WO1998015525A1 - Hydroxamic acids - Google Patents

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WO1998015525A1
WO1998015525A1 PCT/JP1997/003542 JP9703542W WO9815525A1 WO 1998015525 A1 WO1998015525 A1 WO 1998015525A1 JP 9703542 W JP9703542 W JP 9703542W WO 9815525 A1 WO9815525 A1 WO 9815525A1
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substituted
nmr
lower alkyl
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PCT/JP1997/003542
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Fumio Samizo
Yumiko Kamikawa
Akira Sasaki
Yasuyuki Ueki
Hitoshi Hochigai
Kiyoko Kogita
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a hydroxamic acid derivative useful as a matrix meta-oral protease inhibitor and a matrix meta-oral protease inhibitor.
  • the matrix meta-oral proteases include collagenase (matrix meta-oral protease 1-1, MMP-1), gelatinase A (matrix meta-oral protease 1-2, MMP-2), and stromelysin (matrix meta-oral). Mouth Proteases 3, MMP-3), Gelatinase B (Matrix Meta-Mouth Proteinase 9, MMP-9), Collagenase 1-3 (Matrix Meta-Mouth Proteinase 13, MMP-1) 3) Currently 16 types are known.
  • Extracellular matrix is normally expressed at the level of synthesis and secretion of these matrix meta-oral proteases, or by endogenous extracellular inhibitors (e.g., TIMPs (Tissue Inhibitors of matrix metallo protease)). Tightly controlled. There are many reports on the relationship between elevated protease activity that occurs when this balance is disrupted and diseases that manifest as connective tissue destruction.
  • TIMPs tissue Inhibitors of matrix metallo protease
  • Collagenase 13 (matrix metalloprotease-13, MMP-13) is expressed on the synovium of patients with rheumatoid arthritis and on human chondrocytes developing osteoarthritis (J. Clin Invest., 97, 2011-2019 (1996); J. Rheumatol., 23, 509-595 (1996); J. Biol. Chem., 271, 23577-23581 (1996); J. Clin. Invest., 97, 761-768 (1996)).
  • ⁇ -13 has strong degrading activity on collagen type II and aggrecan, which are the major components of the extracellular matrix of the cartilage matrix, and has been linked to cartilage osteoarthritis and rheumatoid arthritis. (J. Biol. Chem., 271, 1544-1550 (1996); FEBS Lett "380, 17-20 (1996)).
  • the matrix meta-oral protease inhibitor can be used as a therapeutic or prophylactic agent for osteoarthritis, joint diseases such as rheumatoid arthritis, metastasis of cancer cells, gingivitis and the like.
  • matrix meta-oral proteases In addition to the above-mentioned extracellular matrix destruction, matrix meta-oral proteases also convert tumor necrosis factor from latent form to mature form (Nature, 370, 555-557 (1994)), serine proteinase. Of ⁇ 1-antitrypsin, an enzyme inhibitor (FEBS Lett., 279, 191-194 (1991)), activation by mutual interaction of matrix meta-oral proteases (Biochemistry, 29, 10261-10670 (1990); J. Biol. Chem., 267, 21712-21719 ( 1992)).
  • matrix metaoral protease inhibitors can be used as anti-inflammatory agents.
  • WO 95/35275 describes hydroxamic acid derivatives useful as matrix meta-oral protease inhibitors. However, it does not disclose the results of the inhibition test of this hydroxamic acid derivative and does not disclose which matrix metallobutase is inhibited. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a matrix meta-oral protease inhibitor, and a novel matrix meta-oral protease inhibitor.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having an inhibitory activity on matrix meta-oral protease, such as MMP-3 and MMP-13, and have found that hydroxamic acid derivatives have excellent inhibitory activity. Completed the invention.
  • R is an optionally substituted hydrocarbon cyclic group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydrocarbon group, a vinyl group substituted with a hydrocarbon cyclic group, Represents a vinyl group or a modified amino group substituted with a heterocyclic group.
  • X is an alkylene group which may be substituted
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, or represents an imino group optionally substituted with a lower alkyl group.
  • M and n each independently represent an integer of 0 to 15, And the sum of m and n is an integer of 1-20. However, when n is 0, B is a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • (CH 2 ) m and (CH 2 ) n may be independently substituted with a substituent. ), Or
  • Formula:-(CH 2 ) p — Z-(CH 2 ) q- (where Z is a sulfinyl group, a sulfonyl group, a carbonyl group, one NL 1 — C ( NL 1 ) one NL 1- , one NL 2 —CO—NL 2 —, —O— CONL 2 —, —CON L 3 represents one or one of S 0 2 NL 3 — where L 1 is independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group , An aryloyl group, a lower alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, L 2 independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and L 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted.
  • (CH 2 ) p and (CH 2 ) q may be independently substituted with a substituent.) represents a group represented by:
  • B represents a carbonyl group, a methylene group or a sulfonyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group when B is a carbonyl group or a sulfonyl group, and a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group when B is a methylene group.
  • A represents a methylene group substituted with one or two lower alkyl groups which may be substituted.
  • R, R 1 and B are as defined above.
  • a 1 and X 1 are as follows.
  • a 1 represents a methylene group substituted with one or two lower alkyl groups which may be substituted.
  • X 1 is an alkylene group having 3 to 20 carbon atoms which may be substituted
  • M 1 and ⁇ 1 each independently represent an integer of 0 to 15 and the sum of m 1 and ⁇ 1 is an integer of 3 to 20.
  • CH 2 ml and (CH 2 ) nl may be independently substituted with a substituent, provided that when n 1 is 0, B is a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • Z is as defined above.
  • P 1 represents an integer of 0 to 15
  • 1 represents an integer of 3 to 15
  • the sum of p 1 and q 1 is an integer of 3 to 20.
  • (CH 2 ) pl and (CH 2 ) ql may be independently substituted with a substituent.).
  • R 2 is an optionally substituted hydrocarbon cyclic group, an optionally substituted heterocyclic group, a vinyl group substituted with an optionally substituted hydrocarbon cyclic group, Represents a vinyl group or a modified amino group substituted with a heterocyclic group.
  • Z 1 represents one CONL 2 —, — S 0 2 NL 2 — or — 0— CONL 2 — (L 2 is as defined above).
  • i represents an integer of 1 to 7, and j represents 1, 2, 3, 5 or 6.
  • (CH 2 ) and (CH 2 ) "may be independently substituted with a substituent.
  • ⁇ represents a substituted methylene group represented by
  • X 1 is an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted
  • hydrocarbon cyclic group examples include an aliphatic hydrocarbon cyclic group and an aromatic hydrocarbon cyclic group (aryl group).
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon cyclic group include, for example, a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon cyclic group having 5 to 8 carbon atoms. Specifically, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, and cyclohexyl Xenyl, cycloheptyl and the like.
  • Examples of aryl groups include aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenyl and naphthyl.
  • heterocyclic group examples include an aliphatic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group.
  • examples of the aliphatic heterocyclic group include a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic monocyclic or bicyclic ring having 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, or 5 to 10 ring-containing atoms containing Z and sulfur atoms. And aliphatic heterocyclic groups.
  • a monocyclic 6-membered saturated heterocyclic ring containing one or two heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms such as piperidyl, piperazinyl, piberidinyl, and morpholinyl
  • heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms such as bicyclic 10-membered saturated heterocyclic groups including imidazoles, imidazolinyl, pipolinyl, and pyrazolinyl
  • aromatic heterocyclic group examples include monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic rings having 1 to 5 nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms and having 5 to 14 ring atoms.
  • Group heterocyclic groups Specifically, a monocyclic 6-membered heterocyclic group containing one or two heteroatoms arbitrarily selected from the group of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms such as pyridyl, pyridazinyl, and pyrazinyl; 5-membered monocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur such as imidazolyl, furyl, 2-oxo-1,3-dioxorenyl, phenyl, and pyrrolyl Heterocyclic group, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuryl and other oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur containing two or more
  • a zero-membered heterocyclic group an oxygen atom such as anthraquinolyl, a nitrogen atom, a three-ring 12- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group of sulfur atoms, and the like.
  • the substitution position of the vinyl group substituted by the hydrocarbon cyclic group and the vinyl group substituted by the heterocyclic group may be any position of the vinyl group, but preferably includes the 2-position of the vinyl group. Particularly preferred is the trans position at the 2-position of the vinyl group.
  • Examples of the substituent of the substituted hydrocarbon cyclic group and the substituted heterocyclic group include the following groups, and optionally selected 1 to 3 groups may be substituted.
  • lower alkyl group carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, one CO-NHOH, amino group, lower alkyl-substituted amino group (one or two lower alkyl groups may be substituted), tri-lower alkyl ammonium group, Rubamoyl group, lower alkyl substitution rubamoyl group, guanidinocarbonyl group, lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, arylsulfonylamino group, amino lower alkyl group, Lower alkyl group, lower alkanoylamino lower alkyl group, lower alkylsulfonylamino lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino lower alkyl group, arylsulfonylamino lower alkyl group, lower alkylamino lower alkyl group, guanidino Group, substitution group Nidino group (Examples of
  • Groups carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, amino group, amino lower alkyl group, cyano lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino lower alkyl group, guanidino lower alkyl group, nitro group, cyano group, amidino group, lower alkyl group Kill group, hydroxyl group, oxo group, lower alkoxy group, halogen atom, lower alkylamino lower alkyl group, lower alkanoylamino group.
  • More preferred groups include, for example, the following groups.
  • a commonly used protecting group for example, “Protective Groups in Organic Synthes is, TW Greene, PGM Wuts, A Wiley-Interscience Publication, New York; “Basic and Experimental Peptide Synthesis” Nobuo Izumiya et al., Described in Maruzen), etc.
  • Specific modifying groups include, for example, benzyloxycarbonyl group, t-butyloxycarbonyl group Urethane-type modifying group such as a group, amide-type modifying group such as acetyl, cyclic imid-type modifying group such as phthaloyl, aryl-type modifying group such as aryl, benzyl-type modifying group such as benzyl, t-butyldimethylsilyl group
  • alkylene group include a linear or branched alkylene group having 1 to 20 carbon atoms, and specifically, methylene, ethylene, and trimethylene.
  • Tetramethylene styrene pentamethylene, to Kisamechiren, nonamethylene, 3 Mechirunonamechi Ren, decamethylene, Undekamechiren, dodecamethylene, eicosapentaenoic methylene, and the like.
  • the lower alkyl group includes, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2 — Methylpropyl, pentyl, hexyl, heptyl and the like.
  • Examples of the substituted lower alkyl group, the substituted alkanoyl group and the substituted alkylsulfonyl group in R 1, and the substituted lower alkyl group in L 3 include the following groups.
  • Groups may be substituted. Groups: carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, mono-CO—NHOH, amino group, lower alkyl-substituted amino group (one or two lower alkyl groups may be substituted), tri-lower alkylammonio group, carbamoyl Group, lower alkyl-substituted carbamoyl group, guanidinocarbonyl group, lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, guanidino group, Substituted guanidino group (this substituent includes, for example, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkylsulfonyl
  • Examples of the substituent in the substituted lower alkyl group in A in Formula 1 or A 1 in Formula 2 include the following groups, and one to three groups selected arbitrarily may be substituted.
  • a group represented by The group represented by one NH—A—CO— in Formula 1 or one NH—A 1 —CO— in Formula 2 includes, for example, a residue of an ⁇ -amino acid.
  • alanine, valine, norparin, leucine, isoleucine, norleucine, serine, threonine, aspartic acid asparagine, glutamic acid, glutamine, homoglutamic acid, homoglutamine, lysine, hydroxylysine, orditin, arginine, Histidine, homohistidine, fenylalanine, homophenylalanine, tyrosine, tributofan, cystine, methionine, methionine sulfoxide, methionine sulfone, homocitrulline, citrulline, / 3-methyldaltaminate, / 3-— Residues such as methyl homoglutamic acid, 0-carboxymethylthreonine, S
  • NH—A—CO— in Formula 1 or one NH—A 1 —CO— in Formula 2 preferably, aspartic acid, glutamic acid, homodaltamic acid, ordinine, lysine, arginine, Examples include homocitrulline and citrulline residues.
  • Preferred examples of the group represented by A in Formula 1 or A 1 in Formula 2 include, for example,
  • Examples of the substituent of the substituted hydrocarbon cyclic group and the substituted heterocyclic group in R 2 include the substituents of the above-mentioned substituted hydrocarbon cyclic group and the substituted heterocyclic group, and the following are particularly preferred. .
  • Lower alkanoyl groups include, for example, linear or branched C 1-7 Examples thereof include a lucanyl group, and specific examples include an acetyl, propionyl, butanol, 2-methylpropanol, hexanoyl, and heptanyl group.
  • arylo group examples include an arylcarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples include benzoyl and naphthylcarbonyl.
  • alkoxy group examples include straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 1 to 7 carbon atoms. Specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 2-methylpropoxy, hexyloxy, and heptyloxy groups. And the like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • salts of the hydroxamic acid derivatives of Formula 1 include acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, and phosphate, citrate, oxalate, acetate, and formate.
  • organic salts such as propionate, benzoate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, aspartate, glutamate, methanesulfonate and benzenesulfonate.
  • base addition salts include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, and ammonium salt, triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt, and diisopropylammonium salt.
  • organic base salts such as organic salts.
  • the hydroxamic acid derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof also includes a solvate such as a hydrate thereof.
  • the hydroxamic acid derivative of the formula 1 can be produced, for example, according to the following production method.
  • R 3 represents a protecting group for an amino group
  • R 4 represents benzyl, t-butyl, t-butyldimethylsilyl, trimethylsilyl, trityl, tetrahydroviranyl or benzhydryl.
  • Q represents a hydroxyl group, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Examples of the protecting group for the amino group represented by R 3 include commonly used protecting groups, and are preferably t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzoyloxycarbonyl, p- Those which can be easily deprotected by hydrogenolysis or hydrolysis, such as methoxybenzyloxycarbonyl and 91-fluorenylmethyloxycarbonyl.
  • the condensation reaction between the compound of the formula 3 and the compound of the formula 4 can be performed according to a method known in peptide chemistry (“Nobuo Izumiya et al., Maruzen et al.”, “Basics and Experiment of Peptide Synthesis”).
  • C-terminal activation method (acid halide method, acid azide method, mixed acid anhydride method, active ester method, symmetric acid anhydride, etc.), method using coupling reagent (N, N'-dicyclo) A method using hexylcarpoimide (DCC) or the like; an N-terminal activation method (an isocyanate method, a phosphazo method, a phosphite method, etc.).
  • a compound of the formula 3 and a compound of the formula 4 can be prepared by mixing N- (dimethylaminoethyl) -N'-ethylcarbohydrate in N, N-dimethylformamide (DMF).
  • Imid hydrochloride WSC hydrochloride
  • 1-hydroxybenzoto A method of condensation at 0 ° C. to room temperature in the presence of riazol (HOB t) is exemplified.
  • the compound subjected to the condensation reaction is then subjected to deprotection of the protecting group for the amino group represented by R 3 according to a conventional method, whereby a compound of formula 5 can be obtained.
  • R 3 When t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, or the like is used as R 3 Can be deprotected by hydrogenolysis or hydrolysis.
  • a hydrogenation catalyst for example, a palladium catalyst
  • an acid such as acetic acid or hydrochloric acid is added in an inert organic solvent (for example, methanol or ethanol).
  • the hydrolysis reaction is performed, for example, in the presence of an acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, or hydrobromic acid, in a solvent-free or aqueous organic solvent at room temperature.
  • an acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, or hydrobromic acid, in a solvent-free or aqueous organic solvent at room temperature.
  • the condensation reaction between the compound of the formula 5 and the compound of the formula 6 can be carried out as follows.
  • the compound of the formula 6 it is preferable to react with the compound of the formula 5 using a compound in which Q represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the reaction between the compound of the formula 5 and the compound of the formula 6 can be carried out under the same conditions as ordinary nucleophilic substitution reactions.
  • the compound of formula 5 and the compound of formula 6 can be reacted in DMF in the presence of potassium carbonate at room temperature.
  • a compound of the formula 5 and a compound of the formula 6 can be reacted in DMF in the presence of triethylamine at room temperature.
  • a compound obtained by condensation reaction, followed by a protective group for a hydroxyl group represented by R 4 By accordance connection deprotected conventional method, to give a compound of formula 1.
  • deprotection can be achieved by hydrogenolysis, hydrolysis or treatment with a Lewis acid in a non-aqueous solution.
  • Specific reaction conditions include the same conditions as described above, and those using boron dibromide, boron trichloride, and trimethylsilane iodide in an aprotic solvent such as methylene chloride.
  • the protecting group for the amino group represented by R 3 it is preferable to select a protecting group having different deprotection conditions from the protecting group for the hydroxyl group represented by R 4 .
  • the compound of the formula 6 can be produced as follows depending on the type of the group represented by X.
  • the compound of formula 6 can be prepared according to a conventional method, or, if necessary, by increasing the carbon by, for example, a Wittig reaction or a Horner-Emmons reaction, and further reducing the double bond to extend the alkylene group. Can be manufactured.
  • the compound of formula 6 forms an ether bond, a thioether bond or an imino group by a nucleophilic substitution reaction according to a conventional method, and further converts a thioether into an acid, if necessary. Can be manufactured. Alternatively, an imino group can be formed by a reductive amination reaction.
  • the compound of the formula 6 can be produced by condensing the corresponding amine and acid in the same manner as described above. it can.
  • Q 1 represents a protected hydroxyl group, a protected hydroxymethyl group or a protected mercapto group.
  • the compound of formula 6 can be prepared as described above, for example, according to Synthesis, 1988, 456. That is, the compound of the formula 8 is produced by reacting the compound of the formula 7 with benzoylisothiocyanate, followed by debenzoylation and subsequent treatment with methyl iodide. By subjecting the compound of formula 8 to a compound of formula 9 by nucleophilic substitution reaction, a compound of formula 10 is obtained.Deprotection and, if necessary, oxidation or Z and halogenation are carried out. Compounds of formula 11 can be prepared.
  • R, p, L 2 , q, B, Q and Q 1 are as defined above.
  • Q 2 represents an oxygen atom or 1 NL 2 — (L 2 is as defined above).
  • the compound of formula 6 can be prepared as described above, for example, according to Angew. Chem. Int. Ed., 26, 894 (1997). That is, the compound of the formula 12 is reacted with triphosgene to form a compound with the formula 13, and the compound of the formula 14 is further reacted with the compound of the formula 14, further deprotected and, if necessary, The compound of Formula 16 can be produced by oxidation or halogenation.
  • the compound of the formula 6 can be produced, for example, by reacting a corresponding aldehyde with a Grignard reagent and then oxidizing a generated hydroxyl group according to a conventional method.
  • the compound of the formula 3 can be synthesized by a known method or a method similar to the method of the compound of the above formula 6, and the like.
  • the compound of the formula 3 is reacted with the compound of the formula 4 and further reacted with the compound of the formula 6, but the order is changed. Or a compound of the formula 3 in which the carboxy group is protected, followed by removing the protecting group of the carboxy group, and then reacting the compound of the formula 4 it can.
  • the hydroxamic acid derivative of the formula 1 has a functional group that changes under the above reaction conditions and the like, it is preferable to protect these functional groups.
  • the protecting group a generally known protecting group can be used.
  • the hydroxamic acid derivative of the formula 1 can be converted into a pharmaceutically acceptable salt according to a conventional method.
  • the hydroxamic acid derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated according to a compatible formulation, and is orally or parenterally (injectable (intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraarticular) , Transdermal, ophthalmic, suppository, nasal, etc.).
  • the preparation When administered orally, the preparation may be in the form of, for example, tablets, capsules, pills, granules, powders, liquids, syrups and the like.
  • the preparation When administered parenterally, the preparation can be in the form of an aqueous or oily injection, an ointment, a cream, a lotion, a patch, an aerosol, or the like.
  • These preparations can be prepared according to a conventional method.
  • pharmaceuticals such as a hydroxamic acid derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizing agents, suspending agents, coating agents, etc. It can be formulated using known adjuvants usually used in the field of formulation technology.
  • the dosage and frequency of administration of the hydroxamic acid derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the patient's condition, weight, age, administration method and dosage form. Per dose, 1 to 100 mg, preferably 5 to 30 mg can be administered once or in several divided doses.
  • Examples of specific compounds of the present invention include the following compounds. CONHOH
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ether-hexane to give (4R) -5-[(benzyloxy) amino] _4 — [(t-butoxycarbonyl). 2) g of benzyl] -5-oxopentanoate were obtained.
  • (4R) -5- (hydroxyamino) _5-oxo-141-[(6-phenylhexanoyl) amino] pentanoic acid 400 mg
  • 415 mg of sodium salt of (4R) -5- (hydroxyamino) -l5-oxo-l 4-[(6-phenylhexanoyl) amino] pentanoic acid was obtained.
  • Benzyl butanoate of Example 1 was used as the starting material (3 R) —4- (benzyloxyamino) 14-oxo 13-[(10-phenyldecanoyl) amino]. Prepared by methods analogous to those described in Section 2.
  • J H-NMR ⁇ (DMSO-d 6 ) 10.57 (s, 1H), 8.8 l (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J 8.25 Hz), 7.25 (m , 2H), 7.11-7.
  • N — ⁇ (1R) —11-[(benzyloxyamino) carbonyl] pentyl ⁇ -11-phenyldecanamide (1 g) )
  • N — ⁇ (1 R) -11-[(hydroxyamino) carbonyl] pentyl ⁇ -11-phenyldecanamide 727 mg of N — ⁇ (1 R) -11-[(hydroxyamino) carbonyl] pentyl ⁇ -11-phenyldecanamide.
  • N — ⁇ (1R) -1-[(benzyloxyamino) carbonyl] pentyl ⁇ -10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared according to the method described in Section 2 of Example 1. Prepared by a similar method.
  • N — ⁇ (1R) —11-[(benzyloxyamino) carbonyl] butyl ⁇ 1-10-phenyldecanamide (1 g)
  • N — ⁇ (1R) -1-[(hydroxyamino) carbonyl] butyl ⁇ -11-phenyldecanamide 767 mg of N — ⁇ (1R) -1-[(hydroxyamino) carbonyl] butyl ⁇ -11-phenyldecanamide.
  • N-[((1R) -111-benzyl-2- (benzyloxyamino) -12-oxoethyl]-10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared according to the method described in Example 1, section 2 Prepared by a similar method.
  • N — ⁇ (1R) —1-[(benzyloxyamino) carbonyl] -13-phenylpropyl ⁇ —10-phenyl 722 mg of N — ⁇ (1R) 111 [(hydroxyamino) carbonyl] —3-phenylpropyl ⁇ —10-phenyldecanamid was obtained from nildecanamide (1 g).
  • N-[(1R) -12- (benzyloxyamino) -11-methyl-2-oxoethyl] _10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared according to the method described in the second section of Example 1. Prepared by a similar method.
  • N- ⁇ (1R) -5- (benzyloxycarbonyl) amino-11-((benzyloxyamino) carbonyl] pentyl ⁇ -10-phenyldecanamide (1 g) to N- ⁇ (1R) —5-amino-1-[(hydroxyamino) carbonyl] pentyl ⁇ 103-mg of 10-phenyldecanamide trifluoroacetate Obtained.
  • Example 1 N- ⁇ (1R) -5- (benzyloxycarbonyl) amino-1-[(benzyloxyamino) carbonyl] pentyl ⁇ —10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared in Example 1. It was prepared by a method similar to that described in section 2 of
  • N- ⁇ (1R) -1-[(t-butoxyamino) carbonyl] 3- (methylthio) propyl ⁇ -10-phenyldecanamide (1.0 g, 2.22 mmo 1)
  • a reagent prepared from acetic acid (TFA) (19 ml), water (0.5 ml), and ethanedithiol (0.5 ml) was added under ice-water cooling, stirred for 2 hours, and then stirred at room temperature for 4 hours. did.
  • N — ⁇ (1R, 2R) —2-benzyloxy 11-[(benzyloxyamino) carbonyl] propyl ⁇ —10-phen N- ⁇ (1R, 2R) -12-hydroxy-11-[(hydroxyamino) carbonyl] propyl ⁇ -11-phenyldecanamide was obtained from nildecanamide (lg) in an amount of 51.0 mg.
  • Benzyl-1-5-oxopentanoate (1.47 g) to (4R) -4-[ ⁇ 11-[(t-butoxycarbonyl) amino] ⁇ decanoyl ⁇ amino] 15- (hydroxyamino) —Oxopentanoic acid was obtained quantitatively.
  • Benzyl 2-aminopropanoate (33.9 g) and 9-decenoic acid (32.2 g) are dissolved in dichloromethane (400 ml), and under ice-cooling, WSC HC1 (36.3 g) is added for 4 hours. Stirred. After adding 1N-hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Bromide-4-cyanobenzylphosphonium (5.5 g) was dried at 85 ° C under reduced pressure for 1 hour, suspended in THF (50 ml), and sodium hydride (60%, 0.5%). 48 g) and stirred at room temperature for 1 hour. 2-[(9-oxononanoyl) amino] benzyl (33.3 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into 1N-hydrochloric acid under ice-cooling, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • N— [2- (Hydroxyamino) -1-methyl-12-oxoethyl] —10— (4-cyanophenyl) -19-decenamide (200 mg) was dissolved in methanol (5 ml) and dissolved in methanol (5 ml). % Palladium Z-carbon (20 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 7 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by thin-layer chromatography (stationary phase: silica gel, silica gel 60, 0.5 mm thick, mobile phase: ethyl acetate acetone 5Z 1). As a result, there were obtained 172 mg of N— [2- (hydroxyamino) -1-1-methyl-2-oxoethyl] —10— (4-cyanophenyl) decanamide.
  • N- [2- (hydroxyami-]-methyl-2-oxohexyl] -10- (3-cyanophenyl) -19-decenamide 200 mg
  • N- [2- (hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] -10-[(3-aminomethyl) phenyl] decanamid acetate 192 mg
  • N— [2- (hydroxyamino) -1-methyl-12-oxoethyl] -10- (2-cyanophenyl) -19-decenamide 200 mg was converted to N — [2- (Hydroxyamino) -11-methyl-12-oxoethyl] -10- (2-cyanophenyl) decanamide was obtained quantitatively.
  • N- [2- (hydroxyamino) -1-methyl-12-oxoethyl] -10- (2-cyanophenyl) -19-decenamide 200 mg was converted to N — [2 -— (Hydroxyamino) -1-1-methyl-1-oxo-ethyl] -10— [2- (aminomethyl) phenyl] decanamide (138 mg) was obtained.
  • Ether was added to separate two layers, and the aqueous layer was added with 1N-hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 102 The compound (200 mg) described in Example 102 was dissolved in ethanol (2.5 ml), and p-toluenesulfonylhydrazine (118 mg, 0.64 mmol) and trimethoxyborane (68.8 mg) were dissolved. , 0.66 mmol) and heated to reflux for 5 hours. During this time, a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (0.8 ml) was added in seven portions. After cooling to room temperature, 1 N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 102 To the compound of Example 102 (0.2 g ) was added water (11 ml), acetone (55 ml), IN-sodium hydroxide aqueous solution (7. Oml) and sodium hydrosulfite (92.3 mg). Was added and the mixture was heated under reflux for 0.5 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 1N monohydrochloric acid and ether were added to separate two layers. The aqueous layer was neutralized by adding sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • DL-alanyl hydroxamic acid (0.36 g) is suspended in acetonitrile (7.5 ml), diisopropylethylamine (1.2 ml) is added, and trimethylsilyl chloride (1. 0 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2.5 hours, the above-mentioned acid chloride solution of acetonitrile was added dropwise under ice-cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, ethyl acetate and a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate were added to separate two layers, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the organic layer was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, a 10% aqueous solution of citric acid, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the drying agent was filtered off, and the crystals obtained by concentration under reduced pressure were added with ether and collected by filtration to obtain 768 mg of the desired product.
  • the drying agent was filtered off, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by HPLC (column: YMC-ODS (SH-363-5) 3 cm ⁇ 25 cm; solvent: (solution A) 0.1% TFA / H 20 (Solution B) 0.1% TF AZCH 3 CN; Gradient: (B%: 0 ⁇ 20% (30 min) ⁇ 40% (150 min); Flow rate: 7 m 1 min; Detection: UV 220 nm Yield 49.7 mg (26.3%).
  • the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as an oil. Yield 2.61 g (89.4%).
  • the organic layer was washed sequentially with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the drying agent was filtered off, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (silica gel 25 g; solvent: chloroform-form-methanol (100: 1 ⁇ 50: 1 ⁇ 20: 1). )). Yield 238 mg (90.8%).
  • N-Benzyl N '— (3-phenylpropyl) thiopurea (31.4 g) was dissolved in a mixed solvent of methanol (50 ml) and THF (100 ml), and potassium carbonate (34.3 g) was dissolved. Was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The potassium carbonate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • N- (3_phenylpropyl) thioperia (19.2 g) was dissolved in acetone (250 ml), and potassium carbonate (17.8 g) was added. After methyl iodide (1.0 g) was added dropwise thereto under cooling with ice water, the mixture was heated to room temperature, stirred for 3 hours, and allowed to stand at room temperature for 2 days. The potassium carbonate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixed solvent of chloroform and hexane to give a solution of 3- (3- 15.1 g of ⁇ [imino (methylsulfanyl) methyl] amino ⁇ propyl) benzene was obtained.
  • 18.5 g of the obtained crude product and sodium hydrogencarbonate (6.89 g) were added to methylene chloride (50 ml) and water (100 ml). Under ice-cooling, benzyloxycarbonyl chloride (8.39 g) was added thereto, followed by heating to room temperature and stirring for 15 hours. Water is added and the mixture is extracted with black hole form.
  • the organic layer is washed with 1N-hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and dried over anhydrous Dried over magnesium sulfate.
  • the mixture was made weakly acidic with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Cinnamyl bromide (19.7 g) was dissolved in toluene (100 ml), ethylene glycol monobenzyl ether (15.2 g) was added, and toluene (180 ml) was added and dissolved. .
  • a 50% aqueous solution of sodium hydroxide (200 ml) and tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate (3.4 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the aqueous layer was extracted with toluene, and the combined organic layers were washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and water.
  • This crude product was dissolved in methanol (20 ml), 10% -PdC (wet) (0.25 g) was added, and the mixture was stirred for 3 hours under a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methanol (20 ml), and 10% —PdZC (wet) (0.25 g) was added. For 7 hours.
  • the catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.5 g of ethyl 6- (3-phenylpropoxy) hexanoate.
  • (2RS) Methyl 2- (5-hexenoylamino) propanoate (43.6 g) was dissolved in methanol (100 ml), and a 5 N aqueous solution of sodium hydroxide (88 ml) was added under ice cooling. And stirred at room temperature for 3 hours. Water was added, the mixture was washed with ether, 1N-hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (20.2 g) of (2RS) -2- (5-hexenoylamino) propanoic acid.
  • 0-Benzylhydroxyamine hydrochloride (1.1) was added, N-methylmorpholine (0.76 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N-hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 120 g, mobile phase: pore-form methanol). As a result, 2.55 g of t-butyl 9- (2-phenylethylamino) nonanoate was obtained.
  • T-butyl 9- (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonanoate (2.34 g) was dissolved in trifluoroacetic acid (5 ml) under ice cooling, and the temperature was gradually raised to room temperature. Stirred for minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2.24 g of 9- (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonanoic acid. This was used for the next reaction without further purification.
  • Example 1 From t-butyl 2- (4- (4- (5-phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanoylamino) propanoate (914 mg) in a manner similar to that described in section (C) of 54, — ⁇ 4— (5-Phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanoylamino ⁇ 81 mg of propanoic acid was obtained.
  • Example 1 56 From t-butyl 2- (4- (4- (5-phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanoylamino) propanoate (914 mg) in a manner similar to that described in section (C) of 54, — ⁇ 4— (5-Phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanoylamino ⁇ 81 mg of propanoic acid was obtained.
  • Example 1 56 From t-butyl 2- (4- (4-
  • N-t-butoxycarbonylaniline (734 mg) and ethyl 9-iodononanoate (1.186 g) were dissolved in dry tetrahydrofuran (8 ml), and the mixture was dissolved in ice-cooled 60% sodium hydride (152 m2). g ) was added. Further, dry N, N-dimethylformamide (8 ml) was added, and the mixture was reacted at the same temperature overnight. After diluting the reaction solution with getyl ether, ice water was added to stop the reaction. Add more ethyl acetate and extract Liquid. The organic layer was washed with water (4 times), washed with brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 70 g, mobile phase: hexane / ethyl acetate) ) To give 1.30 g of ethyl (N-t-butoxycarbonyl-N-phenylamino) nonanoate.

Abstract

Hydroxamic acid derivatives represented by the following general formula and useful as a matrix metalloprotease inhibitor: R-X-B-N(R1)-A-CO-NHOH, wherein R is an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or the like; X is optionally substituted alkylene or the like; B is carbonyl or the like; R1 is hydrogen or optionally substituted lower alkyl in the case wherein B is carbonyl or sulfonyl, and R1 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkanoyl or the like in the case wherein B is methylene; and A is methylene substituted with one or two optionally substituted lower alkyl groups.

Description

明 細 書 ヒドロキサム酸 技術分野  Description Hydroxamic acid Technical field
本発明は、 マトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤として有用なヒドロキサム 酸誘導体およびマトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤に関する。 背景技術  The present invention relates to a hydroxamic acid derivative useful as a matrix meta-oral protease inhibitor and a matrix meta-oral protease inhibitor. Background art
結合組織を構成する、 コラーゲン、 プロテオダリカンに代表される細胞外マト リックスは、 マトリックスプロテア一ゼと呼ばれる一群の蛋白質分解酵素によつ て代謝される。 そのマトリックスメタ口プロテア一ゼは、 コラゲナ一ゼ （マトリ ックスメタ口プロテア一ゼ一 1、 MMP— 1 ) 、 ゼラチナ一ゼ A (マトリックス メタ口プロテア一ゼ一 2、 MMP— 2) 、 ストロメリシン （マトリックスメタ口 プロテア一ゼ一 3、 MMP— 3) 、 ゼラチナ一ゼ B (マトリックスメタ口プロテ ァ一ゼ一 9、 MMP— 9) 、 コラゲナ一ゼ一3 (マトリックスメタ口プロテア一 ゼー 1 3、 MMP- 1 3 ) など、 現在 1 6種類が知られている。 細胞外マトリツ クスは、 正常では、 これらのマトリックスメタ口プロテア一ゼの合成、 分泌のレ ベルで、 あるいは細胞外での内在性阻害物質 （例えば、 T I M P (Tissue Inhibitor of matrix metal lo protease)) によって厳密に制御されている。 この バランスが崩れた場合に生じるプロテア一ゼ活性上昇と結合組織の破壊を症状と する疾患の関連性については多くの報告がある。  The extracellular matrix represented by collagen and proteodalican, which constitute connective tissue, is metabolized by a group of proteolytic enzymes called matrix proteases. The matrix meta-oral proteases include collagenase (matrix meta-oral protease 1-1, MMP-1), gelatinase A (matrix meta-oral protease 1-2, MMP-2), and stromelysin (matrix meta-oral). Mouth Proteases 3, MMP-3), Gelatinase B (Matrix Meta-Mouth Proteinase 9, MMP-9), Collagenase 1-3 (Matrix Meta-Mouth Proteinase 13, MMP-1) 3) Currently 16 types are known. Extracellular matrix is normally expressed at the level of synthesis and secretion of these matrix meta-oral proteases, or by endogenous extracellular inhibitors (e.g., TIMPs (Tissue Inhibitors of matrix metallo protease)). Tightly controlled. There are many reports on the relationship between elevated protease activity that occurs when this balance is disrupted and diseases that manifest as connective tissue destruction.
例えば、 関節軟骨の破壊が特徴である、 変形性関節症、 慢性関節リウマチ患者 の関節では、 マトリックスメタ口プロテアーゼ、 特にストロメリシン、 コラゲナ —ゼが高 レベルで検出 されている （ Arthr. Rheum. , 33, 388-397(1990)； S.M. Krane 等， "Modulation of matrix synthesis and degradation m joint inflammation, The Control of Tissue Damage", A. B. Glauert(Editor) , Elsevier Sci.Publ. , Amsterdam, 1988, Ch.14, pp. 179-195; Clin. Chim. Acta, 185， 73 - 80(1989); Arthr. Rheum. , 27, 305-312(1984); J.Clin. Invest., 84, 678 - 685(1989)) 。 For example, high levels of matrix meta-oral proteases, especially stromelysin and collagenase, have been detected in joints of patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis, which are characterized by the destruction of articular cartilage (Arthr. Rheum., 33). , 388-397 (1990); SM Krane et al., "Modulation of matrix synthesis and degradation m joint inflammation, The Control of Tissue Damage", AB Glauert (Editor), Elsevier Sci. Publ., Amsterdam, 1988, Ch. 14, pp. 179-195; Clin. Chim. Acta, 185, 73-80 (1989); Arthr. Rheum., 27, 305-312 (1984); Clin. Invest., 84, 678-685 (1989)).
癌細胞が組織を浸潤し、 転移して二次腫瘍を形成するためには、 基底膜を分解 するステップが必須であることから、 ゼラチナ一ゼ A， B等のマトリックスメタ 口プロテアーゼの発現、 酵素活性は、 癌細胞の浸潤、 転移能と関係している ( FEBS J.， 5, 2145-2154(1991); Trends Genet. , 6， 121-125(1990); Cancer Res. , 46， 1-7(1986)； Cell, 64, 327-336(1990)； Cancer and Metastasis Rev., 9, 305-319(1990)) 。  In order for cancer cells to invade tissues and metastasize to form a secondary tumor, a step of decomposing the basement membrane is essential, so expression of matrix meta-oral proteases such as gelatinases A and B, enzymes Activity is related to the invasion and metastatic potential of cancer cells (FEBS J., 5, 2145-2154 (1991); Trends Genet., 6, 121-125 (1990); Cancer Res., 46, 1- 7 (1986); Cell, 64, 327-336 (1990); Cancer and Metastasis Rev., 9, 305-319 (1990)).
歯肉炎を発症している組織から取り出した繊維芽細胞において、 コラゲナ一ゼ、 ストロメリシンが活性化されていることが確認されている （J. Periodontal Res.， 16, 417-424(1981)) 。 また、 それらの酵素レベルは、 歯肉炎の重度と関連づけら れている (J. Periodontal Res.， 22, 81-88(1987)) 。  It has been confirmed that collagenase and stromelysin are activated in fibroblasts extracted from tissues with gingivitis (J. Periodontal Res., 16, 417-424 (1981)). Also, their enzyme levels have been linked to the severity of gingivitis (J. Periodontal Res., 22, 81-88 (1987)).
コラゲナ一ゼ一 3 (マトリックスメタロプロテアーゼ— 1 3， MMP- 1 3 ) は慢性関節リュ一マチ患者の滑膜、 変形性関節症を発症しているヒト軟骨細胞で 発現している (J.Clin. Invest. , 97， 2011-2019(1996); J.Rheumatol. , 23， 509 - 595(1996); J.Biol.Chem. , 271, 23577-23581(1996); J.Clin. Invest. , 97， 761- 768(1996)) 。 また、 ΜΜΡ— 1 3は軟骨基質の主要な細胞外マトリックス構成成 分である I I型コラーゲン， ァグリカンに対する強力な分解活性を持ち、 軟骨変 形性関節症、 関節リューマチとの関連が指摘されている （J.Biol.Chem., 271, 1544-1550(1996); FEBS Lett" 380, 17 - 20(1996)) 。  Collagenase 13 (matrix metalloprotease-13, MMP-13) is expressed on the synovium of patients with rheumatoid arthritis and on human chondrocytes developing osteoarthritis (J. Clin Invest., 97, 2011-2019 (1996); J. Rheumatol., 23, 509-595 (1996); J. Biol. Chem., 271, 23577-23581 (1996); J. Clin. Invest., 97, 761-768 (1996)). In addition, ΜΜΡ-13 has strong degrading activity on collagen type II and aggrecan, which are the major components of the extracellular matrix of the cartilage matrix, and has been linked to cartilage osteoarthritis and rheumatoid arthritis. (J. Biol. Chem., 271, 1544-1550 (1996); FEBS Lett "380, 17-20 (1996)).
従って、 マトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤は、 変形性関節症、 慢性関節 リウマチなどの関節疾患、 癌細胞の転移、 歯肉炎などの治療剤、 予防剤として使 用できる。  Therefore, the matrix meta-oral protease inhibitor can be used as a therapeutic or prophylactic agent for osteoarthritis, joint diseases such as rheumatoid arthritis, metastasis of cancer cells, gingivitis and the like.
マトリックスメタ口プロテア一ゼは、 上述のような細胞外マトリックスの破壊 のほかにも、 腫瘍壊死因子の潜在型から成熟型への変換 （Nature, 370, 555- 557(1994)) 、 セリンプロテア一ゼ阻害物質である α 1—アンチトリプシンの分解 (FEBS Lett. , 279, 191-194(1991)) 、 マトリックスメタ口プロテアーゼ相互によ る活性化 (Biochemistry, 29, 10261-10670(1990); J. Biol. Chem. , 267, 21712- 21719(1992)) に関与している。 In addition to the above-mentioned extracellular matrix destruction, matrix meta-oral proteases also convert tumor necrosis factor from latent form to mature form (Nature, 370, 555-557 (1994)), serine proteinase. Of α 1-antitrypsin, an enzyme inhibitor (FEBS Lett., 279, 191-194 (1991)), activation by mutual interaction of matrix meta-oral proteases (Biochemistry, 29, 10261-10670 (1990); J. Biol. Chem., 267, 21712-21719 ( 1992)).
従って、 マトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤は、 抗炎症剤として使用でき る。  Therefore, matrix metaoral protease inhibitors can be used as anti-inflammatory agents.
WO 95/35275 には、 マトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤として有用なヒド ロキサム酸誘導体について記載されている。 しかし、 このヒドロキサム酸誘導体 の阻害試験の結果については記載されておらず、 またどのマトリックスメタロブ 口テア一ゼを阻害するかについては記載されていない。 発明の開示  WO 95/35275 describes hydroxamic acid derivatives useful as matrix meta-oral protease inhibitors. However, it does not disclose the results of the inhibition test of this hydroxamic acid derivative and does not disclose which matrix metallobutase is inhibited. Disclosure of the invention
本発明の課題は、 マトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤として有用な新規な 化合物、 および新規なマトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤を提供することに ある。  An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a matrix meta-oral protease inhibitor, and a novel matrix meta-oral protease inhibitor.
本発明者らは、 MMP— 3、 MMP— 1 3等のマトリックスメタ口プロテア一 ゼについての阻害活性を有する化合物について鋭意研究した結果、 ヒドロキサム 酸誘導体がすぐれた阻害作用を有することを見いだし、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies on compounds having an inhibitory activity on matrix meta-oral protease, such as MMP-3 and MMP-13, and have found that hydroxamic acid derivatives have excellent inhibitory activity. Completed the invention.
すなわち、 本発明は、  That is, the present invention
式 1 ： Equation 1:
R-X-B-N(R1)-A-CO-NHOH RXBN (R 1 ) -A-CO-NHOH
[式中、 Rは、 置換されてもよい炭化水素環式基、 置換されてもよい複素環式基、 置換されてもょレ、炭化水素環式基で置換されたビニル基、 置換されてもょレ、複素 環式基で置換されたビニル基または修飾されたアミノ基を表す。  [Wherein, R is an optionally substituted hydrocarbon cyclic group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydrocarbon group, a vinyl group substituted with a hydrocarbon cyclic group, Represents a vinyl group or a modified amino group substituted with a heterocyclic group.
Xは、 置換されてもよいアルキレン基、  X is an alkylene group which may be substituted,
式： - （CH2) m- Y - (CH2) n-Formula:-(CH 2 ) m -Y-(CH 2 ) n-
(式中、 Yは酸素原子または硫黄原子を表すか、 または低級アルキル基で置換され てもよいイミノ基を表す。 mおよび nはそれぞれ独立して 0〜 1 5の整数を表し、 かつ、 mおよび nの合計が 1〜20の整数である。 ただし、 nが 0である場合は、 Bはカルボニル基またはスルホニル基である。 （CH2) mおよび （CH2) nは独 立して置換基で置換されてもよい。 ） で表される基、 または、 (In the formula, Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, or represents an imino group optionally substituted with a lower alkyl group. M and n each independently represent an integer of 0 to 15, And the sum of m and n is an integer of 1-20. However, when n is 0, B is a carbonyl group or a sulfonyl group. (CH 2 ) m and (CH 2 ) n may be independently substituted with a substituent. ), Or
式： - （CH2) p— Z - (CH2) q - (式中、 Zはスルフィニル基、 スルホニル基、 カルボニル基、 一 NL 1— C ( = N L 1 ) 一 NL 1 -、 一 NL2 - CO - NL2 -、 —O— CONL2 -、 - C ON L 3 一または一 S02NL3—を表す。 ここで、 L 1は独立して水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基またはァリ —ルスルホニル基を表し、 L 2は独立して水素原子または低級アルキル基を表し、 L 3は水素原子または置換されてもよい低級アルキル基を表す。 pは 0〜 1 5の整 数を表し、 qは 1〜 1 5の整数を表し、 かつ、 pおよび qの合計が 1〜20の整 数である。 （CH2) pおよび （CH2) qは独立して置換基で置換されてもよ い。 ) で表される基を表す。 Formula:-(CH 2 ) p — Z-(CH 2 ) q- (where Z is a sulfinyl group, a sulfonyl group, a carbonyl group, one NL 1 — C (= NL 1 ) one NL 1- , one NL 2 —CO—NL 2 —, —O— CONL 2 —, —CON L 3 represents one or one of S 0 2 NL 3 — where L 1 is independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group , An aryloyl group, a lower alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, L 2 independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and L 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted. p represents an integer of 0 to 15, q represents an integer of 1 to 15, and the sum of p and q is an integer of 1 to 20. (CH 2 ) p and (CH 2 ) q may be independently substituted with a substituent.) represents a group represented by:
Bは、 カルボニル基、 メチレン基またはスルホ二ル基を表す。  B represents a carbonyl group, a methylene group or a sulfonyl group.
R1は、 Bがカルボニル基またはスルホニル基である場合は、 水素原子または置 換されてもよい低級アルキル基を表し、 Bがメチレン基である場合は、 水素原子、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されてもよい低級アルカノィル基、 また は置換されてもよい低級アルキルスルホ二ル基を表す。 R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group when B is a carbonyl group or a sulfonyl group, and a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group when B is a methylene group. A lower alkanoyl group which may be substituted, or a lower alkylsulfonyl group which may be substituted.
Aは、 置換されてもよい低級アルキル基 1または 2個で置換されたメチレン基 を表す。 ]  A represents a methylene group substituted with one or two lower alkyl groups which may be substituted. ]
で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩を含有するマト リックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤に関する。 さらに、 本発明は、 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a matrix meta-oral protease inhibitor. Further, the present invention provides
式 2 ： Equation 2:
R-X1 -B-N(R1)-A1 -CO-NHOH RX 1 -BN (R 1 ) -A 1 -CO-NHOH
[式中、 R、 R1および Bは前記と同義である。 A 1および X 1は以下の通りである。 [Wherein, R, R 1 and B are as defined above. A 1 and X 1 are as follows.
( 1 ) A1は、 置換されてもよい低級アルキル基 1 または 2個で置換されたメチレ ン基を表す。 (1) A 1 represents a methylene group substituted with one or two lower alkyl groups which may be substituted.
X1は、 置換されてもよい炭素数 3〜 20のアルキレン基、 X 1 is an alkylene group having 3 to 20 carbon atoms which may be substituted,
式： - （CH2) m l-Y- (CH2) n l-Formula:-(CH 2 ) ml -Y- (CH 2 ) nl-
(式中、 Yは前記と同義である。 m 1および η 1はそれぞれ独立して 0〜 1 5 の整数を表し、 かつ、 m 1および η 1の合計が 3〜 20の整数である。 （CH 2) m lおよび （CH2) n lは独立して置換基で置換されてもよい。 ただし、 n 1が 0である場合は、 Bはカルボニル基またはスルホニル基である。 ） で表さ れる基、 もしくは、 (Wherein, Y has the same meaning as described above. M 1 and η 1 each independently represent an integer of 0 to 15 and the sum of m 1 and η 1 is an integer of 3 to 20.) CH 2) ml and (CH 2 ) nl may be independently substituted with a substituent, provided that when n 1 is 0, B is a carbonyl group or a sulfonyl group. Or
式： ― (CH2) p :-Z- (CH2) q l— Formula: ― (CH 2 ) p: -Z- (CH 2 ) ql —
(式中、 Zは前記と同義である。 p 1は 0〜 1 5の整数を表し、 1は3〜 1 5の整数を表し、 かつ、 p 1および q 1の合計が 3〜20の整数である。 （C H2) p lおよび （CH2) q lは独立して置換基で置換されてもよい。 ） で表さ れる基を表す。 (In the formula, Z is as defined above. P 1 represents an integer of 0 to 15, 1 represents an integer of 3 to 15, and the sum of p 1 and q 1 is an integer of 3 to 20. (CH 2 ) pl and (CH 2 ) ql may be independently substituted with a substituent.).
または、  Or
(2) A1が、 (2) A 1 is
式： R2 - (CH 2) i - Z 1 - (CH2) j -CH = Formula: R 2- (CH 2 ) i -Z 1- (CH 2 ) j -CH =
{式中、 R2は、 置換されてもよい炭化水素環式基、 置換されてもよい複素環式 基、 置換されてもよい炭化水素環式基で置換されたビニル基、 置換されてもよ い複素環式基で置換されたビニル基または修飾されたアミノ基を表す。 Z 1は、 一 CONL2—、 — S 02NL2—または— 0— CONL2—を表す （ L 2は前 記と同義である。 ） 。 iは 1〜7の整数を表し、 jは 1、 2、 3、 5または 6 を表す。 （CH2) ;および （CH2) 』は独立して置換基で置換されてもよ い。 } で表される置換メチレン基を表す場合は、 (Wherein R 2 is an optionally substituted hydrocarbon cyclic group, an optionally substituted heterocyclic group, a vinyl group substituted with an optionally substituted hydrocarbon cyclic group, Represents a vinyl group or a modified amino group substituted with a heterocyclic group. Z 1 represents one CONL 2 —, — S 0 2 NL 2 — or — 0— CONL 2 — (L 2 is as defined above). i represents an integer of 1 to 7, and j represents 1, 2, 3, 5 or 6. (CH 2 ) ; and (CH 2 ) "may be independently substituted with a substituent. } Represents a substituted methylene group represented by
X1は、 置換されてもよい炭素数 1もしくは 2のアルキレン基、 X 1 is an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted,
式： ― （CH2) m2-Y- (CH2) n 2— (式中、 Yは前記と同義である。 m 2および η 2はそれぞれ独立して 0から 2 の整数を表し、 かつ、 m 2および η 2の合計が 1または 2である。 ただし、 η 2が 0である場合は、 Βはカルボニル基またはスルホニル基である。 （CH 2) m 2および （CH2) n 2は独立して置換基で置換されてもよい。 ) で表され る基、 もしくは、 Formula: — (CH 2 ) m2 -Y- (CH 2 ) n 2 — (Wherein, Y has the same meaning as described above. M 2 and η 2 each independently represent an integer of 0 to 2, and the sum of m 2 and η 2 is 1 or 2. However, η 2 Is a carbonyl group or a sulfonyl group when is 0. (CH 2) m 2 and (CH 2 ) n 2 may be independently substituted with a substituent. Or
式： - （CH2) p 2 - Z- (CH2) q 2_ Formula: - (CH 2) p 2 - Z- (CH 2) q 2 _
(式中、 Zは前記と同義である。 p 2は 0〜 1 5の整数を表し、 q 2は 1また は 2を表す。 （CH2) p 2および （CH2) q 2は独立して置換基で置換されて もよい。 ) で表される基を表してもよい。 ] (Wherein, Z is the same as defined above. P 2 represents an integer of 0 to 1 5, q 2 is 1 or represents a 2. (CH 2) p 2 and (CH 2) q 2 are independently And may be substituted with a substituent.). ]
で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩に関する。 炭化水素環式基としては、 脂肪族炭化水素環式基と芳香族炭化水素環式基 （ァ リール基） が挙げられる。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of the hydrocarbon cyclic group include an aliphatic hydrocarbon cyclic group and an aromatic hydrocarbon cyclic group (aryl group).
脂肪族炭化水素環式基としては、 例えば、 飽和もしくは不飽和の炭素数 5〜 8 の脂肪族炭化水素環式基が挙げられ、 具体的には、 シクロペンチル、 シクロペン テニル、 シクロへキシル、 シクロへキセニル、 シクロへプチル等が挙げられる。 ァリール基としては、 例えば、 炭素数 6〜 1 0のァリール基が挙げられ、 具体 的には、 フエニル、 ナフチル等が挙げられる。  Examples of the aliphatic hydrocarbon cyclic group include, for example, a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon cyclic group having 5 to 8 carbon atoms. Specifically, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, and cyclohexyl Xenyl, cycloheptyl and the like. Examples of aryl groups include aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenyl and naphthyl.
複素環式基としては、 脂肪族複素環式基と芳香族複素環式基が挙げられる。 脂肪族複素環式基としては、 例えば、 1〜4個の窒素原子、 酸素原子または Z および硫黄原子を含有する環構成原子数が 5〜 1 0の飽和もしくは不飽和の単環 もしくは 2環の脂肪族複素環式基が挙げられる。 具体的には、 ピペリジル、 ピぺ ラジニル、 ピベリジニル、 モルホリニル等の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群 から任意に選ばれた 1ないし 2個のへテロ原子を含む単環の 6員飽和複素環式基、 ォキソラニル、 ピロリジニル、 ビラゾリジニル等の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原 子の群から任意に選ばれた 1ないし 2個のへテロ原子を含む単環の 5員飽和複素 環式基、 イソインドリル、 ィンドリニル、 2 H， 3 H—べンゾ [ d ] イソチアゾ —ルー 2—ィル基、 5 H， 6 H , 7 H—ピロ口 [ 3 , 4— b ] ピリジン— 6—ィ ル基等の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 2個の ヘテロ原子を含む 2環の 9員飽和複素環式基、 クロマニル、 インクロマニル等の 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 2個のへテロ原 子を含む 2環の 1 0員飽和複素環式基、 ィミダゾリニル、 ピ口リニル、 ピラゾリ ニル等の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 2個の ヘテロ原子を含む単環の 5員不飽和複素環式基、 ビラニル等の酸素原子、 窒素原 子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 2個のへテロ原子を含む単環の 6 員不飽和複素環式基等が挙げられる。 Examples of the heterocyclic group include an aliphatic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group. Examples of the aliphatic heterocyclic group include a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic monocyclic or bicyclic ring having 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, or 5 to 10 ring-containing atoms containing Z and sulfur atoms. And aliphatic heterocyclic groups. Specifically, a monocyclic 6-membered saturated heterocyclic ring containing one or two heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms such as piperidyl, piperazinyl, piberidinyl, and morpholinyl A monocyclic 5-membered saturated heterocyclic group containing one or two heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom, such as a formula group, oxolanyl, pyrrolidinyl, and birazolidinyl; isoindolyl; Indrinyl, 2H, 3H-benzo [d] isothiazo —Ru-2-yl group, 5H, 6H, 7H—Pyro mouth [3,4-b] pyridine—arbitrarily selected from the group of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms such as 6-yl group One or two heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms, such as two-ring 9-membered saturated heterocyclic groups containing one or two heteroatoms, chromanyl, inchromanil, etc. Containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms such as bicyclic 10-membered saturated heterocyclic groups including imidazoles, imidazolinyl, pipolinyl, and pyrazolinyl A monocyclic 6-membered unsaturated heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a monocyclic 5-membered unsaturated heterocyclic group, an oxygen atom such as vilanyl, a nitrogen atom, and a sulfur atom And a cyclic group.
芳香族複素環式基としては、 例えば、 1〜 5個の窒素原子、 酸素原子または/ および硫黄原子を含有する環構成原子数が 5〜 1 4の単環、 2環または 3環の芳 香族複素環式基が挙げられる。 具体的には、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピラジ二 ル等の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 2個のへ テロ原子を含む単環の 6員複素環式基、 イミダゾリル、 フリル、 2 —ォキソ— 1， 3—ジォキソレニル、 チェニル、 ピロリル等の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の 群から任意に選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を含む単環の 5員複素環式基、 キノリル、 イソキノリル、 インドリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾフリル等の 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 3個のへテロ原 子を含む 2環の 9ないし 1 0員複素環基、 アントラキノリル等の酸素原子、 窒素 原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を含む 3環の 1 2ないし 1 4員複素環基等が挙げられる。 炭化水素環式基で置換されたビニル基および複素環式基で置換されたビニル基 におけるその置換位置としては、 ビニル基のいずれの位置でもよいが、 好ましく はビニル基の 2位が挙げられ、 特に好ましくはビニル基の 2位であってトランス の位置が挙げられる。 置換炭化水素環式基および置換複素環式基の置換基としては、 例えば以下の基 が挙げられ、 任意に選ばれる 1ないし 3の基が置換してもよい。 Examples of the aromatic heterocyclic group include monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic rings having 1 to 5 nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms and having 5 to 14 ring atoms. Group heterocyclic groups. Specifically, a monocyclic 6-membered heterocyclic group containing one or two heteroatoms arbitrarily selected from the group of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms such as pyridyl, pyridazinyl, and pyrazinyl; 5-membered monocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur such as imidazolyl, furyl, 2-oxo-1,3-dioxorenyl, phenyl, and pyrrolyl Heterocyclic group, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuryl and other oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur containing two or more hetero atoms selected from the group of sulfur atoms. A zero-membered heterocyclic group, an oxygen atom such as anthraquinolyl, a nitrogen atom, a three-ring 12- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group of sulfur atoms, and the like. Can be The substitution position of the vinyl group substituted by the hydrocarbon cyclic group and the vinyl group substituted by the heterocyclic group may be any position of the vinyl group, but preferably includes the 2-position of the vinyl group. Particularly preferred is the trans position at the 2-position of the vinyl group. Examples of the substituent of the substituted hydrocarbon cyclic group and the substituted heterocyclic group include the following groups, and optionally selected 1 to 3 groups may be substituted.
基： 低級アルキル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 一 C O 一 N H O H、 アミノ基、 低級アルキル置換アミノ基 （低級アルキル基 1 または 2 個が置換してもよい） 、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 力ルバモイル基、 低級 アルキル置換力ルバモイル基、 グァニジノカルボニル基、 低級アルカノィルアミ ノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 ァミノ低級アルキル基、 シァノ低級アルキル基、 低級アルカノィルアミノ低級アルキル基、 低級アルキルスルホニルァミノ低級ァ ルキル基、 低級アルコキシカルボニルァミノ低級アルキル基、 ァリ一ルスルホニ ルァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ低級アルキル基、 グァニジノ基、 置換グァニジノ基 （本置換基としては、 例えば低級アルキル基、 低級アルカノィ ル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基が挙げら れ、 1ないし 3個が置換してもよい） 、 グァニジノ低級アルキル基、 置換グァニ ジノ低級アルキル基、 ウレイド基、 置換ウレイ ド基 （本置換基としては、 例えば 低級アルキル基が挙げられ、 1ないし 3個が置換してもよい） 、 低級アルキルチ ォ基、 低級アルキルスルホニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アミジ ノ基、 置換アミジノ基 （本置換基としては、 例えば低級アルキル基、 低級アル力 ノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基が挙 げられ、 1ないし 3個が置換してもよい） 、 チオール基、 水酸基、 ォキソ基、 ス ルホ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 ァロイルォキシ基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 ァロイルォ キシ低級アルキル基、 炭化水素環式基、 複素環式基、 置換された炭化水素環式基 {この置換基としては、 例えば低級アルキル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 — C O _ N H O H、 アミノ基、 低級アルキル置換アミノ基 （低級 アルキル基 1 または 2個が置換してもよい） 、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル置換力ルバモイル基、 グァニジノカルボニル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルコキシ カルボニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 ァミノ低級アルキル基、 低 級アルカノィルアミノ低級アルキル基、 低級アルキルスルホニルアミノ低級アル キル基、 低級アルコキシカルボニルァミノ低級アルキル基、 ァリ一ルスルホニル ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ低級アルキル基、 グァニジノ基、 置 換グァニジニノ基 （本置換基としては、 例えば低級アルキル基、 低級アルカノィ ル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基が挙げら れ、 1ないし 3個置換してもよい） 、 グァニジノ低級アルキル基、 置換グァニジ ノ低級アルキル基、 ウレイ ド基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル 基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アミジノ基、 置換アミジノ基 （本置換 基としては、 例えば低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級ァ ルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基が挙げられ、 1ないし 3個が置換し てもよい） 、 チオール基、 水酸基、 スルホ基、 ホルミル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 ァロイルォキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低 級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 ァロイルォキシ低級アルキル基が挙げら れ、 1ないし 3個置換してもよい } 、 置換された複素環式基 （この置換基として は、 「置換された炭化水素環式基」 における置換基と同じものが挙げられ、 1な いし 3個が置換してもよい） 。 Rにおける置換炭化水素環式基および置換複素環式基の置換基における好まし い基としては、 例えば以下の基が挙げられる。 Groups: lower alkyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, one CO-NHOH, amino group, lower alkyl-substituted amino group (one or two lower alkyl groups may be substituted), tri-lower alkyl ammonium group, Rubamoyl group, lower alkyl substitution rubamoyl group, guanidinocarbonyl group, lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, arylsulfonylamino group, amino lower alkyl group, Lower alkyl group, lower alkanoylamino lower alkyl group, lower alkylsulfonylamino lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino lower alkyl group, arylsulfonylamino lower alkyl group, lower alkylamino lower alkyl group, guanidino Group, substitution group Nidino group (Examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkanol group, an aroyl group, a lower alkylsulfonyl group, and an arylsulfonyl group, and 1 to 3 may be substituted), Guanidino lower alkyl group, substituted guanidino lower alkyl group, ureido group, substituted ureido group (this substituent includes, for example, a lower alkyl group, and one to three may be substituted); a lower alkylthio group , A lower alkylsulfonyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, an amidino group, a substituted amidino group (for example, a lower alkyl group, a lower alkyl group, an aryloyl group, a lower alkylsulfonyl group, Monosulfonyl group, and 1 to 3 may be substituted), thiol group, hydroxyl group, oxo group, sulfur E group, lower alkoxy group, lower alkanoyloxy group, aroyloxy group, hydroxy lower alkyl group, lower alkanoyloxy lower alkyl group, arlooxy lower alkyl group, hydrocarbon cyclic group, heterocyclic group, substitution A substituted hydrocarbon cyclic group {for example, a lower alkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, —CO _NHOH, an amino group, a lower alkyl-substituted amino group (where one or two lower alkyl groups are substituted) May be used), tri-lower alkylammonio group, rubamoyl group, lower alkyl-substituted rubamoyl group, guanidinocarbonyl group, Lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkoxycarbonylcarbonylamino group, arylsulfonylamino group, amino lower alkyl group, lower alkanoylamino lower alkyl group, lower alkylsulfonylamino lower group Alkyl group, lower alkoxycarbonylamino lower alkyl group, arylsulfonylamino lower alkyl group, lower alkylamino lower alkyl group, guanidino group, substituted guanidino group (for example, lower alkyl group, lower alkyl group) An alkanol group, an arylo group, a lower alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, which may be substituted with 1 to 3), a guanidino lower alkyl group, a substituted guanidino lower alkyl group, a ureido group, Lower alkylthio group, lower alkylsulfoni Group, nitro group, cyano group, halogen atom, amidino group, substituted amidino group (Examples of the substituent include lower alkyl group, lower alkanoyl group, arylo group, lower alkylsulfonyl group, and arylsulfonyl group. Thiol group, hydroxyl group, sulfo group, formyl group, lower alkoxy group, lower alkanoyloxy group, aroyloxy group, hydroxy lower alkyl group, lower alkanoyloxy A lower alkyl group, an aryloxy lower alkyl group, which may be substituted with 1 to 3 substituent (s)}, a substituted heterocyclic group (this substituent may be substituted in the “substituted hydrocarbon cyclic group”). The same groups as those mentioned above may be mentioned, and one or three may be substituted.). Preferred groups in the substituent of the substituted hydrocarbon cyclic group and the substituted heterocyclic group in R include, for example, the following groups.
基： カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 ァミノ低級ァ ルキル基、 シァノ低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニルァミノ低級アルキ ル基、 グァニジノ低級アルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミジノ基、 低級アル キル基、 水酸基、 ォキソ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 低級アルキルァ ミノ低級アルキル基、 低級アルカノィルァミノ基。 Groups: carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, amino group, amino lower alkyl group, cyano lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino lower alkyl group, guanidino lower alkyl group, nitro group, cyano group, amidino group, lower alkyl group Kill group, hydroxyl group, oxo group, lower alkoxy group, halogen atom, lower alkylamino lower alkyl group, lower alkanoylamino group.
さらに好ましい基としては、 例えば以下の基が挙げられる。 基： カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 アミノ基、 アミノメチル基、 ァ ミノプロピル基、 シァノエチル基、 グァニジノメチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミジノ基、 水酸基、 ォキソ基、 メ トキシ基、 プロピル基、 フッ素原子、 塩素原 子、 t —ブトキシカルボニルアミノエチル基。 修飾されたァミノ基における修飾基としては、 通常使用される保護基 （例え ば、 "Protect ive Groups in Organ i c Synthes i s, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, A Wi ley-Intersc ience Publ i cat i on, New York; "ペプチド合成の基礎と実験" 泉屋 信夫ら、 丸善に記載のもの） 等を使用することができる。 具体的な修飾基として は、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 t —ブチルォキシカルボニル基等の ウレタン型修飾基、 ァセチル等のアミ ド型修飾基、 フタロイル等の環状イミ ド型 修飾基、 ァリル等のァリル型修飾基、 ベンジル等のベンジル型修飾基、 t -プチ ルジメチルシリル基等のシリル型修飾基等が挙げられる。 アルキレン基としては、 例えば、 直鎖または分枝鎖の炭素数 1〜 2 0のアルキ レン基が挙げられ、 具体的には、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメ チレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ノナメチレン、 3—メチルノナメチ レン、 デカメチレン、 ゥンデカメチレン、 ドデカメチレン、 エイコサメチレン等 が挙げられる。 置換アルキレン基の置換基、 および （C H 2 ) m等で表されるアルキレン鎖の置 換基としては、 例えば以下に挙げる基が挙げられ、 任意に選ばれる 1ないし 3個 の基が置換してもよい。 More preferred groups include, for example, the following groups. Group: carboxyl group, methoxycarbonyl group, amino group, aminomethyl group, aminopropyl group, cyanoethyl group, guanidinomethyl group, nitro group, cyano group, amidino group, hydroxyl group, oxo group, methoxy group, propyl group, fluorine atom , Chlorine atom, t-butoxycarbonylaminoethyl group. As the modifying group in the modified amino group, a commonly used protecting group (for example, “Protective Groups in Organic Synthes is, TW Greene, PGM Wuts, A Wiley-Interscience Publication, New York; “Basic and Experimental Peptide Synthesis” Nobuo Izumiya et al., Described in Maruzen), etc. Specific modifying groups include, for example, benzyloxycarbonyl group, t-butyloxycarbonyl group Urethane-type modifying group such as a group, amide-type modifying group such as acetyl, cyclic imid-type modifying group such as phthaloyl, aryl-type modifying group such as aryl, benzyl-type modifying group such as benzyl, t-butyldimethylsilyl group Examples of the alkylene group include a linear or branched alkylene group having 1 to 20 carbon atoms, and specifically, methylene, ethylene, and trimethylene. Tetramethylene styrene, pentamethylene, to Kisamechiren, nonamethylene, 3 Mechirunonamechi Ren, decamethylene, Undekamechiren, dodecamethylene, eicosapentaenoic methylene, and the like. Substituents of the substituted alkylene group, and (CH 2) alkylene represented by m, etc. Examples of the chain-substituting group include the following groups, and one to three arbitrarily selected groups may be substituted.
基： 低級アルキル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 —C O — N H O H、 アミノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル置換力ルバモイル基、 グ ァニジノカルボニル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァ ミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 ァ ミノ低級アルキル基、 低級アルカノィルァミノ低級アルキル基、 低級アルキルス ルホニルアミノ低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキル 基、 ァリールスルホニルァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ低級アルキ ル基、 グァニジノ基、 置換グァニジノ基 （本置換基としては、 例えば低級アルキ ル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリール スルホニル基が挙げられ、 1 または 3個置換してもよい） 、 グァニジノ低級アル キル基、 置換グァニジノ低級アルキル基、 ウレイド基、 低級アルキルチオ基、 低 級アルキルスルホニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アミジノ基、 置 換アミジノ基 （本置換基としては、 例えば低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基が挙げられ、 1 ないし 3個置換してもよい） 、 チオール基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルカノィルォキシ基、 ァロイルォキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アル カノィルォキシ低級アルキル基、 ァロイルォキシ低級アルキル基、 低級アルキル ァミノ低級アルキル基、 — C O— N H O Hで置換された低級アルキル基、 グァニ Groups: lower alkyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, —CO—NHOH, amino group, carbamoyl group, lower alkyl substitution rubamoyl group, guanidinocarbonyl group, lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonyl Amino group, lower alkoxycarbonylamino group, arylsulfonylamino group, amino lower alkyl group, lower alkanoylamino lower alkyl group, lower alkyls Lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino lower alkyl group, arylsulfonylamino lower alkyl group, lower alkylamino lower alkyl group, guanidino group, substituted guanidino group (for example, lower alkyl group, lower alkyl group) Alkanoyl, aryloyl, lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and one or three may be substituted), guanidino lower alkyl, substituted guanidino lower alkyl, ureido, lower alkylthio, lower Alkylsulfonyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, amidino group, substituted amidino group (as the substituent, for example, lower alkyl group, lower alkanoyl group, arylo group, lower alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group But Thiol group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower alkanoyloxy group, aroyloxy group, hydroxy lower alkyl group, lower alkanoyloxy lower alkyl group, aroyloxy lower alkyl group, lower alkyl amino Lower alkyl group, — lower alkyl group substituted with CO—NHOH, Guani
低級アルキル基としては、 例えば、 直鎖または分枝鎖の炭素数 1〜7のアルキ ル基が挙げられ、 具体的には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 1ーメチルェチル、 ブチル、 1 一メチルプロピル、 2—メチルプロピル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプ チル等が挙げられる。 The lower alkyl group includes, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2 — Methylpropyl, pentyl, hexyl, heptyl and the like.
R 1における置換低級アルキル基、 置換アルカノィル基および置換アルキルスル ホニル基の置換基、 ならびに L 3における置換低級アルキル基の置換基としては、 例えば以下の基が挙げられ、 任意に選ばれる 1ないし 3個の基が置換してもよい。 基： カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 一 C O— N H O H、 アミ ノ基、 低級アルキル置換アミノ基 （低級アルキル基 1 または 2個が置換してもよ い） 、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル置換カル バモイル基、 グァニジノカルボニル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキ ルスルホニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 グァニジノ基、 置 換グァ二ジノ基 （本置換基としては、 例えば低級アルキル基、 低級アルカノィル 基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルフィニル基、 が挙げられ、 1 ないし 3個置換してもよい） 、 ウレイ ド基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキル スルホニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アミジノ基、 置換アミジノ 基 （本置換基としては、 例えば低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 スルホ基、 低級アルキルスルホニル基が挙げられ、 1ないし 3個置換してもよい） 、 チォー ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基。 式 1の Aまたは式 2の A 1で表される低級アルキル基 1 または 2個で置換された メチレン基としては、 具体的には、 ェチリデン、 プロピリデン、 2—メチルプロ ピリデン、 ブチリデン、 ペンチリデン、 イソプロピリデン、 1 一メチルプロピリ デン、 1ーメチルブチリデン、 1 ーメチルペンチリデン、 へキシリデン、 ォクチ リデン、 2—メチルプチリデン、 3—メチルプチリデン等が挙げられる。 Examples of the substituted lower alkyl group, the substituted alkanoyl group and the substituted alkylsulfonyl group in R 1, and the substituted lower alkyl group in L 3 include the following groups. Groups may be substituted. Groups: carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, mono-CO—NHOH, amino group, lower alkyl-substituted amino group (one or two lower alkyl groups may be substituted), tri-lower alkylammonio group, carbamoyl Group, lower alkyl-substituted carbamoyl group, guanidinocarbonyl group, lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, guanidino group, Substituted guanidino group (this substituent includes, for example, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfinyl group, and may be substituted with 1 to 3 groups), a ureido group, Lower alkylthio group, lower alkylsulfonyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, amidino group, substituted amidino group (Examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a sulfo group, and a lower alkylsulfonyl group. , 1 to 3 substituents), thiol group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower alkanoyloxy group. Specific examples of the methylene group substituted by one or two lower alkyl groups represented by A in Formula 1 or A 1 in Formula 2 include ethylidene, propylidene, 2-methylpropylidene, butylidene, pentylidene, and isopropylidene. , 1-methylpropylidene, 1-methylbutylidene, 1-methylpentylidene, hexylidene, octylidene, 2-methylbutylidene, 3-methylbutylidene and the like.
式 1の Aまたは式 2の A 1の中の置換低級アルキル基における置換基としては、 例えば以下に挙げる基が挙げられ、 任意に選ばれる 1ないし 3個の基が置換して もよい。 Examples of the substituent in the substituted lower alkyl group in A in Formula 1 or A 1 in Formula 2 include the following groups, and one to three groups selected arbitrarily may be substituted.
基： 低級アルキル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 一 C O — N H O H、 アミノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル置換力ルバモイル基、 グ ァニジノカルボニル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァ ミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 グ ァニジノ基、 置換グァニジノ基 （本置換基としては、 例えば低級アルキル基、 低 級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニ ル基が挙げられ、 1ないし 3個が置換してもよい） 、 ウレイド基、 置換ウレイ ド 基 （本置換基としては、 例えば低級アルキル基が挙げられ、 1ないし 3個が置換 してもよい） 、 低級アルキルチオ基、 カルボキシル低級アルキルチオ基、 低級ァ ルキルスルホニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アミジノ基、 置換ァ ミジノ基 （本置換基としては、 例えば低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 ァ ロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基が挙げられ、 1な いし 3個置換してもよい） 、 チオール基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキ シル低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 ァロイルォキシ基、 置換さ れてもよい炭化水素環式基 （この置換基としては、 前記の 「置換された炭化水素 環式基」 における置換基と同じものが挙げられ、 1ないし 3個が置換してもよい ) 、 置換されてもよい複素環式基 （この置換基としては、 前記の 「置換された炭 化水素環式基」 における置換基と同じものが挙げられ、 1ないし 3個が置換して もよい） 、 置換されてもよい炭化水素環式基で置換されたビニル基、 置換されて もよい複素環式基で置換されたビニル基、 修飾されたァミノ基、 低級アルキル置 換ァミノ基 （低級アルキル基 1 または 2個が置換してもよい） 、 トリ低級アルキ ルアンモニォ基、 低級アルキルスルフィニル基、 スルホ基、 テトラゾリル基、 力 ルボキシメチルチオ基、 カルボキシメチル置換アミノ基 （カルボキシメチル基 1 または 2個が置換してもよい） 、 トリ （カルボキシメチル） アンモニォ基、 カル ボキシメチルスルホニル基、 カルボキシメチルスルフィエル基、 式： R 2— ( C H 2 ) i — Z 1— ( C H 2 ) j - {式中、 Z 1 R 2、 i および j は前記と同義である 。 } で表される基。 式 1における一 N H— A— C O—、 または式 2における一 N H— A 1—C O—で 表される基としては、 例えば、 αアミノ酸の残基が含まれる。 具体的には、 ァラ ニン、 バリン、 ノルパリン、 ロイシン、 イソロイシン、 ノルロイシン、 セリン、 スレオニン、 ァスパラギン酸、 ァスパラギン、 グルタミン酸、 グルタミン、 ホモ グルタミン酸、 ホモグルタミン、 リジン、 ヒドロキシリジン、 オル二チン、 アル ギニン、 ヒスチジン、 ホモヒスチジン、 フエ二ルァラニン、 ホモフエ二ルァラ二 ン、 チロシン、 トリブトファン、 システィン、 メチォニン、 メチォニンスルホキ シド、 メチォニンスルホン、 ホモシトルリン、 シトルリン、 /3—メチルダルタミ ン酸、 /3—メチルホモグルタミン酸、 0—カルボキシメチルスレオニン、 S—力 ルボキシメチルぺニシラミン、 ct， 9ージァミノプロピオン酸等の残基が挙げら れる。 Group: lower alkyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, mono-CO—NHOH, amino group, carbamoyl group, lower alkyl substitution rubamoyl group, guanidinocarbonyl group, lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonyl Amino group, lower alkoxycarbonylamino group, arylsulfonylamino group, guanidino group, substituted guanidino group (for example, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, an arylo group, a lower alkylsulfonyl Group, arylsulfonyl group, 1 to 3 may be substituted), ureido group, substituted ureido group (this substituent includes, for example, lower alkyl group, and 1 to 3 May be substituted), lower alkylthio group, carboxyl lower alkylthio group, lower alkyl group Rusulfonyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, amidino group, substituted amidino group (Examples of this substituent include lower alkyl group, lower alkanoyl group, A loyl group, a lower alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, which may be substituted with 1 or 3), a thiol group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group Group, aryloxy group, hydrocarbon group which may be substituted (this substituent is the same as the substituent in the above-mentioned “substituted hydrocarbon cyclic group”, and 1 to 3 Optionally substituted), an optionally substituted heterocyclic group (as the substituent, the same substituents as those in the above-mentioned “substituted hydrocarbon cyclic group”, and 1 to 3 May be substituted), a vinyl group substituted with an optionally substituted hydrocarbon cyclic group, a vinyl group substituted with an optionally substituted heterocyclic group, a modified amino group, a lower alkyl group Amino group (one or two lower alkyl groups may be substituted), tri-lower alkylammonio group, lower alkylsulfinyl group, sulfo group, tetrazolyl group, carboxymethylthio group, carboxymethyl-substituted amino group (carboxymethyl group One or two may be substituted), tri (carboxymethyl) ammonio group, carboxymethylsulfonyl group, carboxymethylsulfiel group, formula: R 2 — (CH 2 ) i — Z 1 — (CH 2 ) j-{wherein, Z 1 R 2 , i and j are as defined above. } A group represented by The group represented by one NH—A—CO— in Formula 1 or one NH—A 1 —CO— in Formula 2 includes, for example, a residue of an α-amino acid. Specifically, alanine, valine, norparin, leucine, isoleucine, norleucine, serine, threonine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glutamine, homoglutamic acid, homoglutamine, lysine, hydroxylysine, orditin, arginine, Histidine, homohistidine, fenylalanine, homophenylalanine, tyrosine, tributofan, cystine, methionine, methionine sulfoxide, methionine sulfone, homocitrulline, citrulline, / 3-methyldaltaminate, / 3-— Residues such as methyl homoglutamic acid, 0-carboxymethylthreonine, S-force ruboxymethylpenicillamine, ct, 9-diaminopropionic acid It is.
式 1における一 NH— A— CO—、 または式 2における一 NH— A1—CO—で 表される基として、 好ましくは、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 ホモダルタミ ン酸、 オル二チン、 リジン、 アルギニン、 ホモシトルリン、 シトルリンの残基が 挙げられる。 式 1における Aまたは式 2における A 1で表される基の好ましい例としては、 例 えば、 As the group represented by one NH—A—CO— in Formula 1 or one NH—A 1 —CO— in Formula 2, preferably, aspartic acid, glutamic acid, homodaltamic acid, ordinine, lysine, arginine, Examples include homocitrulline and citrulline residues. Preferred examples of the group represented by A in Formula 1 or A 1 in Formula 2 include, for example,
式： R2— (CH2) s - Z 1 - (CH2) 」一 CH = Formula: R 2 — (CH 2 ) s -Z 1- (CH 2 ) ”-CH =
{式中、 Z 1, R2、 iおよび jは前記と同義である。 } で表される基が挙げられ る。 {Wherein, Z 1 , R 2 , i and j are as defined above. }.
この R 2における置換炭化水素環式基および置換複素環式基の置換基としては、 前記の置換炭化水素環式基および置換複素環式基の置換基が挙げられるが、 以下 のものが特に好ましい。 Examples of the substituent of the substituted hydrocarbon cyclic group and the substituted heterocyclic group in R 2 include the substituents of the above-mentioned substituted hydrocarbon cyclic group and the substituted heterocyclic group, and the following are particularly preferred. .
基： 低級アルキル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 —CO— NHOH、 アミノ基、 ァミノ低級アルキル基、 グァニジノ基、 グァニジノ低級ァ ルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル基、 ニトロ基、 シァノ 基、 ハロゲン原子、 アミジノ基、 チォ一ル基、 水酸基、 スルホ基、 ホルミル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキル置換アミノ基 （低級アル キル基 1または 2個が置換してもよい） 、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 ヒド ロキシ低級アルキル基、 置換された炭化水素環式基 （この置換基としては、 前記 の 「置換された炭化水素環式基」 における置換基と同じものが挙げられ、 1ない し 3個が置換してもよい） 、 置換された複素環式基 （この置換基としては、 前記 の 「置換された炭化水素環式基」 における置換基と同じものが挙げられ、 1ない し 3個が置換してもよい） 。 低級アルカノィル基としては、 例えば、 直鎖または分枝鎖の炭素数 1〜 7のァ ルカノィル基が挙げられ、 具体的には、 ァセチル、 プロピオニル、 ブタノィル、 2—メチルプロパノィル、 へキサノィル、 ヘプタノィル基等が挙げられる。 Groups: lower alkyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, —CO—NHOH, amino group, amino lower alkyl group, guanidino group, guanidino lower alkyl group, lower alkylthio group, lower alkylsulfonyl group, nitro group, cyano group A halogen atom, an amidino group, a thiol group, a hydroxyl group, a sulfo group, a formyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkyl-substituted amino group (one or two lower alkyl groups may be substituted), A tri-lower alkylammonio group, a hydroxy lower alkyl group, a substituted hydrocarbon cyclic group (as the substituent, the same substituents as those in the above-mentioned "substituted hydrocarbon cyclic group" can be mentioned, 1 to 3 may be substituted), a substituted heterocyclic group (as the substituent, The same thing can be mentioned as the substituents of the "hydrocarbon cyclic group substituted", 1 to 3 may be substituted). Lower alkanoyl groups include, for example, linear or branched C 1-7 Examples thereof include a lucanyl group, and specific examples include an acetyl, propionyl, butanol, 2-methylpropanol, hexanoyl, and heptanyl group.
ァロイル基としては、 例えば、 炭素数 7〜 1 1のァリールカルボニル基が挙げ られ、 具体的には、 ベンゾィル、 ナフチルカルボニル等が挙げられる。  Examples of the arylo group include an arylcarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples include benzoyl and naphthylcarbonyl.
アルコキシ基としては、 例えば直鎖または分枝鎖の炭素数 1 〜 7のアルコキシ 基が挙げられ、 具体的には、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 2— メチルプロボキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ基等が挙げられる。  Examples of the alkoxy group include straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 1 to 7 carbon atoms. Specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 2-methylpropoxy, hexyloxy, and heptyloxy groups. And the like.
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 およびヨウ素原子 が挙げられる。  Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
なお、 本明細書において、 一 N L^—C ( = N L 1 ) _ N L ] —とあるときは、 この記載どおリの構造の他、 二重結合が移動した異性体も含む。 In the present specification, when one NL ^ —C (= NL 1 ) _NL ] — is used, in addition to the structure described in this description, an isomer to which a double bond has moved is also included.
また、 本明細書における記号の説明において、 —C O N L 3—、 - S 0 2 N L 3 一等とあるときは、 この順序で結合しているものの他、 逆に結合しているものも 含む。 式 1のヒドロキサム酸誘導体の薬学上許容される塩としては、 酸付加塩および 塩基付加塩が挙げられる。 酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫 酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸 塩、 酢酸塩、 ギ酸塩、 プロピオン酸塩、 安息香酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 フマ ル酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩、 メタン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 塩基付加塩と しては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 アンモニ ゥム塩等の無機塩基塩、 トリェチルアンモニゥム塩、 トリエタノールアンモニゥ ム塩、 ピリジニゥム塩、 ジイソプロピルアンモニゥム塩等の有機塩基塩が挙げら れる。 また、 本発明においては、 式 1のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上 許容される塩等には、 それらの水和物等の溶媒和物も含まれる。 式 1のヒドロキサム酸誘導体は、 例えば、 下記の製造方法に従って製造するこ とができる。 In addition, in the description of the symbols in this specification, when there is —CONL 3 —, —S 0 2 NL 3 or the like, not only those linked in this order but also those linked in the reverse order are included. Pharmaceutically acceptable salts of the hydroxamic acid derivatives of Formula 1 include acid addition salts and base addition salts. Examples of acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, and phosphate, citrate, oxalate, acetate, and formate. And organic salts such as propionate, benzoate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, aspartate, glutamate, methanesulfonate and benzenesulfonate. Examples of base addition salts include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, and ammonium salt, triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt, and diisopropylammonium salt. And organic base salts such as organic salts. In the present invention, the hydroxamic acid derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof also includes a solvate such as a hydrate thereof. The hydroxamic acid derivative of the formula 1 can be produced, for example, according to the following production method.
R1-N(R3) - A - C02H + H2N OR4—— - R1- NH- A - CO - NH OR4 R 1 -N (R 3 )-A-C0 2 H + H 2 N OR 4 ——-R 1 -NH- A -CO -NH OR 4
3 4 5  3 4 5
R - X - B -Q  R-X-B -Q
^ R-X-B-N(R1)-A-CO-NHOH ^ RXBN (R 1 ) -A-CO-NHOH
1  1
[式中、 R、 X、 B、 R 1および Aは、 前記と同義である。 R3は、 ァミノ基の保 護基を表し、 R 4は、 ベンジル、 t一プチル、 t一プチルジメチルシリル、 トリメ チルシリル、 トリチル、 テトラヒドロビラニルまたはベンツヒドリルを表す。 Q は、 水酸基、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ] [Wherein, R, X, B, R 1 and A are as defined above. R 3 represents a protecting group for an amino group; R 4 represents benzyl, t-butyl, t-butyldimethylsilyl, trimethylsilyl, trityl, tetrahydroviranyl or benzhydryl. Q represents a hydroxyl group, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. ]
R 3で表されるァミノ基の保護基としては、 通常使用される保護基が挙げられる が、 好ましくは、 t一ブトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 p—二 トロべンジルォキシカルボニル、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル、 9一 フルォレニルメチルォキシカルボニル等の水素化分解または加水分解によって容 易に脱保護できるものが挙げられる。 Examples of the protecting group for the amino group represented by R 3 include commonly used protecting groups, and are preferably t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzoyloxycarbonyl, p- Those which can be easily deprotected by hydrogenolysis or hydrolysis, such as methoxybenzyloxycarbonyl and 91-fluorenylmethyloxycarbonyl.
式 3の化合物と式 4の化合物との縮合反応は、 ペプチド化学に公知の方法 （"ぺ プチド合成の基礎と実験" 泉屋信夫ら、 丸善 等） に従って行うことができる。 例 えば、 C端活性化法 （酸ハロゲン化物法、 酸アジド法、 混合酸無水物法、 活性ェ ステル法、 対称酸無水物等） 、 カップリング試薬を用いる方法 （N， N' —ジシ クロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 等を用いる方法） 、 N端活性化法 （イソ シアナ一ト法、 ホスファゾ法、 亜リン酸エステル法等） 等が挙げられる。 カップ リング試薬を用いる方法としては、 例えば、 式 3の化合物と式 4の化合物を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 中で N— (ジメチルアミノエチル） 一 N' 一ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （WSC塩酸塩） および 1ーヒドロキシベンゾト リアゾ一ル （H O B t ) 存在下、 0 °C〜室温で、 縮合する方法等が挙げられる。 縮合反応させた化合物は、 つづいて、 R 3で表されるァミノ基の保護基を常法に 従って脱保護することで、 式 5の化合物を得ることができる。 R 3として t—ブト キシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 p —二トロベンジルォキシカルボ ニル、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル、 9—フルォレニルメチルォキシ カルボ二ル等を用いた場合は、 水素化分解または加水分解によって脱保護するこ とができる。 The condensation reaction between the compound of the formula 3 and the compound of the formula 4 can be performed according to a method known in peptide chemistry (“Nobuo Izumiya et al., Maruzen et al.”, “Basics and Experiment of Peptide Synthesis”). For example, C-terminal activation method (acid halide method, acid azide method, mixed acid anhydride method, active ester method, symmetric acid anhydride, etc.), method using coupling reagent (N, N'-dicyclo) A method using hexylcarpoimide (DCC) or the like; an N-terminal activation method (an isocyanate method, a phosphazo method, a phosphite method, etc.). As a method using a coupling reagent, for example, a compound of the formula 3 and a compound of the formula 4 can be prepared by mixing N- (dimethylaminoethyl) -N'-ethylcarbohydrate in N, N-dimethylformamide (DMF). Imid hydrochloride (WSC hydrochloride) and 1-hydroxybenzoto A method of condensation at 0 ° C. to room temperature in the presence of riazol (HOB t) is exemplified. The compound subjected to the condensation reaction is then subjected to deprotection of the protecting group for the amino group represented by R 3 according to a conventional method, whereby a compound of formula 5 can be obtained. When t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, or the like is used as R 3 Can be deprotected by hydrogenolysis or hydrolysis.
水素化分解の反応としては、 例えば、 水素化触媒 （例えばパラジウム触媒等） を用い、 不活性な有機溶媒 （例えばメタノール、 エタノール等） 中、 必要に応じ て、 酢酸、 塩酸等の酸を添加して、 水素雰囲気下、 室温で反応することができる。 加水分解の反応としては、 例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン 酸、 p —トルエンスルホン酸、 硫酸、 塩酸、 臭化水素酸等の酸存在下、 無溶媒ま たは含水有機溶媒中、 室温で反応することができる。 式 5の化合物と式 6の化合物の縮合反応は、 以下のようにして行うことができ る。  In the hydrogenolysis reaction, for example, a hydrogenation catalyst (for example, a palladium catalyst) is used, and if necessary, an acid such as acetic acid or hydrochloric acid is added in an inert organic solvent (for example, methanol or ethanol). And react at room temperature under a hydrogen atmosphere. The hydrolysis reaction is performed, for example, in the presence of an acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, or hydrobromic acid, in a solvent-free or aqueous organic solvent at room temperature. Can react. The condensation reaction between the compound of the formula 5 and the compound of the formula 6 can be carried out as follows.
( 1 ) 式 6において Bがカルボニル基である場合  (1) When B is a carbonyl group in the formula (6)
式 6において、 Qが水酸基、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す化合 物を用いて、 式 5の化合物と反応させるのが好ましい。 この反応は、 前記の式 3 の化合物と式 4の化合物の縮合反応と同様に行うことができる。  In formula 6, it is preferable to react with the compound of formula 5 using a compound in which Q represents a hydroxyl group, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. This reaction can be carried out in the same manner as the above-mentioned condensation reaction of the compound of the formula 3 with the compound of the formula 4.
( 2 ) 式 6において Bがメチレン基である場合  (2) When B in Formula 6 is a methylene group
式 6において、 Qが塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す化合物を用い て、 式 5の化合物と反応させるのが好ましい。 式 5の化合物と式 6の化合物の反 応は、 通常の求核置換反応と同様の条件で反応することができる。 例えば、 式 5 の化合物と式 6の化合物を D M F中、 炭酸カリウム存在下、 室温で反応させるこ とができる。  In the formula 6, it is preferable to react with the compound of the formula 5 using a compound in which Q represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. The reaction between the compound of the formula 5 and the compound of the formula 6 can be carried out under the same conditions as ordinary nucleophilic substitution reactions. For example, the compound of formula 5 and the compound of formula 6 can be reacted in DMF in the presence of potassium carbonate at room temperature.
また、 式 6において、 式： B— Q ( Bおよび Qは、 前記と同義である。 ） で表 される部分がホルミル基を表す化合物を用いて、 式 5の化合物と共に、 "有機化学 実験のてびき 3 " (後藤俊夫ら、 化学同人） に記載された方法等に従って、 還元的 アミノ化反応を行うこともできる。 In addition, in Expression 6, the expression is represented by the expression: B—Q (B and Q are as defined above.) The reductive amination reaction is carried out by using a compound represented by the formula 5 together with the compound of the formula 5, according to the method described in "Organic Chemistry Experiment Guide 3" (Toshio Goto et al., Chemical Doujinshi). You can do it too.
( 3 ) 式 6において Bがスルホニル基である場合 (3) When B in Formula 6 is a sulfonyl group
式 6において、 Qが塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す化合物を用い て、 式 5の化合物と反応させるのが好ましい。 例えば、 式 5の化合物と式 6の化 合物を D M F中、 トリェチルァミンの存在下、 室温で、 反応させることができる。 縮合反応させた化合物は、 つづいて、 R 4で表される水酸基の保護基を常法に従 つて脱保護することで、 式 1の化合物を得ることができる。 例えば、 水素化分解、 加水分解または非水溶液中ルイス酸で処理することによって脱保護することがで きる。 具体的な反応条件としては、 前記と同様の条件または塩化メチレンなどの 非プロトン性溶媒中での Ξ臭化ホウ素、 三塩化ホウ素、 ヨウ化トリメチルシラン によるものなどが挙げられる。 ただし、 R 3で表されるァミノ基の保護基は、 R 4 で表される水酸基の保護基と、 脱保護条件が異なる保護基を選択するのが好まし い。 式 6の化合物は、 Xで表される基の種類に応じて、 以下のようにして製造する ことができる。 In the formula 6, it is preferable to react with the compound of the formula 5 using a compound in which Q represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. For example, a compound of the formula 5 and a compound of the formula 6 can be reacted in DMF in the presence of triethylamine at room temperature. A compound obtained by condensation reaction, followed by a protective group for a hydroxyl group represented by R 4 By accordance connexion deprotected conventional method, to give a compound of formula 1. For example, deprotection can be achieved by hydrogenolysis, hydrolysis or treatment with a Lewis acid in a non-aqueous solution. Specific reaction conditions include the same conditions as described above, and those using boron dibromide, boron trichloride, and trimethylsilane iodide in an aprotic solvent such as methylene chloride. However, as the protecting group for the amino group represented by R 3, it is preferable to select a protecting group having different deprotection conditions from the protecting group for the hydroxyl group represented by R 4 . The compound of the formula 6 can be produced as follows depending on the type of the group represented by X.
( 1 ) Xがアルキレン基である場合 (1) When X is an alkylene group
式 6の化合物は、 常法に従って製造するか、 または必要に応じて、 例えばビッ ティッヒ反応、 ホーナーエモンズ反応等により増炭し、 さらに二重結合を還元す ることによって、 アルキレン基をのばすことで製造することができる。  The compound of formula 6 can be prepared according to a conventional method, or, if necessary, by increasing the carbon by, for example, a Wittig reaction or a Horner-Emmons reaction, and further reducing the double bond to extend the alkylene group. Can be manufactured.
( 2 ) Xで表される基の中にエーテル結合、 チォェ一テル結合、 スルフィニル基、 スルホニル基またはィミノ基が存在する場合 (2) When an ether bond, a thioether bond, a sulfinyl group, a sulfonyl group or an imino group is present in the group represented by X
式 6の化合物は、 常法に従って、 求核置換反応によって、 エーテル結合、 チォ エーテル結合またはイミノ基を形成し、 さらに必要に応じて、 チォェ一テルを酸 化することにより、 製造できる。 または、 還元的ァミノ化反応によって、 ィミノ 基を形成させることもできる。 The compound of formula 6 forms an ether bond, a thioether bond or an imino group by a nucleophilic substitution reaction according to a conventional method, and further converts a thioether into an acid, if necessary. Can be manufactured. Alternatively, an imino group can be formed by a reductive amination reaction.
(3) Xで表される基の中にアミ ド結合またはスルホンアミ ド結合が存在する場合 式 6の化合物は、 対応するアミンと酸を前記の方法と同様にして縮合すること で製造することができる。  (3) When an amide bond or a sulfonamide bond is present in the group represented by X, the compound of the formula 6 can be produced by condensing the corresponding amine and acid in the same manner as described above. it can.
(4) Xで表される基の中に、 式： 一 NL '— C ( = NL ]) 一 NL1— ( 中、 い は前記と同義である。 ） で表される基が存在する場合 (4) When, in the group represented by X, a group represented by the formula: one NL'—C (= NL ) ) one NL 1 — (wherein, or has the same meaning as described above)
R-(CH2)p- NL1H R-(CH2)p -NL1 NL R- (CH 2 ) p -NL 1 H R- (CH 2 ) p -NL 1 NL
8 SMe  8 SMe
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[式中、 R、 p、 L 1 , q、 Bおよび Qは前記と同義である。 Q1は保護された力 ルポキシル基、 保護されたヒドロキシメチル基または保護されたメルカプト基を 表す。 ] [Wherein, R, p, L 1 , q, B and Q are as defined above. Q 1 represents a protected hydroxyl group, a protected hydroxymethyl group or a protected mercapto group. ]
式 6の化合物は、 例えば、 Synthesis, 1988， 456 に従って、 上記のようにして 製造することができる。 すなわち、 式 7の化合物をべンゾィルイソチオシァネ一 トと反応させ、 つづいて脱ベンゾィル化、 その後にヨウ化メチルで処理すること で、 式 8の化合物を製造する。 この式 8の化合物に、 式 9の化合物を求核置換反 応させることで、 式 1 0の化合物とし、 さらに、 脱保護、 および必要に応じて、 酸化または Zおよびハロゲン化を行うことで、 式 1 1の化合物を製造することが できる。  The compound of formula 6 can be prepared as described above, for example, according to Synthesis, 1988, 456. That is, the compound of the formula 8 is produced by reacting the compound of the formula 7 with benzoylisothiocyanate, followed by debenzoylation and subsequent treatment with methyl iodide. By subjecting the compound of formula 8 to a compound of formula 9 by nucleophilic substitution reaction, a compound of formula 10 is obtained.Deprotection and, if necessary, oxidation or Z and halogenation are carried out. Compounds of formula 11 can be prepared.
(5) Xで表される基の中に、—式： — N L 2— C O— N L 2—または式： — 0— C 0— N L 2— _ (式中、 L 2は前記と同義である。 ） で表される基が存在する場合 (5) In the group represented by X, — formula: — NL 2 — CO— NL 2 — or formula: — 0— C 0— NL 2 — _ (wherein, L 2 is as defined above.)
L2HN - (CH2)q - Q1 CI3C - NL2 - (CH2)q - Q1 L 2 HN-(CH 2 ) q -Q 1 CI 3 C-NL 2- (CH 2 ) q -Q 1
12 13
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12 13
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O 15  O 15
R -(CH2)p L2 - (CH2)q -B - QR-(CH 2 ) p L 2- (CH 2 ) q -B-Q
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O 16  O 16
[式中、 R、 p、 L 2、 q、 B、 Qおよび Q 1は前記と同義である。 Q 2は酸素原子 または一 N L 2— （L 2は前記と同義である。 ) を表す。 ] Wherein R, p, L 2 , q, B, Q and Q 1 are as defined above. Q 2 represents an oxygen atom or 1 NL 2 — (L 2 is as defined above). ]
式 6の化合物は、 例えば、 Angew. Chem. Int. Ed.， 26, 894( 1997)に従って上記の ようにして製造することができる。 すなわち、 式 1 2の化合物にトリホスゲンを 作用させてクロ口ホルミル化することで式 1 3の化合物とし、 さらに式 1 4の化 合物を反応させ、 さらに、 脱保護、 および必要に応じて、 酸化または およびハ ロゲン化を行うことで、 式 1 6の化合物を製造することができる。  The compound of formula 6 can be prepared as described above, for example, according to Angew. Chem. Int. Ed., 26, 894 (1997). That is, the compound of the formula 12 is reacted with triphosgene to form a compound with the formula 13, and the compound of the formula 14 is further reacted with the compound of the formula 14, further deprotected and, if necessary, The compound of Formula 16 can be produced by oxidation or halogenation.
( 6 ) Xで表される基の中に力ルボニル基が存在する場合 (6) When a carbonyl group is present in the group represented by X
式 6の化合物は、 例えば、 常法にしたがって、 対応するアルデヒドにグリニャ ール試薬を反応させ、 つづいて生成する水酸基を酸化することで製造することが できる。  The compound of the formula 6 can be produced, for example, by reacting a corresponding aldehyde with a Grignard reagent and then oxidizing a generated hydroxyl group according to a conventional method.
式 3の化合物は、 公知の方法もしくは前記の式 6の化合物と同様の方法などを 用いて合成することができる。  The compound of the formula 3 can be synthesized by a known method or a method similar to the method of the compound of the above formula 6, and the like.
上記の反応では、 式 3の化合物に、 式 4の化合物を反応させ、 さらに式 6の化 合物を反応させる順序のものを説明したが、 順序を変えて、 式 6の化合物に、 式 3の化合物またはカルボキシ基が保護された式 3の化合物を反応させ、 続いても しくはカルボキシ基の保護基を除去した後に、 式 4の化合物を反応させることも できる。 In the above reaction, the compound of the formula 3 is reacted with the compound of the formula 4 and further reacted with the compound of the formula 6, but the order is changed. Or a compound of the formula 3 in which the carboxy group is protected, followed by removing the protecting group of the carboxy group, and then reacting the compound of the formula 4 it can.
なお、 式 1のヒドロキサム酸誘導体の中に、 上記の反応条件等で変化する官能 基が存在する場合は、 これらを保護しておくのが好ましい。 この保護基としては、 通常公知のものを使用することができる。  In the case where the hydroxamic acid derivative of the formula 1 has a functional group that changes under the above reaction conditions and the like, it is preferable to protect these functional groups. As the protecting group, a generally known protecting group can be used.
式 1のヒドロキサム酸誘導体は、 常法に従って、 薬学上許容される塩にするこ とができる。 式 1のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩は、 これに適合し うる製剤処方に従って製剤化され、 経口的または非経口的 （注射剤 （静脈内、 筋 肉内、 皮下、 関節内） 、 経皮剤、 点眼剤、 坐剤、 経鼻剤等） に投与することがで きる。 経口的に投与する場合は、 製剤形態としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 シロップ剤等の形態にすることができる。 非経口的 に投与する場合は、 製剤形態としては、 注射用水性剤もしくは油性剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 ローション剤、 貼付剤、 エアロゾル剤等の形態にすることができる。 これらの製剤は、 常法に従って調製することができる。 例えば、 式 1のヒドロ キサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩に賦型剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢 剤、 矯味矯臭剤、 溶解補助剤、 懸濁剤、 コーティング剤などの、 医薬製剤技術分 野で通常使用される既知の補助剤を用いて製剤化することができる。  The hydroxamic acid derivative of the formula 1 can be converted into a pharmaceutically acceptable salt according to a conventional method. The hydroxamic acid derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated according to a compatible formulation, and is orally or parenterally (injectable (intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraarticular) , Transdermal, ophthalmic, suppository, nasal, etc.). When administered orally, the preparation may be in the form of, for example, tablets, capsules, pills, granules, powders, liquids, syrups and the like. When administered parenterally, the preparation can be in the form of an aqueous or oily injection, an ointment, a cream, a lotion, a patch, an aerosol, or the like. These preparations can be prepared according to a conventional method. For example, pharmaceuticals such as a hydroxamic acid derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizing agents, suspending agents, coating agents, etc. It can be formulated using known adjuvants usually used in the field of formulation technology.
式 1のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩の投与量、 投与回 数は、 患者の病状、 体重、 年齢、 投与方法および剤型により異なるが、 通常は、 成人に対して、 1 曰あたり、 1〜 1， 0 0 O m g、 好ましくは 5〜3 0 O m gを 1 回または数回に分けて投与することができる。 実施例  The dosage and frequency of administration of the hydroxamic acid derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the patient's condition, weight, age, administration method and dosage form. Per dose, 1 to 100 mg, preferably 5 to 30 mg can be administered once or in several divided doses. Example
以下の実施例は、 本発明を説明するものであって限定するものではない。  The following examples illustrate, but do not limit, the invention.
本発明の具体的化合物の例として、 たとえば次の化合物を挙げることができる。 CONHOH Examples of specific compounds of the present invention include the following compounds. CONHOH
COONa COONa
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CONHOH
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CONHOH
COONa
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COONa
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ZPS£0/L6d£/lDd ZPS £ 0 / L6d £ / lDd
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HOHNOO HOHNOO
ノ
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ZNo
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Z
ZPS£0/L6d£flDd
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ZPS £ 0 / L6d £ flDd
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CONHOH
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CONHOH
COONa
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COONa
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6Z6Z
ZPS£0/L6d£/∑Od
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ZPS £ 0 / L6d £ / ∑Od
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ICI c
Z SZ0/L6d£/lDd Z SZ0 / L6d £ / lDd
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ひ seo/ム 6df/JL:W
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Hi seo / m 6df / JL: W
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ZfS£0IL6dr/lDd ZfS £ 0IL6dr / lDd
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oo
HOHNOO HOHNOO
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9292
ZtS£0/L6d£/lDd cn ZtS £ 0 / L6d £ / lDd cn
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ひ SCO/ム 6dfAi:  Hi SCO / M 6dfAi: 
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
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
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SZSST/86 OAV SZSST / 86 OAV
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41 41
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6 O ZsAVvo ifed 6 O ZsAVvo ifed
寸 Dimension
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実施例 1 Example 1
(4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） 5一ォキソ一 4— [ ( 1 0—フエ二ルデカ アミ ペンタン酸  (4 R) -5- (Hydroxyamino) 5-oxo 1 4 -— [(10—Fenyldeca ami pentanoic acid
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(4 R) — 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 5—ォキソ一 4一 [ ( 1 0—フエ ニルデカノィル） ァミノ] ペンタン酸べンジル （ 1 g， 1. 99mmo l ) をメ タノ一ル （ 1 0m l ) 、 テトラヒドロフラン （THF) ( 1 0m l ) 、 酢酸 （ 0. 5m l ) 、 水 （0. 5m 1 ) の混合溶媒に溶解し、 1 0 %—パラジウムノ炭素 (20 Omg) を加え、 水素雰囲気下で 7時間攪拌した。 触媒を濾過して除き、 溶 媒を減圧留去し、 残渣をェ一テル中で結晶化させることによって、 （4 R) — 5 一 （ヒドロキシアミノ） 一 5—ォキソ一 4— [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァ ミノ] ペンタン酸を 6 3 1 mg得た。  (4 R) — 5— [(benzyloxy) amino] 1-5-oxo4-11 [(10-phenyldecanoyl) amino] Benzyl pentanoate (1 g, 1.99 mmol) was added to methanol (1 0ml), tetrahydrofuran (THF) (10ml), acetic acid (0.5ml) and water (0.5ml) in a mixed solvent, and 10% -palladium carbon (20 Omg) was added. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 7 hours. The catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized in ether to give (4R) -5- (hydroxyamino) -15-oxo-1 4 -— ((10 — (Phenyldecanoyl) amino] pentanoic acid (63 mg) was obtained.
]H-NMR δ (DMSO— d6) 10. 62(b r-s, 1H)， 7. 20-7. 32(m, 2H)， 7. 05-7. 20(m, 3H), 4. 16(dd, 1 H， J = 8. 24Hz, 11. 56Hz), 2. 55(t， 2H， J = 7. 59Hz), 2. 21 (m, 2H), 2. 09(m, 2H)， 1. 79(m, 2 H), 1. 46(m， 2H), 1. 23(s， 1 OH) 出発物質として用いた （4 R) — 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] — 5—ォ キソ一 4— [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ペンタン酸ベンジルは以下 のようにして製造した。 ] H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.62 (b rs, 1H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 3H), 4.16 (dd, 1H, J = 8.24Hz, 11.56Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.59Hz), 2.21 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.23 (s, 1 OH) Benzyl (4R) -5-[(benzyloxy) amino] -5-oxo-1-4-[(10-phenyldecanoyl) amino] pentanoate, used as a starting material, was prepared as follows. .
(A) (4 R) — 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] —4一 [ (t—ブ  (A) (4 R) — 5— [(benzyloxy) amino] —4—
ボニル） ァミノ] 一 5—ォキソペンタン酸べンジル Bonyl) amino] benzyl 5--1-oxopentanoate
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Figure imgf000047_0001
(4 R) — 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 4一 [ ( tーブ  (4 R) — 5— [(benzyloxy) amino] 1 4 1 [
ニル） ァミノ] — 5—ォキソペンタン酸 （2 5 g、 74. 1 mm o 1 ) を THF (28 Om 1 ) に溶解し、 N—メチルモルホリン （8. 1 5m l , 74. 1 mm o 1 ) を加えた後、 クロロギ酸イソブチル （ 1 0. l m l、 74. l mmo l ) を — 1 5°Cで加え、 1 5分間攪拌した。 これに 0—ベンジルヒドロキシァミン塩酸 塩 （ 1 1. 8 3 g， 874. l mmo l ) と N—メチルモルホリン （ 8. 1 5m 1， 74. l mmo l ) を加えて 1. 5時間攪拌し、 さらに室温で 3時間攪拌し た。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を 1 0 %—クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をエーテル一へキサンから再結晶することによって、 （4 R) - 5 - [ (ベ ンジルォキシ） ァミノ] _4— [ ( t一ブトキシカルボニル） ァミノ] — 5—ォ キソペンタン酸ベンジルを 27. 4 g得た。 Nyl) amino] — 5-oxopentanoic acid (25 g, 74.1 mmo 1) is dissolved in THF (28 Om 1), and N-methylmorpholine (8.15 ml, 74.1 mmo 1) is dissolved. Was added, isobutyl chloroformate (10. lml, 74. lmmol) was added at-15 ° C, and the mixture was stirred for 15 minutes. To this, add 0-benzylhydroxyamine hydrochloride (11.83 g, 874.lmmol) and N-methylmorpholine (8.15m1, 74.lmmol) and stir for 1.5 hours The mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ether-hexane to give (4R) -5-[(benzyloxy) amino] _4 — [(t-butoxycarbonyl). 2) g of benzyl] -5-oxopentanoate were obtained.
^-NMR δ (CDC 13) 9. 13 (b r-s, 1 H) , 7. 34 (b r-s, 1 OH) ， 5， 23 (b r-d, 1 H, J = 8, 58Hz) , 5, 10 (s， 2H) ， 4, 88 (s， 2H) ， 4. 02 (m, 1H) , 2. 45 (m, 2H) , 2. 06 (m, 1 H) , 1. 93 (m, 1 H) ， 1, 41 (s, 9H) (B) (4 R) - 5 - [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 5—ォキソ一 4 - [ ( 1 0 一フエニルデカノィル） ァミノ] ペンタン酸べンジル ^ -NMR δ (CDC 1 3) 9. 13 (b rs, 1 H), 7. 34 (b rs, 1 OH), 5, 23 (b rd, 1 H, J = 8, 58Hz), 5, 10 (s, 2H), 4, 88 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.93 (m, 1 H), 1, 41 (s, 9H) (B) (4 R) -5-[(Benzyloxy) amino] 1-5-oxo 4- 4-[(10-phenyldecanoyl) amino] Benzyl pentanoate
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(4 R) 一 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 4一 [ ( t—ブトキシカルボ ニル） ァミノ] 一 5—ォキソペンタン酸べンジル （ 2. 2 1 g、 5mmo l ) を ァセトニトリル （ 25 m 1 ) に懸濁させ、 氷水冷下でメタンスルホン酸 （ 3. 8 4 g, 40 mm 0 1 ) を加えて 1時間攪拌した。 トリェチルァミン （4. 04 g, 40mmo l ) を加え、 1 0—フエニルデカン酸 （ 1. 49 g、 6 mm o 1 ) と HO B t (8 1 0mg， 6 mm o 1 ) および W S C . H C 1 ( 1. 1 5 g , 6 m mo 1 ) を加えた後、 30 分攪拌し、 室温で終夜放置した。 1 N—塩酸を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去 後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （固定相 ： シリカゲル 60、 7 0— 230メッシュ、 1 50 g、 移動相 ：へキサン Z酢酸ェチル = 3 Z2 ) で精 製し、 エーテルで結晶化させることによって、 （4 R) — 5— [ (ベンジルォキ シ） ァミノ] _ 5 _ォキソ一 4— [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ペン タン酸ベンジルを 1. 38 g得た。  (4R) 15-[(benzyloxy) amino] 1-41-[(t-butoxycarbonyl) amino] Benzyl 5-oxopentanoate (2.21 g, 5 mmol) to acetonitrile (25 m 1) And methanesulfonic acid (3.84 g, 40 mm 01) was added thereto under cooling with ice water, followed by stirring for 1 hour. Triethylamine (4.04 g, 40 mmol) was added, and 10-phenyldecanoic acid (1.49 g, 6 mmol), HO Bt (810 mg, 6 mmol) and WSC HC1 (1 After adding 15 g (6 mMol), the mixture was stirred for 30 minutes and left at room temperature overnight. 1N-hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel gel chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 150 g, mobile phase: hexane Z ethyl acetate = (4R) — 5— [(benzyloxy) amino] _ 5 _ oxo- 1 4 — [(10-phenyldecanoyl) amino] by purification with 3 Z2) and crystallizing with ether. 1.38 g of benzyl pentanoate was obtained.
JH - NMR δ (CDC 13) 9. 64(s, 1H)， 7. 33(s, 1 OH), 7. 25(d， 2H， J = 4. 30Hz), 7. 15(m, 3H), 6. 43(d， 1 H， J = 7. 92Hz), 5. 09 (s， 2H) ， 4. 87 (s， 2H) ， 4. 36 (m, 1 H) ， 2. 58(t, 2H， J = 7. 26Hz), 2. 45(m, 2H)， 2. 10(t, 2H, J = 7. 26Hz), 2. 01 (m, 2H), 1. 56(b r一 t, 4H), 1. 24(b r-s, 1 OH) 実施例 2 (4 R) 一 5— (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一4— [ ( 1 0—フエ二ルデカ ノィル） ァミノ] ペンタン酸 ナトリウム塩 J H - NMR δ (CDC 1 3) 9. 64 (s, 1H), 7. 33 (s, 1 OH), 7. 25 (d, 2H, J = 4. 30Hz), 7. 15 (m, 3H), 6.43 (d, 1H, J = 7.92Hz), 5.09 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 2.58 (t, 2H, J = 7.26Hz), 2.45 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.26Hz), 2.01 (m, 2H), 1.56 (br 1 t, 4H), 1.24 (b rs, 1 OH) Example 2 (4 R) 15- (Hydroxyamino) 15-oxo14-[(10-phenyldecanol) amino] sodium pentanoate
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(4 R) 一 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一4— [ ( 1 0—フエニル デカノィル） ァミノ] ペンタン酸 （600mg， 1. 53 mm o 1 ) をメタノ一 ル （ 7 m 1 ) と水 （ 2 1 m 1 ) の混合溶媒に加え、 5 N—水酸化ナトリゥム水溶 液 （306 ^ 1 ) を加えて、 室温で 15分間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後に残 渣をメタノールとエーテルの混合溶媒で再結晶し、 （4 R) — 5— （ヒドロキシ ァミノ） 一 5—ォキソ一 4一 [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ペンタン 酸 ナトリウム塩を 609 m g得た。  (4R) 15- (hydroxyamino) 15-oxo-14-[(10-phenyldecanoyl) amino] pentanoic acid (600 mg, 1.53 mmo1) in methanol (7 m1) To a mixed solvent of water and water (21 ml), a 5N-sodium hydroxide aqueous solution (306 ^ 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from a mixed solvent of methanol and ether to give (4R) -5- (hydroxyamino) -15-oxo-1-41 [(10-phenyldecanoyl) [Amino] pentanoic acid sodium salt was obtained in an amount of 609 mg.
iH—NMR δ (DMSO-d6) 9.62 (d， 1 H, J = 7.25Hz) , 7.25 (m, 2H) ， 7.17 (m， 3H) , 4.05 (dd, 1 H, J=l 4.17Hz) , 2.55 (t， 2H, J=7.2 6Hz) , 2.06 (m, 2H) ， 1.99 (m, 2H) , 1. 73 (m, 2H) ， 1.55 (m, 2 H) , 1.46 (m, 2H) , 1.23 (b r— s, 1 OH) 実施例 3 iH-NMR δ (DMSO-d 6 ) 9.62 (d, 1 H, J = 7.25 Hz), 7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 4.05 (dd, 1 H, J = l 4.17 Hz) , 2.55 (t, 2H, J = 7.2 6Hz), 2.06 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.46 (m, 2H) , 1.23 (br-s, 1 OH) Example 3
(4 R) 一 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一4— [ (8—フエニルォクタ ノィル） ァミノ] ペンタン酸  (4 R) 15- (hydroxyamino) 15-oxo-14-[(8-phenyloctayl) amino] pentanoic acid
(4 R) — 5
Figure imgf000049_0002
一 [ (8—フ ェニルォクタノィル） ァミノ] ペンタン酸べンジル （ 3 1. 7 g , 57. 1 mm o 1 ) を THF ( 200 m l ) 、 メタノ一ル （ 200 m l ) 、 酢酸 （ 7. 5 m 1 ) 、 水 （7. 5 m 1 ) の混合溶媒に溶解し、 1 0 %—パラジウムノ炭素 （ 6 g) を加え、 水素雰囲気下で 5 時間攪拌した。 触媒を濾過して除き、 溶媒を減圧 留去後、 残渣をェ一テルで 洗浄することによって、 目的化合物を 20. 56 g得 た。 (4 R) — 5
Figure imgf000049_0002
I [(8-phenyloctanyl) amino] Benzyl pentanoate (31.7 g, 57.1 mm o 1) was dissolved in a mixed solvent of THF (200 ml), methanol (200 ml), acetic acid (7.5 ml) and water (7.5 ml), and 10% —palladium carbon ( 6 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours. The catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ether to obtain 20.56 g of the desired compound.
]H-NMR δ (DMSO d6) 10. 59(b r-s, 1H), 7. 93(d， 1 H, J = 8. 25Hz), 7. 26(m， 2H), 7. 18(m, 3H), 4. 15(dd, 1 H, J = 8. 25Hz, 14. 18Hz), 2. 55(t, 3H， J = 7. 59Hz), 2. 18(m, 2H)， 2. 10(m, 2H), 1. 76(m, 2H), 1. 55( m， 2H), 1. 46(m, 2H), 1. 27(b r-s, 6 H) 出発物質として用いた （4 R) - 5 - [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 5—ォ キソ一 4一 [ ( 8—フエ二ルォクタノィル） ァミノ] ペンタン酸ベンジルは以下 のようにして製造した。 ] H-NMR δ (DMSO d 6 ) 10.59 (b rs, 1H), 7.93 (d, 1 H, J = 8.25 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m , 3H), 4.15 (dd, 1 H, J = 8.25 Hz, 14.18 Hz), 2.55 (t, 3H, J = 7.59 Hz), 2.18 (m, 2H), 2. 10 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.27 (brs, 6H) Used as starting material ( 4R) -5-[(Benzyloxy) amino] 15-oxo-1 41-((8-Fenyloctanoyl) amino] Benzyl pentanoate was prepared as follows.
(4 R) - 5 - [ (ベンジルォキシ） ァミノ] —4一 [ ( t—ブトキシカルボ二 ル） ァミノ] 一 5—ォキソペンタン酸ベンジル （ 3 5. 1 g , 7 9. 4 mm o 1 ) をァセトニトリル （ 350 m 1 ) に懸濁させ、 氷水冷下でメタンスルホン酸 (4 1. 2m l , 6 3 5 mm o 1 ) を加えて 1時間攪拌した。 トリェチルァミン (88. 5m l、 635 mm o 1 ) を加え、 8—フエニルオクタン酸 （ 1 7. 5 g、 79. 4mm o 1 ) と HOB t ( 1 0. 72 g、 7 9. 4mmo l ) および W S C · HC 1 ( 1 5. 3 g、 79. 4mmo 1 ) を加えた後、 30 分攪拌し、 室温で 終夜放置した。 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾 燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去した後に、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一シリカゲル 60、 70— 2 30メッシュ、 2000 g、 移動相：へ キサン/酢酸ェチル == 3/2 ) で精製し、 クロ口ホルムとェ一テルの混合溶媒で 結晶化させることによって、 （4 R) — 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 5 —ォキソ一 4_ [ ( 8—フエ二ルォクタノィル） ァミノ] ペンタン酸ベンジルを 3 1. 7 g得た。 (4R) -5-[(benzyloxy) amino] —4-[(t-butoxycarbonyl) amino] benzyl 5-oxopentanoate (35.1 g, 79.4 mmo 1) with acetonitrile (350 ml), methanesulfonic acid (41.2 ml, 635 mmo 1) was added under ice-water cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. Add triethylamine (88.5 ml, 635 mmo 1), add 8-phenyloctanoic acid (17.5 g, 79.4 mmo 1) and HOB t (10.72 g, 79.4 mmo 1) After adding WSC · HC1 (15.3 g, 79.4 mmo 1), the mixture was stirred for 30 minutes and left at room temperature overnight. After adding 1N-hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the drying agent by filtration and distilling off the solvent under reduced pressure, the residue is subjected to silica gel column chromatography-silica gel 60, 70-230 mesh, 2000 g, mobile phase: hexane / ethyl acetate == 3/2) And purified by crystallization with a mixed solvent of chloroform and ether to give (4R) -5-[(benzyloxy) amino]- —Oxo-1 4 _ [(8-Fenyloctanoyl) amino] 31.7 g of benzyl pentanoate was obtained.
JH-NMR 5 (CDC 13) 9. 73(b r-s, 1H)， 7. 32(b r-s, 1 OH), 7. 2 4(d, 2H, J = 5. 28Hz), 7. 16(m, 3H), 5. 08(b r-d, 1 H, J = 7. 26 Hz), 5. 08(s， 2H), 4. 86(s， 2H)， 4. 38(b r-d, 1 H, J = 7. 26Hz), 2. 57(t, 2H， J = 7. 92Hz), 2. 44(m, 2H), 2. 10(m, 2H)， 2. 01 (m, 2H) ， 1. 58(m, 4H)， 1. 28(s, 6H) 実施例 4 J H-NMR 5 (CDC 1 3) 9. 73 (b rs, 1H), 7. 32 (b rs, 1 OH), 7. 2 4 (d, 2H, J = 5. 28Hz), 7. 16 (m, 3H), 5.08 (brd, 1H, J = 7.26 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.38 (brd, 1 H, J = 7.26 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7.92 Hz), 2.44 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.01 (m, 2H) , 1.58 (m, 4H), 1.28 (s, 6H)
(4 R) ——5——（ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一4— [ (8—フエニルォクタ ノィル） ァミノ] ペンタン酸 ナトリウム塩  (4 R) ——5 —— (Hydroxyamino) -1-5-oxo-14-[(8-phenyloctayl) amino] pentanoic acid sodium salt
Figure imgf000051_0001
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(4 R) 一 5— （ヒドロキシァミノ） _ 5—ォキソ一4— [ (8—フエニルォ クタノィル） ァミノ] ペンタン酸 （20. 39 g、 56 mm o 1 ) を水 （750 m l ) とメタノール （ 250 m 1 ) の混合溶媒に溶解し、 氷水冷下で、 5N—水 酸化ナトリウム水溶液 （ 1 1. 2m l ) を加え、 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣をメタノール、 エーテルおよびへキサンの混合溶媒中で結晶化するこ とによって、 （4R) — 5— (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一4— [ (8— フエ二ルォクタノィル） ァミノ] ペンタン酸 ナトリウム塩を 20. 57 g得た。 JH— NMR δ (DMSO— d6) 10. 42(b r-s, 1H), 8. 43(d, 1 H, J = 7. 59Hz), 7. 26(m， 2H)， 7. 15(m, 3H), 4. 10(dd， 1 H, J = 7. 59Hz， 14. 85Hz), 2. 55(t, 2H, J = 7. 59Hz), 2. 08(t， 2H, J = 7. 58H z), 1. 96(t, 2H, J = 7. 26Hz), 1. 73(m, 2H), 1. 52(m, 2H), 1. 4 5(m， 2H)， 1. 26(b r-s, 6H) 実施例 5 (4R) 15- (hydroxyamino) _5-oxo-14-[(8-phenyloctanoyl) amino] pentanoic acid (20.39 g, 56 mmo1) in water (750 ml) and methanol ( The mixture was dissolved in a mixed solvent of 250 ml), and a 5N-aqueous sodium hydroxide aqueous solution (11.2 ml) was added thereto under cooling with ice water, followed by stirring for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized in a mixed solvent of methanol, ether and hexane to give (4R) -5- (hydroxyamino) -1-oxo-l 4- [ There were obtained 20.57 g of sodium salt of diloctanyl) amino] pentanoic acid. J H—NMR δ (DMSO—d 6 ) 10.42 (b rs, 1H), 8.43 (d, 1 H, J = 7.59 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.15 ( m, 3H), 4.10 (dd, 1 H, J = 7.59 Hz, 14.85 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.59 Hz), 2.08 (t, 2H, J = 7.58Hz, 1.96 (t, 2H, J = 7.26Hz), 1.73 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1 . 26 (b rs, 6H) Example 5
(4 R) — 5— (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4一 [ (3—フエニルプロパ ノィル） ァミノ] ペンタン酸  (4 R) — 5— (Hydroxyamino) 1 5-oxo-1 41-((3-Phenylpropanol) amino) pentanoic acid
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実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — 5— （ベンジル ォキシァミノ） _ 5—ォキソ _4一 [ ( 3—フエニルプロパノィル） ァミノ] ぺ ンタン酸べンジル （ l g) から （4R) — 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキ ソー 4一 [ ( 3—フエニルプロパノィル） ァミノ] ペンタン酸を 552mg得た。 ^-NMR δ (DMSO— d6) 10. 63(b r-s, 1H)， 8. 04(d, 1 H, J = 8.
Figure imgf000052_0001
In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -5-oxo-4-1-[(3-phenylpropanoyl) amino] benzoic acid Then, 552 mg of (4R) -5- (hydroxyamino) -1-oxo-41-[(3-phenylpropanoyl) amino] pentanoic acid was obtained from benzyl (lg). ^ -NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.63 (b rs, 1H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.
25Hz), 7. 2 l(m, 5H), 4. 17(dd, 1 H， J = 8. 24Hz, 14. 18Hz)， 2. 80(t, 2H， J = 7. 25Hz), 2. 43(dt， 2H, J = 3. 30Hz, 7. 92Hz), 2. 1 (t, 2H, J = 7. 59Hz), 1. 78(m, 2H) 25Hz), 7.2 l (m, 5H), 4.17 (dd, 1H, J = 8.24Hz, 14.18Hz), 2.80 (t, 2H, J = 7.25Hz), 2. 43 (dt, 2H, J = 3.30Hz, 7.92Hz), 2.1 (t, 2H, J = 7.59Hz), 1.78 (m, 2H)
出発物質として使用した （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） _ 5—ォキ ソー 4一 [ ( 3 _フエニルプロパノィル） ァミノ] ペンタン酸ベンジルは実施例 1の第二節に記載した方法と類似の方法によつて得た。  Benzyl (4R) -5- (benzyloxyamino) -5-oxo-4-[(3-phenylpropanoyl) amino] pentanoate, which was used as a starting material, was prepared in the second section of Example 1. Obtained by a method similar to that described in (1).
】H— NMR δ (CDC 13) 9. 62(d, 1H), 7. 33(m, 15H)， 6. 49(d, 1 H， J = 7. 58Hz), 5. 08(s, 2H), 4. 84(s， 2H), 4. 36(dd, 1 H， J = 7. 58Hz， 13. 84Hz), 2. 85(t, 2H， J = 7. 59Hz), 2. 42(m， 2H)， 2.] H- NMR δ (CDC 1 3) 9. 62 (d, 1H), 7. 33 (m, 15H), 6. 49 (d, 1 H, J = 7. 58Hz), 5. 08 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.36 (dd, 1 H, J = 7.58 Hz, 13.84 Hz), 2.85 (t, 2H, J = 7.59 Hz), 2.42 (m, 2H), 2.
33(m, 2H), 1. 92(m, 2H) 実施例 6 33 (m, 2H), 1.92 (m, 2H) Example 6
(4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） 一— 5—ォキソ一 4— _[ (4一フエニルブタノ ィル） ァミノ] ペンタン酸 (4 R) -5- (Hydroxyamino) 1-5-oxo4 4- _ [(4-phenylbutano Yl) amino] pentanoic acid
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
(4 R) - 5 - (ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ一4一 [ (4—フエ二 ルブタノィル） ァミノ] ペンタン酸べンジル （ l g、 2 mm o 1 ) を THF ( 1 0 m 1 ) 、 メタノ一ル （ 1 0m l ) 、 酢酸 （0. 5m l ) 、 水 （0. 5m l ) の 混合溶媒に溶解し、 1 0%—パラジウムノ炭素 （20 Omg) を加え、 水素雰囲 気下で 9時間攪拌した。 触媒を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （固定相 ： シリカゲル 60、 70— 230メッシ ュ、 30 g、 移動相 ： クロ口ホルムノメタノールノ酢酸 = 1 0Z 1 0. 1〜5 / 1 /0. 1 ) で精製し、 メタノールとエーテル、 及びへキサンの混合溶媒で結 晶化させることによって、 （4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4 - [ (4一フエニルブタノィル） ァミノ] ペンタン酸を 1 2 Omg得た。  (4R) -5- (Benzyloxyamino) 1-5-oxo-14-[(4-phenyl-2-butanoyl) amino] Benzyl pentanoate (lg, 2 mmo1) is converted to THF (10 m1 ), Methanol (10 ml), acetic acid (0.5 ml) and water (0.5 ml) in a mixed solvent, add 10% palladium carbon (20 Omg), and add hydrogen atmosphere The mixture was stirred under air for 9 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 30 g, mobile phase: pore-formomethanol acetic acid = 1) 0Z 1 0.1 to 5/1 / 0.1), and crystallized with a mixed solvent of methanol, ether and hexane to give (4R) -5- (hydroxyamino)- —Oxo-1-4-[(4-phenylbutanoyl) amino] pentanoic acid (12 Omg) was obtained.
]H-NMR δ (DMSO— d6) 10. 69(b r-s, 1H), 8. 10(br_s， 1H), 6. 90-7. 26(m, 5H), 4. 19(m, 1H), 2. 55(m, 2H， J = 7. 92Hz), 2. 14(b r-d, 4H), 1. 78(b r-t, 4H) ] H-NMR δ (DMSO- d 6 ) 10.69 (b rs, 1H), 8.10 (br_s, 1H), 6.90-7.26 (m, 5H), 4.19 (m, 1H ), 2.55 (m, 2H, J = 7.92Hz), 2.14 (b rd, 4H), 1.78 (b rt, 4H)
出発物質として用いた （4 R) — 5— (ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ -4- [ (4—フエニルブタノィル） ァミノ] ペンタン酸ベンジルは実施例 1の 第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The benzyl (4R) -5- (benzyloxyamino) -1-5-oxo-4-[(4-phenylbutanoyl) amino] pentanoate used as the starting material is described in the second section of Example 1. Prepared by methods analogous to those described.
NMR δ (CDC13) 9. 33(s， 1H)， 7. 13-7. 37(m, 15H), 6. 30 (d, 1H， J = 7. 90Hz), 5. 09(s, 2H), 4. 87(s， 2H), 4. 31 (m, 1H)， 2. 60(t, 2H， J = 7. 59Hz), 2. 26-2. 57(m, 2H)， 1. 82— 2. 20(m, 6H) 実施例 7 (4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一4一 [ ( 5—フエ二ルペンタ ノィル） ァミノ] ペンタン酸 NMR δ (CDC1 3) 9. 33 (s, 1H), 7. 13-7. 37 (m, 15H), 6. 30 (d, 1H, J = 7. 90Hz), 5. 09 (s, 2H ), 4.87 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 2.60 (t, 2H, J = 7.59 Hz), 2.26-2.57 (m, 2H), 1. 82—2.20 (m, 6H) Example 7 (4 R) -5- (Hydroxyamino) -1-5-oxo [4-([5-phenylpentanoyl) amino] pentanoic acid
Figure imgf000054_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — 5— （ベンジル ォキシァミノ） 一 5—ォキソ一4— [ ( 5—フエ二ルペンタノィル） ァミノ] ぺ ンタン酸べンジル （ l g) から （4 R) - 5 - (ヒドロキシアミノ） 一 5—ォキ ソー 4— [ ( 5—フエ二ルペンタノィル） ァミノ] ペンタン酸を 5 94m g得た。 }H-NMR 8 (DMSO-d6) 10. 63(b r-s, 1H)， 8. 00(d， 1 H, J = 8. 24Hz), 7. 2 l(m, 5H)， 4. 15(dd, 1 H, J = 8. 24Hz, 14. 51Hz), 2. 56(t, 2H, J = 6. 93Hz), 2. 15(m, 4H)， 1. 79(m, 2H), 1. 70(b r- s， 4H)
Figure imgf000054_0001
In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -1-5-oxo-14-[(5-phenylpentanoyl) amino] benzyl tantanate From (lg), 594 mg of (4R) -5- (hydroxyamino) -1-oxo-4-([5-phenylpentanoyl) amino] pentanoic acid was obtained. } H-NMR 8 (DMSO-d 6 ) 10.63 (b rs, 1H), 8.00 (d, 1 H, J = 8.24 Hz), 7.2 l (m, 5H), 4.15 (dd, 1 H, J = 8.24 Hz, 14.51 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 6.93 Hz), 2.15 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.70 (b r- s, 4H)
出発物質として用いた （4 R) - 5 - (ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ -4- [ ( 5 _フエ二ルペンタノィル） ァミノ] ペンタン酸ベンジルは実施例 1 の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The benzyl (4R) -5- (benzyloxyamino) -1-5-oxo-4-[(5-phenylpentanoyl) amino] pentanoate used as the starting material was described in the second section of Example 1. Prepared by an analogous method.
]H-NMR 8 (CDC 13) 9. 61(s, 1 H), 7. 33(b r-s, 1 OH), 7. 21 (m， 5H) ， 6. 44(d， 1H， J = 7. 92Hz), 5. 08(s, 2H), 4. 86(s, 2H), 4. 34(dd, 1H， J = 7. 92Hz, 14. 2Hz), 2. 59(b r-s, 2H), 2. 34(m, 2H), 2. 12(b r-s, 2H), 1. 97(m, 2H), 1. 59(b r-s, 4H) 実施例 8 ] H-NMR 8 (CDC 1 3) 9. 61 (s, 1 H), 7. 33 (b rs, 1 OH), 7. 21 (m, 5H), 6. 44 (d, 1H, J = 7.92Hz), 5.08 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H, J = 7.92Hz, 14.2Hz), 2.59 (b rs, 2H ), 2.34 (m, 2H), 2.12 (b rs, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.59 (b rs, 4H)
(4 R) 一 5— (ヒドロキシアミノ） 5—ォキソ一4— [ (6—フエニルへキサ ノィル） ァミノ] ペンタン酸
Figure imgf000055_0001
(4 R) 5- (hydroxyamino) 5-oxo-14-[(6-phenylhexanol) amino] pentanoic acid
Figure imgf000055_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — 5— （ベンジル ォキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4— [ ( 6—フエニルへキサノィル） ァミノ] ぺ ンタン酸べンジル （ 1. 1 g) から （4 R) — 5— (ヒドロキシアミノ） 一 5— ォキソ一 4 - [ (6—フエニルへキサノィル） ァミノ] ペンタン酸を 602 m g 得た。  In a manner analogous to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo-14-[(6-phenylhexanoyl) amino] benzyl tantanate From (1.1 g), 602 mg of (4R) -5- (hydroxyamino) -1-oxo-1-4-[(6-phenylhexanoyl) amino] pentanoic acid was obtained.
]H-NMR 8 (DMSO-d6) 10. 95(br - s， 1H), 8. 31(d， 1 H， J = 8. 24Hz), 7. 58(m, 2H), 7. 47(m， 3H), 4. 46(dd， 1 H， J = 8. 24Hz, 14. 51Hz), 2. 86(t, 2H, J = 7. 59Hz), 2. 48(m, 4H)， 2. 09(m, 2H)， 1. 84(m, 4H), 1. 58(m， 2H) ] H-NMR 8 (DMSO-d 6 ) 10.95 (br-s, 1H), 8.31 (d, 1 H, J = 8.24 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 4.46 (dd, 1H, J = 8.24Hz, 14.51Hz), 2.86 (t, 2H, J = 7.59Hz), 2.48 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.58 (m, 2H)
出発物質として用いた （4 R) - 5 - (ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ 一 4一 [ ( 6—フエニルへキサノィル） ァミノ] ペンタン酸ベンジルは実施例 1 の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The benzyl (4R) -5- (benzyloxyamino) 15-oxo 1-41-[(6-phenylhexanoyl) amino] pentanoate used as the starting material was described in the second section of Example 1. Prepared by an analogous method.
]H-NMR 5 (CDC 1. 9. 73(s， 1H), 7. 28(m, 12H)， 7. 12(m， 3H)， 6. 48(d, 1H, J = 7. 58Hz), 5. 08(s， 2H), 4. 86(s， 2H), 4. 38(d d, 1H， J = 7. 58Hz, 14. 51Hz)， 2. 57(t, 2H, J = 7. 59Hz), 2. 4 2(m, 2H), 2. 09(t, 2H, J = 7. 26Hz), 2. 00(m, 2H), 1. 58(m, 4 H)， 1. 3 l(m, 2H) 実施例 9 ] H-NMR 5 (CDC 1.9.73 (s, 1H), 7.28 (m, 12H), 7.12 (m, 3H), 6.48 (d, 1H, J = 7.58 Hz) , 5.08 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.38 (dd, 1H, J = 7.58 Hz, 14.51 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7. 59Hz), 2.42 (m, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 7.26Hz), 2.00 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.3 l (m, 2H) Example 9
(4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） ー 5—ォキソ一4一 [ (6—フエニルへキサ ノィル） ^ミノ] ペンタン酸 —ナトリウム塩
Figure imgf000056_0001
(4 R) -5- (Hydroxyamino) -5-oxo-14-[(6-phenylhexanol) ^ mino] pentanoic acid —sodium salt
Figure imgf000056_0001
実施例 2に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) - 5 - (ヒドロキシアミ ノ） _ 5—ォキソ一 4一 [ ( 6—フエニルへキサノィル） ァミノ] ペンタン酸 (4 0 0 m g) から （4 R) — 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4— [ (6—フエニルへキサノィル） ァミノ] ペンタン酸 ナトリウム塩を 4 1 5mg 得た。  In a manner similar to that described in Example 2, (4R) -5- (hydroxyamino) _5-oxo-141-[(6-phenylhexanoyl) amino] pentanoic acid (400 mg) From this, 415 mg of sodium salt of (4R) -5- (hydroxyamino) -l5-oxo-l 4-[(6-phenylhexanoyl) amino] pentanoic acid was obtained.
^-NMR δ (DMSO-d6) 10. 22(b r-s, 1H), 8. 45(d, 1 H, J = 7. 25Hz)， 7. 27(m, 2H)， 7. 15(m, 3H), 4. 04(dd, 1 H, J = 7. 26Hz, 13. 86Hz), 2. 54(t, 2H， J = 7. 59Hz), 2. 08(m, 2H), 1. 96(t, 2H, J = 6. 93Hz), 1. 73(m, 2H), 1. 52(m, 4H), 1. 26(m, 2H) 実施例 1 0 ^ -NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.22 (b rs, 1H), 8.45 (d, 1 H, J = 7.25 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m , 3H), 4.04 (dd, 1 H, J = 7.26 Hz, 13.86 Hz), 2.54 (t, 2H, J = 7.59 Hz), 2.08 (m, 2H), 1. 96 (t, 2H, J = 6.93Hz), 1.73 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.26 (m, 2H)
(4 R) — 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4— j (7——フエ.  (4 R) — 5— (Hydroxyamino) 1 5-oxo 1 4— j (7——Hue.
ノィル） ァミノ] ペンタン酸 Noil) Amino] pentanoic acid
Figure imgf000056_0002
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — 5— （ベンジル ォキシァミノ） 一 5—ォキソ一4一 [ ( 7—フエニルヘプタノィル） ァミノ] ぺ ンタン酸べンジル （ l g) から （4 R) — 5— （ヒドロキシアミノ） 一 5—ォキ ソ一 4一 [ (7—フエニルヘプタノィル） ァミノ] ペンタン酸を 488mg得た。 ]H-NMR δ (DMSO-d6) 10. 6(b r-s, 1H), 7. 95(d， 1 H， J = 8. 2 5Hz), 7. 2 l(m, 5H), 4. 15(dd, 1 H, J = 8. 25， 14. 19Hz), 2. 55 (t， 2H， J = 7. 95Hz), 2. 13(m, 4H)， 1. 77(m, 2H), 1. 51 (m, 4H), 1. 27(s, 4H)
Figure imgf000056_0002
In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo-14-[(7-phenylheptanoyl) amino] ditannoic acid From benzyl (lg), 488 mg of (4R) -5- (hydroxyamino) -l-oxo-41-[(7-phenylheptanoyl) amino] pentanoic acid was obtained. ] H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.6 (b rs, 1H), 7.95 (d, 1 H, J = 8.2 5Hz), 7.2 l (m, 5H), 4.15 (dd, 1H, J = 8.25, 14.19Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.95Hz), 2. 13 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.27 (s, 4H)
出発物質として用いた （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） _ 5—ォキソ -4- [ (7—フエニルヘプタノィル） ァミノ] ペンタン酸ベンジルは実施例 1 の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The benzyl (4R) -5- (benzyloxyamino) _5-oxo-4-[(7-phenylheptanoyl) amino] pentanoate used as a starting material is described in the second section of Example 1. Prepared by methods analogous to those described.
JH-NMR 5 (CDC 13) 9. 6 l(s, 1H)， 7. 33(m, 1 OH), 7. 26(m, 2H), 7. 16(m， 3H)， 6. 4 l(d, 1 H， J = 8. 25Hz), 5. 08(s， 2H), 4. 87(s, 2H), 4. 37 (m， 1 H) ， 2. 57(t, 2H， J = 7. 92Hz), 2. 44(m， 2H), 2. 09(t, 2H, J = 7. 26Hz), 1. 98(m， 2H), 1. 56(m， 4H)， 1. 30(b r- s， 4H) 実施例 1 1 J H-NMR 5 (CDC 1 3) 9. 6 l (s, 1H), 7. 33 (m, 1 OH), 7. 26 (m, 2H), 7. 16 (m, 3H), 6. 4 l (d, 1 H, J = 8.25 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.37 (m, 1 H), 2.57 (t, 2H , J = 7.92 Hz), 2.44 (m, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 1.98 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.30 (b r-s, 4H) Example 1 1
(4 R) 一 5— (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4— [ (9—フエ.  (4 R) 1 5— (hydroxyamino) 1-5—oxo 1 4— [(9—Hue.
ィル） ァミノ] ペンタン酸 Yl) amino] pentanoic acid
Figure imgf000057_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4R) — 5— （ベンジル ォキシァミノ） 一 5—ォキソ一4— [ ( 9—フエニルノナノィル） ァミノ] ペン タン酸べンジル （ l g) から （4 R) — 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ — 4一 [ (9—フエニルノナノィル） ァミノ] ペンタン酸を 58 Omg得た。
Figure imgf000057_0001
In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo-14-[(9-phenylnonanoyl) amino] pentanoic acid 58 mg of (4R) -5- (hydroxyamino) -15-oxo-4-1-[(9-phenylnonanoyl) amino] pentanoic acid was obtained from benzyl (lg).
^-NMR δ (DMSO— d6) 10. 64(b r-s, 1H)， 7. 98(d， 1 H, J = 8. 24Hz), 7. 26(m， 2H)， 7. 19(m, 3H), 4. 14(dd, 1 H, J = 8. 24Hz, 14. 52Hz), 2. 55(t, 2H, J = 7. 26Hz), 2. 17(m, 2H)， 2. 09(m, 2H), 1. 77(m, 2H), 1. 53(m, 2H), 1. 46(m, 2H), 1. 25(b r-s, 8 H) ^ -NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.64 (b rs, 1H), 7.98 (d, 1 H, J = 8.24 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.19 (m , 3H), 4.14 (dd, 1 H, J = 8.24 Hz, 14.52 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 2.17 (m, 2H), 2. 09 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.25 (b rs, 8 H)
出発物質として用いた （4 R) - 5 - (ベンジルォキシァミノ） _ 5—ォキソ —4一 [ ( 9 _フエニルノナノィル） ァミノ] ペンタン酸ベンジルは実施例 1の 第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The benzyl (4R) -5- (benzyloxyamino) _5-oxo-41-[(9-phenylnonanoyl) amino] pentanoate used as the starting material was described in the second section of Example 1. Prepared by methods analogous to those described.
]H-NMR δ (CDC 13) 9. 6 l(s, 1H), 7. 31 (m, 12H), 7. 17(m, 3H)， 6. 41(d， 1H， J = 7. 92Hz), 5. 09(s, 2H), 4. 87(s， 2H)， 4. 35(d d, 1H， J = 7. 92Hz, 14. 85Hz), 2. 58(t, 2H， J = 7. 26Hz), 2. 4 0(m， 2H), 2. 03(m, 4H)， 1. 56(m, 4H)， 1. 29(b r-s, 8H) 実施例 1 2 ] H-NMR δ (CDC 1 3) 9. 6 l (s, 1H), 7. 31 (m, 12H), 7. 17 (m, 3H), 6. 41 (d, 1H, J = 7. 92Hz), 5.09 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H, J = 7.92Hz, 14.85Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.26Hz), 2.40 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.29 (b rs, 8H)
(4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一4— [ ( 1 1一フエ二ルゥン デカノィル） ァミノ] ペンタン酸  (4 R) -5- (Hydroxyamino) 1-5-oxo 14-[(11-phenylenedecanoyl) amino] pentanoic acid
Figure imgf000058_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — 5— （ベンジル ォキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4— [ ( 1 1一フエニルゥンデカノィル） アミ ノ] ペンタン酸べンジル （ 1. 48 g) から （4 R) — 5— （ヒドロキシアミ ノ） 一 5—ォキソ一4一 [ ( 1 1一フエニルゥンデカノィル） ァミノ] ペンタン 酸を 965 m g得た。
Figure imgf000058_0001
In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo-14-[(11-phenylphenyldecanoyl) amino ] Benzyl pentanoate (1.48 g) is converted to (4R) —5- (hydroxyamino) -15-oxo-14-[(11-phenylphenyldecanoyl) amino] pentanoic acid by 965 mg was obtained.
H—NMR δ (DMSO - d6) 12. 10(b r-s, 1H), 10. 63(s， 1H), 8. 3 l(s, 1H), 7. 97(d， 1H， J = 8. 52Hz), 7. 24-7. 29 (m, 2H) , 7. 12-7. 18 (m， 3H) ， 4. 1 (dd, 1 H, J = 8. 52Hz, 14. 19Hz), 2. 55(t, 2H， J = 6. 86Hz)， 2. 17(m, 2H), 2. 09(m, 2H), 1. 77(m， 2 H), 1. 54(m, 2H), 1. 45(m, 2H)， 1. 23(b r-s, 12H) H—NMR δ (DMSO-d 6 ) 12.10 (b rs, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.3 l (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 8 52Hz), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 3H), 4.1 (dd, 1H, J = 8.52Hz, 14.19Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6.86 Hz), 2.17 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.77 (m, 2 H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.23 (b rs, 12H)
出発物質として用いた （4 R) - 5 - (ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ —4— [ ( 1 1一フエニルゥンデカノィル） ァミノ] ペンタン酸べンジルは、 実 施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  Benzyl pentanoate, (4R) -5- (benzyloxyamino) -1-5-oxo-4-([(11-phenylphenyldecanoyl) amino], used as a starting material, Prepared by a method similar to the one described in section 2 of 1.
^-NMR 8 (CDC 13) 9. 7 l(s, 1H)， 7. 30(m, 12H), 7. 16(m， 3H), 6. 45(d, 1H， J = 8. 24Hz), 5. 09(s， 2H), 4. 87(s, 2H)， 4. 38(d d， 1H, J = 8. 24Hz, 14. 84Hz), 2. 59(t, 2H, J = 7. 26Hz), 2. 4 4(m, 2H), 2. 10(m, 2H), 2. 01 (m， 2H)， 1. 56(m， H), 1. 24(b r- s， 12H) 実施例 1 3 ^ -NMR 8 (CDC 1 3) 9. 7 l (s, 1H), 7. 30 (m, 12H), 7. 16 (m, 3H), 6. 45 (d, 1H, J = 8. 24Hz ), 5.09 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.38 (dd, 1H, J = 8.24Hz, 14.84Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7 26Hz), 2.44 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.56 (m, H), 1.24 (b r-s, 12H) Example 13
(4 R) — 5— (ヒドロキシ） アミノー 5—ォキソ一4 [ ( 1 2—フエ二ルドデ カノィル） ァミノ] ペンタン酸  (4 R) — 5- (Hydroxy) amino-5-oxo-l4 [(12-phenylenedocanyl) amino] pentanoic acid
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) - 5 - (ベンジル ォキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4— [ ( 1 2—フエ二ルドデカノィル） ァミノ] ペンタン酸べンジル （ 1. 1 g) から （4 R) — 5— (ヒドロキシアミノ） 一 5 一ォキソ _ 4一 [ ( 1 2—フエ二ルドデカノィル） ァミノ] ペンタン酸を 655 m g得た。 In a manner analogous to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo-14-[(12-phenylenedodecyl) amino] benzyl dipentanoate From (1.1 g), 655 mg of (4R) -5- (hydroxyamino) 15-oxo- 41-[(12-phenylenedodecyl) amino] pentanoic acid was obtained.
H-NMR δ (DMSO-d6) 10. 64(b r-s, 1H), 7. 85(d, 1 H， J = 8. 24Hz), 7. 26(m, 2H)， 7. 12(m, 3H)， 4. 14(dd, 1 H, J = 8. 24Hz, 14. 52Hz), 2. 55(t, 2H, J = 7. 59Hz)， 2. 18(m, 2H), 2. 09(m, 2H)， 1. 78(m， 2H), 1. 55(m, 2H), 1. 45(m， 2H), 1. 22(b r-s, 1 4H) 出発物質として用いた （4 R) — 5— (ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ ー4一 [ ( 1 2—フエ二ルドデカノィル） ァミノ] ペンタン酸べンジルは、 実施 例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.64 (b rs, 1H), 7.85 (d, 1 H, J = 8.24 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.12 (m , 3H), 4.14 (dd, 1 H, J = 8.24 Hz, 14.52 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.59 Hz), 2.18 (m, 2H), 2. 09 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (b rs, 14H) Benzyl pentanoate (4R) -5- (benzyloxyamino) -1-5-oxo-4-[(12-phenylenedadecyl) amino] used as a starting material was prepared in Example 1, section 2. Prepared by a method similar to that described in
一 NMR 8 (CDC 13) 9. 71(s， 1H), 7. 31 (m, 12H)， 7. 17(m, 3H)， 6. 46(d, 1H, J = 7. 91Hz), 5. 09(s， 2H), 4. 87(s, 2H), 4. 38(d d, 1H, J = 7. 91Hz, 14. 51Hz), 2. 59(t, 2H， J = 7. 59Hz), 2. 4 l(m, 2H), 2. 10(m, 2H), 2. 01 (m， 2H), 1. 57(m, 4H), 1. 24(b r- s, 14H) 実施例 14 One NMR 8 (CDC 1 3) 9. 71 (s, 1H), 7. 31 (m, 12H), 7. 17 (m, 3H), 6. 46 (d, 1H, J = 7. 91Hz), 5.09 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.38 (dd, 1H, J = 7.91Hz, 14.51Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7.59Hz ), 2.4 l (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.24 (b r- s, 14H) Example 14
(4 R) 一 5— （ヒドロキシアミノ） 一 5—ォキソ一4— [ ( 1 3—フエニルトリ デカノィル） ァミノ] ペンタン酸  (4 R) 15- (Hydroxyamino) -15-oxo-14-[(13-phenyltridecanoyl) amino] pentanoic acid
Figure imgf000060_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) - 5 - (ベンジル ォキシアミノ） 一 5—ォキソ一 4 - [ ( 1 3—フエニルトリデカノィル） ァミ ノ] ペンタン酸べンジル （ l g) から （4 R) — 5— (ヒドロキシァミノ） _ 5 一ォキソ一 4 - [ ( 1 3—フエニルトリデカノィル） ァミノ] ペンタン酸を 66 7 m g得た。
Figure imgf000060_0001
In a manner analogous to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo-1-4-[(13-phenyltridecanoyl) amino ] 667 mg of (4R) —5- (hydroxyamino) _5oxo-l 4-[(13-phenyltridecanoyl) amino] pentanoic acid was obtained from benzyl pentanoate (lg). .
】H - NMR δ (DMSO - d6) 10. 63(s， 1H), 7. 98(d, 1 H， J = 8. 24H z), 7. 27(m, 2H), 7. 19(m, 3H)， 4. 14(dd， 1 H, J = 8. 25Hz, 14. 19Hz)， 2. 55(t， 2H， J = 7. 26Hz), 2. 18( m， 2H)， 2. 09(m, 2H), 1. 8 Km, 2H), 1. 54(m, 2H)， 1. 45(m, 2H)， 1. 22(b r-s, 16H) 出発物質として用いた （4 R) - 5 - (ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ —4— [ ( 1 3—フエニルトリデカノィル） ァミノ] ペンタン酸べンジルは、 実 施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.63 (s, 1H), 7.98 (d, 1 H, J = 8.24 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.19 ( m, 3H), 4.14 (dd, 1H, J = 8.25Hz, 14.19Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.26Hz), 2.18 (m, 2H), 2 .09 (m, 2H), 1.8 Km, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (brs, 16H) R) -5- (benzyloxyamino) -1-5-oxo —4— [(13-Phenyltridecanoyl) amino] Benzyl pentanoate was prepared by a method analogous to that described in Example 1, second section.
JH-NMR δ (CDC 13) 9. 73(s, 1H), 7. 30(m， 12H), 7. 16(m, 3H), 6. 46(d， 1H， J = 8. 24Hz), 5. 08(s， 2H), 4. 87(s, 2H)， 4. 38(d d, 1H, J = 8. 24Hz, 14. 84Hz), 2. 59(t， 2H， J = 7. 59Hz), 2. 4 l(m, 2H)， 2. 10(m, 2H), 2. 01 (m, 2H), 1. 57(m, 4H), 1. 24(b r- s， 16H) 実施例 1 5 JH-NMR δ (CDC 1 3 ) 9. 73 (s, 1H), 7. 30 (m, 12H), 7. 16 (m, 3H), 6. 46 (d, 1H, J = 8. 24Hz) , 5.08 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.38 (dd, 1H, J = 8.24 Hz, 14.84 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7. 59Hz), 2.4 l (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.24 (b r- s, 16H ) Example 15
(4 R) 一 5 (ヒドロキシアミノ 5—ォキソ一 4一 [ ( 14一フエ二ルテト フ ァミノ] ペンタン酸 (4 R) 1-5 (Hydroxyamino 5-oxo-1 4-[(14-phenylenediamino) pentanoic acid
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実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4R) - 5- (ベンジル ォキシァミノ） 一 5—ォキソ _ 4一 [ ( 14—フエニルテトラデカノィル） アミ ノ] ペンタン酸べンジル （ 1 g) から （4 R) — 5— （ヒドロキシアミノ） 一 5 —ォキソー 4一 [ ( 14一フエニルテトラデカノィル） ァミノ] ペンタン酸を 7 06mg得た。 In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo_4-[[(14-phenyltetradecanoyl) amino] pentanoic acid From the benzil (1 g), 706 mg of (4R) -5- (hydroxyamino) -15-oxo-4-[(14-phenyltetradecanoyl) amino] pentanoic acid was obtained.
— NMR δ (DMSO - d6) 10. 59(s, 1H), 7. 94(d, 1 H， J = 8. 58H z), 7. 26(m, 2H)， 7. 18(m, 3H), 4. 15(dd， 1 H, J = 8. 58Hz, 14. 51Hz), 2. 55(tr 2H, J = 7. 26Hz), 2. 18(m， 2H), 2. 09(m, 2H)， 1. 77(m, 2H), 1. 55(m, 2H)， 1. 45(m， 2H)， 1. 23(br— s， 18H) 出発物質として用いた （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ - - [ ( 14一フエニルテトラデカノィル） ァミノ] ペンタン酸べンジルは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。 ^-NMR 8 (CDC 13) 9. 92(s, 1H)， 7. 33(m， 12H)， 7. 19(m, 3H), 6. 55(d, 1H, J = 7. 92Hz), 5. 08(s， 2H)， 4. 87(s, 2H), 4. 42(d d， 1H， J = 7. 92Hz, 14. 52Hz), 2. 59(t, 2H, J = 7. 59Hz), 2. 4 0(m， 2H), 2. 10(m, 2H), 2. 00(m, 2H), 1. 58(m, 4H), 1. 23(b r- s, 18H) 実施例 1 6 — NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.59 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 8.58Hz), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 4. 15 (dd, 1 H, J = 8. 58Hz, 14. 51Hz), 2. 55 (t r 2H, J = 7. 26Hz), 2. 18 (m, 2H), 2. 09 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.23 (br-s, 18H) R) —5— (benzyloxyamino) -1-5-oxo-[(14-phenyltetradecanoyl) amino] benzyl pentanoate is similar to the method described in Example 1, section 2 Prepared by the method of ^ -NMR 8 (CDC 1 3) 9. 92 (s, 1H), 7. 33 (m, 12H), 7. 19 (m, 3H), 6. 55 (d, 1H, J = 7. 92Hz) , 5.08 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H, J = 7.92 Hz, 14.52 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7. 59Hz), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.23 (b r- s, 18H ) Example 16
( 3 R) 一 4一 （ヒドロキシアミノ ) 4—ォキソ一 3— [—( 1 0—フエ二ルデカ ノィル） ァミノ] ブタン酸  (3 R) 14-1 (Hydroxyamino) 4-oxo 3-[— (10-phenyldecanol) amino] butanoic acid
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実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （3 R) — 4一 （ベンジル ォキシァミノ） 一 4—ォキソ一 3— [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ブ タン酸べンジル （ 1 g) から （ 3 R) —4— （ヒドロキシァミノ） 一 4一ォキソ 一 3— [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ブタン酸を 45 Om g得た。  In a manner analogous to that described in the first section of Example 1, (3R) -4-1- (benzyloxyamino) -14-oxo-13-[(10-phenyldecanoyl) amino] butane From the benzyl acid (1 g), 45 Omg of (3R) -4- (hydroxyamino) 14-oxo-13-[(10-phenyldecanoyl) amino] butanoic acid was obtained.
- NMR δ (DMSO— d6) 10. 59(b r-s, 1H)， 8. 84(s, 1H), 8. 30 (m, 1H)， 8. 01 (m, 1H), 7. 26(m, 2H), 7. 18(m, 3H), 4. 50(m, 1 H), 2. 40-2. 64(m, 4H)， 2. 06(t， 2H， J = 7. 3Hz), 1. 55(m, 2H), 1. 45(m, 2H), 1. 13—1. 35(m, 1 OH) -NMR δ (DMSO- d 6 ) 10.59 (b rs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.26 ( m, 2H), 7.18 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 2.40-2.64 (m, 4H), 2.06 (t, 2H, J = 7.3Hz ), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 1 OH)
出発物質として用いた （ 3 R) — 4— (ベンジルォキシァミノ） 一4一ォキソ 一 3— [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ブタン酸べンジルは、 実施例 1 の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  Benzyl butanoate of Example 1 was used as the starting material (3 R) —4- (benzyloxyamino) 14-oxo 13-[(10-phenyldecanoyl) amino]. Prepared by methods analogous to those described in Section 2.
^-NMR δ (CDC 13) 9. 23(s, 1H), 7. 36-7. 39(m， 1 OH), 7. 26 (m, H), 7. 16(m, 3H), 6. 72(d, 1 H, J = 8. 91)， 5. 13(s, 2H), 4. 87(s, 2H), 4. 66(m, 1H)， 2. 9 l(dd, 1 H, J = 4. 29Hz, 16. 83H z), 2. 68(dd, 1H, J = 4. 29Hz, 16. 83Hz), 2. 59(t, 2H， J = 7. 59Hz), 2. 13(m, 2H), 1. 54(m, 4H), 1, 26(b r-s, 1 OH) 実施例 1 7 ^ -NMR δ (CDC 1 3) 9. 23 (s, 1H), 7. 36-7. 39 (m, 1 OH), 7. 26 (m, H), 7. 16 (m, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 8.91), 5.13 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 2.9l (dd, 1 H, J = 4.29 Hz, 16.83 Hz, 2.68 (dd, 1 H, J = 4.29 Hz, 16.83 Hz), 2.59 (t, 2 H, J = 7. 59Hz), 2.13 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1, 26 (b rs, 1 OH)
N- { ( 1 R) — 1— [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] _ 5—ゥレイドペン チル } - 10—フエ二ルデカナミ ド  N- {(1 R) — 1— [(Hydroxyamino) carbonyl] _ 5— ゥ Reidpentyl} -10-Fenyldecanamid
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実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N— { ( 1 R) — 1一 [ (ベンジルォキシァミノ） カルボニル] — 5—ウレイドペンチル} 一 1 0—フエ 二ルデカナミ ド （ l g) から N— { ( 1 R) — 1一 [ (ヒドロキシァミノ） カル ボニル] — 5—ゥレイ ドペンチル} ― 1 0—フエ二ルデカナミ ドを 758 mg得 た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N — {(1R) —11-[(benzyloxyamino) carbonyl] —5-ureidopentyl} 11-10-phenyldekanami 758 mg of N — {(1R) —11-[(hydroxyamino) carbonyl] —5— ゥ -ray dopentyl} —10—phenyldecanamide was obtained from the compound (lg).
^-NMR δ (DMSO— d6) 10. 6 l(s, 1H)， 8. 81(s， 1H), 7. 9 l(d, 1H， =8. 10Hz), 7. 27(m， 2H), 7. 16(m, 3H)， 5. 87(t, 1 H, J = 5. 28Hz), 5. 36(s, 2H), 4. 10(dd, 1 H， J = 8. 10Hz, 14. 58Hz), 2. 91(dd， 2H, J = 6. 75Hz, 12. 96Hz), 2. 56(m， 2H)， 2. 09(m, 2 H)， 1. 52(ra, 6H)， 1. 23(b r-s, 14H) ^ -NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.6 l (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.9 l (d, 1H, = 8.10 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 5.87 (t, 1 H, J = 5.28 Hz), 5.36 (s, 2H), 4.10 (dd, 1 H, J = 8. 10Hz, 14.58Hz), 2.91 (dd, 2H, J = 6.75Hz, 12.96Hz), 2.56 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.52 (ra , 6H), 1.23 (b rs, 14H)
出発物質として用いた N— { ( 1 R) - 1 - [ (ベンジルォキシァミノ） カル ボニル] — 5—ウレイドペンチル} 一 1 0—フエニルデカナミ ドは、 実施例 1の 第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。 N — {(1R) -1 — [(benzyloxyamino) carbonyl] —5-ureidopentyl} 1-10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared according to the method described in Example 1, second section. Prepared by an analogous method.
— NMR δ (CDC 13) 11. 23(s, 1H)， 7. 95(d， 1 H, J = 8. 10Hz), 7. 37(b r-s, 5H), 7. 25(m， 2H)， 7. 17(m, 3H)， 5. 88(t, 1 H, J = 5. 67Hz), 5. 35(s, 2H), 4. 77(s, 2H), 4. 06(dd, 1 H, J = 7. 59 Hz, 14. 85Hz), 2. 90(dd， 2H, J = 6. 27Hz, 12. 87Hz)， 2. 55 (t, 2H, J = 7. 26Hz)2. 10(m, 2H), 1. 51 (m， 6H), 1. 23(b r-s, 1 4H) 実施例 1 8 - NMR δ (CDC 1 3) 11. 23 (s, 1H), 7. 95 (d, 1 H, J = 8. 10Hz), 7. 37 (b rs, 5H), 7. 25 (m, 2H ), 7.17 (m, 3H), 5.88 (t, 1H, J = 5.67 Hz), 5.35 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.06 (dd , 1 H, J = 7.59 Hz, 14.85 Hz), 2.90 (dd, 2H, J = 6.27 Hz, 12.87 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.26Hz) 2.10 (m, 2H), 1.51 (m, 6H), 1.23 (b rs, 14H) Example 18
N— { ( 1 R) - 1 - [ (ヒドロキシアミノ） カルボニル] _ 4ーゥレイ ドブチ ル} — 1 0—フエニルデカナミ ド  N— {(1 R)-1-[(Hydroxyamino) carbonyl] _ 4-peridobutyl} — 10—Phenyldecanamide
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実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N— { ( 1 R) — 1— [ (ベンジルォキシァミノ） カルボニル] —4一ウレイドブチル } - 1 0—フエ二 ルデカナミ ド （ l g) から N— { ( 1 R) — 1一 [ (ヒドロキシアミノ） カルボ ニル] _ 4一ウレイドブチル } 一 1 0—フエニルデカナミ ドを 720 m g得た。 JH-NMR δ (DMSO-d6) 10. 57(s， 1H), 8. 8 l(s, 1H), 7. 91(d, 1H， J = 8. 25Hz), 7. 25(m, 2H)， 7. 11-7. 17(m, 3H)， 5. 92(b r 一 t， 1H), 5. 35(s， 2H), 4. 14(dd, 1H， J = 8. 25Hz, 14. 52Hz), 2. 94(m, 2H), 2. 56(m, 2H)， 2. 09(t, 2H， J = 7. 59Hz), 1. 53(m， 2H), 1. 46(m， 2H), 1. 11— 1. 39(m, 12H) In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N — {(1R) —1 — [(benzyloxyamino) carbonyl] —4-ureidobutyl} —10—phenyldekanami 720 mg of N — {(1R) —11-[(hydroxyamino) carbonyl] _4-ureidobutyl} -11-phenyldecanamide was obtained from the compound (lg). J H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.57 (s, 1H), 8.8 l (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.25 (m , 2H), 7.11-7. 17 (m, 3H), 5.92 (br-t, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.14 (dd, 1H, J = 8.25Hz , 14.52Hz), 2.94 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 7.59Hz), 1.53 (m, 2H), 1. 46 (m, 2H), 1.11-1.39 (m, 12H)
出発物質として用いた N— { ( 1 R) - 1 - [ (ベンジルォキシァミノ） カル ボニル] _4_ウレイドブチル } — 1 0—フエニルデカナミ ドは、 実施例 1の第 二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  N — {(1R) -1-[(benzyloxyamino) carbonyl] _4_ureidobutyl} —10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared according to the method described in Example 1, section 2 Prepared by a method analogous to
}H— NMR δ (DMSO— d6) 11. 20(s, 1H)， 7. 96(d， 1 H, J = 7. 92H z), 7. 33-7. 43(m, 5H)， 7. 22-7. 28(m, 2H), 7. 11-7. 17(m, 3H), 5. 91"， J = 5. 61Hz), 5. 35(s, 2H), 4. 77(s, 2H)， 4. 10 (dd, 1H, J = 7. 92Hz, 14. 19Hz), 2. 94(m， 2H), 2. 55(m, 2H)， 2. 10(m， 2H), 1. 39-1. 65(m, 6H)， 1. 11-1. 39(m, 12H) 実施例 1 9 } H—NMR δ (DMSO—d 6 ) 11.20 (s, 1H), 7.96 (d, 1 H, J = 7.92 Hz), 7.33-7.43 (m, 5H), 7.22-7. 28 (m, 2H), 7.11-7. 17 (m, 3H), 5.91 ", J = 5.61Hz), 5.35 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.10 (dd, 1H, J = 7.92Hz, 14.19Hz), 2.94 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.39-1.65 (m, 6H), 1.11-1.39 (m, 12H)
N— { ( 1 R) — 1— [ (ヒドロキシアミノ） カルボニル] ペンチル} 一 1 0 フエ二ルデカナミ ド  N — {(1R) —1 — [(Hydroxyamino) carbonyl] pentyl} 1-10 phenyldecanamid
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実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N— { ( 1 R) — 1一 [ (ベンジルォキシァミノ） カルボニル] ペンチル} 一 1 0—フエ二ルデカナミ ド ( 1 g) から N— { ( 1 R) 一 1— [ (ヒドロキシアミノ） カルボニル] ペンチ ル} 一 1 0—フエニルデカナミ ドを 727mg得た。
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In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N — {(1R) —11-[(benzyloxyamino) carbonyl] pentyl} -11-phenyldecanamide (1 g) ) To give 727 mg of N — {(1 R) -11-[(hydroxyamino) carbonyl] pentyl} -11-phenyldecanamide.
]H-NMR δ (DMSO-d6) 10. 58(b r-s, 1H), 8. 80(b r-s, 1H), 7. 89(d， 1H, J = 8. 25Hz), 7. 25(m, 2H)， 7. 15(m, 3H), 4. 12(dd, 1H, J = 8. 25Hz, 14. 52Hz), 2. 55(m, 2H), 2. 09(m， 2H), 1. 52 (m, 6H), 1. 23(b r-s, 14H), 0. 84(t, 3H， J = 6. 6Hz) ] H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.58 (b rs, 1H), 8.80 (b rs, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.25Hz), 7.25 ( m, 2H), 7.15 (m, 3H), 4.12 (dd, 1H, J = 8.25Hz, 14.52Hz), 2.55 (m, 2H), 2.09 (m, 2H) , 1.52 (m, 6H), 1.23 (b rs, 14H), 0.84 (t, 3H, J = 6.6 Hz)
出発物質として用いた N— { ( 1 R) - 1 - [ (ベンジルォキシァミノ） カル ボニル] ペンチル} - 1 0—フエ二ルデカナミ ドは、 実施例 1の第二節に記載の 方法と類似の方法によって調製した。  N — {(1R) -1-[(benzyloxyamino) carbonyl] pentyl} -10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared according to the method described in Section 2 of Example 1. Prepared by a similar method.
]H-NMR δ (CDC 13) 9. 85(s， 1H), 7. 34(m， 5H)， 7. 26(m, 2H), 7. 16(m, 3H), 6. 29(d, 1 H, J = 8. 25), 4. 89(s, 2H) ， 4. 35(dd, 1H, J = 7. 26Hz， 15. 5Hz), 2. 58(m, 2H)， 2. 12(t， 2H, J = 7. 5 9Hz), 1. 76(m, 1H)， 1. 59(m, 5H), 1. 26(b r-s, 14H), 0. 87(t, 3H， J = 6. 6Hz) 実施例 20 ] H-NMR δ (CDC 1 3) 9. 85 (s, 1H), 7. 34 (m, 5H), 7. 26 (m, 2H), 7. 16 (m, 3H), 6. 29 ( d, 1 H, J = 8.25), 4.89 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H, J = 7.26 Hz, 15.5 Hz), 2.58 (m, 2H), 2 .12 (t, 2H, J = 7.59Hz), 1.76 (m, 1H), 1.59 (m, 5H), 1.26 (b rs, 14H), 0.87 (t, 3H , J = 6.6Hz) Example 20
(4 R) 一 4一 { [8 (ベンゾィルァミノ） ォクタノィル] アミノ} 一 5— (ヒ ドロキシァミノ 5一ォキソペンタン酸  (4 R) 1-41 {[8 (benzoylamino) octanoyl] amino} 1-5— (hydroxyamino-5-oxopentanoic acid
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — 4一 { [8 - (ベンゾィルァミノ） ォクタノィル] アミノ} — 5— (ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸べンジル （ l g) からを 690m g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) —4-{[8- (benzoylamino) octanoyl] amino} —5 -— (benzyloxyamino) -1-5-oxopentanoic acid 690 mg were obtained from Benzil (lg).
^-NMR δ (DMSO-d6) 12. 03(br - s， 1H), 10. 6 l(s, 1H)， 8. 8 3(b r-s, 1H), 8. 42(t, 1 H, J = 5. 61Hz), 7. 95(d, 1 H, J = 8. 25 Hz), 7. 84(m, 2H), 7. 48(m, 3H), 4. 15(dd, 1 H, J = 7. 92Hz, 1 4. 19Hz), 3. 24(m, 2H)， 2. 19(m, 2H), 2. 10(m， 2H)， 1. 79(m, 2H) 1. 48(m， 4H), 1. 28(b r-s, 6H) ^ -NMR δ (DMSO-d 6 ) 12.03 (br-s, 1H), 10.6 l (s, 1H), 8.83 (b rs, 1H), 8.42 (t, 1H , J = 5.61 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 8.25 Hz), 7.84 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 4.15 (dd, 1 H, J = 7.92 Hz, 14.19 Hz), 3.24 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.79 (m, 2H) 1 . 48 (m, 4H), 1.28 (b rs, 6H)
出発物質として用いた （4 R) -4 - { [8 - (ベンゾィルァミノ） ォクタノ ィル] アミノ} - 5 - (ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸べンジ ルは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The (4R) -4-({8- (benzoylamino) octanoyl] amino} -5- (benzyloxyamino) -15-oxopentanoic acid benzyl used as a starting material was prepared in Example 1 Prepared by methods analogous to those described in Section 2.
]H-NMR 5 (CDC 1 ) 9. 78 (b r-s, 1 H) 7. 76(m, 2H), 7. 40(m, 3H)， 7. 33(b r-s, 1 OH), 6. 60(d, 1 H, J = 7. 59Hz)， 6. 40(b r- s， 1H), 5. 07(s， 2H)， 4. 85(s, 2H)， 4. 37(m, 1H), 3. 40(dd, 2 H， J = 6. 92Hz, 13. 52Hz), 2. 40(m, 2H), 2. 11 (m, 2H), 2. 01 (m， 2H), 1. 55(br— d， 4H)， 1. 30(br— s， 6H) 実施例 2 1 ] H-NMR 5 (CDC 1) 9.78 (b rs, 1 H) 7.76 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.33 (b rs, 1 OH), 6. 60 (d, 1 H, J = 7.59 Hz), 6.40 (br-s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.40 (dd, 2 H, J = 6.92 Hz, 13.52 Hz), 2.40 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.55 (br-d, 4H), 1.30 (br-s, 6H)
N— { ( 1 R) — 1— [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ブチル } — 1 0—フ ェニルデカナミ ド
Figure imgf000067_0001
N — {(1R) —1 — [(Hydroxyamino) carbonyl] butyl} —10—Phenyldecanamide
Figure imgf000067_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N— { ( 1 R) — 1一 [ (ベンジルォキシァミノ） カルボニル] ブチル } 一 1 0—フエ二ルデカナミ ド ( 1 g) から N— { ( 1 R) - 1 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ブチル } 一 1 0—フエ二ルデカナミ ドを 767 m g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N — {(1R) —11-[(benzyloxyamino) carbonyl] butyl} 1-10-phenyldecanamide (1 g) ) To give 767 mg of N — {(1R) -1-[(hydroxyamino) carbonyl] butyl} -11-phenyldecanamide.
^-NMR §(DMSO-d6) 10. 61(s， 1H), 8. 82(s, 1H), 7. 9 l(d, 1^ -NMR § (DMSO-d 6 ) 10.61 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.9 l (d, 1
H, J = 8. 25Hz), 7. 26(m, 2H)， 7. 15(m, 3H)， 4， 14(dd， 1 H， J = 8. 25Hz, 14. 51Hz), 2. 55(m, 2H)， 2. 08(m, 2H), 1. 50(m， 6H)，H, J = 8.25Hz), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 4, 14 (dd, 1H, J = 8.25Hz, 14.51Hz), 2.55 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.50 (m, 6H),
I. 22(b r-s, 12H)， 0. 84(t, 3H, J = 7. 26Hz) I. 22 (br-s, 12H), 0.84 (t, 3H, J = 7.26 Hz)
出発物質として用いた N— { ( 1 R) — 1一 [ (ベンジルォキシァミノ） カル ボニル] ブチル } - 1 0—フエ二ルデカナミ ドは、 実施例 1の第二節に記載の方 法と類似の方法によって調製した。  N — {(1R) —11-[(benzyloxyamino) carbonyl] butyl} -10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared according to the method described in Example 1, second section. Prepared by a method analogous to
]H-NMR §(CDC 13) 9. 59(s, 1H), 7. 35(m, 5H), 7. 25(m, 2H), 7. 17(m, 3H), 6. 13(d, 1 H, J = 8. 25Hz), 4. 88(s， 2H), 4. 31 (m， 1 H), 2. 59(m, 2H), 2. 12(m， 2H)， 1. 75(m, 2H), 1. 57(m, H), 1. 26(b r-s, 12H), 0. 89(t, 3H， J = 7. 26Hz) 実施例 22 ] H-NMR § (CDC 1 3) 9. 59 (s, 1H), 7. 35 (m, 5H), 7. 25 (m, 2H), 7. 17 (m, 3H), 6. 13 ( d, 1 H, J = 8.25 Hz), 4.88 (s, 2H), 4.31 (m, 1 H), 2.59 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1 .75 (m, 2H), 1.57 (m, H), 1.26 (b rs, 12H), 0.89 (t, 3H, J = 7.26Hz) Example 22
N— [ ( 1 R) — 1一ベンシ^一 2_ (ヒドロキシァミノ） 一 2—ォキソェチ ル] 一 1 0—フエ二ルデカナミ ド  N— [(1 R) — 1 1 ^^ 2_ (Hydroxyamino) 1 2-oxoethyl] 1 1 0—Fenildecanamide
Figure imgf000067_0002
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N— [ ( 1 R) — 1 _ベン ジル— 2— （ベンジルォキシァミノ） — 2—ォキソェチル] _ 1 0—フエニルデ カナミ ド （ l g) から N— [ ( 1 R) — 1—ベンジルー 2— (ヒドロキシアミ ノ） 一 2—ォキソェチル] 一 1 0—フエニルデカナミ ドを 744m g得た。
Figure imgf000067_0002
In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N — [(1R) —1_benzyl—2- (benzyloxyamino) —2-oxoethyl] —10—phenylenyl kanami 744 mg of N-[(1R) -1-benzyl-2- (hydroxyamino) -12-oxoethyl] -11-phenyldecanamide was obtained from the compound (lg).
】H - NMR §(DMSO-d6) 10. 64(s， 1H), 8. 84(s, 1H), 8. 05(d, 1 H， J = 8. 25Hz)， 7. 26(m, 4H), 7. 17(m, 6H), 4. 16(dd, 1 H， J = 8. 25Hz, 14. 52Hz), 2. 54(m， 2H)， 2. 13(m, 2H)， 1. 82(m, 2H), 1. 50(m， 4H), 1. 24(b r-s, 1 OH) H-NMR § (DMSO-d 6 ) 10.64 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.25Hz), 7.26 (m , 4H), 7.17 (m, 6H), 4.16 (dd, 1H, J = 8.25Hz, 14.52Hz), 2.54 (m, 2H), 2.13 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.24 (b rs, 1 OH)
出発物質として用いた N— [ ( 1 R) 一 1一べンジルー 2— （ベンジルォキシ ァミノ） 一 2—ォキソェチル] ― 1 0—フエ二ルデカナミ ドは、 実施例 1の第二 節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  N-[((1R) -111-benzyl-2- (benzyloxyamino) -12-oxoethyl]-10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared according to the method described in Example 1, section 2 Prepared by a similar method.
^-NMR 5(CDC 13) 9. 18(s, 1H), 7. 28(m, 9H), 7. 17(m, 6H), 6. 2 l(d, 1H, J = 8. 58Hz), 4. 80(d, 1 H, J= 10. 88Hz), 4. 66(d, 1 H, J=l 0. 88Hz), 4. 56(m, 1H), 3. 03(m, 2H), 2. 59(m, 2H), 2. 08(m， 2H), 1. 59(m, 2H), 1. 47(m， 2H)， 1. 24(b r-d, 1 OH) 実施例 23 ^ -NMR 5 (CDC 1 3) 9. 18 (s, 1H), 7. 28 (m, 9H), 7. 17 (m, 6H), 6. 2 l (d, 1H, J = 8. 58Hz ), 4.80 (d, 1H, J = 10.88Hz), 4.66 (d, 1H, J = l 0.88Hz), 4.56 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.24 (b rd, 1 OH) Example 23
N— { ( 1 R) Uヒドロキシアミノ） カルボニル] - 3一フエニルプロ ピル } 一 1 0—フエ二ルデカナミ ド N — {(1R) Uhydroxyamino) carbonyl] -3-phenylphenyl} 1 10-phenyldecanamide
Figure imgf000068_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N— { ( 1 R) — 1 一 [ (ベンジルォキシァミノ） カルボニル] 一 3—フエニルプロピル } — 1 0—フエ 二ルデカナミ ド （ 1 g) から N— { ( 1 R) 一 1一 [ (ヒドロキシァミノ） カル ボニル] — 3—フエニルプロピル } — 1 0—フエニルデカナミ ドを 722 m g得 た。
Figure imgf000068_0001
In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N — {(1R) —1-[(benzyloxyamino) carbonyl] -13-phenylpropyl} —10-phenyl 722 mg of N — {(1R) 111 [(hydroxyamino) carbonyl] —3-phenylpropyl} —10-phenyldecanamid was obtained from nildecanamide (1 g).
^-NMR 5(DMSO— d6) 10. 68(s， 1H), 8. 86(s, 1H)， 8. 09(d, 1 H， J = 8. 91Hz)， 7. 21 (m, 1 OH), 4. 39(m， 1H)， 2. 90(dd, 1 H, J =5. 28Hz, 13. 53Hz), 2. 75(dd， 1 H， J = 9. 9Hz, 13. 53Hz), 2. 56(m, 2H), 2. 0(t， 2H， J = 7. 26Hz), 1. 54(m, 2H)， 1. 07-1. 3 5(m, 14H) ^ -NMR 5 (DMSO-d 6 ) 10.68 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 8.91Hz), 7.21 (m, 1 OH), 4.39 (m, 1H), 2.90 (dd, 1 H, J = 5.28 Hz, 13.53 Hz), 2.75 (dd, 1 H, J = 9.9 Hz, 13. 53Hz), 2.56 (m, 2H), 2.0 (t, 2H, J = 7.26Hz), 1.54 (m, 2H), 1.07-1.35 (m, 14H)
出発物質として用いた N— { ( 1 R) — 1一 [ (ベンジルォキシァミノ） カル ボニル] 一 3—フエニルプロピル } 一 1 0—フエニルデカナミ ドは、 実施例 1の 第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The N — {(1R) —11-[(benzyloxyamino) carbonyl] -13-phenylpropyl} -11-phenyldecanamide used as the starting material is described in the second section of Example 1. Prepared by a method analogous to the method described in
JH-NMR 5(CDC 13) 9. 70(s, 1H), 7. 34(m, 4H)， 7. 26(m, 5H), 7. 17(m, 6H), 6. 29(d, 1 H， J = 6. 59Hz), 4. 89(s， 2H)， 4. 36(dd, 1H, J = 6. 59Hz, 14. 59Hz)， 2. 58(m, 4H)， 2. 10(m, 3H)， 1. 95 (m, 1H)， 1. 55(m， 4H)， 1. 25(b r-s, 1 OH) 実施例 24 J H-NMR 5 (CDC 1 3) 9. 70 (s, 1H), 7. 34 (m, 4H), 7. 26 (m, 5H), 7. 17 (m, 6H), 6. 29 ( d, 1 H, J = 6.59 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.36 (dd, 1H, J = 6.59 Hz, 14.59 Hz), 2.58 (m, 4H), 2 . 10 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.25 (b rs, 1 OH)
(4 R) - 5 - (ヒドロキシアミノ） 一 5—ォキソ一 4一 [ ( 1 0—フエ二ルデカ ァミノ] ペンタナミ ド  (4 R) -5- (Hydroxyamino) 1 5-oxo-1 41-((10-Fenyldecamino) pentanamid
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4R) — 5— （ベンジル ォキシァミノ） 一 5—ォキソ一4— [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ぺ ンタナミ ド （ l g) から （4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一4 一 [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ペンタナミ ドを 575 mg得た。 ]H-NMR 5(DMSO-d6) 10. 6(s, 1H), 8. 83(s, 1H), 7. 95(d, 1 H, J = 8. 25Hz), 7. 26(m, 2H)， 7. 18(m， 3H), 6. 75(s, 2H), 4. 11 (dd, 1H， J = 8. 25Hz, 1 . 19Hz)， 2. 56(m, 2H), 2. 09(m, 4H)， 1. 74(m, 2H), 1. 54(m， 2H), 1. 45(m, 2H), 1. 23(b r-s, 1 OH) 出発物質として用いた （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ 一 4一 [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ペンタナミ ドは、 実施例 1の第 二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。 In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo-14-[(10-phenyldecanoyl) amino] タ tanamide From (lg), 575 mg of (4R) -5- (hydroxyamino) 1-5-oxo-[[10-phenyldecanoyl) amino] pentanamid was obtained. ] H-NMR 5 (DMSO-d 6 ) 10.6 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.25Hz), 7.26 (m , 2H), 7.18 (m, 3H), 6.75 (s, 2H), 4.11 (dd, 1H, J = 8.25Hz, 1.19Hz), 2.56 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.23 (b rs, 1 OH) Used as starting material The (4R) —5- (benzyloxyamino) -15-oxo-14-[(10-phenyldecanoyl) amino] pentanamid was prepared by the method described in Example 1, section 2 Prepared by a method analogous to
1H— NMR 5(DMSO— d6) 11. 25(s， 1H)， 8. 01(d, 1 H， J = 7. 91Hz), 7. 38(m, 5H), 7. 26(m, 2H), 7. 15(m， 3H), 6. 77(s， 2H)， 4. 77 (s, 2H), 4. 08(dd, 1 H, J = 7. 91Hz, 14. 18Hz)2. 55(m, 2H), 2. 08(m， 4H), 1. 71 (m, 2H)， 1. 45(m， 4H), 1. 24(b r-s, 1 OH) 実施例 25 1 H- NMR 5 (DMSO- d 6 ) 11. 25 (s, 1H), 8. 01 (d, 1 H, J = 7. 91Hz), 7. 38 (m, 5H), 7. 26 (m , 2H), 7.15 (m, 3H), 6.77 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H, J = 7.91 Hz, 14.18 Hz) 2.55 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.24 (brs, 1 OH) Example 25
( 3 R) _ 4一 （ヒドロキシアミノ） 一 4—ォキソ一 3— [ ( 1 0—フエ二ルデカ ァミノ] ブタナミ ド
Figure imgf000070_0001
(3R) _41- (Hydroxyamino) -14-oxo3-3 [[(10-Ferndecaamino) butanamide
Figure imgf000070_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （3 R) -4- (ベンジル ォキシアミノ） 一4一ォキソ一 3— [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ブ タナミ ド （ l g) から （3 R) —4— （ヒドロキシァミノ） 一4一ォキソ _ 3— [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ブタナミ ドを 45 Omg得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (3R) -4- (benzyloxyamino) -14-oxo-3-([10-phenyldecanoyl) amino] butanami From (lg), 45 Omg of (3R) -4- (hydroxyamino) 14-oxo-3-3-[(10-phenyldecanoyl) amino] butanamide was obtained.
3H-NMR 5(DMSO-d6) 10. 50(s, 1H)， 8. 80(s， 1H)， 7. 90(d, 1 H， J = 8. 25Hz), 7. 20-7. 30(m, 2H)， 7. 09— 7. 20(m, 3H)， 6. 8 4(b r-s, 2H), 4. 48(m, 1H)， 2. 27— 2. 61 (m, 4H), 2. 07(t， 2H, 3 = 7. 42Hz), 1. 56(m， 2H), 1. 46(m, 2H), 1. 12-1. 37(m, 1 OH) 出発物質として用いた （3 R) — 4— (ベンジルォキシァミノ） 一 4—ォキソ - 3 - [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ブタナミ ドは、 実施例 1の第二 節に記載の方法と類似の方法によって調製した。 3H-NMR 5 (DMSO-d 6 ) 10.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.25Hz), 7.20-7. 30 (m, 2H), 7.09—7.20 (m, 3H), 6.84 (brs, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.27—2.61 (m, 4H), 2.07 (t, 2H, 3 = 7.42Hz), 1.56 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.12-1.37 (m, 1 OH) Departure (3R) —4- (benzyloxyamino) -1-4-oxo used as substance [3-([10-Phenyldecanoyl) amino] butanamide was prepared by a method similar to that described in Example 1, section 2.
一 NMR δ (DMSO-d6) 11. 10(s， 1H), 8. 17(s, 2H), 7. 92(d, 1H, J = 7. 92Hz)， 7. 30— 7. 43(m， 5H), 7. 19— 7. 28(m, 2H), 7. 09-7. 17(m, 3H)， 6. 79(b r-s, 2H)， 4. 49(m, 1H), 2. 44-2. 5 9(m, 4H), 2. 10(t, 2H， J = 7. 59Hz), 1. 41— 1. 65(m, 4H), 1. 2 5(b r-s, 1 OH) 実施例 26 NMR δ (DMSO-d 6 ) 11.10 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.30—7.43 ( m, 5H), 7.19—7.28 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 3H), 6.79 (b rs, 2H), 4.49 (m, 1H), 2.44-2.59 (m, 4H), 2.10 (t, 2H, J = 7.59 Hz), 1.41-1.65 (m, 4H), 1.25 (b rs, 1 OH) Example 26
N- [ ( 1 R) 一 2— （ヒドロキシァミノ） 一 1一 （ヒドロ 2一 ォキソェチル] 一 1 0—フエ二ルデカナミ ド
Figure imgf000071_0001
N-[(1R) 1 2— (hydroxyamino) 1 1 1 1 1 1 (Hydroxyoxoethyl) 1 1 10—Fenyldecanamide
Figure imgf000071_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N— [ ( 1 R) — 2— （ベ ンジルォキシァミノ） 一 1— (ヒドロキシメチル） 一 2—ォキソェチル] — 1 0 一フエ二ルデカナミ ド （ 1 g) から N— [ ( 1 R) 一 2— （ヒドロキシァミノ） - 1 - (ヒドロキシメチル） 一 2—ォキソェチル ] 一 1 0—フエニルデカナミ ド を 38 m g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N — [(1R) —2— (benzyloxyamino) 1-1— (hydroxymethyl) 1-2-oxoethyl] —10 From 1-phenyldecanamide (1 g), 38 mg of N — [(1R) -12- (hydroxyamino) -1- (hydroxymethyl) -12-oxoethyl] -11-phenyldecanamide was obtained.
^-NMR δ (DMSO— d6) 10. 54(b r-s, 1 H), 8. 81(s， 1H), 8. 23 (m, 1H)， 7. 73(m, 1H), 7. 20-7. 30(m, 2H)， 7. 08-7. 20(m, 3 H), 4. 2 l(m, 1H)， 3. 52(b r-s, 2H)， 2. 56(m, 2H), 2. 12(t, 2H, J = 7. 59Hz)， 1. 56(m， 2H)， 1. 48(m， 2H)， 1. 24(b r-s, 1 OH) 出発物質として用いた N— [ ( 1 R) — 2— (ベンジルォキシァミノ） 一 1一 (ヒドロキシメチル） — 2—ォキソェチル] 一 1 0 _フエニルデカナミ ドは、 実施 例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。^ -NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.54 (b rs, 1 H), 8.81 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7. 20-7. 30 (m, 2H), 7.08-7. 20 (m, 3H), 4.2 l (m, 1H), 3.52 (b rs, 2H), 2.56 (m , 2H), 2.12 (t, 2H, J = 7.59 Hz), 1.56 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.24 (b rs, 1 OH) as starting material The used N — [(1R) —2- (benzyloxyamino) 1-111 (hydroxymethyl) —2-oxoethyl] 110-phenyldecanamide was prepared by the method described in Example 1, second section. Prepared by a method analogous to
— NMR §(CDC1 9. 07(s， 1H), 7. 28-7. 40(m, 1 OH), 7. 22- 7. 28(m, 2H), 7. 13-7. 22(m, 3H), 6. 27(b r-d, 1H)， 4. 88(s, 2H), 3. 43-3. 54(m， 3H)， 3. 79(dd, 1 H, J=4. 79Hz, 9. 41Hz), 3. 45(m, 1H)， 2. 59(m, 2H), 2. 17(t, 2H, J = 7. 78Hz), 1. 48— 1. 70(m, 4H)， 1. 26(b r— s， 1 OH) 実施例 27 — NMR § (CDC1 9.07 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 1 OH), 7.22- 7.28 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 6.27 (brd, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.43-3.54 (m , 3H), 3.79 (dd, 1 H, J = 4.79 Hz, 9.41 Hz), 3.45 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.17 (t, 2H, J = 7.78 Hz), 1.48—1.70 (m, 4H), 1.26 (br—s, 1 OH) Example 27
N- { ( 1 R) 4一アミノー 1一 [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] プチ ル} 一 1 0—フエニルデカナミ ド 酢酸塩 N-{(1R) 4-amino-11-[(hydroxyamino) carbonyl] butyl} 1-10-phenyldecanamide acetate
Figure imgf000072_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N— { ( 1 R) — 4一 （2 一クロ口べンジルォキシカルボニル） アミノー 1— [ (ベンジルォキシァミノ） カルボニル] ブチル } — 1 0—フエニルデカナミ ド （ l g) から N— { ( 1 R) 一 4一アミノー 1一 [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ブチル } — 1 0—フエ 二ルデカナミ ド 酢酸塩を 45 Omg得た。
Figure imgf000072_0001
In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N — {(1R) —41- (2-chlorobenzyloxycarbonyl) amino-1 — [(benzyloxyamino) carbonyl ] Butyl} — 10-Phenyldecanamide (lg) gives 45 Omg of N — {(1R) 141-amino-11-[(hydroxyamino) carbonyl] butyl} —10-phenyldecanamide acetate Was.
]H-NMR δ (DMSO-d6) 10. 73(s, 1H), 8. 01 (d, 1 H, J = 8. 25H z)， 7. 93(b r-s, 3H), 7. 23-7. 29(m, 2H)， 7. 09— 7. 18(m, 3H), 4. 20(m, 1H)， 2. 76(m, 2H), 2. 59(m， 2H), 2. 10(s， 3H)， 2. 04 —2. 15(m, 2H), 1. 40-1. 70(m, 6H), 1. 17—1. 36(m, 12H) 出発物質として用いた N— { ( 1 R) —4一 （2—クロ口べンジルォキシカル ボニル） アミノー 1— [ (ベンジルォキシァミノ） カルボニル] ブチル } — 1 0 一フエ二ルデカナミ ドは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって 調製した。 ] H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.73 (s, 1H), 8.01 (d, 1 H, J = 8.25 Hz), 7.93 (b rs, 3H), 7.23 -7. 29 (m, 2H), 7.09-7.18 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04 — 2.15 (m, 2H), 1.40-1. 70 (m, 6H), 1.17—1.36 (m, 12H) As starting material N-{(1R) -4-1- (2-cyclobenzyloxycarbonyl) amino-1-[(benzyloxyamino) carbonyl] butyl} —10-phenyldecanamide used in Example 1 was used. Prepared by a method similar to that described in Section 2.
JH-NMR 5(CDC13) 9. 70(s, 1H)， 7. 15-7. 38(m， 14H), 6. 35 (d， 1H， J = 7. 92Hz), 5. 14(s, 2H), 5. 06(m, 1H)， 4. 9 l(d, 1 H, J= 10. 89Hz), 4. 85(d, 1 H, J=l 0. 89Hz), 4. 46(m， 1H), 3. 34 (m, 1H), 3. 1 (m, 1H), 2. 59(t, 2H, 3 = 1. 89Hz), 2. 18(m， 2H), 1. 40-1. 90(m, 6H)， 1. 26(b r_s， 12H) 実施例 2 8 J H-NMR 5 (CDC1 3 ) 9. 70 (s, 1H), 7. 15-7. 38 (m, 14H), 6. 35 (d, 1H, J = 7.92Hz), 5.14 (s, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.9 l (d, 1H, J = 10.89Hz), 4.85 (d, 1 H, J = l 0.89 Hz), 4.46 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.59 (t, 2H, 3 = 1.89Hz), 2.18 (m, 2H), 1.40-1.90 (m, 6H), 1.26 (br_s, 12H)
(4 R) 一 N—ヒドロキシー^ _ (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4 __[ ( 1 (4 R) 1 N-hydroxy ^ _ (hydroxyamino) 1 5-oxo-1 4 __ [(1
0—フエ二 ァミノ] ペンタナミ ド 0—Fenamino] pentanamid
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — N—ベンジルォ キシ一 5— （ベンジルォキシァミノ） _ 5—ォキソ一 4一 [ ( 1 0—フエニルデ カノィル） ァミノ] ペンタナミ ド （0. 7 6 g) から （4 R) — N—ヒドロキシ — 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4— [ ( 1 0—フエ二ルデカノィ ル） ァミノ] ペンタナミ ドを 5 0 0 m g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -N-benzyloxy-5- (benzyloxyamino) _5-oxo-14-1 [(10-phenyldecanoyl) ) Amino] pentanamide (0.76 g) to (4R) — N-hydroxy — 5 — (hydroxyamino) 15-oxo 14-[(10-phenyldecanoyl) amamino] pentanamid 500 mg was obtained.
^-NMR δ (DMSO - d6) 9. 80(b r-s, 2H), 7. 96(b r-s, 1H), 7.^ -NMR δ (DMSO-d 6 ) 9.80 (b rs, 2H), 7.96 (b rs, 1H), 7.
05-7. 33(m， 5H), 4. 15(m， 1H), 2. 56(m， 2H), 2. 10(t, 2H, J = 7. 26Hz), 1. 66-2. 04(m, 4H)， 1. 0- 1. 63(m, 4H)， 1. 25(b r — s， 1 OH) 05-7. 33 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.26Hz), 1.66-2. 04 (m, 4H), 1.0-1.63 (m, 4H), 1.25 (br-s, 1OH)
出発物質として用いた （4 R) —N—ベンジルォキシー 5— （ベンジルォキシ ァミノ） 一 5—ォキソ一 4一 [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] ペンタナ ミ ドは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The (4R) -N-benzyloxy-5- (benzyloxyamino) -l-oxo-41-[(10-phenyldecanoyl) amino] pentanamid used as the starting material was prepared in Example 1 Prepared by methods analogous to those described in the section.
]H-NMR 5(COC 13) 10. 18(s， 1H), 9. 56(s， 1H), 7. 30-7. 43 (m, 1 OH), 7. 24-7. 30(m, 2H)， 7. 12-7. 18(m, 3H)， 6. 79(d, 1 H, J = 7. 26Hz), 4. 84-4. 95(m, 4H), 4. 26(m, 1H)， 2. 59(t, 2 H, J = 7. 76Hz), 2. 15(m, 2H), 2. 02-2. 12(m， 2H), 1. 80— 2. 0 0(m, 2H)， 1. 45-1. 66(m, 4H)， 1. 17-1. 40(m, 1 OH) 実施例 29 ] H-NMR 5 (COC 1 3) 10. 18 (s, 1H), 9. 56 (s, 1H), 7. 30-7. 43 (m, 1 OH), 7. 24-7. 30 ( m, 2H), 7.12-7. 18 (m, 3H), 6.79 (d, 1 H, J = 7.26Hz), 4.84-4.95 (m, 4H), 4.26 (m, 1H), 2.59 (t, 2H, J = 7.76Hz), 2.15 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.80—2.00 (m, 2H), 1.45-1.66 (m, 4H), 1.17- 1.40 (m, 1 OH) Example 29
N— [ ( 1 R) — 2— （ヒドロキシァミノ） 一 1一メチル一 2—才キソェチル] - 1 0—フエ二ルデカナミ ド  N — [(1 R) —2— (Hydroxyamino) 1—1 Methyl 1—2—Kisoethyl] —10—Fenildecanamide
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N— [ ( 1 R) — 2— （ベ ンジルォキシァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル] — 1 0—フエ二ルデカ ナミ ド （ l g) から N— [ ( 1 R) 一 2— (ヒドロキシアミノ） 一 1—メチルー 2ーォキソェチル] ― 1 0—フエ二ルデカナミ ドを 780m g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N — [(1R) —2— (benzyloxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] —10—Fenildecamine 780 mg of N — [(1R) -12- (hydroxyamino) -11-methyl-2-oxoethyl] —10-phenyldecanamid was obtained from de (lg).
JH-NMR δ (DMSO— d6) 10. 56(s， 1H), 8. 80(s， 1H)， 7. 20-7.JH-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.56 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.20-7.
29(m, 2H)， 7. 08-7. 20(m, 3H), 4. 19(m， 1H)， 2. 56(m, 2H)， 2. 08(t, 2H, J = 7. 48Hz), 1. 55(m, 2H)， 1. 45(m， 2H)， 1. 09-1.29 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 3H), 4.19 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.08 (t, 2H, J = 7. 48Hz), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.09-1.
37(m, 1 OH), 1. 16(d, 3H, J = 6. 93Hz) 37 (m, 1 OH), 1.16 (d, 3H, J = 6.93Hz)
出発物質として用いた N— [ ( 1 R) 一 2— (ベンジルォキシァミノ） ー 1一 メチルー 2—ォキソェチル] _ 1 0—フエニルデカナミ ドは、 実施例 1の第二節 に記載の方法と類似の方法によって調製した。  N-[(1R) -12- (benzyloxyamino) -11-methyl-2-oxoethyl] _10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared according to the method described in the second section of Example 1. Prepared by a similar method.
^-NMR §(CDC 13) 9. 54(s， 1H)， 7. 32-7. 43(m, 5H), 7. 21— 7. 32(m, 2H), 7. 10-7. 21 (m, 3H)， 6. 1 (d, 1 H, J = 7. 59Hz), 4. 89(s， 2H), 4. 38(m, 1H)， 2. 59(m, 2H), 2. 12(m， 2H), 1. 42-1. 66(m, 4H), 1. 1 -1. 1 (m, 1 OH), 1. 33(d, 3H， J = 6. 93Hz) 実施例 30 N— { ( 1 R) — 5—アミノー 1一 [ (ヒドロキシアミノ） カルボニル] ペンチ ル} 一 1 0—フエニルデカナミ ド トリフルォロ酢酸塩 ^ -NMR § (CDC 1 3) 9. 54 (s, 1H), 7. 32-7. 43 (m, 5H), 7. 21- 7. 32 (m, 2H), 7. 10-7. 21 (m, 3H), 6.1 (d, 1 H, J = 7.59 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.42-1.66 (m, 4H), 1.1-1.1 (m, 1 OH), 1.33 (d, 3H, J = 6.93 Hz) Example 30 N — {(1R) —5-amino-11-[(hydroxyamino) carbonyl] pentyl} 11-10-phenyldecanamid trifluoroacetate
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N— { ( 1 R) — 5— （ベ ンジルォキシカルボニル） アミノー 1一 [ (ベンジルォキシァミノ） カルボ二 ル] ペンチル} - 1 0—フエ二ルデカナミ ド （ 1 g) から N— { ( 1 R) — 5— アミノー 1— [ (ヒドロキシアミノ） カルボニル] ペンチル} 一 1 0—フエニル デカナミ ド トリフルォロ酢酸塩を 1 03m g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N-{(1R) -5- (benzyloxycarbonyl) amino-11-((benzyloxyamino) carbonyl] pentyl }-10-phenyldecanamide (1 g) to N-{(1R) —5-amino-1-[(hydroxyamino) carbonyl] pentyl} 103-mg of 10-phenyldecanamide trifluoroacetate Obtained.
^-NMR δ (DMSO— d6) 8. 83(s， 1H)， 7. 94(d, 1 H, J = 8. 25Hz), 7, 8 Kb r-s, 3H), 7. 26(m, 2H)， 7. 15(m, 3H), 4. 12(m, 1H), 2.^ -NMR δ (DMSO- d 6 ) 8.83 (s, 1H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.25 Hz), 7, 8 Kb rs, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 2.
74(t, 2H， J = 7. 59Hz)， 2. 56(m， 2H), 2. 09(m, 2H)， 1. 47(m, 874 (t, 2H, J = 7.59 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.47 (m, 8
H) 1. 25(b r— d， 12H) H) 1.25 (b r— d, 12H)
出発物質として用いた、 N— { ( 1 R) - 5 - (ベンジルォキシカルボニル） アミノー 1— [ (ベンジルォキシァミノ） カルボニル] ペンチル} — 1 0—フエ 二ルデカナミ ドは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製し た。  N-{(1R) -5- (benzyloxycarbonyl) amino-1-[(benzyloxyamino) carbonyl] pentyl} —10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared in Example 1. It was prepared by a method similar to that described in section 2 of
^-NMR 5(CDC13) 9. 59(b r-s, 1H), 7. 32(b r~s, 1 OH), 7. 26 (m, 2H)， 7. 16(m, 3H)， 6. 29(br - s， 1H)， 5. 06(s， 2H)， 4. 94(b r-s, 1H), 4. 88(s， 2H), 4. 27(b r-d, 1H), 3. 13(m, 2H), 2. 58 (m， 2H), 2. 12(m, 2H), 1. 77(m, 2H), 1. 56(m, 6H), 1. 25(b r-s, 12H) 実施例 3 1 N— { ( 1 R) — 4一グァニジノ一 1 一 [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ブ チル } 一 1 0 _フエ二ルデカナミ ド ^ -NMR 5 (CDC1 3) 9. 59 (b rs, 1H), 7. 32 (br ~ s, 1 OH), 7. 26 (m, 2H), 7. 16 (m, 3H), 6. 29 (br-s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.94 (b rs, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.27 (b rd, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 6H), 1.25 (b rs, 12H ) Example 3 1 N — {(1R) —41-guanidino-1-1-[(hydroxyamino) carbonyl] butyl} —10-Fenildecanamide
Figure imgf000076_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N_ { ( 1 R) — 4一 （ 1， 3—ジベンジルォキシカルボニル） グァニジノー 1 一 [ (ベンジルォキシアミ ノ） カルボニル] ブチル } - 1 0—フエニルデカナミ ド （ 1 g ) から N— { ( 1 R) — 4ーグァニジノー 1 _ [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ブチル } - 1 0—フエ二ルデカナミ ドを 6 1 0 m g得た。
Figure imgf000076_0001
In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N _ {(1R) —41- (1,3-dibenzyloxycarbonyl) guanidinone 1-((benzyloxyamino) carbonyl] Butyl} -10-phenyldecanamide (1 g) gave 610 mg of N — {(1R) —4-guanidinone 1 _ [(hydroxyamino) carbonyl] butyl} -10-10-phenyldecanamide. .
JH—NMR 5 (CD3OD) 7. 23(m, 2H)， 7. 1 3(m， 3H)， 4. 27(t, 1 H, J = 7. 26Hz), 3. 1 8(t, 2H, J = 6. 93Hz)， 2. 58(t, 2H, J = 7. 59 Hz), 2. 23(t, 2H, J = 7. 26)， 1. 44- 1. 90(m， 8H), 1. 30(b r-s, 1 OH) J H-NMR 5 (CD 3 OD) 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 4.27 (t, 1 H, J = 7.26 Hz), 3.18 ( t, 2H, J = 6.93 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.59 Hz), 2.23 (t, 2H, J = 7.26), 1.44-1.90 ( m, 8H), 1.30 (b rs, 1 OH)
出発物質として用いた N— { ( 1 R) 一 4一 （ 1 , 3—ジベンジルォキシ） グ ァニジノー 1 一 [ (ベンジルォキシァミノ） カルボニル] ブチル } 一 1 0—フエ 二ルデカナミ ドは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製し た。  The N — {(1R) 141- (1,3-dibenzyloxy) guanidino-1-[(benzyloxyamino) carbonyl] butyl} used as the starting material was used in the working examples. Prepared by a method analogous to the method described in section 2 of 1.
]H-NMR 5(COC 13) 9. 78(b r-s, 1H)， 9. 43(b r-s, 1H)， 9. 3 1 (b r-s, 1H), 7. 26-7. 42(m, 17H), 7. 1 6(m， 3H)， 5. 28(s， 2H), 5. 12(d, 1H, J =l 2. 2Hz), 5. 02(d, 1 H， J = l 2. 2Hz), 4. 75(s, 2H), 4. 44(m, 1H), 4. 00(m, 1H), 3. 75(m, 1H), 2. 59(m, 2H), 2. 05(m, 2H), 1. 66(m, 2H), 1. 59(m, 2H)， 1. 51 (m, 2H), 1. 23(b r 一 d， 12H) 実施例 32 ] H-NMR 5 (COC 1 3) 9. 78 (b rs, 1H), 9. 43 (b rs, 1H), 9. 3 1 (b rs, 1H), 7. 26-7. 42 (m , 17H), 7.16 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.12 (d, 1H, J = l2.2Hz), 5.02 (d, 1H, J = l 2.2Hz), 4.75 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.59 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.23 (br-d, 12H) Example 32
N— { ( 1 R) - 1 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] — 3— （メチルチ ォ） プロピル } 一 1 0—フエ二ルデカナミ ド  N— {(1 R)-1-[(hydroxyamino) carbonyl] — 3 — (methylthio) propyl} 1 10 — phenyldecanamid
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
N- { ( 1 R) - 1 - [ ( t一ブトキシアミノ） カルボニル] 3— （メチルチ ォ） プロピル } - 1 0—フエ二ルデカナミ ド （ 1. 0 g、 2. 22 mm o 1 ) に トリフルォロ酢酸 （TFA) ( 1 9m l ) 、 水 （0. 5m l ) 、 エタンジチォ一 ル （0. 5m l ) から調製した試薬を氷水冷下で加え、 2時間攪拌した後に、 室 温で 4時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （固定相： シリカゲル 60、 70 _ 230メッシュ、 1 00 g、 移動相： クロ口ホルム メタノール = 20ノ 1 ) で精製することによって、 N— { ( 1 R) - 1 - [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] — 3— (メチルチオ） プロピ ル} ― 1 0—フエ二ルデカナミ ドを 170mg得た。 N-{(1R) -1-[(t-butoxyamino) carbonyl] 3- (methylthio) propyl} -10-phenyldecanamide (1.0 g, 2.22 mmo 1) A reagent prepared from acetic acid (TFA) (19 ml), water (0.5 ml), and ethanedithiol (0.5 ml) was added under ice-water cooling, stirred for 2 hours, and then stirred at room temperature for 4 hours. did. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 100 g, mobile phase: silica gel form methanol = 20 no 1) to give N — {(1 R) -1-[(Hydroxyamino) carbonyl] — 3- (methylthio) propyl} —170 mg of 10-phenyldecanamid was obtained.
]H-NMR δ (DMSO - d6) 10. 64(s, 1Η)' 8. 82(b r-s, 1H)， 7. 99 (d, 1H, J = 8. 24Hz), 7. 29(m, 2H)， 7. 14(m, 3H), 4. 23(dd, 1H， J = 8. 25Hz, 14. 19Hz), 2. 55(m, 2H), 2. 50(m， 2H), 2. 12(m， 2H), 2. 02(s, 3H)， 1. 79(m， 2H), 1. 48(m， 4H), 1. 24(b r-s, 1 OH) ] H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.64 (s, 1Η) '8.82 (b rs, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 7.29 (m , 2H), 7.14 (m, 3H), 4.23 (dd, 1H, J = 8.25Hz, 14.19Hz), 2.55 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.24 (b rs, 1 OH)
出発物質として用いた N— { ( 1 R) - 1 - [ (t一ブトキシァミノ） カルボ ニル] — 3— （メチルチオ） プロピル } — 1 0—フエニルデカナミ ドは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  N — {(1R) -1-[(t-butoxyamino) carbonyl] —3- (methylthio) propyl} —10-phenyldecanamide used as a starting material was prepared according to the method described in Example 1, second section. Prepared by an analogous method.
】H— NMR §(CDC1 ) 9. 35(s, 1H)， 7. 26(m， 2H)， 7. 17(m, 3H), 6. 62(d, 1H, J = 8. 57Hz), 4. 63(m, 1H), 2. 56(m, 4H), 2. 26(m， 2 H)， 2. 10(s， 3H)， 1. 95(m, 2H)， 1. 60(b r-s, 4H), 1. 26(b r-s, 19H) 実施例 33 H—NMR § (CDC1) 9.35 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 6. 62 (d, 1H, J = 8.57Hz), 4.63 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.60 (b rs, 4H), 1.26 (b rs, 19H) Example 33
( 4 R ) - 5 - (ヒドロキシァミノ） 一 4— [ ( 3—メ トキシ一 1 2—フエ二ルド デカノィル） ァミノ] —5—ォキソペンタン酸  (4R) -5- (Hydroxyamino) -1-4-[(3-Methoxy-1-2-phenyldecanoyl) amino] -5-oxopentanoic acid
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4R) - 5 - (ベンジル ォキシァミノ） _ 4一 [ ( 3—メ トキシ一 1 2—フエ二ルドデカノィル） アミ ノ] 一 5—ォキソペンタン酸べンジル （ 1. 66 g) から （4 R) — 5— (ヒド 口キシァミノ） 一 4一 [ ( 3—メ トキシ一 1 2—フエニルドデカノィル） ァミ ノ] 一 5—ォキソペンタン酸を 1. 1 7 g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) _4-[(3-methoxy-11- 2-phenyldecanoyl) amino] -5- Benzyl oxopentanoate (1.66 g) to (4 R) — 5— (Hydroxyxamino) 1-41 [(3-Methoxy-1 12-phenyldodecanoyl) amino] 1—5-oxopentane 1.17 g of the acid were obtained.
'H-NMR δ (CD.OD) 7. 19-7. 28(m, 2H), 7. 08— 7. 19(m, 3H)， 4. 34(m, 1H), 3. 62(m, 1H), 3. 351， 3. 350(s， 3H)， 2. 59(m, 2 H), 2. 27-2. 50(m, 4H), 2. 08(m, 1H), 1. 93(m， 1H)， 1. 43-1. 68(m, 4H), 1. 3 l(b r-s, 12H)  'H-NMR δ (CD.OD) 7.19-7.28 (m, 2H), 7.08-7.19 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 3.62 (m , 1H), 3.351, 3.350 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.27-2.50 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1 .93 (m, 1H), 1.43-1.68 (m, 4H), 1.3 l (b rs, 12H)
出発物質として用いた （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 4— [ (3 —メ トキシ一 1 2—フエ二ルドデカノィル） ァミノ] 一 5—ォキソペンタン酸べ ンジルは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The benzyl (5-R) -5- (benzyloxyamino) 14-[(3-methoxy1-2-phenylenedadecyl) amino] -15-oxopentanoate used as a starting material was prepared in Example 1. Prepared in a manner similar to that described in Section 2 of
^-NMR 5(CDC") 9. 32， 9. 28(b r-s, 1H), 7. 28-7. 32(m, 1 OH), 7. 20-7. 28(m， 2H)， 7. 11— 7. 20(m, 3H)， 6. 83， 6. 77(b r-d, 1H, J = 7. 91Hz), 5. 10(s, 2H)， 4. 88(s, 2H), 4. 33(m, 1 H)， 3. 49(m, 1H)， 3. 29， 3. 27(s, 3H)， 2. 59(m, 2H), 1. 92-2. 56(m, 6H), 1. 47-1. 66(m, 4H)， 1. 26(br— s， 12H) 実施例 34 ^ -NMR 5 (CDC ") 9.32, 9.28 (b rs, 1H), 7.28-7.32 (m, 1 OH), 7.20-7.28 (m, 2H), 7 11—7.20 (m, 3H), 6.83, 6.77 (brd, 1H, J = 7.91 Hz), 5.10 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.29, 3.27 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 1.92-2. 56 (m, 6H), 1.47-1.66 (m, 4H), 1.26 (br-s, 12H) Example 34
(4 R) -4- (ド ミノ） 一 5— （ヒドロキシァミノ） _ 5—ォキソ ペンタン酸 (4R) -4- (Domino) -1- (hydroxyamino) _5-oxopentanoic acid
Figure imgf000079_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — 4一 （ドデカノ ィルァミノ） 一 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸べンジル ( 1 g) から （4R) —4— （ドデカノィルァミノ） 一 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸を 0. 5 g得た。
Figure imgf000079_0001
In a manner analogous to that described in the first section of Example 1, from (4R) -4-1 (dodecanoylamino) -15- (benzyloxyamino) -15-oxopentanoate benzyl (1 g). 0.5 g of (4R) —4- (dodecanoylamino) -15- (hydroxyamino) -15-oxopentanoic acid was obtained.
]H-NMR δ (DMSO— d6) 10. 62(b r-s, 1H), 8. 82(s, 1H)， 7. 94 (d, 1H, J = 8. 91Hz), 4. 17(m, 1H), 2. 19(t, 2H， J = 6. 60Hz), 2. 10(t, 2H, J = 6. 27Hz), 1. 77(m, 2H), 1. 48(m, 2H), 1. 24(b r-s, 16H), 0. 87(t, 3H， J = 6. 44Hz) ] H-NMR δ (DMSO- d 6 ) 10.62 (b rs, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 8.91 Hz), 4.17 (m , 1H), 2.19 (t, 2H, J = 6.60 Hz), 2.10 (t, 2H, J = 6.27 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.48 (m, 2H ), 1.24 (b rs, 16H), 0.87 (t, 3H, J = 6.44Hz)
出発物質として用いた （4 R) — 4一 （ドデカノィルァミノ） 一 5— （ベンジ ルォキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸べンジルは、 実施例 1の第二節に記載 の方法と類似の方法によって調製した。  The (4R) -4-1 (dodecanylamino) -15- (benzyloxyamino) -15-oxopentanoate benzyl used as a starting material was prepared in a manner analogous to that described in Example 1, section 2 Prepared.
NMR 5(CDC1Q) 9. 48(s, 1H)， 7. 34(b r-s, 1 OH), 6. 36(d, 1H, J = 7. 26Hz), 5. 10(s， 2H)， 4. 88(s， 2H)， 4. 33(m， 1H)， 2. 5 Km, 1H)， 2. 35(m, 1H), 1. 90-2. 18(m, 4H), 1. 55(m, 2H), 1. 25(b r-s, 18H), 0. 88(t， 3H, J = 6. 60Hz) 実施例 35 (4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4 - [ ( 1 0-フエ二ルゥン デカノィル） ァミノ] ペンタン酸 NMR 5 (CDC1Q) 9.48 (s, 1H), 7.34 (b rs, 1 OH), 6.36 (d, 1H, J = 7.26Hz), 5.10 (s, 2H), 4 88 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 2.5Km, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.90-2. 18 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (b rs, 18H), 0.88 (t, 3H, J = 6.60 Hz) Example 35 (4 R) -5- (Hydroxyamino) 1-5-oxo 4- 4-[(10-phenylenedacanyl) amino] pentanoic acid
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4R) — 5— （ベンジル ォキシアミノ） 一 5—ォキソ一 4— [ ( 1 0—フエニルゥンデカノィル） アミ ノ] ペンタン酸べンジル （ 1 g) から （4 R) - 5 - (ヒドロキシアミノ） 一 5 一ォキソ一4— [ ( 1 0—フエニルゥンデカノィル） ァミノ] ペンタン酸を 39 0 m g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo-14-[(10-phenylenyldecanoyl) amino] From the benzyl pentanoate (1 g), 390 mg of (4R) -5- (hydroxyamino) 1.5-oxo-14-[(10-phenylenedecanyl) amino] pentanoic acid was obtained. .
^-NMR δ (DMSO— d6) 10. 6 l(b r-s, 1H)， 8. 81(br— s， 1H), 7. 93(br— d， 1H)， 7. 21—7. 33(m, 2H), 7. 10— 7. 20(m, 3H)， 4. 1 6(m, 1H)， 2. 65(m, 1 H, J = 7. 10Hz, 14. 35Hz), 2. 19(m， 2H)， 2. 09(m, 2H), 1. 79(m, 2H)， 1. 35-1. 60(m, 4H)， 1. 20(br— s， 13H) ^ -NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.6 l (brs, 1H), 8.81 (br-s, 1H), 7.93 (br-d, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.10—7.20 (m, 3H), 4.16 (m, 1H), 2.65 (m, 1H, J = 7.10 Hz, 14.35 Hz), 2 .19 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.35-1.60 (m, 4H), 1.20 (br-s, 13H)
出発物質として用いた （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ -4- [ ( 1 0—フエニルゥンデカノィル） ァミノ] ペンタン酸べンジルは、 実 施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。 Benzyl pentanoate, (4R) -5- (benzyloxyamino) -1-5-oxo-4-[(10-phenylenedecanyl) amino], used as a starting material, Prepared by a method similar to the one described in section 2 of 1.
H—NMR 5(CDC 13) 9. 33(s, 1H), 7. 34(b r-s, 1 OH), 7. 22-7. H-NMR 5 (CDC 1 3 ) 9. 33 (s, 1H), 7. 34 (b rs, 1 OH), 7. 22-7.
30(m, 2H)， 7. 12-7. 22(m， 3H)， 6. 30(d, 1 H, J = 7. 91Hz), 5.30 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H), 6.30 (d, 1H, J = 7.91Hz), 5.
10(s, 2H), 4. 88(s, 2H), 4. 31 (m, 1H), 2. 65(dd， 1 H, J = 6. 93 Hz, 14. 18Hz), 3. 55(m, 1H), 2. 32(m, 1H)， 1. 94— 2. 15(m, 410 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H, J = 6.93 Hz, 14.18Hz), 3.55 ( m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.94—2.15 (m, 4
H), 1. 54(b r-s, 4H), 1. 08—1. 34(m, 13H) 実施例 36 H), 1.54 (b r-s, 4H), 1.08-1.34 (m, 13H) Example 36
N— _{ ( 1 R, 2 R) — 2—ヒドロキシ一 1—— [ (ヒドロキシァミノ） カルボ二 ] プロピル } 一 10—フエ二ルデカナミ ド N— _ {(1 R, 2 R) — 2-hydroxy-1 1—— [(Hydroxyamino) carboni ] Propyl} one 10-phenyldecanamide
Figure imgf000081_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 N— { ( 1 R， 2 R) — 2 一ベンジルォキシー 1一 [ (ベンジルォキシァミノ） カルボニル] プロピル } 一 1 0—フエ二ルデカナミ ド （ l g) から N— { ( 1 R, 2 R) 一 2—ヒドロキシ 1一 [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] プロピル } 一 1 0—フエ二ルデカナミ ドを 5 1 0 m g得た。
Figure imgf000081_0001
In a manner similar to that described in the first section of Example 1, N — {(1R, 2R) —2-benzyloxy 11-[(benzyloxyamino) carbonyl] propyl} —10-phen N-{(1R, 2R) -12-hydroxy-11-[(hydroxyamino) carbonyl] propyl} -11-phenyldecanamide was obtained from nildecanamide (lg) in an amount of 51.0 mg.
]H-NMR δ (DMSO - d6) 10. 46(b r-s, 1H), 8. 78(b r-s, 1H)， 7. ] H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.46 (b rs, 1H), 8.78 (b rs, 1H), 7.
5 Kb r-s, 1H), 7. 20-7. 35(m, 2H), 7. 09-7. 20(m, 3H)， 4. 7 4(br— s， 1H), 4. 10(m， 1H)， 3. 94(m， 1H)， 2. 57(m, 2H), 2. 165 Kb rs, 1H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 3H), 4.74 (br-s, 1H), 4.10 (m , 1H), 3.94 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.16
(t, 2H, J = 7. 26Hz), 1. 40-1. 64(m, 4H), 1. 27(b r-s, 1 OH),(t, 2H, J = 7.26Hz), 1.40-1.64 (m, 4H), 1.27 (b r-s, 1 OH),
1. 02(d, 3H, J = 6. 27Hz) 1.02 (d, 3H, J = 6.27Hz)
出発物質として用いた N— { ( 1 R， 2 R) 一 2—ベンジルォキシ一 1 一 N— {(1 R, 2 R) 1 2-benzyloxy 1 1 1 used as a starting material
[ (ベンジルォキシァミノ） カルボニル] プロピル） 一 1 0—フエ二ルデカナミ ド は、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。 [(Benzyloxyamino) carbonyl] propyl) 1 10-phenyldecanamide was prepared by a method analogous to that described in Example 1, section 2.
一 NMR 5(CDC 13) 8. 99(s， 1H)， 7. 21-7. 40(m， 12H), 7. 11—One NMR 5 (CDC 1 3) 8. 99 (s, 1H), 7. 21-7. 40 (m, 12H), 7. 11-
7. 2 l(m, 3H)， 6. 4 l(d, 1 H， J = 6. 27Hz), 4. 9 l(d, 1H， J=l 1. 27.2 l (m, 3H), 6.4 l (d, 1H, J = 6.27 Hz), 4.9 l (d, 1H, J = l 1.2
2Hz), 4. 85(d, 1H， J= 11. 22Hz), 4. 60(d, 1H， J=l l. 55Hz),2Hz), 4.85 (d, 1H, J = 11.22Hz), 4.60 (d, 1H, J = l l. 55Hz),
4. 54(d， 1H, J =l 1. 55Hz), 4. 52(m, 1H)， 4. 05 (m， 1 H) ， 2. 6 0(t, 2H, J = 7. 59Hz)， 2. 2 l(t, 2H, J = 7. 59Hz), 1. 49-1. 684.54 (d, 1H, J = l 1.55 Hz), 4.52 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.60 (t, 2H, J = 7.59 Hz) , 2.2 l (t, 2H, J = 7.59 Hz), 1.49-1.68
(m， 4H)， 1. 28(b r-s, 1 OH), 1. 09(d， 3H, J = 6. 60Hz) 実施例 37 (m, 4H), 1.28 (br-s, 1 OH), 1.09 (d, 3H, J = 6.60 Hz) Example 37
N- [ _( 1 R ) 一 2— (ヒドロキシァミノ） 一 1 (4ーヒドロキシベンジル） 一 2—ォキソェチル Ί 一 1 0—フエニルデカナミド N- [_ (1 R) 1 2— (hydroxyamino) 1 1 (4-hydroxybenzyl) One 2-Oxoethyl チ ル One 10-Phenyldecanamide
Figure imgf000082_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 Ν— { ( 1 R) — 2— （ベ ンジルォキシァミノ） — 1— [4一 （ベンジルォキシ） ベンジル] 一 2—ォキソ ェチル } - 1 0—フエ二ルデカナミ ド （ l g) から Ν— [ ( 1 R) _ 2— （ヒド ロキシアミノ） 一 1 _ (4—ヒドロキシベンジル） 一 2—ォキソェチル] 一 1 0 —フエ二ルデカナミドを 606 m g得た。
Figure imgf000082_0001
In a manner similar to that described in the first section of Example 1, Ν — {(1R) —2— (benzyloxyamino) —1 -— [4- (benzyloxy) benzyl] -12-oxo Ethyl)-10—from phenyldecanamid (lg) to [— [(1R) _2— (hydroxyamino) 1-1_ (4-hydroxybenzyl) 1-2-2-oxoethyl] 11-10—phenyldecanamide 606 mg were obtained.
JH-NMR δ (DMSO-d6) 10. 61 (s， 1 H) , 9. 16 (s， 1 H) ， 8. 83 (s, 1H) ， 8. 00 (d， 1H, J = 8. 90Hz) ， 7. 25 (m， 2H) , 7. 16 (m, 3H) ， 7. 00 (d， 2H, J = 8. 58HZ) ， 6. 62 (d， 2H， J = 8. 58Hz) ， 4. 29 (dd， 1H， J = 8. 92Hz, 14. 52Hz) ， 2. 75 (dd, 1 H, J = 5. 61Hz, 13. 53Hz) ， 2. 63 (m, 1 H) ， 2. 55 (m. 2H) ， 2. 01 (t, 2 H， J = 7. 26Hz) ， 1. 55 (m, 2H) ， 1. 36 (m, 2H) ， 1. 21 (b r-d, 1 OH) J H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.61 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J = 8.90Hz), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.00 (d, 2H, J = 8.58HZ), 6.62 (d, 2H, J = 8. 58Hz), 4.29 (dd, 1H, J = 8.92Hz, 14.52Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 5.61Hz, 13.53Hz), 2.63 (m, 1H ), 2.55 (m. 2H), 2.01 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 1.55 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.21 (b rd, 1 OH)
出発物質として用いた N— { ( 1 R) — 2— （ベンジルォキシァミノ） 一 1— [4 - (ベンジルォキシ） ベンジル] 一 2—ォキソェチル } 一 10—フエ二ルデカ ナミドは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The N — {(1R) —2- (benzyloxyamino) 1-1— [4- (benzyloxy) benzyl] -12-oxoethyl} -1-10-phenyldecanamide used as the starting material was prepared in Example 1. Prepared in a manner similar to that described in Section 2 of
^-NMR δ (CDC13) 9. 75 (s, 1 H) , 7. 19-7. 45 (m, 13H)， 7. 05-7. 19 (m， 4H) ， 6. 85 (d， 2H, J = 8. 91HZ) ， 6. 53 (d, 1 H， J = 8. 25Hz) , 4. 96 (s， 2H) ， 4, 78 (d, 1 H， J- 11. 21Hz) , 4. 66 (d， 1H, J=l 1. 21Hz) , 4. 62 (m, 1 H) , 2. 95 (m, 2H) , 2. 5 6 (m. 2H)， 2. 06 (m, 2H) , 1. 57 (m, 2H) ， 1. 46 (m, 2H) , 1. 2 3 (b r-d, 1 OH) 実施例 38 ^ -NMR δ (CDC1 3) 9. 75 (s, 1 H), 7. 19-7. 45 (m, 13H), 7. 05-7. 19 (m, 4H), 6. 85 (d, 2H, J = 8.91HZ), 6.53 (d, 1H, J = 8.25Hz), 4.96 (s, 2H), 4, 78 (d, 1H, J-11.21Hz), 4.66 (d, 1H, J = l 1.21Hz), 4.62 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.56 (m.2H), 2.06 (m , 2H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.23 (b rd, 1 OH) Example 38
( 5 R) — 6— (ヒドロキシアミノ） 一 6—ォキソ一 5— [ ( 1 0—フエ二ルデカ ノィル） ァミノ] へキサン酸  (5 R) — 6— (Hydroxyamino) 1 6 —oxo 1 5 — [(10 — phenyldecanol) amino] hexanoic acid
Figure imgf000083_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （E， 5 R) — 6— （ベン ジルォキシアミノ） 一 6—ォキソ一 5— ( 1 0—フエニルデカノィルアミノ） 一 2一へキセン酸べンジル （0. 5 g) から （5 R) — 6— （ヒドロキシァミノ） — 6—ォキソ一 5— [ ( 1 0—フエニルデカノィル） ァミノ] へキサン酸を 28 Omg得た。
Figure imgf000083_0001
In a manner analogous to that described in the first section of Example 1, (E, 5R) -6- (benziloxyamino) -16-oxo-1-5- (10-phenyldecanoylamino) -12 Benzyl hexenoate (0.5 g) is converted to (5 R) — 6- (hydroxyamino) — 6-oxo-5-[(10-phenyldecanoyl) amino] hexanoic acid. Omg was obtained.
!H-NMR δ (DMSO - d6) 10. 61(s， 1H), 8. 80(s， 1H)， 8. 27(b r — s， 1H) ， 7. 90(br— s， 1H), 7. 19-7. 29(m, 2H), 7. 10-7. 19 (m, 3H), 4. 14(m, 1H), 2. 56(m, 2H), 2. 18(m, 2H), 2. 09(m, 2 H)， 1. 38-1. 54(m, 8H), 1. 15-1. 32(m, 1 OH) ! H-NMR δ (DMSO - d 6) 10. 61 (s, 1H), 8. 80 (s, 1H), 8. 27 (br - s, 1H), 7. 90 (br- s, 1H) , 7.19-7.29 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 3H), 4.14 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.18 (m , 2H), 2.09 (m, 2H), 1.38-1.54 (m, 8H), 1.15-1.32 (m, 1 OH)
出発物質として用いた （E， 5 R) - 6 - (ベンジルォキシァミノ） — 6—ォ キソ一 5— ( 1 0—フエニルデカノィルァミノ） — 2—へキセン酸べンジルは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  (E, 5R) -6- (benzyloxyamino) — 6-oxo-1-5- (10-phenyldecanoylamino) — 2-benzylhexenoate used as the starting material Prepared by a method similar to the one described in section 2 of Example 1.
^-NMR 5(CDC 13) 9. 76(s, 1H), 7. 33(b r-s, 1 OH), 7. 20-7. 28(m, 2H), 7. 05-7. 20(m, 3H)， 6. 85(t d, 1 H, J = 8. 25Hz, 15. 68Hz), 6. 28(b r-d, 1H)， 5. 9 l(d, 1 H, J =l 5. 68Hz), 5. 14 (s， 1H) , 4. 84 (s， 1H) ， 4. 49(m, 1H)， 2. 41-2. 72(m, 4H)， 2. 11 (t, 2H， J = 7. 26Hz), 1. 40—1. 68(m, 4H), 1. 24(b r-s, 1 OH) 実施例 39 ^ -NMR 5 (CDC 1 3) 9. 76 (s, 1H), 7. 33 (b rs, 1 OH), 7. 20-7. 28 (m, 2H), 7. 05-7. 20 ( m, 3H), 6.85 (td, 1 H, J = 8.25 Hz, 15.68 Hz), 6.28 (b rd, 1 H), 5.9 l (d, 1 H, J = l 5. 68Hz), 5.14 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 2.41-2.72 (m, 4H), 2.11 (t, 2H , J = 7.26Hz), 1.40-1.68 (m, 4H), 1.24 (b rs, 1 OH) Example 39
(4 R) — 5— (ヒドロキシァミノ） 二 5 _—ォキソ一4 〔 { 6—ォキソ一 6— (4 R) — 5— (Hydroxyamino) 2 5 _—oxo-1 4 [{6—oxo 1 6—
[ (3—フエニルプロピル） ァミノ] へキサノィル }—アミノ〕 ペンタン酸 [(3-Phenylpropyl) amino] hexanoyl} -amino] pentanoic acid
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — 5— （ベンジル ォキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4一 〔 {6 _ォキソ一 6— [ (3—フエニルプロ ピル） ァミノ] へキサノィル } ァミノ〕 ペンタン酸べンジル （ 1 g) から （4 R) — 5— （ヒ ドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4一 〔 {6 _ォキソ一 6 _ [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] へキサノィル } ァミノ〕 ペンタン酸を 552 mg得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo-14-1 [{6_oxo-1-6-[(3-phenylpropyl)] Amino] hexanoyl} amino] Benzyl pentanoate (1 g) to (4R) — 5— (hydroxyamino) 1 5-oxo-1 41 [{6_oxo-1 6 _ [(3-phenylpropyl)] 552 mg of [amino] hexanoyl} amino] pentanoic acid were obtained.
^-NMR δ (DMSO-d6) 11. 99(b r-s, 1H), 10. 62(s, 1H), 8. 8 3(b r-s, 1H), 7. 96(d， 1 H, J = 7. 92Hz), 7. 78(t, 1 H， J = 6. 93 Hz), 7. 27(m, 2H)， 7. 20(m， 3H), 4. 15(m, 1 H, J = 7. 92Hz, 14. 52Hz), 3. 04(dd, 2H， J = 6. 93Hz, 12. 87Hz), 2. 56(m, 2H), 2. 18(m， 2H)， 2. 11 (m, 2H), 2. 05(m， 2H), 1. 80(m, 2H), 1. 68(t, 2H， J = 7. 26Hz), 1. 46(b r-s, 4H) ^ -NMR δ (DMSO-d 6 ) 11.99 (b rs, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.83 (b rs, 1H), 7.96 (d, 1 H, J = 7.92Hz), 7.78 (t, 1H, J = 6.93Hz), 7.27 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.15 (m, 1H, J = 7.92Hz, 14.52Hz), 3.04 (dd, 2H, J = 6.93Hz, 12.87Hz), 2.56 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2. 11 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.68 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 1.46 (b rs, 4H)
出発物質として用いた （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ —4— 〔 {6 _ォキソ一 6— [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] へキサノィ ル} ァミノ〕 ペンタン酸べンジルは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方 法によって調製した。  (4R) — 5— (benzyloxyamino) 1-5-oxo — 4— [{6_oxo-1 6 — [(3-phenylpropyl) amino] hexanoyl} amino] used as starting material Benzyl pentanoate was prepared by a method similar to that described in Example 1, section 2.
JH-NMR δ (DMSO— d6) 11. 25(s, 1H), 8. 02(d, 1 H, J = 7. 92H z), 7. 76(t, 1H, J = 6. 93Hz), 7. 35(b r-s, 1 OH), 7. 28(m, 2H)， 7. 18(m, 3H)， 5. 07(s, 2H)， 4. 76(s, 2H)， 4. 13(dd， 1 H, J = 7. 92Hz, 13. 86Hz), 3. 04(dd， 2H, J = 6. 93Hz， 12. 87Hz)， 2. 5 8(m， 2H)， 2. 30(m， 2H), 2. 12(m, 2H)， 2. 05(m, 2H), 1. 80(m， 2 H)， 1. 65(t, 2H, J = 7. 26Hz), 1. 47(b r-s, 4H) 実施例 40 J H-NMR δ (DMSO- d 6 ) 11.25 (s, 1H), 8.02 (d, 1 H, J = 7.92Hz), 7.76 (t, 1H, J = 6.93Hz ), 7.35 (brs, 1 OH), 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4 13 (dd, 1H, J = 7.92Hz, 13.86Hz), 3.04 (dd, 2H, J = 6.93Hz, 12.87Hz), 2.5 8 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (t, 2H, J = 7.26Hz), 1.47 (b rs, 4H) Example 40
(4 R) -4 - { [8 - (ベンジルァミノ） 一 8—ォキソォクタノィル] ァミノ） - 5 - (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸  (4 R) -4-{[8- (benzylamino) -1-8-oxo-octanoyl] amino] -5- (hydroxyamino) -1-5-oxopentanoic acid
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) -4 - { [8 - (ベンジルァミノ） _ 8—ォキソォクタノィル] アミノ} - 5 - (ベンジルォキシ ァミノ） 一 5 _ォキソペンタン酸べンジル （ 1 g) から （4 R) — 4— { [8— (ベンジルァミノ） 一 8—ォキソォクタノィル] アミノ} - 5 - (ヒドロキシアミ ノ） 一 5—ォキソペンタン酸を 54 Om g得た。  In a manner analogous to that described in the first section of Example 1, (4R) -4-{[8- (benzylamino) _8-oxooctanoyl] amino} -5- (benzyloxyamino) Benzyl-1-5-oxopentanoate (1 g) to (4R) —4-{[8- (benzylamino) -18-oxooctanoyl] amino} -5- (hydroxyamino) -15-oxopentane 54 Omg of acid was obtained.
^-NMR δ (DMSO-d6) 11. 96(b r-s, 1H)， 10. 62(b r-s, 1H), 8. 82(b r-s, 1H), 8. 26(b r-s, 1H)， 7. 94(b r-s, 1H), 7. 20- 7. 35(m， 5H), 4. 27(d， 2H, J = 6. 27Hz), 4. 17(m, 1H), 2. 00— 2. 28(m, 6H)， 1. 64-1. 95(m, 2H), 1. 36—1. 50(m， 4H), 1. 26 (br— s, 4H) ^ -NMR δ (DMSO-d 6 ) 11.96 (b rs, 1H), 10.62 (b rs, 1H), 8.82 (b rs, 1H), 8.26 (b rs, 1H), 7.94 (b rs, 1H), 7.20- 7.35 (m, 5H), 4.27 (d, 2H, J = 6.27Hz), 4.17 (m, 1H), 2.00 — 2.28 (m, 6H), 1. 64-1.95 (m, 2H), 1.36—1.50 (m, 4H), 1.26 (br— s, 4H)
出発物質として用いた （4 R) -4- { [8- (ベンジルァミノ） 一 8—ォキ ソォクタノィル] アミノ} — 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソペンタ ン酸ベンジルは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The benzyl (4R) -4-{[8- (benzylamino) -18-oxosoctanyl] amino} —5- (benzyloxyamino) -15-oxopentanoate used as a starting material was prepared in Example 1. Prepared in a manner similar to that described in Section 2 of
一 NMR δ (DMSO— d6) 11. 25(s, 1H)， 8. 27(s, 1H)， 8. 02(b r — d， 1H), 7. 26-7. 42(m, 12H), 7. 13-7. 25(m, 3H), 5. 08(s， 2H)， 4. 77(s, 2H), 4. 26(d， 2H， J = 5. 94Hz), 4. 1 (m, 1H), 2. 3 l(m, 2H), 2. 01—2. 17(m, 4H)， 1. 64-1. 95(m, 2H), 1. 49(b r s, 4H)， 1. 24(b r-s, 4H) 実施例 4 1 One NMR δ (DMSO-d 6 ) 11.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (br—d, 1H), 7.26-7.42 (m, 12H) , 7.13-7. 25 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.26 (d, 2H, J = 5.94Hz), 4.1 (m, 1H), 2.3 l (m, 2H), 2.01—2.17 (m, 4H), 1.64-1.95 (m, 2H), 1.49 (br s, 4H), 1.24 (b rs, 4H) Example 4 1
(4 R) - 4 [ (9—ァニリノ _ 9 ァミノ] — 5— _ (ヒド 口キシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸 (4 R)-4 [(9-anilino _ 9 amino) — 5— _ (Hydroxyxamino) 1-oxopentanoic acid
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0001
実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) -4- [ ( 9ーァ 二リノ一 9ーォキソノナノィル） ァミノ] — 5— (ベンジルォキシァミノ） 一 5 —ォキソペンタン酸べンジル （ 1 g) から （4 R) — 4— [ ( 9一ァニリノー 9 ーォキソノナノィル） ァミノ] — 5— (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソペンタ ン酸を 62 Om g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -4-[(9-a-linino-l-9-oxononanoyl) amino] — 5 -— (benzyloxya) Mino) 1-5 — Benzodyl oxopentanoate (1 g) to (4 R) — 4 — [(9-1anilino 9-oxononanoyl) amino] — 5— (Hydroxyamino) 1-5-oxopentanoic acid 62 Omg was obtained.
一匪 R δ (DMSO-d6) 11. 99(b r-s, 1H)， 10. 62(s, 1H), 9. 8 Kb r-s, 1H), 8. 83(b r-s, 1H), 7. 90(b r-s, 1H), 7. 58(m, 2 H)， 7. 25(m, 2H), 7. 00(m， 1H)， 4. 17(m, 1H), 2. 04-2. 34(m， 6H)， 1. 77(m， 2H), 1. 56(mT 2H), 1. 9(m, 2H)， 1. 29(b r-s, 6 H) Marauder R δ (DMSO-d 6 ) 11.99 (b rs, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.8 Kb rs, 1H), 8.83 (b rs, 1H), 7. 90 (brs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.04-2 34 (m, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m T 2H), 1.9 (m, 2H), 1.29 (b rs, 6 H)
出発物質として用いた （4 R) -4- [ ( 9ーァニリノ一 9—ォキソノナノィ ル） ァミノ] — 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸べンジル は、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  Benzyl (4R) -4-[(9-anilino-l9-oxononanoyl) amino] -5- (benzyloxyamino) -l5-oxopentanoate used as a starting material was prepared in Example 1, Section 2. Prepared by a method similar to that described in
一 NMR δ (DMSO-d6) 11. 25(s, 1H)， 9. 80(s, 1H)， 8. 01(d， 1H, J = 7. 59Hz), 7. 58(d， 2H， J = 7. 92Hz), 7. 14— 7. 43(m, 1 2H)， 7. 00(m, 1H), 5. 07(s， 2H)， 4. 77(s, 2H), 4. 14(dd, 1 H， J = 7. 59Hz, 14. 19Hz), 2. 18-2. 38(m, 4H), 2. 1 l(t, 2H， J = 7. 26Hz), 1. 8 l(m, 2H)， 1. 58(m, 2H)， 1. 51 (m, 2H), 1. 28(b r — s， 6H) 実施例 42 NMR δ (DMSO-d 6 ) 11.25 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 7.59 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 7.92 Hz), 7.14—7.43 (m, 12H), 7.00 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4. 14 (dd, 1H, J = 7.59Hz, 14.19Hz), 2.18-2.38 (m, 4H), 2.1 l (t, 2H, J = 7.26Hz), 1.8 l (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.28 (br — S, 6H) Example 42
(4 R) 一 5 (ヒドロキシァミノ） _ 5 _ォキソ一 4一 { [ 1 0- ( 4—ピリジ ル） デカノィル]—アミノ} ペンタン酸 (4 R) 1-5 (hydroxyamino) _ 5 _ oxo 1 4-1 {[10- (4-pyridyl) decanoyl] -amino} pentanoic acid
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実施例 32の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — 5— （tーブ トキシァミノ） 一 5—ォキソ 一 4一 { [1 0- (4一ピリジル） デカノィル] ァ ミノ } ペンタン酸 t—ブチル （ l g) から （4 R) — 5— (ヒドロキシァミノ） — 5—ォキソ一 4一 { [ 1 0— （4一ピリジル） デカノィル] アミノ } ペンタン 酸を 209mg得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 32, (4R) -5- (t-toxamino) -15-oxo-14-1 {[10- (4-pyridyl) decanoyl] 209 mg of (4R) —5- (hydroxyamino) —5-oxo-141-[[10- (4-pyridyl) decanoyl] amino} pentanoic acid was obtained from t-butyl (amino) pentanoate (lg). .
一 NMR δ (DMSO-d6) 10. 09(s， 1H), 8. 43(d, 2H, J = 5. 94H z), 8. 28(d, 1H, J = 8. 25Hz), 7. 21(d, 2H, J = 5. 94Hz), 4. 69 (m， 1H)， 2. 86(m, 1H), 2. 47-2. 70(m， 3H), 2. 12(t, 2H, J = 7. 26Hz)， 1. 94(m, 2H), 1. 51 (m， 4H)， 1. 26(b r-s, 1 OH) 1 NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.09 (s, 1H), 8.43 (d, 2H, J = 5.94 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7 21 (d, 2H, J = 5.94Hz), 4.69 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.47-2. 70 (m, 3H), 2.12 (t , 2H, J = 7.26 Hz), 1.94 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.26 (b rs, 1 OH)
出発物質として用いた （4 R) — 5— （t—ブトキシァミノ） 一 5—ォキソ ― 4- { [ 10- (4一ピリジル） デカノィル] アミノ} ペンタン酸 t—ブチルは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The t-butyl (4R) -5- (t-butoxyamino) -1-5-oxo-4--4-[[10- (4-pyridyl) decanoyl] amino} pentanoate used as a starting material was prepared in Example 1 Prepared by methods analogous to those described in the section.
]H-NMR 8 (CD3OD) 8. 40(d, 2H, J = 5. 94Hz)， 7. 26(d, 2H, J =5. 94Hz), 4. 31 (m, 1H), 2. 65(t, 2H, J = 7. 59Hz), 2. 3 Km, 2H)， 2. 23(m, 2H)， 1. 94(m, 2H), 1. 62(m, 4H), 1. 44(s， 9H), 1. 3 l(b r-s, 1 OH), 1. 24(s, 9H) 実施例 43 (4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） ー 5—ォキソ一 4— [ (9一フエノキシノナ ノィル） ァミノ] ペンタン酸 ] H-NMR 8 (CD 3 OD) 8.40 (d, 2H, J = 5.94 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 5.94 Hz), 4.31 (m, 1H), 2 65 (t, 2H, J = 7.59Hz), 2.3 Km, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1 . 44 (s, 9H), 1.3 l (b rs, 1 OH), 1.24 (s, 9H) Example 43 (4 R) -5- (Hydroxyamino) -5-oxo-4-([(9-phenoxynonanol) amino] pentanoic acid
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実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — 5— （ベンジル ォキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4一 [ ( 9ーフエノキシノナノィル） ァミノ] ぺ ンタン酸べンジル （ l g) から （4 R) — 5— (ヒドロキシアミノ） 一 5—ォキ ソ一 4一 [ ( 9—フエノキシノナノィル） ァミノ] ペンタン酸を 6 1 Omg得た。 ]H-NMR δ (DMSO - d6) 12. 06(b r-s, 1H)， 10. 63(s, 1H), 8. 8 4(br— s， 1H), 7. 96(d， 1 H, J = 7. 59Hz), 7. 26(m, 2H), 6. 90(m， 3H)， 4. 16(m, 1H)， 3. 93(t, 2H， J = 6. 27Hz), 2. 19(m, 2H), 2. 1 l(m, 2H), 1. 82(m， 2H), 1. 71 (t, 2H, J = 6. 77Hz), 1. 25-1. 59(m, 1 OH) In a manner analogous to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo-1-41 [(9-phenoxynonanoyl) amino] pentanoic acid From the benzil (lg), 61 Omg of (4R) -5- (hydroxyamino) -1-oxo-41-[(9-phenoxynonanoyl) amino] pentanoic acid was obtained. ] H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 12.06 (b rs, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.84 (br—s, 1H), 7.96 (d, 1 H) , J = 7.59 Hz), 7.26 (m, 2H), 6.90 (m, 3H), 4.16 (m, 1H), 3.93 (t, 2H, J = 6.27 Hz), 2.19 (m, 2H), 2.1 l (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71 (t, 2H, J = 6.77 Hz), 1.25-1.59 (m, 1 OH)
出発物質として用いた （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ ー4一 [ ( 9ーフエノキシノナノィル） ァミノ] ペンタン酸べンジルは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  Benzyl pentanoate (4R) -5- (benzyloxyamino) -15-oxo-4-[(9-phenoxynonanoyl) amino] used as a starting material was prepared in Example 1 Prepared by methods analogous to those described in the section.
^-NMR 5(CDC13) 9. 45(s, 1H)， 7. 19-7. 41 (m, 12H), 6. 83— 6. 95(m, 3H), 6. 35(b r-d, 1H), 5. 10(s, 2H), 4. 88(s， 2H), 4. 33(m, 1H)， 3. 93(t, 2H, J = 6. 60Hz), 2. 51 (m, 1H), 2. 33(m, 1 H), 1. 92-2. 17(m, 4H), 1. 77(m, 2H) 1. 55(m， 2H)， 1. 41 (m, 2 H), 1. 30(br— s, 6H) 実施例 44 ^ -NMR 5 (CDC1 3) 9. 45 (s, 1H), 7. 19-7. 41 (m, 12H), 6. 83- 6. 95 (m, 3H), 6. 35 (b rd, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.93 (t, 2H, J = 6.60 Hz), 2.51 (m , 1H), 2.33 (m, 1H), 1.92-2.17 (m, 4H), 1.77 (m, 2H) 1.55 (m, 2H), 1.41 (m, 2 H), 1.30 (br-s, 6H) Example 44
(4 R) — 4一 〔 { 1 1— [ ( t—ブトキシカルボニル） ァミノ] ゥンデカノィ ル} ミノ〕 一 5— (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸
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実施例 1の第一節に記載した方法と類似の方法で、 （4 R) — 5— （ベンジル ォキシァミノ） 一 4一 〔 { 1 1一 [ ( t—ブトキシカルボニル） ァミノ] ゥンデ カノィル } ァミノ〕 一 5—ォキソペンタン酸べンジル （ 1. 4 7 g ) から （4 R) - 4 - [ { 1 1 - [ ( t一ブトキシカルボニル） ァミノ] ゥンデカノィル } ァミノ〕 一 5— (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸を定量的に得た。 JH-NMR δ (DMSO-d6) 12. 08(b r-s, 1H)， 10. 61(s， 1H)， 8. 8 5(b r-s, 1H), 7. 94(d, 1 H, J = 8. 25Hz), 6. 72(b r-s, 1H), 4. 15(dd, 1H, J = 8. 25Hz, 14. 18Hz), 2. 88(dd, 2H, J = 6. 60Hz, 13. 2Hz), 2. 18(m， 2H), 2. 09(m， 2H), 1. 75(m, 2H)， 1. 46(b r 一 s， 4H)， 1. 37(s, 9H), 1. 23(b r-s, 12H) (4R) — 41-[{11-[(t-butoxycarbonyl) amino] dexanoyl] amino] 1-5- (hydroxyamino) 1-5-oxopentanoic acid
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In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) 141 [{111-[(t-butoxycarbonyl) amino] pentacanyl} amino] Benzyl-1-5-oxopentanoate (1.47 g) to (4R) -4-[{{11-[(t-butoxycarbonyl) amino]} decanoyl} amino] 15- (hydroxyamino) —Oxopentanoic acid was obtained quantitatively. J H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 12.08 (b rs, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.85 (b rs, 1H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.25Hz), 6.72 (b rs, 1H), 4.15 (dd, 1H, J = 8.25Hz, 14.18Hz), 2.88 (dd, 2H, J = 6.60Hz, 13.2Hz), 2.18 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.46 (br-1s, 4H), 1.37 (s, 9H ), 1.23 (b rs, 12H)
出発物質として用いた （4 R) — 5— (ベンジルォキシァミノ） 一 4一 〔 { 1 1 - [ ( t—ブトキシカルボニル） ァミノ] ゥンデカノィル } ァミノ〕 — 5—ォ キソペンタン酸べンジルは、 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によつ て調製した。  The (4R) -5- (benzyloxyamino) 1-41-[{11-[(t-butoxycarbonyl) amino] indecanoyl} amino] —benzyl 5-oxopentanoate used as the starting material is Prepared by a method similar to the one described in section 2 of Example 1.
]H-NMR 5(CDC 13) 10. 29(s, 1H), 7. 28-7. 36(m, 1 OH), 6. 84 (b r-s, 1H), 5. 07(s, 2H), 4. 86(s， 2H), 4. 62(b r-s, 1H), 4. 47(m, 1H)， 4. 11 (dd, 2H, J = 6. 93Hz, 14. 19Hz)， 3. 06(m, 2 H), 2. 37(m， 2H)， 2. 18(m, 2H), 1. 98(m, 2H), 1. 52(m, 2H), 1. 43(s, 9H)， 1. 25(b r-s, 12H) 実施例 45 ] H-NMR 5 (CDC 1 3) 10. 29 (s, 1H), 7. 28-7. 36 (m, 1 OH), 6. 84 (b rs, 1H), 5. 07 (s, 2H ), 4.86 (s, 2H), 4.62 (b rs, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.11 (dd, 2H, J = 6.93 Hz, 14.19 Hz), 3 .06 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.43 (s , 9H), 1.25 (b rs, 12H) Example 45
(4 R) - 4 - f { 1 0— [3— (アミノメチル） フエニル] デカノィル } アミ ノ〕 一 5— (ヒドロキシアミノ） 一 5—ォキソペンタン酸 (4 R)-4-f {10 — [3- (aminomethyl) phenyl] decanoyl} No.] 1-5- (Hydroxyamino) -1-oxopentanoic acid
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実施例 1の第一節に記載の方法と類似の方法で、 （4 R) — 4一 〔 { 1 0— [3—シァノフエニル] — 9ーデセノィル } ァミノ〕 一 5— （ベンジルォキシアミ ノ） 一 5—ォキソペンタン酸べンジル （ 1. 0 g) から、 （4R) —4— 〔 { 1 0 - [3— （アミノメチル） フエニル] デカノィル } ァミノ〕 一 5— （ヒドロキ シァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸を 540 m g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -41-[{10- [3-cyanophenyl] -9-decenyl} amino] -15- (benzyloxyamino) Benzyl-1-oxopentanoate (1.0 g) was converted to (4R) -4 [{{10- [3- (aminomethyl) phenyl] decanoyl} amino] -15- (hydroxyamino) -15-oxopentane 540 mg of the acid were obtained.
'Η— NMR δ (TFA-d) 7. 32— 7. 46 (m, 2H) ， 7. 20-7. 32 (m, 2 H) ， 4. 80-4. 90 (m， 1 H) ， 4. 37 (s， 2H) ， 2. 66-2. 81 (m， 4 H) , 2. 50-2. 61 (m, 2H) , 2. 24-2. 40 (m, 2H) ， 1. 62-1. 81 (m, 4H) , 1, 33-1. 49 (m, 1 OH)  'Η— NMR δ (TFA-d) 7.32—7.46 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 4.80-4.90 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H), 2.66-2.81 (m, 4H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2. 24-2.40 (m, 2H), 1. 62-1.81 (m, 4H), 1, 33-1.49 (m, 1 OH)
出発物質として用いた （ （4 R) —4— 〔 { 1 0— [3—シァノフエニル] ― 9—デセノィル } ァミノ〕 ー 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソペンタ ン酸ベンジルは実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。 ]H-NMR δ (CDC 13) 9. 44 (s ， 1 H) , 7. 14-7. 62 (m， 1 Η) ， 6. 20-6. 45 (m， 2. 7H) , 5. 76 (t d, 0. 3H , J=7. 4Hz, 11. 5Hz) ， 5. 09 (s ， 2H) , 4. 88 (s ， 2H) ， 4. 23-4. 40 (m， 1 H) ， 1. 9 0-2. 57 (m , 8H) ， 1. 40-1. 54 (m , 2H) ， 1. 37-1. 40 (m , 2 H) , 1. 10-1. 37 (m , 6H) 実施例 46 The benzyl ((4R) —4 -— [{10- [3-cyanophenyl] -9-decenyl} amino] -5- (benzyloxyamino) -15-oxopentanoate used as the starting material was prepared by methods analogous to those described in 1 Section II.] H-NMR δ (CDC 1 3) 9. 44 (s, 1 H), 7. 14-7. 62 (m, 1 Η) , 6.20-6.45 (m, 2.7H), 5.76 (td, 0.3H, J = 7.4Hz, 11.5Hz), 5.09 (s, 2H), 4.88 ( s, 2H), 4.23-4.40 (m, 1H), 1.90-2.57 (m, 8H), 1.40-1.54 (m, 2H), 1.37- 1.40 (m, 2H), 1.10-1.37 (m, 6H) Example 46
(4 R) 一 4 { — (4—ァミノフエ二ル） デカノィル] ァミノ） 一 5(4 R) one 4 {— (4-aminophenyl) decanoil] amino
(ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸
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(Hydroxyamino) -1-oxopentanoic acid
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実施例 1の第一節に記載の方法と類似の方法で、 （4 R) - 5 - (ベンジルォ キシァミノ） 一 4— { [ 1 0— （4一二トロフエニル） 一 9一デセノィル] アミ ノ} 一 5—ォキソペンタン酸べンジル （ 1. 0 g) から、 （4R) - 4 - { [ 1 0— (4—ァミノフエニル） デカノィル] ァミノ） - 5 - (ヒドロキシァミノ） - 5 _ォキソペンタン酸を 466mg得た。  In a manner analogous to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyxamino) -14-{[10- (412trophenyl) -19-decenyl] amino} From benzene (5-g) -oxopentanoate (1.0 g), 466 mg of (4R) -4-({10- (4-aminophenyl) decanoyl] amino) -5- (hydroxyamino) -5-oxopentanoic acid Obtained.
]H-NMR δ (DMSO - d6) 8. 14 (b r-d ， 1H ， J=7. 3H z) , 6. 81 (br— d， 2H, J=8. 3 Hz) ， 6. 47 (b r-d, 2H， J=8. 3Hz) ， 4. 06-4. 13 (m, 1H) , 2. 37 (t， 2H, J=7. 3Hz) ， 2. 01-2. 20 (m, 4H)， 1. 67-1. 82 (m， 2H) ， 1. 35—1. 52 (m， 4H) ， 1. 10—1. 32 (m, 10 H) ] H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 8.14 (brd, 1H, J = 7.3 Hz), 6.81 (br—d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.47 ( b rd, 2H, J = 8.3Hz), 4.06-4.13 (m, 1H), 2.37 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.01-2.20 (m, 1H) 4H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.35—1.52 (m, 4H), 1.10—1.32 (m, 10H)
出発物質として用いた （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 4一 { [ 1 0— （4一二トロフエニル） 一 9一デセノィル] アミノ} 一 5—ォキソペンタン 酸ベンジルは実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The benzyl (5-R) -5- (benzyloxyamino) 1-41 {[10- (412-trophenyl) -19-decenyl] amino} -15-oxopentanoate used as a starting material was prepared in Example 1. Prepared in a manner similar to that described in Section 2 of
】H—NMR δ (CDC 13) 9. 42 (s， 1 H) , 8. 12-8. 21 (m ， 2H) , 7. 18-7. 5 0 (m， 12H) , 6. 25-6. 51 (m， 2. 5H) ， 5. 84 (0. 5 H, dt， J=7. 3Hz， 11. 7H z) ， 5. 09 (s， 2H) ， 4. 88 ( s， 2H) ， 4. 24 -4. 40 (m , 1H) , 2. 19-2. 60 (m, 4H) ， 1. 90-2. 19 (m , 4H) , 1. 38-1. 63 (m , 4H) ， 1. 10—1. 38 (m， 6H) 実施例 47 H—NMR δ (CDC 13) 9.42 (s, 1H), 8.12-8.21 (m, 2H), 7.18-7.50 (m, 12H), 6.25- 6.51 (m, 2.5H), 5.84 (0.5 H, dt, J = 7.3 Hz, 11.7 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.88 (s, 2H ), 4.24 -4.40 (m, 1H), 2.19-2.60 (m, 4H), 1.90-2.19 (m, 4H), 1.38-1.63 (m , 4H), 1.10-1.38 (m, 6H) Example 47
(4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） 一4— { [ 1 0 ( 4— _ヒドロキシフエ二 ル）ーデカノィル] アミノ} 一 _5—ォキソペンタン酸
Figure imgf000092_0001
(4 R) -5- (Hydroxyamino) 14-{[10 (4-hydroxyphenyl) decanoyl] amino} -1- oxopentanoic acid
Figure imgf000092_0001
実施例 1の第一節に記載の方法と類似の方法で、 （4 R) - 5 - (ベンジルォ キシァミノ） 一 4— { [ 1 0 - (4—ヒドロキシフエニル） デカノィル] アミ ノ} — 5—ォキソペンタン酸べンジル （ 1. 7 3 g) から、 （4 R) — 5— (ヒ ドロキシァミノ） 一 4— { [ 1 0 - (4ーヒドロキシフエニル） デカノィル] ァ ミノ } — 5—ォキソペンタン酸を 1. 02 g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyxamino) -14-{[10- (4-hydroxyphenyl) decanoyl] amino} -5 —Benzyl oxopentanoate (1.73 g) from (4 R) — 5— (Hydroxyamino) 1-4 — {[10- (4-Hydroxyphenyl) decanoyl] amino} — 5-Oxopentanoic acid 1.02 g was obtained.
NMR 8 (DMSO-d6) 8. 25 (b r-d, 1 H, J=6. 9H z) ， 6. 93 (b r一 d， 2H， J= 8. 2Hz) , 6. 65 (b r-d, 2H, J=8. 2Hz) ， 4. 03— 18 (m， 1H) , 2. 44 (t, 2H, J=7. 4H z) ， 2. 05-2. 13 (m， 4H) ， 1. 60 — 1. 90 (m， 2H) , 1. 36- 1. 60 (m, 4 H) , 1. 08— 1. 36 (m ， 10 H) NMR 8 (DMSO-d 6 ) 8.25 (b rd, 1 H, J = 6.9 Hz), 6.93 (br-d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.65 (b rd, 2H, J = 8.2 Hz), 4.03-18 (m, 1H), 2.44 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.05-2.13 (m, 4H), 1 60 — 1.90 (m, 2H), 1.36- 1.60 (m, 4 H), 1.08— 1.36 (m, 10 H)
出発物質として用いた （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 4— { [ 1 0— （4ーヒドロキシフエニル） デカノィル] アミノ} — 5—ォキソペンタン酸 ベンジルは実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The benzyl (4R) -5- (benzyloxyamino) -14-{[10- (4-hydroxyphenyl) decanoyl] amino} —5-oxopentanoate used as the starting material was prepared in Example 1 Prepared by methods analogous to those described in Section 2.
】H— NMR δ (CDC 13) 9. 59 (b r-s, 1 H) ， 7. 26— 7. 35 (m， 1 OH) ， 6. 99— 7. 02 (m， 2H) ， 6. 73— 6. 77 (m， 2H) ， 6. 45 (b r-d, 1 H, J=8. 3 Hz) ， 6. 02 (br— s, 1 H) ， 5. 09 (s， 2H) ， 4. 87 (s， 2H) ， 4. 31-4. 40 (m , 1H ) ， 2. 28— 2. 54 (m , 4H) , 1. 90-2. 17 (m， 4 H) ， 1 . 42-1. 62 (m , 4H) , 1. 08—1. 33 (m， 1 OH) 実施例 48 ] H- NMR δ (CDC 1 3) 9. 59 (b rs, 1 H), 7. 26- 7. 35 (m, 1 OH), 6. 99- 7. 02 (m, 2H), 6. 73—6.77 (m, 2H), 6.45 (brd, 1H, J = 8.3 Hz), 6.02 (br—s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 2.28—2.54 (m, 4H), 1.90-2.17 (m, 4H), 1 42-1. 62 (m, 4H), 1.08–1.33 (m, 1 OH) Example 48
(4 R) 一 5 ヒドロキシアミノ 4 { [ 1 0- (4ーメトキシフエ二ル） デカノィル Ί アミノ} 一 5— _ォキソペンタン酸
Figure imgf000093_0001
(4 R) 15 hydroxyamino 4 {[[10- (4-methoxyphenyl) decanoylamino] 1-5- oxopentanoic acid
Figure imgf000093_0001
実施例 1の第一節に記載の方法と類似の方法で、 （4 R) - 5- (ベンジルォ キシァミノ） 一 4— { [ 1 0— （4—メ トキシフエニル） デカノィル] アミノ} — 5—ォキソペンタン酸べンジル （ 1 g) から、 （4R) - 5 - (ヒドロキシァ ミノ） 一 4— { [ 1 0_ (4—メ トキシフエニル） デカノィル] アミノ} - 5 - ォキソペンタン酸を 620m g得た。  In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyamino) 14-{[10- (4-methoxyphenyl) decanoyl] amino} -5-oxopentane 620 mg of (4R) -5- (hydroxyamino) -14-{[10_ (4-methoxyphenyl) decanol] amino} -5-oxopentanoic acid was obtained from benzyl acid (1 g).
}H-NMR 5 (DMSO-d6) 10. 58 (b r-s, 1 H) , 8. 79 (br— s, 1 H) ， 7. 89 (b r-d, 1H， J=7. 9H z)， 7. 05-7. 08 (m, 2H) ， 6. 79— 6. 82 (m , 2H) , 4. 11-4. 19 (m, 1 H) , 3. 71 (s， 3 H) ， 2. 46-2. 50 (m, 2H)， 2. 13-2. 26 (m, 2H) , 2. 09 (t, 2H, J=6. 9Hz) , 1. 64-1. 91 (m， 2H) ， 1. 36—1. 58 (m, 4H) ， 1. 11-1. 33 (m， 10 H) } H-NMR 5 (DMSO-d 6 ) 10.58 (b rs, 1 H), 8.79 (br—s, 1 H), 7.89 (b rd, 1 H, J = 7.9 Hz) , 7.05-7.08 (m, 2H), 6.79—6.82 (m, 2H), 4.11-4.19 (m, 1H), 3.71 (s, 3H) , 2.46-2.50 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.64-1.91 ( m, 2H), 1.36—1.58 (m, 4H), 1.11-1.33 (m, 10H)
出発物質として用いた （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） —4— { [ 1 0— (4—メ トキシフエニル） デカノィル] アミノ} 一 5—ォキソペンタン酸べ ンジルは実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。  The (4R) -5- (benzyloxyamino) -4-4-{[10- (4-methoxyphenyl) decanoyl] amino} benzyl-5-oxopentanoate used in Example 1 was used as the starting material. Prepared by methods analogous to those described in Section 2.
]H-NMR δ (CDC 13) 9. 16 (s， 1 H) , 7. 26-7. 37 (m， 1 OH)， 7. 07-7. 10 (m， 2H)， 6. 80— 6. 83 (m， 2H) ， 6. 26 (br— d， 1 H， J=7. 6H z) , 5. 10 (s， 2H) , 4. 88 (s， 2H) ， 4. 20-4. 33 (m, 1 H) ， 3. 78 (s， 3H) ， 2. 53 (t, 2H， J =7. 6Hz) ， 2. 47-2. 59 (m, 1H) ， 2. 28-2. 42 (m, 1 H) , 1. 94-2. 17 (m, 4H) ， 1. 45—1. 6 8 (m, 4H) , 1. 17-1. 37 (m, 1 OH) 実施例 49 ] H-NMR δ (CDC 1 3) 9. 16 (s, 1 H), 7. 26-7. 37 (m, 1 OH), 7. 07-7. 10 (m, 2H), 6. 80 — 6.83 (m, 2H), 6.26 (br—d, 1H, J = 7.6Hz), 5.10 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.20 -4.33 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.53 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.47-2.59 (m, 1H), 2. 28-2. 42 (m, 1H), 1.94-2.17 (m, 4H), 1.45-1.68 (m, 4H), 1.17-1.37 (m, 1 OH) Example 49
(4 R) - 5 (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4—— [ ( 1—0—ピペリジノデ ァミノ] ペンタン酸 (4 R) -5 (Hydroxyamino) 1-5—oxo 4—— [(1—0—piperidinode Amino] pentanoic acid
Figure imgf000094_0001
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実施例 1の第一節に記載の方法と類似の方法で、 （4 R) — 5— （ベンジルォ キシァミノ） 一 5—ォキソ一 4— { [ 1 0—ピベリジノー 2—デセノィル] アミ ノ} ペンタン酸べンジル （ 1. 5 g) から、 （4 R) — 5— (ヒドロキシアミ ノ） 一 5—ォキソ一 4一 [ ( 1 0—ピペリジノデカノィル） ァミノ] ペンタン酸 を 767 m g得た。  In a manner analogous to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (benzyloxyxamino) -15-oxo-14-{[10-piberidino-2-decenyl] amino} pentanoic acid From benzyl (1.5 g), 767 mg of (4R) —5— (hydroxyamino) -l-oxo-41-[(10-piperidinodecanoyl) amino] pentanoic acid was obtained. .
]H-NMR δ (DMSO - d6) 12. 3 (b r— s， 1H) ， 10. 63 (s， 1 H) , 8. ] H-NMR δ (DMSO - d 6) 12. 3 (br- s, 1H), 10. 63 (s, 1 H), 8.
88 (b r-s, 1H) ， 7. 95 (d, 1 H, J = 8. 25Hz) , 4. 15 (m, 1 H) ， 3. 39-3. 43 (m， 4H) ， 2. 99 (b r- 1, 2H) ， 2. 19 (t， 2H， J = 8. 5888 (brs, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 4.15 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 4H), 2.99 (b r-1, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 8.58
Hz) , 2. 10 (t, 2H， J = 7. 59Hz) ， 1. 58— 1. 88 (m, 1 OH) ， 1. 4Hz), 2.10 (t, 2H, J = 7.59Hz), 1.58—1.88 (m, 1 OH), 1.4
7 (m， 2H) , 1. 26 (b r-s, 1 OH) 7 (m, 2H), 1.26 (b r-s, 1 OH)
出発物質として用いた （4 R) — 5— （ベンジルォキシァミノ） 一 5—ォキソ (4R) -5- (benzyloxyamino) -1-5-oxo used as starting material
— 4一 { [ 1 0—ピペリジノ一 2—デセノィル] アミノ } ペンタン酸べンジル は 実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって調製した。 —4-{[10-Piperidino-l-2-decenyl] amino} benzyl pentanoate was prepared by a method analogous to that described in Example 1, section 2.
- NMR δ (CDC 13) 7. 34 (b r-s, 1 OH) ， 7. 06 (b r-s, 1 H) , 6. - NMR δ (CDC 1 3) 7. 34 (b rs, 1 OH), 7. 06 (b rs, 1 H), 6.
77 (t d， 1H, J = 6. 6Hz, 15. 2Hz) ， 5. 85 (d， 1 H， J=l 5. 2Hz) ，77 (t d, 1H, J = 6.6 Hz, 15.2 Hz), 5.85 (d, 1 H, J = l 5.2 Hz),
5. 08 (s， 2H) ， 4. 87 (s， 2H) ， 2. 85 (b r-s. H) ， 2. 72 (m, 25.08 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.85 (br-s.H), 2.72 (m, 2
H) ， 2. 43 (m， 2H) ， 2. 13 (m, 4H) ， 1. 85 (m， H) ， 1. 71 (b r- s， 2H) , 1. 60 (m, 2H) , 1. 40 (b r-s, 2H) , 1. 28 (b r-s, 10H), 2.43 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.85 (m, H), 1.71 (br-s, 2H), 1.60 (m, 2H) , 1.40 (b rs, 2H), 1.28 (b rs, 10
H) 実施例 50 H) Example 50
(4 R) -4- { [ 1 0- (へキサヒドロ一— 1 H— 1—ァゼピニル） _デカノィル Ί アミノ} 一 5— （ヒドロキシァミノ） 5一ォキソペンタン酸 (4R) -4-{[10- (hexahydro-1-H-1-azepinyl) _decanoyl Ί Amino} 5- (hydroxyamino) 5-oxopentanoic acid
Figure imgf000095_0001
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実施例 1の第一節に記載の方法と類似の方法で、 （4 R) — 4一 { [ 1 0— (へキサヒドロー 1 H— 1—ァゼピニル） 一 2—デセノィル] アミノ} - 5 - (ベ ンジルォキシキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸べンジル （ 1. 5 g) から、 (4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一 4— { [ 1 0- (へキサヒド ロー 1 H— 1 _ァゼピニル） デカノィル] アミノ} ペンタン酸を 767 m g得た。 ]H-NMR 5 (DMSO - d6) 12. 10 (b r-s, 1 H) ， 10. 63 (s， 1 H) ， 9. 90 (s， 1H) ， 8. 84 (s， 1 H) ， 7. 96 (d， 1 H, J = 8. 3Hz) , 4. 13 (m, 1H) ， 3. 36 (b r-s, H) ， 3. 02 (b r-s, 4H) , 2. 19 (t， 2H， J = 6. 26Hz) ， 2. 10 (t， 2H， J-7. 26Hz) ， 1. 79 (m， 4H) ， 1. 6 2 (m, 6H) ， 1. 47 (b r-t, 2H) ， 1. 25 (b r-s, 1 OH) 実施例 5 1 In a manner similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -4-1 {[10- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -12-decenyl] amino} -5- ( Benzyloxyxyamino) benzoyl-5-oxopentanoate (1.5 g) was converted to (4R) -5- (hydroxyamino) -15-oxo-1-4 -— [[10- (hexahydro) There were obtained 767 mg of 1H-1_azepinyl) decanoyl] amino} pentanoic acid. ] H-NMR 5 (DMSO - d 6) 12. 10 (b rs, 1 H), 10. 63 (s, 1 H), 9. 90 (s, 1H), 8. 84 (s, 1 H) , 7.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.13 (m, 1H), 3.36 (brs, H), 3.02 (brs, 4H), 2.19 ( t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.10 (t, 2H, J-7.26Hz), 1.79 (m, 4H), 1.62 (m, 6H), 1.47 (b rt, 2H), 1.25 (b rs, 1 OH) Example 5 1
(4 R) 一 5— (ヒドロキシァミノ）—一 4 [ ( 1 0一モルフオリノデカノィル） ァミノ] 一 5—ォキソペンタン酸  (4 R) 1-5— (Hydroxyamino) —1 4 [(10-morpholinodecanoyl) amino] 1-5-oxopentanoic acid
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0002
実施例 1の第一節に記載の方法と類似の方法で、 （4 R) — 5— （ベ： キシァミノ） 一 4— [ ( 1 0—モルフオリノデカノィル） ァミノ] — 5—ォキソ ペンタン酸べンジル （ 1. 5 g) から、 （4 R) - 5 - (ヒドロキシァミノ） 一 4— [ ( 1 0—モルフオリノデカノィル） ァミノ] 一 5—ォキソペンタン酸を 8 94 m g得た。 In a manner analogous to that described in the first section of Example 1, (4R) -5- (B: xyamino) 14-[(10-morpholinodecanoyl) amino] -5-oxo Benzyl pentanoate (1.5 g) is converted to (4R) -5- (hydroxyamino) 14-[(10-morpholinodecanoyl) amino] 15-oxopentanoic acid by 8 94 mg were obtained.
]H-NMR δ (CD3OD) 4. 26 (m, 1 H) , 3. 31 (t, 4H, J = l. 65Hz) 3. 14 (m， 2H) ， 2. 33 (t, 2H, J = 7. 59Hz) ， 2. 23 (t, 2H, J = 7. 58Hz) ， 2. 07 (m, 4H) ， 1. 97 (m， 2H) , 1. 71 (b r-t, 2H) , 1. 61 ( b r-t, 2H) ， 1. 40 (br— s， 1 OH) 実施例 52 ] H-NMR δ (CD 3 OD) 4.26 (m, 1H), 3.31 (t, 4H, J = l. 65Hz) 3.14 (m, 2H), 2.33 (t, 2H) , J = 7.59 Hz), 2.23 (t, 2H, J = 7.58 Hz), 2.07 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.71 (b rt, 2H) , 1.61 (brt, 2H), 1.40 (br-s, 1OH) Example 52
N— [ 2— (ヒドロキシァミノ） 一 1 —メチル _ 2—ォキソェチル] —一 1 0— N— [2— (Hydroxyamino) 1 1—Methyl _ 2—oxoethyl] —1 1 0—
(4一シァノフエ二ル）一 9—デセナミ ド (4-1)-9-desenamide
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001
2 - { [ 1 0— (4—シァノフエ二ル）一 9—デセノィル] アミノ} プロパン酸 (2. 8 9 g) を THF (2 5m l ) に溶解し、 N—メチルモルホリン （ 0. 93 m l ) を加えた後、 クロ口蟻酸イソブチル （ 1. 0m l ) を一 1 5度で加え、 1 5分攪拌した。 これに、 0— tブチルジメチルシリルヒドロキシァミン （ 1. 2 4 g) を加え、 30分攪拌し、 さらに室温で 30分攪拌した。 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1 N—塩酸、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧 留去後、 残渣をェ一テル一へキサンから再結晶することによって、 N— [2— (ヒドロキシァミノ） 一 1—メチルー 2—ォキソェチル] 一 1 0— (4—シァノフ ェニル）— 9—デセナミ ドを 2. 42 g得た。  2-{[10— (4-Cyanophenyl) -19-decenyl] amino} propanoic acid (2.89 g) was dissolved in THF (25 ml) and N-methylmorpholine (0.93 ml) was dissolved. ), Isobutyl chloroformate (1.0 ml) was added at 115 ° C, and the mixture was stirred for 15 minutes. To this, 0-t-butyldimethylsilylhydroxyamine (1.24 g) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes, and further stirred at room temperature for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ether-hexane to give N- [2- (hydroxyamino) -11-methyl-2-oxoethyl] 11. 2.42 g of 0— (4-cyanophenyl) -9-decenamide was obtained.
]H-NMR δ (CDC 13) 10. 58 (s， 1 H) ， 8. 82 (s, 1 H)， 7. 48-8. 00 (m， 5H) , 6. 40-6. 44 (m, 1. 6H) ， 5. 87 (dt， 0. 4H， J = 7. lHz， 11. 8Hz) ， 4. 18— 4. 28 (m, 1 H) ， 1. 95-2. 42 (m， 4H) , 1. 25 (d, 3H， J = 7. 2Hz) ， 1. 03—1. 71 (m, 1 OH) 出発物質として用いた 2— { [ 1 0—（4—シァノフエニル）一 9—デセノィ ル] アミノ} プロパン酸は以下のようにして製造した。 ] H-NMR δ (CDC 1 3) 10. 58 (s, 1 H), 8. 82 (s, 1 H), 7. 48-8. 00 (m, 5H), 6. 40-6. 44 (m, 1.6H), 5.87 (dt, 0.4H, J = 7. lHz, 11.8Hz), 4.18—4.28 (m, 1H), 1.95-2.42 (m, 4H), 1.25 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.03-1.71 (m, 1 OH) 2-{[10- (4-Cyanophenyl) -19-decenyl] amino} propanoic acid used as a starting material was prepared as follows.
(A) 2— （9—デセノィルァミノ） プロパン酸べンジル (A) 2- (9-decenoylamino) benzyl propanoate
Figure imgf000097_0001
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2—ァミノプロパン酸べンジル （ 33. 9 g) と 9ーデセン酸 （ 32. 2 g) をジクロロメタン （400m l ) に溶解し、 氷冷下で W S C · HC 1 (36. 3 g) を加え 4時間攪拌した。 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （固定相：シリカゲル 60、 70— 230メッシュ、 l k g、 移動相：へキサンノ酢酸ェチル = 5 1 ) で精製することによって、 2— （9— デセノィルァミノ） プロパン酸ベンジルを  Benzyl 2-aminopropanoate (33.9 g) and 9-decenoic acid (32.2 g) are dissolved in dichloromethane (400 ml), and under ice-cooling, WSC HC1 (36.3 g) is added for 4 hours. Stirred. After adding 1N-hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (silica gel 60, 70-230 mesh, lkg, mobile phase: ethyl hexanoacetate = 51). Gives 2- (9-decenylamino) benzyl propanoate
60. 6 g得た。 60.6 g were obtained.
一 NMR δ (CDC 13) 7. 14-7. 42 (m， 5H) , 6. 02 (b r-d, 1 H， J =7. 3Hz) , 5. 73-5. 88 (m, 1 H) ， 5. 20 (d， 1 H, J = 12. 4Hz) ， 5. 15 (d， 1H， J =l 2. 4Hz) ， 4. 90-5. 03 (m， 2H) ， 4. 60-4. 7 0 (m， 1H) ， 2. 20 (t， 2H， J = 7. 6Hz) , 1. 99-2. 05 (m， 2H)， 1. 49-1. 70 (m, 2H)， 1. 1 (d， 3H, J = 6. 9Hz) , 1. 15-1. 49 (m, 8H) One NMR δ (CDC 1 3) 7. 14-7. 42 (m, 5H), 6. 02 (b rd, 1 H, J = 7. 3Hz), 5. 73-5. 88 (m, 1 H ), 5.20 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 5.15 (d, 1H, J = l 2.4 Hz), 4.90-5.03 (m, 2H), 4.60 -4.70 (m, 1H), 2.20 (t, 2H, J = 7.6Hz), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.49-1.70 (m, 2H ), 1.1 (d, 3H, J = 6.9Hz), 1.15-1.49 (m, 8H)
(B) 2— [ (9ーォキソノナノィル） ァミノ] プロパン酸べンジル
Figure imgf000097_0002
(B) 2— [(9-oxononanoyl) amino] Benzyl propanoate
Figure imgf000097_0002
2— （9—デセノィルァミノ） プロパン酸べンジル （60. 6 g) とズダン III ( 37 m g) をメタノール （ 550m l ) に溶解し、 ォ ゾンを一 78 °Cで 3時間 吹き込んだ。 ジメチルスルフイ ド （ 1 3. 4m l ) を加え、 徐々に室温まで昇温 し、 その後一晩放置した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （固定相 ： シリカゲル 6 0、 70— 2 30メッシュ、 1 k g、 移動 相：へキサン 酢酸ェチル = 3Z；！〜 2ノ 1〜 1 1 ) で精製することによって、 2 - [ (9ーォキソノナノィル） ァミノ] プロパン酸ベンジルを 27. 5 g得た。 ^-NMR δ (CDC13) 9. 76 (t, 1 H, J = 2. 0Hz) ， 7. 18-7. 49 (m, 5H) ， 6. 00 (b r - d， 1 H， J = 7. 3Hz) ， 5. 21 (d， 1 H, J= 12. 2H z) , 5. 15 (d， 1H， J= 12. 2Hz) ， 4. 60-4. 71 (m, 1 H) , 2. 41 (t d, 2H, J = 2. 0Hz， 7. 3Hz) ， 2. 20 (t, 2H, J = 7. 6Hz) ， 1. 51 -1. 75 (m, 4H) . 1. 41 (d， 3H, J = 7. 3Hz) ， 1. 23-1. 37 (m， 6 H) 2— (9-decenoylamino) benzyl propanoate (60.6 g) and sudan III (37 mg) was dissolved in methanol (550 ml), and ozone was blown at 178 ° C for 3 hours. Dimethyl sulfide (13.4 ml) was added, and the temperature was gradually raised to room temperature, and then left overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 1 kg, mobile phase: hexane ethyl acetate = 3Z;! By purification, 27.5 g of benzyl 2-[[9-oxononanoyl) amino] propanoate was obtained. ^ -NMR δ (CDC1 3) 9. 76 (t, 1 H, J = 2. 0Hz), 7. 18-7 49 (m, 5H), 6. 00 (br -. D, 1 H, J = 7.3Hz), 5.21 (d, 1H, J = 12.2Hz), 5.15 (d, 1H, J = 12.2Hz), 4.60-4.71 (m, 1H) , 2.41 (td, 2H, J = 2.0 Hz, 7.3 Hz), 2.20 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.51-1.75 (m, 4H). 41 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.23-1.37 (m, 6H)
(C) 2— { [ 10—（4一シァノフエニル）一 9一デセノィル] アミノ} プロパン 酸べンジル
Figure imgf000098_0001
(C) 2 — {[10— (4-Cyanophenyl) -1-91-decenyl] amino} benzyl propanoate
Figure imgf000098_0001
臭化— 4一シァノベンジルホスホニゥム （5. 5 g) を 85°Cで、 減圧下、 1 時間乾燥し、 THF (50m l ) に懸濁後、 水素化ナトリウム （60%、 0. 4 8 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 2— [ ( 9ーォキソノナノィル） アミ ノ] プロパン酸べンジル （3. 3 g) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を氷 冷下、 1 N—塩酸水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (固定相：シリカゲル 60、 70— 230メッシュ、 250 g、 移動相：へキサン /酢酸ェチル = 2/1 ) で精製することによって、 2— { [ 1 0—（4ーシァノフ ェニル）一 9 _デセノィル] アミノ} プロパン酸ベンジルを 3. 7 3 g得た。 Bromide-4-cyanobenzylphosphonium (5.5 g) was dried at 85 ° C under reduced pressure for 1 hour, suspended in THF (50 ml), and sodium hydride (60%, 0.5%). 48 g) and stirred at room temperature for 1 hour. 2-[(9-oxononanoyl) amino] benzyl (33.3 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into 1N-hydrochloric acid under ice-cooling, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 250 g, mobile phase: hexane / ethyl acetate = 2/1). By purification, 2 — {[10— (4-Cyanoff Enyl) -l9_decenyl] amino} benzylpropanoate was obtained in a yield of 3.73 g.
一 NMR δ (CDC 13) 7. 55— 7. 63 (m， 2H) ， 7. 30— 7. 43 (m, 7 H) ， 6. 35-6. 44 (m， 1. 5H) , 6. 01 (b r-d, 1 H, J = 7. 3Hz) ， 5. 81 (t d， 0. 5H, J = 7. 4Hz， 11. 7Hz) ， 5. 20 (d， 1 H, J =l 2. 2H z) ， 5. 15 (d, 1H, J= 12. 2Hz) ， 4. 60-4. 71 (m, 1 H) ， 2. 08— 2. 35 (m， H) , 1. 53—1. 73 (m， 2H) , 1. 41 (d， 3H， J = 6. 9H) . 1. 12-1. 53 (m， 8H) One NMR δ (CDC 1 3) 7. 55- 7. 63 (m, 2H), 7. 30- 7. 43 (m, 7 H), 6. 35-6. 44 (m, 1. 5H), 6.01 (b rd, 1 H, J = 7.3 Hz), 5.81 (td, 0.5 H, J = 7.4 Hz, 11.7 Hz), 5.20 (d, 1 H, J = l 2.2Hz), 5.15 (d, 1H, J = 12.2Hz), 4.60-4.71 (m, 1H), 2.08—2.35 (m, H), 1. 53—1.73 (m, 2H), 1.41 (d, 3H, J = 6.9H). 1. 12-1. 53 (m, 8H)
(D) 2 - { [ 1 0—（4—シァノフエニル）一 9—デセノィル] アミノ} プロパン (D) 2-{[10— (4-cyanophenyl) -1-9-decenyl] amino} propane
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2— { [ 1 0—（4一シァノフエ二ル）一 9—デセノィル] アミノ} プロパン酸 ベンジル （3. 7 3 g) をメタノール （ 1 7m 1 ) に溶解し、 5 N_水酸化ナト リウム水溶液 （ 3. 4m l ) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 水とエーテル を加え、 水層を、 1 N—塩酸 （ 1 5m l ) で、 酸性にし、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾 過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (固定相：シリカゲル 60、 70— 230メッシュ、 1 00 g、 移動相：へキサン 酢酸ェチル = 1 / 1〜クロ口ホルムノメタノール//酢酸 = 1 0/ 1 /0. 1 ) で精製することによって、 2— { [ 1 0— (4—シァノフエ二ル）一 9ーデセノィ ル] アミノ} プロパン酸を 2. 8 9 g得た。  2 — {[10— (4-Cyanophenyl) -19-decenoyl] amino} Benzyl propanoate (3.73 g) is dissolved in methanol (17 m 1), and a 5N sodium hydroxide aqueous solution is added. (3.4 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Water and ether were added, the aqueous layer was acidified with 1N-hydrochloric acid (15 ml), extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 100 g, mobile phase: hexane ethyl acetate = 1/1 to By purifying with formaldehyde methanol // acetic acid = 10/1 / 0.1), 2-{[10- (4-cyanophenyl) -19-decenyl] amino} propanoic acid was converted to 2. 89 g were obtained.
JH-NMR δ (CDC") 7. 55-7. 63 (m, 2H) ， 7. 33-7. 42 (m, 2 H) ， 6. 31-6. 44 (m, 1. 5H) ， 6. 10 (b r-d, 1 H， J = 7. 3Hz) , 5. 80 (dt, 0. 5H， J = 7. 3 Hz, 11. 7Hz) ， 4. 51—4. 62 (m, 1 H) , 2. 10-2. 36 (m， 4H) ， 1. 53—1. 72 (m， 2H) , 1. 45 (d， 3H, J = 7. 3Hz)， 1. 01- 1. 53 (m, 8H) 実施例 5 3 J H-NMR δ (CDC ") 7.55-7.63 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 2H), 6.31-6.44 (m, 1.5H) , 6.10 (brd, 1H, J = 7.3Hz), 5.80 (dt, 0.5H, J = 7.3Hz, 11.7Hz), 4.51-4.62 (m, 1 H), 2.10-2.36 (m, 4H), 1.53-1.72 (m, 2H), 1.45 (d, 3H, J = 7. 3Hz), 1.01-1.53 (m, 8H) Example 5 3
N— _ [ 2— _ (ヒドロキシァミノ） 一 1 ーメチル一 2—ォキソェチル] 1 0一 N— _ [2— _ (hydroxyamino) 1-1-methyl-1-2-oxoethyl] 10 01
(4—シァノフエニル） デカナミ ド (4—Cyanophenyl) Decanamid
Figure imgf000100_0001
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N— [ 2— (ヒドロキシァミノ） 一 1 ーメチル一 2—ォキソェチル] — 1 0— (4—シァノフエニル）一 9—デセナミ ド （2 0 0 m g )をメタノール （5 m l ) に 溶解し、 1 0 %パラジウム Z炭素 （2 0 m g) を加え、 水素雰囲気下で 7時間攪 拌した。 触媒を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣を薄層クロマトグラフィ 一 （固定相： メルク社製、 シリカゲル 6 0、 0. 5 mm厚、 移動相 ：酢酸ェチル アセトン = 5Z 1 ) で精製することによって、 N— [ 2 - (ヒドロキシアミ ノ） 一 1—メチルー 2—ォキソェチル] — 1 0— ( 4—シァノフエニル） デカナ ミ ドを 1 7 2 m g得た。  N— [2- (Hydroxyamino) -1-methyl-12-oxoethyl] —10— (4-cyanophenyl) -19-decenamide (200 mg) was dissolved in methanol (5 ml) and dissolved in methanol (5 ml). % Palladium Z-carbon (20 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 7 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by thin-layer chromatography (stationary phase: silica gel, silica gel 60, 0.5 mm thick, mobile phase: ethyl acetate acetone = 5Z 1). As a result, there were obtained 172 mg of N— [2- (hydroxyamino) -1-1-methyl-2-oxoethyl] —10— (4-cyanophenyl) decanamide.
!H-NMR δ (DMSO— d6) 10. 56 (b r - s， 1 H) , 8. 78 (b r-s, 1 H) , 7, 67 (d， 2H、 J = 7.9 Hz) , 7. 37 (b r— d， 2H, J = 7. 9Hz) , 4. 1 5 一 4. 27 (m, 1H) ， 2. 65 (t， 2H, J = 7. 6Hz) ， 2. 09 (t, 2H, J = 7. 4Hz) , 1. 37— 1. 58 (m， 4H) , 1. 1 8 (d, 3H， J = 6. 9Hz) , 0. 9 1 一 1. 37 (m, 1 OH) 実施例 54 ! H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.56 (br-s, 1 H), 8.78 (b rs, 1 H), 7, 67 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7. 37 (br-d, 2H, J = 7.9Hz), 4.15-4.27 (m, 1H), 2.65 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.09 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.37-1.58 (m, 4H), 1.18 (d, 3H, J = 6.9Hz), 0.91 1 1.37 (m, 1 OH) Example 54
N— [ 2— （ヒドロキシァミノ） 1 ーメチルー 2—ォキソェチル] 1 0 N— [2- (hydroxyamino) 1-methyl-2-oxoethyl] 10
[4一 （アミノメチル） フエニル] デカナミ ド酢酸塩
Figure imgf000101_0001
[4-1 (aminomethyl) phenyl] decanamide acetate
Figure imgf000101_0001
N— [2 - (ヒドロキシァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル] — 1 0— [4— (アミノメチル） フエニル] _ 9ーデセナミ ド （20 Omg)をメタノール (5m l ) 、 水 （0. 25m 1 ) および酢酸 （0. 25 m 1 ) の混合溶媒に溶解し、 1 0%パラジウム Z炭素 （ l Omg) を加え、 水素雰囲気下で 14時間攪拌した。 触媒を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣にエーテルを加えて結晶化するこ とによって、 N— [2— （ヒドロキシァミノ） 一 1—メチルー 2—ォキソェチ ル] — 1 0— [4— （アミノメチル） フエニル] デカナミ ド酢酸塩を 1 76mg 得た。 N— [2- (Hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] —10— [4- (aminomethyl) phenyl] _9-decenamide (20 Omg) in methanol (5 ml), water (0.25 m The mixture was dissolved in a mixed solvent of 1) and acetic acid (0.25 m 1), 10% palladium Z-carbon (10 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 14 hours. The catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ether was added to the residue for crystallization, whereby N- [2- (hydroxyamino) -11-methyl-2-oxoethyl] —10- 176 mg of [4- (aminomethyl) phenyl] decanamide acetate was obtained.
JH-NMR δ (DMSO— d6) 7. 94 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) ， 7. 24 (br— d, 2H, J = 7. 9Hz) , 7. 12 (b r— d， 2H， J = 7. 9Hz) ， 4. 13-4. 24 (m, 1H) ， 6. 74 (s， 2H) ， 2. 54 (t, 2H, J = 7. 6Hz) ， 2. 08 (t， 2 H， J = 7. 4Hz) 1. 86 (s, 3H) , 1. 36— 1. 64 (m, 4H) , 1. 16 (t, 3H， J = 7. 3Hz) , 0. 94-1. 36 (m, 1 OH) 実施例 55 J H-NMR δ (DMSO— d 6 ) 7.94 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.24 (br— d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.12 (br— d, 2H, J = 7.9Hz), 4.13-4.24 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 2.54 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2. 08 (t, 2H, J = 7.4Hz) 1.86 (s, 3H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.16 (t, 3H, J = 7.3Hz), 0.94.36 (m, 1 OH) Example 55
N—— [ 2— （ヒドロキシァミノ）—一 1ーメチルー— 2—ォキソェチル] — 1 0—  N—— [2— (Hydroxyamino) —1-1-methyl——2-oxoethyl] —10—
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0002
実施例 52に記載した方法と類似の方法で、 2— { [ 1 0—（3—シァノフエ二 ル）ー9ーデセメイル] アミノ} プロパン酸から N— [2— (ヒドロキシァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル] 一 1 0— （3—シァノフエニル） 一 9ーデセ ナミ ドを 1 . 8 9 g得た。In a manner similar to that described in Example 52, 2-{[10- (3-cyanophenyl) -9-decemyl] amino} propanoic acid was converted to N- [2- (hydroxyamino) 1-1-methyl-2 —Oxosethyl] 1 1 0— (3-Cyanophenyl) 1 9-dece 1.89 g of amide was obtained.
— NMR δ (DMSO-d6) 1 0. 58 (s， 1 H) ， 8. 82 (s， 1 H) ， 7. 51— 8. 00 (m, 5H) ， 6. 32-6. 58 (m， 1. 5H) , 5. 77— 5. 87 (m, 0. 5 H) ， 4. 18— 4. 29 (m, 1 H) , 1. 97-2. 38 (m， 4H) , 1. 2 1 (d， 3H， J = 6. 9Hz) , 1. 10- 1. 62 (m, 1 OH) — NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.58 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.51—8.00 (m, 5H), 6. 32-6.58 (m, 1.5H), 5.77—5.87 (m, 0.5H), 4.18—4.29 (m, 1H), 1.97-2.38 (m, 4H) , 1.21 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.10-1.62 (m, 1 OH)
出発物質として用いた 2 — { [ 1 0 — ( 3 —シァノフエニル）一 9 —デセノィ ル] アミノ} プロパン酸は実施例 5 2に記載した方法と類似の方法で調製した。 ]H-NMR δ (CDC 13) 7. 23-7. 60 (m, 4H) ， 6. 22-6. 42 (m， 1. 5H) , 6. 1 0-6. 2 1 (m, 1 Η) , 5. 78 (d t, 0. 5Η, J = 7. 4Hz, 1 1. 7Hz) , 4. 54-4. 60 (m, 1 H) ， 2. 1 1 (m， 4H) , 1. 53- 1. 73 (m, 2H) ， 1. 45 (d， 3H， J = 7. 3Hz) ， 1. 1 7- 1. 53 (m, 8H) 実施例 5 6 The 2 — {[10— (3—cyanophenyl) -19—decenyl] amino} propanoic acid used as starting material was prepared in a manner analogous to that described in Example 52. ] H-NMR δ (CDC 1 3) 7. 23-7. 60 (m, 4H), 6. 22-6. 42 (m, 1. 5H), 6. 1 0-6. 2 1 (m, 1Η), 5.78 (dt, 0.5Η, J = 7.4Hz, 11.7Hz), 4.54-4.60 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 1.53-1.73 (m, 2H), 1.45 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.17-1.53 (m, 8H)
N- [ 2— （ヒドロキシァミノ） 一 1 —メチルー 2—ォキソェチル] — 1 0— ( 3—シァノフエニル） デカナミ ド  N- [2- (hydroxyamino) 1-1—methyl-2-oxoethyl] —10— (3-cyanophenyl) decanamide
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実施例 5 3に記載した方法と類似の方法で、 N— [ 2— （ヒドロキシァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル] 一 1 0— ( 3—シァノフエニル） 一 9—デセ ナミ ド （2 0 0 m g ) から N— [ 2 - (ヒドロキシアミノ） 一 1ーメチル一 2— ォキソェチル] 一 1 0— ( 3—シァノフエ二ル） デカナミ ドを 1 0 9 m g得た。  In a manner similar to that described in Example 53, N- [2- (hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] 10- (3-cyanophenyl) -19-decenamide (20 From 0 mg), 109 mg of N- [2- (hydroxyamino) 1-1-methyl-12-oxoethyl] -11- (3-cyanophenyl) decanamid was obtained.
一 NMR δ (DMSO - d6) 10. 51 (b r— s， 1 H) ， 8. 77 (s， 1 H) ， 7. 90 (d， 1H， J = 7. 9Hz) ， 7. 74-7. 89 (m, 1 H) , 7. 58-7. 64 (m， 1H) ， 7. 35-7. 45 (m, 2H) ， 4. 14-4. 25 (m, 1 H) ， 2. 78 (t, 2 H, J = 7. 6Hz) ， 2. 08 (t, 2H， J = 7. 4Hz) ， 1. 38- 1. 7 1 (m， 4 H) ， 1. 17 (d, 3H, J = 7. 3Hz) ， 0. 90- 1. 38 (m, 1 OH) 実施例 57 One NMR δ (DMSO - d 6) 10. 51 (br- s, 1 H), 8. 77 (s, 1 H), 7. 90 (d, 1H, J = 7. 9Hz), 7. 74- 7.89 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 4.14-4.25 (m, 1H), 2.78 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.08 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.38-1.71 (m, 4H), 1.17 ( d, 3H, J = 7.3Hz), 0.90-1.38 (m, 1 OH) Example 57
N- [ 2— （ヒドロキシァミノ） 一 1 —メチル一 2—ォキソ : ^チ 1 - 1 0 - [(3—アミノメチル） フエニル] デカナミ ド酢酸塩 N- [2- (Hydroxyamino) 1 1-methyl-1 2-oxo : ^ H 1-10-[(3-aminomethyl) phenyl] decanamide acetate
Figure imgf000103_0001
実施例 54に記載した方法と類似の方法で、 N— [2 - (ヒドロキシアミ -】 一メチルー 2—ォキソェチル] — 1 0— （ 3—シァノフエニル） 一 9—デセ ナミ ド （2 00mg) から N— [2— (ヒドロキシアミノ） 一 1ーメチルー 2 - ォキソェチル] - 1 0— [(3—アミノメチル） フエニル] デカナミ ド酢酸塩を 1 92 m g得た。
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In a manner analogous to that described in Example 54, N- [2- (hydroxyami-]-methyl-2-oxohexyl] -10- (3-cyanophenyl) -19-decenamide (200 mg) N- [2- (hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] -10-[(3-aminomethyl) phenyl] decanamid acetate (192 mg) was obtained.
】H - NMR δ (DMSO - d6) 7. 93 (d， 1 H, J = 7. 9Hz) ， 7. 12-7. 23 (m, 3H) , 6. 97-7. 04 (m, 1 H) 4. 17-4. 25 (m, 1 H) ， 3. 74 (s， 2H) ， 2. 55 (t, 2HJ = 7. 6Hz) ， 2. 08 (t， 2H, J = 7. 3Hz) , 1. 8 7 (s， 3H) ， 1. 38-1. 65 (m, 4H) ， 1. 17 (d， 3H, J = 7. 3Hz) ， 1. 08-1. 38 (m, 1 OH) 実施例 58 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 7.93 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.12-7.23 (m, 3H), 6.97-7.04 (m, 1 H) 4.17-4.25 (m, 1 H), 3.74 (s, 2H), 2.55 (t, 2HJ = 7.6 Hz), 2.08 (t, 2H, J = 7 3Hz), 1.87 (s, 3H), 1.38-1.65 (m, 4H), 1.17 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.08-1.38 ( (m, 1 OH) Example 58
N— [2 - (ヒドロキシアミノ） 一 1ーメチル一 2—ォキソェチル] - 1 0 _(2 N— [2- (Hydroxyamino) -1-methyl-1-2-oxoethyl] —10 _ (2
—シァノフエニル）一 9ーデセナミ ド —Cyanophenyl) -1 9-decenamide
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実施例 52に記載した方法と類似の方法で、 2— { [ 1 0—（2—シァノフエ二 ル）一 9ーデセノィル Ί アミノ} プロパン酸 3. 0 から 一 [2— （ヒドロキシ ァミノ） 一 1—メチル一 2—ォキソェチル] - 1 0— (2—シァノフエ二ル）一 9一 デセナミ ドを 1. 8 g得た。 In a manner similar to that described in Example 52, 2-{[10- (2-cyanophenyl) -19-decenyl {amino} propanoic acid 3.0 to 1- [2- (hydroxy 1.8 g of [amino] -l-methyl-l-oxo-ethyl] -lO- (2-cyanophenyl) -l 19l desenamide were obtained.
!H-NMR δ (DMSO - d6) 10. 54 (s， 1 H) , 8. 78 (m， 1 H) , 7. 30 - 7. 96 (m， 5H) ， 6. 44-6. 69 (m, 1. 5H) ， 5. 83-6. 02 (m, 0. 5 H) ， 4, 09-4. 26 (m， 1 H) , 1. 87-2. 32 (m, 4H) , 1. 17 (d， 3H， J = 7. 3Hz) , 0. 92—1. 59 (m, 1 OH) 実施例 59 ! H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.54 (s, 1 H), 8.78 (m, 1 H), 7.30-7.96 (m, 5H), 6.44-6. 69 (m, 1.5H), 5.83-6.02 (m, 0.5H), 4, 09-4.26 (m, 1H), 1.87-2.32 (m, 4H ), 1.17 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 0.92—1.59 (m, 1 OH) Example 59
N— [ 2 - (ヒドロキシァミノ） 一 1一メチル一 2—ォキソェチル] - 1 0二（2 一シァノフエ二ルノデ力ナミ ド  N— [2- (Hydroxyamino) 1-1-methyl-1-2-oxoethyl] -102- (2-hydroxyamino)
Figure imgf000104_0001
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実施例 53に記載した方法と類似の方法で、 N— [2— （ヒドロキシァミノ） 一 1ーメチル一 2—ォキソェチル] - 1 0— (2—シァノフエニル）一 9—デセナミ ド （200mg) から N— [2— （ヒドロキシァミノ） 一 1—メチル一 2—ォキ ソェチル] -1 0—（2—シァノフエニル）デカナミ ドを定量的に得た。  In a manner analogous to that described in Example 53, N— [2- (hydroxyamino) -1-methyl-12-oxoethyl] -10- (2-cyanophenyl) -19-decenamide (200 mg) was converted to N — [2- (Hydroxyamino) -11-methyl-12-oxoethyl] -10- (2-cyanophenyl) decanamide was obtained quantitatively.
]H_NMR δ (DMSO— d6) 10. 53 (s， 1 H) , 8. 77 (s， 1 H) ， 7. 91 (d, 1H, J = 4. 3Hz) , 7. 60— 7. 63 (m, 2H) ， 7. 44-7. 55 (m， 2 H)， 4. 16-4. 22 (m， 1 H) , 2. 63 (t, 2H， J = 7. 6Hz)， 2. 08 (t, 2H, J = 7. 4Hz) , 1. 37- 1. 66 (m, 4H) ， 1. 17 (d. 3H, J = 6. 9H z) 1. 15-1. 37 (m, 1 OH) 実施例 60 ] H_NMR δ (DMSO— d 6 ) 10.53 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H, J = 4.3 Hz), 7.60— 7. 63 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 2.63 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.08 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.37- 1.66 (m, 4H), 1.17 (d.3H, J = 6.9Hz) 1.15-1.37 (m, 1 OH) Example 60
N - [2 - (ヒドロキシアミノ） 一 1一メチル— 2—ォキソェチル] ― 1 0 - [ 2 一 _ (アミノメチル） フエニル] デカナミ ド
Figure imgf000105_0001
N- [2- (Hydroxyamino) -111-methyl-2-oxoethyl]-10- [21- (aminomethyl) phenyl] decanamide
Figure imgf000105_0001
実施例 54に記載した方法と類似の方法で、 N— [2 - (ヒドロキシァミノ） ― 1—メチル一 2—ォキソェチル] - 1 0—（ 2—シァノフエニル）一 9ーデセナミ ド （200mg) から N— [2— （ヒドロキシァミノ） 一 1一メチル一 2—ォキ ソェチル] - 1 0— [2— (アミノメチル） フエニル] デカナミ ドを 1 38mg得 た。  In a manner analogous to that described in Example 54, N- [2- (hydroxyamino) -1-methyl-12-oxoethyl] -10- (2-cyanophenyl) -19-decenamide (200 mg) was converted to N — [2 -— (Hydroxyamino) -1-1-methyl-1-oxo-ethyl] -10— [2- (aminomethyl) phenyl] decanamide (138 mg) was obtained.
'H-NMR δ (DMSO— d6) 7. 95 (b r-d, 1 H, J = 7. 6Hz) ， 7. 30-7. 41 (m， 1H) , 7. 01—7. 22 (m， 3H) ， 4. 11—4. 27 (m, 1 H) ， 3. 7 4 (s, 2H) ， 2. 58 (t, 2H， J = 7. 8Hz) ， 2. 08 (t, 2H, J = 7. 1 H z) ， 1. 39-1. 66 (m, 4H) ， 1. 16 (d， 3H, J = 6. 9Hz) ， 0. 84-1. 39 (m, 1 OH) 実施例 6 1 'H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 7.95 (b rd, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.30-7.41 (m, 1H), 7.01-7.22 (m , 3H), 4.11—4.27 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.58 (t, 2H, J = 7.8Hz), 2.08 (t, 2H) , J = 7.1 Hz, 1.39-1.66 (m, 4H), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.84-1.39 (m, 1 OH) ) Example 6 1
4一—〔 1 0— { [2— 一 (ヒドロキシァミノ） 1 —メチルー 一ォキソェチル] アミノ} — 1 0—ォキソ一 1—デセニル〕 安息香酸メチル  4-1- [10-{[2- (hydroxyamino) 1-methyl-oxo-ethyl] amino} —10-oxo-1-1-decenyl] methyl benzoate
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000105_0002
実施例 52に記載した方法と類似の方法で、 2— [ 1 0 - { [ 4一（メ トキシ カルボニル）フエニル] — 9ーデセノィル } ァミノ〕 プロパン酸 2. 58 gから 4 - ( 1 0- { [2 - (ヒドロキシアミノ） 一 1 ーメチルー 2—ォキソェチル] ァ ミノ } 一 1 0 _ォキソ一 1ーデセニル〕 安息香酸メチルを 1. 0 g得た。  In a manner similar to that described in Example 52, 2 -— [10-{[41- (methoxycarbonyl) phenyl] —9-decenyl} amino] propanoic acid 2.58 g of 4- (10- { [2- (Hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] amino} 10-oxo-11-decenyl 1.0 g of methyl benzoate was obtained.
]H-NMR 8 (DMSO-d6) 10. 55 (s， 1 H) ， 8. 78 (s， 1 H) ， 7. 87- 7. 95 (m， 2H) ， 7. 39-7. 52 (m, 2H) ， 6. 32-6. 56 (m， 1. 7H) , 5. 78 (t d， 0. 3H, J = 7. 3Hz, 11. 6Hz) ， 4. 14-4. 24 (m， 1 H)， 3. 85 (s， 1H) ， 3. 84 (s， 2H) ， 2. 13-2. 36 (m， 2H) , 1. 92-2. 13 (m, 2H) ， 1. 37-1. 57 (m, H) , 1. 16 (d, 3H, J = 6. 9Hz) , 0. 93-1. 37 (m， 6H) 実施例 62 ] H-NMR 8 (DMSO-d 6 ) 10.55 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 7.39-7. 52 (m, 2H), 6.32-6.56 (m, 1.7H), 5.78 (td, 0.3H, J = 7.3Hz, 11.6Hz), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.13-2.36 (m, 2H), 1.92-2.13 (m, 2H), 1.37-1.57 (m, H), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.93-1.37 (m, 6H) Example 62
4一 〔 1 0— { [2— （ヒドロキシァミノ） 1一メチル一 2—ォキソェチル] アミノ} — 1 0—ォキソデシル〕 安息香酸メチル  4- [10-{[2- (Hydroxyamino) 1-methyl-1-2-oxoethyl] amino} —10-oxodecyl] Methyl benzoate
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実施例 53に記載した方法と類似の方法で、 4一 〔 1 0— { [2— (ヒドロキ シァミノ） 一 1—メチルー 2—ォキソェチル] ァミノ） 一 1 0—ォキソ一 1—デ セニル〕 安息香酸メチル （200mg) から 4一 [ 1 0- { [2 - (ヒドロキシ ァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル] ァミノ） - 1 0一ォキソデシル〕 安 息香酸メチルを 1 9 Omg得た。  In a manner analogous to that described in Example 53, 41- (10-{[2- (hydroxyamino) -11-methyl-2-oxoethyl] amino) -11-oxo-11-decenyl] benzoic acid From methyl (200 mg), 19 Omg of methyl 4-benzo [{10-{[2- (hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] amino) -10-oxodecyl] benzoate was obtained.
]H-NMR δ (DMSO - d6) 10. 54 (s, 1 H) ， 8. 78 (s， 1 H) , 7. 91 (b r-d, 1H， J = 7. 9Hz) ， 7. 87 (b r-d, 2H, J = 8. 3Hz) ， 7. 32 (b r-d, 2H, J = 7. 9Hz) , 4. 14-4. 25 (m, 1 H) , 3. 84 (s， 3H)， 2. 64 (t， 2H, J = 7. 6Hz) ， 2. 08 (t， 2H， J = 7. 6Hz) 1. 37-1. 76 (m， 4H) , 1. 17 (d， 3H, J = 6. 9Hz) ， 0. 90-1. 37 (m, 1 OH) 実施例 63 ] H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.54 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.91 (b rd, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.87 (b rd, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32 (b rd, 2H, J = 7.9 Hz), 4.14-4.25 (m, 1 H), 3.84 (s, 3H ), 2.64 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.08 (t, 2H, J = 7.6 Hz) 1.37-1.76 (m, 4H), 1.17 (d, 3H, J = 6.9Hz), 0.90-1.37 (m, 1 OH) Example 63
4一 〔 1 0 { [2—— (ヒドロキシァミノ） 一 1—メチルー 2—ォキソェチル] アミノ} 一 1 0—ォキソ一 _1—デセニル〕 安息香酸
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4 1 [1 0 {[2—— (hydroxyamino) 1 1-methyl-2-oxoethyl] amino} 1 10-oxo 1 _1-decenyl] benzoic acid
Figure imgf000107_0001
4 - 〔 1 0— { [2— （ヒドロキシァミノ） 一 1ーメチル一 2—ォキソェチ ル] アミノ} 一 1 0—ォキソ一 1ーデセニル〕 安息香酸メチル （92 Omg) を メタノール 1 0 m 1に溶解し、 5 N—水酸化ナトリウム水溶液 （ 0. 94m l ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 5N—水酸化ナトリウム水溶液 （ 2 m 1 ) とメ タノール （5m l ) を加えて、 さらに 4時間攪拌した後に、 終夜放置した。 エー テルを加えて二層分離し、 水層をに 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過 してのぞき、 濾液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (固定相：シリカゲル 60、 70— 230メッシュ、 1 0 g、 移動相： クロ口ホル ム メタノール//酢酸 = 20Z 1 Z0. 1 ) で精製し、 ェ一テルで結晶化するこ とによって、 4一 〔 1 0— { [2 - (ヒドロキシァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォ キソェチル] アミノ} 一 1 0—ォキソ一 1—デセニル〕 安息香酸を 40 Omg得 た。  4-[10-{[2- (Hydroxyamino) 1-1-methyl-12-oxoethyl] amino} -11-10-oxo-1-decenyl] Methyl benzoate (92 Omg) dissolved in methanol 10 ml Then, a 5 N aqueous solution of sodium hydroxide (0.94 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A 5N aqueous solution of sodium hydroxide (2 ml) and methanol (5 ml) were added, and the mixture was further stirred for 4 hours and left overnight. Ether was added to separate two layers, and the aqueous layer was added with 1N-hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 10 g, mobile phase: pore form methanol // acetic acid = 20Z 1 By purifying with Z0.1) and crystallizing with ether, 40- {10-{[2- (hydroxyamino) -1-methyl-2-oxo-ethyl] amino} 1-10-oxo- 1-decenyl] benzoic acid (40 Omg) was obtained.
JH-NMR δ (DMSO-d6) 12. 73 (b r-s, 1 H) , 10. 55 (s, 1 H) , 8. 79 (br— s， 1H) , 7. 85-7. 93 (m, 2H) , 7. 36— 7. 50 (m, 2H) ， 6. 35-6. 53 (m, 1. 5H) , 5. 77 (t d, 0. 5H， J = 7. 1Hz, 11. 6H z) , 4. 13— 4. 25 (m, 1 H) ， 2. 15-2. 37 (m, 2H) , 2. 05-2. 12 (m, 2H) ， 1. 36—1. 56 (m， 4H) , 1. 17 (d， 3H， J = 6. 9Hz) ， 1. 0 4-1. 36 (m, 6H) 実施例 64 JH-NMR δ (DMSO-d 6 ) 12.73 (b rs, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.79 (br—s, 1 H), 7.85-7.93 ( m, 2H), 7.36—7.50 (m, 2H), 6.35-6.53 (m, 1.5H), 5.77 (td, 0.5H, J = 7.1Hz, 11 6H z), 4.13—4.25 (m, 1H), 2.15-2. 37 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.36—1 56 (m, 4H), 1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.0 4-1.36 (m, 6H) Example 64
4 - [ 10 { [2 - (ヒドロキシアミノ） 一 1ーメチルー _2—ォキソェチル 1 アミノ} - 1 0- 安息香酸
Figure imgf000108_0001
4-[10 {[2- (Hydroxyamino) -1-methyl-2- oxoethyl 1 amino}-10-benzoic acid
Figure imgf000108_0001
実施例 53に記載した方法と類似の方法で、 4一 〔 1 0— { [2 - (ヒドロキ シァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル] アミノ} 一 1 0—ォキソ一 1—デ セニル〕 安息香酸 （200m g) から 4一 〔 1 0— { [2— （ヒドロキシアミ ノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル] アミノ} 一 1 0—ォキソデシル〕 安息香 酸を 1 91 m g得た。  In a manner analogous to that described in Example 53, 41- [10-{[2- (hydroxyamino) 1-1-methyl-2-oxoethyl] amino} 1-10-oxo-11-decenyl] benzoic acid ( From 200 mg), 191 mg of 4- [10-{[2- (hydroxyamino) -11-methyl-2-oxoethyl] amino} -11-oxodecyl] benzoic acid was obtained.
!H - NMR δ (DMSO— d6) 12. 55 (b r-s, 1 H) ， 10. 55 (s， 1 H) ， 8. 82 (b r-s, 1H) ， 7. 93 (b r-s, 1 H, J = 7. 9Hz) , 7. 85 (d， 2H, J = 7. 9Hz) ， 7. 29 (d， 2H, J = 8. 3Hz) ， 4. 13-4. 24 (m, 1 H) ， 2. 63 (t, 2H, J = 7. 8Hz) ， 2. 08 (t, 2H， J = 7. 4Hz) ， 1. 38-1. 69 (m, 4H) , 1. 16 (d, 3H, J = 6. 9Hz) , 0. 90-1. 38 (m， 1 OH) 実施例 65 ! H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 12.55 (b rs, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.82 (b rs, 1 H), 7.93 (b rs, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.13-4.24 (m, 1 H), 2.63 (t, 2H, J = 7.8Hz), 2.08 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.38-1.69 (m, 4H), 1.16 ( d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.90-1.38 (m, 1 OH) Example 65
3— 〔 1 0 { [2— (ヒドロキシアミノ）—一 1ーメチルー— 2—ォキソェチル Ί アミノ} 一 1 0—ォキソ一 1ーデセニル〕 安息香酸メチル 3— [10 {[2- (hydroxyamino) -1-1-methyl-—2-oxoethyl ア ミ ノ amino} -11-oxo-1--1-decenyl] methyl benzoate
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0002
実施例 52に記載した方法と類似の方法で、 2— 〔 { 1 0— [ 3—（メ トキシ カルボニル）フエニル] 一 9—デセノィル } ァミノ〕 プロパン酸 3. 2 gから 3— 〔 1 0— { [2— （ヒドロキシァミノ） 一 1—メチル一 2—才キソェチル] アミ ノ} 一 1 0—ォキソ _ 1—デセニル〕 安息香酸メチルを 504m g得た。  In a manner similar to that described in Example 52, 2-[{10- [3- (methoxycarbonyl) phenyl] -19-decenyl} amino] propanoic acid from 3.2 g of 3- [10- {[2- (Hydroxyamino) -l-methyl-l-l-cysoethyl] amino} -lO-oxo-l-decenyl] 504 mg of methyl benzoate was obtained.
】H—NMR δ (DMSO-d6) 10. 54 (s， 1 H) ， 8. 78 (s, 1 H) ， 7. 41— 7. 93 (m, 5H) ， 6. 34-6. 50 (m, 1. 6H) ， 5. 77 (t d, 0. 4H， J = 7. 3Hz, 11. 2Hz) ， 4. 06-4. 24 (m, 1 H) ， 3. 86 (s， 3H) ， 2. 1 9-2. 34 (m， 2H)， 2. 05-2. 17 (m, 2H) ， 1. 37—1. 49 (m， 4H) 1. 17 (d， 3H， J = 6. 9Hz) ， 1. 00—1. 37 (m, 6H) 実施例 66 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.54 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.41—7.93 (m, 5H), 6.34-6. 50 (m, 1.6H), 5.77 (td, 0.4H, J = 7.3Hz, 11.2Hz), 4.06-4.24 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.1 9-2. 34 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 1.37—1.49 (m, 4H) 1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz) , 1.00—1.37 (m, 6H) Example 66
3 - [ 1 0 - { [2— _ (ヒドロキシアミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル] アミノ} 1 0—ォキソデシル〕 安息香酸メチル  3- [10-{[2- (Hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] amino} 10-oxodecyl] Methyl benzoate
Figure imgf000109_0001
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実施例 53に記載した方法と類似の方法で、 3— 〔 1 0— { [2— （ヒドロキ シァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル] アミノ} — 1 0—ォキソ一 1—デ セニル〕 安息香酸メチル （200mg) から 3— [ 1 0- { [2— （ヒドロキシ ァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル] ァミノ） 一 1 0—ォキソデシル〕 安 息香酸メチルを 1 6 Omg得た。  In a manner similar to that described in Example 53, 3- [10-{[2- (hydroxyamino) 1-1-methyl-2-oxoethyl] amino} —10-oxo-11-decenyl] methyl benzoate From (200 mg), 16 Omg of methyl 3-benzo [-[10-{[2- (hydroxyamino) -11-methyl-2-oxoethyl] amino] -11-oxodecyl] benzoate was obtained.
一 NMR δ (DMSO-d6) 10. 54 (s， 1 H) ， 8. 78 (s， 1 H) , 7. 93 (b r-d, 1H, J = 7. 6Hz) ， 7. 76-7. 78 (m, 2H) ， 7. 39-7. '48 (m， 2H) ， 4. 13-4. 24 (m, 1 H) ， 3. 85 (s， 3H) ， 2. 64 (t， 2H， J = 7. 8Hz) ， 2. 07 (t, 2H, J = 7. 4Hz) , 1. 16 (d， 3H， J = 7. 3Hz) ， 1. 36-2. 67 (m, 4H) , 0. 83—1. 36 (m， 1 OH) 実施例 67 NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.54 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.93 (b rd, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.76-7 78 (m, 2H), 7.39-7. '48 (m, 2H), 4.13-4. 24 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.64 (t , 2H, J = 7.8Hz), 2.07 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.16 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.36-2.67 (m, 4H), 0.83-1.36 (m, 1 OH) Example 67
N- [2 - (ヒドロキシアミノ） 一 1—メチルー 2—ォキソェチル] - 10— （ 1 H— 1一インドリル）デカナミ ド N- [2- (hydroxyamino) 1-1-methyl-2-oxoethyl] -10- (1H-1 indolyl) decanamide
Figure imgf000109_0002
実施例 52に記載した方法と類似の方法で、 2— { [ 1 0— （ 1 H— 1一イン ドリル）デカノィル] アミノ} プロパン酸 704m gから N— [2 - (ヒドロキシ ァミノ） 一 1—メチルー 2—ォキソェチル] -1 0— ( 1 H— 1—インドリル）デ 力ナミ ドを 405mg得た。
Figure imgf000109_0002
In a manner similar to that described in Example 52, 2 — {[10— (1H—1-indolyl) decanoyl] amino} propanoic acid from 704 mg of N— [2- (hydroxyamino) 1-1— Methyl-2-oxoethyl] -10- (1H-1-indolyl) amide was obtained in an amount of 405 mg.
!H-NMR δ (DMSO— d6) 10. 55 (s, 1 H) ， 8. 79 (s， 1 H) ， 7. 93 (d, 1H, J = 7. 9Hz)， 7. 53 (d， 1 H， J = 7. 9Hz) , 7. 43 (d, 1 H, J =7. 2Hz) ， 7. 34 (d， 1 H, J = 2. 9Hz) ， 7. 11 (t， 1 H， J = 7. 2H z) ， 6. 40 (dd， 1H， J = 2. 97Hz， 0. 66Hz) ， 4. 20-4. 12 (m， 3 H) , 2. 07 (t， 2H, J = 7. 26Hz) ， 1. 74 (b r-t, 2H) , 1. 43 (b r — t, 2H) ， 1. 20 (b r-s, 1 OH) , 1. 15 (d， 3H, J = 6. 9Hz) 以下の化合物を実施例 1に記載の方法と類似の方法によって調製した。 ! H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.55 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.53 ( d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.11 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, 6.40 (dd, 1 H, J = 2.97 Hz, 0.66 Hz), 4.20-4.12 (m, 3 H), 2.07 (t, 2H, J = 7.26Hz), 1.74 (b rt, 2H), 1.43 (br — t, 2H), 1.20 (b rs, 1 OH), 1.15 (d, 3H, J = 6.9 Hz) The following compounds were prepared by a method analogous to that described in Example 1.
実施例 68 Example 68
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0001
^-NMR δ (DMSO— d6) 0. 83-1. 37 (m， 12 H) , 1. 37-1. 75 (m， 8H)， 2. 10 (t, 2H, J=7. 1 H z) , 2. 64 (t， 2 H, J=7. 4Hz) , 2. 7 4 (t， 2 H， J=7. 3Hz) ， 3. 85 (s， 3H) , 4. 12 (m， 1H)， 7. 23-7. 53 (m, 2H) ， 7. 53— 8. 10 (m, 3H) ， 8. 81 (b r-s, 1 H) ， 10. 59 (b r-s, 1H) 実施例 69
Figure imgf000111_0001
^ -NMR δ (DMSO—d 6 ) 0.83-1.37 (m, 12H), 1.37-1.75 (m, 8H), 2.10 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.74 (t, 2H, J = 7.3Hz), 3.85 (s, 3H), 4.12 ( m, 1H), 7.23-7.53 (m, 2H), 7.53—8.10 (m, 3H), 8.81 (b rs, 1H), 10.59 (b rs, 1H ) Example 69
Figure imgf000111_0001
1 H-NMR δ (DMSO— d6) 1. 14-1. 33 (m, 1 OH) ， 1. 33-1. 64 (m, 4H) ， 1. 64-1. 90 (m， 2H) ， 2. 02-2. 25 (m， 4H) , 2. 64 (t， 2 H, J = 7. 7Hz) , 3. 83 (s， 3H) , 4. 14 (m, 1 H) ， 7. 32-7. 35 (m， 2H) ， 7. 86-7. 88 (m, 2H) , 7. 96 (d， 1 H, J = 8. 4Hz) ， 8. 86 (b r-s, 1H) ， 10. 62 (s， 1 H) 実施例 70 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.14-1.33 (m, 1 OH), 1.33-1.64 (m, 4H), 1.64-1.90 (m, 2H) , 2.02-2.25 (m, 4H), 2.64 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.83 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 7 32-7. 35 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.86 (b rs, 1H) , 10.62 (s, 1 H) Example 70
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000111_0002
1 H-NMR δ (DMSO-d6) 0. 92-1. 35 (m, 12H) ， 1. 35-1. 83 (m， 8H) ， 2. 09 (t， 2H, J = 7. 2Hz) ， 2. 64 (t, 2H, J = 7. 7Hz) ， 2. 73 (t, 2H， J = 7. 3Hz) ， 3. 83 (s， 3H) ， 4, 12 (m, 1 H) ， 7. 32- 7. 35 (m, 2H) ， 7. 86-7. 89 (m， 2H) ， 7. 96 (d， 1 H, J = 8. 3H z)， 8. 82 (b r-s, 1H) 実施例 7 1 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.92-1.35 (m, 12H), 1.35-1.83 (m, 8H), 2.09 (t, 2H, J = 7.2 Hz) ), 2.64 (t, 2H, J = 7.7Hz), 2.73 (t, 2H, J = 7.3Hz), 3.83 (s, 3H), 4, 12 (m, 1H) , 7.32-7.35 (m, 2H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 8.3Hz), 8.82 (b rs , 1H) Example 7 1
C02Me C02H 1 H-NMR δ (DMSO— d6) 0. 95-1. 36 (m, 1 OH) ， 1. 36-1. 65 (m, 4H) ， 1. 65-1. 95 (m, 2H) ， 1. 95-2. 30 (m, 4H) ， 2. 64 (t, 2 H， J = 7. 6Hz) ， 3. 85 (s， 3H) , 4. 16 (m, 1 H) ， 7. 39— 7. 49 (m， 2H) ， 7. 76-7. 78 (m， 2H) ， 7. 94 (d, 1 H， J = 7. 9Hz) ， 8. 83 (b r-s, 1H)， 10. 61 (br— s， 1 H) ， 12. 05 (br— s， 1H) 実施例 72 C0 2 Me C0 2 H 1 H-NMR δ (DMSO— d 6 ) 0.95-1.36 (m, 1 OH), 1.36-1.65 (m, 4H), 1.65-1.95 (m, 2H) , 1.95-2.30 (m, 4H), 2.64 (t, 2H, J = 7.6Hz), 3.85 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 7 39—7.49 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 7.9Hz), 8.83 (brs, 1H) , 10.61 (br-s, 1H), 12.05 (br-s, 1H) Example 72
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0001
1 H-NMR δ (DMSO— d6) 1. 14-1. 40 (m, 12H) , 1. 40-1. 70 (m， 8H) ， 2. 09 (t， 2H, J = 7. 5Hz) ， 2. 49 (t, 2H, J = 7. 5Hz) ， 2. 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.14-1.40 (m, 12H), 1.40-1.70 (m, 8H), 2.09 (t, 2H, J = 7.5 Hz) ), 2.49 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.49
72 (t， 2H, J = 7. 5Hz) , 3. 71 (s， 3H) , 4. 13 (m, 1 H) ， 6. 80- 6. 84 (m， 2H) , 7. 07-7. 09 (m， 2H) , 7. 97 (d， 1 H, J = 8. 4H z) , 8. 55 (br— s， 1 H) 実施例 73 72 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.71 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 7.07-7 .09 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.55 (br-s, 1H) Example 73
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Figure imgf000112_0002
1 H-NMR δ (DMSO— d6) 0. 90-1. 38 (m， 12H) ， 1. 38—1. 73 (m， 8H) ， 2. 10 (t， 2H, J = 6. 7Hz) ， 2. 44 (t， 2H, J = 7. 5Hz) ， 2. 72 (t， 2H, J = 7. 3Hz) ， 4. 14 (m, 1 H) ， 6. 64-6. 66 (m, 2H) ， 9 L mm 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.90-1.38 (m, 12H), 1.38-1.73 (m, 8H), 2.10 (t, 2H, J = 6.7 Hz ), 2.44 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.14 (m, 1H), 6.64-6.66 ( m, 2H), 9 L mm
(Ηΐ 's- q) (Ηΐ 's- q)
98 '8 ' (2H6 '9 = f 'HI 'Ρ) 96 ' L (ZH6 'ί = 'HZ 'Ρ) S 8 Ί ' (z Si H9 'L = £ 'ΗΖ 'P) 6 Z ' L ' (HI '∞) ΐ 'V ' (^HS 'ί^ΐ 'HZ 'ΐ)  98 '8' (2H6 '9 = f' HI 'Ρ) 96' L (ZH6 'ί =' HZ 'Ρ) S 8 Ί' (z Si H9 'L = £' ΗΖ 'P) 6 Z' L ' (HI '∞) ΐ' V '(^ HS' ί ^ ΐ 'HZ' ΐ)
'Ζ ' (ΖΗ 'ί = £ 'ΗΖ 'Ό S 9 'Ζ ' (ΖΗ ' = Γ 'ΗΖ Ί) 0 ΐ 'Ζ ' (Η8  'Ζ' (ΖΗ 'ί = £' ΗΖ 'Ό S 9' Ζ '(ΖΗ' = Γ 'ΗΖ Ί) 0 ΐ' Ζ '(Η8
'm) L 9 Ί-LZ 'ΐ ' (HZ I ι g ·ι— 00 'ΐ (9P-OSWQ) S Η^Ν-ΗΤ ' m ) L 9 Ί-LZ' ΐ '(HZ I ι g · ι— 00' ΐ ( 9 P-OSWQ) S Η ^ Ν-Η Τ
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Οΐ  Οΐ
(ZHS "A = f 'Ηΐ 'Ρ) ΟΖ "8 ' (Ηΐ L£ Ί ' (HC ( Z HS "A = f 'Ηΐ' Ρ) ΟΖ" 8 '(Ηΐ L £ Ί' (HC
¾) Z ' -90 Ί ' (Ηΐ ） Zl ' (UZ 's) gg 'S ' (ΖΗ9 Ά = Γ Ή τ ' ) 09 'Ζ ' (Η "2-Ζ6 ·ΐ ' (Η^ '^) 26 ·ΐ— S9 ·ΐ ' (Η  ¾) Z '-90 Ί' (Ηΐ) Zl '(UZ' s) gg 'S' (ΖΗ9 Ά = Ή τ τ ') 09' Ζ '(Η "2-Ζ6 · ΐ' (Η ^ '^) 26 · ΐ— S9 · ΐ '(Η
1χ ) S9 ·ΐ— 6S ·ΐ ' (ΗΟ ΐ '^) 6S ·ΐーム 0 ·ΐ (9Ρ— OSWI) § H MM-Ht 1χ ) S9 · ΐ— 6S · ΐ '(ΗΟ ΐ' ^) 6S · Room 0 · ΐ ( 9 Ρ— OSWI) § H MM-H t
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000113_0002
L m  L m
(ΖΗΙ '8 = Γ 'ΗΤ 'Ρ) S6 Ί ' (ΗΖ 96 ·9一 S6 '9 ( Ζ ΗΙ '8 = Γ' ΗΤ 'Ρ) S6 Ί' (ΗΖ 96
IIIIII
ZPS£0IL6drilDd ZPS £ 0IL6drilDd
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0001
]H-NMR δ (DMSO— d6) 1. 12-1. 38 (m, 12H) , 1. 38-1. 66 (m， 8H) , 2. 10 (t， 2H, J=7. 3 H z) , 2. 63 (t, 2H, J=7. 6 H z) , 2. 7 3 (t， 2H, J=7. 4 H z) , 4. 13 (m, 1 H) ， 7. 32-7. 48 (m， 2H) ， 7. 70-7. 79 (m， 2H) ， 7. 90 (br_s, 3H) ， 7. 96 (d, 1 H, J=8. 1 H z) , 8. 82 (s, 1H) , 10. 66 (s， 1 H) 実施例 77 ] H-NMR δ (DMSO— d 6 ) 1.12-1.38 (m, 12H), 1.38-1.66 (m, 8H), 2.10 (t, 2H, J = 7.3) Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.13 (m, 1H), 7 32-7.48 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.90 (br_s, 3H), 7.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz ), 8.82 (s, 1H), 10.66 (s, 1H) Example 77
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0002
H— NMR δ (DMSO— d6) 1. 12-1. 36 (m, 1 OH) ， 1. 38-1. 64 (m, 4H) , 1. 64-1. 92 (m， 2H) ， 2. 02-2. 30 (m， 4H) ， 4. 15 (m, 1 H)， 7. 34-7. 48 (m, 2H) ， 7. 10-7. 78 (m, 2H) , 7. 95 (d, 1 H， J=7. 7H z) ， 8. 83 (br— s, 1 H) ， 10. 62 (s， 1 H) ， 12. 45 (br— s， 2H) 実施例 78 H—NMR δ (DMSO—d 6 ) 1.12-1.36 (m, 1 OH), 1.38-1.64 (m, 4H), 1.64-1.92 (m, 2H), 2.02-2.30 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 7.34-7.48 (m, 2H), 7.10-7.78 (m, 2H), 7 . 95 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 8.83 (br—s, 1 H), 10.62 (s, 1 H), 12.45 (br—s, 2H) 78
Figure imgf000115_0001
iH—NMR 8 (DMSO - d6) 1. 12—1. 39 (m， 12H) ， 1. 39—1. 62 (m, 8H)， 2. 10 (t， 2H, J=7. 4 H z) , 2. 59 (t， 2H, J=7. 8 H z) , 2. 6 9 (t, 2H, J=7. 5 H z) , 3. 80 (s， 2H)， 4. 12 (m, 1 H) , 7. 07— 7. 22 (m， 3H) , 7. 34-7. 42 (m， 1 H) ， 7. 96 (d， 1 H, J=8. 3H z) 実施例 79
Figure imgf000115_0001
iH-NMR 8 (DMSO-d 6 ) 1.12—1.39 (m, 12H), 1.39—1.62 (m, 8H), 2.10 (t, 2H, J = 7.4 H) z), 2.59 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.80 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 7.07—7.22 (m, 3H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 8.3Hz) Example 79
(4 R) — 5—ヒドロキシァミノ一 4 { [ 1 0—— (2— { [ (ァミノ 」ィミノ メチル） ァミノ， メチル } フエニル） デカノィル] ァミノ） 一 5—ォキソペンタ ン酸  (4 R) — 5-Hydroxyamino-4 ({{10 —— (2 — {[(amino) iminomethyl) amino, methyl} phenyl) decanoyl] amino) -5-oxopentanoic acid
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000115_0002
]H-NMR δ (DMSO - d6) 1. 01-1. 62 (m, 1 H) , 1. 65-1. 85 (m， 2H) , 1. 82-2. 18 (m, 4H) , 2. 58 (t， 2H, J=8. OH z) ， 3. 97 (m, 1H) ， 4. 27 (s， 2H) 7. 12-7. 32 (m, 4H) ， 8. 11 (br— s， 3H) , 8. 53 (d， 1H) ， 8. 73 (b r-s, 1 H) , 9. 13 (br— s， 1 H) ， 10. 52 (b r-s, 1H) 出発物質として用いた （4 R) — 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] —4— [ 1 0— （2— { [ ( { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} { [ (ベン ジルォキシ） カルボニル] イミノ} メチル） ァミノ] メチル } フエニル） デカノ ィル] アミノ} — 5—ォキソペンタン酸 ベンジルは以下のようにして調製した。 ] H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.01-1.62 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.82-2.18 (m, 4H) , 2.58 (t, 2H, J = 8.OHz), 3.97 (m, 1H), 4.27 (s, 2H) 7.12-7.32 (m, 4H), 8.11 (br—s, 3H), 8.53 (d, 1H), 8.73 (b rs, 1H), 9.13 (br—s, 1H), 10.52 (b rs, 1H) (4 R) — 5— [(benzyloxy) amino] —4— [10 — (2— {[({[(benzyloxy) carbonyl] amino}} [[ Ziroxy) carbonyl] imino} methyl) amino] methyl} phenyl) decanoyl] amino} —benzyl 5-oxopentanoate was prepared as follows.
(A) 1 0 _(2—シァノフエニル）一 9—デセン酸 t—ブチル
Figure imgf000116_0001
臭化 2—シァノベンジルトリフエニルホスホニゥム （40. 97 g ) を 1 0 0°Cで減圧下 1時間乾燥後、 THF ( 3 50m l ) に懸濁し、 60%—水素化ナ トリウム （3. 6 g) を加え、 1 8時間撹拌した。 9ーォキソノナン酸 tーブ チル （ 1 7 g) を加えて 5時間撹拌後、 氷冷下で 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （固定相： シリカゲル 60、 70- 2 30メッシュ、 1 k g、 移動相： へキサン/酢酸ェチル = 1 0/ 1 ) で精製する ことによって、 1 0—（2—シァノフエニル）一 9—デセン酸 t一ブチルを 20 g得た。 (A) 10 _ (2-Cyanophenyl) -19-tert-butyl decenoate
Figure imgf000116_0001
2-cyanobenzyltriphenylphosphonium bromide (40.97 g) was dried at 100 ° C. under reduced pressure for 1 hour, suspended in THF (350 ml), and suspended in 60% sodium hydride (350 ml). 3.6 g) was added, and the mixture was stirred for 18 hours. After adding t-butyl 9-oxononanoate (17 g) and stirring for 5 hours, 1 N hydrochloric acid was added under ice-cooling, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 1 kg, mobile phase: hexane / ethyl acetate = 1) Purification by 0/1) yielded 20 g of 10- (2-cyanophenyl) -19-tert-butyl decenoate.
1 H-NMR δ (CDC 13) 1. 24-1. 65 (m, 1 OH) , 1. 438 (s, 3. 3Η) , 1. 443 (s， 5. 7Η) , 2. 16-2. 32 (m, 4Η) ， 5. 92 (d t, 0. 37H, J = 7. 4Hz, 11. 5Hz) , 6. 43 (dt, 0. 63H, J = 6. 9Hz, 15. 7Hz) 6. 61 (d, 0. 37H, J=l 1. 5Hz) ， 6. 74 (d， 0. 63H, J=l 5. 7Hz) ， 7. 24-7. 67 (m, 4H) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 24-1. 65 (m, 1 OH), 1. 438 (s, 3. 3Η), 1. 443 (s, 5. 7Η), 2. 16- 2.32 (m, 4Η), 5.92 (dt, 0.37H, J = 7.4Hz, 11.5Hz), 6.43 (dt, 0.63H, J = 6.9Hz, 15.7Hz) 6.61 (d, 0.37H, J = l 1.5Hz), 6.74 (d, 0.63H, J = l 5.7Hz), 7.24-7.67 (m, 4H)
(B) 10— [2 - (アミノメチル） フエニル] デカン酸 t—ブチル (B) 10- [2- (Aminomethyl) phenyl] t-butyl decanoate
Figure imgf000116_0002
1 0 -(2一シァノフエ二ル）一 9ーデセン酸 t一ブチル （ 1. 7 5 g) を酢酸 (30m l ) に溶解し、 10%—P dZC (20 Omg) を加え、 水素雰囲気下で、 8. 5時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 酢酸 （ 20m 1 ) に再溶解し、 1 0%— P dZC (80 Om g) を加え、 水素雰囲気下で、 1 2時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去することによ つて、 1 0— [2— (アミノメチル） フエニル] デカン酸 t—ブチルを 1. 7 3 g得た。
Figure imgf000116_0002
Dissolve 10-t-butyl (1.75 g) 10- (2-cyanophenyl) -19-decenoate in acetic acid (30 ml), add 10% -PdZC (20 Omg), and add And stirred for 8.5 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was re-dissolved in acetic acid (20 ml), and 10% -PdZC (80 Omg) was added. The catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.73 g of t-butyl 10- [2- (aminomethyl) phenyl] decanoate.
1 H -NMR δ (CDC 1 ) 1. 21-1. 41 (m， 1 OH) , 1. 44 (s， 9 H) ， 1. 49-1. 64 (m, 4H) ， 2. 20 (t, 2H, J = 7. 4Hz) ， 2. 63 (t， 2H, J = 8. 0Hz) ， 3. 88 (s， 2H) ， 7. 13-7. 23 (m, 3H) , 7. 28— 7. 35 (m， 1H) (C) 1 0- (2- { [ ( { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} { [ (ベ ンジルォキシ） カルボニル] イミノ} メチル） ァミノ] メチル } フエニル） デカ ン酸 t一ブチル 1 H-NMR δ (CDC 1) 1.21-1.41 (m, 1 OH), 1.44 (s, 9H), 1.49-1.64 (m, 4H), 2.20 ( t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.88 (s, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7. 28—7.35 (m, 1H) (C) 10- (2-{[({[(benzyloxy) carbonyl] amino} {[(benzyloxy) carbonyl] imino} methyl) amino] methyl} phenyl) deca T-butyl acid
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0001
1 0— [2— （アミノメチル） フエニル] デカン酸 t一ブチル （ 6. 53 g) を THF (60m l ) および水 （ 1. 2m l ) の混合溶媒に溶解し、 [ 1一 (ベンジルォキシカルボニルァミノ） — 1一 （メチルチオ） メチリデン] カルバミ ン酸 ベンジル （ 1 4 g) を加え、 60°Cで 1. 5時間撹拌した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （固定相 ： シリカゲル 60、 70— 230メッシュ、 500 g、 移動相：へキサン Z酢酸ェチル- 1 0/ 1 ) で精製することによって 1 0— (2— { [ ( { [ (ベンジルォキシ） カルボ二 ル] アミノ} { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] イミノ} メチル） ァミノ] メ チル } フエニル） デカン酸 t一ブチル 1. 3 gと回収した [ 1— (ベンジルォ キシカルボニルァミノ） 一 1一 （メチルチオ） メチリデン] 力ルバミン酸 ベン ジルとの混合物を 1 7. 3 g得た。 10 0- [2- (Aminomethyl) phenyl] t-butyl decanoate (6.53 g) was dissolved in a mixed solvent of THF (60 ml) and water (1.2 ml), and [1-1 (Benzyloxycarbonylamino) -11- (methylthio) methylidene] benzylcarbamate (14 g ) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70—230 mesh, 500 g, mobile phase: hexane Z ethyl acetate—10 / 1) to purify the residue. (2 — {[({[(benzyloxy) carbonyl] amino} {[(benzyloxy) carbonyl] imino} methyl) amino] methyl} phenyl) 1.3 g of t-butyl decanoate [1— A mixture of (benzyloxycarbonylamino) -111 (methylthio) methylidene] benzylrubamate was obtained in an amount of 17.3 g.
1 H -NMR δ (CDC 1 3) 1. 20—1. 40 (m， 1 OH) , 1. 44 (s， 9 Η) ， 1. 47-1. 65 (m, 4H) , 2. 19 (t, 2H, J = 7. 5Hz) , 2. 61 (t， 2H, J = 7. 9Hz) , 4. 62 (d， 2H, J = 5. 0Hz) ， 5. 14 (s， 2H) ， 5. 15 (s， 2H) , 7. 13-7. 44 (m, 1 H) , 8. 39 (s, 1 H) ， 11. 78 (s， 1H) 1 H -NMR δ (CDC 1 3 ) 1. 20-1. 40 (m, 1 OH), 1. 44 (s, 9 Η), 1. 47-1. 65 (m, 4H), 2. 19 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.61 (t, 2H, J = 7.9Hz), 4.62 (d, 2H, J = 5.0Hz), 5.14 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H), 7.13-7.44 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.78 (s, 1H)
(D) 1 0- (2- { [ ( { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} { [ (ベ ンジルォキシ） カルボニル] イミノ} メチル） ァミノ] メチル } フエニル） デカ ン酸 (D) 10- (2-{[({[(benzyloxy) carbonyl] amino] {[(benzyloxy) carbonyl] imino} methyl) amino] methyl} phenyl) decanoic acid
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
1 0- (2- { [ ( { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} { [ (ベン ジルォキシ） カルボニル] ィミノ） メチル） ァミノ] メチル } フエニル） デカン 酸 t一ブチル （ 1. 27 g) を 95%— TF A水溶液 （ 1 Om l ) に溶解し、 30分間室温で放置した。 また、 上記の 1 0— （2— { [ ( { [ (ベンジルォキ シ） カルボニル] アミノ} { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] イミノ} メチ ル） ァミノ] メチル } フエニル） デカン酸 t 一ブチルと [ 1一 （ベンジルォキ シカルボニルァミノ） 一 1— (メチルチオ） メチリデン] 力ルバミン酸 ベンジ ルの混合物 （7. 3 g) を 95%— TF A水溶液 （ 1 0m l ) に溶解し、 30分 間室温で放置した。 これらをあわせて、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （固定相 ：シリカゲル 60、 70— 230メッシュ、 3 50 g、 移動相 ：へキサンノ酢酸ェチル = 5/ 1→クロ口ホルム メタノール Z 酢酸 = 1 0ノ 1 / 0 . 1 ) で精製する こ と によ って、 1 0 — （ 2 — { [ ( { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} { [ (ベンジルォキシ） カル ボニル] イミノ} メチル） ァミノ] メチル } フエニル） デカン酸を 1 1. 1 g得 た。 1 0- (2- {[({[(benzyloxy) carbonyl] amino} {[( Ziroxy) carbonyl] imino) methyl) amino] methyl} phenyl) t-butyl decanoate (1.27 g) was dissolved in a 95% aqueous solution of TFA (1 Oml) and left at room temperature for 30 minutes. In addition, the above-mentioned 10- (2 — {[({[(benzyloxy) carbonyl] amino} {[(benzyloxy) carbonyl] imino} methyl) amino] methyl} phenyl) t-butyl decanoate and [1-1 (Benzyloxycarbonylamino) 1- (methylthio) methylidene] A mixture of benzyl rubbamate (7.3 g) is dissolved in 95% aqueous solution of TFA (10 ml) and left at room temperature for 30 minutes did. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 350 g, mobile phase: ethyl hexanoacetate = 5/1 → chromatoform) Purification by methanol / acetic acid acetic acid = 1 / 0.1 / 0.1) yielded 10— (2 — {[({[(benzyloxy) carbonyl] amino}} [[(benzyloxy) carbonyl] imino. } Methyl) amino] methyl} phenyl) decanoic acid was obtained in an amount of 11.1 g.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 17-1. 40 (m, 1 OH) , 1. 47-1. 68 (m， 4Η) ， 2. 32 (t, 2H, J = 7. 4Hz) , 2. 61 (t, 2H， J = 7. 8Hz) ， 4. 62 (d， 2H， J = 4. 6Hz) ， 5. 14 (s， 2H) , , 5. 15 (s， 2H) ， 7. 13— 7. 43 (m, 14H) , 8. 42 (s， 1 H) (E) (4 R) — 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 4一 { [ 1 0 - (2— { [ ( { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} { [ (ベンジルォキシ） カル ボニル] イミノ} メチル） ァミノ] メチル } フエニル） デカノィル] ァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸 ベンジル 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 17-1. 40 (m, 1 OH), 1. 47-1. 68 (m, 4Η), 2. 32 (t, 2H, J = 7. 4Hz ), 2.61 (t, 2H, J = 7.8Hz), 4.62 (d, 2H, J = 4.6Hz), 5.14 (s, 2H),, 5.15 (s, 2H) , 7.13— 7.43 (m, 14H), 8.42 (s, 1H) (E) (4 R) — 5— [(benzyloxy) amino] 1-41 {[10-(2— {[({[(Benzyloxy) carbonyl] amino} {[(benzyloxy) carbonyl] imino} methyl) amino] methyl} phenyl) decanoyl] amino] benzyl 5-5-oxopentanoate
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0001
(4 R) - 5 - [ (ベンジルォキシ） ァミノ] —4— [ ( t—ブ  (4 R)-5-[(benzyloxy) amino] —4— [(t—
ニル） ァミノ] — 5—ペンタン酸 ベンジル （ 2. 2 1 g) をァセトニ卜リル (20m l ) に懸濁し、 氷冷下でメタンスルホン酸 （3. 85 g) を加えて、 1時 間撹拌した。 トリェチルァミン （4. 04 g) 、 HOB t (0. 8 1 g) 、 1 0 一 （2— { [ ( { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} { [ (ベンジルォ キシ） カルボニル] イミノ} メチル） ァミノ] メチル } フエニル） デカン酸 （3.Nyl) amino] — Benzyl 5-pentanoate (2.21 g) was suspended in acetonitrile (20 ml), methanesulfonic acid (3.85 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. did. Triethylamine (4.04 g), HOB t (0.81 g), 10-1 (2 — {[({[(benzyloxy) carbonyl] amino} {[(benzyloxy) carbonyl] imino} methyl) amino] Methyl} phenyl) decanoic acid (3.
53 g) 、 DMF (20m l ) を順に加え、 氷冷下で WS C · HC 1 を加えて 3 0分撹拌後、 室温で終夜放置した。 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 残渣を THF、 エーテル及びへキサン の混合溶媒から結晶化させることによって、 （4 R) - 5 - [ (ベンジルォキ シ） ァミノ] —4— { [ 1 0— (2 _ { [ ( { [ (ベンジルォキシ） カルボ二 ル] アミノ} { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] イミノ} メチル） ァミノ] メ チル } フエニル） デカノィル] アミノ} 一 5—ォキソペンタン酸 ベンジルを 3.53 g) and DMF (20 ml) were added in that order, WSC · HC1 was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes and left at room temperature overnight. After adding 1N-hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the residue was crystallized from a mixed solvent of THF, ether and hexane to give (4R) -5-[(benzyloxy) amino] —4 — {[10— (2 _ {[({[(Benzyloxy) carbonyl] amino} {[(benzyloxy) carbonyl] imino} methyl) amino] methyl} phenyl) decanoyl] amino} benzyl 5-oxopentanoate 3.
6 g得た。 6 g were obtained.
】H— NMR δ (CDC 1 3) 1. 13-1. 39 (m， 1 OH) , 1. 45-1. 70 (m， 4H) ， 1. 92-2. 20 (m， 2H)， 2. 09 (t, 2H， J = 7. 4Hz)， 2. 2 7-2. 55 (m， 2H) ， 2. 60 (t, 2H， J = 7. 9Hz) ， 4. 28 (m, 1 H) ， 4. 6 1 (t, 2H， J = 2. 5Hz) , 4. 88 (s， 2H) ， 5. 10 (d， 2U, J= l. 5H z) ， 5. 14 (s， 2H) ， 5. 1 5 (s， 2H) ， 6. 30 (d， 1 H, J = 7. 2Hz) ，] H- NMR δ (CDC 1 3) 1. 13-1. 39 (m, 1 OH), 1. 45-1. 70 (m, 4H), 1. 92-2. 20 (m, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.27-2.55 (m, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.28 (m, 1H), 4. 6 1 (t, 2H, J = 2.5 Hz), 4.88 (s, 2H), 5.10 (d, 2U, J = l.5Hz), 5.14 (s, 2H), 5. 15 (s, 2H), 6.30 (d, 1H, J = 7.2Hz),
7. 14-7. 43 (m， 24H) ， 8. 39 (s， 1 H) , 9. 23 (s， 1 H) , 1 1. 77 (s， 1H) 実施例 8 0 7.14-7. 43 (m, 24H), 8.39 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 11.77 (s, 1H) Example 80
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0001
— NMR 8 (DMSO— d6) 1. 10- 1. 62 (m, 20 H) ， 1. 70-1. 79 (s， 1. 5 H) ， 2. 10 (t， 2 H， J=7. 2 H z) , 2. 55-2. 64 (m, 4 H) ， 4. 12 (m, 1 H) , 4. 35 (s， 2 H) 7. 17-7. 30 (m, 4 H) , 7. 95 (m, 1 H) ， 8. 30 (m, 1 H) 実施例 8 1 — NMR 8 (DMSO— d 6 ) 1.10-1.62 (m, 20 H), 1.70-1.79 (s, 1.5 H), 2.10 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.55-2.64 (m, 4H), 4.12 (m, 1H), 4.35 (s, 2H) 7.17-7.30 (m, 4H) 4 H), 7.95 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H)
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0002
iH—NMR δ (DMSO - d6) 1. 23 (b r - s， 1 OH)， 1. 45 (m， 2H) ， 1. 56 (m, 2H) ， 2. 09-2. 1 8 (m， 4H) ， 2. 65 (t, 2H， J = 7. 9Hz) ， 4. 14 (m， 1H) ， 7. 40 (d， 2H, J = 8. 4Hz) ， 7. 73 (d， 2H， J = 8. 4Hz) ， 7. 95 (d， 1H, J = 7. 8Hz) 8. 90 (b r— s、 1 H)， 10. 61 (s, 1H) 実施例 82 iH-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.23 (br-s, 1 OH), 1.45 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.09-1.8 (m , 4H), 2.65 (t, 2H, J = 7.9Hz), 4.14 (m, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.73 (d, 2H , J = 8.4Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.8Hz) 8.90 (br—s, 1H), 10.61 (s, 1H) Example 82
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0001
]H-NMR δ (TFA-d) 1. 6 (b r-s, 1 OH) ， 1. 61-1. 88 (m， 4 H) ， 2. 25-2. 50 (m， 2H) ， 2. 62 (t， 2H, J = 7. 3Hz) ， 2. 71-2. 92 (m, 4H) ， 4. 44 (d， 2H, J = 5. 5Hz) ， 4. 91 (t, 1 H, J = 8. OH z) ， 7. 35-7. 43 (m， 4H) 実施例 83 ] H-NMR δ (TFA-d) 1.6 (b rs, 1 OH), 1.61-1.88 (m, 4H), 2.25-2.50 (m, 2H), 2. 62 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.71-2.92 (m, 4H), 4.44 (d, 2H, J = 5.5Hz), 4.91 (t, 1H, J = 8. OH z), 7.35-7.43 (m, 4H) Example 83
Figure imgf000122_0002
JH-NMR δ (DMSO - d6) 1. 24 (b r-s, 1 OH) ， 1. 29—1. 3 (m， 1 H) ， 1. 3-1. 63 (m, 3H) ， 1. 63-1. 83 (m， 2H) ， 1. 91-2. 00 (m, 3H) , 2. 09-2. 18 (m, 1 H) , 2. 54 (t, 2H, J = 7. 2Hz) , 4. 0 5 (dd, 1H， J = 7. 52Hz, 13. 78Hz) ， 4. 28 (b r-s, 2H) ， 7. 04 -7. 10 (m, 2H) ， 7. 16 (b r-s, 1 H) ， 7. 19— 7. 25 (m, 1 H) , 7. 67 (b r-s, 1 H) ， 8. 23 (d， 1 H， J = 7. 7Hz) ， 8. 77 (b r-s, 1 H) ， 10. 17 (b r-s, 2H) , 10. 58 (br— s， 1 H) 実施例 84
Figure imgf000122_0002
J H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.24 (b rs, 1 OH), 1.29—1.3 (m, 1 H), 1.3-1.63 (m, 3H), 1 63-1.83 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.54 (t, 2H, J = 7 2Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 7.52Hz, 13.78Hz), 4.28 (brs, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.16 (b rs, 1 H), 7.19—7.25 (m, 1 H), 7.67 (b rs, 1 H), 8.23 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 8 77 (b rs, 1 H), 10.17 (b rs, 2 H), 10.58 (br—s, 1 H) Example 84
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0001
1 H-NMR δ (DMSO - d6) 1. 23- 1. 39 (m， 12H) , 1. 39 (s， 9H)， 1. 40—1. 60 (m, 8H) , 2. 10 (t， 2H， J = 7. 2Hz) ， 2. 50-2. 56 (m, 2H) ， 2. 72 (t, 2H, J = 7. 5Hz) ， 4. 09 (d， 2H， J = 6. 1Hz) , 4. 08-4. 16 (m， 1 H) , 7. 01-7. 04 (m, 3H) ， 7. 17-7. 22 (m, 1H) ， 7. 35 (t, 1H， J = 6. 2Hz) ， 7. 97 (d, 1 H, J = 8. 3Hz) ， 8. 54 (b r-s, 3H) 実施例 85 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.23-1.39 (m, 12H), 1.39 (s, 9H), 1.40-1.60 (m, 8H), 2.10 ( t, 2H, J = 7.2Hz), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.09 (d, 2H, J = 6) 1 Hz), 4.08-4.16 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 6.2Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.3Hz), 8.54 (brs, 3H)
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0002
1 H-NMR δ (CDC 13) 0. 98— 1. 36 (m, 1 OH) , 1. 36- 1. 65 (m, 4 H) , 1. 65-1. 93 (m, 2H) ， 2. 09 (t, 2H, J = 7. 3Hz) ， 2. 15-2. 22 (m, 2H) ， 2. 63 (t, 2H, J = 7. 6Hz) , 4. 15 (m， 1 H) ， 7. 29 (b r-d, 2H, J = 7. 92Hz) ， 7. 85 (d, 2H, J = 8. 2Hz) ， 7. 96 (d, 1H, J = 8. 2Hz) ， 10. 63 (b r-s, 1 H) 実施例 86
Figure imgf000124_0001
 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 0. 98- 1. 36 (m, 1 OH), 1. 36- 1. 65 (m, 4 H), 1. 65-1. 93 (m, 2H) , 2.09 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 4.15 (m, 1H), 7.29 (brd, 2H, J = 7.92Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.2Hz), 10.63 (b rs, 1 H) Example 86
Figure imgf000124_0001
1 H-NMR δ (DMSO— d6) 1. 25- 1. 8 (m, 2H) , 1. 48-1. 61 (m, 2H) ， 1. 61-1. 95 (m, 4H) ， 2. 03 (t, 2H, J = 7. 7Hz) ， 2. 10 (t, 2H, J = 7. 5Hz) ， 2. 1 -2. 24 (m， 2H) ， 2. 57 (t, 2H, J = 7. 7Hz) , 3. 05 (dd， 2H, J = 7. OHz, 12. 8Hz) ， 4. 14 (m, 1 H) , 7. 10-7. 21 (m, 3H) ， 7. 21—7. 31 (m, 2H) , 7. 77 (t, 1 H, J = 4. 6Hz) ， 8. 00 (d， 1H, J = 8. 3Hz) ， 10. 64 (br— s， 1 H) 実施例 87 1 H-NMR δ (DMSO—d 6 ) 1.25-1.8 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.61-1.95 (m, 4H), 2.03 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.10 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.1-2.24 (m, 2H), 2.57 (t, 2H , J = 7.7 Hz), 3.05 (dd, 2H, J = 7. OHz, 12.8 Hz), 4.14 (m, 1 H), 7.10-7.21 (m, 3H), 7. 21—7.31 (m, 2H), 7.77 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 10.64 (br— s, 1 H) Example 87
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000124_0002
】H—NMR δ (DMSO - d6) 1. 42- 1. 68 (m, 6H) ， 1. 68-1. 92 (m, 2H) ， 2. 00-2. 31 (m, 6H) ， 2. 57 (t, 2H， J = 6. 6Hz) ， 3. 00 (m, 2H) , 4. 15 (m, 1 H) , 7. 09— 7. 22 (m, 3H)， 7. 22— 7. 32 (m, 2H) ， 7. 79 (t, 1H, J = 5. 5Hz) ， 8. 01 (d, 1 H, J = 8. 3Hz) ， 10. 66 (s， 1H) 実施例 88
Figure imgf000125_0001
H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.42-1.68 (m, 6H), 1.68-1.92 (m, 2H), 2.00-2.31 (m, 6H), 2.57 (t, 2H, J = 6.6Hz), 3.00 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.09—7.22 (m, 3H), 7.22 — 7.32 (m, 2H), 7.79 (t, 1H, J = 5.5Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.3Hz), 10.66 (s, 1H) Example 88
Figure imgf000125_0001
1 H-NMR δ (DMSO-d6) 1. 25-1. 40 (m, 2H) ， 1. 40-1. 56 (m, 2H) ， 1. 64-1. 92 (m， 4H) ， 1. 98— 2. 30 (m, 6H) , 2. 55 (t， 2 H， J = 7. 5Hz) , 3. 02 (m, 2H) , 4. 15 (m， 1 H) ， 7. 12-7. 22 (m， 3H) ， 7. 22-7. 32 (m, 2H) ， 7. 77 (b r— s， 1 H) ， 7. 98 (d, 1 H， J = 8. 3Hz) , 10. 64 (s， 1 H) 実施例 89 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.25-1.40 (m, 2H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.64-1.92 (m, 4H), 1.98—2.30 (m, 6H), 2.55 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.02 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7. 12-7.22 (m, 3H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.77 (br-s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.3Hz ), 10.64 (s, 1H) Example 89
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000125_0002
1 H-NMR δ (DMSO - d6) 1. 61-1. 92 (m， 2H) , 2. 14 (t, 2H, J: 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.61-1.92 (m, 2H), 2.14 (t, 2H, J:
7. 6Hz) ， 2. 32-2. 45 (m, 2H) , 2. 80 (t, 2H, J = 7. 3Hz) ， 4. 17 (m, 1H) , 7. 11-7. 31 (m， 5H) ， 8. 03 (d, 1 H， J = 8. 3Hz) ,7.6Hz), 2.32-2.45 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 7.3Hz), 4.17 (m, 1H), 7.11-7.31 ( m, 5H), 8.03 (d, 1H, J = 8.3Hz),
8. 80 (s, 1H) ， 10. 62 (s, 1 H) , 12. 06 (s, 1 H) 実施例 90 8.80 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 12.06 (s, 1H) Example 90
Figure imgf000125_0003
1 H-NMR δ (DMSO - d6) 1. 1 -1. 35 (m, 2H) , 1. 40-1. 62 (m, 4H) ， 1. 63- 1. 92 (m， 2H) ， 2. 09— 2. 24 (m， 4H) ， 2. 55 (t, 2 H, J = 7. 59Hz) , 4. 15 (m， 1 H) ， 7. 09-7. 22 (m, 3H) ， 7. 22- 7. 30 (m, 2H) ， 7. 96 (d， 1 H, J = 7. 92Hz) ， 8. 98 (br s, 1 H) ， 10. 61 (b r-s, 1H) 実施例 9 1
Figure imgf000125_0003
1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.1-1.35 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 4H), 1.63-1.92 (m, 2H), 2.09—2.24 (m, 4H), 2.55 (t, 2H, J = 7.59Hz), 4.15 (m, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H ), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 7.92Hz), 8.98 (brs, 1H), 10.61 (brs, 1H) ) Example 9 1
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
1 H-NMR δ (DMSO— d6) 1. 27 (b r-s, 4H) ， 1. 36-1. 68 (m， 4 H) ， 1. 68-1. 92 (m, 2H) ， 2. 10 (t, 2H， J = 6. 6Hz) ， 2. 21 (t， 2H， J = 6. 3Hz) , 2. 56 (t, 2H， J = 7. 3Hz) ， 4. 15 (m， 1 H) ， 7. 10-7. 20 (m， 3H) ， 7. 20— 7. 32 (m， 2H) ， 7. 94 (d, 1 H, J = 7. 9Hz) ， 10. 61 (s， 1H) 実施例 92 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.27 (b rs, 4H), 1.36-1.68 (m, 4H), 1.68-1.92 (m, 2H), 2. 10 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.21 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.15 (m, 1 H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.20—7.32 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 10.61 (s , 1H) Example 92
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Figure imgf000126_0002
1 H-NMR δ (CD3OD) 1. 20—1. 45 (1 OH, m) ， 1. 50—1. 70 (4H, m)， 1. 82-2. 13 (2H， m) ， 2. 22 (2H, t, J=7. 4H z) ， 2. 34 (2H, t, J=7. 6H z) ， 2. 59 (2H， t, J=7. 8 H z) ， 4. 23-4. 33 (1H, m) , 7. 08-7. 18 (3H， m) ， 7. 18-7. 29 (2H, m) 実施例 93 1 H-NMR δ (CD 3 OD) 1.20—1.45 (1 OH, m), 1.50—1.70 (4H, m), 1.82-2.13 (2H, m), 2.22 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.34 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4 23-4. 33 (1H, m), 7.08-7.18 (3H, m), 7.18-7.29 (2H, m) Example 93
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0001
1 H-NMR δ (CDC 13) 1. 10—1. 41 (1 OH, m) ， 1. 35 (3H， d， J=6. 9 H z) , 1. 45-1. 68 (4H， m)， 2. 20 (2H, t, J=7. 5 H z) , 2. 58 (2H, t, J=7. 6H z) , 4. 47 (1H, m) , 6. 78 (1H， d, J=7. 3 H z) , 7. 10-7. 20 (3H, m)， 7. 20-7. 30 (2 H, m) 実施例 94 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 10-1. 41 (1 OH, m), 1. 35 (3H, d, J = 6. 9 H z), 1. 45-1. 68 (4H , M), 2.20 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.47 (1H, m), 6.78 ( 1H, d, J = 7.3 Hz, 7.10-7.20 (3H, m), 7.20-7.30 (2H, m) Example 94
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000127_0002
1 H-NMR δ (CD3OD) 1. 31 (1 OH, b r. s)， 1. 45—1. 70 (4H， m) 2. 24 (2H, t, J=7. 6 H z) , 2. 59 (2H， t， J=7. 6 H z) , 3. 71 (2H， d, J=5. 9H z) , 4. 35 (1H, t， J=5. 8 H z) , 7. 07-7. 18 (3H, m) , 7. 18-7. 27 (2H, m) 実施例 95 1 H-NMR δ (CD 3 OD) 1.31 (1 OH, b r.s), 1.45—1.70 (4H, m) 2.24 (2H, t, J = 7.6 H z ), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.35 (1H, t, J = 5.8 Hz) ), 7.07-7.18 (3H, m), 7.18-7.27 (2H, m) Example 95
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1 H-NMR δ (DMSO— d6) 1. 27 (b r-s, 6H) , 1. 39- 1. 63 (m, 4 H) ， 1. 64-1. 92 (m， 2H)， 2. 04-2. 26 (m, 4H)， 2. 56 (t, 2H, J = 7. 3Hz) ， 4. 15 (m， 1 H) , 7. 11—7. 22 (m, 3H)， 7. 22-7. 3 0 (m, 2H) ， 7. 96 (d， 1 H, J = 8. 1Hz) ， 10. 64 (s， 1H) 以下の化合物を実施例 2に記載の方法と類似の方法によって調製した。 実施例 96 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.27 (b rs, 6H), 1.39-1.63 (m, 4 H), 1.64-1.92 (m, 2H), 2. 04-2.26 (m, 4H), 2.56 (t, 2H, J = 7.3Hz), 4.15 (m, 1H), 7.11—7.22 (m, 3H), 7 22-7. 30 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 10.64 (s, 1H) The following compounds were prepared by a method similar to that described in Example 2. Example 96
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】H— NMR 8 (DMSO-d6) 1. 12-1. 34 (m， 10 H) ， 1. 36—1. 51 (m, 2 H) , 1. 51-1. 64 (m, 2 H) , 1. 64-1. 80 (m， 2 H) ， 1. 86-2. 01 (m, 2H) , 2. 06 (t, 2H， J=7. 4 H z) , 2. 64 (t, 2 H, J=7. 6 H z) , 3. 83 (s, 3 H) 4. 05 (m, 1 H) ， 7. 33 (b r. d， 2 H， J=7. 9 H z) , 7. 87 (b r. d， 2 H, J=8. 3 H z) , 8. 57 (d, 1 H, J=7. 3 H z) 実施例 97 H—NMR 8 (DMSO-d 6 ) 1.12-1.34 (m, 10 H), 1.36—1.51 (m, 2 H), 1.51-1.64 (m, 2 H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.06 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.64 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.83 (s, 3 H) 4.05 (m, 1 H), 7.33 (b r.d, 2 H, J = 7. 9 Hz), 7.87 (b r.d, 2 H, J = 8.3 H z), 8.57 (d, 1 H, J = 7.3 H z)
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^-NMR δ (D20) 0. 50-1. 08 (m, 1 OH) , 1. 08-1. 40 (m， 4H) , 1. 74-1. 90 (m, 2H) ， 2. 01-2. 12 (m， 4H) ， 2. 20 (t， 2H, J = 7. 3Hz) ， 3. 60 (s， 3H) ， 4. 02 (t, 1 H， J = 7. 3Hz) ， 6. 97-7. 04 (m, 2H) ， 7. 49 (m， 2H) 実施例 98 Z 9 ·ΐ— 0 ·ΐ ' (Η 8 ¾ι) Ί-00 ·ΐ (9P-OSWQ) S Η ^Ν-Η, ^ -NMR δ (D 2 0) 0.50-1.08 (m, 1 OH), 1.08-1.40 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 2H), 2 . 01-2. 12 (m, 4H), 2.20 (t, 2H, J = 7.3Hz), 3.60 (s, 3H), 4.02 (t, 1H, J = 7.3Hz) ), 6.97-7. 04 (m, 2H), 7.49 (m, 2H) Z 9 · ΐ— 0 · ΐ '(Η 8 ¾ι) Ί-00 · ΐ ( 9 P-OSWQ) S Η ^ Ν-Η,
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ο ο ι mm si  ο ο ι mm si
(R Z 'm) g L 'L~ 9 'L ' (Ά Ζ (R Z 'm) g L' L ~ 9 'L' (Ά Ζ
'ui) Z ' L-Z I 'L ' (2 H 2 ' =f ¾ S ' ） 0 I · ' （z H ε 'ム =Γ 'H 2 ' ） 8 S ·Ζ ' (H 6 ΐ 'S-00 ·τ ' (Η S 06 'ΐ -89 'ΐ ' (Η ^9'ui) Z' LZ I 'L' (2 H 2 '= f ¾ S') 0 I · '( z H ε' m = Γ 'H 2') 8 S · Ζ '(H 6 ΐ' S- 00τ '(Η S 06' ΐ -89 'ΐ' (Η ^ 9
•ΐ— 9ε ·ι ' (Η ο ΐ '^) g ε *τ -ο ΐ Ί (οζα+9ρ— os ） s ¾画一 Οΐ • ΐ— 9ε · ι '(Η ο ΐ' ^) g ε * τ -ο ΐ Ί (ο ζ α + 9 ρ— os) s ¾ 一一 Οΐ
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66 m  66 m
(ζ Η S 'ム =f(ζ Η S 'm = f
'Η ΐ 'Ρ) £ 9 ·8 ' (Η ΐ ） 0 'L-Z Z ' L (H £ i \ 'L-I O · L ' (H i'Η ΐ' Ρ) £ 9 · 8 '(Η ΐ) 0' L-Z Z 'L (H £ i \' L-I O · L '(H i
'∞) 0 (H Z 's) ε L ' ' (z H 6 ' =f 'H Z '^) 83 'Z ' (z H 6 'Z,=f'∞) 0 (HZ' s) ε L '' (z H 6 '= f' HZ '^) 83' Z '( z H 6' Z, = f
'HS '^) 90 ' (H^ ） 00 ·2— 8 'ΐ ' (H Z ） 08 Ί -Ζ 9 'ΐ ' (H 'HS' ^) 90 '(H ^) 00 · 2—8' ΐ '(H Z) 08 Ί -Ί 9' ΐ '(H
'm) 8 "ΐ -68 "ΐ ' (HO I '∞) 6 £ ·ΐ一 00 'ΐ (9Ρ— OSWCI) Q ΙΑΙΝ— 'm) 8 "ΐ -68"ΐ' (HO I '∞) 6 £ · ΐ 一 00' ΐ ( 9 Ρ— OSWCI) Q ΙΑΙΝ—
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rfS£0/.6df/X3d 4H) ， 1. 64-1. 83 (m， 2 H) ， 1. 64-1. 83 (m, 2 H) , 1. 92 (t， 2 H,rfS £ 0 / .6df / X3d 4H), 1.64-1.83 (m, 2H), 1.64-1.83 (m, 2H), 1.92 (t, 2H,
J=7. 7H z) ， 2. 01-2. 18 (m, 2 H) , 2. 60 (sH. t， 2 H) , 3. 98 (m，J = 7.7Hz), 2.01-2.18 (m, 2H), 2.60 (sH.t, 2H), 3.98 (m,
1 H) , 4. 31 (s， 2 H) , 7. 17— 7. 34 (m, 4 H) , 8. 13 (t, 3 H， J=2. 0 H z) 実施例 1 0 1 1 H), 4.31 (s, 2 H), 7.17—7.34 (m, 4 H), 8.13 (t, 3 H, J = 2.0 Hz)
N— {5—アミノー 1 [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] ペンチル} — 1 0 一 [2 _ _ (アミノメチル） フエニル] デカンアミ ド 2塩酸塩  N— {5-amino-1 [(hydroxyamino) carbonyl] pentyl} — 10-1- [2 _ _ (aminomethyl) phenyl] decaneamide dihydrochloride
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実施例 78の化合物 （26 1 m g) を水に懸濁させ、 1 N—塩酸 （ 1. 24m The compound of Example 78 (261 mg) was suspended in water, and 1 N hydrochloric acid (1.24 m
1) を加えて溶解した。 水を加えて希釈した後、 凍結乾燥することによって N— {5—アミノー 1一 [ (ヒドロキシアミノ） カルボニル] ペンチル} - 1 0- [2 一 （アミノメチル） フエニル] デカンアミ ド 2塩酸塩 233. 7 mgを得た。 1 H-NMR δ (DM S O- d 6) 1. 05—1. 40 (m, 12H) , 1. 40—1. 67 (m， 8H) , 2. 08-2. 15 (m, 2H) ， 2. 64 (t， 2H， J=7. 7Hz)， 2. 72 (b r-m, 2H) , 3. 93-4. 07 (m, 2H) , 4. 12 (m， 1 H) , 7. 18- 7. 34 (m, 3H) ， 7. 39— 7. 47 (m, 1 H) ， 7. 78-8. 12 (m, 4H) ， 8. 41 (b r-s, 3H) , 8. 83 (s， 1 H) ， 10. 67 (s， 1 H) 以下の化合物を実施例 52に記載の方法と類似の方法によって調製した。 1) was added and dissolved. N- {5-amino-11-[(hydroxyamino) carbonyl] pentyl}-10- [21- (aminomethyl) phenyl] decaneamide dihydrochloride 233. 7 mg were obtained. 1 H-NMR δ (DM S O- d 6 ) 1.05-1.40 (m, 12H), 1.40-1.67 (m, 8H), 2.08-2.15 (m, 2H ), 2.64 (t, 2H, J = 7.7Hz), 2.72 (b rm, 2H), 3.93-4.07 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 7.18-7.34 (m, 3H), 7.39—7.47 (m, 1H), 7.78-8.12 (m, 4H), 8.41 (b rs, 3H), 8.83 (s, 1 H), 10.67 (s, 1 H) The following compound was prepared by a method similar to that described in Example 52.
実施例 102
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Example 102
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1 H-NMR δ (CDC 13) 0. 98-1. 57 (m， 1 OH) ， 1. 16 (d, 3H, J = 6. 9Hz) ， 1. 91-2. 16 (m， 3H) ， 2. 16-2. 30 (m， 1 H) ， 4. 0 5-4. 27 (m, 1H) ， 5. 82 (dt, 0. 5H， J= 11. 6Hz, 6. 9Hz) ， 6. 37 (dt, 0. 5H， J-l 5. 6Hz， 6. 9Hz) ， 6. 59-6. 70 (m， 1 H)， 7. 25-7. 40 (m， 3H) ， 7. 82-8. 04 (m， 2H) ， 8. 78 (s， 1 H) , 10. 54 (s， 1H) 実施例 1 03
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 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 0. 98-1. 57 (m, 1 OH), 1. 16 (d, 3H, J = 6. 9Hz), 1. 91-2. 16 (m, 3H ), 2.16-2.30 (m, 1H), 4.05-4.27 (m, 1H), 5.82 (dt, 0.5H, J = 11.6Hz, 6.9Hz) , 6.37 (dt, 0.5H, Jl 5.6Hz, 6.9Hz), 6.59-6.70 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7. 82-8. 04 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 10.54 (s, 1H) Example 103
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 1. 06-1. 58 (m, 1 OH) ， 1. 16 (d, 3H， J = 7. 0Hz) , 2. 00— 2. 38 (m, H) , 4. 18 (m, 1 H) ， 5. 77- 5. 94 (m, 0. 5H) ， 6. 48-6. 61 (m， 1. 5H) ， 7. 52-8. 26 (m， 4 H)， 8. 79 (br— s， 1 H) , 10. 56 (s, 1 H) 実施例 104 1 H-NMR δ (DMS O- d 6 ) 1.06-1.58 (m, 1 OH), 1.16 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.00—2.38 (m , H), 4.18 (m, 1H), 5.77-5.94 (m, 0.5H), 6.48-6.61 (m, 1.5H), 7.52-8. 26 (m, 4H), 8.79 (br-s, 1H), 10.56 (s, 1H)
Oク N
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Oku N
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1 H-NMR δ (DMSO— d 6) 1. 00-1. 60 (m, 1 OH) , 1. 16 (d, 3H， J = 6. 9Hz) , 2. 00-2. 17 (m, 2H) ， 2. 17-2. 40 (m, 2H) , 4. 18 (m, 1H)， 5. 81-5. 96 (m, 0. 44H) ， 6. 47— 6. 69 (m， 1. 56H) ， 7. 54 (d, 0. 88H, J-8. 9Hz) , 7. 65 (d， 1. 12H, J = 8. 9Hz) ， 7. 92 (b r— d， 0. 44H, J = 8. 3Hz) ， 7. 93 (br - d， 0. 56 H, J = 7. 9Hz) , 8. 16 (d， 1. 12H， J = 8. 9Hz) ， 8. 21 (d， 0. 88 H, J = 8. 6Hz) ， 8. 79 (br— s， 1 H) 実施例 1 05 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.00-1.60 (m, 1 OH), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.00-2.17 (m, 2H), 2.17-2.40 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 5.81-5.96 (m, 0.44H), 6.47-6.69 (m, 2H) 1.56H), 7.54 (d, 0.88H, J-8.9Hz), 7.65 (d, 1.12H, J = 8. 9Hz), 7.92 (br-d, 0.44H, J = 8.3Hz), 7.93 (br-d, 0.56H, J = 7.9Hz), 8.16 (d, 1. 12H, J = 8.9Hz), 8.21 (d, 0.88H, J = 8.6Hz), 8.79 (br-s, 1H)
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1 H-NMR 8 (DMSO— d 6) 0. 95— 1. 57 (m， 1 OH) ， 1. 16 (d, 3H， J = 6. 9Hz) ， 1. 87-2. 28 (m, 4H) ， 3. 80 (s, 1. 2H) ， 3. 8 7 (s, 1. 8H) , 4. 19 (m, 1 H) , 5. 67 (m， 0. 4H) , 6. 21 (m, 0. 6 H) , 6. 77 (d, 0. 4H, J=l 1. 9Hz) , 7. 00 (d, 0. 6H， J=l 5. 5H z) ， 7. 28-7. 85 (m, 4H) , 7. 93 (m， 1 H) , 8. 79 (s， 1 H) ， 10. 55 (s， 1H) 実施例 1 06 1 H-NMR 8 (DMSO—d 6 ) 0.95—1.57 (m, 1 OH), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.87-2.28 (m, 4H), 3.80 (s, 1.2H), 3.87 (s, 1.8H), 4.19 (m, 1H), 5.67 (m, 0.4H), 6.21 (m, 0.6 H), 6.77 (d, 0.4 H, J = l 1.9 Hz), 7.00 (d, 0.6 H, J = l 5.5 Hz), 7.28- 7.85 (m, 4H), 7.93 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.55 (s, 1H)
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1 H-NMR δ (DMSO - d6) 1. 00-1. 41 (m， 6H) ， 1. 20 (d, 3H， J = 7. 3Hz) ， 1. 41-1. 61 (m, H) ， 2. 00-2. 20 (m， 2H) ， 2. 2 0-2. 41 (m, 2H) , 4. 11-4. 31 (m, 1 H) , 5. 88 (dt， 0. 5H， J = 11. 6Hz, 7. 3Hz) , 6. 45-6. 64 (m, 1. 5H) ， 7. 59— 8. 22 (m， 5H) , 8. 81 (s， 1H) , 10. 58 (s， 1 H) 以下の化合物を実施例 5 3に記載の方法と類似の方法によって調製した c 実施例 1 0 Ί 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.00-1.41 (m, 6H), 1.20 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.41-1.61 (m, H ), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.20-2.41 (m, 2H), 4.11-4.31 (m, 1H), 5.88 (dt, 0 5H, J = 11.6Hz, 7.3Hz), 6.45-6.64 (m, 1.5H), 7.59—8.22 (m, 5H), 8.81 (s, 1H) , 10.58 (s, 1 H) The following compound was prepared by a method analogous to that described in Example 53 c Example 10
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1 H-NMR δ (DMS Ο- d 6) 0. 83- 1. 38 (m, 1 OH) ， 1. 16 (d， 3H, J = 6. 9Hz) ， 1. 38- 1. 62 (m， 4H) ， 2. 08 (t, 2H, J = 7. 4H z) ， 2. 39 (t， 2H, J = 7. 6Hz) ， 4. 19 (m, 1 H) ， 6. 43-6. 49 (m， 1H) , 6. 57-6. 59 (m, 1 H) , 6. 83-6. 88 (m， 2H) ， 7. 92 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) ， 8. 78 (s， 1 H) ， 10. 52 (s, 1 H) 実施例 1 08 1 H-NMR δ (DMS Ο- d 6 ) 0.83-1.38 (m, 1 OH), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.38-1.62 (m , 4H), 2.08 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.39 (t, 2H, J = 7.6Hz), 4.19 (m, 1H), 6.43-6 .49 (m, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 7.6Hz) , 8.78 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H)
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】H - NMR δ (DMS O- d 6) 0. 80- 1. 36 (m， 1 OH) ， 1. 20 (d， 3H， J = 6. 9Hz) ， 1. 36- 1. 67 (m, 4H) ， 1. 95— 2. 22 (m, 2H) ， 2. 58 (t, 2H, J = 7. 1 Hz) ， 4. 22 (m, 1 H) ， 7. 10— 7. 21 (m, 2 H) ， 7. 68-7. 74 (m, 2H) ， 8. 42 (b r-s, 1 H) 実施例 1 09 H-NMR δ (DMS O-d 6 ) 0.80-1.36 (m, 1 OH), 1.20 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.36-1.67 (m , 4H), 1.95—2.22 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 4.22 (m, 1H), 7.10—7.21 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.42 (brs, 1H)
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 0. 90- 1. 37 (m, 1 OH) ， 1. 20 (d, 3H, J = 7. 3Hz) ， 1. 37- 1. 63 (m， 4H) ， 1. 91-2. 20 (m, 2H) , 2. 86 (t, 2H, J = 7. 8Hz) ， 4. 23 (m, 1 H) ， 6. 93— 7. 14 (m, 3 H)， 7. 43-7. 46 (m， 1 H) ， 8. 62 (br— s， 1 H) 実施例 1 1 o 1 H-NMR δ (DMS O- d 6 ) 0.90- 1.37 (m, 1 OH), 1.20 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.37- 1.63 (m , 4H), 1.91-2.20 (m, 2H), 2.86 (t, 2H, J = 7.8Hz), 4.23 (m, 1H), 6.93—7.14 ( m, 3 H), 7.43-7.46 (m, 1H), 8.62 (br-s, 1H) Example 11
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1 H-NMR δ (DMSO - d 6) 0. 90—1. 38 (m, 1 OH)， 1. 16 (d， 3H， J = 6. 9Hz) ， 1. 38- 1. 63 (m, 4H) ， 2. 08 (t， 2H， J = 7. 3H z) ， 2. 86 (t， 2H, J = 7. 3Hz) ， 3. 82 (s， 3H) , 4. 18 (m, 1 H) ， 7. 26-7. 31 (m, 2H) ， 7. 44-7. 50 (m, 1 H) ， 7. 73-7. 76 (m， 1H) ， 8. 12 (d， 1H, J = 7. 9Hz) , 8. 79 (s， 1 H) ， 10. 44 (s， 1 H) 実施例 1 1 1
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 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.90-1.38 (m, 1 OH), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.38-1.63 (m, 4H), 2.08 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.86 (t, 2H, J = 7.3Hz), 3.82 (s, 3H), 4.18 (m, 1 H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.12 (d, 1H) , J = 7.9 Hz), 8.79 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H) Example 1 1 1
Figure imgf000134_0002
1 H-NMR δ (DMSO - d 6) 0. 98— 1. 34 (m， 1 OH) ， 1. 16 (d， 3H， J = 6. 9Hz) ， 1. 34-1. 61 (m， 4H) ， 2. 07 (t, 2H， J = 7. 4H z) ， 2. 37 (t, 2H, J = 7. 4Hz) , 4. 18 (m, 1 H) ， 4. 86 (b r-s, 2 H) ， 6. 47 (d， 2H， J = 8. 2Hz) , 6. 81 (d， 2H, J = 8. 6) ， 7. 92 (b r-d, 1H， J = 7. 9Hz) ， 8. 78 (br_s， 1 H) 実施例 1 1 2
Figure imgf000135_0001
 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.98—1.34 (m, 1 OH), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.34-1.61 (m, 4H), 2.07 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.37 (t, 2H, J = 7.4Hz), 4.18 (m, 1H), 4.86 (b rs , 2H), 6.47 (d, 2H, J = 8.2Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.6), 7.92 (brd, 1H, J = 7.9Hz) , 8.78 (br_s, 1H) Example 1 1 2
Figure imgf000135_0001
1 H-NMR 8 (DMSO— d 6) 1. 00-1. 57 (m， 1 H) , 1. 15 (d， 3H， J = 7. 0Hz)， 2. 07 (t, 2H， J = 7. 5Hz) , 2. 41 (t, 2H， J = 7. 5Hz) , 4. 17 (m, 1 H) , 6. 28-6. 46 (m, 3H) , 6. 92 (t, 1 H， J = 7. 6Hz)， 7. 95 (d， 1 H, J = 7. 7Hz) , 8. 79 (s， 1 H)， 10. 56 (s, 1H) 実施例 1 1 3 1 H-NMR 8 (DMSO-d 6 ) 1.00-1.57 (m, 1 H), 1.15 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.07 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.41 (t, 2H, J = 7.5Hz), 4.17 (m, 1H), 6.28-6.46 (m, 3H), 6.92 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 8.79 (s, 1 H), 10.56 (s, 1H)
N—ェ （ I R S) 2 (ヒドロキシァミノ） 一 1 一メチル _ 2—ォキソェチ ル] 1 0— （2—二トロフエニル） デカンアミ ド N— (IRS) 2 (hydroxyamino) 1—1 methyl—2—oxoethyl] 10— (2—2 trophenyl) decanamide
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000135_0002
実施例 1 02に記載の化合物 （200m g) をエタノール （2. 5m 1) に溶解 し、 p—トルエンスルホニルヒドラジン （ 1 1 8m g， 0. 64 mm ol) とトリ メトキシボラン （68. 8 m g, 0. 66 mm ol) を加え 5時間加熱還流した。 この間に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 （0. 8 m 1) を 7回に分けて加えた。 室 温まで冷却した後に、 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 上記の工程を再度実施し、 エーテル 中で結晶化させることによって、 N— [ ( 1 R S) - 2 - (ヒドロキシァミノ） ― 1—メチルー 2—ォキソェチル] 一 1 0— （2—二トロフエニル） デカンアミ ドを 67 m g得た。  The compound (200 mg) described in Example 102 was dissolved in ethanol (2.5 ml), and p-toluenesulfonylhydrazine (118 mg, 0.64 mmol) and trimethoxyborane (68.8 mg) were dissolved. , 0.66 mmol) and heated to reflux for 5 hours. During this time, a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (0.8 ml) was added in seven portions. After cooling to room temperature, 1 N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant is removed by filtration and the solvent is distilled off under reduced pressure, the above steps are performed again and crystallized in ether to give N — [(1RS) -2- (hydroxyamino) —1— Methyl-2-oxoethyl] 1 10- (2-diphenyl) decaneamide was obtained in an amount of 67 mg.
1 H-NMR δ (DMSO- d 6) 0. 90-1. 37 (m, 1 OH) ， 1. 16 (d， 3H, J=6. 9Hz) ， 1. 37- 1. 64 (m， 4H) ， 2. 08 (t, 2H， J = 7. 3H z) , 2. 79 (t， 2H， J=7. 8Hz) ， 4. 24 (m， 1 H) ， 7. 41-7. 50 (m， 2H)， 7. 60-7. 66 (m， 1 H) , 7. 88 (d, 1 H, J=8. 3Hz) , 7. 87-7. 90 (m， 1H) ， 9. 04 (s， 1 H) ， 10. 55 (s， 1 H) 以下の化合物を実施例 1 1 3と類似の方法によって、 調製した。 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.90-1.37 (m, 1 OH), 1.16 (d, 3H, J = 6.9Hz), 1.37-1.64 (m, 4H), 2.08 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.79 (t, 2H, J = 7. 8Hz), 4.24 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.87-7.90 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.55 (s, 1H) Prepared by the method.
実施例 1 14
Figure imgf000136_0001
Example 1 14
Figure imgf000136_0001
1 H-NMR 8 (DMSO - d 6) 1. 07-1. 37 (m, 1 OH) , 1. 16 (d, 3H， J = 6. 9Hz) , 1. 37— 1. 53 (m， 2H) ， 1. 53-1. 70 (m, 2H) ， 2. 07 (t， 2H, J = 7. 4Hz) , 2. 71 (t, 2H， J = 7. 6Hz) , 4. 18 (m， 1H) ， 7. 48 (d, 2H, J = 8. 9Hz) ， 7. 92 (d， 1 H， J = 7. 9Hz) ， 8. 1 (d， 2H， J = 8. 9Hz) , 8. 78 (s， 1 H) 実施例 1 1 5 1 H-NMR 8 (DMSO-d 6 ) 1. 07-1.37 (m, 1 OH), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.37-1.53 (m, 2H), 1.53-1.70 (m, 2H), 2.07 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.71 (t, 2H, J = 7.6Hz), 4.18 ( m, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.9Hz), 8.1 (d, 2H, J = 8.9Hz) , 8.78 (s, 1 H) Example 1 1 5
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000136_0002
1 H-NMR δ (DMSO- d 6) 0. 96-1. 69 (m, 14H) , 1. 15 (d, 3H, J = 7. 0Hz) , 2. 07 (t， 2H, J = 7. 3Hz) ， 2. 72 (t， 2H， J = 7. 7Hz) , 4. 18 (m, 1 H) ， 7. 44-7. 71 (m, 3H) ， 7. 93 (d， 1 H， J = 7. 9Hz) , 8. 30 (s， 1H) ， 10. 55 (s, 1 H) 実施例 1 1 6 N [ ( I R S) — 2— （ヒドロキシァミノ） 一 1一メチル一 2—ォキソェチ ル] 一 1 0— （ 2—アミノフエ二ル） 9 1 H-NMR δ (DMSO- d 6 ) 0.96-1.69 (m, 14H), 1.15 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.07 (t, 2H, J = 7 3Hz), 2.72 (t, 2H, J = 7.7Hz), 4.18 (m, 1H), 7.44-7.71 (m, 3H), 7.93 (d, 1H) , J = 7.9 Hz), 8.30 (s, 1H), 10.55 (s, 1H) Example 1 16 N [(IRS) — 2— (Hydroxyamino) 1-1-methyl-12-oxoethyl] 1 10— (2-aminophenyl) 9
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
実施例 1 02の化合物 （0. 2 g) に水 （ 1 1 m l ) 、 アセトン （55m l ) 、 I N—水酸化ナトリウム水溶液 （7. Om l ) とハイ ドロサルファイトナトリウ ム （92. 3mg) を加えて 0. 5時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 1 N 一塩酸とエーテルを加えて二層分離した。 水層に炭酸水素ナトリゥムを加えて中 和し、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲル分 取薄層クロマトグラフィー （ （固定相： シリカゲル 60 F 254 ：移動相： ク口 口ホルム メタノ一ル = 1 0/ 1 ) で精製することによって N— [ ( 1 R S) - 2— (ヒドロキシァミノ） 一 1ーメチル一 2—ォキソェチル] — 1 0— ( 2—ァ ミノフエニル） 一 9ーデセンアミ ドを 63m g得た。 To the compound of Example 102 (0.2 g ) was added water (11 ml), acetone (55 ml), IN-sodium hydroxide aqueous solution (7. Oml) and sodium hydrosulfite (92.3 mg). Was added and the mixture was heated under reflux for 0.5 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 1N monohydrochloric acid and ether were added to separate two layers. The aqueous layer was neutralized by adding sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is separated by silica gel preparative thin-layer chromatography (stationary phase: silica gel 60 F 254: mobile phase: porcine form methanol = 10/1). Then, 63 mg of N — [(1RS) -2- (hydroxyamino) -1-methyl-12-oxoethyl] —10— (2-aminophenyl) -19-decenamide was obtained.
1 H-NMR δ (DM S O- d 6) 1. 10—1. 54 (m, 1 OH) ， 1. 17 (d， 3H, J=6. 9Hz) ， 2. 04-2. 22 (m， 4H) , 4. 19 (m, 1 H) ， 4. 75 (s， 1. 1H) ， 4. 91 (s, 0. 9H) ， 5. 63 (dt， 0. 53H, J=l 1. 2Hz, 7. 3 Hz) ， 5. 99 (m, 0. 47H) ， 6. 24-6. 28 (m， 0. 53H) ， 6. 46— 7. 17 (m， 4. 47H) , 7. 91 (m， 1 H) , 8. 78 (s, 1 H) , 10. 55 (s, 1 H) 以下の化合物を実施例 1 1 6と類似の方法によって、 調製した。 1 H-NMR δ (DM S O- d 6 ) 1.10—1.54 (m, 1 OH), 1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.04-2.22 ( m, 4H), 4.19 (m, 1H), 4.75 (s, 1.1H), 4.91 (s, 0.9H), 5.63 (dt, 0.53H, J = l 1.2 Hz, 7.3 Hz), 5.99 (m, 0.47H), 6.24-6.28 (m, 0.53H), 6.46—7.17 (m, 4.47H) , 7.91 (m, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H) The following compounds were prepared by a method similar to that of Example 116.
実施例 1 1 7 Example 1 1 7
Figure imgf000137_0002
1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 1. 00- 1. 58 (m, 1 OH) ， 1. 16 (d， 3H, J = 6. 9Hz) ， 1. 94-2. 33 (m， 4H) ， 4. 18 (m， 1 H)， 5. 81 5. 98 (m， 0. 58H) , 6. 04-6. 37 (m, 1. 2H) ， 6. 48 (d， 1. 16 H, J = 8. 6Hz) , 6. 53 (d， 0. 84H, J = 8. 6Hz) ， 6. 96 (d, 0. 84 H, J = 8. 3Hz) ， 7. 03 (d, 1. 16H, J = 8. 3Hz) ， 7. 93 (d， 1 H, J =8. 3Hz) ， 8. 79 (b r— s, 1 H) 実施例 1 1 8
Figure imgf000137_0002
1 H-NMR δ (DMS O-d 6 ) 1.00-1.58 (m, 1 OH), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.94-2.33 (m , 4H), 4.18 (m, 1H), 5.81 5.98 (m, 0.58H), 6.04-6.37 (m, 1.2H), 6.48 (d, 1 16 H, J = 8.6 Hz), 6.53 (d, 0.84H, J = 8.6 Hz), 6.96 (d, 0.84 H, J = 8.3 Hz), 7.03 ( d, 1.16H, J = 8.3Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.3Hz), 8.79 (br-s, 1H)
Figure imgf000138_0001
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1 H-NMR δ (CD3OD) 1. 20-1. 67 (m, 1 OH) ， 1. 31 (d, 3H, J = 7. 2Hz) ， 2. 10-2. 36 (m, 4H) ， 4. 27 (q， 1 H, J = 7. 1Hz) , 5. 51-5. 63 (m， 0. 46H) ， 6. 09-6. 34 (m， 1. 54H)， 6. 51—6. 76 (m， 3H) ， 6. 95-7. 09 (m, 1 H) 実施例 1 1 9 1 H-NMR δ (CD 3 OD) 1.20-1.67 (m, 1 OH), 1.31 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.10-2.36 (m, 4H ), 4.27 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.51-5.63 (m, 0.46H), 6.09-6.34 (m, 1.54H), 6. 51-6.76 (m, 3H), 6.95-7.09 (m, 1H) Example 1 1 9
(4 R) 一 4 - [ 1 0— _( 3—シァノフエニル） デカノィル] ァミノ）—一 5—(4 R) 1 4-[1 0— _ (3—Cyanophenyl) decanoyl] Amino) —1 5—
(ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸 (Hydroxyamino) -1-oxopentanoic acid
Figure imgf000138_0002
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実施例 32と類似の方法によって （4 R) —4— { [ 1 0— （3—シァノフエ ニル） デカノィル] アミノ} 一 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン 酸を調製した。 1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 0. 96— 1. 97 (m， 16H) , 1. 97-2. 36 (m, 4H) ， 2. 62 (t, 2H, J=7. 4Hz) ， 4. 09— 4. 27 (m, 1 H) ， 7. 37-7. 72 (m, H) ， 7. 94 (d， 1 H， J = 8. 3Hz) 実施例 1 20 According to a method similar to that in Example 32, (4R) -4-({10- (3-cyanophenyl) decanoyl] amino} -15- (hydroxyamino) -15-oxopentanoic acid was prepared. 1 H-NMR δ (DMS O- d 6 ) 0.96--1.97 (m, 16H), 1.97-2.36 (m, 4H), 2.62 (t, 2H, J = 7. 4Hz), 4.09—4.27 (m, 1H), 7.37-7.72 (m, H), 7.94 (d, 1H, J = 8.3Hz)
N_ [2— (ヒドロキシァミノ） 一 1—メチル一 2—ォキソェチル] 一 1 0_ (4ーメ トキシフエニル） デカンアミ ド  N_ [2- (hydroxyamino) 1 1-methyl-1 2-oxoethyl] 1 10_ (4-methoxyphenyl) decanamide
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0001
1 0— (4—メ トキシフエニル） 一デカン酸 （0. 97 g) を塩化メチレン ( 1 0m l ) に溶解し、 DMF ( 300 ^ 1 ) 加え、 塩化ォキザリル （0. 37m 1 ) を加えて 2. 75時間室温で撹拌した。 溶媒を減圧留去して減圧下で乾燥後、 ァセトニトリル （7. 5m l ) に溶解して酸塩化物のァセトニトリル溶液を調製 した。  Dissolve 10- (4-methoxyphenyl) monodecanoic acid (0.97 g) in methylene chloride (10 ml), add DMF (300 ^ 1), add oxalyl chloride (0.37 ml) Stirred at room temperature for 75 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, dried under reduced pressure, and dissolved in acetonitrile (7.5 ml) to prepare an acetonitrile solution of an acid chloride.
D Lーァラニルヒドロキサム酸 （0. 3 6 g) をァセトニトリソレ （7. 5 m 1 ) に懸濁させジイソプロピルェチルァミン （ 1. 2m l ) を加え、 0°Cで塩化 トリメチルシリル （ 1. 0m l ) を滴下した。 室温で 2. 5時間撹拌後、 氷冷下 で前記の酸塩化物のァセトニトリル溶液を滴下した。 室温で 1時間撹拌後、 酢酸 ェチルと 5%—硫酸水素カリゥム水溶液を加えて 2層分離し、 有機層を飽和食塩 水、 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒 を減圧留去した後に、 残渣をエーテルとへキサンの混合溶媒中で結晶化すること によって、 N— [2— (ヒドロキシァミノ） _ 1ーメチルー 2—ォキソェチル] - 10- (4—メトキシフエニル） デカンアミ ド  DL-alanyl hydroxamic acid (0.36 g) is suspended in acetonitrile (7.5 ml), diisopropylethylamine (1.2 ml) is added, and trimethylsilyl chloride (1. 0 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2.5 hours, the above-mentioned acid chloride solution of acetonitrile was added dropwise under ice-cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, ethyl acetate and a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate were added to separate two layers, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is crystallized in a mixed solvent of ether and hexane to give N- [2- (hydroxyamino) _1-methyl-2-oxoethyl]. -10- (4-Methoxyphenyl) decanamide
を 732 mg得た。 732 mg was obtained.
1 H-NMR δ (DMS 0- d 6) 0. 99- 1. 35 (m， 1 OH) ， 1. 17 (d, 3H, J = 7. 3Hz) ， 1. 35— 1. 60 (m， 4H) ， 2. 08 (t， 2H， J = 7. 4H z) ， 2. 46-2. 53 (m， 2H) ， 3. 72 (s， 3H) ， 4. 14-4. 24 (m， 1 H) ， 6. 80-6. 82 (m， 2H) , 7. 06-7. 08 (m, 2H) ， 7. 89 (b r-d, 1H) , 8. 77 (s， 1H) ， 10. 54 (s， 1 H) 実施例 1 2 1 1 H-NMR δ (DMS 0- d 6 ) 0.99- 1.35 (m, 1 OH), 1.17 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.35-1.60 (m, 4H), 2.08 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.46-2.53 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H), 4.14-4.24 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.89 (brd, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.54 (s, 1H) Example 1 2 1
(4 R) — 4一 [ ( 1 0 4一一 [ァミノ （ィミノ） メチル] フエ二ル} デカノィ ル） ァミノ] — 5— (ヒドロキシァミノ）二 5—ォキソペンタン酸  (4 R) — 4-[(104-111 [amino (imino) methyl] phenyl} decanoyl) amino ”—5- (hydroxyamino) 2 5-oxopentanoic acid
Hク NH Ku N
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0001
実施例 1 と類似の方法によって （4 R) — 4— [ ( 1 0- {4- [ァミノ （ィ ミノ） メチル] フエエル） デカノィル） ァミノ] 一 5—ォキソ一 5— （ベンジル ォキシァミノ） ペンタン酸 ベンジル （6 1 8m g) から接触還元によって （4 R) — 4— [ ( 1 0— {4一 [ァミノ （ィミノ） メチル] フエ二ル} デカノィ ル） ァミノ] 一 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸 330 m g を 得た。  According to a method similar to that in Example 1, (4R) —4 -— ((10- {4- [amino (imino) methyl] phenyl) decanoyl) amino] -15-oxo-1-5- (benzyloxyamino) pentanoic acid Catalytic reduction of benzyl (6-18 mg) with (4R) — 4 — [(10— {4- [amino (imino) methyl] phenyl} decanoyl) amino ”1-5— (hydroxyamino) 330 mg of 5-oxopentanoic acid were obtained.
1 H-NMR δ (TFA— d) 1. 40 (b r-s, 1 OH) ， 1. 74 (br— s， 4 H) ， 2. 18-2. 45 (m， 2H) , 2. 51-2. 56 (m, 2H) ， 2. 69-2. 74 (m， 2H) ， 2. 78-2. 84 (m， 2H) , 4. 81 (m, 1 H) , 7. 50 (d， 2H, J =8. 44Hz)， 7. 73 (d， 2H, J = 8. 44Hz) 出発物質として用いた （4 R) — 4一 [ ( 1 0- {4- [ァミノ （ィミノ） メ チル] フエ二ル} デカノィル） ァミノ] — 5—ォキソ一 5— （ベンジルォキシァ ミノ） ペンタン酸 ベンジルは、 以下のようにして調製した。 1 H-NMR δ (TFA-d) 1.40 (b rs, 1 OH), 1.74 (br-s, 4 H), 2.18-2.45 (m, 2H), 2.51- 2.56 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 7.50 (d , 2H, J = 8.44 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.44 Hz) (4R) — 4-([10- {4- [amino (imino) Benzyl [phenyl] decanoyl) amino] -5-oxo-5- (benzyloxyamino) pentanoate was prepared as follows.
(A) (4 R) - 5 - [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 4一 { [ 1 0— (4—シァ ノフエニル） デカノィル] アミノ} 一 5—ォキソペンタン酸 ベンジル (A) (4 R)-5-[(benzyloxy) amino] 1 4 1 {[1 0— (4—sh Nophenyl) decanoyl] amino} benzyl 5-oxopentanoate
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実施例 1の （B) と類似の方法によって （4R) — 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] _4一 { [ 1 0— (4—シァノフエニル） デカノィル] アミノ} - 5 - ォキソペンタン酸 ベンジルを調製した。  A benzyl (4R) -5-[(benzyloxy) amino] _4-{{10- (4-cyanophenyl) decanoyl] amino} -5-oxopentanoate was prepared by a method similar to (B) in Example 1.
1 H-NMR δ (CDC 13) 1. 25 (b r - s , 1 0 H) , 1. 43— 1. 68 (m， 4 H) ， 1. 86— 2. 06 (m, 2H) , 2. 11 (t, 2H, J = 7. 6H z) ， 2. 23-2. 45 (m, 2H) ， 2. 64 (t, 2H, J=7. 3Hz) ， 4. 35 (m， 1H) , 4. 87 (s， 2H) ， 5. 10 (s， 2H) ， 6. 45 (d， 1 H， J = 7. 8Hz) ， 7. 25 (d, 2H, J=8. 4Hz) ， 7. 33 (br - s， 1 OH) ， 7. 55 (d， 2H, J =8. 4Hz) , 9. 63 (s， 1 H) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 25 (br - s, 1 0 H), 1. 43- 1. 68 (m, 4 H), 1. 86- 2. 06 (m, 2H), 2.11 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.23-2.45 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 7.3Hz), 4.35 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4Hz) ), 7.33 (br-s, 1 OH), 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.63 (s, 1H)
(B) (4 R) - 4 - ( { 1 0- [4 (ァミノカルボチオイル） フエニル] デカ ノィル } ァミノ） 一 5— [ (ベ ァミノ] — 5—ォキソペンタン酸 ベンジル (B) (4R) -4-({10- [4 (aminocarbothioyl) phenyl] decanoyl} amino) 1-5 — [(Vamino) — benzyl 5-oxopentanoate
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(4 R) - 5 - [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 4— { [ 1 0— (4—シァノ フエニル） デカノィル] アミノ} — 5—ォキソペンタン酸 ベンジル （ 1. 5 g) をピリジン （ 7. 5 g) とトリェチルァミン （ 3. 7 g ) の混合溶媒に溶解し、 硫化水素を室温で吹き込みながら 4時間撹拌した。 密栓して終夜放置したのち窒 素を吹き込みながら室温で 3時間撹拌した。 1 N—塩酸を加えて酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （固定相： シリカゲル 60、 2 3 0-400 メッシュ、 1 50 g、 移動相 ： クロ口ホルム Zメタノール = 50 1 ) で精製す ることによって、 （4 R) — 4— ( { 1 0— [4 - (ァミノカルボチオイル） フ ェニル] デカノィル} ァミノ） 一 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] — 5—ォキ ソペンタン酸 ベンジルを 1. 47 g得た。 (4 R) -5-[(benzyloxy) amino] 1-4 — {[10— (4-cyanophenyl) decanoyl] amino} —benzyl 5-oxopentanoate (1.5 g) to pyridine (7.5 g) ) And triethylamine (3.7 g) were dissolved in a mixed solvent, and the mixture was stirred for 4 hours while blowing hydrogen sulfide at room temperature. After being sealed and left overnight, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours while blowing nitrogen. Add 1 N hydrochloric acid and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 230-400 mesh, 150 g, mobile phase: pore-form Z methanol = 50 Purification by 1) yields (4R) —4 — ({10— [4- (aminocarbothioyl) phenyl] decanoyl} amino) 15 — [(benzyloxy) amino] —5— 1.47 g of benzyl oxopentanoate was obtained.
1 H-NMR 8 (CDC 1 3) 1. 10-1. 35 (m, 10H) ， 1. 35-1. 67 (m, 4H) ， 1. 92-2. 20 (m， 4H) ， 2. 27-2. 42 (m， 2H) ， 2. 59 (t, 2H, J = 7. 6Hz) ， 4. 43 (m, 1 H) ， 4. 85 (s， 2H) ， 5. 07 (s， 2H) ， 6. 80 (br - s， 1H) , 7. 16 (d， 2H, J=8. 3Hz) ， 7. 18-7. 40 (m， 1 OH) ， 7. 62 (b r— s， 1 H) ， 7. 80 (d， 2H, J=8. 3Hz) ， 8. 22 (b r — s， 1H) , 10. 00 (b r-s, 1 H) 1 H-NMR 8 (CDC 1 3) 1. 10-1. 35 (m, 10H), 1. 35-1. 67 (m, 4H), 1. 92-2. 20 (m, 4H), 2 27-2. 42 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 4.43 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 5.07 ( s, 2H), 6.80 (br-s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18-7.40 (m, 1 OH), 7.62 (br — S, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.3Hz), 8.22 (br—s, 1H), 10.00 (b rs, 1H)
(C) (4 R) - 5 - [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 4一 [ ( 1 0 - {4— [ィ ミノ （メチルチオ） メチル] フエ二ル} デカノィル） ァミノ] _ 5—ォキソペン タン酸 ベンジル (C) (4R) -5-[(Benzyloxy) amino] 1-41 [(10- {4- [imino (methylthio) methyl] phenyl} decanoyl) amino] benzyl _-5-oxopentanoate
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(4 R) 一 4— ( { 1 0— [4 - (ァミノカルボチオイル） フエニル] デカノ ィル } ァミノ） 一 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 5—ォキソペンタン酸 ベンジル （ 1. 47 g) をァセトン （ 1 5m 1) に溶解し、 ヨウ化メチル （463 m g) を滴下して 55°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後に残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （固定相： シリカゲル 60、 2 3 0— 400メッ シュ、 1 00 g、 移動相： クロ口ホルム/メタノール = 50Z 1 ) で精製するこ とによって、 （4 R) - 5 - [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 4一 [ ( 1 0- {4— [ィミノ （メチルチオ） メチル] フエ二ル} デカノィル） ァミノ] — 5—ォ キソペンタン酸 ベンジルを 1. 39 g得た。 (4R) 1-4 ({10— [4- (aminocarbothioyl) phenyl] decanoyl} amino) 1-5 — [(benzyloxy) amino] benzyl 5-oxopentanoate (1.47 g) ) Was dissolved in acetone (15 ml), methyl iodide (463 mg) was added dropwise, and the mixture was stirred at 55 ° C for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 230-400 mesh, 100 g, mobile phase: chloroform / methanol = 50Z 1). According to the formula, (4R) -5-[(benzyloxy) amino] 1-41 [(10- {4- [imino (methylthio) methyl] phenyl} decanoyl) amino] -benzyl 5-oxopentanoate 1. 39 g were obtained.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 22 (b r-s, 1 OH) , 1. 43 (m, 2H) , 1. 64 (m, 2H) ， 2. 05-2. 17 (m, 4H) ， 2. 43 (t, 2H， J=7. 3Hz) ， 2. 69 (t, 2H， J = 6. 9Hz) ， 3. 06 (s， 3H) ， 4. 77 (dd, 1 H, J = 7. 3Hz, 14. 9Hz) , 4. 94 (s， 2H) ， 5. 10 (s， 2H) ， 7. 02 (d, 1 H, J = 7. 9Hz) ， 7. 25-7. 42 (m, 12H) ， 7. 88 (d， 2H, J=8. 3Hz) ， 10. 63 (s, 1H) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 22 (b rs, 1 OH), 1. 43 (m, 2H), 1. 64 (m, 2H), 2. 05-2. 17 (m, 4H ), 2.43 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.06 (s, 3H), 4.77 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, 14.9 Hz), 4.94 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.25-7 . 42 (m, 12H), 7.88 (d, 2H, J = 8.3Hz), 10.63 (s, 1H)
(D) (4 R) — 4一 [ ( 1 0— {4一 [ァミノ （ィミノ） メチル] フエ二ル} デ カノィル） ァミノ] — 5— (ベ ミノ） 一 5—ォキソペンタン酸 ベンジル (D) (4 R) — 4-[(10— {4- [amino (imino) methyl] phenyl} decanyl) amino ”—5 -— (Bemino) -1-benzyl-oxopentanoate
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(4 R) 一 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 4一 [ ( 1 0— {4一 [イミ ノ （メチルチオ） メチル] フエ二ル} デカノィル） ァミノ] — 5—ォキソペンタ ン酸 ベンジル （ 1. 38 g) と酢酸アンモニゥム （3. 96 g) をメタノール (25m 1) に溶解し、 55°Cで 6時間撹拌した。 水を加えて沈殿物を濾取し、 水 で洗浄後、 減圧下で乾燥することによって、 （4 R) - 4 - [ ( 1 0 - {4 - [ァミノ （ィミノ） メチル] フエ二ル} デカノィル） ァミノ] — 5— (ベンジルォ キシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸 ベンジルを 700m g得た。  (4 R) 1-5 — [(benzyloxy) amino] 1-41 [(10— {4-1 [imino (methylthio) methyl] phenyl} decanoyl) amino ”—benzyl-5-oxopentanoate (1. 38 g) and ammonium acetate (3.96 g) were dissolved in methanol (25 ml) and stirred at 55 ° C for 6 hours. Water was added, the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain (4R) -4-[(10- {4- [amino (imino) methyl] phenyl}). 700 mg of benzyl [decanoyl) amino] -5- (benzyloxyamino) -5-oxopentanoate were obtained.
1 H-NMR δ (DMSO— d6) 1. 25 (b r-s, 1 OH) , 1. 45-1. 65 (m， 4H)， 1. 86-2. 01 (m, 2H) , 2. 15 (t, 2H, J = 7. 5Hz) ， 2. 3 5 (t， 2H， J = 7. 5Hz) ， 2. 66 (t, 2H, J = 7. 5Hz) ， 3. 23 (b r-s, 3H) ， 4. 27 (m， 1 H) ， 4. 82 (s， 2H) , 5. 08 (s， 2H) ， 7. 16— 7. 40 (m, 12H) ， 7. 72 (d， 2H， J = 8. 3Hz) , 7. 81 (d, 1 H, J=8. 6H z) 実施例 1 22 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.25 (b rs, 1 OH), 1.45-1.65 (m, 4H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2. 15 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.35 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.23 (b rs , 3H), 4.27 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.16—7.40 (m, 12H), 7.72 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) Example 1 22
(2 S) _N—ヒドロキシ一 3 [ ( 3—フエ二 ァミノ] 2 (2 S) _N-hydroxy-1 3 [(3-phenamino) 2
{ [ ( 3—フタルイミ ド） プロパノィル] アミノ} _プロパナミ ド {[(3-phthalimid) propanoyl] amino} _propanamide
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( 2 S ) —N—ベンジルォキシ一 3— [ ( 3—フエニルプロパノィル） アミ - 2 - { [ ( 3一フタルイミ ド） プロパノィル] アミノ} プロパナミ ド （2 O Omg) をメタノール （5m l ) 、 クロ口ホルム （5m l ) 、 酢酸 （5m l ) 、 水 （0. 5 m 1 ) の混合溶媒に溶解し、 1 0 %—パラジウム Z炭素 （ 1 00 m g) を加え、 水素雰囲気下で 1 0時間攪拌した。 触媒を濾過して除き、 溶媒を減 圧留去した。 残渣に水を加えて結晶化させることによって、 目的化合物を 1 35 m g得た。  (2S) —N-benzyloxy-1 3 -— ((3-phenylpropanoyl) ami-2--2-{[(3-phthalimido) propanoyl] amino} propanamide (2O Omg) in methanol (5ml) Dissolved in a mixed solvent of 5 ml of acetic acid, 5 ml of acetic acid, 5 ml of acetic acid, and 0.5 ml of water, and 10% palladium Z-carbon (100 mg) was added. Stirred for 0 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue for crystallization to give 135 mg of the desired compound.
1 H-NMR δ (DM S O- d 6) 10. 67 ( 1 H, br— s)， 8. 85(1H, b r — s), 8. 12(1H， d， J=8Hz), 7. 83(5H, m)， 7. 20(5H, m)， 4. 23(1 H, t d, J=8, 6Hz), 3. 77(2H, t, J=7. 5Hz), 3. 10-3. 35(2H, m), 2. 77(2H, t, J=7. 7Hz), 2. 50 (2H, m) ， 2. 32(2H, t， J=7. 7H z) 出発物質として用いた 2 S) —N—ベンジルォキシー 3— [ ( 3—フエニルプ ロパノィル） ァミノ] 一 2— { [ (3—フタルイミ ド） プロパノィル] アミノ} プロパナミ ドは以下のようにして製造した。 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.67 (1 H, br—s), 8.85 (1 H, br—s), 8.12 (1 H, d, J = 8 Hz), 7 83 (5H, m), 7.20 (5H, m), 4.23 (1H, td, J = 8, 6Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.5Hz), 3. 10-3. 35 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.50 (2H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.7Hz) 2S) —N-Benzyloxy-3-([3-phenylpropanoyl) amino] -12-{[(3-phthalimid) propanoyl] amino} propanamide used as a starting material was prepared as follows.
(A) ( 2 S) — 2 _ t—ブトキシカルボニルアミノー 3— （3—フエニルプロパ ノィル） ァミノプロピオン酸  (A) (2S) —2_t—butoxycarbonylamino-3- (3-phenylpropanol) aminopropionic acid
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ビストリフルォロアセトキショードベンゼン （ 1 4 g) を DMF (30m l ) —水 （30m l ) に溶かし、 氷冷下に （S) —N— t—ブトキシカルボ二ルァス パラギン （ 5 g) を加えて室温で 1 5分撹拌した。 さらにピリジン （ 3. 5 m 1 ) を滴下し、 室温で 7時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に水を加 え、 エーテルで洗浄した。 水層を 5 Om 1にまで減圧濃縮した。  Dissolve bistrifluoroacetoxyshodobenzene (14 g) in DMF (30 ml) —water (30 ml) and add (S) —N—t—butoxycarboryl paragine (5 g) under ice-cooling. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Further, pyridine (3.5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with ether. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure to 5 Om1.
これに氷冷下に、 塩化 3—フエニルプロピオニル （3. 77m l ) および炭酸 カリウム （4. 57 g) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 塩化 3 _フエニルプ 口ピオニル （2. 82m l ) および炭酸カリウム （2. 1 g) を追加して、 更に 1 2時間撹拌した後、 反応混合物をエーテルで洗浄した。 水層を 1 N塩酸で p H 2とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一 （シリ力ゲル 1 00 g、 溶媒： クロ口ホルム一メタノール（ 1 0 0 : 1→50 : 1→1 0 : 1 ) ) で精製して目的物 5. 26 gを得た。  Under ice-cooling, 3-phenylpropionyl chloride (3.77 ml) and potassium carbonate (4.57 g) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After addition of 3-phenylphenyl chloride (2.82 ml) and potassium carbonate (2.1 g), the mixture was further stirred for 12 hours, and then the reaction mixture was washed with ether. The aqueous layer was adjusted to pH 2 with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (100 g of silica gel, solvent: chloroform-form-methanol (100: 1 → 50: 1 → 10: 1)) and 5.26 g of the desired product was obtained. I got
1 H-NMR δ (DMS 0- d 6) 12. 58(1H, b r-s), 7. 95(1H, t, J =5. 5Hz)， 7. 10-7. 30(5H, m), 6. 94(1H, d， J=8Hz)， 4. 01 ( 1 H, m)， 3. 38(1H, m)， 3. 26(1H， m), 2. 77(2H, t, J=8Hz)， 2. 34(2H, J=8Hz), 1. 37(9H, s) 1 H-NMR δ (DMS 0- d 6 ) 12.58 (1H, b rs), 7.95 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.10-7. 30 (5H, m), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 4.01 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.26 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 8Hz), 2.34 (2H, J = 8Hz), 1.37 (9H, s)
(B) N—ベ 一 2— ( t—ブトキシカルボニル） アミノー 3— ( 3 フエ二 ァミノプロパナミ ド (B) N—Be 2— (t—Butoxycarbonyl) amino-3— (3Fenaminopropanamide
Figure imgf000146_0001
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( 2 S ) 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— （3—フエニノ  (2 S) 1-t-butoxycarbonylamino 3-(3-phenino
ィル） ァミノプロピオン酸 （663 m g) を DMF (3m l ) に溶かし、 一 5 °C でクロ口蟻酸イソブチル （0. 383m l ) 、 次いで N—メチルモルホリン （0. 28 1 m l ) を加えて 5分間一 5 °Cで撹拌した。 次に、 0—ベンジルヒドロキシ ルァミン塩酸塩 （ 409 m g ) および N—メチルモルホリン （ 0. 325 m l ) を加えた。 1 0分間一 5°Cで撹拌した後、 室温で 1 7時間撹拌した。 反応混合物 を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 1 0%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾別し、 減圧濃縮して得られた結晶をエーテルを加えて濾取し、 目的物 768m gを得た。 ) Aminopropionic acid (663 mg) was dissolved in DMF (3 ml), and isobutyl chloroformate (0.383 ml) and then N-methylmorpholine (0.281 ml) were added at 15 ° C. For 5 minutes at 15 ° C. Next, 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (409 mg) and N-methylmorpholine (0.325 ml) were added. After stirring at 15 ° C for 10 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, a 10% aqueous solution of citric acid, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off, and the crystals obtained by concentration under reduced pressure were added with ether and collected by filtration to obtain 768 mg of the desired product.
1 H-NMR δ (CDC 13) 9. 67( 1H, b r-s), 7. 10-7. 40(1 OH, m)， 6. 59(1H, m)， 5. 85( 1H, m), 4. 84(2H, s)， 4. 13(1H， m), 3. 58 (1H， m), 3. 45(1H， m), 2. 89(2H, m), 2. 45(2H, t, J=7. 5Hz), 1. 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 9. 67 (1H, b rs), 7. 10-7. 40 (1 OH, m), 6. 59 (1H, m), 5. 85 (1H, m ), 4.84 (2H, s), 4.13 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.45 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.
1(9H, s)  1 (9H, s)
(C) (2 S) —N—ベンジルォキシ— 3— [ ( 3—フエニルプロパノィル） アミ ノ] —2— { [ (3—フタルイミ ド） プロパノィル] アミノ} プロパナミ ド (C) (2 S) —N—benzyloxy— 3— [(3-phenylpropanoyl) amino] —2— {[(3-phthalimido) propanoyl] amino} propanamide
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Ν—ベンジルォキシ— 2— ( t—ブトキシカルボニル） ァミノ— 3— （3—フ ェニルプロパノィル） アミノプロパナミ ド （200mg) をァセトニトリノレ （2 m l ) に溶かし、 氷冷下にメタンスルホン酸 （ 0. 1 47m l ) を加えて室温で 30分間撹拌した。 これに、 氷冷下 DM F ( 3m l ) およびトリェチルァミン (0. 255m l ) を加えた後、 HOB t (67mg) 、 WS C/HC 1 (95m g) 、 N— ( 2—カルボキシルェチル） フタルイミ ド （ 1 09mg) 、 およびト リエチルァミン （0. 064m l ) を順次加えて室温で 1 4時間撹拌した。 WS C · HC 1 (30mg) 、 トリエチルアミン （0. 03m l ) を追加して更に 2 時間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した後、 水および酢酸ェチルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 母液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別して減圧濃縮し、 残渣を 酢酸ェチルーエーテルで再結晶し、 先に得た結晶とあわせた。 収量 2 14m g。  Ν-Benzyloxy-2- (t-butoxycarbonyl) amino-3- (3-phenylpropanol) Aminopropanamide (200 mg) was dissolved in acetone (2 ml), and methanesulfonic acid (0 ml) was added under ice cooling. .147 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After adding DMF (3 ml) and triethylamine (0.255 ml) under ice cooling, HOB t (67 mg), WS C / HC 1 (95 mg), N— (2-carboxyl) Phthalimide (109 mg) and triethylamine (0.064 ml) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After adding WS C · HC 1 (30 mg) and triethylamine (0.03 ml), the mixture was further stirred for 2 hours, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and then water and ethyl acetate were added. The precipitated crystals were collected by filtration, and the mother liquor was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was removed by filtration and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-ether and combined with the crystals obtained above. Yield 2 14 mg.
1 H-NMR δ (CDC 13) 9. 90(1Η, b r-s), 7. 80(2Η, m), 7. 70 (2Η， m)， 7. 10-7. 45(11Η， m)， 6. 41 ( 1 Η, m), 4. 89， 4. 90(2Η， s)， 4. 30(1Η， m)， 3. 95(2Η, t, J=6. 8Hz)， 3. 70( 1H, m)， 3. 46 (1H， m), 2. 91(2H, m)， 2. 50(4H， m) 以下の化合物を実施例 1 22と類似の方法によって調製した。 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 9. 90 (1Η, b rs), 7. 80 (2Η, m), 7. 70 (2Η, m), 7. 10-7. 45 (11Η, m) , 6.41 (1Η, m), 4.89, 4.90 (2Η, s), 4.30 (1Η, m), 3.95 (2Η, t, J = 6.8 Hz), 3. 70 (1H, m), 3.46 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.50 (4H, m) The following compounds were prepared by a method analogous to Example 122.
実施例 1 23 Example 1 23
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1 H-NMR δ (DMSO - d6) 10. 67(1H, b r— s)， 8. 86( 1H, b r- s), 7. 98( 1H, d, J=8. 4Hz), 7. 87(1H, t, J=5. 9Hz), 7. 10-7. 30(1 OH, m)， 4. 26( 1 H, dt， J-7. 8, 6. 7Hz)， 3. 10-3. 32(2H, m), 2. 77(4H, t, J=7. 8Hz), 2. 36(4H, m) 実施例 1 24 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.67 (1H, br-s), 8.86 (1H, br-s), 7.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7 87 (1H, t, J = 5.9Hz), 7.10-7. 30 (1 OH, m), 4.26 (1H, dt, J-7. 8, 6.7Hz), 3. 10-3.32 (2H, m), 2.77 (4H, t, J = 7.8Hz), 2.36 (4H, m)
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1 H-NMR δ (DMSO- d6) 10. 82(1H， b r-s), 8. 98( 1H, br - s), 8. 00( 1H, t， J=5. 9Hz), 7. 85(4H， m), 7. 72(1H, d， J=9. 0 Hz), 7. 10-7. 30(5H, m)， 3. 94(2H, m), 3. 79( 1H, dt， J=8. 8, 6. 9Hz)， 3. 0-3. 5(4H， m)， 2. 77(2H, t, J=7. 5Hz), 2. 35(2H, t， J=7. 5Hz) 実施例 1 25 1 H-NMR δ (DMSO- d 6) 10. 82 (1H, b rs), 8. 98 (1H, br - s), 8. 00 (. 1H, t, J = 5 9Hz), 7. 85 (4H, m), 7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.10-7. 30 (5H, m), 3.94 (2H, m), 3.79 (1H, dt, J = 8.8, 6.9 Hz), 3.0-3.5 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz) Example 1 25
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 10. 67(1H, br— s)， 8. 85(1H， b r— s), 8. 13(1H， d， J-8Hz), 7. 83 (5H, m), 7. 06(4H, m)， 4. 24(1 H, t d, J=8Hz， 6Hz), 3. 76(2H, dd, 7Hz), 3. 10-3. 50(2H， m), 2. 72(2H, m)， 2. 5(4H, m)， 2. 30(2H， m), 1. 54(2H, t q, J=7Hz), 0. 85(3H, t， J=7Hz) 実施例 1 26 1 H-NMR δ (DMS O-d 6 ) 10.67 (1H, br-s), 8.85 (1H, br-s), 8.13 (1H, d, J-8 Hz), 7.83 (5H, m), 7.06 (4H, m), 4.24 (1H, td, J = 8Hz, 6Hz), 3.76 (2H, dd, 7Hz), 3.10-3.50 ( 2H, m), 2.72 (2H, m), 2.5 (4H, m), 2.30 (2H, m), 1.54 (2H, tq, J = 7Hz), 0.85 (3H , t, J = 7Hz) Example 1 26
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 2. 30-2. 42 (4H， m) ， 2. 74-2. 79 (2H， m) , 3. 18-3. 34 (2H, m) ， 3. 44-3. 46 (2H, m) ， 4. 26 (1H， m) ， 7. 15-7. 17 (3H， m) ， 7. 22-7. 28 (2H, m) ， 7. 39-7. 46 (3 H， m) ， 7. 80-7. 82 (2H， d， J=6. 26Hz) , 7. 89 (1H， m) , 8. 07 (1H， d， J=7. 24Hz) ， 8. 48 (1H， s) ， 8. 89 (1H, s) ， 10. 69 (1 H， s) 実施例 1 27
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6 ) 2.30-2.42 (4H, m), 2.74-2.79 (2H, m), 3.18-3.34 (2H, m) , 3.44-3.46 (2H, m), 4.26 (1H, m), 7.15-7.17 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7 39-7.46 (3H, m), 7.80-7.82 (2H, d, J = 6.26Hz), 7.89 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.24Hz), 8.48 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.69 (1H, s) Example 1 27
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1 H-NMR δ (DMS Ο- d 6) 10. 69 (0. 3Η, s) , 10. 62 (0. 7Η, s) ， 8. 29 (0. 7H, t， J=5. 7Hz) ， 8. 22 (0. 3H, t, J=5. 7Hz) ， 7. 65-8. 07 (2H, m) , 7. 10-7. 30 (5H, m) , 4. 18-4. 40 (2H, m) ， 3. 25-3. 80 (5H, m) ， 3. 20 ( 1 H, m) ， 2. 77 (2H, t, J=7. 5 Hz) ， 2. 34 (2H, t, J=7. 5Hz)， 1. 60-2. 20 (7H， m) 実施例 1 28 1 H-NMR δ (DMS Ο- d 6 ) 10.69 (0.3 Η, s), 10.62 (0.7 Η, s), 8.29 (0.7 H, t, J = 5.7 Hz) , 8.22 (0.3H, t, J = 5.7Hz), 7.65-8.07 (2H, m), 7.10-7.30 (5H, m), 4.18-4. 40 (2H, m), 3.25-3.80 (5H, m), 3.20 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.34 ( 2H, t, J = 7.5Hz), 1.60-2.20 (7H, m) Example 1 28
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 10. 65 ( 1 H， b r-s) ， 8. 92 ( 1 H， b r-s) , 8. 77 (1H, t， J=5Hz) ， 8. 12 (1H, d， J=8. 0Hz) ， 7. 87 (3H， m)， 7. 40-7. 60 (3H， m)， 7. 10-7. 28 (5H， m) ， 4. 27 (1H, dt, J=6Hz) ， 3. 88 (2H， m) ， 3. 0-3. 3 (2H， m) ， 2. 72 (2H, t， J = 8Hz) , 2. 32 (2H, t, J=8Hz) 実施例 1 29 1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 10. 65 (1 H, b rs), 8. 92 (1 H, b rs), 8. 77 (1H, t, J = 5Hz), 8. 12 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.87 (3H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 7.10-7.28 (5H, m), 4.27 (1H, dt, J = 6Hz), 3.88 (2H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8Hz), 2.32 (2H , t, J = 8Hz) Example 1 29
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 10. 65 ( 1 H, br— s) ， 8. 82 ( 1 H， b r-s) , 8. 13 (1H， d, J=8. 2Hz) ， 7. 82 (IH, t, J=5. 8Hz) ， 7. 06-7. 25 (1 OH, m) ， 4. 19 ( 1 H, dt, J=8Hz, 7Hz) ， 3. 38 (2H, s) ， 3. 19 (2H, t, J=6. 5Hz) ， 2. 69 (2H， t, J=8. 7Hz) ， 2. 25 (2H， t， J=8. 7Hz) 実施例 1 30 1 H-NMR δ (DMS O-d 6 ) 10.65 (1 H, br-s), 8.82 (1 H, brs), 8.13 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.82 (IH, t, J = 5.8Hz), 7.06-7.25 (1 OH, m), 4.19 (1H, dt, J = 8Hz, 7Hz), 3.38 (2H , s), 3.19 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.69 (2H, t, J = 8.7Hz), 2.25 (2H, t, J = 8.7Hz) 1 30
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 10. 61 ( 1 H， b r-s) ， 8. 84 ( 1 H, b r-s) ， 7. 70-7. 98 (6H, m) ， 7. 10-7. 30 (5H， m) ， 4. 22 (1H， dt, J=6. 1Hz, 7. 8Hz) , 3. 56 (2H, t, J=6. 8Hz) ， 3. 1-3. 4 (2 H, m) ， 2. 75 (2H, t， J=8. 4Hz) ， 2. 33 (2H， J=8. 4Hz) , 2. 14 (2H， J=8. 4Hz) ， 1. 78 (2H， m) 実施例 1 3 1 1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 10. 61 (1 H, b rs), 8. 84 (1 H, b rs), 7. 70-7. 98 (6H, m), 7. 10 -7. 30 (5H, m), 4.22 (1H, dt, J = 6.1Hz, 7.8Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.1-3. 4 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 8.4Hz), 2.33 (2H, J = 8.4Hz), 2.14 (2H, J = 8.4Hz), 1 . 78 (2H, m) Example 1 3 1
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1 H-NMR δ (DMSO— d6) 10. 64 (1H, b r-s) ， 8. 02 (1H， d, J=8. 3Hz) , 7. 84 (1H, t， J=5. 8Hz) ， 7. 76 (2H， m) ， 7. 50-7. 70 (4H， m) , 7. 10-7. 30 (5H, m) ， 4. 20 ( 1 H, dt， J=6Hz, 8H z) , 3. 28 (1H, m) , 3. 15 (1H， m) ， 2. 90 (2H， m) ， 2. 75 (2H, t， J=8. 4Hz) ， 2. 30 (4H， m) 実施例 1 32 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.64 (1H, b rs), 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, t, J = 5.8 Hz) , 7.76 (2H, m), 7.50-7.70 (4H, m), 7.10-7.30 (5H, m), 4.20 (1H, dt, J = 6Hz, 8H z), 3.28 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.30 (4H , M) Example 1 32
(2 S) — N—ヒドロキシー 3— （ 3—フエ二 ァミノ一 2— (3 フエニルプロピル） ァミノプロパナミ ド ' トリフルォロ酢酸塩 (2 S) — N-hydroxy-3- (3-phenylamino 2- (3-phenylpropyl) aminopropanamide 'trifluoroacetate
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実施例 1 22と類似の方法によって （2 S) —Ν—ベンジルォキシー 3— (3 —フエニルプロパノィル） ァミノ一 2— （3—フエニルプロピル） ァミノプロパ ナミ ドから （2 S) —Ν—ヒドロキシー 3— ( 3 _フエニルプロパノィル） アミ ノー 2— （3—フエニルプロピル） ァミノプロパナミ ド ' トリフルォロ酢酸塩を 調製した。
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(2S) —Ν—Benzyloxy-3- (3-phenylpropanoyl) amino-2- (3-phenylpropyl) aminopropanamide (2S) —Ν— by a method similar to that of Example 22. Hydroxy-3- (3-phenylpropanoyl) amino 2- (3-phenylpropyl) aminopropanamide 'trifluoroacetate Prepared.
1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 11. 22 (1H, br— s) ， 9. 47 (1H, b r-s) ， 9. 08 (2H, b r-s) ， 8. 24 ( 1 H, t, J=5. 7Hz) ， 7. 10-7. 35 (1 OH, m) , 3. 40-3. 70 (2H, m) ， 3. 20-3. 50 ( 1 H, m) , 2. 8 0 (4H, m) ， 2. 61 (2H， t， J=7. 9Hz) ， 2. 39 (2H， t, J=7. 9Hz) , 1. 88 (2H， m) 1 H-NMR δ (DMS O- d 6 ) 11.22 (1H, br-s), 9.47 (1H, brs), 9.08 (2H, brs), 8.24 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.10-7.35 (1 OH, m), 3.40-3.70 (2H, m), 3.20-3.50 (1H, m), 2.80 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.9Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.9Hz), 1.88 (2H, m)
前駆体である （2 S) —N—ベンジルォキシ一 3— （3—フエニルプロパノィ ル） アミノー 2_ ( 3 _フエニルプロピル） ァミノプロパナミ ドは以下のように して製造した。  The precursor (2S) -N-benzyloxy-3- (3-phenylpropanol) amino-2_ (3-phenylpropyl) aminopropanamide was prepared as follows.
(2 S) - N—ベンジルォキシー 2—ァミノ一 3— （3—フエニルプロパノ ィル） ァミノプロパナミ ド ·塩酸塩 （ 1 0 Omg) をメタノール （2m 1) にと かし、 氷冷下に 3-フエニルプロパナール （36mg) およびシァノ水素化ホウ素 ナトリウム （2 Omg) を加えて、 室温で 1 8時間撹拌した。 3時間後にシァノ 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 0mg) を追加した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残 さに水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ別して減圧濃縮し、 目的物を油状物として得 た。 収量 1 23 m g  (2S) -N-benzyloxy-2-amino-3- (3-phenylpropanoyl) Aminopropanamide hydrochloride (10 Omg) is dissolved in methanol (2m1), and the mixture is cooled with ice to give 3-phenyl. Propanal (36 mg) and sodium cyanoborohydride (2 Omg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Three hours later, sodium cyanoborohydride (10 mg) was added. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as an oil. Yield 1 23 mg
1 H-NMR δ (CDC 13) 7. 08-7. 40 (16Η, m) ， 6. 30 (1H, t， J=6Hz) , 4. 83 (2H， m) ， 3. 55 ( 1 H, m) , 3. 35 (1 H, m) ， 3. 06 (1H, t, J=5Hz) ， 2. 90 (2H, m)， 2. 50 (6H, m) ， 1. 64 (2H, m) 実施例 1 33 1 H-NMR δ (CDC 13) 7.08-7.40 (16Η, m), 6.30 (1H, t, J = 6Hz), 4.83 (2H, m), 3.55 (1H , m), 3.35 (1 H, m), 3.06 (1H, t, J = 5 Hz), 2.90 (2H, m), 2.50 (6H, m), 1.64 (2H , m) Example 1 33
実施例 1 32と類似の方法によって、 下記の化合物を調製した。 The following compounds were prepared by a method similar to that of Example 132.
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1 H-NMR δ (DMSO— d 6) 1. 46-1. 69 (4H, m)， 2. 36-2. 41 (2 H, m) , 2. 76-2. 91 (4H, m)， 3. 22-3. 64 (5H， m) , 7. 16-7. 18 (3H， m) , 7. 24-7. 29 (2H, m)， 7. 82-7. 89 (4H, m)， 8. 20 (1H, m)， 9. 44 (1H， s)， 11. 22 (1H, s) 実施例 1 34 1 H-NMR δ (DMSO- d 6 ) 1.46-1.69 (4H, m), 2.36-2.41 (2 H, m), 2.76-2.91 (4H, m) , 3.22-3.64 (5H, m), 7.16-7.18 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.82-7.89 (4H, m) m), 8.20 (1H, m), 9.44 (1H, s), 11.22 (1H, s)
(2 S) 一 2— { [ (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] エタノィル } ァミノ — N—ヒドロキシー 3_ ( 3—フエニルプロパノィル） ァミノプロパナミ ド  (2 S) 1 2— {[(benzyloxycarbonyl) amino] ethanoyl} amino—N-hydroxy-3_ (3-phenylpropanoyl) aminopropanamide
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(2 S) - 2 - {2— [ (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] エタノィル } アミノー 3— （ 3—フエニルプロパノィル） ァミノプロパン酸 （ 1 9 1 m g) を DMF ( 1 m 1 ) に溶かし、 一 5°C下にクロ口ぎ酸イソブチル （ 0. 083 m 1 ) 、 および N—メチルモルホリン （0. 07 1 m l ) を加えて 5分間一 5 で 攪拌した。 次に一 5°C下に 0— t一プチルジメチルシリルヒドロキシルァミン (76mg) を加え、 一 5°Cで 1 5分間、 室温で 20時間攪拌した。 反応混合物に 1 N塩酸 （3m l ) を加えて 30分間攪拌した後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥 剤をろ別し、 減圧濃縮して得られた残さを HPLCで精製した （カラム ： YMC 一 OD S (SH- 363 - 5) 3 cmx 25 cm ;溶媒： （ A液） 0. 1 % T F A/H20 (B液） 0. 1 %T F AZCH3CN ； グラジェント ： （B% : 0→2 0 % ( 30分） → 40 % ( 1 50分） ；流速： 7 m 1ノ分；検出 ： U V 220 n m。 収量 49. 7 m g (26. 3 %) 。 (2S) -2- (2-[(benzyloxycarbonyl) amino] ethanol) Amino-3- (3-phenylpropanol) Dissolve aminopropanoic acid (191 mg) in DMF (1 ml). At 15 ° C, isobutyl chloroformate (0.083 ml) and N-methylmorpholine (0.071 ml) were added, and the mixture was stirred at 15 for 5 minutes. Next, 0-t-butyldimethylsilylhydroxylamine (76 mg) was added at 15 ° C, and the mixture was stirred at 15 ° C for 15 minutes and at room temperature for 20 hours. To the reaction mixture was added 1 N hydrochloric acid (3 ml), stirred for 30 minutes, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. Issued. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by HPLC (column: YMC-ODS (SH-363-5) 3 cm × 25 cm; solvent: (solution A) 0.1% TFA / H 20 (Solution B) 0.1% TF AZCH 3 CN; Gradient: (B%: 0 → 20% (30 min) → 40% (150 min); Flow rate: 7 m 1 min; Detection: UV 220 nm Yield 49.7 mg (26.3%).
1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 10. 67 ( 1 H, s) , 8. 90 (1H， b s) , 7. 99 (1H, d， J = 8Hz) ， 7. 87 ( 1 H, t, J = 6Hz) ， 7. 44 ( 1 H, t, J = 6Hz)， 7. 10-7. 35 (1 OH, m) , 5. 01 (2H, s) , 4. 27 (1H， m) , 3. 63 (2H, t, J = 6Hz) ， 3. 10-3. 35 (2H， m) ， 2. 76 (2H, m) ， 2. 34 (2H, m) 出発物質として用いた （2 S) — 2— {2- [ (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] エタノィル } アミノー 3— ( 3 _フエニルプロパノィル） アミノブロパ ン酸は以下のようにして製造した。 1 H-NMR δ (DMS O-d 6 ) 10.67 (1 H, s), 8.90 (1 H, bs), 7.99 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.87 (1 H , t, J = 6Hz), 7.44 (1H, t, J = 6Hz), 7.10-7.35 (1 OH, m), 5.01 (2H, s), 4.27 (1H , M), 3.63 (2H, t, J = 6Hz), 3.10-3.35 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.34 (2H, m) The (2S) —2- {2-[(benzyloxycarbonyl) amino] ethanol} amino-3- (3-phenylpropanoyl) aminopropanoic acid used was produced as follows.
(A) ( 2 S) — 3—ァミノ _ 2—ベンジルォキシカルボニルァミノプロパン酸ァ リル 塩酸塩  (A) (2 S) — 3-amino_2-benzyloxycarbonylaminopropanolyl hydrochloride
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(S) - 2一べンジルォキシカルボニルアミノ— 3— t—ブトキシカルボニル ァミノプロピオン酸 （ 3 g) を DMF ( 1 0m l ) に溶かし、 氷冷下に炭酸カリ ゥム （2. 0 1 g) および臭化ァリル （ 1. 06 m 1 ) を加えて室温で 24時間 撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 Dissolve (S) -2-1-benzyloxycarbonylamino-3-t-butoxycarbonylaminopropionic acid (3 g) in DMF (10 ml) and add potassium carbonate (2.01) under ice-cooling. g) and aryl bromide (1.06 m 1) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
乾燥剤をろ別し、 減圧濃縮して得られた残さに、 4N塩酸 Zジォキサン （20 m l ) を加えて室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 目的物を油 状物として得た。 収量 2. 6 1 g (89. 4%) 。 The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as an oil. Yield 2.61 g (89.4%).
(B) ( 2 S) 一 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 3— (3—フエニルプロ パノィル） ァミノプロパン酸ァリル (B) (2S) 1-2-benzyloxycarbonylamino-3- (3-phenylpropanol) aryl arylaminopropanoate
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(2 S) — 3—ァミノ一 2—べンジルォキシカルボニルァミノプロパン酸ァリ ル塩酸塩 （0. 86 g) を DMF (6m l ) に溶かし、 氷冷下にジイソプロピル ェチルアミン （ 1 m l ) および塩化 3—フエニルプロピオニル （0. 44m l ) を加えて室温で 20時間攪拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤 をろ別し、 減圧濃縮して得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製した （シリカゲル 50 g ； 溶媒：へキサン—酢酸ェチル （2 ： 1→ 1 ： 1 ) ) 。 収量 1. 03 g (92. 0%) 。  Dissolve (2S) -3-amino-1-arylbenzyl-2-carbonylaminoaminopropanoate (0.86 g) in DMF (6 ml) and diisopropylethylamine (1 ml) under ice-cooling. And 3-phenylpropionyl chloride (0.44 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 g; solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1 → 1: 1)). Yield 1.03 g (92.0%).
1 H-NMR 8 (CDC 1 3) 7. 01-7. 40 (1 OH, m) , 5. 86 (3H, m) , 5. 32 (1H, d, J = 17Hz) ， 5. 26 (1H， d， J=10Hz) ， 5. 10 (2H， S) , 4. 62 (2H, m) ， 4. 38 (1H, dt, J = 5, 7Hz) ， 3. 64 (2H, t， J = 5. 7Hz) ， 2. 91 (2H, t， J = 8Hz) ， 2. 44 (2H， t, J = 8Hz) (C) (2 S) — 2—ァミノ一 3— (3—フエニルプロパノィル） ァミノプロパン 酸ァリル■臭酸塩 1 H-NMR 8 (CDC 1 3) 7. 01-7. 40 (1 OH, m), 5. 86 (3H, m), 5. 32 (1H, d, J = 17Hz), 5. 26 ( 1H, d, J = 10Hz), 5.10 (2H, S), 4.62 (2H, m), 4.38 (1H, dt, J = 5, 7Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 8 Hz), 2.44 (2H, t, J = 8 Hz) (C) (2 S) — 2-amino-1 3 — (3-f Enylpropanoyl) amarylpropanoic acid allyl dibromide
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(2 S) 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 3— (3—フエニルプロパ ノィル） ァミノプロパン酸ァリル （ 1. 03 g) を氷冷下、 25%臭化水素ノ酢 酸 （ 1 0m l ) に溶かし、 室温で、 2時間攪拌した。 反応混合物にエーテルを加 え、 生じた沈殿をろ取した。 収量 959mg (定量的） 。  (2S) 1-2-Benzyloxycarbonylamino-3- (3-phenylpropanol) Amylpropanoate (1.03 g) was added to 25% hydrogen brominoacetic acid (10 ml) under ice-cooling. Dissolved and stirred at room temperature for 2 hours. Ether was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was collected by filtration. Yield 959 mg (quantitative).
1 H-NMR δ (DM S 0- d 6) 8. 37 (3H， m) ， 8. 17 (1H， t， J = 6 Hz) ， 7. 10-7. 30 (5H, m) ， 5. 92 (1H， t dd, J = 5. 5， 17， 1 OH z) ， 5. 37 (1H， t dd, J= 1. 6， 1. 5， 17Hz) ， 5. 27 (1H, t dd, J =1. 5， 1. 5, 10Hz) , 4. 65 (2H， m) ， 4. 13 (1H, m) , 3. 51 (2H, m) , 2. 79 (2H， t, J = 8Hz) ， 2. 40 (2H， t, J = 8Hz) 1 H-NMR δ (DM S 0- d 6 ) 8.37 (3H, m), 8.17 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10-7.30 (5H, m), 5 .92 (1H, tdd, J = 5.5, 17, 1OHz), 5.37 (1H, tdd, J = 1.6, 1.5, 17Hz), 5.27 (1H, t dd, J = 1.5, 1.5, 10 Hz), 4.65 (2H, m), 4.13 (1H, m), 3.51 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 8Hz), 2.40 (2H, t, J = 8Hz)
(D) ( 2 S ) - 2 - { 2 - [ (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] エタノィ ル} アミノー 3— （3—フエニルプロパノィル） ァミノプロパン酸ァリル (D) (2 S)-2-{2-[(benzyloxycarbonyl) amino] ethanol} amino-3- (3-phenylpropanoyl) amaryl propanoyl
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(2 S) — 2—ァミノ一 3— ( 3—フエニルプロパノィル） ァミノプロパン酸 ァリル '臭酸塩 （200mg) を DMF (2m l ) に溶かし、 氷冷下、 N—ベン ジルォキシカルボニルグリシン （ 1 29mg) 、 HOB t (83mg) 、 WSC- HC 1 ( 1 1 8 m g) およびトリェチルアミン （0 · 087 m l ) を加えて室温 で 1時間攪拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 0%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤をろ別し、 減圧濃縮して得られた 残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで精製した （シリカゲル 25 g ； 溶 媒： クロ口ホルム一メタノール （ 1 00 ： 1→50 ： 1→20 ： 1 ) ) 。 収量 2 38m g (90. 8%) 。 (2 S) — 2-Amino-3- (3-phenylpropanoyl) arnylpropanoyl aryl 'bromide (200 mg) is dissolved in DMF (2 ml), and N-benzyloxycarbonyl is dissolved under ice-cooling. Glycine (1 29mg), HOBt (83mg), WSC- HC1 (118 mg) and triethylamine (0.087 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (silica gel 25 g; solvent: chloroform-form-methanol (100: 1 → 50: 1 → 20: 1). )). Yield 238 mg (90.8%).
1 H-NMR δ (CDC 13) 7. 10-7. 40 (1 OH, m) ， 7. 04 (1H, d, J = 6. 5Hz) ， 5. 89 (2H, m) ， 5. 37 ( 1 H， t d d， J= 1. 6, 1. 5， 17 Hz) ， 5. 35 (1H, m) , 5. 27 (1H， tdd, J= 1. 5， 1. 5, 10Hz) ， 5. 12 (2H, S) ， 4. 60 (3H, m) , 3. 83 (2H， d， J = 5. 7Hz) , 3. 65 (2H, m) ， 2. 92 (2H, t, J = 8Hz)， 2. 47 (2H, t， J = 8Hz) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 7. 10-7. 40 (1 OH, m), 7. 04 (1H, d, J = 6. 5Hz), 5. 89 (2H, m), 5. 37 (1H, tdd, J = 1.6, 1.5, 17Hz), 5.35 (1H, m), 5.27 (1H, tdd, J = 1.5, 1.5, 10Hz) , 5.12 (2H, S), 4.60 (3H, m), 3.83 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.65 (2H, m), 2.92 (2H, t) , J = 8Hz), 2.47 (2H, t, J = 8Hz)
(E) ( 2 S) - 2 - {2 - [ (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] エタノィ ノレ } アミノー 3— (3—フエニルプロパノィル） ァミノプロパン酸 (E) (2 S)-2-{2-[(benzyloxycarbonyl) amino] ethanol} amino-3- (3-phenylpropanoyl) aminopropanoic acid
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(2 S) 2— {2— [ (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] エタノィル } アミノー 3 ( 3—フエニルプロパノィル） ァミノプロパン酸ァリル （200 m g) をジォキサン （4m l ) に溶かし、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム （27mg) およびモルホリン （0. 1 1 2m l ) を加えて室温で 5分間 攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残さを水にとかしてエーテルで洗浄した。 水層を 1 N塩酸で p H 2とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤をろ別して減圧濃縮し、 目的物 を油状物として得た。 収量 1 9 l mg (定量的） 。 実施例 1 34と類似の方法によって下記の化合物を調製した (2 S) 2- {2-[(benzyloxycarbonyl) amino] ethanol} Amino-3 (3-phenylpropanol) Amylpropanoate (200 mg) was dissolved in dioxane (4 ml), and tetrakistriphenyl was dissolved. Phosphine palladium (27 mg) and morpholine (0.112 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water and washed with ether. The aqueous layer was adjusted to pH 2 with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with saturated saline And dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as an oil. Yield 19 l mg (quantitative). The following compounds were prepared by a method analogous to Example 134.
実施例 1 35 Example 1 35
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1 H-NMR δ (DMSO- d 6) 10. 63 (1H, b r-s) ， 8. 84 (1H, b r-s) ， 8. 33 (1H， t， J=5. 7Hz) ， 7. 47 (1H, d， J = 8Hz) ， 7. 20 -7. 35 (1 OH, m) ， 5. 00 (2H， s) ， 4. 23 (2H, d， J=5. 7Hz) ， 3. 85 (1H, td， J=8. 6Hz, 6Hz) , 2. 16 (2H, m) ， 1. 80 (2H， m) 実施例 1 36 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.63 (1H, brs), 8.84 (1H, brs), 8.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.47 ( 1H, d, J = 8 Hz), 7.20-7.35 (1 OH, m), 5.00 (2H, s), 4.23 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.85 (1H, td, J = 8.6Hz, 6Hz), 2.16 (2H, m), 1.80 (2H, m)
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1 H-NMR δ (DMSO— d6) 10. 59 (1H, b r-s) ， 8. 84 ( 1 H, b r-s) ， 7. 80 (1H， t， J=5. 5Hz) ， 7. 43 (1H， d, J=8. 3Hz) ， 7. 12-7. 35 (1 OH, m) ， 5. 00 (2H, s) ， 3. 81 (1H, t d, J=8. 5Hz, 6. 4Hz) ， 2. 98 (2H， m) ， 2. 78 (2H， t, J=7. 7Hz) , 2. 32 (2H， t, J=7. 7Hz) , 1. 43 (4H, m) 実施例 1 37 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.59 (1H, brs), 8.84 (1H, brs), 7.80 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.12-7.35 (1 OH, m), 5.00 (2H, s), 3.81 (1H, td, J = 8.5Hz, 6.4Hz), 2.98 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.7Hz), 1.43 (4H, m) Example 1 37
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 10. 60 (1H, s) ， 8. 84 (IHb r-s)， 8. 03 (1H, t, J=5. 3Hz) ， 7. 44 (1 H, d， J=8Hz) ， 7. 10-7. 40 (1 OH, m) ， 4. 99 (2H, s) ， 3. 82 ( 1 H, t d, J=8Hz, 6Hz) ， 3. 40 (2H， s)， 2. 99 (2H, t d, J=6. 5Hz, 6Hz) , 1. 45 (4H， m) 実施例 1 38 1 H-NMR δ (DMS O-d 6 ) 10.60 (1H, s), 8.84 (IHb rs), 8.03 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.44 (1 H , d, J = 8 Hz), 7.10-7.40 (1 OH, m), 4.99 (2H, s), 3.82 (1 H, td, J = 8 Hz, 6 Hz), 3.40 (2H, s), 2.99 (2H, td, J = 6.5Hz, 6Hz), 1.45 (4H, m) Example 1 38
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 10. 62 (1H, b r-s) ， 8. 83 (1H, b r-s) ， 8. 03 (1H, t， J=5. 3Hz) , 7. 52 (1H, d， J=8Hz) , 7. 10- 7. 40 (1 OH, m) ， 5. 00 (2H, s) ， 3. 87 (1H, t d, J=8Hz, 6Hz) 3. 37 (2H, s) ， 3. 02 (2H, m)， 1. 68 (2H， m) 実施例 1 39 1 H-NMR δ (DMS O-d 6 ) 10.62 (1H, brs), 8.83 (1H, brs), 8.03 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8Hz), 7.10- 7.40 (1 OH, m), 5.00 (2H, s), 3.87 (1H, td, J = 8Hz, 6Hz) 3.37 (2H, s), 3.02 (2H, m) , 1.68 (2H, m) Example 1 39
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 2. 27-2. 69 (4H， m) ， 3. 11-3. 24 (2H, m) , 4. 23 (1H， m) ， 4. 94 (2H， s) ， 7. 09-7. 31 ( 11 H, m) , 7. 84 (1H, m) , 8. 75 (1H, s)， 10. 60 (1H, s) 実施例 1 40 1 H-NMR δ (DMS O-d 6 ) 2.27-2.69 (4H, m), 3.11-3.24 (2H, m), 4.23 (1H, m), 4.94 (2H, s), 7.09-7.31 (11H, m), 7.84 (1H, m), 8.75 (1H, s), 10.60 (1H, s) Example 1 40
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1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 10. 72 (1H， b) , 8. 85 (1H， b r s) ， 7. 93 (1H， t， J=6Hz) , 7. 1-7. 4 (11 H， m) ， 5. 03 (2H， s) 4. 02 (1H, dt, J=8Hz) ， 3. 20 (2H, ra)， 2. 80 (2H, t， J=8Hz) 2. 35 (2H， t, J=8Hz) 実施例 14 1 1 H-NMR δ (DMS O-d 6 ) 10.72 (1H, b), 8.85 (1H, brs), 7.93 (1H, t, J = 6 Hz), 7.1-7.4 (11 H, m), 5.03 (2H, s) 4.02 (1H, dt, J = 8 Hz), 3.20 (2H, ra), 2.80 (2H, t, J = 8 Hz) 2 . 35 (2H, t, J = 8Hz) Example 14 1
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1 H-NMR δ (DMS Ο- d 6) 10. 70 ( 1 Η, b) , 8. 86 ( 1 Η, b r s) ， 7. 93 (IH, t, J=6Hz) , 7. 1-7. 4 ( 11 Η, m) , 5. 01 (2Η， s) 4. 00 (1Η， dt, J=8Hz) ， 3. 20 (2Η， m) ， 2. 77 (2H， t， J=8Hz) 2. 34 (2H， t, J=8Hz) 実施例 142 1 H-NMR δ (DMS Ο- d 6 ) 10.70 (1 Η, b), 8.86 (1 Η, brs), 7.93 (IH, t, J = 6 Hz), 7.1-7 .4 (11Η, m), 5.01 (2Η, s) 4.00 (1Η, dt, J = 8Hz), 3.20 (2Η, m), 2.77 (2H, t, J = 8Hz) 2.34 (2H, t, J = 8Hz) Example 142
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1 H-NMR δ (DMSO - d6) 10. 69 ( 1 H, b r-s) , 8. 85 ( 1 H， b r-s) ， 7. 87 (IH, t， J=5. 5Hz) ， 7. 1-7. 4 (11 H， m) ， 4. 98 (2 1 H-NMR δ (DMSO - d 6) 10. 69 (1 H, b rs), 8. 85 (1 H, b rs), 7. 87 (. IH, t, J = 5 5Hz), 7. 1-7. 4 (11 H, m), 4.98 (2
H, s) ， 3. 98 (IH, dt, J=8Hz) , 2. 81 (2H, m) ， 2. 56 (2H， m) ， 2. 06 (2H, t, J=7Hz) ， 1. 48 (4H， m) 実施例 143 H, s), 3.98 (IH, dt, J = 8 Hz), 2.81 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.06 (2H, t, J = 7 Hz), 1 . 48 (4H, m) Example 143
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1 H-NMR δ (DMSO- d 6) 10. 68 (1H, br— s) , 8. 83 (1H， b r-s) ， 7. 82 (1H， t, J=6Hz)， 7. 1-7. 4 (11 H, m) ， 4. 99 (2H， s)， 3. 98 (1H， dt， J=8Hz, 6. 5Hz) ， 3. 25 (2H, m) ， 2. 50 (2H, m) ， 2. 02 (2H， t, J=7Hz) ， 1. 52 (2H， m) ， 1. 43 (2H， m) ， 1. 23 (6H, m) 実施例 144 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.68 (1H, br-s), 8.83 (1H, brs), 7.82 (1H, t, J = 6 Hz), 7.1-7 .4 (11 H, m), 4.99 (2H, s), 3.98 (1H, dt, J = 8 Hz, 6.5 Hz), 3.25 (2H, m), 2.50 (2H, s) m), 2.02 (2H, t, J = 7 Hz), 1.52 (2H, m), 1.43 (2H, m), 1.23 (6H, m)
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1 H-NMR δ (DMSO - d6) 10. 61 (1H, br— s) ， 8. 87 (1H， b r-s) ， 7. 80 (1H, t， J=5. 5Hz) ， 7. 51 (1H, d, J=8. 0Hz) , 7. 10-7. 40 (1 OH, m) , 5. 00 (2H, s) , 3. 84 (1H, t d， J=8. 3Hz, 6Hz) ， 3. 01 (2H, m) ， 2. 79 (2H, t， J=7. 7Hz) ， 2. 33 (2H, t, J=7. 7Hz) , 1. 65 (2H， m) 実施例 145 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.61 (1H, br-s), 8.87 (1H, brs), 7.80 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.40 (1 OH, m), 5.00 (2H, s), 3.84 (1H, td, J = 8.3 Hz, 6Hz ), 3.01 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.7Hz), 1.65 (2H, m) Example 145
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1 H-NMR δ (DMSO— d6) 10. 62 (1H， b r-s) , 8. 83 ( 1 H， b r-s) ， 7. 89 (IH, t， J=5. 5Hz) ， 7. 45 (IH, d， J=8Hz) ， 7. 1 0-7. 40 (1 OH, m) ， 5. 00 (2H, s)， 3. 83 (IH, m) ， 3. 22 (2H， m) ， 2. 67 (2H, t, J=7. 5Hz) ， 2. 06 (2H, m) ， 1. 77 (2H， m) 実施例 146 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 10.62 (1H, brs), 8.83 (1H, brs), 7.89 (IH, t, J = 5.5 Hz), 7.45 (IH, d, J = 8Hz), 7.10-7.40 (1 OH, m), 5.00 (2H, s), 3.83 (IH, m), 3.22 (2H, m ), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.06 (2H, m), 1.77 (2H, m)
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1 H-NMR δ (DMSO- d 6) 10. 65 (IH, b r-s) ， 8. 85 ( 1 H, b r-s) , 8. 01 (IH, d， J=8Hz) ， 7. 86 ( 1 H, t, J=6Hz) , 7. 10- 7. 40 (1 IH, m) ， 4. 98 (2H， s) , 4. 24 ( 1 H, d t, J = 6Hz， 8H z) ， 3. 20-3. 50 (4H， m) ， 2. 77 (2H, t， J=7. 7Hz) ， 2. 31 (4H, m) 実施例 147 1 H-NMR δ (DMSO- d 6) 10. 65 (IH, b rs), 8. 85 (1 H, b rs), 8. 01 (IH, d, J = 8Hz), 7. 86 (1 H, t, J = 6 Hz), 7.10-7.40 (1 IH, m), 4.98 (2H, s), 4.24 (1 H, dt, J = 6 Hz, 8 Hz), 3 20-3. 50 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.31 (4H, m) Example 147
実施例 1と類似の方法によって、 下記化合物を得た。
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The following compound was obtained by a method similar to that of Example 1.
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1 H-NMR δ (DMSO— d 6) 1. 64- 1. 95 (m, 2H) ， 2. 18 (m， 2 H) , 3. 45 (s， 2H) ， 4. 14 (m, 1 H) , 7. 15-7. 33 (m， 5H) ， 8. 3 0 (d, 2H, J = 8. 3Hz) ， 10. 69 (s, 1 H) 実施例 148 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.64 1.95 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 4.14 (m, 1 H), 7.15-7. 33 (m, 5H), 8.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 10.69 (s, 1H) Example 148
(4 R) — 5— (ヒドロキシァミノ） 一 4一 { [ 1 0— （4—ヒドロキシフエ二 ル） デカノィル] アミノ} — 5—ォキソペンタン酸 ナトリウム塩  (4 R) — 5— (Hydroxyamino) 1-4 1 {[10 — (4-Hydroxyphenyl) decanoyl] amino} — 5-oxopentanoic acid sodium salt
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実施例 2に記載の方法と類似の方法によって （4 R) — 5— （ヒドロキシアミ ノ） 一 4一 { [ 1 0— （4ーヒドロキシフエニル） デカノィル] アミノ} - 5 - ォキソペンタン酸 （4. 0 g) から （4 R) — 5— （ヒドロキシァミノ） 一4一 { [ 1 0— (4—ヒドロキシフエニル） デカノィル] ァミノ） 一 5—ォキソペンタ ン酸 ナトリウム塩を 4. 0 g得た。  According to a method similar to that described in Example 2, (4R) -5- (hydroxyamino) 1-41 {[10- (4-hydroxyphenyl) decanoyl] amino} -5-oxopentanoic acid (4 From 4.0 g), 4.0 g of (4R) -5- (hydroxyamino) 1-41-[[10- (4-hydroxyphenyl) decanoyl] amino) -15-oxopentanoic acid sodium salt was obtained. Was.
1 H-NMR δ (DMSO- d 6) 1. 21 (b r-s, 1 OH) , 1. 33-1. 55 (m， 4H) ， 1. 62-1. 82 (m, 2H)， 1. 96 (t， 2H, J = 6. 5Hz) , 2. 0 6 (t， 2H, J = 6. 8Hz) ， 2. 43 (t， 2H, J = 7. 6Hz) ， 4. 05 (m， 1 H)， 6. 06 (d， 2H， J = 8. 1Hz) ， 6. 93 (d， 2H, J = 8. 1Hz) ， 8. 4 2 (b r-s, 1H) ， 10. 05 (b r-s, 2H) 実施例 149 (4 R) - 4 { 1 0- [3— （アミノメチル） フエニル] デカノィル} ァ ノ〕 一 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸 ナトリウム塩 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.21 (b rs, 1 OH), 1.33-1.55 (m, 4H), 1.62-2.82 (m, 2H), 1. 96 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.06 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.43 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 4.05 (m, 1H), 6.06 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.42 (b rs, 1H), 10.05 (b (rs, 2H) Example 149 (4R) -4 {10- [3- (Aminomethyl) phenyl] decanoyl] ano] -15- (hydroxyamino) -15-oxopentanoic acid sodium salt
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実施例 2に記載の方法と類似の方法によって （4 R) -4- 〔 { 1 0- [3 - (アミノメチル） フエニル] デカノィル} ァミノ〕 一 5— (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソペンタン酸 （2. 7 g) から （4R) —4— 〔 { 1 0— [3— （アミ ノメチル） フエニル] デカノィル} ァミノ〕 一 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5— ォキソペンタン酸 ナトリウム塩を 2. 3 g得た。  (4R) -4-[{10- [3- (aminomethyl) phenyl] decanoyl} amino] -15- (hydroxyamino) -15-oxopentanoic acid by a method similar to that described in Example 2. From (2.7 g), (4R) —4 — [{10— [3- (aminomethyl) phenyl] decanoyl} amino] -15- (hydroxyamino) -15-oxopentanoic acid sodium salt was obtained by adding 2.3 g obtained.
H-NMR δ (CD OD ) 1. 30 (b r-s, 1 OH) ， 1. 50—1. 58 (： m, 4H) ， 1, 88-2. 02 (m, 2H) ， 2. 12-2. 32 (m, H) ， 2. 59 (t， 2 H, J = 7. 5Hz) ， 3. 76 (s， 2H) , 4. 18 (dd， 1 H， J = 6. 2Hz, 8. 3 Hz) ， 7. 00-7. 28 (m， 4H) 実施例 1 50  H-NMR δ (CD OD) 1.30 (b rs, 1 OH), 1.50—1.58 (: m, 4H), 1, 88-2.02 (m, 2H), 2.12- 2.32 (m, H), 2.59 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.76 (s, 2H), 4.18 (dd, 1H, J = 6.2 Hz, 8 3 Hz), 7.00-7.28 (m, 4H)
( 2 R S ) — N 1 -ヒドロキシー 2— [ (3— { [ィミノ （フエネチルァミノ） メ チル] アミノ} プロパノィル） ァミノ] プロパナミ ド (2 RS) — N 1 -Hydroxy 2— [(3— {[imino (phenethylamino) methyl] amino] propanoyl) amino] propanamide
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実施例 1の第一節に記載の方法と類似の方法によって、 ベンジル Ν— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] — 8—メチル— 6, 9—ジォキソー 1 2—フ ェニル— 1 1一ォキサ— 2， 7， 1 0—トリァザドデカンイミ ドイル） 一 Ν— (3—フエニルプロピル） 力ルバメート （ 1 33mg) から （2 RS) —N】ーヒ ドロキシ一 2— [ (3— { [イミノ （フエネチルァミノ） メチル] ァミノ） プロ パノィル） ァミノ] プロパナミ ドを 77mg得た。 By a method similar to that described in the first section of Example 1, benzyl Ν — {[(benzyloxy) carbonyl] —8-methyl-6,9-dioxo 12-phenyl—11-oxo- 7,10—triazadodecaneimidyl) mono- (3-phenylpropyl) olebamate (133 mg) to (2 RS) —N] -hydroxy-1 2-— [(3— {[imino (phenethylamino ) Methyl] amino) Pro Panyl) amino] 77 mg of propanamide was obtained.
1 H-NMR 8 (CD3〇D) 1. 35 (d, 3H， J = 7. 2Hz) , 1. 79-1. 98 (m, 4H) ， 2. 29-2. 35 (m, 2H) ， 2. 68 (t, 2H, J = 8. 1Hz) ， 3. 15-3. 25 (m, 4H) , 4. 27 (q， 1 H, J = 7. 2Hz) ， 7. 13— 7. 29 (m, 5H) 出発物質として用いたベンジル N— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] 一 8—メチル一 6, 9—ジォキソ一 1 2—フエニル一 1 1—ォキサ一 2， 7, 1 0 —トリァザドデカンイミ ドイル } — N— （3—フエニルプロピル） 力ルバメート は以下のようにして調製した。 1 H-NMR 8 (CD 3 〇D) 1.35 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.79-1.98 (m, 4H), 2.29-2.35 (m, 2H ), 2.68 (t, 2H, J = 8.1Hz), 3.15-3.25 (m, 4H), 4.27 (q, 1H, J = 7.2Hz), 7.13 7. 29 (m, 5H) Benzyl N — {[(benzyloxy) carbonyl] -18-methyl-1 6,9-dioxo-1 12-phenyl-1 1 1-oxa-1,2,7,10 used as starting material —Triazadodecaneimidyl} — N— (3-Phenylpropyl) caprate was prepared as follows.
(A) N—べンゾィルー N' — （3—フエニルプロピル） チォゥレア  (A) N—Benzoru N '— (3-Phenylpropyl) thioperea
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3—フエニルプロピルアミン （ 1 5 g) を 1， 2—ジクロロエタン （ 1 50m 1 ) に溶解し、 ベンゾィルイソチオシァネート （27. 2 g) を滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ — (固定相 ： シリカゲル 60、 70— 230メッシュ、 1 k g、 移動相：へキサ ンノ酢酸ェチル = 6Z 1 ) で精製することによって、 N—ベンゾィル _Ν' — (3—フエニルプロピル） チォゥレアを 3 1. 4 g得た。  3-Phenylpropylamine (15 g) was dissolved in 1,2-dichloroethane (150 ml), benzoylisothiocyanate (27.2 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography — (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 1 kg, mobile phase: ethyl hexanoacetate = 6Z 1) to give N-benzoyl Ν '-(3-Phenylpropyl) thioperia was obtained in an amount of 31.4 g.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 99— 2. 10 (m, 2H) ， 2. 73 (t, 2H, J = 7. 5Hz) ， 3. 68— 3. 75 (m， 2H) ， 7. 16— 7. 24 (m, 3H) ， 7. 2 5— 7. 32 (m, 2H) ， 7. 45-7. 52 (m, 2H) , 7. 60 (m, 1 H) ， 7. 79 —7. 85 (m, 2H) , 9. 12 (s， 1 H) ， 10. 80 (s, 1 H) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 99- 2. 10 (m, 2H), 2. 73 (t, 2H, J = 7. 5Hz), 3. 68- 3. 75 (m, 2H) , 7.16—7.24 (m, 3H), 7.25—7.32 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.60 (m, 1H) , 7.79 — 7.85 (m, 2H), 9.12 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H)
(B) N— （3—フエニルプロピル） チォゥレア
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(B) N— (3-phenylpropyl) thiourea
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N—ベンゾィルー N' — （3—フエニルプロピル） チォゥレア （3 1. 4 g) をメタノール （50m l ) と THF ( 1 00m l ) の混合溶媒に溶解し、 炭酸力 リウム （34. 3 g) を加えて、 2時間加熱還流した。 炭酸カリウムを濾過して 除き、 溶媒を減圧留去した後に、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （固定相 ： シリカゲル 60、 70— 230メッシュ、 400 g、 移動相 ： へキサンノ酢酸ェチル = 1 1 ) で精製することによって、 N— (3—フエニルプロピル） チォゥレアを 1 9. 2 g得た。  N-Benzyl N '— (3-phenylpropyl) thiopurea (31.4 g) was dissolved in a mixed solvent of methanol (50 ml) and THF (100 ml), and potassium carbonate (34.3 g) was dissolved. Was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The potassium carbonate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 400 g, mobile phase: ethyl hexanoacetate = 11). As a result, 19.2 g of N— (3-phenylpropyl) thioperia was obtained.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 89- 1. 99 (m， 2H) ， 2. 69 (t, 2H， J = 7. 7Hz) , 3. 11 (b r-s, 2H) , 5. 84 (b r— s， 2H) ， 6. 49 (b r — s, 1H) ， 7. 15-7. 24 (m, 3H) , 7. 24-7. 32 (m, 2H) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 89- 1. 99 (m, 2H), 2. 69 (t, 2H, J = 7. 7Hz), 3. 11 (b rs, 2H), 5. 84 (br—s, 2H), 6.49 (br—s, 1H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.24-7.32 (m, 2H)
(C) 1一 （3— { [イミノ （メチルスルファニル） メチル] アミノ} プロピル） ベンゼン (C) 1- (3-{[imino (methylsulfanyl) methyl] amino} propyl) benzene
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N— （3 _フエニルプロピル） チォゥレア （ 1 9. 2 g ) をアセトン （250 m 1 ) に溶解し、 炭酸カリゥム （ 1 7. 8 g) を加えた。 これにヨウ化メチル ( 1 . 0 g) を氷水冷下で滴下した後に、 室温まで昇温して 3時間撹拌後、 2日 間室温で静置した。 炭酸カリウムを濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をク ロロホルムとへキサンの混合溶媒から再結晶することによって、 1一 （ 3— { [イミノ （メチルスルファニル） メチル] アミノ} プロピル） ベンゼンを 1 5. 1 g得た。 N- (3_phenylpropyl) thioperia (19.2 g) was dissolved in acetone (250 ml), and potassium carbonate (17.8 g) was added. After methyl iodide (1.0 g) was added dropwise thereto under cooling with ice water, the mixture was heated to room temperature, stirred for 3 hours, and allowed to stand at room temperature for 2 days. The potassium carbonate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixed solvent of chloroform and hexane to give a solution of 3- (3- 15.1 g of {[imino (methylsulfanyl) methyl] amino} propyl) benzene was obtained.
1 H-NMR δ (CDC 13) 1. 85-1. 95 (m, 2H) , 2. 31 (s， 3H) , 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 85-1. 95 (m, 2H), 2. 31 (s, 3H),
2. 68 (t， 2H, J = 8. 1Hz) ， 3. 32 (t, 2H， J = 6. 8Hz) ， 7. 15— 7. 22 (m, 3H) ， 7. 23-7. 32 (m, 2H) 2.68 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.32 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 7.15—7.22 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 2H)
(D) ベンジル N— [ { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] イミノ} (メチルス ルファニル） メチル] — N— (3—フエニルプロピル） 力ルバメート (D) Benzyl N — [{[(benzyloxy) carbonyl] imino} (methylsulfanyl) methyl] —N— (3-phenylpropyl) caprate
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1 - (3— { [イミノ （メチルスルファニル） メチル] アミノ} プロピル） ベ ンゼン （ 1 3. 3 g) と炭酸水素ナトリウム （ 53. 8 g) を塩化メチレン （ 1 50m l ) と水 （ 1 50m l ) に加えた。 これに氷水冷下で塩化べンジルォキシ カルボニル （65. 5 g) を加えた後に室温まで昇温し、 1 5時間撹拌した。 水 を加えてクロ口ホルムで抽出し、 有機層を 1 N—塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過 して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （固 定相： シリカゲル 60、 70— 2 30メッシュ、 1. 5 k g、 移動相：へキサン /酢酸ェチル =4ノ 1 ) で精製した。 得られた粗精製物の 1 8. 5 gと炭酸水素 ナトリウム （6. 89 g) を塩化メチレン （ 50m 1 ) と水 （ 1 00m 1 ) に加 えた。 これに氷水冷下で塩化べンジルォキシカルボニル （8. 3 9 g) を加えた 後に室温まで昇温し、 1 5時間撹拌した。 水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 有 機層を 1 N—塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （固定相 ： シリ力ゲル 60、 200 -4 00メッシュ、 700 g、 移動相 ：へキサン Z酢酸ェチル = 6ノ 1 ) で精製する ことによってベンジル N— [ { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] イミノ} (メチルスルファニル） メチル] — N— (3—フエニルプロピル） 力ルバメート 1 0. 2 gを得た。 1- (3 — {[Imino (methylsulfanyl) methyl] amino} propyl) Benzene (13.3 g) and sodium bicarbonate (53.8 g) were treated with methylene chloride (150 ml) and water (150 ml). l). Under ice-water cooling, benzyloxycarbonyl chloride (65.5 g) was added thereto, followed by heating to room temperature and stirring for 15 hours. Water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (solid phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 1.5 kg, mobile phase: hexane / ethyl acetate = 4) No. 1). 18.5 g of the obtained crude product and sodium hydrogencarbonate (6.89 g) were added to methylene chloride (50 ml) and water (100 ml). Under ice-cooling, benzyloxycarbonyl chloride (8.39 g) was added thereto, followed by heating to room temperature and stirring for 15 hours. Water is added and the mixture is extracted with black hole form. The organic layer is washed with 1N-hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and dried over anhydrous Dried over magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 200-400 mesh, 700 g, mobile phase: hexane Z ethyl acetate = Purification by 6-1) yielded 10.2 g of benzyl N — [{[(benzyloxy) carbonyl] imino} (methylsulfanyl) methyl] —N— (3-phenylpropyl) caprate.
1 H-NMR 8 (CDC 13) 1. 90-2. 00 (m, 2H) ， 2. 36 (s， 3H) ， 2. 59 (t, 2H, J = 7. 7Hz) ， 3. 62 (t， 2H， J = 7. 7Hz) , 5. 05 (s, 2H) ， 5. 07 (s, 2H) ， 7. 12-7. 42 (m, 15H) 1 H-NMR 8 (CDC 1 3) 1. 90-2. 00 (m, 2H), 2. 36 (s, 3H), 2. 59 (t, 2H, J = 7. 7Hz), 3. 62 (t, 2H, J = 7.7Hz), 5.05 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.12-7.42 (m, 15H)
(E) ベンジル N— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] — 8—メチル _ 6， 9 ージォキソ一 1 2—フエ二ルー 1 1一ォキサ一 2 , 7 , 1 0—トリァザドデカン イミ ドイル） — N— （3—フエニルプロピル） 力ルバメート (E) Benzyl N— {[(benzyloxy) carbonyl] — 8-Methyl_6,9-dioxo- 1 2 —Fenil 1 11-Oxa1-2,7,10-triazadodecane imidoyl) — N— (3 —Phenylpropyl) olebamate
Figure imgf000170_0001
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N— [ { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] イミノ} (メチルスルファニル） メチル] —N— （3—フエニルプロピル） 力ルバメート （ 1. 43 g) をァセト 二トリル （30m l ) に溶解し、 これに実施例 1の第 2節に記載の方法と類似の 方法によって調製した 4一アミノー N— { ( 1 R S) - 2 - [ (ベンジルォキ シ） ァミノ] 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル } ブタンアミ ド 塩酸塩 （0. 9 5 g) とトリエチルァミン （0. 3 1 g) を加え、 50°Cで 5時間撹拌した。 1 N—塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （固定相： シ リカゲル 60 F 2 54 ：移動相： クロ口ホルム//メタノール = 20/ 1 ) で精製 することによってベンジル N— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] — 8—メ チル— 6， 9—ジォキソ— 1 2—フエ二ルー 1 1一ォキサ一 2 , 7， 1 0—トリ ァザドデカンイミ ドイル } -N- (3—フエニルプロピル） 力ルバメートを 1 3 3mg得た。 N — [{[(benzyloxy) carbonyl] imino} (methylsulfanyl) methyl] —N— (3-phenylpropyl) capillate (1.43 g) is dissolved in acetate nitrile (30 ml), and 4-Amino-N — {(1RS) -2-[(benzyloxy) amino] -11-methyl-2-oxoethyl} butanamide hydrochloride (prepared by a method similar to that described in Section 2 of Example 1) 0.9 5 g) and triethylamine (0.31 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 5 hours. After adding 1N-hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel preparative thin-layer chromatography (stationary phase: silica gel 60 F254: mobile phase: chloroform / methanol = 20/1). Purification yields benzyl N — {[(benzyloxy) carbonyl] —8—methyl—6,9—dioxo—12—phenyi 1 1—oxa 1,2,7,10—triazadodecaneimidyl} —N -133 mg of (3-phenylpropyl) caprate were obtained.
1 H-NMR 8 (CDC 1 3) 1. 23 (d， 3H, J = 7. OHz) , 1. 60-1. 95 (m， 4H) ， 2. 56 (t, 2H, J = 7. 5Hz) , 3. 05-3. 33 (m， 2H) ， 3. 55— 3. 75 (m， 2H) , 4. 27 (m, 2H) ， 4. 84 (s， 2H)， 5. 10 (s， 2H) , 5. 12 (s， 2H) ， 6. 69 (s, 1 H)， 6. 95-7. 50 (m, 21 H)， 9. 81 (s， 1H) 実施例 1 5 1 1 H-NMR 8 (CDC 1 3) 1. 23 (d, 3H, J = 7. OHz), 1. 60-1. 95 (m, 4H), 2. 56 (t, 2H, J = 7. 5Hz), 3.05-3.33 (m, 2H), 3.55—3.75 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.95-7.50 (m, 21H), 9.81 (s, 1H) 5 1
(4 R) — 5— （ヒドロキシァミノ） 一 5 _ォキソ _4一—（ { 2 - [― ( 8—フエ二 ルォクチル） ォキシ Ί ァセチル }_ァミノ） ペンタン酸  (4 R) — 5— (Hydroxyamino) 1 5 _ oxo _ 4 1 — ({2-[— (8-phenyl octyl) oxydiacetyl] _ amino) pentanoic acid
Figure imgf000171_0001
実施例 1の第一節に記載の方法と類似の方法によって、 （4 R) — 5— [ (ベ ンジルォキシ） ァミノ] — 5—ォキソ一 4一 ( { 2 - [ ( 8—フエニルォクチ ル） ォキシ] ァセチル} ァミノ） ペンタン酸べンジル （0. 8 2 g) から （4 R) — 5— （ヒドロキシァミノ） ー 5—ォキソ一 4— ( {2 - [ ( 8—フエニル ォクチル） ォキシ] ァセチル} ァミノ） ペンタン酸を 0. 53 g得た。
Figure imgf000171_0001
By a method similar to that described in the first section of Example 1, (4R) -5-[(benzyloxy) amino] -5-oxo-1-41 ({2-[(8-phenyloxy) oxy) ] Acetyl} amino) Benzyl pentanoate (0.82 g) to (4 R) — 5- (hydroxyamino) -5-oxo-one 4-— ({2- [(8-phenyl 0.53 g of octyl) oxy] acetyl} amino) pentanoic acid was obtained.
1 H-NMR 8 (DMSO - d6) 1. 19-1. 38 (m， 8H) ， 1. 4-1. 6 4 (m， 4H) , 1. 70-1. 96 (m, 2H) , 2. 19 (t, 2H， J = 7. 4Hz) , 2. 56 (t, 2H, J = 7. 7Hz) , 3. 43 (t， 2H， J = 6. 6Hz) ， 3. 85 (s， 2 H) ， 4. 24 (m, 1H) , 7. 07-7. 21 (m, 3H) , 7. 21— 7. 30 (m， 2 H)， 7. 59 (b r-s, 1 H) , 8. 93 (s， 1 H) ， 10. 74 (s， 1 H) 出発物質として用いた （4 R) — 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] — 5—ォ キソー 4— ( { 2 - [ (8—フエニルォクチル） ォキシ] ァセチル} ァミノ） ぺ ンタン酸ベンジルは以下のようにして調製した。 1 H-NMR 8 (DMSO-d 6 ) 1.19-1.38 (m, 8H), 1.4-1.64 (m, 4H), 1.70-1.96 (m, 2H) , 2.19 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.85 ( s, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.07-7.21 (m, 3H), 7.21—7.30 (m, 2H), 7.59 (b rs, 1 H), 8.93 (s, 1H), 10.74 (s, 1H) (4R) used as a starting material—5 — [(benzyloxy) amino] —5—oxo 4— ({2 -[(8-Phenyloctyl) oxy] acetyl} amino) benzyl pentanoate was prepared as follows.
(A) 2— [ (8—フエニルォクチル） ォキシ] 酢酸 t一ブチル
Figure imgf000172_0001
(A) 2-[[(8-phenyloctyl) oxy] t-butyl acetate
Figure imgf000172_0001
8 - 1—フエ二ルォクタノ一ル （5 g) をトルエン （70m l ) に溶解し、 硫 酸水素テトラ n—プチルアンモニゥム （0. 82 g) 、 50%—水酸化ナトリウ ム水溶液 （50m l ) およびブロモ酢酸 t一ブチル （7. 09 g) を加えて、 1. 5時間撹拌した。 1 N—塩酸を加えて弱酸性にし酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 5%—硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （固定相： シリカゲル 60、 70— 230メッシュ、 200 g、 移動相：へキサンノ酢酸ェチル = 20/ 1 ) で精製することによって、 2— [ (8—フエニルォクチル） ォキシ] 酢酸 t一ブチルを 6. 56 g得た。  Dissolve 8-1-phenyloctanol (5 g) in toluene (70 ml), add tetra-n-butylammonium hydrogen sulphate (0.82 g), 50% sodium hydroxide aqueous solution (50 m l) and t-butyl bromoacetate (7.09 g) were added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The mixture was made weakly acidic with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (silica gel 60, 70-230 mesh, 200 g, mobile phase: ethyl hexanenoacetate = 20/1). This gave 6.56 g of t-butyl 2-[(8-phenyloctyl) oxy] acetate.
1 H-NMR δ (CDC 13) 1. 17-1. 46 (m， 8H) ， 1. 48 (s， 9H) , 1. 52-1. 70 (m, 4H) ， 2. 59 (t, 2H, J = 7. 3Hz)， 3. 50 (t， 2H, J = 6. 6Hz) ， 3. 94 (s, 2H) ， 7. 08-7. 22 (m, 3H) ， 7. 22-7. 3 6 (m, 2H) (B) 2— [ (8—フエニルォクチル） ォキシ] 酢酸
Figure imgf000173_0001
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 17-1. 46 (m, 8H), 1. 48 (s, 9H), 1. 52-1. 70 (m, 4H), 2. 59 (t , 2H, J = 7.3 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.94 (s, 2H), 7.08-7.22 (m, 3H), 7.22 -7. 3 6 (m, 2H) (B) 2 — [(8-phenyloctyl) oxy] acetic acid
Figure imgf000173_0001
2 - [ ( 8—フエニルォクチル） ォキシ] 酢酸 t一ブチル （ 6. 56 g) に 9 5%—トリフルォロ酢酸水 （5 Om 1 ) を加え、 3 0分間静置した。 トルエンを 加えて溶媒を減圧留去し、 減圧下で乾燥することによって、 2— [ (8—フエ二 ルォクチル） ォキシ] 酢酸を定量的に得た。  2-[(8-Phenyloctyl) oxy] 95% trifluoroacetic acid aqueous solution (5 Om 1) was added to t-butyl acetate (6.56 g), and the mixture was allowed to stand for 30 minutes. Toluene was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure to give 2-[(8-phenyloctyl) oxy] acetic acid quantitatively.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 21-1. 44 (m， 8H) , 1. 50-1. 71 (m, 4H) ， 2. 60 (t， 2H， J = 7. 7Hz) ， 3. 55 (t, 2H， J = 6. 7Hz) , 4. 11 (s， 2H) , 7. 10-7. 21 (m, 3H) ， 7. 21-7. 33 (m, 2H) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 21-1. 44 (m, 8H), 1. 50-1. 71 (m, 4H), 2. 60 (t, 2H, J = 7. 7Hz) , 3.55 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 4.11 (s, 2H), 7.10-7.21 (m, 3H), 7.21-7.33 (m, 2H)
(C) (4 R) - 5- [ (ベンジルォキシ） ァミノ] _ 5—ォキソ _4一 ( {2 [ (8—フエニルォクチル） ォキシ] ァセチル} ァミノ） ペンタン酸べンジル (C) (4R) -5-[(Benzyloxy) amino] _5-oxo- 4-({2 [(8-phenyloxy) oxy] acetyl} amino] Benzyl pentanoate
Figure imgf000173_0002
実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって （4 R) — 5— [ (ベン ジルォキシ） ァミノ] 一 4— [ ( t一ブトキシカルボニル） ァミノ] — 5—ォキ ソペンタン酸ベンジルと 2— [ (8—フエニルォクチル） ォキシ] 酢酸から （4 R) — 5— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] 一 5—ォキソ一4— ( {2 - [ (8— フエニルォクチル） ォキシ] ァセチル} ァミノ） ペンタン酸ベンジルを得た。 1 H-NMR δ (CDC 1 3 ) 1. 16-1. 42 (m, 8H) , 1. 46-1. 72 (m， 4H) ， 1. 92-2. 23 (m， 2H)， 2. 27-2. 54 (m、 2H) , 2. 60 (t, 2H， J = 7. 7Hz) ， 3. 45 (t， 2H, J = 6. 3Hz) ， 3. 79 (d, 1 H, J- 1 5. 6Hz) ， 3. 87 (d, 1 H, J=l 5. 6Hz) ， 4. 34 (m, 1 H) , 4. 89 (s， 2H) , 5. 09 (s， 2H) , 7. 1 1 (d， 1 H， J = 8. 4Hz) ， 7. 12-7. 21 (m, 3H) , 7. 22-7. 42 (m, 12H) 9. 29 (s， 1 H) 実施例 1 52
Figure imgf000173_0002
(4R) -5-[(Benzyroxy) amino] 14-[(t-butoxycarbonyl) amino] -benzyl 5-oxopentanoate by a method similar to that described in the second section of Example 1. And 2 — [(8-Phenyloctyl) oxy] acetic acid to (4 R) —5 — [(benzyloxy) amino] 1-5—oxo-14 — ({2-[(8-phenylooctyl) oxy] acetyl} amino) pentane The benzyl acid was obtained. 1 H-NMR δ (CDC 13) 1.16-1.42 (m, 8H), 1.46-1.72 (m, 4H), 1.92-2.23 (m, 2H), 2.27-2.54 (m, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 7.7Hz), 3.45 (t, 2H, J = 6.3Hz), 3.79 (d, 1H, J-15.6Hz), 3.87 (d, 1H, J = l5.6Hz), 4.34 ( m, 1 H), 4.89 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.11 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.12-7.21 (m , 3H), 7.22-7.42 (m, 12H) 9.29 (s, 1H) Example 1 52
(4 R) — 5— (ヒドロキシァミノ） 一 5—ォキソ一4— { [6 - ( 3—フエニル プロボキシ） へキサノィル] アミノ} ペンタン酸  (4 R) — 5- (Hydroxyamino) -1-5-oxo-4 -— {[6- (3-phenylpropoxy) hexanoyl] amino} pentanoic acid
Figure imgf000174_0001
実施例 1の第一節に記載の方法と類似の方法によって （4 R) — 5— [ (ベン ジルォキシ） ァミノ] — 5—ォキソ一4一 { [6— （ 3—フエニルプロボキシ） へキサノィル] アミノ} ペンタン酸べンジルから （4 R) - 5 - (ヒドロキシァ ミノ） 一 5—ォキソ一 4一 { [6— （ 3—フエニルプロポキシ） へキサノィル] アミノ} ペンタン酸を得た。
Figure imgf000174_0001
To a method similar to that described in the first section of Example 1 to (4R) —5 — [(Benzyroxy) amino] —5-oxo-1441 {[6— (3-phenylpropoxy) (4R) -5- (Hydroxyamino) 15-oxo 1 4-1 {[6- (3-phenylpropoxy) hexanoyl] amino} pentanoic acid was obtained from benzoyl [amino] amino} pentanoate.
1 H-NMR δ (DMS 0- d 6) 1. 27-1. 36 (m, 2H) , 1. 44-1. 5 2 (m, 4H) ， 1. 72-1. 83 (m， 4H) ， 2. 02-2. 16 (m， 4H) , 2. 61 (t, 2H, J = 7. 8Hz)， 3. 31 (t， 4H， J = 5. 9Hz) ， 4. 13 (m, 1 H) ， 7. 14-7. 30 (m， 5H) ， 8. 00 (d， 1 H， J = 8. 6Hz) 出発物質として用いた （4 R) - 5- [ (ベ ァミノ] — 5 -ォ キソ一 4一 { [6— ( 3—フエニルプロボキシ） へ アミノ} ペンタ ン酸べンジルは以下のようにして調製した。 (A) 1 { (E) 一 3— [2— (ベ ェトキシ] 一 1—プロべ二 ル} ベンゼン 1 H-NMR δ (DMS 0-d 6 ) 1.27-1.36 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 4H), 1.72-1.83 (m, 4H ), 2.02-2.16 (m, 4H), 2.61 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.31 (t, 4H, J = 5.9 Hz), 4.13 (m , 1 H), 7.14-7. 30 (m, 5H), 8.00 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) (4R) -5-[(Vamino) used as starting material Benzyl pentanoate, 5- [1-oxo] 4-[{6- (3-phenylpropoxy) amino] pentanoate, was prepared as follows. (A) 1 {(E) 1 3— [2— (Betoxy) 1 1—Probenyl} Benzene
Figure imgf000175_0001
臭化シンナミル （ 1 9. 7 g) をトルエン （ 1 00m l ) に溶解し、 エチレン グリコールモノべンジルエーテル （ 1 5. 2 g) を加えた後、 トルエン （ 1 80 m l ) を加えて溶解した。 50%—水酸化ナトリウム水溶液 （200m l ) と硫 酸水素テトラ n—プチルアンモニゥム （ 3. 4 g) を加えて室温で 1時間撹拌し た。 水層をトルエンで抽出し、 有機層をあわせて 1 N—塩酸、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 および水で洗浄した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （固定相 ： シリカゲル 60、 70— 230メッシュ、 50 0 g、 移動相：へキサンノ酢酸ェチル == 1 0ノ 1 ) で精製することによって、 1 - { (E) 一 3— [2— (ベンジルォキシ） エトキシ] — 1一プロぺニル } ベン ゼンを 23. 5 g得た。
Figure imgf000175_0001
Cinnamyl bromide (19.7 g) was dissolved in toluene (100 ml), ethylene glycol monobenzyl ether (15.2 g) was added, and toluene (180 ml) was added and dissolved. . A 50% aqueous solution of sodium hydroxide (200 ml) and tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate (3.4 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The aqueous layer was extracted with toluene, and the combined organic layers were washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and water. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 500 g, mobile phase: ethyl hexanoacetate == 10-1). 23.5 g of 1-{(E) -1-3- [2- (benzyloxy) ethoxy]-11-propenyl} benzene was obtained.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 3. 64-3. 71 (m, 4H) ， 4. 21 (dd， 2H， J= 1. 5Hz, 6. 1Hz) ， 4. 59 (s， 2H) ， 6. 31 (d， 1 H， J = 6. 1Hz, 15. 9Hz) ， 6. 61 (d， 1 H, J =l 5. 9Hz) ， 7. 20-7. 42 (m, 1 OH) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 3. 64-3. 71 (m, 4H), 4. 21 (dd, 2H, J = 1. 5Hz, 6. 1Hz), 4. 59 (s, 2H) , 6.31 (d, 1 H, J = 6.1 Hz, 15.9 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = l 5.9 Hz), 7.20-7.42 (m, 1 OH )
(B) 2 - ( 3—フエニルプロポキシ） 一 1—エタノール
Figure imgf000175_0002
1— { (E) — 3— [2— (ベンジルォキシ） エトキシ] 一 1一プロぺニル } ベンゼン （23. 5 g) を THF ( 1 00m l ) 、 メタノール （ 1 00m l ) お よび 4N—塩化水素一ジォキサン溶液 （20m 1 ) に溶解し、 1 0%— P d/C (w e t ) ( 2 g ) を加えて水素雰囲気下で 5. 5時間撹拌した。 触媒を濾過して 除き、 濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (固定相： シリカゲル 6 0、 7 0— 2 3 0メッシュ、 3 0 0 g、 移動相：へキサン ノ酢酸ェチル = 3 1 ) で精製することによって、 2— （ 3 —フエニルプロポキ シ） 一 1 一エタノールを 6. 8 g得た。 (B) 2--(3-phenylpropoxy) 1-1-ethanol
Figure imgf000175_0002
1 — {(E) —3 -— [2- (benzyloxy) ethoxy] -111-prodenyl} benzene (23.5 g) is converted to THF (100 ml), methanol (100 ml) and 4N-chloride. Dissolved in hydrogen-dioxane solution (20m 1), 10% — P d / C (wet) (2 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 5.5 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, washed with saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, and the residue is purified by silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70—230 mesh, 300 g, mobile phase: ethyl hexanoacetate = 31). As a result, 6.8 g of 2- (3-phenylpropoxy) -ethanol was obtained.
1 H-NMR δ (C D C 1 3) 1. 88— 1. 97 (m, 2H) ， 2. 02 (t， 2H, J = 6. 1 Hz) ， 2. 70 (t， 2H, J = 7. 6Hz) ， 3. 49 (t， 2H, J = 6. 4H z) , 3. 7 1 -3. 76 (m， 2H) , 7. 1 5— 7. 26 (m, 3H) ， 7. 26-7. 38 (m, 2H) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 88- 1. 97 (m, 2H), 2. 02 (t, 2H, J = 6. 1 Hz), 2. 70 (t, 2H, J = 7 6Hz), 3.49 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.71-3.76 (m, 2H), 7.15—7.26 (m, 3H), 7. 26-7. 38 (m, 2H)
(C) 6 - ( 3—フエニルプロボキシ） へキサン酸ェチル
Figure imgf000176_0001
二塩化ォキサリル （ 1 . 4 4 m l ) を塩化メチレン （ 6 0 m l ) に溶解し、 一 5 0〜一 6 0°Cで DM S 0 ( 2. 6 g) を加えた。 2— （ 3 —フエニルプロポキ シ） ― 1—エタノール （2. 7 g ) の塩化メチレン （ 1 0 m l ) 溶液を一 5 0〜 — 6 0°Cで加え、 1 5分間撹拌した後に、 トリェチルァミン （7. 6 g ) を激し く撹拌しながら加えた。 室温まで昇温後、 1 N—塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 濾液を減圧留去した。 残渣を T H F ( 1 5 m l ) に溶解し、 下記の反応に使用した。 (C) 6- (3-phenylpropoxy) ethyl ester
Figure imgf000176_0001
Oxalyl dichloride (1.44 ml) was dissolved in methylene chloride (60 ml) and DMSO (2.6 g) was added at 150-160 ° C. A solution of 2- (3-phenylpropoxy) -1-ethanol (2.7 g) in methylene chloride (10 ml) was added at 150--60 ° C, and after stirring for 15 minutes, triethylamine (7 6 g) was added with vigorous stirring. After the temperature was raised to room temperature, 1N-hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (15 ml) and used for the following reaction.
水素化ナトリウム （ 1 . 2 g ) を TH F ( 6 0 m l ) に懸濁させ、 氷水冷下で 4一ホスホノクロトン酸トリェチル （7. 5 g ) の T H F ( 1 0 m l ) 溶液を滴 下し、 1時間撹拌した。 室温まで昇温して 2時間撹拌後、 前記の反応生成物の T HF溶液を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (固定相：シリカゲル 60、 70— 230メッシュ、 400 g、 移動相：へキサン ノ酢酸ェチル = 20/ 1→5/ 1 ) で精製した。 この粗精製物をメタノール （2 0m l ) に溶解し、 1 0 %— P dノ C (w e t ) ( 0. 2 5 g ) を加え、 水素雰 囲気下で 3時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をメタ ノール （20m l ) に溶解し、 1 0%— P dZC (we t ) (0. 2 5 g) を加 え、 水素雰囲気下で 7時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 溶媒を減圧留去する ことによって、 6— ( 3—フエニルプロポキシ） へキサン酸ェチルを 1. 5 g得 た。 Sodium hydride (1.2 g) is suspended in THF (60 ml), and a solution of triethyl 4-phosphonocrotonate (7.5 g) in THF (10 ml) is added dropwise under ice-water cooling. And stirred for 1 hour. After heating to room temperature and stirring for 2 hours, the T The HF solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the residue was purified by silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 400 g, mobile phase: hexane ethyl acetate = 20/1 → 5/1). This crude product was dissolved in methanol (20 ml), 10% -PdC (wet) (0.25 g) was added, and the mixture was stirred for 3 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (20 ml), and 10% —PdZC (wet) (0.25 g) was added. For 7 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.5 g of ethyl 6- (3-phenylpropoxy) hexanoate.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 25 (t, 3H， 3 = 1. 2Hz) , 1. 33-1. 47 (m, 2H) , 1. 35-1. 71 (m， 4H) ， 1. 84-1. 96 (m, 2H) , 2. 3 1 (t, 2H, J = 7. 5Hz) ， 2. 69 (t, 2H， J = 7. 7Hz) ， 3. 40 (t, 2H, J = 6. 4Hz) ， 3. 41 (t, 2H， J = 6. 4Hz) ， 4. 12 (q, 2H, J = 7. 2H z) ， 7. 13-7. 23 (m， 3H) , 7. 23-7. 33 (m, 2H) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 25 (t, 3H, 3 = 1. 2Hz), 1. 33-1. 47 (m, 2H), 1. 35-1. 71 (m, 4H) , 1.84-1.96 (m, 2H), 2.31 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.40 (t , 2H, J = 6.4Hz), 3.41 (t, 2H, J = 6.4Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.2Hz), 7.13-7.23 (m , 3H), 7.23-7. 33 (m, 2H)
(D) 6 - ( 3—フエニルプロポキシ） へキサン酸
Figure imgf000177_0001
(D) 6- (3-phenylpropoxy) hexanoic acid
Figure imgf000177_0001
6— （ 3—フエニルプロボキシ） へキサン酸ェチル （ 1. 5 g) をメタノール ( 1 5m l ) に溶解し、 2N—水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 0. 5m l ) を加え、 室温で 7時間撹拌した。 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧 留去することによって、 6— （ 3—フエニルプロボキシ） へキサン酸を 1. 3 g 得た。 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 36- 1. 47 (m, 2H) , 1. 56-1. 72 (m， 4H) ， 1. 84-1. 95 (m, 2H) ， 2. 36 (t， 2H, J = 7. 4Hz) , 2. 6 8 (t, 2H, J = 7. 6Hz) ， 3. 410 (t, 2H， J = 6. 5 Hz) ， 3. 414 (t， 2H, J = 6. 5 Hz) ， 7. 13-7. 23 (m, 3H) ， 7. 23-7. 32 (m， 2H) Ethyl 6- (3-phenylpropoxy) hexanoate (1.5 g) was dissolved in methanol (15 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (10.5 ml) was added, and the mixture was added at room temperature. Stirred for hours. 1N—HCl was added, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.3 g of 6- (3-phenylpropoxy) hexanoic acid. 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 36- 1. 47 (m, 2H), 1. 56-1. 72 (m, 4H), 1. 84-1. 95 (m, 2H), 2 36 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.410 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.414 ( t, 2H, J = 6.5 Hz), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 2H)
(E) (4R) 一 5 - [ (ベ ァミノ] 一 5—ォキソ一4一 { [6 ( 3—フエニルプロポキシ） へ アミノ} ペンタン酸べンジル (E) (4R) 15-[(Bamino) 15-oxo-14-{{[6 (3-phenylpropoxy) amino]} benzyl pentanoate
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0001
実施例 1の第二節に記載の方法と類似の方法によって 6— ( 3—フエニルプロ ポキシ） へキサン酸から （4 R) - 5 - [ (ベンジルォキシ） ァミノ] — 5—ォ キソー 4— { [ 6 - ( 3—フエニルプロポキシ） へキサノィル] アミノ} ペンタ ン酸ベンジルを得た。  By a method similar to that described in the second section of Example 1, 6- (3-phenylpropoxy) hexanoic acid was used to give (4R) -5-[(benzyloxy) amino] —5-oxo 4 -— [[ There was obtained benzyl 6- (3-phenylpropoxy) hexanoyl] amino} pentanoate.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 28- 1. 40 (m, 2H) , 1. 52-1. 68 (m, 4H) ， 1. 83-2. 10 (m, 4H) , 2. 14 (t, 2H, J = 7. 8Hz)， 2. 2 6— 2. 59 (m， 2H) ， 2. 67 (t, 2H， J = 7. 7Hz) , 3. 36— 3. 42 (m, 4H) ， 4. 28 (m， 1 H) ， 4. 88 (s， 2H) , 5. 10 (s， 2H) ， 6. 32 (d， 1H)， 7. 15— 7. 43 (m， 15H) ， 9. 30 (s, 1 H) 実施例 1 53 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 28- 1. 40 (m, 2H), 1. 52-1. 68 (m, 4H), 1. 83-2. 10 (m, 4H), 2 . 14 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.26—2.59 (m, 2H), 2.67 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.36—3.42 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.32 (d, 1H), 7.15—7.43 (m, 15H), 9.30 (s, 1H) Example 1 53
6— [4— （2—シァノエチル） フエニル， -N- [ ( 1 R S ) - 2 (ヒドロ キシァミノ） 一 1—メチルー 2—ォキソェチル] へキサンアミ ド および 6—  6- [4- (2-cyanoethyl) phenyl, -N-[(1RS) -2 (hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] hexaneamide and 6-
[4—_( 3—ァミノプロピル） フエ二ル]—— N— [ _( 1 R S ) - 2 - (ヒドロキシ ァミノ） — 1—メチル __2—ォキソェチル] へキサンアミ ドトリフルォロ酢酸塩 [4 -_ (3-aminopropyl) phenyl] —— N— [_ (1 RS)-2-(hydroxy Amino) — 1-Methyl __2—Oxoethyl] Hexanamido trifluoroacetate
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000179_0001
実施例 1の第一節に記載の方法と類似の方法によって、 （E Z) — N— { ( 1 R S) - 2 - [ (ベンジルォキシ） ァミノ] _ 1 ーメチル一 2—ォキソェチル } — 6— {4— [ (E Z) — 2 _シァノ一 1—ェチル] フエ二ル} — 5—へキセン アミ ド （ 1. 57 g) から得た粗生成物を、 薄層クロマトグラフィー （固定相： メルク社製、 シリカゲル 60、 1. 0 mm厚、 移動相： クロ口ホルム メタノ一 ル = 5 1 ) で精製することによって、 6— [4— （2—シァノエチル） フエ二 ソレ] -N- [ ( 1 R S) — 2— (ヒドロキシァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソ ェチル] へキサンアミ ドを 3 3 m g得た。 またこの粗生成物を H P L C (カラ ム ： YMC— OD S (R— 3 5 5— 2 0) 5 c m φ x 2 5 c m ；溶媒： （A液） 0. 1 %TF A/H20 (B液） 0. 1 %TF AZCH3CN ； グラジェント ： ( B % ： 0→ 2 5 % ( 1 80分） ；流速： 1 5m l 分；検出： U V 220 n m) で精製することにより 6— [4一 （ 3—ァミノプロピル） フエニル] —N— [ ( 1 RS) — 2— (ヒドロキシァミノ） 一 1—メチル一 2—ォキソェチル] へキ サンアミ ドトリフルォロ酢酸塩を 1 45m g得た。 By a method similar to the method described in the first section of Example 1, (EZ) —N — {(1 RS) -2-[(benzyloxy) amino] — 1-methyl-1-2-oxoethyl} — 6— {4 — [(EZ) —2_cyano-1-ethyl] phenyl} — Thin-layer chromatography of the crude product obtained from 5-hexene amide (1.57 g) (stationary phase: Merck) , Silica gel 60, 1.0 mm thickness, mobile phase: 6- [4- (2-cyanoethyl) phenyl] -N-[(1RS 33 mg of) —2- (hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoethyl] hexaneamide were obtained. This crude product was subjected to HPLC (column: YMC-ODS (R-355-200) 5 cm φ x 25 cm; solvent: (solution A) 0.1% TF A / H 20 ( Solution B) 0.1% TF AZCH 3 CN; Gradient: (B%: 0 → 25% (180 minutes); Flow rate: 15 ml minute; Detection: UV 220 nm) [45- (3-Aminopropyl) phenyl] —N — [(1 RS) —2- (hydroxyamino) 1-1-methyl-12-oxoethyl] hexanamido trifluoroacetate (145 mg) was obtained.
1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 1 H-NMR δ (DMS O- d 6 )
6— [4一 （2—シァノエチル） フエニル] — N_ [ ( 1 R S) — 2— （ヒドロ キシァミノ） 一 1—メチルー 2—ォキソェチル] へキサンアミ ド  6— [4- (2-cyanoethyl) phenyl] —N _ [(1RS) —2- (hydroxyamino) 1-1-methyl-2-oxoethyl] hexaneamide
1. 15 (d， 3H, J = 7. 0Hz) , 1. 18-1. 34 (m, 2Η) , 1. 41-1. 62 (m, 4Η) ， 2. 08 (t, 2H, J = 7. 2Hz ) ， 2. 54 (t, 2H， J = 7. 4Hz ) , 2. 70-2. 88 (m， 4H) , 4. 18 (m， 1 H) , 7. 08-7. 19 (m, 4H) , 7. 94 (d, 1H) ， 8. 80 (s， 1 H) ， 10. 55 (s, 1 H) 1.15 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.18-1.34 (m, 2Η), 1.41.1.62 (m, 4Η), 2.08 (t, 2H, J) = 7.2Hz), 2.54 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.70-2.88 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 4H), 7.94 (d, 1H), 8.80 (s , 1 H), 10.55 (s, 1 H)
6 - [4 - (3—ァミノプロピル） フエニル] — N— [ ( 1 R S) - 2 - (ヒド ロキシアミノ） 一 1—メチルー 2—ォキソェチル] へキサンアミ ドトリフルォロ 酢酸塩  6- [4- (3-Aminopropyl) phenyl] —N — [(1RS) -2- (Hydroxyamino) 1-1-methyl-2-oxoethyl] hexanamidotrifluoroacetate
1. 18 (d， 3H, J = 7. 0Hz ) ， 1. 22-1. 34 (m, 2H) , 1. 44-1. 6 2 (m, Η) ， 1. 76-1. 92 (m, 2H) , 2. 10 (t， 2H ， J = 7. 4Hz ) ， 2. 53 (t, 2H ) ， 2. 61 (t， 2H ， J = 7. 5Hz ) ， 2. 70-2. 86 (m， 2 H) , 4. 20 (m， 1H) , 7. 00— 7. 18 (m, 4H) ， 7. 77 (b r— s， 3H) ， 7. 93 (m， 1H) ， 8. 80 (br— s， 1 H) ， 10. 58 (s， 1 H) 出発原料として用いた （EZ) — N— { ( I R S) — 2— [ (ベンジルォキ シ） ァミノ] 一 1—メチル一 2—ォキソェチル } 一 6— {4— [ (E Z) 一 2— シァノ— 1ーェチル] フエ二ル} — 5—へキセンアミ ドは以下のようにして調製 した。  1.18 (d, 3H, J = 7.0Hz), 1.22-1.34 (m, 2H), 1.44.1.62 (m, Η), 1.76-1.92 ( m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.53 (t, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.70-2. 86 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.00—7.18 (m, 4H), 7.77 (br—s, 3H), 7.93 (m, 1H), 8.80 (br—s, 1 H), 10.58 (s, 1 H) (EZ) —N — {(IRS) —2 -— ((benzyloxy) amino) 1-1—methyl used as starting material 1-2-oxoethyl} 1-6— {4 — [(EZ) 1-2—cyano—1-ethyl] phenyl} —5-hexenamide was prepared as follows.
(A) ( 2 R S) — 2— （ 5—へキセノィルァミノ） プロパン酸メチル
Figure imgf000180_0001
(A) (2 RS) — 2- (5-hexenoylamino) methyl propanoate
Figure imgf000180_0001
5—へキセン酸 （25 g) を THF ( 650m l ) に溶解し、 N—メチルモル ホリン （24. l m l ) を加え、 一 1 0〜一 20°Cに冷却した。 クロ口ぎ酸イソ ブチル （28. 4m l ) をゆっく りと滴下し同温度で 1 5分間攪拌した。 （ 2 R S) 一 2—ァミノプロパン酸メチル塩酸塩 （30. 6 g) を加え、 N—メチルモ ルホリン （24. l m l ) を滴下し、 同温度で 30分、 室温で 1時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を I N— 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去することによって、 (2 R S) —2— ( 5—へキセノィルァミノ） プロパン酸メチルを 43. 6 g得た。 1 H-NMR 5 (CDC 13) 1. 40 (d， 3H, J = 7. 2Hz )， 1. 64-1. 80 (m， 2H)， 2. 04-2. 14 (m, 2H) ， 2. 22 (t, 2H， J = 7. 3Hz )， 3. 75 (s， 3H) , 4. 61 (m， 1 H) , 4. 97-5. 07 (m, 2H)， 5. 72-5. 85 (m， 1H) ， 6. 02 (b r-d, 1 H) 5-Hexenoic acid (25 g) was dissolved in THF (650 ml), N-methylmorpholine (24.lml) was added, and the mixture was cooled to 110 to 120 ° C. Isobutyl chloroformate (28.4 ml) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. (2RS) -12-Aminopropanoic acid methyl hydrochloride (30.6 g) was added, and N-methylmorpholine (24.lml) was added dropwise, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with IN-hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. By removing the desiccant by filtration and distilling off the solvent under reduced pressure, 43.6 g of methyl (2 RS) -2- (5-hexenoylamino) propanoate was obtained. 1 H-NMR 5 (CDC 13) 1.40 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.64-1.80 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.22 (t, 2H, J = 7.3Hz), 3.75 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 4.97-5.07 (m, 2H), 5.72 -5.85 (m, 1H), 6.02 (brd, 1H)
(B) (2 RS) 2 - ( 5—へキセノィルァミノ） プロパン酸 (B) (2 RS) 2--(5-hexenoylamino) propanoic acid
Figure imgf000181_0001
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(2 R S) — 2— ( 5—へキセノィルァミノ） プロパン酸メチル （43. 6 g) をメタノール （ 1 00m l ) に溶解し、 氷冷下 5 N—水酸化ナトリゥム水溶 液 （88m l ) を加えて室温で 3時間攪拌した。 水を加え、 エーテルで洗浄し、 水層に 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留 去することによって、 （2 R S) — 2— （ 5—へキセノィルァミノ） プロパン酸 を 40. 2 g得た。  (2RS) — Methyl 2- (5-hexenoylamino) propanoate (43.6 g) was dissolved in methanol (100 ml), and a 5 N aqueous solution of sodium hydroxide (88 ml) was added under ice cooling. And stirred at room temperature for 3 hours. Water was added, the mixture was washed with ether, 1N-hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (20.2 g) of (2RS) -2- (5-hexenoylamino) propanoic acid.
1 H-NMR δ (CDC 13) 1. 5 (d， 3H， J = 7. 2Hz ) , 1. 66-1. 84 (m， 2H) , 2. 03-2. 15 (m, 2H) ， 2. 26 (t, 2H, J = 7. 6Hz ) , 4. 59 (m, 1H) ， 4. 92-5. 12 (m, 2H) ， 5. 78 (m, 1 H) ， 6. 36 (b r-d, 1H) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 5 (d, 3H, J = 7. 2Hz), 1. 66-1. 84 (m, 2H), 2. 03-2. 15 (m, 2H) , 2.26 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 4.59 (m, 1H), 4.92-5.12 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 6. 36 (b rd, 1H)
(C) (2 R S) —2— (5—へキセノィルァミノ） プロパン酸 t _ブチル
Figure imgf000181_0002
(C) (2 RS) —2— (5-Hexenylamino) t_butyl propanoate
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(2 RS) — 2— （5—へキセノィルァミノ） プロパン酸 （40. 2 g) をジ クロロメタン （400m l ) に溶解し、 濃硫酸 （2. 9m l ) を加え、 氷冷下ィ ソブテン （ 1 00 g) をパブリングさせた。 室温で 1晚放置後、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 溶媒を減圧下留去し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去することによって、 （2 R S) - 2 - ( 5—へキセノィルアミ ノ） プロパン酸 t—ブチルを 20 g得た。 (2 RS) — 2- (5-hexenoylamino) propanoic acid (40.2 g) It was dissolved in chloromethane (400 ml), concentrated sulfuric acid (2.9 ml) was added, and isobutene (100 g) was bubbled under ice cooling. After standing at room temperature for 1 晚, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 20 g of t-butyl (2RS) -2- (5-hexenoylamino) propanoate.
1 H-NMR δ (CDC 13) 1. 36 (d， 3H， J = 7. 2Hz ) , 1. 47 (s, 9H) ， 1. 68-1. 80 (m， 2H) ， 2. 06-2. 13 (m, 2H) ， 2. 21 (t, 2 H, J = 7. 3Hz ) ， 4. 48 (m, 1 H) ， 4. 97— 5. 07 (m, 2H) , 5. 78 (m, 1H) ， 6. 03 (b r-d, 1 H) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 36 (d, 3H, J = 7. 2Hz), 1. 47 (s, 9H), 1. 68-1. 80 (m, 2H), 2. 06 -2.13 (m, 2H), 2.21 (t, 2H, J = 7.3Hz), 4.48 (m, 1H), 4.97—5.07 (m, 2H), 5 78 (m, 1H), 6.03 (brd, 1H)
(D) ( 2 R S) — 2— {[ (E Z) - 6 - (4—ブロモフエニル） — 5—へキセ ノィル]アミノ} プロパン酸 t _ブチル (D) (2 R S) — 2— {[(E Z)-6-(4-bromophenyl) — 5-hexenyl] amino} t-butyl propanoate
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( 2 R S ) - 2 - ( 5 _へキセメイルァミノ） プロパン酸 t—ブチル （ 20 g) をメタノール （ 250m l ) に溶解し、 ズダン ΙΠ (25 m g) を加え、 一 7 8°C下オゾンを 6時間パブリングさせた。 トリフエニルホスフィ ン （ 2 1. 7 g) を加え、 ゆっく りと室温まで昇温し、 1晚放置した。 溶媒を減圧下留去する ことによって、 粗生成物をを 54. 8 g得た。 臭化 4—ブロモベンジルトリフエ ニルホスホニゥム （42. 4 5 g) を 1 00°Cで減圧下 1時間乾燥後、 THF (250m l ) に懸濁し、 60%—水素化ナトリウム （3. 3 g) を加え、 4時間 撹拌した。 上記の粗生成物 （54. 8 g) の THF ( l O Om l ) 溶液を加えて 7時間撹拌後、 1晚放置した。 氷冷下で 1 N—塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （固定相：シリカゲル 60、 70— 230メッ シュ、 l k g、 移動相 ：へキサンノ酢酸ェチル = 2/ 1 ) で精製することによつ て、 （2 RS) - 2- {[ (E Z) 一 6— （4一ブロモフエニル） 一 5—へキセノ ィル]アミノ} プロパン酸 t一ブチルを 1 1. 6 g得た。 (2 RS)-2-(5-heximeylamino) Dissolve t-butyl propanoate (20 g) in methanol (250 ml) and add sudan ΙΠ (25 mg). Time publishing. Trifrenylphosphine (21.7 g) was added, the temperature was slowly raised to room temperature, and the mixture was left for 1 晚. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 54.8 g of a crude product. 4-Bromobenzyltriphenylphosphonium bromide (42.45 g) was dried at 100 ° C under reduced pressure for 1 hour, suspended in THF (250 ml), and treated with 60% sodium hydride (3.3 g). Was added and stirred for 4 hours. A solution of the above crude product (54.8 g) in THF (lOOmI) was added, and the mixture was stirred for 7 hours and allowed to stand for 1 hour. Under ice cooling, 1 N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Purification by force gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, lkg, mobile phase: ethyl hexanoacetate = 2/1) yielded (2 RS)-2- {[ 11.6 g of t-butyl (EZ) -6- (4-bromophenyl) -15-hexenyl] amino} propanoate was obtained.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 26- 1. 42 (m, 3H) , 1. 46 (s， 4. 5 Η) ， 1. 47 (s, 4. 5H) ， 1. 75-1. 88 (m， 2H) , 2. 18-2. 36 (m, 4H) ， 4. 39-4. 52 (m， 1 H) ， 5. 66 (dt, 0. 5H, J = 7. 3， 11. 7H z ) , 5. 90-6. 10 (m, 1 H) , 6. 17 (dt, 0. 5H， J = 6. 8， 15. 8H z ) , 6. 31-6. 39 (m， 2H) ， 7. 08— 7. 26 (m, 2H) ， 7. 36— 7. 48 (m, 2H) 1 H-NMR δ (CDC 13) 1.26-1.42 (m, 3H), 1.46 (s, 4.5Η), 1.47 (s, 4.5H), 1.75- 1.88 (m, 2H), 2.18-2.36 (m, 4H), 4.39-4.52 (m, 1H), 5.66 (dt, 0.5H, J = 7. 3, 11.7 Hz), 5.90-6.10 (m, 1 H), 6.17 (dt, 0.5 H, J = 6.8, 15.8 Hz), 6.31-6. 39 (m, 2H), 7.08—7.26 (m, 2H), 7.36—7.48 (m, 2H)
(E) (2 R S) - 2 - [ ( (E Z) — 6— {4 -[ (E Z) — 2—シァノー 1— ェテニル]フエ二ル} — 5—へキセノィル） ァミノ] プロパン酸 t一ブチル (E) (2 RS)-2-[((EZ) — 6— {4- [(EZ) — 2—Cyanone 1—ethenyl] phenyl} — 5—Hexenyl) amino] t-butyl propanoate
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(2 R S) — 2— {[ (EZ) — 6— (4—ブロモフエニル） 一 5—へキセノィ ル]アミノ} プロパン酸 t—ブチル （ 1 1. 3 g) を DMF ( l l Om l ) に溶解 し、 酢酸ナトリウム （2. 6 g) 、 アクリロニトリル （ 1 8. 8m l ) 、 酢酸パ ラジウム （6 5mg) 、 トリー 0—トリルホスフィン （0. 34 g) を加えて、 1 1 0°Cで 20時間攪拌した。 途中酢酸ナトリウム、 酢酸パラジウム、 トリ— 0 —トリルホスフィンを上記と同量、 3回追加した。 氷冷下で 1 N—塩酸と酢酸ェ チルを加え、 不溶物をセライ トで除去した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過し て除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （固定 相： シリカゲル 60、 7 0— 2 3 0メッシュ、 1 k g、 移動相：へキサン Z酢酸 ェチル = 2ノ 1 ) で精製することによって、 （2 R S) — 2— [ ( (EZ) - 6 一 {4一 [ (E Z) — 2—シァノ一 1—ェテニル]フエ二ル} 一 5—へキセノィ ル） ァミノ] プロパン酸 t一ブチルを 6. 32 g得た。 (2 RS) — 2— {[(EZ) — 6— (4-bromophenyl) -15-hexenyl] amino} t-butyl propanoate (11.3 g) dissolved in DMF (llOml) Then, sodium acetate (2.6 g), acrylonitrile (18.8 ml), palladium acetate (65 mg), and tree 0-tolylphosphine (0.34 g) were added, and the mixture was added at 110 ° C. Stirred for hours. On the way, sodium acetate, palladium acetate and tri-0-tolylphosphine were added three times in the same amount as above. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid and ethyl acetate were added, and insolubles were removed with celite. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 1 kg, mobile phase: hexane Z ethyl acetate = 2 ng) By purifying in (1), (2RS) —2 — [((EZ) -6 There was obtained 6.32 g of t-butyl-1- {4-([EZ) —2-cyano-1-ethenyl] phenyl} -5-hexenyl) amino] propanoate.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 23—1. 38 (m, 3H) , 1. 46-1. 48 (m, 9H) , 1. 78-1. 91 (m, 2H) ， 2. 18— 2. 42 (m, 4H) , 4. 38-4. 53 (m, 1H) ， 5. 41, 5. 73， 5. 85， 6. 24-6. 48， 7. 09， 7. 77 (m, 4H, ォレフィン性 H) ， 5. 96-6. 10 (m, 1 H) , 7. 26-7. 44 (m， 4H) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 23-1. 38 (m, 3H), 1. 46-1. 48 (m, 9H), 1. 78-1. 91 (m, 2H), 2 18—2.42 (m, 4H), 4.38-4.53 (m, 1H), 5.41, 5.73, 5.85, 6.24-6.48, 7.09, 7 77 (m, 4H, olefinic H), 5.96-6.10 (m, 1H), 7.26-7.44 (m, 4H)
(F) ( 2 R S) 一 2— [ ( (EZ) - 6 - {4— [ (EZ) — 2—シァノー 1 ェテニル]フエ二ル} — 5—へキセノィル） ァミノ] プロパン酸 (F) (2 R S) 1 2— [((EZ)-6-{4— [(EZ) — 2—cyano 1 ethenyl] phenyl} — 5—hexenyl) amino] propanoic acid
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(2 RS) — 2— [ ( (EZ) - 6- {4一 [ (EZ) 一 2—シァノ一 1ーェテ ニル]フエ二ル} — 5—へキセノィル） ァミノ] プロパン酸 t一ブチル （2. 53 g) を 95%— TFA水溶液 （2 Om 1 ) に溶解し、 30分間室温で放置した。 溶媒を減圧留去することによって、 （2 R S) — 2— [ ( (EZ) — 6— {4- [ (E Z) — 2—シァノー 1ーェテニル]フエ二ル} — 5—へキセノィル） アミ ノ] プロパン酸を 2. 14 g得た。  (2 RS) — 2— [((EZ)-6- {4-([EZ) 1 2—Cyan 1 1 ethenyl] phenyl} — 5—Hexenyl) amino] t-butyl propanoate (2 53 g) was dissolved in a 95% aqueous solution of TFA (2 Om 1) and left at room temperature for 30 minutes. The solvent is distilled off under reduced pressure to give (2 RS) — 2— [((EZ) — 6— {4- [(EZ) — 2-cyano 1-etenyl] phenyl} — 5-hexenoyl) amino 2.14 g of propanoic acid were obtained.
1 H-NMR δ (CDC 1 。） 1. 33—1. 45 (m, 3H) ， 1. 76—1. 90 (m, 2H)， 2. 22-2. 45 (m, H) , 4. 55 (m, 1 H) , 5. 40, 5. 71 , 5. 84， 6. 10— 6. 50， 7. 10， 7. 76 (m， To t a 15H, ォレフィン性 H +ァ ミ ド H) ， 7. 26-7. 43 (m, 4H) 1 H-NMR δ (CDC 1) 1.33-1.45 (m, 3H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.22-2.45 (m, H), 4 55 (m, 1 H), 5.40, 5.71, 5.84, 6.10—6.50, 7.10, 7.76 (m, Tota 15H, olefinic H + amide H), 7.26-7.43 (m, 4H)
(G) (EZ) _N— { ( I R S) — 2— [ (ベンジルォキシ） ァミノ] — 1—メ チルー 2—ォキソェチル } - 6 - {4— [ (E Z) 一 2—シァノ— 1—ェチル] フエ二ル} — 5—へキセンアミ ド
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(G) (EZ) _N— {(IRS) — 2— [(benzyloxy) amino] — 1—methyl 2-oxohexyl}-6-{4— [(EZ) 1 2—cyano— 1—ethyl] Hue Nil} — 5-hexenamide
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(2 R S) 一 2— [ ( (E Z) 一 6— {4 -[ (E Z) — 2—シァノ一 1—ェテ ニル]フエ二ル} 一 5—へキセノィル） ァミノ] プロパン酸 （2. 68 g) を TH F (20m l ) に溶解し、 N—メチルモルホリン （0. 76m l ) を加え、 — 1 0〜― 20 °Cに冷却した。 クロ口ぎ酸イソブチル （0. 89m l ) をゆっく りと 滴下し同温度で 1 5分間攪拌した。 0—ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩 （ 1. 1 ) を加え、 N—メチルモルホリン （0. 76m l ) を滴下し、 同温度で 30 分、 室温で 1時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 1 N—塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減 圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （固定相 ： シリカゲル 6 0、 70— 230メッシュ、 200 g、 移動相 ： クロ口ホルム Zメタノール = 2 0/ 1 ) で精製することによって、 （EZ) — N— { ( 1 R S) - 2 - [ (ベン ジルォキシ） ァミノ] — 1—メチルー 2—ォキソェチル } 一 6— {4— [ (E Z) — 2—シァノ _ 1ーェチル] フエ二ル} ― 5—へキセンアミ ドを 1. 57 g 得た。 (2 RS) 1 2— [((EZ) 1 6— {4- [(EZ) — 2—Cyan 1 1—ethenyl] phenyl] 1 5—Hexenoyl) amino] propanoic acid (2. 68 g) was dissolved in THF (20 ml), N-methylmorpholine (0.76 ml) was added, and the mixture was cooled to -10 to -20 ° C. Isobutyl chloroformate (0.89 ml) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. 0-Benzylhydroxyamine hydrochloride (1.1) was added, N-methylmorpholine (0.76 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N-hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 200 g, mobile phase: pore form Z methanol = 20 / By purifying in 1), (EZ) — N— {(1 RS)-2-[(Benzyroxy) amino] — 1-methyl-2-oxoxethyl} 1 6— {4— [(EZ) — 2— 1.57 g of cyano_1-ethyl] -5-hexenamide was obtained.
1 H-NMR δ (CDC 13) 1. 20—1. 40 (m， To t a 13H) , 1. 70- 1. 90 (m, 2H)， 2. 05-2. 40 (m, 4H) , 4. 29 (m, 1 H) , 4. 80-5. 00 (m， 2H) , 5. 40， 5. 71， 5. 84， 6. 28， 6. 42， 7. 09， 7. 75 (m, Tot al 4 H, 才レフィン' 14H)， 5. 97 (m, 1 H)， 7. 20-7. 48 (m, 9H)， 9. 12 (m， 1 H) 実施例 1 54 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 20-1. 40 (m, To ta 13H), 1. 70- 1. 90 (m, 2H), 2. 05-2. 40 (m, 4H) , 4.29 (m, 1 H), 4.80-5.00 (m, 2H), 5.40, 5.71, 5.84, 6.28, 6.42, 7.09, 7. 75 (m, Total 4 H, age 14 '), 5.97 (m, 1 H), 7.20-7.48 (m, 9H), 9.12 (m, 1 H) 54
N— [2— （ヒドロキシァミノ） 一 1—メチル一 2—ォキソェチル] ー 9 (2 フエニルェチルアミノ）ノナナミ ド N— [2— (Hydroxyamino) 1-1—methyl-1-2-oxoethyl] —9 (2 Phenylethylamino) nonamide
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実施例 52に記載した方法と類似の方法で 2— {9一 （2—フエ二ルェチルー N—べンジルォキシカルボニルアミノ）ノナノィルァミノ } プロパン酸と 0_トリ メチルシリルヒドロキシルァミンから合成した N— [2— （ヒドロキシァミノ） — 1 _メチル— 2—ォキソェチル] — 9— ( 2—フエ二ルェチルー N—ベンジル ォキシカルボニルァミノ）ノナナミ ド （442 m g)をメタノール （20m l ) に 溶解し、 1 0%パラジウム 炭素 （200mg) を加え、 常温常圧の水素雰囲気 下で 3時間攪拌した。 触媒を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をジイソプ 口ピルェ一テルに懸濁し、 デカンテ一ションで上澄みを除去した後減圧乾燥して N- [2— (ヒドロキシァミノ） 一 1一メチル一 2—ォキソェチル] — 9— (2 —フエニルェチルァミノ）ノナナミ ドを 34 1 m g得た。  In a manner similar to that described in Example 52, 2- (9- (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonanoylamino] was synthesized from propanoic acid and 0_trimethylsilylhydroxylamine. [2- (Hydroxyamino) — 1-methyl-2-oxoxetyl] — 9— (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonamide (442 mg) dissolved in methanol (20 ml) And 10% palladium on carbon (200 mg) were added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal temperature and normal pressure for 3 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was suspended in diisopropanol, the supernatant was removed by decantation, and the residue was dried under reduced pressure to give N- [2- (hydroxyamino) 1-1. There were obtained 341 mg of monomethyl-1-2-oxoethyl] —9— (2-phenylethylamino) nonanamide.
1 H-NMR δ (DMSO— d 6) 1. 00-1. 34 (m， 8H) ， 1. 15 (d， 3 H, J = 7. 3Hz) ， 1. 34- 1. 57 (m， 4H) ， 2. 08 (t, 2H, J = 7. 4H z)， 2. 63 (t, 2H， J = 7. 3Hz) ， 2. 68-2. 91 (m， 4H) , 4. 17 (m, 1H) , 7. 12-7. 37 (m， 5H) ， 7. 95 (b r-d, 1 H, J = 7. 6Hz) 出発物質として用いた 2— { 9 - ( 2—フエニルェチル一 N—ベンジルォキシ カルボニルァミノ）ノナノィルァミノ } プロパン酸は以下のようにして製造した。 (A) 9— (2—フエニルェチルァミノ）ノナン酸 t一ブチル
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 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.00-1.34 (m, 8H), 1.15 (d, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.34-1.57 (m, 4H), 2.08 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.68-2.91 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 7.12-7. 37 (m, 5H), 7.95 (brd, 1H, J = 7.6Hz) 2— {9- (2-phenylethyl) N-benzyloxycarbonylamino) nonanoylamino} propanoic acid was produced as follows. (A) 9- (2-Phenylethylamino) nonanoic acid t-butyl ester
Figure imgf000186_0002
2—フエニルェチルァミン （7. 26 g) をメタノール （20m l ) に溶解し、 4N—塩化水素ジォキサン溶液 （5m l ) を加えた。 室温で 9—ォキソノナン酸 t—ブチル （ 2. 2 8 g) のメタノール （ 1 0m l ) 溶液、 引き続いてシァノ水 素化ホウ素ナトリウム （ 6 2 8 m g) を加え、 3日間攪拌した。 反応液にクロ口 ホルムと氷水を加えて抽出 ·分液し、 水層をさらにクロ口ホルムで 2回抽出 ·分 液した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （固定相： シリカゲル 60、 70— 2 30メッシュ、 1 20 g、 移 動相： クロ口ホルム メタノール） で精製することによって、 9— (2—フエ二 ルェチルアミノ）ノナン酸 t—ブチルを 2. 05 g得た。 2-Phenylethylamine (7.26 g) was dissolved in methanol (20 ml), and a 4N hydrogen chloride dioxane solution (5 ml) was added. 9-oxononanoic acid at room temperature A solution of t-butyl (2.28 g) in methanol (10 ml ) was added, followed by sodium cyanoborohydride (628 mg), and the mixture was stirred for 3 days. The reaction mixture was extracted and separated by adding a black hole form and ice water, and the aqueous layer was further extracted and separated twice with a black hole form. The organic layers were combined, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 120 g, mobile phase: pore-form methanol). As a result, 2.55 g of t-butyl 9- (2-phenylethylamino) nonanoate was obtained.
1 H - NMR δ (CDC 1 3) 1. 1 -1. 64 (m， 12H) , 1. 44 (s， 9 H) , 2. 19 (t, 2H, J = 7. 4Hz) ， 2. 60 (t， 2H， J = 7. 3Hz) ， 2. 7 4-2. 93 (m, 4H) , 7. 13— 7. 37 (m， 5H) 1 H -. NMR δ (CDC 1 3) 1. 1 -1 64 (m, 12H), 1. 44 (s, 9 H), 2. 19 (t, 2H, J = 7. 4Hz), 2. 60 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.7 4-2. 93 (m, 4H), 7.13—7.37 (m, 5H)
(B) 9 - (2—フエニルェチル一 N—ベンジルォキシカルボニルァミノ）ノナン 酸 t一ブチル (B) t-butyl 9- (2-phenylethyl-1N-benzyloxycarbonylamino) nonanoate
Figure imgf000187_0001
クロ口蟻酸べンジル （ 1. 3 1 g) の乾燥クロ口ホルム （ 2 5m l ) 溶液を氷 冷し、 9一 （2—フエニルェチルァミノ）ノナン酸 t一ブチル （ 1. 7 1 g) の乾 燥クロロホルム （2 5m l ) 溶液とトリェチルァミン （ 1. 04 g ) の乾燥ク口 口ホルム （ 1 0m l ) 溶液を順次滴下し、 1時間攪拌した。 氷水を加え、 抽出 - 分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶 媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （固定相： シリカ ゲル 60、 70— 2 30メッシュ、 6 5 g、 移動相 ：へキサンノ酢酸ェチル） で 精製することによって、 9一 （ 2—フエニルェチル—N—べンジルォキシカルボ ニルァミノ）ノナン酸 t一ブチルを 2. 34 g得た。
Figure imgf000187_0001
A solution of benzil black formate (1.31 g) in dry chloroform (25 ml) was ice-cooled, and t-butyl 9- (2-phenylethylamino) nonanoate (1.71 g) was added. g) in dry chloroform (25 ml) solution and triethylamine (1.04 g) in dry mouth form (10 ml) solution were successively added dropwise and stirred for 1 hour. Ice water was added, and the mixture was extracted and separated, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 65 g, mobile phase: ethyl hexanoacetate). By doing 9- (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbo 2.34 g of t-butyl (nilamino) nonanoate was obtained.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 10-1. 63 (m, 12H) , 1. 44 (s， 9 H) ， 2. 19 (t, 2H, J = 7. 6Hz) , 2. 71-2. 94 (m, 2H) , 3. 06— 3. 26 (m, 2H) , 3. 35— 3. 52 (m， 2H) , 5. 11 ( b r-s, 1 H) , 5. 1 (b r-s, 1H) ， 7. 02-7. 47 (m， 1 OH) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 10-1. 63 (m, 12H), 1. 44 (s, 9 H), 2. 19 (t, 2H, J = 7. 6Hz), 2. 71-2. 94 (m, 2H), 3.06—3.26 (m, 2H), 3.35—3.52 (m, 2H), 5.11 (brs, 1H), 5. 1 (b rs, 1H), 7.02-7.47 (m, 1 OH)
(C) 9 - ( 2—フエ二ルェチルー N—ベンジルォキシカルボニルァミノ）ノナン (C) 9- (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonane
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000188_0001
9 - ( 2—フエニルェチル— N—ベンジルォキシカルボニルアミノ）ノナン酸 t 一ブチル （2. 34 g) を氷冷下トリフルォロ酢酸 （ 5 m 1 ) に溶解し、 徐々に 室温まで昇温し、 30分間攪拌した。 減圧濃縮することによって、 9— (2 _フ ェニルェチル—N—べンジルォキシカルボニルァミノ）ノナン酸を 2. 24 g得た。 このものはさらに精製することなく次反応に用いた。  T-butyl 9- (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonanoate (2.34 g) was dissolved in trifluoroacetic acid (5 ml) under ice cooling, and the temperature was gradually raised to room temperature. Stirred for minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2.24 g of 9- (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonanoic acid. This was used for the next reaction without further purification.
(D) 2 - { 9 - (2—フエ二ルェチルー N—ベンジルォキシカルボニルァミノ） ノナノィルァミノ } プロパン酸 t—ブチル (D) 2- {9- (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonanoylamino} t-butyl propanoate
Figure imgf000188_0002
実施例 52に記載した方法と類似の方法で 9— ( 2—フエ二ルェチルー N―ベ ンジルォキシカルボニルァミノ）ノナン酸 （ 823 mg) と 2—ァミノプロパン酸 t—ブチル （3 1 9mg) から 2— { 9 - ( 2—フエニルェチル— N—ベンジル ォキシカルボニルァミノ）ノナノィルァミノ } プロパン酸 t一ブチルを 0. 89 g 得た。
Figure imgf000188_0002
In a manner analogous to that described in Example 52, 9- (2-phenylethyl-N- From 2- (9- (2-phenylethyl) -N-benzyloxycarbonylamino) nonanoylamino propanoate 0.89 g of t-butyl was obtained.
1 H-NMR δ (CDC 13) 1. 07-1. 71 (m， 12H) ， 1. 36 (d， 3H， J = 7. 3Hz) , 1. 46 (s， 9H) ， 2. 18 (t, 2H, J = 7. 6Hz) , 2. 72 - 2. 95 (m, 2H) , 3. 05— 3. 27 (m, 2H) , 3. 35— 3. 52 (m, 2H) ， 4. 47 (m， 1 H) ， 5. 10 ( b r-s, 1H ) , 5. 14 ( b r— s， 1H ) , 6. 02 (b r-s, 1H)， 7. 03-7. 47 (m， 1 OH) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 07-1. 71 (m, 12H), 1. 36 (d, 3H, J = 7. 3Hz), 1. 46 (s, 9H), 2. 18 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.72-2.95 (m, 2H), 3.05—3.27 (m, 2H), 3.35—3.52 (m, 2H) , 4.47 (m, 1H), 5.10 (brs, 1H), 5.14 (br-s, 1H), 6.02 (brs, 1H), 7.03-7.47 ( m, 1 OH)
(E) 2— { 9 - ( 2—フエ二ルェチルー N—ベンジルォキシカルボニルァミノ） ノナノィルァミノ } プロパン酸 (E) 2- {9- (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonanoylamino} propanoic acid
Figure imgf000189_0001
本実施例の （C) 工程に記載した方法と類似の方法で 2— {9一 （2—フエ二 ルェチルー N—ベンジルォキシカルボニルァミノ）ノナノィルァミノ } プロパン酸 t—ブチル （0. 89 g) から 2— { 9 - ( 2—フエ二ルェチルー N—ベンジル ォキシカルボニルァミノ）ノナノィルァミノ } プロパン酸を 0. 82 g得た。 実施例 1 55
Figure imgf000189_0001
According to a method similar to the method described in the step (C) of this example, 2- (9-1- (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonanoylamino} t-butyl propanoate (0.89 g) From this, 0.82 g of 2- {9- (2-phenylethyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonanoylamino} propanoic acid was obtained. Example 1 55
N - [2 - (ヒドロキシァミノ） 一 1—メチル一 2—ォキソェチル] —4一 （5 ―フェニルプロピルァミノ）ブタナミ ド
Figure imgf000190_0001
N- [2- (Hydroxyamino) 1-1-methyl-12-oxoethyl] —41- (5-phenylpropylamino) butanamide
Figure imgf000190_0001
実施例 52に記載した方法と類似の方法で 2— {4一 （5—フエ二  In a manner similar to that described in Example 52, 2-
—N—ベンジルォキシカルボニルァミノ）ブタノィルアミノ} プロパン酸と 0— t ーブチルジメチルシリルヒドロキシルァミンから合成した N— [2— (ヒドロキ シァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル] 一 4一 （5—フエ二ルペンチル— N—ベンジルォキシカルボニルァミノ）ブタナミ ド （ 366 mg) を用い、 実施例 1 54に記載した方法と類似の方法で N— [2 - (ヒドロキシァミノ） 一 1ーメ チル一 2—ォキソェチル] 一 4一 （ 5—フエ二ルペンチルァミノ）ブタナミ ドを 2 48 m g得た。 —N—benzyloxycarbonylamino) butanoylamino} N— [2- (hydroxyamino) -1-methyl-2-oxoxetyl] 1-41 (5—) synthesized from propanoic acid and 0—t-butyldimethylsilylhydroxylamine Using phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanamide (366 mg) and a method similar to that described in Example 154, N- [2- (hydroxyamino) 1-1-methyl There were obtained 248 mg of (1-2-oxoethyl) -141- (5-phenylpentylamino) butanamide.
1 H-NMR δ (DM S O- d 6) 1. 10—1. 70 (m, 8H) ， 1. 17 (d， 3 H, J = 7. 3Hz) ， 2. 14 (t， 2H, J = 7. 3Hz) ， 2. 43-2. 61 (m, 6 H) , 4. 19 (m, 1H) , 7. 11-7. 31 (m， 5H) ， 8. 00 (b r— d， 1 H， J =7. 9Hz) 出発物質として用いた 2— {4— （ 5—フエニルペンチルー N—ベンジルォキ シカルボニルァミノ）ブタノィルァミノ } プロパン酸は以下のようにして製造した。 (A) 4— ( 5—フエ二ルペンチル— N—ベンジルォキシカルボニルァミノ）ブタ ン酸 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.10—1.70 (m, 8H), 1.17 (d, 3 H, J = 7.3 Hz), 2.14 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.43-2.61 (m, 6H), 4.19 (m, 1H), 7.11-7.31 (m, 5H), 8.00 (br—d , 1 H, J = 7.9 Hz) 2- {4- (5-phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanoylamino} propanoic acid used as a starting material was prepared as follows. (A) 4- (5-phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanoic acid
Figure imgf000190_0002
Figure imgf000190_0002
1 - (5—フエ二ルペンチル） ピロリジン— 2—オン （2. 3 1 g) と水酸化 ナトリウム （600mg) をエチレンダリコ一ル （6m l ) と水 （2m l ) に溶 解し、 22時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 反応液に 5N—水酸化ナト リウム水溶液 （2m l ) を加えた。 さらにジェチルエーテルと水を加え、 抽出 - 分液した水層を氷冷した。 これにジェチルェ一テル （50m l ) を加え、 激しく 攪拌しながらクロ口蟻酸べンジル （ 1. 7 1 g) のジェチルエーテル （ 1 2mDissolve 1- (5-phenylpentyl) pyrrolidin-2-one (2.31 g) and sodium hydroxide (600 mg) in ethylene glycol (6 ml) and water (2 ml). The mixture was heated and refluxed for 22 hours. After cooling to room temperature, a 5N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added to the reaction solution. Further, getyl ether and water were added, and the extracted and separated aqueous layer was ice-cooled. To this was added getyl ether (50 ml), and while stirring vigorously, benzyl dichloroformate (1.71 g) in getyl ether (12 ml) was added.
1 ) 溶液を滴下した。 氷冷で 2時間攪拌した後 5 N—水酸化ナトリウム水溶液 (2m l ) を加え、 さらにジェチルェ一テルと水を加え、 抽出 '分液した。 水層に 再度ジェチルエーテルを加え、 抽出 ·分液した水層を氷冷した。 これを濃塩酸で 酸性に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去して 4一 ( 5—フエ二ルペンチル— N—べンジルォキシカルボニルアミノ）ブタン酸を 841) The solution was dropped. After stirring for 2 hours under ice cooling, a 5 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added, and further ethyl acetate and water were added, followed by extraction and liquid separation. Getyl ether was added to the aqueous layer again, and the extracted and separated aqueous layer was ice-cooled. This was adjusted to be acidic with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to remove 4- (5-phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanoic acid.
1 m g得た。 1 mg was obtained.
1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 17-1. 40 (m, 2H) , 1. 4-1. 72 (m， 4Η) , 1. 74-1. 94 (m, 2Η) ， 2. 23-2. 44 (m， 2H) ， 2. 48— 2. 67 (m， 2H) , 3. 12-3. 37 (m, 4Η) , 5. 12 (s, 2Η) , 7. 10-7. 4 0 (m, 1 OH) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 17-1. 40 (m, 2H), 1. 4-1. 72 (m, 4Η), 1. 74-1. 94 (m, 2Η), 2 23-2.44 (m, 2H), 2.48—2.67 (m, 2H), 3.12-3. 37 (m, 4Η), 5.12 (s, 2Η), 7.10 -7. 40 (m, 1 OH)
(B) 2— {4— ( 5—フエニルペンチルー N—べンジルォキシカルボニルアミ ノ）ブタノィルァミノ } プロパン酸 t一ブチル (B) 2- {4- (5-phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanolamino} t-butyl propanoate
Figure imgf000191_0001
実施例 52に記載した方法と類似の方法で 4一 （5—フエ二ルペンチル _N_ ベンジルォキシカルボニルァミノ）ブタン酸 （825mg) から 2— {4 - ( 5 - フエ二ルペンチル一 N—ベンジルォキシカルボニルァミノ）ブタノィルアミノ} プ 口パン酸 t—ブチルを 922 m g得た。
Figure imgf000191_0001
In a manner similar to that described in Example 52, 4- (5-phenylpentyl_N_benzyloxycarbonylamino) butanoic acid (825 mg) was used to give 2- {4- (5-phenylpentyl-1-N-benzylo). Xycarbonylamino) butanolamino} 922 mg of t-butyl octoate was obtained.
1 H-NMR δ (CDC 13) 1. 17-1. 71 (m， 9H) , 1. 6 (s， 9Η) , 1. 76—1. 92 (m, 2Η) ， 2. 06— 2. 25 (m， 2H) ， 2. 48-2. 65 (m， 2H) ， 3. 13-3. 43 (m， 4H) ， 4. 35— 4. 51 (m, 1 H) , 5. 12 (s, 2 H)， 7. 09-7. 39 (m， 1 OH) 1 H-NMR δ (CDC 1 3) 1. 17-1. 71 (m, 9H), 1. 6 (s, 9Η), 1. 76-1. 92 (m, 2Η), 2. 06- 2 25 (m, 2H), 2.48-2.65 (m, 2H), 3.13-3.43 (m, 4H), 4.35—4.51 (m, 1H), 5. 12 (s, 2 H), 7.09-7.39 (m, 1 OH)
(C) 2 - {4 - ( 5—フエニルペンチルー N—ベンジルォキシカルボニルアミ ノ）ブタノィルァミノ） プロパン酸 (C) 2- {4- (5-phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanoylamino) propanoic acid
Figure imgf000192_0001
実施例 1 54の （C) 項に記載した方法と類似の方法で 2— {4一 （5—フエ ニルペンチルー N—ベンジルォキシカルボニルアミノ）ブタノィルアミノ} プロパ ン酸 t一ブチル （9 14mg) から 2— {4— （5—フエニルペンチルー N—ベ ンジルォキシカルボニルァミノ）ブタノィルァミノ } プロパン酸を 8 1 Omg得た。 実施例 1 56
Figure imgf000192_0001
Example 1 From t-butyl 2- (4- (4- (5-phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanoylamino) propanoate (914 mg) in a manner similar to that described in section (C) of 54, — {4— (5-Phenylpentyl-N-benzyloxycarbonylamino) butanoylamino} 81 mg of propanoic acid was obtained. Example 1 56
N— [2— （ヒドロキシアミノ） _ 1ーメチルー 2—ォキソェチル， - 9 - (N 一フエニルアミノ）ノナナミ ド
Figure imgf000192_0002
N- [2- (hydroxyamino) _1-methyl-2-oxoethyl, -9- (N-phenylamino) nonanamide
Figure imgf000192_0002
実施例 52に記載した方法と類似の方法で 2— {9— (N— t—ブトキシカル ボニル一N—フエニルアミノ）ノナノィルァミノ } プロパン酸と 0— t一プチルジ メチルシリルヒドロキシルァミンから合成した N— [2— （ヒドロキシァミノ） _ 1—メチル— 2—ォキソェチル] — 9一 （N— t—ブトキシカルボ二ルー N— フエニルアミノ）ノナナミ ド （8 1 Omg)をァセトニトリル （ 1 5m l ) に溶解 し、 氷冷下メタンスルホン酸 （ 1 53 m g) のァセトニトリル （3m l ) を滴下 した。 室温に昇温して 1時間攪拌した後、 反応液に酢酸ェチルと氷水を加えてか ら、 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて中和した。 抽出 ·分液後酢酸ェチル で水層をさらに 2回抽出した。 有機層を合して塩水洗浄 ·無水硫酸マグネシウム 乾燥し、 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲル薄層クロ マトグラフィー （移動相 ： クロロホルム メタノ一ル二 1 5/ 1 ) で精製するこ とによって、 N— [2— （ヒドロキシァミノ） 一 1ーメチルー 2—ォキソェチ ル] 一 9一 ( N—フエニルァミノ）ノナナミ ドを 8 Omg得た。 In a manner analogous to that described in Example 52, 2- {9- (N-t-butoxycarbonyl-N-phenylamino) nonanoylamino} propanoic acid and 0-t-butyldiyl N- [2- (hydroxyamino) _1-methyl-2-oxoethyl] -9-1 (N-t-butoxycarbonyl N-phenylamino) nonamide synthesized from methylsilylhydroxylamine (81 mg) Was dissolved in acetonitrile (15 ml), and acetonitrile (3 ml) of methanesulfonic acid (153 mg) was added dropwise under ice cooling. After heating to room temperature and stirring for 1 hour, ethyl acetate and ice water were added to the reaction solution, and then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. After extraction and liquid separation, the aqueous layer was further extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (mobile phase: chloroform / methanol / 15 /). By purifying in 1), 8 Omg of N- [2- (hydroxyamino) 1-1-methyl-2-oxoethyl] 191 (N-phenylamino) nonanamide was obtained.
1 H-NMR δ (CD .OD) 1. 25-1. 67 (m， 12H) ， 1. 32 (d， 3H, J = 7. 3Hz) , 2. 21 (t, 2H, J = 7. 6Hz) ， 3. 06 (t, 2H, J = 7. 1 Hz) ， 4. 28 (q, 1H, J = 7. OHz) ， 6. 56— 6. 68 (m, 3H) ， 7. 05— 7. 15 (m， 2H) 出発物質として用いた 2— {9— （N— t一ブトキシカルボ二ルー N—フエ二 ルァミノ）ノナノィルァミノ } プロパン酸は以下のようにして製造した。 1 H-NMR δ (CD .OD) 1.25-1.67 (m, 12H), 1.32 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.21 (t, 2H, J = 7. 6Hz), 3.06 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 4.28 (q, 1H, J = 7. OHz), 6.56—6.68 (m, 3H), 7.05 — 7.15 (m, 2H) 2- (9- (N-t-butoxycarbonyl-N-phenylamino) nonanoylamino} propanoic acid used as a starting material was prepared as follows.
(A) 9— （N— t—ブトキシカルボ二ルー N—フエニルァミノ）ノナン酸ェチル
Figure imgf000193_0001
(A) 9- (N-t-butoxycarbonyl N-phenylamino) ethyl ester
Figure imgf000193_0001
N— t—ブトキシカルボ二ルァニリン （ 734mg) と 9—ョ一ドノナン酸ェ チル （ 1. 1 86 g) を乾燥テトラヒドロフラン （8m l ) に溶解し、 氷冷下 6 0%水素化ナトリウム （ 1 52mg) を加えた。 さらに乾燥 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （8m l ) を加えて、 同温度で一晩反応した。 反応液をジェチルエー テルで希釈後氷水を加えて反応を停止した。 さらに酢酸ェチルを加えて抽出 '分 液した。 有機層を水洗浄 （4回） 、 塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （固定相： シリカゲル 6 0、 7 0— 2 3 0メッシュ、 7 0 g、 移動相： へキサン/酢酸ェチル） で精製することによって、 9一 （N— t —ブトキシカル ボニルー N—フエニルァミノ）ノナン酸ェチルを 1 . 3 0 g得た。 N-t-butoxycarbonylaniline (734 mg) and ethyl 9-iodononanoate (1.186 g) were dissolved in dry tetrahydrofuran (8 ml), and the mixture was dissolved in ice-cooled 60% sodium hydride (152 m2). g ) was added. Further, dry N, N-dimethylformamide (8 ml) was added, and the mixture was reacted at the same temperature overnight. After diluting the reaction solution with getyl ether, ice water was added to stop the reaction. Add more ethyl acetate and extract Liquid. The organic layer was washed with water (4 times), washed with brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant is removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (stationary phase: silica gel 60, 70-230 mesh, 70 g, mobile phase: hexane / ethyl acetate) ) To give 1.30 g of ethyl (N-t-butoxycarbonyl-N-phenylamino) nonanoate.
1 H -NMR 8 (C D C 1 3) 0. 97- 1. 68 (m, 1 5H) , 1. 42 (s， 9 H) ， 2. 27 (t, 2H, J = 7. 6Hz) ， 3. 60 (t， 2H, J = 7. 4Hz) ， 4. 1 2 (q, 2H, J = 7. 2Hz)， 7. 1 3— 7. 38 (m, 5H) 1 H -NMR 8 (CDC 1 3 ) 0. 97- 1. 68 (m, 1 5H), 1. 42 (s, 9 H), 2. 27 (t, 2H, J = 7. 6Hz), 3 60 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.13—7.38 (m, 5H)
(B) 9 - (N— t 一ブトキシカルボニル一 N—フエニルァミノ）ノナン酸
Figure imgf000194_0001
(B) 9- (N-t-butoxycarbonyl-N-phenylamino) nonanoic acid
Figure imgf000194_0001
9一 （N— t—ブトキシカルボニル— N—フエニルァミノ）ノナン酸ェチル （ 1. 3 0 g ) を 9 9. 5 %エタノール （ 3 0 m l ) に溶解し、 室温で 1 N水酸化ナト リウム水溶液 （ 3. 5 m l ) を滴下した。 同温度で一晩反応した後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 クェン酸水溶液を用いて p Hを 3〜4 に調整してから抽出 ·分液し、 クロ口ホルム層を塩水洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ム乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去して 9一 （N _ t—ブトキ シカルボ二ルー N—フエニルァミノ）ノナン酸を 1 . 1 7 8 g得た。  9 Ethyl (N-t-butoxycarbonyl-N-phenylamino) nonyl ethyl ester (1.30 g) was dissolved in 99.5% ethanol (30 ml), and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) was added at room temperature. 3.5 ml) was added dropwise. After reacting at the same temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform and the pH was adjusted to 3 to 4 using aqueous citric acid solution, followed by extraction and separation. The chloroform layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.178 g of 9- (N_t-butoxycarbonyl N-phenylamino) nonanoic acid.
1 H-NMR 8 (C D C 1 3) 1. 1 2- 1. 68 (m, 1 2H) , 1. 2 (s， 9 H) ， 2. 33 (t, 2H, J = 7. 6Hz) ， 3. 60 (t， 2H， J = 7. 6Hz) ， 7. 1 3-7. 23 (m, 3H) ， 7. 28— 7. 47 (m, 2H) 1 H-NMR 8 (CDC 1 3) 1. 1 2- 1. 68 (m, 1 2H), 1. 2 (s, 9 H), 2. 33 (t, 2H, J = 7. 6Hz), 3.60 (t, 2H, J = 7.6Hz), 7.1 3-7.23 (m, 3H), 7.28—7.47 (m, 2H)
(C) 2— { 9 - (N— t —ブトキシカルボ二ルー N—フエニルァミノ）ノナノィ ルァミノ } プロパン酸メチル
Figure imgf000195_0001
(C) 2- (9- (N—t—Butoxycarbonyl N-phenylamino) nonanoylamino) Methyl propanoate
Figure imgf000195_0001
実施例 1の （B) 項に記載した方法と類似の方法で 9— (N— t一ブトキシカ ルボニルー N—フエニルァミノ）ノナン酸 （ 1. 1 6 g) と DL—ァラニンメチル エステル塩酸塩 （509 mg) から 2— {9一 （ N— t一ブトキシカルボニル— N—フエニルァミノ）ノナノィルァミノ } プロパン酸メチルを 1. 30 g得た。  In a manner similar to that described in Example 1, paragraph (B), 9- (Nt-butoxycarbonyl-N-phenylamino) nonanoic acid (1.16 g) and DL-alanine methyl ester hydrochloride (509 mg) From this, 1.30 g of methyl 2- (9- (N-t-butoxycarbonyl-N-phenylamino) nonanoylamino} propanoate was obtained.
(D) 2 - {9一 （N— t—ブトキシカルボ二ルー N—フエニルァミノ）ノナノィ ルアミノ } プロパン酸
Figure imgf000195_0002
(D) 2-{9- (N-t-butoxycarbonyl N-phenylamino) nonanoylamino} propanoic acid
Figure imgf000195_0002
本実施例の （B) 項に記載した方法と類似の方法で 2— {9 - (N— t一ブト キシカルボ二ルー N—フエニルァミノ）ノナノィルァミノ } プロパン酸メチル （ 1. 26 g) から 2— {9 - (N— t—ブトキシカルボ二ルー N—フエニルァミノ）ノ ナノィルァミノ } プロパン酸を 1. 274 g得た。 実施例 1 57  In a manner similar to the method described in section (B) of this example, 2- {9- (N-t-butoxycarbonyl N-phenylamino) nonanoylamino} methyl propanoate (1.26 g) 1.274 g of 9- (Nt-butoxycarbonyl N-phenylamino) nonanoylamino} propanoic acid was obtained. Example 1 57
N - [ 2二（ヒドロキシァミノ） 一 1—メチルー 2—ォキソェチル] — 9一 （N —シクロへキシルァミノ）ノナナミ ド  N- [22 (hydroxyamino) 1-1-methyl-2-oxoethyl] —91- (N-cyclohexylamino) nonamide
Figure imgf000195_0003
Figure imgf000195_0003
実施例 52に記載した方法と類似の方法で 2— {9— (N—シクロへキシルー N—べンジルォキシカルボニルアミノ）ノナノィルアミノ} プロパン酸と 0_ t— プチルジメチルシリルヒドロキシルァミンから合成した N— [2 - (ヒドロキシ ァミノ） _ 1一メチル一 2—ォキソェチル] 一 9一 ( N—シクロへキシル一N— ベンジルォキシカルボニルアミノ）ノナナミ ド （ 1 67 mg)をメタノール （ 1 0 m l ) に溶解し、 1 0%パラジウム/炭素 （80mg) を加え、 常温常圧の水素 雰囲気下で 3時間 20分攪拌した。 触媒を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残 渣をジィソプロピルエーテルでリパルプ精製して濾取 ·洗浄後減圧乾燥して N— [2 - (ヒドロキシァミノ） _ 1ーメチルー 2—ォキソェチル] — 9— ( N—シ クロへキシルァミノ）ノナナミ ドを 97mg得た。 N-Synthesized from 2- {9- (N-cyclohexyl N-benzyloxycarbonylamino) nonanoylamino} propanoic acid and 0_t-butyldimethylsilylhydroxylamine in a manner similar to that described in Example 52. — [2-(Hydroxy Amino) _ 1-Methyl-l2-oxoethyl] 191 (N-cyclohexyl-l-N-benzyloxycarbonylamino) nonanamide (167 mg) was dissolved in methanol (10 ml) and 10% Palladium / carbon (80 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal temperature and normal pressure for 3 hours and 20 minutes. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by repulping with diisopropyl ether, filtered, washed and dried under reduced pressure to obtain N- [2- (hydroxyamino) _1-methyl-2- 97 mg of 9- (N-cyclohexylamino) nonanamide was obtained.
1 H-NMR δ (CD3OD) 1. 01— 2. 03 (m， 22H) , 1. 35 (d， 3Η, J = 7. 3Hz)， 2. 23 (t, 2 H, J = 7. 6Hz)， 2. 48-2. 64 (m， 1 H)， 2. 68 (t, 2H, J = 7. 6Hz) , 4. 35 (q, 1 H, J = 7. 1Hz) 出発物質として用いた 2— {9- ( N—シクロへキシル一N—ベンジルォキシ カルボニルァミノ）ノナノィルァミノ } プロパン酸は実施例 1 54の （A) 〜 (E) に記載した方法と類似の方法で製造した。 実施例 1 58 1 H-NMR δ (CD 3 OD) 1.01—2.03 (m, 22H), 1.35 (d, 3Η, J = 7.3 Hz), 2.23 (t, 2 H, J = 7 6 Hz), 2.48-2.64 (m, 1 H), 2.68 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 4.35 (q, 1 H, J = 7.1 Hz) Starting material 2- {9- (N-cyclohexyl-N-benzyloxycarbonylamino) nonanoylamino} propanoic acid used as the compound was prepared by a method similar to the method described in (A) to (E) of Example 154. . Example 1 58
( 2 S ) 一 N—ヒドロキシ一 3— { [ 3 - (4—プロピルフエニル） プロパノィ ル] アミノ} 一 2— { [ ( 3—フタルイミ ド） プロパノィル] アミノ} プロパナ ^ ド  (2 S) 1 N-Hydroxy-1 3 — {[3-(4-Propylphenyl) propanol] amino} 1 2 — {[(3 -phthalimid) propanoyl] amino} Propanad
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000196_0001
(2 S) —N—ベンジルォキシー 3— { [3— (4—プロピルフエニル） _ 2 —プロぺノィル] アミノ} — 2— { [ ( 3—フタルイミ ド） プロパノィル] アミ ノ} プロパナミ ド （ 1 2. 96 g ) をメタノール （ 1 50m l ) 、 テトラヒドロ フラン （ 1 5 Om 1 ) 、 酢酸 （ 1 5 Om 1 ) に溶解し、 1 0 %—パラジウム/炭 素 U 3 g) を加え、 水素雰囲気下で 6時間攪拌した。 触媒を濾過して.除き、 溶 媒を減圧留去した。 残渣を HP LC (カラム ： YMC— OD S (R- 3 5 5 - 2(2 S) —N—benzyloxy 3— {[3- (4-propylphenyl) _ 2 —propynyl] amino} — 2 — {[((3-phthalimido) propanoyl] amino} propanamide (1 2.96 g) in methanol (150 ml), tetrahydro It was dissolved in furan (15 Om 1) and acetic acid (15 Om 1), 10% —palladium / carbon U 3 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 6 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to HP LC (column: YMC—ODS (R-355- 2
0) 5. 0 cmX 50 cm ;溶媒： （A液） 0. 1 %TFA/H20 (B液） 0. 1 %TF A/CH3CN ； グラジェント ： （ B % ： 20→ 40 % ( 60分） — 50) 5. 0 cmX 50 cm; solvent: (A solution) 0. 1% TFA / H 2 0 (B solution) 0. 1% TF A / CH 3 CN; Gradient: (B%: 20 → 40 % (60 minutes) — 5
5 % ( 1 80分） ；流速： 1 4m 1 Z分；検出 ： UV 22 0 nm) で精製するこ とで目的物を 2. 1 2 g得た。 Purification with 5% (180 min); flow rate: 14 m 1 Z min; detection: UV 220 nm) yielded 2.12 g of the desired product.
1 H-NMR 8 (DM S 0- d 6) 0. 85 (t, 3H， J = 7Hz) , 1. 53 (m, 2H) , 2. 30 (m， 2H) , 2. 49 (m， H) , 2. 72 (m， 2H) ， 3. 42-3. 15 (m, 2H) ， 3. 76 (dd， 2H, J = 7Hz ) , 4. 23 (m, 1 H) ， 7. 06 (s， 4H) ， 7. 82 (m, 5H) , 8. 1 1 (d， 1 H， J = 8. 22Hz ) ， 8. 86 ( s， 1 H) , 10. 67 (s， 1H) 出発物質として用いた （2 S) — N—ベンジルォキシー 3— { [3 - (4—プ 口ピルフエニル） 一 2—プロぺノィル] アミノ} — 2— { [ ( 3—フタルイミ ド） プロパノィル] アミノ} プロパナミ ドは以下のようにして製造した。 1 H-NMR 8 (DM S 0- d 6 ) 0.85 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.53 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.49 (m, H), 2.72 (m, 2H), 3.42-3.15 (m, 2H), 3.76 (dd, 2H, J = 7Hz), 4.23 (m, 1H), 7. 06 (s, 4H), 7.82 (m, 5H), 8.11 (d, 1H, J = 8.22Hz), 8.86 (s, 1H), 10.67 (s, 1H ) (2S) —N-benzyloxy 3 -— {[3- (4-pyruphenyl) -1-2-propynyl] amino} used as starting material——2 -— [[(3-phthalimid) propanoyl] amino } Propanamide was manufactured as follows.
( 2 S) 一 N—ベンジルォキシー 3— { [ 3 - (4一プロピルフエニル） 一 2—プ ロぺノィル] アミノ} 一 2— [ (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] プロパナ ミ ド、 (2S) -1-N-benzyloxy 3 -— {[3- (4-Propylphenyl) -12-propylamino] amino} -12-[(benzyloxycarbonyl) amino] propanamide,
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000197_0001
(2 S) 一 N—ベンジルォキシ— 2— [ (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ — 3—ァミノプロパナミ ド 塩酸塩 （ 1 5. 1 9 g) を DMF ( 1 00m l ) に溶 解し、 トリェチルァミン （4. 2 5 g) 、 (E) - 3 - (4一プロピルフエ二 ル） — 2—プロペン酸 （7. 99 g) 、 HO B t /H20 (6, 43 g) 、 WS C/HC 1 (8. 05 g) を加えて終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 酢酸ェチ ルで希釈して、 有機層を 0. 5N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣を トルェンでリパルプ精製することによって、 目的物 22. 0 gを得た。 Dissolve (2S) -N-benzyloxy-2-[(benzyloxycarbonyl) amino-3-aminopropanamide hydrochloride (15.19 g) in DMF (100 ml) and add triethylamine (4. 2 5 g), (E)-3-(4 Le) - 2-propenoic acid (7. 99 g), HO B t / H 2 0 (6, 43 g), the mixture was stirred overnight by adding WS C / HC 1 (8. 05 g). After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 0.5N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was repulped with toluene to obtain 22.0 g of the desired product.
】H— NMR δ (DMSO - d6) 0. 87 (t, 3H, J = 7. 32Hz) , 1. 57 (dd, 2H, J = 7. 5, 15. 0Hz ) , 2. 55 (t, 2H, J = 7Hz ) ， 3. 41一 3. 35 (m， 2H ) ， 4. 04 (m, 1 H) , 4. 76 (s, 2H) ， 5. 02 (s， 2H) ， 6. 59 (d， 1H, J =l 5. 75Hz) ， 7. 51-7. 11 (m, 16H) , 8. 20 (m， 1H ) ， 11. 40 (b r一 s， 1 H) H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.87 (t, 3H, J = 7.32 Hz), 1.57 (dd, 2H, J = 7.5, 15.0 Hz), 2.55 (t , 2H, J = 7Hz), 3.41-3.35 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6 59 (d, 1H, J = l 5.75Hz), 7.51-7.11 (m, 16H), 8.20 (m, 1H), 11.40 (br-1s, 1H)
(2 S) —N—ベンジルォキシ— 3 _ { [3— （4—プロピルフエニル） 一 2—プ ロぺノィル] ァミノ） 一 2—ァミノプロパナミ ド 臭化水素塩 OBzl
Figure imgf000198_0001
(2 S) —N—benzyloxy— 3 _ {[3- (4-propylphenyl) -1-2-propynyl] amino ”-1-2-aminopropanamide hydrobromide OBzl
Figure imgf000198_0001
( 2 S ) _N—ベンジルォキシー 3— { [3— （4一プロピルフエニル） 一 2 —プロぺノィル] アミノ} 一 2— [ (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] プロ パナミ ド （22. 0 g) を 25 %臭化水素 //酢酸溶液に溶解し、 室温で 3時間攪 拌した。 反応溶媒を減圧留去後、 残渣をジェチルエーテルでリパルプ精製するこ とによって、 目的物 1 3. 52 gを得た。  (2S) _N-benzyloxy 3 -— {[3- (4-propylphenyl) -12-propynyl] amino} -12-[(benzyloxycarbonyl) amino] propanamide (22.0 g) Was dissolved in 25% hydrogen bromide // acetic acid solution and stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, the residue was repulped with getyl ether to obtain 13.52 g of the desired product.
1 H-NMR δ (DMSO- d 6) 0. 81 (t, 3H， J = 7Hz) , 1. 51 (dd, 2H， J = 7. 37， 14. 82Hz ) ， 2. 46 (m， 2H) ， 3. 41 (m， 1 H) ， 3. 5 4 (m, 1H) ， 3. 66 (m, 1 H) , 4. 77 (dd, 2H, J=l 1. 16， 21. 06H z ) ， 6. 57 (d, 1H， J=l 5. 75Hz) , 7. 43-7. 10 (m, 1 OH) , 8. 3 6 (m， 3H ) , 11. 72 (b r— s， 1H) ( 2 S) —N—ベンジルォキシ— 3— { [3— （4一プロピルフエニル） — 2—プ ロぺノィル] ァミノ） 一 2— { [ (3—フタルイミ ド） プロパノィル] アミノ} プロパナミ ド 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.81 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.51 (dd, 2H, J = 7.37, 14.82 Hz), 2.46 (m, 2H ), 3.41 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.77 (dd, 2H, J = l 1.16, 21.06H) z), 6.57 (d, 1H, J = l 5.75Hz), 7.43-7.10 (m, 1 OH), 8.36 (m, 3H), 11.72 (br—s , 1H) (2 S) —N—benzyloxy— 3— {[3- (4-Propylphenyl) — 2-propynyl] amino 2-1- {[((3-phthalimido) propanoyl] amino} propanamide
Figure imgf000199_0001
( 2 S ) 一 N—ベンジルォキシー 3— { [3— （4—プロピルフエニル） — 2 一プロぺノィル] アミノ} 一 2—ァミノプロパナミ ド 臭化水素塩 （ 3. 0 1 g) を DMF (20m l ) に溶解し、 卜リエチルアミン （0. 69 g) 、 N— (2— カロボキシルェチル） フタルイミ ド （ 1. 50 g) 、 HOB t /H20 ( 1. 05 g) 、 WSC/HC 1 ( 1. 3 1 g) を加えて終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 酢酸ェチルで希釈して、 有機層を 0. 5N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣をトルエンでリパルプ精製することによって、 目的物 2. 60 gを得た。
Figure imgf000199_0001
(2S) 1-N-benzyloxy 3 -— {[3- (4-propylphenyl) —2-propynyl] amino} -12-aminopropanamide hydrobromide (3.01 g) was converted to DMF (20m was dissolved in l), Bok triethylamine (0. 69 g), N- ( 2- mosquito Robo hexyl E chill) Futaruimi de (1. 50 g), HOB t / H 2 0 (1. 05 g), WSC / HC 1 (1.31 g) was added and the mixture was stirred overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 0.5N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was repulped with toluene to obtain 2.60 g of the desired product.
1 H-NMR δ (DMSO— d6) 0. 87 (t, 3H, J = 7Hz) ， 1. 57 (dd， 2H， J = 7, 15Hz ) ， 2. 52 (m, 4H) ， 3. 34 (m， 2H) ， 3. 79 (t, 2H, J = 7Hz) ， 4. 25 (m， 1 H) ， 4. 75 (dd， 2H， J= 11， 14Hz) ， 6. 57 (d， 1H， J=l 5. 75Hz) ， 7. 46— 7. 13 (m, 9H) ， 7. 86-7. 78 (m， 4H) ， 8. 09 (m, 1 H) , 8. 29 (d, 1 H， J = 7. 86Hz ) , 11. 35 (s, 1 H) 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.57 (dd, 2H, J = 7, 15 Hz), 2.52 (m, 4H), 3. 34 (m, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 7Hz), 4.25 (m, 1H), 4.75 (dd, 2H, J = 11, 14Hz), 6.57 (d , 1H, J = l 5.75Hz), 7.46—7.13 (m, 9H), 7.86-7.78 (m, 4H), 8.09 (m, 1H), 8.29 (d, 1 H, J = 7.86 Hz), 11.35 (s, 1 H)
CONHOH 1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 0. 82 (t, 3H, J = 7Hz) ， 1. 52 (m, 2H) ， 2. 50-2. 47 (m, 4H) ， 3. 38— 3. 20 (m, 2H) , 3. 70 (m, 2 H) ， 4. 25 (m， 1H) ， 6. 50 (d， 1 H, J=l 5. 90Hz) , 7. 16 (d， 2H, J = 8. 07Hz) ， 7. 30 (d， 1 H， J=l 5. 75Hz) ， 7. 39 (d， 2H， J = 8. 25Hz) ， 7. 79-7. 73 (m, 4H) ， 8. 00 (m, 1 H) , 8. 21 (m， 1 H) ， 8. 82 (s, 1H) , 10. 64 (s， 1 H) 実施例 1 59 CONHOH 1 H-NMR δ (DMS O- d 6 ) 0.82 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.52 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 4H), 3.38 — 3.20 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J = l 5.90Hz), 7.16 ( d, 2H, J = 8.07 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 5.75 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.79-7.73 (m, 4H), 8.00 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.64 (s, 1H)
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000200_0001
1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 0. 80 (t， 3H, J = 7Hz) ， 1. 47 (dd, 2H， J = 7. 32， 14. 82Hz) ， 2. 26 (m, 2H) ， 2. 44-2. 36 (m, 4 H) ， 2. 68 (m, 2H) ， 3. 39— 3. 07 (m, 2H) ， 3. 62 (t， 2H， J = 7H z) ， 4. 17 (m， 1H) ， 6. 37 (s， 2H) ， 6. 88 (m， 2H) ， 7. 01 (s， 4 H) ， 7. 34 (t， 1H, J = 7Hz) ， 7. 75 (m, 1 H) ， 8. 05 (d， 1 H， J = 8. 43Hz) ， 8. 80 (s， 1H) , 10. 61 (s， 1 H) 実施例 1 60 1 H-NMR δ (DMS O- d 6 ) 0.80 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.47 (dd, 2H, J = 7.32, 14.82 Hz), 2.26 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.39—3.07 (m, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 7H) z), 4.17 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.01 (s, 4H), 7.34 (t, 1H, J = 7Hz), 7.75 (m, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.43Hz), 8.80 (s, 1H), 10.61 (s, 1H) 60
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Figure imgf000200_0002
1 H-NMR δ (DMSO— d6) 0. 80 (t， 3H， J = 7Hz) ， 1. 47 (dd, 2H, J = 7, 15Hz) , 2. 26 (m， 2H) ， 2. 44-2. 34 (m, 4H) , 2. 68 (m, 2H) ， 3. 13 (m， 1 H) , 3. 31 (m， 1 H) , 3. 62 (t, 2H, J = 7. 5H z) , 4. 17 (m， 1H) ， 6. 39 (b r-s, 2H) ， 6. 71 (JR, 1 H) , 6. 84 (d, 1H, J= 1. 65Hz) ， 7. 01 (s， H) ， 7. 39 (d， 1 H, J = 8. 25Hz) , 7. 75 (m， 1H) ， 8. 04 (d， 1 H， J = 8. 07Hz) ， 8. 81 (br - s, 1 H) ， 10. 61 (s, 1H) 実施例 1 6 1 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.80 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.47 (dd, 2H, J = 7, 15 Hz), 2.26 (m, 2H), 2. 44-2. 34 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.62 (t, 2H, J = 7.5H z), 4.17 (m, 1H), 6.39 (brs, 2H), 6.71 (JR, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 1.65 Hz), 7.01 (s, H), 7.39 (d, 1H, J = 8.25Hz), 7.75 (m, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.07Hz), 8.81 (br-s, 1H), 10.61 (s, 1H) Example 16 1
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Figure imgf000201_0001
1 H-NMR δ (DMSO - d6) 0. 80 (t, 3H, J = 7. 32Hz) , 1. 53 (m, 2H) , 2. 31 (m, 2H) ， 2. 44 (m, 4H) ， 2. 73 (m, 2H) ， 3. 34 - 3. 16 (m, 2H) ， 3. 70 (t, 2H， J = 7Hz) ， 4. 23 (m, 1 H) ， 7. 06 (s， 4H) , 7. 20 (m， 2H) ， 7. 56 (t, 1 H， J = 7. 68Hz) ， 7. 80 (m, 1H) ， 8. 12 (d， 1H, J = 8. 25Hz) ， 10. 67 (s， 1 H) 実施例 1 62 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.80 (t, 3H, J = 7.32 Hz), 1.53 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 3.34-3.16 (m, 2H), 3.70 (t, 2H, J = 7Hz), 4.23 (m, 1H), 7. 06 (s, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.56 (t, 1H, J = 7.68Hz), 7.80 (m, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.25Hz), 10.67 (s, 1H) Example 1 62
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Figure imgf000201_0002
1 H-NMR 8 (DMSO- d6) 0. 80 (t, 3H, J = 7Hz) ， 1. 47 (m, 2H) , 2. 25 (m, 2H) ， 2. 43 (m， 4H) , 2. 67 (m, 2H) , 3. 12 (m， 1H) ， 3. 31 (m， 1H) , 3. 66 (t， 2H， J = 7. 32Hz) , 4. 17 (m， 1 H) ， 7. 06-7. 01 (m， 6H) , 7. 60 (d， 1 H， J = 8. 04Hz) ， 7. 74 (m， 1H) , 8. 05 (d， 1 H, J = 8. 07Hz)， 8. 80 (s, 1 H) ， 10. 61 (s， 1H) , 10. 88 (b r-s, 1 H) 実施例 1 63 1 H-NMR 8 (DMSO-d 6 ) 0.80 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.47 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.43 (m, 4H) , 2.67 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.66 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 4.17 (m, 1H) H), 7.06-7.01 (m, 6H), 7.60 (d, 1H, J = 8.04Hz), 7.74 (m, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.07Hz), 8.80 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 10.88 (b rs, 1H) Example 1 63
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Figure imgf000202_0001
1 H-NMR δ (DMS Ο- d 6) 0. 80 (t， 3Η, J = 7. 32Hz) ， 1. 47 (dd， 2H, J = 7, 15Hz) ， 2. 24 (m, 2H) ， 2. 44-2. 39 (m, 7H)， 2. 1 H-NMR δ (DMS Ο- d 6 ) 0.80 (t, 3Η, J = 7.32 Hz), 1.47 (dd, 2H, J = 7, 15 Hz), 2.24 (m, 2H) , 2.44-2.39 (m, 7H), 2.
67 (m, 2H) , 3. 12 (m, 1 H) ， 3. 33 (m， 1 H) ， 3. 69 (t, 2H, J = 7 Hz) ， 4. 17 (dd， 1H, J = 8, 13Hz) , 7. 01 (s， 4H) ， 7. 54 (d， 1 H, J = 7. 71Hz) ， 7. 61 (s, 1 H) ， 7. 66 (d， 1 H, J = 7. 5Hz) ， 7.67 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.69 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.17 (dd, 1H, J = 8, 13Hz), 7.01 (s, 4H), 7.54 (d, 1H, J = 7.71Hz), 7.61 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.
74 (m， 1H) ， 8. 05 (d, 1 H, J = 8. 43Hz) ， 8. 81 (s， 1 H) ， 10. 6 2 (s， 1H) 実施例 1 64 74 (m, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 8.43 Hz), 8.81 (s, 1H), 10.62 (s, 1H) Example 1 64
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Figure imgf000202_0002
1 H-NMR δ (DMSO- d6) 0. 93 (t， 3H， J = 7. 14Hz) , 1. 40 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.93 (t, 3H, J = 7.14 Hz), 1.40
- 1. 35 (m， 4H) ， 1. 75- 1. 57 (m, 6H) ， 2. 42 (m， 2H) ， 2. 52-1.35 (m, 4H), 1.75-1.57 (m, 6H), 2.42 (m, 2H), 2.52
(m， 4H) ， 2. 81 (m, 2H) , 2. 95 (b r—s, 2H) ， 3. 24 (m, 1 H) ， 3.(m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.95 (br-s, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.
41 (m, 1H) ， 3. 63 (t， 2H， J = 7. 14Hz) ， 4. 29 (m, 1 H) ， 7. 1741 (m, 1H), 3.63 (t, 2H, J = 7.14 Hz), 4.29 (m, 1H), 7.17
(s， 4H) , 7. 86 (m, 1 H) ， 8. 16 (d, 1 H， J = 7. 86Hz) ， 8. 93 (b r s, 1H) , 10. 72 (s， 1H) 実施例 1 65
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(s, 4H), 7.86 (m, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 7.86Hz), 8.93 (brs, 1H), 10.72 (s, 1H) Example 1 65
Figure imgf000203_0001
1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 0. 79 (t, 3H， J = 7Hz) 1. 47 (dd， 2H， J = 7， 15Hz) ， 2. 25 (m, 2H) , 2. 44 (m， 2H) ， 2. 59 (m, 2 H) , 2. 67 (m, 2H) , 3. 1 1 (m, 1 H) , 3. 32 (m， 1 H) , 3. 86 (m， 2 H) , 4. 21 (m, 1H) , 7. 00 (s, 4H) , 7. 77 (m, 1H) , 8. 05-7. 9 0 (m， 3H) ， 8. 14 (d， 1 H, J = 8. 04Hz) , 8. 23 (d， 1 H， J = 7. 5H z) , 8. 81 (s, 1H) , 10. 63 (s， 1 H) 実施例 1 66 1 H-NMR δ (DMS O- d 6 ) 0.79 (t, 3H, J = 7 Hz) 1.47 (dd, 2H, J = 7, 15 Hz), 2.25 (m, 2H), 2. 44 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 7.00 (s, 4H), 7.77 (m, 1H), 8.05-7.90 (m, 3H), 8. 14 (d, 1H, J = 8.04Hz), 8.23 (d, 1H, J = 7.5Hz), 8.81 (s, 1H), 10.63 (s, 1H) Example 1 66
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Figure imgf000203_0002
1 H-NMR 8 (DMS O- d 6) 0. 85 (t， 3H, J = 7Hz) , 1. 52 (dd， 2H, J = 7， 15Hz) , 2. 30 (m, 2H) , 2. 56— 2. 44 (m, 4H) , 2. 72 (m, 2H) ， 3. 52-3. 15 (m， 2H) , 3. 71 (m， 2H) ， 4. 22 (m, 1 H) , 1 H-NMR 8 (DMS O- d 6 ) 0.85 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.52 (dd, 2H, J = 7, 15 Hz), 2.30 (m, 2H), 2 56—2.44 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3.52-3. 15 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.22 (m, 1 H),
7. 06 (s， 4H) , 7. 18 (m， 2H) ， 7. 56 (m, 1 H) , 7. 79 (m， 1 H) ，7.06 (s, 4H), 7.18 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.79 (m, 1H),
8. 09 (d, 1 H, J = 7. 68Hz) ， 8. 85 (b r-s, 1 H) ， 10. 66 (s， 1 H) 実施例 1 67
Figure imgf000204_0001
8.09 (d, 1 H, J = 7.68 Hz), 8.85 (b rs, 1 H), 10.66 (s, 1 H) Example 1 67
Figure imgf000204_0001
1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 0. 80 (t， 3H, J = 7Hz) , 1. 48 (dd, 2H， J = 7， 15Hz) , 2. 24 (m， 2H) ， 2. 40 (m， 4H) , 2. 67 (m, 2 H) ， 3. 39-3. 10 (m, 2H) , 3. 73 (t, 2H， J = 7Hz) ， 4. 17 (m, 1 H) ， 7. 00 (s， 4H) , 7. 59 (m, 1 H) ， 7. 68 (dd, 1 H, J = 2. 19， 7. 32Hz) ， 7. 75 (m, 1 H) , 7. 85 (dd, 1 H, J = 4. 5, 8. 2Hz) ， 8. 0 6 (d， 1H， J = 8. 04Hz) ， 8. 80 (s， 1 H) ， 10. 61 (s， 1 H) 実施例 1 68 1 H-NMR δ (DMS O- d 6 ) 0.80 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.48 (dd, 2H, J = 7, 15 Hz), 2.24 (m, 2H), 2 40 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 3.39-3.10 (m, 2H), 3.73 (t, 2H, J = 7Hz), 4.17 (m, 2H) 1H), 7.00 (s, 4H), 7.59 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 2.19, 7.32 Hz), 7.75 (m, 1H) H), 7.85 (dd, 1 H, J = 4.5, 8.2 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.04 Hz), 8.80 (s, 1 H), 10 . 61 (s, 1 H) Example 1 68
Figure imgf000204_0002
Figure imgf000204_0002
1 H-NMR δ (DMS O- d 6) 0. 80 (t, 3H， J = 7. 32Hz) , 1. 48 (m, 2H) , 2. 45 (m, 2H) ， 2. 44 (m, 4H) ， 2. 67 (m, 2H) , 3. 10 (m， 1H) ， 3. 30 (m, 1 H) , 3. 71 (t, 2H, J = 7Hz) , 4. 17 (m, 1 H)， 7. 02 (d, 4H, J = 8. 43Hz) ， 7. 77 (m, 5H) , 8. 06 (d， 1 H, J = 8. 04Hz) ， 8. 80 (s， 1H) ， 10. 61 (s, 1 H) 実施例 1 69 1 H-NMR δ (DMS O- d 6 ) 0.80 (t, 3H, J = 7.32 Hz), 1.48 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.44 (m , 4H), 2.67 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.71 (t, 2H, J = 7Hz), 4.17 (m , 1 H), 7.02 (d, 4H, J = 8.43 Hz), 7.77 (m, 5H), 8.06 (d, 1 H, J = 8.04 Hz), 8.80 (s , 1H), 10.61 (s, 1H) Example 1 69
Figure imgf000204_0003
1 H-NMR δ (DMSO - d6) 0. 93 (t, 3H, J = 7Hz) , 1. 41-1. 33 (m， 4H) ， 1. 76- 1. 55 (m, 6H) ， 2. 42 (m, 2H) , 2. 56 (m, 4 H) ， 2. 81 (m, 2H) ， 2. 95 (b r-s, 2H) , 3. 25 (m, 1 H) ， 3. 42 (m， 1H)， 3. 63 (t, 2H, J = 7Hz) , 4. 29 (m, 1 H) , 7. 14 (s， 4H) ， 7. 80 (m, 1H) ， 8. 15 (d, 1 H， J = 8. 04Hz) , 8. 92 (s， 1 H) ， 10. 72 (s， 1H) 実施例 1 70
Figure imgf000204_0003
1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.93 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.41-1.33 (m, 4H), 1.76-1.55 (m, 6H), 2.42 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.95 (b rs, 2H), 3.25 (m, 1H), 3. 42 (m, 1H), 3.63 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.29 (m, 1H), 7.14 (s, 4H), 7.80 (m, 1H), 8. 15 (d, 1H, J = 8.04Hz), 8.92 (s, 1H), 10.72 (s, 1H) Example 1 70
( 2 S ) _N—ヒドロキシー 3 { Γ 3 - (4一プロピルフエニル） 一 2—プロべ ノィル] アミノ} - 2 { [ ( 3—フタルイミ ド） プロパノィル] アミノ} プロパ ナミ ド  (2S) _N-Hydroxy-3 {{3- (4-propylphenyl) 1-2-propenyl] amino}-2 {[((3-phthalimid) propanoyl] amino} propanamide
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( 2 S) — Ν—ベンジルォキシ— 3 _ { [3— （4—プロピルフエニル） 一 2 —プロぺノィル] アミノ} 一 2— { [ ( 3—フタルイミ ド） プロパノィル] アミ ノ} プロパナミ ド （ 1 0 1. 8mg) をジクロロメタン （ 1 0m l ) に溶解し、 1Mの三臭化ホウ素 ジクロロメタン溶液 （ 530 μ 1 ) を加え、 室温で終夜攪 拌した。 反応終了後、 水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 乾燥剤を濾過して除き、 溶媒を減圧留去後、 残渣を HPLC (カラム ： N a c a l a i T e s q u e -CO SMO S I L ( 5 C 1 8 - AR) 2. 8 cmX 25 cm ;溶媒： （A液） 0. 1 %TFA,H20 (B液） 0. 1 % TF A/CH3CN ； グラジェント ： （ B % ： 20→ 40 % ( 60分） → 55 % ( 1 80分） ；流速： 7m 1 分；検出 ： UV220 nm) で精製することで目的 物を 30. Omg得た。 1 H-NMR δ (DMSO - d6) 0. 82 (t, 3H， J = 7Hz) , 1. 52 (m， 2H) ， 2. 50-2. 47 (m， 4H) , 3. 38— 3. 20 (m, 2H) , 3. 70 (m, 2 H) , 4. 25 (m， 1H) ， 6. 50 (d, 1 H, J=l 5. 90Hz) , 7. 16 (d， 2H, J = 8. 07Hz) ， 7. 30 (d， 1 H, J= 15. 75Hz) , 7. 39 (d， 2H, J = 8. 25Hz) , 7. 79-7. 73 (m, 4H) ， 8. 00 (m, 1 H) , 8. 21 (m, 1 H) ， 8. 82 (s, 1H) , 10. 64 (s， 1 H) (2 S) — Ν—benzyloxy — 3 _ {[3- (4-propylphenyl)-1-2-propionyl] amino} 1-2- [[(3 -phthalimid) propanoyl] amino} propanamide ( 101.8 mg) was dissolved in dichloromethane (10 ml), a 1 M boron tribromide dichloromethane solution (530 μl) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to HPLC (column: Nacalai Tesque-CO SMO SIL (5C18-AR) 2.8 cmX 25 cm; solvent: (solution A)) 0. 1% TFA, H 2 0 (B solution) 0. 1% TF A / CH 3 CN; gradient: (B%: 20 → 40 % (60 min) → 55% (1 80 min); flow rate: 7m 1min; detection: UV220nm) to give 30.Omg of the desired product. 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.82 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.52 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 4H), 3.38 3.20 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J = l 5.90Hz), 7.16 (d , 2H, J = 8.07Hz), 7.30 (d, 1H, J = 15.75Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.25Hz), 7.79-7.73 (m , 4H), 8.00 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.64 (s, 1H)
出発物質として用いた （2 S) — N—ベンジルォキシー 3— { [3— (4—プ 口ピルフエニル） 一 2—プロぺノィル] アミノ} — 2— { [ ( 3—フタルイミ ド） プロパノィル] アミノ} プロパナミ ドは、 実施例 1 5 8の第二節に記載の方 法で調製した。 実施例 1 70と類似の方法によって以下の化合物を調製した。  (2 S) — N-benzyloxy 3 -— {[3- (4-Pipylphenyl) -1-2-propynyl] amino} used as starting material—2 — {[(3-phthalimid) propanoyl] amino} Propanamide was prepared as described in Example 158, second section. The following compounds were prepared by a method analogous to Example 170.
実施例 1 7 1 Example 1 7 1
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Figure imgf000206_0001
1 H-NMR δ (DMSO - d6) 0. 80 (t, 3H， J = 7Hz) ， 1. 47 (m， 2H) ， 2. 24 (m, 2H) ， 2. 44-2. 40 (m, 4H) ， 2. 66 (t, 2H, J = 7 Hz ) , 3. 37— 3. 10 (m， 2H) , 3. 71 (t, 2H, J = 7Hz) ， 4. 19 (m, 1H) , 7. 01 (s, 4H) ， 7. 76 (m， 1 H) ， 7. 79 (m, 1 H) ， 8. 09-8. 07 (m, 2H) ， 8. 20 (d， 1 H, J = 8. 04Hz) ， 8. 80 (s, 1 H) ， 10. 6 2 (s， 1H) 実施例 1 Ί 2
Figure imgf000207_0001
 1 H-NMR δ (DMSO-d 6 ) 0.80 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.47 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.44-2.40 ( m, 4H), 2.66 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.37-3.10 (m, 2H), 3.71 (t, 2H, J = 7Hz), 4.19 (m , 1H), 7.01 (s, 4H), 7.76 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 8.20 ( d, 1 H, J = 8.04 Hz), 8.80 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H) Example 1Ί2
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1 H-NMR 8 (DMSO- d6) 0. 80 (t, 3H, J = 7Hz) ， 1. 47 (dd, 2H, J = 7， 15Hz) ， 2. 23 (m， 2H) ， 2. 39 (m， 4H) , 2. 65 (m， 2 H) ， 3. 35-3. 10 (m, 2H) ， 3. 76 (m， 2H) ， 4. 17 (dd, 1 H, J = 8, 14Hz) ， 7. 00 (s, 4H) ， 7. 74 (m, 1 H) ， 8. 08— 8. 02 (m， 2H) ， 8. 41 (d， 1ト I， J= 1. 83Hz) ， 8. 53 (dd, 1 H, J= 1. 4， 8Hz) , 8. 79 (s, 1H) ， 10. 61 (s， 1 H) 実施例 1 73 1 H-NMR 8 (DMSO-d 6 ) 0.80 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.47 (dd, 2H, J = 7, 15 Hz), 2.23 (m, 2H), 2. 39 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 3.35-3.10 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.17 (dd, 1H, J = 8, 14Hz), 7.00 (s, 4H), 7.74 (m, 1H), 8.08—8.02 (m, 2H), 8.41 (d, 1t I, J = 1 83Hz), 8.53 (dd, 1H, J = 1.4, 8Hz), 8.79 (s, 1H), 10.61 (s, 1H)
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000207_0002
1 H-NMR δ (DMSO- d 6) 0. 80 (dd, 3H， J = 6， 7Hz) , 1. 48 (m, 2H) , 2. 24 (m, 2H) , 2. 43 (m, 4H) , 2. 67 (m， 2H) , 3. 10 (m, 1H) , 3. 32 (m, 1 H) , 3. 75 (t, 2H， J = 7Hz) , 4. 18 (m, 1 H) , 7. 01 (d， 4H, J=l. 29Hz) ， 7. 74-7. 67 (m, 2H) ， 8. 07 (d, 1 H, J = 7. 86Hz) ， 8. 20 (d， 1 H, J = 7. 53Hz) ， 8. 80 (b r-s, 1 H) ， 8. 88 (d, 1H, J = 4. 95Hz) ， 10. 62 (s， 1 H) 式 1のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩の薬理作用は以下 のようにして確認することができる。 試験例 1 1 H-NMR δ (DMSO- d 6 ) 0.80 (dd, 3H, J = 6, 7 Hz), 1.48 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.32 (m, 1 H), 3.75 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.18 (m, 1 H), 7.01 (d, 4H, J = l.29Hz), 7.74-7.67 (m, 2H), 8.07 (d, 1H, J = 7.86Hz), 8. 20 (d, 1 H, J = 7.53 Hz), 8.80 (b rs, 1 H), 8.88 (d, 1 H, J = 4.95 Hz), 10.62 (s, 1 H) The pharmacological action of the hydroxamic acid derivative of the formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be confirmed as follows. Test example 1
MMP- 3に対する阻害活性 Inhibitory activity against MMP-3
MM P _ 3は公知のヒト MM P— 3の遺伝子塩基配列 （Nature, 348， 699- 704(1990)) に基づき、 遺伝子工学的に調製し、 1 mMの 4—ァミノフエ二ル酢酸 水銀存在下、 37°Cで 1 6時間保持することにより活性化したものを用いた。  MM P_3 is prepared by genetic engineering based on the known human MM P-3 gene base sequence (Nature, 348, 699-704 (1990)), and is prepared in the presence of 1 mM mercury 4-aminophenylacetic acid. Activated by maintaining at 37 ° C for 16 hours.
ヒト MMP— 3に対する阻害活性の測定は、 C.G.Knight らの方法 （FEBS Lett., 296(3), 263-266(1992)) に準じて行った。  The measurement of the inhibitory activity against human MMP-3 was performed according to the method of C.G.Knight et al. (FEBS Lett., 296 (3), 263-266 (1992)).
すなわち、 蛍光測定用 96穴マイクロプレートに 45 β 1のアツセィバッファ — (0. 1Mトリス塩酸、 0. 1M塩化ナトリウム、 0. 0 1M塩化カルシウム、 0. 05 %ブリジ一 35、 ρ Η= 7. 5 ) を入れ、 5 1の被験化合物のジメチ ルスルホキシド溶液を加え、 2 5 μ 1の活性化済みヒト ΜΜΡ— 3と 1 mMの (7—メ トキシクマリン— 4—ィル） ァセチルー L—プロリル一 L一口イシルーグ リシルー L—口イシルー L一 [N— （2， 4ージニトロフエニル） _L_ 2， 3 ージァミノプロピオニル] _ L一ァラニルー L一アルギニンアミ ド （MCA) (ぺプチド研究所製） のジメチルスルホキシド溶液をアツセィバッファ一で希釈し て 80 にした基質溶液を 25 β 1加えて、 蛍光プレートリーダ一で蛍光 （e X. 320 nm, em. 405 nm) を測定した。 37 °Cで 2時間保持して反応 させた後、 蛍光プレートリーダ一で蛍光を測定し、 残存する酵素活性を測定した。 試験例 2  A 96-well microplate for fluorescence measurement in a 45 β 1 assay buffer — (0.1 M Tris-HCl, 0.1 M sodium chloride, 0.1 M calcium chloride, 0.05% bridi 35, ρ Η = 7 Add 5), add a solution of the test compound of 1 in dimethyl sulfoxide, add 25 μl of activated human ΜΜΡ-3 and 1 mM (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-L— Prolyl-L-one-port isyl-g-lysyl-L-mouth-isyl-L- [N- (2,4-dinitrophenyl) _L_ 2,3 diaminopropionyl] _L-one-ranyl-L-arginine amide Dimethylsulfoxide solution was diluted with Atsushi buffer to make 80, and 25β1 was added, and the fluorescence (eX. 320 nm, em. 405 nm) was measured with a fluorescent plate reader. After reaction at 37 ° C for 2 hours, fluorescence was measured with a fluorescent plate reader to measure the remaining enzyme activity. Test example 2
MMP- 1に対する阻害活性  Inhibitory activity against MMP-1
MMP— 1は市販品 （ャガイ一コスモバイオ社製） の活性型 I型コラゲナ一ゼ を使用した。  MMP-1 used was a commercially available product (manufactured by Kagai Cosmo Bio Co., Ltd.) of activated type I collagenase.
MMP— 1に対する阻害活性は、 永井らの報告 （炎症， 4(2)， 123-130(1984)) あ るいは C.G.Knight らの方法 （FEBS Lett. , 296(3), 263-266(1992)) に準じて行 つた。 The inhibitory activity against MMP-1 was reported by Nagai et al. (Inflammation, 4 (2), 123-130 (1984)) Or CGKnight et al. (FEBS Lett., 296 (3), 263-266 (1992)).
すなわち、 90 1の酵素液に 1 0 μ 1の被験化合物のジメチルスルホキシド 溶液を加え、 これに 1 00 μ 1の F I TC標識コラーゲン溶液 （0. 1 M—トリ ス塩酸、 0. 4 Μ—塩化ナトリウム， 1 0 mM—塩化カルシウム、 0. 04%— アジ化ナトリウム、 p H= 7. 5の緩衝溶液と 0. 1 %— F I TC標識コラーゲ ン— 0. 0 1 M—酢酸溶液を等量混合して調製） を加え、 3 5°Cで 4時間インキ ュべ一卜し、 1 0 μ 1の 80 mM- o—フエナントロリン溶液を加えて軽く攪拌 した後、 500 μ 1の 70%—ェタノ一ルー 30%— 0. 1 7Mトリス塩酸一 0. 67 Μ—塩化カルシウム水溶液を加えて激しく振盪し、 3000 r pmで 1 0分 間遠心分離し、 上清を 500 1 をとリ、 蛍光 （e x. 495 n m、 em. 52 0 nm) を測定することによって、 残存する酵素活性を測定した。  That is, add 10 μl of a test compound dimethyl sulfoxide solution to 901 enzyme solution and add 100 μl of FITC-labeled collagen solution (0.1 M-tris-HCl, 0.4 μ-chloride). Sodium, 10 mM—Calcium chloride, 0.04% —Sodium azide, pH = 7.5 buffer solution and 0.1% —FITC-labeled collagen—0.01 M—Equivalent volume of acetic acid solution After mixing at 35 ° C for 4 hours, add 10 μl of 80 mM o-phenanthroline solution, mix gently, and then add 500 μl of 70% —Ethanol 1% 30% — 0.17 M Tris-HCl 1.06 Μ—Add an aqueous solution of calcium chloride, shake vigorously, centrifuge at 3000 rpm for 10 minutes, and remove the supernatant to 5001. Residual enzyme activity was measured by measuring fluorescence (ex. 495 nm, em. 520 nm).
あるいは、 蛍光測定用 96穴マイクロプレ一トに 60 μ 1のアツセィバッファ - (0. 1Mトリス塩酸、 0. 1 M塩化ナトリウム、 0. 0 1 M塩化カルシウム、 0. 05 %ブリジ一35、 ρ Η= 7. 5) を入れ、 5 μ 1の被検化合物のジメチ ルスルホキシド溶液を加え、 1 0 μ 1の酵素液と 1 mMの （7—メ トキシクマリ ン— 4—ィル） ァセチル— L—プロリル— L—ロイシル—グリシルー L一口イシ ル一 L— [N— （2， 4—ジニトロフエニル） 一L— 2， 3—ジァミノプロピオ ニル] 一 L—ァラニルー L一アルギニンアミ ド （MCA) (ペプチド研究所製） のジメチルスルホキシド溶液をアツセィバッファ一で希釈して 80 にした基 質溶液を 25 μ 1加えて、 蛍光プレートリーダ一で蛍光 （ e X . 320 nm, e m. 405 nm) を測定した。 37 °Cで 24時間保持して反応させた後、 蛍光プ レートリーダ一で蛍光を測定し、 残存する酵素活性を測定した。 試験例 3  Alternatively, in a 96-well microplate for fluorescence measurement, add 60 μl of Assay buffer-(0.1 M Tris-HCl, 0.1 M sodium chloride, 0.01 M calcium chloride, 0.05% Brij-35, Add ρ Η = 7.5), add 5 μl of the dimethyl sulfoxide solution of the test compound, add 10 μl of the enzyme solution and 1 mM (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl— L-Prolyl-L-Leucyl-Glycyl-L Single-mouthed One-L- [N- (2,4-Dinitrophenyl) -L-2,3-Diaminopropionyl] One-L-alanyl-L-Arginine amide (MCA) (Peptide Dilute the dimethylsulfoxide solution (manufactured by Research Laboratories) with Atsushi buffer to 25 and add 25 μl of the base solution, and use a fluorescent plate reader to measure the fluorescence (ex. 320 nm, em. 405 nm) It was measured. After reaction at 37 ° C. for 24 hours, fluorescence was measured with a fluorescent plate reader to measure the remaining enzyme activity. Test example 3
MMP— 1 3に対する阻害活性  Inhibitory activity against MMP-13
MMP— 1 3は公知のヒ ト MMP - 1 3の遺伝子塩基配列 （ J. Biol. Chem.， 269(24), 16766-16773(1994)) に基づき、 遺伝子工学的 （ヒト軟骨細胞 cDNA ライ ブラリ一を材料とし、 プライマー 5' - AATAAGCTTCCACCATGCATCCAGGGGTCCTGGC-3'， 5' -CCGCTCGAGTTACCCCAAATGCTCTTCAGG-3' を用いて P C Rにより増幅、 ベクタ一 pcDNAI に挿入し、 アフリカミ ドリザル腎臓由来 COS- 1 細胞に導入、 培養上清を回 収）に調製し、 I mMの 4—ァミノフエニル酢酸水銀存在下、 37 °Cで 2時間保持 することにより活性化したものを用いた。 MMP-13 is a known human MMP-13 gene base sequence (J. Biol. Chem., 269 (24), 16766-16773 (1994)), and genetically engineered (using primers 5'-AATAAGCTTCCACCATGCATCCAGGGGTCCTGGC-3 ', 5'-CCGCTCGAGTTACCCCAAATGCTCTTCAGG-3' The vector is inserted into pcDNAI, introduced into African green monkey kidney-derived COS-1 cells, and the culture supernatant is recovered), and maintained at 37 ° C for 2 hours in the presence of ImM 4-aminophenylmercuric acetate. The activated one was used.
ヒト MMP— 1 3に対する阻害活性の測定は、 C.G. Knight らの方法 （FEBS Lett. , 296(3), 263-266(1992)) に準じて行った。  The measurement of the inhibitory activity on human MMP-13 was performed according to the method of C.G. Knight et al. (FEBS Lett., 296 (3), 263-266 (1992)).
すなわち、 蛍光測定用 9 6穴マイクロプレートに 4 5 1のアツセィバッファ — (0. 1 Mトリス塩酸、 0. 1 M塩化ナトリウム、 0. 0 1 M塩化カルシウム、 0. 0 5 %ブリジ一 3 5、 ρ Η= 7. 5 ) を入れ、 5 μ 1の被験化合物のジメチ ルスルホキシド溶液を加え、 2 5 μ 1の活性化済みヒト ΜΜΡ— 1 3と 1 mMの (7—メ トキシクマリンー 4_ィル） ァセチル一L一プロリル一L—口イシル―グ リシルー L—ロイシル— L— [N- (2， 4—ジニトロフエニル） —L— 2， 3 ージァミノプロピオニル] — L—ァラニル一 L—アルギニンアミ ド （MCA) (ぺプチド研究所製） のジメチルスルホキシド溶液をアツセィバッファ一で希釈し て 80 にした基質溶液を 2 5 μ 1加えて、 蛍光プレートリーダ一で蛍光 （ e X. 3 20 nm、 em. 40 5 nm) を測定した。 37 °Cで 1 2時間保持して反 応させた後、 蛍光プレートリーダ一で蛍光を測定し、 残存する酵素活性を測定し た。 In a 96-well microplate for fluorescence measurement, 451 Atsushi buffer — (0.1 M Tris-HCl, 0.1 M sodium chloride, 0.01 M calcium chloride, 0.05% bridging solution) 5, ρ Η = 7.5), add 5 μl of dimethyl sulfoxide solution of the test compound, and add 25 μl of activated human ΜΜΡ- 13 and 1 mM (7-methoxycoumarin-4_). Yl) acetyl-L-prolyl-L-mouth isyl-glycyl-L-leucyl-L- [N- (2,4-dinitrophenyl) -L- 2,3 diaminopropionyl] -L-aralanyl-L — Add 25 μl of a substrate solution prepared by diluting arginine amide (MCA) (manufactured by Peptide Laboratories) in dimethyl sulfoxide to 80 with Atsushi buffer and add fluorescence (eX. 3 nm, em. 405 nm). After reacting at 37 ° C for 12 hours, the fluorescence was measured with a fluorescent plate reader, and the remaining enzyme activity was measured.
酵素阻害活性の測定結果を以下に表す。 The measurement results of the enzyme inhibitory activity are shown below.
R-X-B-N(R1)-A-CO-NHOH RXBN (R 1 ) -A-CO-NHOH
1  1
MMP-3 MP-1 実施例 MMP-3 MP-1 Example
Figure imgf000211_0001
10 ( - (C )6- 0.24 >100
Figure imgf000211_0001
10 (- (C) 6 - 0.24> 100
Figure imgf000211_0002
13 ( -(CH2)『 0.085 >100
Figure imgf000211_0002
13 (-(CH 2 ) `` 0.085> 100
Figure imgf000211_0003
Figure imgf000211_0003
B--CO NR 1— A— CO— =— D- G 1 u MMP-3 MMP-1 実删 X 腱活 I"生 醺活性
Figure imgf000212_0001
B--CO NR 1 — A— CO— = — D-G 1 u MMP-3 MMP-1 Exercise X Tendon activity I "
Figure imgf000212_0001
H H
C一 N— (CH2)7 -C one N- (CH 2) 7 -
20 II 0.94 3.5 o 20 II 0.94 3.5 o
88 88
87 87
8686
Figure imgf000212_0002
Figure imgf000212_0002
OMe  OMe
33 0.24 〉100  33 0.24〉 100
一 (CH2)6人 CH2 -
Figure imgf000212_0003
0、 One (CH 2 ) 6 CH 2-
Figure imgf000212_0003
0,
43 、(CH22)ノ 8— 0.31 3.31 43, (CH2 2 ) NO 8-0.31 3.31
R=フエニル ； B =— C O N R 1— A— C O— =— D-G 1 u 表 3 R = phenyl; B = — CONR 1 — A— CO— = — DG 1 u Table 3
MMP-3 MMP-1 匿 - 13 実施例 R - NR A- CO- 阻害活性 阻害活性 阻害活性 MMP-3 MMP-1 Hidden-13 Example R-NR A- CO- Inhibitory activity Inhibitory activity Inhibitory activity
ICso/^M ICso/μ ICso/ M  ICso / ^ M ICso / μ ICso / M
79 (CH2) D-Glu 0.004 2.3 0.004 79 (CH 2 ) D-Glu 0.004 2.3 0.004
80 -(CH2)9- D-Lys 0.013 5.9 0.013 80-(CH 2 ) 9 -D-Lys 0.013 5.9 0.013
45 - (CH2)9- D-Glu 0.05 18 0.062 45-(CH 2 ) 9 -D-Glu 0.05 18 0.062
60 (CH2)8- DL-Ala 0.11 45 0.10 60 (CH 2 ) 8 -DL-Ala 0.11 45 0.10
78 (CH2)9- D-Lys 0.05 26 0.12
Figure imgf000213_0001
78 (CH 2 ) 9 -D-Lys 0.05 26 0.12
Figure imgf000213_0001
81 NC- -(C¾)9 - D-Glu 0.025 32 0.14 (CH2)9- D-Glu 0.043 >100 0.65 81 NC--(C¾) 9 -D-Glu 0.025 32 0.14 (CH 2 ) 9 -D-Glu 0.043> 100 0.65
12 O- -(CH2) 10— D-Glu 0.066 >100 0.49 Me02C、 12 O- - (CH 2) 10- D-Glu 0.066> 100 0.49 Me0 2 C,
71 -(CH2); D-Glu 0.017 36 1.2 71-(CH 2 ); D-Glu 0.017 36 1.2
B =— CO 表 4 実删 B = — CO Table 4 Execution
122  122
124 124
127 127
125 125
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000214_0001
実施例 Example
5Five
Figure imgf000215_0001
jヽ -(C¾)2- D-Glu 24
Figure imgf000215_0001
j ヽ-(C¾) 2 -D-Glu 24
89 -(C¾)2- L-Glu 130
Figure imgf000215_0002
89-(C¾) 2 -L-Glu 130
Figure imgf000215_0002
90 \_J - (CH2)5 - L-Glu 330 90 \ _J-(CH 2 ) 5 -L-Glu 330
Figure imgf000215_0003
Figure imgf000215_0003
B = _CO 匪 P-3 実施例 R X NR1- A - CO 阻害活性 B = _CO Bandit P-3 Example RX NR 1 -A-CO inhibitory activity
IC50 M IC 50 M
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000216_0001
「ヽ  "ヽ
53 (CH2)g- DL-Ala 0.093 53 (CH 2 ) g- DL-Ala 0.093
B =— CO _6 (¾0) — = X : ^二ェ乙 =>! B = — CO _6 (¾0) — = X : ^ 二 ェ 乙 =>!
00ΐ< u-ιο-α LZ 00ΐ <u-ιο-α LZ
001く εζ·ο 9Z 00K 09 Ό usv - a Z
Figure imgf000217_0001
001 c εζ · ο 9Z 00K 09 Ό usv-a Z
Figure imgf000217_0001
001く οζ·ο z 001 οζ · ο z
001く εο·ΐ zz 001く zz ε9·ο 9ΐ ·0 IZ 001 c εο · ΐ zz 001 c zz ε9 · ο 9ΐ 0 IZ
9L ん ε'ο 61 9L ε'ο 61
001く εκτο I 001 c εκτο I
OO-V-^N OO-V- ^ N
¾ ^皋 ¾  皋 ^ gao ¾
I— d丽 ε— d匪  I— d 丽 ε— d
9\Z 匪 P- 3 匪 P - 1 阻害活性 阻害活性 実施例 NR1- A- CO9 \ Z Marauder P- 3 Marauder P- 1 Inhibitory activity Inhibitory activity Example NR 1 -A- CO
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000218_0001
画 H  Picture H
28 0.20 >100  28 0.20> 100
D-Glu  D-Glu
29 D-Ala 0.17 >100 17 D-Hci 0.032 >100 29 D-Ala 0.17> 100 17 D-Hci 0.032> 100
30 D-Lys 0.20 >100 31 D-Arg 0.21 >100 30 D-Lys 0.20> 100 31 D-Arg 0.21> 100
32 D - Met 0.13 >100 18 D-Cit 0.062 >100 153 D-Thr 0.19 >100 32 D-Met 0.13> 100 18 D-Cit 0.062> 100 153 D-Thr 0.19> 100
159 D-Tyr 0.44 >100 159 D-Tyr 0.44> 100
161 D-homoGlu 0.078 >100 161 D-homoGlu 0.078> 100
R =フエニル ； X =— (CH2) 試験例 4 R = phenyl; X = — (CH 2 ) Test example 4
軟骨変性動物モデルにおける薬理試験 Pharmacological studies in cartilage degeneration animal models
本試験は、 Am. J.Pathol., 135(6), 1001-1014(1989)に記載の方法を参考にし、 使用動物をマウスからラットに変更して実施した。  This test was carried out with the animal used changed from a mouse to a rat with reference to the method described in Am. J. Pathol., 135 (6), 1001-1014 (1989).
1 0週齢の CD (SD) I G S系ラットを用い、 エーテル麻酔下で両後肢膝関 節内に 1 %コラゲナーゼ （C 1 o s t r i d um由来） を 80 ^ 1単回投与した。 1週間後に 1群 8匹として被験化合物の投与を開始した。 比較例 1および試験化 合物は、 りん酸緩衝生理食塩液 （P H== 7. 4) に溶解して、 0. l gZ l O Ο μ ΐノ膝、 0. 1 mgZ 1 00 μ 1 膝を 1日置きに週 3回、 3週間 関節内に 投与した。 対照群には、 コラゲナ一ゼを関節内投与した後、 りん酸緩衝生理食塩 液 （ρ Η 7. 4) を同様に投与した。 最終投与日の翌日に両脛骨を採取し、 1 0%りん酸緩衝ホルマリン液で固定した。 エタノール、 キシレンで脱水、 バラフ イン包埋した後、 厚さ 6 μπιに薄切し、 サフラニン 0 ファーストグリーン染色 を施した。 サフラニン 0の染色性の低下を軟骨基質の変性の指標として用い、 6 部位に分けた脛骨関節軟骨のそれぞれの部位についてブラインドで 3段階のスコ ァ付け （スコア 0 :正常、 スコア 1 ：軽度の変性、 スコア 2 ： 中程度の変性） を 行った。 各群 8匹のラットの両膝のスコアの平均値を求め、 対照群のスコア値を 1 00%として、 各化合物の軟骨変性抑制率を次式により計算した。  Using a 10-week-old CD (SD) IGS rat, a single 80% administration of 1% collagenase (derived from C1os tridum) was administered to both hind limb knee joints under ether anesthesia. One week later, administration of the test compound was started in groups of 8 animals. Comparative Example 1 and the test compound were dissolved in phosphate buffered saline (PH == 7.4), and 0.1 g gZ l O ΟμΟ knee, 0.1 mgZ 100 μl knee Was administered intra-articularly every other day three times a week for three weeks. In the control group, collagenase was intra-articularly administered, and then phosphate buffered saline (ρΗ7.4) was similarly administered. The day after the last administration, both tibias were collected and fixed with 10% phosphate buffered formalin solution. After dehydration with ethanol and xylene and embedding in barrafin, the slices were sliced to a thickness of 6 μπι and stained with Safranin 0 Fast Green. The decrease in staining of safranin 0 was used as an index of cartilage matrix degeneration, and a three-stage scoring method was used for each site of the tibial articular cartilage divided into 6 sites (score 0: normal, score 1: mild degeneration) , Score 2: moderate degeneration). The average value of the scores of both knees of 8 rats in each group was determined, and the cartilage degeneration inhibition rate of each compound was calculated by the following equation, with the score value of the control group being 100%.
抑制率 （％) = 1一 （投薬群の平均スコア値ノ対照群のスコア値） X 1 00 その結果、 実施例 148の化合物および実施例 1 49の化合物がそれぞれ、 2 4%、 48%の軟骨変性抑制率を示し、 本発明化合物が軟骨変性に対する薬理作 用を有することが認められた。 産業上の利用分野  Inhibition rate (%) = 1 (average score value of the administration group and score value of the control group) X 100 As a result, the compound of Example 148 and the compound of Example 149 showed 24% and 48%, respectively. The compound showed a cartilage degeneration inhibition rate, and it was confirmed that the compound of the present invention had a pharmacological action on cartilage degeneration. Industrial applications
本発明によって、 マトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤として有用な新規な 化合物、 および新規なマトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤を提供される。 配列表 The present invention provides a novel compound useful as a matrix meta-oral protease inhibitor, and a novel matrix meta-oral protease inhibitor. Sequence listing
配列番号： 1 SEQ ID NO: 1
配列の長さ ： 3 4 Array length: 3 4
配列の型：核酸 Sequence type: nucleic acid
鎖の数：一本鎖 Number of chains: single strand
トポロジー：直線状  Topology: straight
配列の種類：他の核酸 合成 DNA Sequence type: other nucleic acid synthetic DNA
ハイポセティカル配列： No Hypothetical sequence: No
配列の特徴 Array features
特徴を決定した方法： E  How the features were determined: E
配列 Array
AATAAGCTTC CACCATGCAT CCAGGGGTCC TGGC 配列番号： 2  AATAAGCTTC CACCATGCAT CCAGGGGTCC TGGC SEQ ID NO: 2
配列の長さ ： 3 0 Array length: 30
配列の型：核酸 Sequence type: nucleic acid
鎖の数：一本鎖 Number of chains: single strand
トポロジー：直線状  Topology: straight
配列の種類：他の核酸 合成 DNA Sequence type: other nucleic acid synthetic DNA
ハイポセティカル配列： No Hypothetical sequence: No
配列の特徴 Array features
特徴を決定した方法： E  How the features were determined: E
配列  Array
CCGCTCGAGT TACCCCAAAT GCTCTTCAGG  CCGCTCGAGT TACCCCAAAT GCTCTTCAGG

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 式 1 set
R-X-B-N(R')-A-CO-NHOH  R-X-B-N (R ')-A-CO-NHOH
[式中、 Rは、 置換されてもよい炭化水素環式基、 置換されてもよい複素環式基、 置換されてもょレ、炭化水素環式基で置換されたビニル基、 置換されてもよぃ複素 環式基で置換されたビニル基または修飾されたアミノ基を表す。 [Wherein, R is an optionally substituted hydrocarbon cyclic group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydrocarbon group, a vinyl group substituted with a hydrocarbon cyclic group, Further, it represents a vinyl group substituted with a heterocyclic group or a modified amino group.
Xは、 置換されてもよいアルキレン基、  X is an alkylene group which may be substituted,
式： - （C H 2) m- Y (C H 2) n - (式中、 Yは酸素原子または硫黄原子を表すか、 または低級アルキル基で置換され てもよいイミノ基を表す。 mおよび nはそれぞれ独立して 0〜 1 5の整数を表し、 かつ、 mおよび nの合計が 1 〜 2 0の整数である。 ただし、 nが 0である場合は、 Bはカルボニル基またはスルホニル基である。 （C H 2) mおよび （CH 2) nは独 立して置換基で置換されてもよい。 ） で表される基、 または、 Formula:-(CH 2 ) m -Y (CH 2 ) n- (wherein, Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, or represents an imino group which may be substituted with a lower alkyl group. Each independently represents an integer of 0 to 15, and the sum of m and n is an integer of 1 to 20. However, when n is 0, B is a carbonyl group or a sulfonyl group. (CH 2 ) m and (CH 2 ) n may be independently substituted with a substituent.) Or a group represented by
式： 一 （C H 2) p - Z— (C H 2) q— Formula: One (CH 2 ) p-Z— (CH 2 ) q —
(式中、 Zはスルフィニル基、 スルホニル基、 カルボニル基、 一 N L ]— C ( = N L 1 ) 一 N L 1 -、 — N L 2 - C O— N L 2 _、 — O— C ON L 2 -、 - C ON L 3 —または一 S O 2N L 3—を表す。 ここで、 L 1は独立して水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基またはァリ —ルスルホニル基を表し、 L 2は独立して水素原子または低級アルキル基を表し、 L 3は水素原子または置換されてもよい低級アルキル基を表す。 pは 0〜 1 5の整 数を表し、 qは 1 〜 1 5の整数を表し、 かつ、 pおよび qの合計が 1 〜 2 0の整 数である。 （C H 2) pおよび （C H 2 ) qは独立して置換基で置換されてもよ い。 ) で表される基を表す。 (Where Z is a sulfinyl group, a sulfonyl group, a carbonyl group, one NL ) — C (= NL 1 ) one NL 1- , — NL 2 -CO— NL 2 _, — O— C ON L 2 -,- Represents C ON L 3 — or 1 SO 2 NL 3 — where L 1 is independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, an aroyl group, a lower alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group L 2 independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, L 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted, p represents an integer of 0 to 15, and q represents 1 Represents an integer of 1 to 15, and the sum of p and q is an integer of 1 to 20. (CH 2 ) p and (CH 2 ) q may be independently substituted with a substituent Represents a group represented by.
Bは、 カルボニル基、 メチレン基またはスルホ二ル基を表す。  B represents a carbonyl group, a methylene group or a sulfonyl group.
R 1は、 Bがカルボニル基またはスルホニル基である場合は、 水素原子または置 換されてもよい低級アルキル基を表し、 Bがメチレン基である場合は、 水素原子、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されてもよい低級アルカノィル基、 また は置換されてもょレ、低級アルキルスルホニル基を表す。 R 1 represents a hydrogen atom when B is a carbonyl group or a sulfonyl group, or a lower alkyl group which may be substituted; when B is a methylene group, a hydrogen atom; It represents an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkanoyl group, or an optionally substituted lower alkylsulfonyl group.
Aは、 置換されてもよい低級アルキル基 1または 2個で置換されたメチレン基 を表す。 ]  A represents a methylene group substituted with one or two lower alkyl groups which may be substituted. ]
で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩を含有するマト リックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤。 A matrix meta-oral protease inhibitor comprising a hydroxamic acid derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. 式： 2. Formula:
R - X1 - B - N(R1) -A1 - CO - NHOH R-X 1 -B-N (R 1 ) -A 1 -CO-NHOH
[式中、 R、 R 1および Bは請求項 1における意義と同義である。 [Wherein, R, R 1 and B have the same meanings as in claim 1]
A 1および X 1は以下の通リである。 A 1 and X 1 are as follows.
( 1 ) A1は、 置換されてもよい低級アルキル基 1 または 2個で置換されたメチレ ン基を表す。 (1) A 1 represents a methylene group substituted with one or two lower alkyl groups which may be substituted.
X1は、 置換されてもよい炭素数 3〜 20のアルキレン基、 X 1 is an alkylene group having 3 to 20 carbon atoms which may be substituted,
式： — （CH2) m l-Y- (CH2) n l— Formula: — (CH 2 ) ml -Y- (CH 2 ) nl —
(式中、 Yは請求項 1における意義と同義である。 m lおよび n lはそれぞれ 独立して 0〜 1 5の整数を表し、 かつ、 m 1および n 1の合計が 3〜20の整 数である。 （CH2) m lおよび （CH2) n lは独立して置換基で置換されても よい。 ただし、 n lが 0である場合は、 Bはカルボニル基またはスルホニル基 である。 ） で表される基、 もしくは、 (Wherein, Y has the same meaning as in claim 1. ml and nl each independently represent an integer of 0 to 15, and the sum of m1 and n1 is an integer of 3 to 20. (CH 2 ) ml and (CH 2 ) nl may be independently substituted with a substituent, provided that when nl is 0, B is a carbonyl group or a sulfonyl group. Group, or
式： 一 （CH2) p l-Z- (CH2) q l— Formula: One (CH 2 ) pl -Z- (CH 2 ) ql —
(式中、 Zは請求項 1における意義と同義である。 1は0〜 1 5の整数を表 し、 q 1は 3〜 1 5の整数を表し、 かつ、 p 1および q 1の合計が 3〜 20の 整数である。 （CH2) p lおよび （CH2) q lは独立して置換基で置換されて もよい。 ） で表される基を表す。 (Wherein Z has the same meaning as in claim 1. 1 represents an integer of 0 to 15, q 1 represents an integer of 3 to 15, and the sum of p 1 and q 1 is It is an integer of 3 to 20. (CH 2 ) pl and (CH 2 ) ql may be independently substituted with a substituent.
または、  Or
(2) A1が、 式： R2— (CH2) i - Z 1 - (CH2) j -CH = (2) A 1 is Formula: R 2 — (CH 2 ) i-Z 1- (CH 2 ) j -CH =
(式中、 R2は、 置換されてもよい炭化水素環式基、 置換されてもよい複素環式 基、 置換されてもよい炭化水素環式基で置換されたビニル基、 置換されてもよ い複素環式基で置換されたビニル基または修飾されたアミノ基を表す。 Z 1は、 —CONL2—、 一 S O2NL 2—または— 0— CONL 2—を表す （L 2は請 求項 1における意義と同義である。 ） 。 iは 1〜7の整数を表し、 jは 1、 2、 3、 5または 6を表す。 （CH2) iおよび （CH2) 」は独立して置換基で置 換されてもよい。 } で表される置換メチレン基を表す場合は、 (Wherein, R 2 is an optionally substituted hydrocarbon cyclic group, an optionally substituted heterocyclic group, a vinyl group substituted with an optionally substituted hydrocarbon cyclic group, Z 1 represents —CONL 2 —, SO 2 NL 2 — or — 0—CONL 2 — (L 2 represents It has the same meaning as in claim 1.) i represents an integer of 1 to 7, j represents 1, 2, 3, 5 or 6. (CH 2 ) i and (CH 2 ) ”are independent In the case of representing a substituted methylene group represented by},
X1は、 置換されてもよい炭素数 1もしくは 2のアルキレン基、 X 1 is an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted,
式： - （CH2) m2-Y- (CH2) n 2 - Formula: - (CH 2) m2 -Y- (CH 2) n 2 -
(式中、 Yは請求項 1における意義と同義である。 m 2および n 2はそれぞれ 独立して 0から 2の整数を表し、 かつ、 m 2および n 2の合計が 1 または 2で ある。 ただし、 n 2が 0である場合は、 Bはカルボニル基またはスルホニル基 である。 （CH2) m2および （CH2) n 2は独立して置換基で置換されてもよ い。 ) で表される基、 もしくは、 (Wherein, Y has the same meaning as in claim 1. m 2 and n 2 each independently represent an integer of 0 to 2, and the sum of m 2 and n 2 is 1 or 2. However, when n 2 is 0, B is a carbonyl group or a sulfonyl group. (CH 2 ) m2 and (CH 2 ) n 2 may be independently substituted with a substituent. Group, or
式： ― (CH2) p 2-Z- (CH2) q 2— Formula: — (CH 2 ) p 2 -Z- (CH 2 ) q 2 —
(式中、 Zは請求項 1における意義と同義である。 p 2は 0〜 1 5の整数を表 し、 q 2は 1または 2を表す。 （CH2) p 2および （CH2) q 2は独立して置 換基で置換されてもよい。 ） で表される基を表してもよい。 ] (Wherein, Z has the same definition as meaningful in claim 1. P 2 will table an integer of 0 to 1 5, q 2 is 1 or 2. (CH 2) p 2 and (CH 2) q 2 may be independently substituted with a substituent.) It may represent a group represented by ]
で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3. Bがカルボニル基またはメチレン基である請求項 2記載のヒドロキサム 酸誘導体またはその薬学上許容される塩。 3. The hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2, wherein B is a carbonyl group or a methylene group.
4. X 1が炭素数 5〜： I 2のアルキレン基、 4. X 1 has 5 or more carbon atoms: an alkylene group of I 2,
式： ― (CH2) m3"Y- (CH2) n 3 -Formula: ― (CH 2 ) m3 "Y- (CH 2 ) n 3-
(式中、 Yは請求項 1における意義と同義である。 m 3および n 3はそれぞれ独立 して 0〜 1 2の整数を表し、 かつ、 m 3および n 3の合計が 4〜 1 2の整数であ る。 ただし、 n 3が 0である場合は、 Bはカルボニル基またはスルホニル基であ る。 （CH2) m3および （CH2) n 3は独立して置換基で置換されてもよい。 ） で表される基、 または、 (Wherein, Y has the same meaning as in claim 1. m 3 and n 3 are each independently And represents an integer of 0 to 12 and the sum of m 3 and n 3 is an integer of 4 to 12. However, when n 3 is 0, B is a carbonyl group or a sulfonyl group. (CH 2 ) m3 and (CH 2 ) n 3 may be independently substituted with a substituent. ), Or
式： - （CH2) P 3-Z- (CH2) q 3-Formula:-(CH 2 ) P 3-Z- (CH 2 ) q 3-
(式中、 Zは請求項 1における意義と同義である。 p 3は 0〜 1 2の整数を表し、 q 3は 3〜 1 2の整数を表し、 かつ、 p 3および q 3の合計が 3〜 1 2の整数で ある。 （CH 2) p 3および （CH 2) q 3は独立して置換基で置換されてもよ い。 ) で表される基である請求項 2または 3記載のヒドロキサム酸誘導体または その薬学上許容される塩。 (Wherein, Z has the same meaning as in claim 1. p3 represents an integer of 0 to 12, q3 represents an integer of 3 to 12, and the sum of p3 and q3 is 3 is a 1 2 integer. (CH 2) p 3 and (CH 2) q 3 is but it may also be substituted with a substituent independently.) a group represented by claims 2 or 3, wherein Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
5. 1が炭素数9〜 1 2のアルキレン基である請求項 2または 3記載のヒド 口キサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩。 5. The hydroxamic acid derivative according to claim 2, wherein 1 is an alkylene group having 9 to 12 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
6. Rが置換されてもよいァリール基または置換されてもよい芳香族複素環 式基である請求項 2〜 5のいずれか記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学 上許容される塩。 6. The hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 2 to 5, wherein R is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group.
7. Rが置換されてもよいフエニル基または置換されてもよいフタルイミ ド 基である請求項 2〜 5のいずれか記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上 許容される塩。 7. The hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 2 to 5, wherein R is a phenyl group which may be substituted or a phthalimid group which may be substituted.
8. 尺が、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ノ低級アルキル基、 グァニジノ低級アルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミジノ 基、 低級アルキル基、 水酸基および低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基 で置換されてもよいフエニル基である請求項 2〜 5のいずれか記載のヒドロキサ ム酸誘導体またはその薬学上許容される塩。 8. The length is selected from the group consisting of a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an amino group, an amino lower alkyl group, a guanidino lower alkyl group, a nitro group, a cyano group, an amidino group, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group. The hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 2 to 5, which is a phenyl group optionally substituted with a group represented by the formula:
9. A1力 置換されてもよいアルキル基 1個で置換されたメチレン基である 請求項 2〜 8のいずれか記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容され る塩。 9. hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable Ru salt according to any one of claims 2-8 substituted A 1 forces a methylene group substituted with one also alkyl groups.
10. A1力ミ'、 フエニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 — CO— NHOH、 アミノ基、 グ ァニジノ基、 ウレイ ド基、 水酸基、 メチルチオ基、 メチルスルホニル基、 メチル スルフィニル基、 ィミダゾリル基およびィンドリル基からなる群から'選ばれる基 で置換されてもよいアルキル基で置換されたメチレン基である請求項 2〜 8のい ずれか記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩。 10. A 1 Chikarami ', phenyl group, 4-hydroxyphenyl group, a carboxyl group, low grade alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, - CO- NHOH, amino group, grayed Anijino group, Ulei de group, hydroxyl group, methylthio 9.A methylene group substituted with an alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a group, a methylsulfonyl group, a methylsulfinyl group, an imidazolyl group and an indolyl group. A hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 1. A1が、 （3—カルボキシルプロピル） メチレン基、 （2—カルボキシ ルェチル） メチレン基、 （カルボキシルメチル） メチレン基、 （3—ウレイ ドプ 口ピル） メチレン基、 （4 _ウレイドプチル） メチレン基、 （3—グァニジノプ 口ピル） メチレン基、 （ 3—ァミノプロピル） メチレン基または （ 3—アミノブ チル） メチレン基である請求項 2〜8のいずれか記載のヒドロキサム酸誘導体ま たはその薬学上許容される塩。 1 1. A 1 is a (3-carboxypropyl) methylene group, a (2-carboxyletyl) methylene group, a (carboxylmethyl) methylene group, a (3-ureidopropyl) methylene group, and a (4-ureidobutyl) methylene group. A hydroxamic acid derivative according to any one of claims 2 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the group is a (3-guanidinopropyl) methylene group, a (3-aminopropyl) methylene group or a (3-aminobutyl) methylene group. Salt.
12. — NH— A 1— CO—が D—アミノ酸の残基である請求項 2〜 1 1のい ずれか記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩。 12. The hydroxamic acid derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 2 to 11, wherein ——NH—A 1 —CO— is a D-amino acid residue.
1 3. 式： 1 3. Formula:
R2 - (CH2)i - Z1 - (CH2)j R 2- (CH 2 ) i-Z 1- (CH 2 ) j
R - X2 - B - N(R1) -CH - CO - NHOH R-X 2 -B-N (R 1 ) -CH-CO-NHOH
[式中、 R、 R1および Bは請求項 1における意義と同義である。 R2、 Z iおよび jは請求項 2における意義と同義である。 [Wherein, R, R 1 and B have the same meanings as in claim 1] R 2 , Z i and j have the same meanings as in claim 2.
X2は、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキレン基、 X 2 is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted,
¾： 一 (Cn 2j m 4— 0— (C 2 n 4 -¾: one (Cn 2 j m 4 — 0— (C 2 n 4-
(式中、 m 4および n 4はそれぞれ独立して 0〜 6の整数を表し、 かつ、 m4およ び n 4の合計が 1〜 6の整数を表す。 ただし、 n 4が 0である場合は、 Bはカル ボニル基またはスルホニル基である。 （CH2) m4および （CH2) n 4は独立し て置換基で置換されてもよい。 ） で表される基、 または、 (In the formula, m 4 and n 4 each independently represent an integer of 0 to 6, and the sum of m 4 and n 4 represents an integer of 1 to 6. However, when n 4 is 0 Is a carbonyl group or a sulfonyl group, and (CH 2 ) m4 and (CH 2 ) n 4 may be independently substituted with a substituent.
式： 一 （CH2) p4-Z- (CH2) q4-Formula: One (CH 2 ) p4 -Z- (CH 2 ) q4-
(式中、 Zは請求項 1における意義と同義である。 p 4は 0〜6の整数を表し、 q 4は 1〜6の整数を表し、 かつ、 p 4および q 4の合計が 1〜 6の整数を表す。 (CH2) p 4および （CH2) q 4は独立して置換基で置換されてもよい。 ） で表さ れる基を表す。 ] (Wherein, Z has the same meaning as in claim 1. p 4 represents an integer of 0 to 6, q 4 represents an integer of 1 to 6, and the sum of p 4 and q 4 is 1 to And represents an integer of 6. (CH 2 ) p 4 and (CH 2 ) q 4 may be independently substituted with a substituent. ]
で表される請求項 2記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩。 3. The hydroxamic acid derivative according to claim 2, which is represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
14. Bがカルボニル基またはメチレン基である請求項 1 3記載のヒドロキ サム酸誘導体またはその薬学上許容される塩。 14. The hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 13, wherein B is a carbonyl group or a methylene group.
1 5. R2が置換されてもよい炭化水素環式基または置換されてもよい複素環 式基である請求項 1 3または 1 4記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上 許容される塩。 15. The hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 13 or 14, wherein R 2 is an optionally substituted hydrocarbon cyclic group or an optionally substituted heterocyclic group.
1 6. R 2が置換されてもよい芳香族炭化水素環式基または置換されてもよい 芳香族複素環式基である請求項 1 3または 14記載のヒドロキサム酸誘導体また はその薬学上許容される塩。 1 6. or hydroxamic acid derivative according to claim 1 3 or 14 wherein R 2 is an optionally substituted aromatic hydrocarbon cyclic group or optionally substituted aromatic heterocyclic group optionally is acceptable pharmaceutically Salt.
17. R 2が 4位に置換基を有してもよいフエニル基である請求項 1 3または 14記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩。 17. The hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 13 or 14, wherein R 2 is a phenyl group optionally having a substituent at the 4-position.
1 8. Z 1がー CONH—である請求項 1 3〜 1 7のいずれか記載のヒドロキ サム酸誘導体またはその薬学上許容される塩。 1 8. Z 1 hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 3-1 7 is a guard CONH-.
1 9. iが 1〜5の整数であり、 jが 1または 2であり、 X2が炭素数 1〜5 のアルキレン基である請求項 1 3〜 1 8のいずれか記載のヒドロキサム酸誘導体 またはその薬学上許容される塩。 19.The hydroxamic acid derivative according to any one of claims 13 to 18, wherein i is an integer of 1 to 5, j is 1 or 2, and X 2 is an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms. Its pharmaceutically acceptable salts.
20. Rが置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよいフタルイミ ド基、 置換されてもよいへキサヒドロフタルイミ ド基、 置換されてもよい 2 H， 3 H— 1， 1， 3—トリオキソ一ベンゾ [d] イソチアゾ一ルー 2—ィル基、 または置 換されてもよい 5H， 6 H, 7 H- 5 , 7—ジォキソ一ピロ口 [ 3， 4— b] ピ リジン一 6—ィル基である請求項 1 3〜 1 9のいずれか記載のヒドロキサム酸誘 導体またはその薬学上許容される塩。 20. R is an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted phthalimido group, an optionally substituted hexahydrophthalimid group, an optionally substituted 2 H, 3 H—1,1,3 —Trioxo-benzo [d] isothiazo-1-yl 2-yl group or optionally substituted 5H, 6 H, 7 H-5,7-dioxo-pyrro [3,4-b] pyridin-6 -The hydroxamic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 13 to 19, which is a yl group.
21. X2が、 一 S〇2NH— (CH2) q 5—、 または、 一CONH— (CH 2) q 5一 （式中、 Q 5は 1〜4の整数を表す。 ） で表される基である請求項 1 3 〜20のいずれか記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容される塩。 21. X 2 is one S_〇 2 NH- (CH 2) q 5 -, or table in one CONH- (CH 2) q 5 i (wherein, Q 5 represents an integer of 1-4.) The hydroxamic acid derivative according to any one of claims 13 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
22. R 2が水素原子、 アミノ基、 水酸基、 グァニジノ基、 アミジノ基、 低級 アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ァミノ低級アルキ ル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 グァニジノ低級アルキル基または 4位が置換 されてもよいフエニル基 （置換フエニル基における置換基は、 アルキル基、 アミ ノ基、 シァノ基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ホルミル基、 ハロゲン原子、 グァニジノ基、 グァニジノ低級アルキル基またはアミノ低級アルキル基であ る。 ） であり、 また、 iが 2であり、 Z 1がー CONH—であり、 jが 1である請 求項 1 3〜2 1のいずれか記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬学上許容さ れる塩。 22. R 2 is hydrogen atom, amino group, hydroxyl group, guanidino group, amidino group, lower alkyl group, lower alkyloxy group, lower alkylamino group, amino lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, guanidino lower alkyl group or the 4-position May be substituted with a phenyl group (substituents in the substituted phenyl group include an alkyl group, an amino group, a cyano group, an alkoxy group, an alkylthio group, a formyl group, a halogen atom, a guanidino group, a guanidino lower alkyl group and an amino lower alkyl group. The hydroxamic acid derivative according to any one of claims 13 to 21, wherein i is 2, Z 1 is —CONH—, and j is 1, or a pharmaceutical thereof. Above tolerance Salt.
2 3 . 請求項 2〜2 2のいずれか記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬 学上許容される塩を含有する医薬。 23. A medicament comprising the hydroxamic acid derivative according to any one of claims 2 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2 4 . 請求項 2〜 2 2のいずれか記載のヒドロキサム酸誘導体またはその薬 学上許容される塩を含有するマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤。 24. A matrix meta-oral protease inhibitor containing the hydroxamic acid derivative according to any one of claims 2 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2 5 . マトリックスメタ口プロテア一ゼ 3の阻害剤である請求項 1 または 2 4記載のマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤。 25. The matrix meta-oral protease inhibitor according to claim 1 or 24, which is an inhibitor of matrix meta-oral protease 3.
2 6 . マトリックスメタ口プロテア一ゼ 1 3の阻害剤である請求項 1 または 2 4記載のマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤。 26. The matrix meta-oral protease inhibitor according to claim 1 or 24, which is an inhibitor of matrix meta-oral protease 13.
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