of 0.048 mmol) acetonitrile (6 ml), carbon tetrachloride (6 ml) and water (8 ml) was added sodium periodate (1.7 grams, 7.9 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was diluted with methylene chloride and filtered through diatomaceous earth. The organic layer was separated, washed with dilute hydrochloric acid solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 2- (R) -2- [2-carboxyethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino]-as an oil. 710 mg (87%) of 3-methylbutyric acid benzyl ester remained.
Alternatively, the intermediate 2- (R) -2- [2-carboxyethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester was prepared by the following high yield method:
N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -D-valine benzyl ester (18.8 grams, 49.8 mmol) is added to a suspension of sodium hydride (1.3 grams, 54 mmol) in dry dimethylformamide (200 ml). After 5 hours, a solution of allyl bromide (4.7 ml, 54 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and then quenched by adding saturated ammonium chloride solution. Dimethylformamide was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was taken up in ether and washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, evaporation of the ether left an oil from which, using flash chromatography on silica gel, eluting with 10% ethyl acetate-hexane followed by 20% ethyl acetate-hexane. 2- (R) -2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) prop-2-nylamino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (18.1 grams, 87%) was isolated as a clear oil. .
2- (R) -2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) prop-2-nylamino] -3-methylbutyric acid benzyl ester in a 1M solution of borane / disulfide complex in methylene chloride (1.45 ml, 2.9 mmol). A solution of (3.6 grams, 8.6 mmol) in methylene chloride (8 ml) was added. The solution was stirred at room temperature for 4 hours, at which point further 1M solution of borane / disulfide complex in methylene chloride (2.0 ml, 4.0 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature, then to a mechanically stirred solution of chromium trioxide (5.1 grams, 51.6 mol) in acetic acid (31 ml) while maintaining an internal temperature of -5 ° C to 10 ° C. Dripped. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride. The extract was washed with brine, dried (magnesium sulfate) and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel and eluted sequentially with chloroform and 2% methanol-chloroform to give 2- (R) -2- [2-carboxyethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methyl as an oil. 2.42 grams (63%) of benzyl butyrate were given.
To a solution of 2- (R) -2- [2-carboxyethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (710 mg, 1.58 mmol) in methylene chloride (15 ml) was added triethylamine (0.47 ml). , 3.35 mmol), morpholine (0.15 ml, 1.72 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (769 mg, 1.74 mmol) were added sequentially. The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with methylene chloride. The solution was washed with 0.5N hydrochloric acid solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The solid residue was chromatographed on silica gel using 20% hexane-ethyl acetate to give 2- (R) -2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl as a clear oil. -3-Oxopropylamino] -3-methylbutyric acid benzyl ester 725 mg (88%) was obtained.
2- (R) -2-[(4-Methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropylamino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (725 mg, 1.40 mmol) in ethanol (35 ml) To the solution was added 10% palladium on activated carbon (50 mg) The mixture was stirred in a pearl shaker under 3 atm hydrogen for 3 hours, the catalyst was removed by filtration through nylon (pore size 0.45 μm) and the solvent evaporated. , 540 mg (90%) of 2- (R) -2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropylamino] -3-methylbutyric acid was obtained as a white solid. The remaining.
2- (R) -2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropylamino] -3-methylbutyric acid (540 mg, 1.26 mmol) and 1-hydroxybenztriazole water To a solution of the Japanese product (205 mg, 1.33 mmol) in dry dimethylformamide (12 ml) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (289 mg, 1.51 mmol) and stirred for 30 minutes. Afterwards hydroxylamine hydrochloride (350 mg, 5.04 mmol) was added, followed by triethylamine (1.0 ml, 7.17 mmol) The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate. Was washed sequentially with water, 0.5N hydrochloric acid solution and brine, then the solution was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. A white foam remained, this material was dissolved in toluene, filtered and concentrated, and the residue was triturated with ether to give 2- (R) -N-hydroxy-2-[(4- Methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropylamino] -3-methylbutyramide 200 mg (36%) was obtained.1HNMR (CDClThree): Δ9.35 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.9Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 1H ), 3.70-3.52 (m, 7H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.92-2.69 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 0.84 (d , J = 6.5 Hz, 3H), 0.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (particle beam): m / z 444 (M + H), 428, 383, 329; C19H30NThreeO7HRMS calculated for S (M + H): 444.1804, measured: 464.1818.
The title compound of Example 3 to Example 6 uses 2- (R) -2- [2-carboxyethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester as a starting material and Coupled with the indicated amine and prepared by a method similar to that described in Example 2.
Example 3
2- (R) -2-[(2-Benzylcarbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide
Coupled with benzylamine;1HNMR (DMSO-d6): Δ10.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.74 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.32-7.21 (m, 5H), 7.05 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.21 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.29- 3.17 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m / z 464 (M + H); Ctwenty twoH30NThreeO6HRMS calculated for S (M + H): 464.1855; found: 464.1183.
Example 4
2- (R) -N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2- [pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] ethyl) amino] -3-methylbutyramide
Coupled with 3-pyridylmethylamine:1HNMR (DMSO-d6): Δ 10.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49-8.42 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.32 ( dd, J = 4.8,7.8Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9HZ, 2H), 4.23 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H ), 3.62 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (LSIMS): m / z 465 (M + H).
Example 5
2- (R) -N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2- [methylpyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] ethyl) amino] -3-methylbutyramide
Coupled with 3- (N-methylaminomethyl) pyridine:1HNMR (DMSO-d6): Δ10.75 (br, s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.52-8.29 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8Hz, 1.4H), 7.67 (d, J = 8.8Hz , 0.6H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8Hz, 1.4H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 0.6H), 4.55 -4.41 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.81 (s, 2.1H), 3.80 (s, 0.9H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H) , 2.90-2.50 (m, 2H), 2.88 (s, 2.1H, overlap), 2.79 (s, 0.9H), 2.05-1.80 (m, 1H), 0.79-0.63 (m, 6H): MS (Thermo Spray): m / z 479 (M + H), 364.
Example 6
4- (3-[(1- (R) -1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl) piperazine-1-carboxylic acid t-butyl ester
Coupled with t-butyl-1-piperazinecarboxylate:1HNMR (DMSO-d6): Δ10.77 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H ), 3.82) s, 3H, overlap), 3.64 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.60-3.16 (m, 9H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 1H) , 2.03-1.91 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.77 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS (thermospray): m / z 543 (M + H), 443, 382, 328.
Example 7
2- (R) -N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-oxo-3-piperazin-1-ylpropyl) amino] -3-methylbutyramide hydrochloride
4- (3-[(1- (R) -1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl) piperazine-1-carboxylic acid t-butyl ester [Example 6] A solution of 430 mg, 0.79 mmol) in methylene chloride (11 ml) was cooled to 0 ° C. Then hydrogen chloride gas was passed through the solution and bubbled for about 0.5 minutes. The solution was allowed to warm to room temperature with stirring over 1 hour. By evaporation, the volatiles were removed, the residue was filtered, washed with methylene chloride, and solid 2- (R) -N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-oxo-3-piperazine- 375 mg (99%) of 1-ylpropyl) amino] -3-methylbutyramide hydrochloride was collected.1NMR (DMSO-d6): Δ10.78 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9Hz, 2H), 3.82 (s, 3H) , 3.62 (br s, 4H), 3.38-3.18 (m, 1H), 3.16-3.07 (br s, 2H), 3.07-2.98 (br s, 2H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.5Hz, 3H). A broad water peak from δ 4.0 to 3.5 disturbed some signal of this compound; MS (thermospray): m / z 443 (M + H), 382,328.
Example 8
2- (R) -2-[(Benzylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methyl-butyramide
To a solution of 2- (R) -2- [carboxymethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (Example 1) (905 mg, 2.08 mmol) in methylene chloride (18 ml) was added triethylamine ( 0.72 ml, 5.14 mmol), benzylamine (0.25 ml, 2.29 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (1.01 grams, 2.28 mmol) sequentially. added. The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate. The solution was washed with 0.5N hydrochloric acid solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel using a 2: 5: 16 ratio of methylene chloride / ethyl acetate / hexane to give 2- (R) -2-[(benzylcarbamoylmethyl) (4-methoxy) as a clear oil. 933 mg (86%) of benzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester were obtained.
2- (R) -2-[(benzylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (933 mg, 1.17 mmol) in ethanol (50 ml) solution in 10% palladium on activated carbon (85 mg) was added. The mixture was stirred for 4 hours under 3 atm hydrogen in a pearl shaker. The catalyst was removed by filtration through nylon (pore size 0.45 μm) and the solvent was evaporated to give 2- (R) -2-[(benzylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) as a white foam. 755 mg (98%) of amino] -3-methylbutyric acid remained.
2- (R) -2-[(Benzylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid (655 mg, 1.51 mmol) and 1-hydroxybenztriazole hydrate (224 mg, 1.46 mmol) ) In dry dimethylformamide (15 ml) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (316 mg, 1.65 mmol). After stirring for 30 minutes, hydroxylamine hydrochloride (416 mg, 6.0 mmol) was added, followed by N-methylmorpholine (0.99 ml, 9.0 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate. The solution was washed sequentially with water, 0.5N hydrochloric acid solution and brine. The solution was then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to leave a white foam which was chromatographed on silica gel eluting with ethyl acetate to give 2- (R) -2 as a white foam. -[(Benzylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amine] -N-hydroxy-3-methyl-butyramide 570 mg (84%) were given;1HNMR (DMSO-d6): Δ10.75 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.83-7.19 (m, 5H), 7.04 (d , J = 8.9Hz, 2H), 4.37 (d, J = 11.4Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.9Hz, 2H), 3.89 (d, J = 11.4Hz, 1H), 3.82 (s, 3H ), 3.45 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.3 Hz, 6H); MS (LSIMS): m / z 450 (M + H).
Example 9
2- (R) -2-[(Benzylmethylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methyl-butyramide
To a solution of 2- (R) -2- [carboxymethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (Example 1) (1.05 grams, 2.41 mmol) in methylene chloride (20 ml). , Triethylamine (0.84 ml, 6.0 mmol), N-benzylmethylamine (0.34 ml, 2.63 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (1.17 grams, 2.69 mmol) was added sequentially. The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate. The solution was washed with 0.5N hydrochloric acid solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Chromatography of the residue on silica gel using 35% ethyl acetate-hexane (+ a small amount of methylene chloride to load the sample on the column) gave 2- (R) -2-[( 1.14 grams (88%) of benzylmethylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester were obtained.
To a solution of 2- (R) -2-[(benzylmethylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (1.14 grams, 2.12 mmol) in ethanol (100 ml) was added 10 % Palladium on activated carbon (400 mg) was added. The mixture was stirred for 3 hours under 3 atm hydrogen in a pearl shaker. The catalyst was removed by filtration through nylon (pore size 0.45 μm) and the solvent was evaporated to give 2- (R) -2-[(benzylmethylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) as a white foam. ) Amino] -3-methylbutyric acid 902 mg (95%) remained.
To a solution of 2- (R) -2-[(benzylmethylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid (902 mg, 2.01 mmol) in methylene chloride (20 ml) was added triethylamine (0.90 ml). , 6.42 mmol), O-allylhydroxylamine hydrochloride (242 mg, 2.21 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (978 mg, 2.21 mmol) were added sequentially. . The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate. The solution was washed with 0.5N hydrochloric acid solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Chromatography of the residue on silica gel using 40% hexane-ethyl acetate gave 2- (R) -N-allyloxy-2-[(benzylmethylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino as an oil. ] -3-methylbutyramide 1.008 grams (100%).
To a solution of 2- (R) -N-allyloxy-2-[(benzylmethylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyramide (500 mg, 0.99 mmol) in methylene chloride (40 ml), Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (280 mg, 0.4 mmol) was added, followed by dropwise addition of tributyltin hydride (0.43 ml, 2.2 mmol). The solution was stirred at room temperature for 1 hour, diluted with methylene chloride, washed with 1N hydrochloric acid solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate and filtered to remove the solid. After concentration, the filtrate is chromatographed on silica gel eluting with chloroform and then 2% methanol-chloroform to give 2- (R) -2-[(benzylmethylcarbamoylmethyl) (4- Methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methyl-butyramide (340 mg, 74%) was obtained.1HNMR (DMSO-d6): Δ10.66 (br s, 1H), 8.87 (br s, 0.6H), 8.84 (s, 0.4H), 7.91 (d, J = 8.9Hz, 1.2H), 7.78 (d, J = 8.9Hz) , 0.8H), 7.43-7.21 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.9Hz, 1.2H), 7.00 (d, J = 8.9Hz, 0.8H), 4.72 (d, J = 17.7Hz, 0.4 H), 4.70 (d, J = 17.7Hz, 0.6H), 4.59-4.42 (m, 1H), 4.25 (d, J = 17.8Hz, 0.6H), 4.07 (d, J = 17.7Hz, 0.4H) , 3.82 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.91 (s, 1.8H), 2.83 (s, 1.2H), 1.92-1.70 (m, 1H), 0.75-0.69 (m, 6H) MS (thermospray): m / z 464 (M + H), 307,239.
The title compounds of Examples 10 to 11 use 2- (R) -2- [carboxymethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (Example 1) as a starting material. Coupled with the indicated amine and prepared by a method analogous to that described in Example 9.
Example 10
2- (R) -N-hydroxy-2-([4-methoxybenzenesulfonyl]-[(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl) methyl] amino) -3-methylbutyramide
Coupled with 4- (2-aminoethyl) morpholine:1HNMR (DMSO-d6): Δ10.74 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 7.84 (br s, 1H, overlap), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 17.5Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (d, J = 17.5Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.49 (d, J = 10.2Hz, 1H), 3.28-3.06 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 6H), 1.93-1.77 (m, 1H), 0.77-0.74 (m, 6H).
Example 11
2- (R) -N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl]-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] -3-methylbutyramide
Coupled with pyrrolidine:1HNMR (CDThreeOD): δ 7.90 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.9Hz, 2H), 4.50 (d, J = 17.6Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.6Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 5H), 2.07-1.82 (m, 5H), 0.83 (d, J = 6.6HZ, 3H), 0.73 (d, J = 6.6Hz, 3H MS (thermospray): m / z 414 (M + 1); C18H28NThreeO6HRMS calculated for S (M + H): 414.1699; found: 414.1703.
Example 12
2- [Dimethylcarbamoylmethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methyl-butyramide
A solution of 2- (R) -2- [carboxymethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (Example 1) (1.89 grams, 4.34 mmol) in thionyl chloride (25 ml) was added. Heated to reflux for 1 hour. After cooling, excess thionyl chloride was evaporated. The residue was taken up in methylene chloride (50 ml) and the solution was cooled with an ice-cold bath. Dimethylamine gas was bubbled through the solution for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid solution, water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to an oil as dimethylcarbamoylmethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino-3- 1.77 grams (88%) of methyl butyric acid benzyl ester remained.
To a solution of dimethylcarbamoylmethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (1.77 grams, 3.83 mmol) in ethanol (100 ml) was added 10% palladium on activated carbon (644 mg). The mixture was stirred for 1.5 hours under 3 atm hydrogen in a pearl shaker. The catalyst was removed by filtration through nylon (pore size 0.45 μm) and the solvent was evaporated to give 1.42 grams of dimethylcarbamoylmethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino-3-methylbutyric acid as a white foam ( 100%) remained.
A solution of dimethylcarbamoylmethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino-3-methylbutyric acid (1.42 grams, 3.81 mmol) and 1-hydroxybenztriazole hydrate (687 mg, 4.48 mmol) in dry dimethylformamide (7 ml) To was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (974 mg, 5.08 mmol). After stirring for 30 minutes, hydroxylamine hydrochloride (1.17 grams, 16.8 mmol) was added, followed by N-methylmorpholine (2.8 ml, 25.5 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate and the resulting solution was washed sequentially with water, 0.5N hydrochloric acid solution and brine. The solution was then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to leave an oil that was chromatographed on silica gel eluting with ethyl acetate, 5% methanol-chloroform and 10% methanol-chloroform as a white solid. 390 mg (26%) of 2- [dimethylcarbamoylmethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide were given.1HNMR (DMSO-d6): Δ10.70 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.9Hz, 2H), 4.62 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.7Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (d, J = 10.4Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.88-1.72 (m, 1H), 0.72 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (thermospray): m / z 388 (M + 1); C16H26NThreeO6HRMS calculated for S (M + H): 388.1542; found: 388.1593.
Example 13
2- (R) -2-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl) ([pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] methyl) amino) -3-methylbutyramide
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl) ([pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] methyl) amino) -3-methylbutyramide is 2- (R) -2- Starting from [carboxymethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (Example 1), this is coupled with 3-pyridylmethylamine via acid chloride, Example 12 It was manufactured by the same method as1HNMR (CDThreeOD): δ8.55-8.53 (m, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H, overlap), 7.86 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.40 (dd , J = 4.8,7.8Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9Hz, 2H), 4.50 (d, J = 17.5Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.5Hz, 1H), 4.32 (d , J = 17.7Hz, 1H), 4.02 (d, J = 17.7Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (d, J = 10.3Hz, 1H), 2.08-1.93 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (thermospray): m / z 451 (M + H), 336, 320.
Example 14
N-hydroxy-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) amino] acetamide
To a solution of iminoacetic acid disodium salt monohydrate (5.0 grams, 25.6 mmol) in dioxane (50 ml) and water (50 ml) was added triethylamine (5.3 ml, 38 mmol) followed by 4-methoxy. Benzenesulfonyl chloride (5.8 grams, 28.0 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and diluted with methylene chloride. The solution was washed with 1N hydrochloric acid solution, water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 3.83 grams (49%) of [carboxymethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] acetic acid as a white solid. Remained.
[Carboxymethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] acetic acid (0.5 grams, 1.65 mmol) in acetic anhydride (15 ml) was dissolved in acetic anhydride by gentle warming. The resulting solution was stirred overnight at room temperature. Acetic anhydride was removed by evaporation under reduced pressure; the residue was dissolved in methylene chloride and morpholine (0.16 ml, 1.82 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid solution, water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give [(4-methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholin-4-yl- 0.23 g (54%) of 2-oxoethyl) amino] acetic acid.
To a solution of [(4-methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) amino] acetic acid (0.33 grams, 0.89 mmol) in methylene chloride (10 ml) was added triethylamine (0.43 ml, 3 0.1 mmol), O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.15 grams, 0.94 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (0.43 grams, 0.97 mmol). Added sequentially. The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate. The solution was washed successively with 0.5N hydrochloric acid solution, water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue on silica gel was chromatographed using ethyl acetate to give N-benzyloxy-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) amino] as a white solid. 0.33 grams (78%) of acetamide was given.
To a solution of N-benzyloxy-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) amino] acetamide (0.33 grams, 0.69 mmol) in methanol (35 ml), 5% palladium Supported activated carbon (85 mg 9 was added. The mixture was stirred in a pearl shaker under 2 atm hydrogen for 1.5 hours. The catalyst was removed by filtration through nylon (pore size 0.45 μm) and the solvent was evaporated. Chromatography on silica gel eluting with 5% methanol-methylene chloride gave 65 mg of N-methoxy-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) amino] acetamide as a white solid. (24%).1HNMR (CDThreeOD): δ7.82 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 4H); MS (thermospray): m / z 388 (M + 1), 387 (M); C16Htwenty twoNThreeO7HRMS calculated for S (M + H): 388.1178; found: 338.1180.
The title compounds of Examples 15-16 were prepared by using [carboxymethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] acetic acid as a starting material, treated with acetic anhydride, and then coupled with the indicated amine. Was prepared by a method similar to that described above.
Example 15
N-hydroxy-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (2-oxo-2-pyridin-1-ylethyl) amino] acetamide
Coupled with pyrrolidine:1HNMR (DMSO-d6): Δ11.26 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.9Hz, 2H), 4.09 (s, 2H) 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.45-3.25 (m, 4H), 1.93-1.72 (m, 4H); MS (thermospray): m / z 372 (M + 1): C15Htwenty oneNThreeO6Analytical calculated for S: C, 48.51; H, 5.70; N, 11.31. Measurement: C48.51; H, 5.82; N, 11.24.
Example 16
2- [Dimethylcarbamoylmethyl (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] N-hydroxyacetamide
Coupled with dimethylamine: mp: 170 ° C. (decomposition);1HNMR (DMSO-d6): Δ10.69 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.84 (s, 3H); MS (thermospray): m / z 346 (M + 1); C13H19NThreeO6Analytical calculated for S: C, 45.21; H, 5.55; N, 12.17. Measurement: C, 44.93, H, 5.61; N, 12.03.
Example 17
2- (R) -2-[(2-carbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide
2- (R) -2-[(2-carboxyethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (Example 2) (900 mg, 2.0 mmol) in methylene chloride (10 ml) To this was added thionyl chloride (0.16 ml, 2.2 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride (10 ml), and ammonia gas was bubbled through the solution. The solution was stirred overnight at room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was flash chromatographed on silica gel and eluted with 2% methanol-chloroform to give 2- (R) -2-[(2-carbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N- as a clear oil. Hydroxy-3-methylbutyric acid benzyl ester (275 mg, 31%) was provided.
To a solution of 2- (R) -2-[(2-carbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyric acid benzyl ester (275 mg, 0.61 mmol) in ethanol (15 ml) was added 10 % Palladium on activated carbon (30 mg) was added. The mixture was stirred for 5 hours under 3 atm hydrogen in a pearl shaker. When the catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth and the solvent was evaporated, 2- (R) -2-[(2-carbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy was obtained as a white foam. There remained 211 mg (96%) of -3-methylbutyric acid.
2- (R) -2-[(2-carbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyric acid (205 mg, 0.57 mmol) and 1-hydroxybenztriazole hydrate ( To a solution of 85 mg, 0.55 mmol) in dry dimethylformamide (5 ml) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (120 mg, 0.63 mmol). After stirring for 30 minutes, hydroxylamine hydrochloride (158 mg, 2.3 mmol) was added, followed by N-methylmorpholine (0.37 ml, 3.4 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with ethyl acetate. The solution was washed with water and brine. The solution was then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to leave an oil that was chromatographed on silica gel eluting with 2% methanol-chloroform as a white solid, 2- (R)- 45 mg (21%) of 2-[(2-carbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide were obtained.1HNMR (DMSO-d6): Δ10.74 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 2H ), 6.79 (br s, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H, overlap), 3.83 (s, 3H), 3.64 (d, J = 10.7Hz, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.6Hz, 3H) MS (thermospray): m / z 374 (M + H).
Example 18
2- (R) -2-[(2-t-butoxycarbonylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide
A solution of N, N-dimethylformamide di-t-butylacetal (1.9 ml, 7.9 mmol) in toluene (15 ml) was added 2- (R) -2-[(2-carboxyethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl). ) Amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (Example 2) (900 mg, 2.0 mmol) was added dropwise at 80 ° C. to a toluene solution. After heating to 80 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled and concentrated to leave an amber oil that was chromatographed on silica gel eluting with chloroform to give 2- (R) -2-[( This gave 3.75 mg (37%) of 2-t-butoxycarbonylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester.
To a solution of 2- (R) -2-[(2-t-butoxycarbonylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid benzyl ester (370 mg, 0.73 mmol) in ethanol (20 ml) was added 10 % Palladium on activated carbon (40 mg) was added. The mixture was stirred for 5 hours under 3 atm hydrogen in a pearl shaker. When the catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth and the solvent was evaporated, 2- (R) -2-[(2-t-butoxycarbonylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino]-was obtained as a white foam. 30 mg (100%) of 3-methylbutyric acid remained.
2- (R) -2-[(2-t-butoxycarbonylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -3-methylbutyric acid (303 mg, 0.73 mmol) and 1-hydroxybenztriazole hydrate (108 mg , 0.70 mmol) in dry dimethylformamide (10 ml) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (153 mg, 0.80 mmol). After stirring for 45 minutes, hydroxylamine hydrochloride (203 mg, 2.9 mmol) was added, followed by N-methylmorpholine (0.48 ml, 4.4 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 2% methanol-chloroform and again with 10% ethyl acetate-hexane to give 2- (R) -2-[(2-t-butoxy as a white foam. Carbonylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) -amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide 135 mg (43%) was obtained.1HNMR (DMSO-d6): Δ10.77 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.9Hz, 2H), 3.93-3.82 (m, 1H, overlap), 3.83 ( s, 3H), 3.64 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (thermospray): m / z 431 (M + H), 375,314.
Example 19
2- (R) -2-[(2-carboxyethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide
2- (R) -2-[(2-t-butoxycarbonylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide (Example 18) (100 mg, 0.23 mmol) To a 0 ° C. solution of methylene chloride (1 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml). The mixture was allowed to warm to room temperature with stirring overnight. After evaporation of trifluoroacetic acid and methylene chloride, the residue was chromatographed on silica gel eluting with 5% methanol-chloroform. The appropriate fractions were concentrated to give 35 mg (41) of 2- (R) -2-[(2-carboxyethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide as a white solid. %).1HNMR (DMSO-d6): Δ10.79 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.9Hz, 2H), 3.95-3.82 (m, 1H, Overlap), 3.84 (s, 3H), 3.66 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H ), 2.07-1.94 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS (thermospray): m / z 375 (M + H) 314.

Claims (15)

次式の化合物：
Figure 0003753737
またはその薬剤学的に許容しうる塩類：
｛式中、
ｎは１〜６であり；
Ｘはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはＮＲ1Ｒ2であり、
ここでＲ1およびＲ2はそれぞれ独立して以下のものよりなる群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒ5（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ＣＨＲ5）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル［これらにおいてＲ5はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホキシル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノである］；Ｒ6（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ＣＨＲ6）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル［これらにおいてＲ6はピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジルである］；ならびにＣＨ（Ｒ7）ＣＯＲ8［ここでＲ7は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＲ9ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、これらにおいてＲ9およびＲ10はそれぞれ独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選ばれ；Ｒ8はＲ11ＯまたはＲ11Ｒ12Ｎであり、これらにおいてＲ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選ばれる］；
あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニルを形成してもよい；
あるいはＲ1とＲ2、またはＲ9とＲ10、またはＲ11とＲ12は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジニル、または以下のものよりなる群から選ばれる架橋ジアザビシクロアルキル環：
Figure 0003753737
［式中、
ｒは１、２または３であり；
ｍは１または２であり；
ｐは０または１であり；そして
Ｑは水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルである]
を形成してもよい；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して以下のものよりなる群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペラジニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒ13ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル［ここでＲ13はＲ20ＯもしくはＲ20Ｒ21Ｎであり、これらにおいてＲ20もしくはＲ21はそれぞれ独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選ばれる］；またはＲ14（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル［ここでＲ14は（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジルである］；
あるいはＲ3とＲ4またはＲ20とＲ21は一緒になって（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラリニル環、または次式の基：
Figure 0003753737
［式中、Ｒ15は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルである］を形成してもよく；そして
Ａｒは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ）2（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ）2（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
ただし、Ｒ1またはＲ2のうちいずれか一方がＣＨ（Ｒ7）ＣＯＲ8（ここでＲ7およびＲ8は前記に定めたものである）である場合は、Ｒ1またはＲ2のうち他方は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはベンジルであることを条件とする｝
ただし、ｎが３または５でありかつＸがメトキシまたはヒドロキシである化合物およびその薬剤学的に許容し得る塩類を除く。Compounds of the following formula:
Figure 0003753737
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
{Where,
n is 1-6;
X is hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy or NR 1 R 2 ;
Wherein R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, piperidyl, (C 1 -C 6 ) alkylpiperidyl, (C 6 -C 10) aryl piperidyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl piperidyl, (C 6 -C 10) aryl (C 1 -C 6) alkyl piperidyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl (C 1 -C 6) alkyl piperidyl, (C 1 -C 6) acyl piperidyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) aryl (C 1 -C 6) alkyl, ( C 5 -C 9) heteroaryl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 6 ~C 10) aryl (C 6 ~C 10) aryl, (C 6 ~C 10) aryl (C 6 ~C 10) aryl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 3 ~C 6) cycloalkyl , (C 3 ~C 6) cycloalkyl (C 1 ~C 6) alkyl; R 5 (C 2 ~C 6 ) alkyl, (C 1 ~C 5) alkyl (CHR 5) (C 1 ~C 6) alkyl [these in R 5 is hydroxy, (C 1 ~C 6) acyloxy, (C 1 ~C 6) alkoxy, piperazino, (C 1 ~C 6) acylamino, (C 1 ~C 6) alkylthio, (C 6 ~ C 10) arylthio, (C 1 -C 6) alkylsulfinyl, (C 6 -C 10) arylsulfinyl, (C 1 -C 6) alkylsulfoxyl, (C 6 -C 10) aryl sulfoxylate, amino, ( C 1 -C 6 ) alkylamino, ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 amino, (C 1 -C 6 ) acyl piperazino, (C 1 -C 6 ) alkyl piperazino, (C 6 -C 10 ) Aryl (C 1 -C 6 ) alkylpiperazino, ( C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkylpiperazino, morpholino, thiomorpholino, piperidino or pyrrolidino]; R 6 (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 5 ) Alkyl (CHR 6 ) (C 1 -C 6 ) alkyl [wherein R 6 is piperidyl, (C 1 -C 6 ) alkylpiperidyl, (C 6 -C 10 ) arylpiperidyl, (C 6 -C 10 ) aryl ( C 1 -C 6 ) alkylpiperidyl, (C 5 -C 9 ) heteroarylpiperidyl or (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkylpiperidyl]; and CH (R 7 ) COR 8 [Wherein R 7 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 ~C 6) A Rualkylthio (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) arylthio (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylsulfinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10) arylsulfinyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkylsulfonyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 6 -C 10) arylsulfonyl (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl, amino (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, ((C 1 -C 6 ) alkylamino) 2 ( C 1 -C 6 ) alkyl, R 9 R 10 NCO (C 1 -C 6 ) alkyl or R 9 OCO (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein R 9 and R 10 are each independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) ary R (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl are selected from the group consisting of; R 8 is R 11 O or R 11 R 12 N, R 11 and R 12 are each independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6) selected from the group consisting of alkyl;
Alternatively, R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached may form piperazinyl or (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkylpiperazinyl;
Alternatively, R 1 and R 2 , or R 9 and R 10 , or R 11 and R 12 are taken together to form azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, ( C 1 -C 6) acyl piperazinyl, (C 1 ~C 6) alkylpiperazinyl, (C 6 ~C 10) arylpiperazinyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl piperazinyl or less, Bridged diazabicycloalkyl rings selected from the group consisting of:
Figure 0003753737
[Where:
r is 1, 2 or 3;
m is 1 or 2;
p is 0 or 1; and Q is hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) acyl]
May be formed;
R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl (difluoromethylene), (C 1 ~C 3) alkyl (difluoromethylene) (C 1 ~C 3) alkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 6 ~C 10) aryl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 6 ~C 10) aryl (C 6 ~C 10) Aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl (C 1- C 6) alkyl, hydroxy (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) Acyloxy (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy (C 1 -C 6) alkyl, piperazinyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) acylamino (C 1 ~ C 6) alkyl, piperidyl, (C 1 ~C 6) alkyl piperidyl, (C 6 ~C 10) aryl (C 1 ~C 6) alkoxy (C 1 ~C 6) alkyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl Aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylthio (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) arylthio (C 1 -C 6 ) Alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylsulfinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) arylsulfinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 6 ~C 10) arylsulfonyl Alkylsulfonyl (C 1 -C 6) alkyl, amino (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) alkyl, ((C 1 ~C 6) alkylamino) 2 (C 1 -C 6 ) alkyl; R 13 CO (C 1 -C 6 ) alkyl [wherein R 13 is R 20 O or R 20 R 21 N, wherein R 20 or R 21 is independently hydrogen, selected from (C 1 ~C 6) alkyl, (C 6 ~C 10) aryl (C 1 ~C 6) alkyl or (C 5 ~C 9) heteroaryl (C 1 ~C 6) the group consisting of alkyl Or R 14 (C 1 -C 6 ) alkyl wherein R 14 is (C 1 -C 6 ) acyl piperazino, (C 6 -C 10 ) aryl piperazino, (C 5 -C 9 ) heteroaryl piperazino, (C 1 ~C 6) alkylpiperazino, (C 6 ~C 10) aryl ( 1 -C 6) alkylpiperazino, (C 5 ~C 9) heteroaryl (C 1 ~C 6) alkylpiperazino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, piperidyl, (C 1 ~C 6) alkyl piperidyl, (C 6 ~C 10) aryl piperidyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl piperidyl, (C 6 ~C 10) aryl (C 1 ~C 6) alkyl piperidyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl (C 1 ~C 6) alkyl piperidyl or (C 1 ~C 6) acyl-piperidyl];
Alternatively, R 3 and R 4 or R 20 and R 21 together are a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, oxacyclohexyl, thiocyclohexyl, indanyl or tetralinyl ring, or a group of the formula:
Figure 0003753737
[Wherein R 15 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 5 -C 9 A heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl]; and Ar is (C 6 -C 10 ) aryl, (C 5 -C 9 ) Heteroaryl, (C 1 -C 6 ) alkyl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 6 -C 10 ) aryl, ((C 1 -C 6 ) alkoxy) 2 (C 6 -C 10) aryl, (C 6 ~C 10) aryloxy (C 6 ~C 10) aryl, (C 5 ~C 9) heteroaryloxy (C 6 ~C 10) aryl, (C 1 ~C 6 ) alkyl (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 1 -C 6) alkoxy (C 5 -C 9) heteroaryl, (( 1 -C 6) alkoxy) 2 (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 6 ~C 10) aryloxy (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 5 -C 9) heteroaryloxy (C 5 -C 9) heteroaryl;
However, when either R 1 or R 2 is CH (R 7 ) COR 8 (where R 7 and R 8 are as defined above), the other of R 1 or R 2 is hydrogen, with the proviso (C 1 ~C 6) alkyl or benzyl der Rukoto}
However, compounds wherein n is 3 or 5 and X is methoxy or hydroxy and pharmaceutically acceptable salts thereof are excluded . ｎが２である、請求項１記載の化合物。The compound of claim 1, wherein n is 2. Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルである、請求項１記載の化合物。2. A compound according to claim 1, wherein Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl. Ｒ3またはＲ4のうちいずれか一方が水素でない、請求項１、２または３のいずれか１項記載の化合物。Either one of R 3 or R 4 is not hydrogen, according to claim 2 or any one compound according to 3. ｎが１であり、かつＲ1またはＲ2が水素である、請求項１記載の化合物。n is 1 and R 1 or R 2 is hydrogen The compound of claim 1, wherein. Ｘがヒドロキシであり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルである、請求項４記載の化合物。5. A compound according to claim 4, wherein X is hydroxy and Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl. Ｘがアルコキシであり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルである、請求項４記載の化合物。5. A compound according to claim 4 wherein X is alkoxy and Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl. Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、かつＲ3とＲ4が一緒になって（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニル、または次式の基：
Figure 0003753737
［式中、Ｒ15は（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルである］を形成した、請求項１記載の化合物。Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl and R 3 and R 4 are taken together (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, oxacyclohexyl, thiocyclohexyl, indanyl, or a group of the formula:
Figure 0003753737
[Wherein R 15 is (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 5 -C 9 ) hetero. The compound of claim 1, which is aryl (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl]. ｎが２であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ1とＲ2が一緒になって、ピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニルを形成し、かつＲ3もしくはＲ4のうちいずれか一方が水素でないか、またはＲ3とＲ4が両方とも水素でない、請求項１記載の化合物。n is 2, Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl, R 1 and R 2 are combined to form piperazinyl, (C 1 -C 6 ) alkylpiperazinyl, (C 6 -C 10) arylpiperazinyl or (C 5 -C 9) heteroaryl (C 1 -C 6) to form an alkyl piperazinyl, and if either one of R 3 or R 4 is not hydrogen, or R 3 The compound of claim 1, wherein R 4 and R 4 are not both hydrogen. ｎが２であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ1が水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ2が２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルであり、かつＲ3もしくはＲ4のうちいずれか一方が水素でないか、またはＲ3とＲ4が両方とも水素でない、請求項１記載の化合物。n is 2, Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl, R 1 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, and R 2 is 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl or 4 - a pyridylmethyl, and R 3 or any either one of R 4 is not hydrogen, or R 3 and R 4 are not both hydrogen, a compound according to claim 1. ｎが１であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルであり、かつＲ3もしくはＲ4のうちいずれか一方が水素でないか、またはＲ3とＲ4が両方とも水素でない、請求項１記載の化合物。n is 1, Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl, R 1 is hydrogen, R 2 is 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl or 4-pyridylmethyl, and R 3 or whether either one of R 4 is not hydrogen, or R 3 and R 4 are not both hydrogen, a compound according to claim 1. Ａｒが４−メトキシフェニルであり、Ｒ1が水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ2がＲ5（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル［ここでＲ5はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノである］であり、かつＲ3もしくはＲ4のうちいずれか一方が水素でないか、またはＲ3とＲ4が両方とも水素でない、請求項２記載の化合物。Ar is 4-methoxyphenyl, R 1 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, R 2 is R 5 (C 2 -C 6 ) alkyl [where R 5 is morpholino, thiomorpholino, piperidino , pyrrolidino, (C 1 -C 6) Ashirupiperajino, (C 1 -C 6) alkylpiperazino, (C 6 -C 10) aryl piperazino, (C 5 -C 9) heteroaryl piperazino, ( C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkylpiperazino or (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkylpiperazino], and R 3 or R The compound of claim 2, wherein either one of 4 is not hydrogen or R 3 and R 4 are not both hydrogen. ｎが１であり、Ａｒが４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＲ5（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル［ここでＲ5はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノである］であり、かつＲ3もしくはＲ4のうちいずれか一方が水素でないか、またはＲ3とＲ4が両方とも水素でない、請求項１記載の化合物。n is 1, Ar is 4-methoxyphenyl or 4-phenoxyphenyl, R 1 is hydrogen, R 2 is R 5 (C 2 -C 6 ) alkyl [where R 5 is morpholino, thiomorpholino Piperidino, pyrrolidino, (C 1 -C 6 ) acyl piperazino, (C 1 -C 6 ) alkyl piperazino, (C 6 -C 10 ) aryl piperazino, (C 5 -C 9 ) heteroaryl piperazino , (C 6 ~C 10) aryl (C 1 ~C 6) alkylpiperazino or (C 5 ~C 9) heteroaryl (C 1 ~C 6) alkyl piperazino, and R 3 or whether either one of R 4 is not hydrogen, or R 3 and R 4 are not both hydrogen, a compound according to claim 1. 以下のものから選ばれる、請求項１記載の化合物：
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）アミノ］−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−２−［（２−ベンジルカルバモイルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）（２−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］エチル）アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（［４−メトキシベンゼンスルホニル］［２−（メチルピリジン−３−イルメチルカルバモイル）エチル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
４−（３−［１−（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチルプロピル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）アミノ］−３−メチルブチルアミド塩酸塩；
２−（Ｒ）−２−［（ベンジルカルバモイルメチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（［４−メトキシベンゼンスルホニル］−［（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）メチル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）（［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］メチル）アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）アミノ］プロピオンアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−フェノキシベンゼンスルホニル）［２−（メチルピリジン−４−イルメチルカルバモイル）エーテル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）アミノ］−１−メチルピペリデン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−２−［（２−カルボキシエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
［（２−カルボキシエチル）（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−（Ｒ）−２−［（２−カルバモイルエチル）（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ），３−（Ｒ）−３，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］−ブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）［３−（メチルピリジン−３−イルメチルカルバモイル）プロピル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）［２−（メチルカルバモイルメチルカルバモイル）エチル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［１−（メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）メチル］アミノ）−３−メチルブチルアミド；
２−（Ｒ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−メトキシベンゼンスルホニル）−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］アミノ）−アセトアミド；および
２−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（メトキシベンゼンスルホニル）（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）アミノ］−４−（モルホリン−４−イル）ブチルアミド。The compound of claim 1, selected from:
2- (R) -N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) amino] -3-methylbutyramide;
2- (R) -2-[(2-benzylcarbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl) (2-[(pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] ethyl) amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-([4-methoxybenzenesulfonyl] [2- (methylpyridin-3-ylmethylcarbamoyl) ethyl] amino) -3-methylbutyramide;
4- (3- [1- (R) -1-hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] propionyl) piperazine-1-carboxylic acid t-butyl ester;
2- (R) -N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-oxo-3-piperazin-1-ylpropyl) amino] -3-methylbutyramide hydrochloride;
2- (R) -2-[(benzylcarbamoylmethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-([4-methoxybenzenesulfonyl]-[(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl) methyl] amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl) ([(pyridin-3-ylmethyl) carbamoyl] methyl) amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -3,3,3-trifluoro-N-hydroxy-2-[(methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) amino] propionamide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-phenoxybenzenesulfonyl) [2- (methylpyridin-4-ylmethylcarbamoyl) ether] amino) -3-methylbutyramide;
4-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) amino] -1-methylpiperidene-4-carboxylic acid hydroxyamide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl)-[3- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-oxopropyl] amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -2-[(2-carboxyethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide;
[(2-carboxyethyl) (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-acetamide;
2- (R) -2-[(2-carbamoylethyl) (4-methoxybenzenesulfonyl) amino] -N-hydroxy-3-methylbutyramide;
2- (R), 3- (R) -3, N-dihydroxy-2-[(4-methoxybenzenesulfonyl) (3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl) amino] -butyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl) [3- (methylpyridin-3-ylmethylcarbamoyl) propyl] amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl) [2- (methylcarbamoylmethylcarbamoyl) ethyl] amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl)-[1- (methylpiperidin-4-ylcarbamoyl) methyl] amino) -3-methylbutyramide;
2- (R) -2-cyclohexyl-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzenesulfonyl)-[3- (4-methylpiperazin-1-yl) -3-oxopropyl] amino) -acetamide; and 2- (R) -N-hydroxy-2-[(methoxybenzenesulfonyl) (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl) amino] -4- (morpholin-4-yl) butyramide. 次式の化合物：
Figure 0003753737
またはその薬剤学的に許容しうる塩類の製造方法：
｛式中、
ｎは１〜６であり；
Ｘはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはＮＲ1Ｒ2であり、
ここでＲ1およびＲ2はそれぞれ独立して以下のものよりなる群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒ5（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ＣＨＲ5）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル［これらにおいてＲ5はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホキシル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノである）；Ｒ6（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（ＣＨＲ6）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル［これらにおいてＲ6はピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジルである］；ならびにＣＨ（Ｒ7）ＣＯＲ8［ここでＲ7は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＲ9ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、これらにおいてＲ9およびＲ10はそれぞれ独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選ばれ；Ｒ8はＲ11ＯまたはＲ11Ｒ12Ｎであり、これらにおいてＲ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選ばれる］；
あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニルを形成してもよい；
あるいはＲ1とＲ2、またはＲ9とＲ10、またはＲ11とＲ12は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジニル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジニル、または以下のものよりなる群から選ばれる架橋ジアザビシクロアルキル環：
Figure 0003753737
［式中、
ｒは１、２または３であり；
ｍは１または２であり；
ｐは０または１であり；そして
Ｑは水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルである]
を形成してもよい；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して以下のものよりなる群から選ばれ：水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペラジニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒ13ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル［ここでＲ13はＲ20ＯもしくはＲ20Ｒ21Ｎであり、これらにおいてＲ20もしくはＲ21はそれぞれ独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルよりなる群から選ばれる］；
またはＲ14（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ここでＲ14は（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールピペリジル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペリジルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アシルピペリジルである］；
あるいはＲ3とＲ4またはＲ20とＲ21は一緒になって（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラリニル環、または次式の基：
Figure 0003753737
［式中、Ｒ15は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルである］を形成してもよく；そして
Ａｒは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ）2（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ）2（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
ただし、Ｒ1またはＲ2のうちいずれか一方がＣＨ（Ｒ7）ＣＯＲ8（ここでＲ7およびＲ8は前記に定めたものである）である場合は、Ｒ1またはＲ2のうち他方は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはベンジルである｝であって、次式の化合物：
Figure 0003753737
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは前記に定めたものである）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびヒドロキシルアミンと反応させることを含む方法。Compounds of the following formula:
Figure 0003753737
Or a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof:
{Where,
n is 1-6;
X is hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy or NR 1 R 2 ;
Wherein R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, piperidyl, (C 1 -C 6 ) alkylpiperidyl, (C 6 -C 10) aryl piperidyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl piperidyl, (C 6 -C 10) aryl (C 1 -C 6) alkyl piperidyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl (C 1 -C 6) alkyl piperidyl, (C 1 -C 6) acyl piperidyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) aryl (C 1 -C 6) alkyl, ( C 5 -C 9) heteroaryl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 6 ~C 10) aryl (C 6 ~C 10) aryl, (C 6 ~C 10) aryl (C 6 ~C 10) aryl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 3 ~C 6) cycloalkyl , (C 3 ~C 6) cycloalkyl (C 1 ~C 6) alkyl; R 5 (C 2 ~C 6 ) alkyl, (C 1 ~C 5) alkyl (CHR 5) (C 1 ~C 6) alkyl [these in R 5 is hydroxy, (C 1 ~C 6) acyloxy, (C 1 ~C 6) alkoxy, piperazino, (C 1 ~C 6) acylamino, (C 1 ~C 6) alkylthio, (C 6 ~ C 10) arylthio, (C 1 -C 6) alkylsulfinyl, (C 6 -C 10) arylsulfinyl, (C 1 -C 6) alkylsulfoxyl, (C 6 -C 10) aryl sulfoxylate, amino, ( C 1 -C 6 ) alkylamino, ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 amino, (C 1 -C 6 ) acyl piperazino, (C 1 -C 6 ) alkyl piperazino, (C 6 -C 10 ) Aryl (C 1 -C 6 ) alkylpiperazino, ( C 5 -C 9) heteroaryl (C 1 ~C 6) alkylpiperazino, morpholino, thiomorpholino, piperidino or pyrrolidino); R 6 (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 5) Alkyl (CHR 6 ) (C 1 -C 6 ) alkyl [wherein R 6 is piperidyl, (C 1 -C 6 ) alkylpiperidyl, (C 6 -C 10 ) arylpiperidyl, (C 6 -C 10 ) aryl ( C 1 -C 6 ) alkylpiperidyl, (C 5 -C 9 ) heteroarylpiperidyl or (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkylpiperidyl]; and CH (R 7 ) COR 8 [Wherein R 7 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 ~C 6) A Rualkylthio (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) arylthio (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylsulfinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10) arylsulfinyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkylsulfonyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 6 -C 10) arylsulfonyl (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl, amino (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, ((C 1 -C 6 ) alkylamino) 2 ( C 1 -C 6 ) alkyl, R 9 R 10 NCO (C 1 -C 6 ) alkyl or R 9 OCO (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein R 9 and R 10 are each independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) ary R (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl are selected from the group consisting of; R 8 is R 11 O or R 11 R 12 N, R 11 and R 12 are each independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6) selected from the group consisting of alkyl;
Alternatively, R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached may form piperazinyl or (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkylpiperazinyl;
Alternatively, R 1 and R 2 , or R 9 and R 10 , or R 11 and R 12 are taken together to form azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, ( C 1 -C 6) acyl piperazinyl, (C 1 ~C 6) alkylpiperazinyl, (C 6 ~C 10) arylpiperazinyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl piperazinyl or less, Bridged diazabicycloalkyl rings selected from the group consisting of:
Figure 0003753737
[Where:
r is 1, 2 or 3;
m is 1 or 2;
p is 0 or 1; and Q is hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) acyl]
May be formed;
R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl (difluoromethylene), (C 1 ~C 3) alkyl (difluoromethylene) (C 1 ~C 3) alkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 6 ~C 10) aryl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl (C 1 ~C 6) alkyl, (C 6 ~C 10) aryl (C 6 ~C 10) Aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl (C 1- C 6) alkyl, hydroxy (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 -C 6 ) Acyloxy (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy (C 1 -C 6) alkyl, piperazinyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) acylamino (C 1 ~ C 6) alkyl, piperidyl, (C 1 ~C 6) alkyl piperidyl, (C 6 ~C 10) aryl (C 1 ~C 6) alkoxy (C 1 ~C 6) alkyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl Aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylthio (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) arylthio (C 1 -C 6 ) Alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylsulfinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) arylsulfinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 6 ~C 10) arylsulfonyl Alkylsulfonyl (C 1 -C 6) alkyl, amino (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkylamino (C 1 -C 6) alkyl, ((C 1 ~C 6) alkylamino) 2 (C 1 -C 6 ) alkyl; R 13 CO (C 1 -C 6 ) alkyl [wherein R 13 is R 20 O or R 20 R 21 N, wherein R 20 or R 21 is independently hydrogen, selected from (C 1 ~C 6) alkyl, (C 6 ~C 10) aryl (C 1 ~C 6) alkyl or (C 5 ~C 9) heteroaryl (C 1 ~C 6) the group consisting of alkyl ]
Or R 14 (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein R 14 is (C 1 -C 6 ) acyl piperazino, (C 6 -C 10 ) aryl piperazino, (C 5 -C 9 ) heteroaryl piperazino , (C 1 -C 6 ) alkylpiperazino, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkylpiperazino, (C 5 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl piperazino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, piperidyl, (C 1 ~C 6) alkyl piperidyl, (C 6 ~C 10) aryl piperidyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl piperidyl, (C 6 ~ C 10) aryl (C 1 ~C 6) alkyl piperidyl, (C 5 ~C 9) heteroaryl (C 1 ~C 6) alkyl piperidyl or (C 1 ~C 6) acyl-piperidyl];
Alternatively, R 3 and R 4 or R 20 and R 21 together are a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, oxacyclohexyl, thiocyclohexyl, indanyl or tetralinyl ring, or a group of the formula:
Figure 0003753737
[Wherein R 15 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 5 -C 9 A heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl]; and Ar is (C 6 -C 10 ) aryl, (C 5 -C 9 ) Heteroaryl, (C 1 -C 6 ) alkyl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 6 -C 10 ) aryl, ((C 1 -C 6 ) alkoxy) 2 (C 6 -C 10) aryl, (C 6 ~C 10) aryloxy (C 6 ~C 10) aryl, (C 5 ~C 9) heteroaryloxy (C 6 ~C 10) aryl, (C 1 ~C 6 ) alkyl (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 1 -C 6) alkoxy (C 5 -C 9) heteroaryl, (( 1 -C 6) alkoxy) 2 (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 6 ~C 10) aryloxy (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 5 -C 9) heteroaryloxy (C 5 -C 9) heteroaryl;
However, when either R 1 or R 2 is CH (R 7 ) COR 8 (where R 7 and R 8 are as defined above), the other of R 1 or R 2 Is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or benzyl}, a compound of the formula:
Figure 0003753737
(Wherein n, X, R 3 , R 4 and Ar are as defined above) reacted with 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, 1-hydroxybenzotriazole and hydroxylamine A method comprising:
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