JP3625493B2 - 紫外線吸収剤及び皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は、紫外線吸収剤及びこれを含有する皮膚外用剤に関し、詳しくは、ピロロキノリンキノンエステル及び/又はその塩からなる紫外線吸収剤及びこれを含有する皮膚外用剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、紫外線がコラーゲンを破壊したりメラニン形成を促進したりする作用を有するために、小じわの形成やしみ、そばかす等の色素沈着の原因になったり、表皮細胞のDNAを損傷し皮膚癌を誘発する可能性が示唆されたりしており、これに伴って、紫外線からの皮膚の防御についての消費者の意識も高まってきている。
【0003】
この様な状況を反映して、紫外線から皮膚を守る目的で各種の皮膚外用剤が開発されてきた。これらの皮膚外用剤には大きく分けて、酸化チタン等の隠蔽剤によって紫外線を散乱させるものと、ベンゾフェノン誘導体あるいはウロカニン酸類等の紫外線吸収剤によって紫外線を遮断するものの2種類があるが、酸化チタンの様な隠蔽剤は有効量を用いようとすると必要以上に白くなってしまい外観が悪いという問題点があり、また、紫外線吸収剤は遅延型アレルギー性皮膚炎の原因になるなど安全性上の問題があった。更に、紫外線吸収剤においては、吸収波長が励起光であることから安定性も十分であるとは言い難かった。
【0004】
一方、ピロロキノリンキノンエステル類は、ピロロキノリンキノンを出発物質として得られる化合物である。出発物質であるピロロキノリンキノンは、NADやNADP等の酸化還元酵素の補酵素として発見されたもので、活性酸素消去作用を有していることが知られており、既に試薬として販売もされている(和光純薬株式会社、関東化学株式会社)化合物である。しかしながら、ピロロキノリンキノンそのものは安定性が悪い上に、安全性も腎毒性を有していることから十分とは言えず、その皮膚外用剤への応用には困難が伴っていた。また、紫外部に優れた吸収特性を持っているものの、極端に悪い光安定性のため紫外線吸収剤としては使えるものではなかった。
【0005】
しかし、ピロロキノリンキノンをエステル化することで、その優れた紫外線吸収特性を損なわずに、問題点である安定性と安全性を向上させて紫外線吸収剤としたり、また、この様なピロロキノリンキノンのエステル及び/又はその塩を皮膚外用剤に含有させて紫外線から肌を防護する作用を持たせたという報告も未だなされていない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記観点からなされたものであり、紫外線を吸収する作用に優れ、更に、安定性、安全性に優れた紫外線吸収剤、及びこれを含有する紫外線からの肌の防護作用に優れた皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、一般式(I)に示されるピロロキノリンキノンエステル類が優れた紫外線吸収作用を有し、更に、安定性、安全性にも優れることを見出し、また、これを配合した皮膚外用剤が紫外線からの肌防護作用に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0008】
すなわち本発明は、下記一般式(I)で表されるピロロキノリンキノンエステル及び/又はその塩からなる紫外線吸収剤及びこれを含有する皮膚外用剤である。
【0009】
【化3】
【0010】
ただし、化3中R1、R2、R3は、それぞれ独立して、短鎖長のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アラアリール基又はフェニル基、水素原子を表し、且つ、R1、R2、R3のうち少なくとも1つは水素原子ではないこととする。
【0011】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0012】
<1>本発明の紫外線吸収剤
本発明の紫外線吸収剤は、前記一般式(I)で表されるピロロキノリンキノンエステル及び/又はその塩からなる。ここで一般式(I)中のR1、R2、R3は、それぞれ独立して、短鎖長のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アラアリール基又はフェニル基、水素原子を表すが、これらのアルキル基及びアラルキル基、アラアリール基のアルキル部分の炭素数は1〜10であることが好ましく、更に好ましくは1〜6であり、更には1〜4がより好ましい。また、アルケニル基の炭素数は、2〜10であることが好ましく、更に好ましくは2〜6であり、更には2〜4がより好ましい。
【0013】
上記短鎖長アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が、短鎖長アルケニル基としては、例えば、アリル基、2−ブテニル基、1,3−ブタジエニル基等が、短鎖長アラルキル基としては、ベンジル基、メチルベンジル基等が、及びアラアリール基としては、メチルフェニル基、エチルフェニル基等が挙げられる。
【0014】
また、これらのピロロキノリンキノンエステルとしては、例えば、トリメチルエステル、ジメチルエステル、モノメチルエステル、トリエチルエステル、ジエチルエステル、モノエチルエステル等のアルキルエステル類、トリアリルエステル、ジアリルエステル、モノアリルエステル等のアルケニルエステル類、トリベンジルエステル、ジベンジルエステル、モノベンジルエステル等のアラルキルエステル類、トリメチルフェニルエステル、ジメチルフェニルエステル、モノメチルフェニルエステル等のアラアリールエステル類が挙げられる。
【0015】
また、上記エステル類のうち、本発明において、好ましくは、R1、R2、R3がそれぞれ独立してアリル基又は水素原子であり、且つ、R1、R2、R3のうち少なくとも1つがアリル基であるピロロキノリンキノンアリルエステル類が用いられ、更には、R1がアリル基であり、R2、R3が水素原子である化4に示されるピロロキノリンモノアリルエステルが安定性の点で優れており、本発明により好ましく用いられる。
【0016】
【化4】
【0017】
本発明に用いる前記一般式(I)で示されるピロロキノリンキノンエステルの製造方法であるが、これらはピロロキノリンキノンより常法のエステル化反応に従って合成することができる。
【0018】
合成方法としては、例えば、ピロロキノリンキノンまたはその塩化合物を酸性条件下でアルコール類と反応させる方法やピロロキノリンキノンまたはその塩化合物をハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルニケル、ハロゲン化アラルキル、ハロゲン化アラアリール等と塩基の存在下で反応させる方法等が挙げられ、これらの方法により、ピロロキノリンキノンのカルボキシル基が3つともエステル化されたピロロキノリンキノントリエステル類が得られる。
【0019】
また、上記方法によって得られるピロロキノリンキノンのトリエステル体を酸性あるいは塩基性条件下で部分加水分解することで、ピロロキノリンキノンのモノエステル体あるいはジエステル体を得ることができる。
【0020】
この様にして得られるピロロキノリンキノンのモノ、ジ、トリの各種エステル類は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶法等の通常の精製手段を用いて精製することができる。かくして得られるピロロキノリンキノンエステルの性状は、エステルの種類によって異なるが、概ね黄褐色のアモルファスないし結晶である。その溶解性については、水に溶けにくく、オイルに溶け易い傾向にある。
【0021】
本発明で用いられる前記一般式(I)で示されるピロロキノリンキノンエステル類の塩とは、上記ピロロキノリンキノンモノエステルの2つのカルボキシルあるいは、ピロロキノリンキノンジエステルの1つのカルボキシルが塩基と反応してカルボン酸塩となった化合物である。この様なカルボン酸塩の対塩基としては、生理的に許容されるもので有れば特に限定されないが、例えば、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アンモニウム、トリエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸等を挙げることができる。
【0022】
本発明では、上記ピロロキノリンキノンのモノエステル体、ジエステル体、トリエステル体及び、モノエステル体のカルボン酸塩、ジエステル体のカルボン酸塩を、それぞれ配合される剤型によって必要とされる溶解性等の物性に合わせて使い分けることができる。
【0023】
<2>本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記紫外線吸収剤の1種あるいは2種以上を配合したものである。配合量は、外用剤全量に対して0.01〜10重量%であることが好ましく、0.1〜1重量%であることがより好ましい。配合量が、0.01重量%より少ないと紫外線吸収による紫外線からの肌の防護効果が十分に得られないことがあり、また10重量%を越える量を用いても、効果が頭打ちになるので経済的ではない。紫外線からの肌の防護効果が顕著であり、また経済的にも有利な配合量の範囲は、上述したより好ましい配合量の範囲すなわち0.1〜1重量%である。
【0024】
本発明の皮膚外用剤には、上記紫外線吸収剤の他に、通常皮膚外用剤に用いられる各種任意成分、例えば、ワセリン、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類、ゲイロウ、カルナバワックス、ホホバオイル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、ヒマシ油等のトリグリセライド類、セタノール、ベヘニルアルコール、バチルアルコール、オレイルアルコール等のアルコール類、ステアリン酸モノグリセライド、ツィーン、スパン等の界面活性剤、脂肪酸類、石鹸類、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオール、ソルビット、マルビット等の多価アルコール類、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸等の増粘剤、メチルパラベン、ブチルパラベン、グルコン酸クロルヘキシジン等の防腐剤、γ−トコフェロール、BHT等の抗酸化剤、保湿剤、色剤、香料、pH調整剤、キレート剤、、抗炎症剤、ホルモン類、核酸類、各種ビタミン類等を配合することができる。
【0025】
また、本発明の皮膚外用剤には、紫外線吸収剤であるピロロキノリンキノンエステル及び/又はその塩以外の紫外線吸収剤あるいは紫外線防御剤を配合してもよく、この様な成分としては、例えば、ベンゾフェノン、アミノ安息香酸誘導体等の紫外線吸収剤や酸化チタンの様な紫外線を散乱させる作用を有する無機粉体等が挙げられる。
【0026】
本発明の皮膚外用剤の剤型は特に制限がなく、通常医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いられるもの、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パウダー、パック、入浴剤、シャンプー、リンス、トリートメント、口紅、アイライナー等の剤型が挙げられ、本発明の紫外線吸収剤であるピロロキノリンキノンエステル及び/又はその塩を配合する以外は、通常の皮膚外用剤と同様の方法で製造することができる。
【0027】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を説明する。まず、本発明の紫外線吸収剤の実施例について説明する。
【0028】
【実施例1】
ピロロキノリンキノン3.3gをDMF100mLに加えて溶解させ、これに30mLのトリエチルアミンを加え、更に、アリルクロライド2.4gを加えて反応させた。これを、0.1N希硫酸で中和し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒、クロロホルム:メタノール=1:1)で精製し、0.6gのピロロキノリンキノン−2−モノアリルエステル、0.8gのピロロキノリンキノンジアリルエステル、及び0.4gのピロロキノリンキノントリアリルエステルを得た。これをそれぞれ紫外線吸収剤1、紫外線吸収剤2、紫外線吸収剤3とした。
【0029】
【実施例2】
ピロロキノリンキノン3.2gを100mLエタノールに溶解させ、硫酸を触媒として5時間の加熱還流を行った。その後、これを中和し濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒、メタノール:クロロホルム=5:95)で精製し、1.2gのピロロキノリンキノンジエチルエステル、及び1.4gのピロロキノリンキノントリエチルエステルを得た。これをそれぞれ紫外線吸収剤4、紫外線吸収剤5とした。
【0030】
【実施例3】
ピロロキノリンキノン3.2gを100mLメタノールに溶解させ、硫酸を触媒として5時間の加熱還流を行った。その後、これを中和し濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒、メタノール:クロロホルム=5:95)で精製し、0.9gのピロロキノリンキノンジメチルエステル、及び1.1gのピロロキノリンキノントリメチルエステルを得た。これをそれぞれ紫外線吸収剤6、紫外線吸収剤7とした。
【0031】
<本発明の紫外線吸収剤の評価>
上記実施例1で得られた紫外線吸収剤1について、安定性、安全性、紫外線吸収特性に関する各試験を行い各特性を評価した。
【0032】
(1)光安定性試験
pH5、pH7、pH9にそれぞれ調製された0.1Mリン酸緩衝液に、0.05%濃度となるように、実施例1で得られた紫外線吸収剤1及びピロロキノリンキノンをそれぞれ溶解した後、各溶液を透明ビンに分注し、これに太陽光を紫外線照射量が紫外線カウンターで20000になるまで照射し続けた。照射終了後、HPLCを用いて各溶液中に残存する実施例1で得られた紫外線吸収剤1及びピロロキノリンキノンをそれぞれ定量し、残存率を求め光安定性を評価した。結果を表1に示す。
【0033】
【表1】
【0034】
この結果から明らかなように、ピロロキノリンキノンが上記各溶液中で紫外線照射により分解され光安定性がほとんどないのに比べ、本発明の紫外線吸収剤はpH5からpH7の間で約9割が溶液中に残存しており光安定性に著しく優れていることがわかる。
【0035】
(2)局所毒性試験(経皮刺激試験)
6匹づつ3群のハートレイ白色種モルモット(雌性、体重450〜550g)の背部を剃毛し、上記実施例1で得られた紫外線吸収剤1を2.5%、1%、0.5%の各濃度で練り込んだワセリンを、各群のモルモットの剃毛部に0.1mLづつ投与し24時間クローズドパッチを行った。判定は、投与から25時間後に、以下に示す本邦パッチテスト基準(日本皮膚科学会)に基づいて行った。
【0036】
− : 無反応
± : 疑陽性反応
+ : 明らかな紅班
++ : 浮腫反応
【0037】
結果は、何れのサンプルも−(無反応)であった。これにより本発明の紫外線吸収剤が安全性に優れていることがわかる。
【0038】
(3)紫外線吸光度の測定
実施例1で得られた紫外線吸収剤1及び比較対照として一般に紫外線吸収剤として用いられている2−ヒドロキシ−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸の、340nm(UV−Aの最大吸収波長)と308nm(UV−Bの最大吸収波長)における吸光度を吸光度計を用いて測定した。結果を表2に示す。
【0039】
【表2】
【0040】
この結果から明らかなように、一般に紫外線吸収剤として用いられる2−ヒドロキシ−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸に比べ、本発明の紫外線吸収剤は、340nm及び308nmの波長の紫外線に対して吸光度が大きく、従って、本発明の紫外線吸収剤は優れた紫外線吸収作用を有するといえる。
【0041】
(4)経皮吸収による光毒性試験
1群6匹づつのハートレーモルモット(雌性、体重約500g)の背部をバリカンとシェーバーで脱毛し、各群のモルモットの脱毛部に上記実施例1で得られた紫外線吸収剤1を2.5%、0.5%、0.02%の濃度で練り込んだワセリン及びワセリンのみを0.1mLづつ塗布した直径1.5mmのパッチ絆をそれぞれ24時間クローズドパッチした。クローズドパッチ終了後、背部の片側を暗幕で覆いBLBランプでUV−Aを照射強度7000μW/cm2で照射した。照射終了後、UV−A照射部と非照射部について5日目まで肉眼観察を行い、上記(2)の局所毒性試験と同様の判定基準で肌の状態を評価した。結果を表3に示す。
【0042】
【表3】
【0043】
この結果から明らかなように、本発明の紫外線吸収剤は2.5%と高濃度でも全く紅斑等の刺激は認められず、光照射による光毒性は認められなかった。また、この結果と上記(3)の実験結果より、本発明の紫外線吸収剤はよく紫外線を吸収するが、その結果生成した成分についても安全性に優れていることがわかる。
【0044】
次に、上記実施例で得られた紫外線吸収剤を配合した本発明の皮膚外用剤について説明する。尚、以下に用いる配合量は全て重量%である。
【0045】
【実施例4〜7】
化粧水
表4に示す各成分を秤込み、80℃で加熱溶解し冷却して化粧水を製造した。
【0046】
【表4】
【0047】
【実施例8〜11】
クリーム
表5のA成分、B成分をそれぞれ秤込み別々に80℃で加熱溶解した後、A成分にB成分を撹拌しながら徐々に加え乳化した。これを撹拌しながら冷却しクリームを製造した。
【0048】
【表5】
【0049】
【実施例12】
ファンデーション
表6のA成分を混練した後、B成分を加えて更に混練しこれを80℃に加熱した。これにC成分を分散させ、更に80℃に加熱溶解したD成分を徐々に加え乳化し、撹拌冷却してファンデーションを製造した。
【0050】
【表6】
【0051】
【発明の効果】
本発明の紫外線吸収剤は、紫外線を吸収する作用に優れ、更に、安定性、安全性に優れる。また、これを含有する皮膚外用剤は、紫外線吸収特性を有するので紫外線から肌を防護することができ、更に、安定性、安全性にも優れるため長期連続使用が可能である。
【産業上の利用分野】
本発明は、紫外線吸収剤及びこれを含有する皮膚外用剤に関し、詳しくは、ピロロキノリンキノンエステル及び/又はその塩からなる紫外線吸収剤及びこれを含有する皮膚外用剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、紫外線がコラーゲンを破壊したりメラニン形成を促進したりする作用を有するために、小じわの形成やしみ、そばかす等の色素沈着の原因になったり、表皮細胞のDNAを損傷し皮膚癌を誘発する可能性が示唆されたりしており、これに伴って、紫外線からの皮膚の防御についての消費者の意識も高まってきている。
【0003】
この様な状況を反映して、紫外線から皮膚を守る目的で各種の皮膚外用剤が開発されてきた。これらの皮膚外用剤には大きく分けて、酸化チタン等の隠蔽剤によって紫外線を散乱させるものと、ベンゾフェノン誘導体あるいはウロカニン酸類等の紫外線吸収剤によって紫外線を遮断するものの2種類があるが、酸化チタンの様な隠蔽剤は有効量を用いようとすると必要以上に白くなってしまい外観が悪いという問題点があり、また、紫外線吸収剤は遅延型アレルギー性皮膚炎の原因になるなど安全性上の問題があった。更に、紫外線吸収剤においては、吸収波長が励起光であることから安定性も十分であるとは言い難かった。
【0004】
一方、ピロロキノリンキノンエステル類は、ピロロキノリンキノンを出発物質として得られる化合物である。出発物質であるピロロキノリンキノンは、NADやNADP等の酸化還元酵素の補酵素として発見されたもので、活性酸素消去作用を有していることが知られており、既に試薬として販売もされている(和光純薬株式会社、関東化学株式会社)化合物である。しかしながら、ピロロキノリンキノンそのものは安定性が悪い上に、安全性も腎毒性を有していることから十分とは言えず、その皮膚外用剤への応用には困難が伴っていた。また、紫外部に優れた吸収特性を持っているものの、極端に悪い光安定性のため紫外線吸収剤としては使えるものではなかった。
【0005】
しかし、ピロロキノリンキノンをエステル化することで、その優れた紫外線吸収特性を損なわずに、問題点である安定性と安全性を向上させて紫外線吸収剤としたり、また、この様なピロロキノリンキノンのエステル及び/又はその塩を皮膚外用剤に含有させて紫外線から肌を防護する作用を持たせたという報告も未だなされていない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記観点からなされたものであり、紫外線を吸収する作用に優れ、更に、安定性、安全性に優れた紫外線吸収剤、及びこれを含有する紫外線からの肌の防護作用に優れた皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、一般式(I)に示されるピロロキノリンキノンエステル類が優れた紫外線吸収作用を有し、更に、安定性、安全性にも優れることを見出し、また、これを配合した皮膚外用剤が紫外線からの肌防護作用に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0008】
すなわち本発明は、下記一般式(I)で表されるピロロキノリンキノンエステル及び/又はその塩からなる紫外線吸収剤及びこれを含有する皮膚外用剤である。
【0009】
【化3】
【0010】
ただし、化3中R1、R2、R3は、それぞれ独立して、短鎖長のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アラアリール基又はフェニル基、水素原子を表し、且つ、R1、R2、R3のうち少なくとも1つは水素原子ではないこととする。
【0011】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0012】
<1>本発明の紫外線吸収剤
本発明の紫外線吸収剤は、前記一般式(I)で表されるピロロキノリンキノンエステル及び/又はその塩からなる。ここで一般式(I)中のR1、R2、R3は、それぞれ独立して、短鎖長のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アラアリール基又はフェニル基、水素原子を表すが、これらのアルキル基及びアラルキル基、アラアリール基のアルキル部分の炭素数は1〜10であることが好ましく、更に好ましくは1〜6であり、更には1〜4がより好ましい。また、アルケニル基の炭素数は、2〜10であることが好ましく、更に好ましくは2〜6であり、更には2〜4がより好ましい。
【0013】
上記短鎖長アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が、短鎖長アルケニル基としては、例えば、アリル基、2−ブテニル基、1,3−ブタジエニル基等が、短鎖長アラルキル基としては、ベンジル基、メチルベンジル基等が、及びアラアリール基としては、メチルフェニル基、エチルフェニル基等が挙げられる。
【0014】
また、これらのピロロキノリンキノンエステルとしては、例えば、トリメチルエステル、ジメチルエステル、モノメチルエステル、トリエチルエステル、ジエチルエステル、モノエチルエステル等のアルキルエステル類、トリアリルエステル、ジアリルエステル、モノアリルエステル等のアルケニルエステル類、トリベンジルエステル、ジベンジルエステル、モノベンジルエステル等のアラルキルエステル類、トリメチルフェニルエステル、ジメチルフェニルエステル、モノメチルフェニルエステル等のアラアリールエステル類が挙げられる。
【0015】
また、上記エステル類のうち、本発明において、好ましくは、R1、R2、R3がそれぞれ独立してアリル基又は水素原子であり、且つ、R1、R2、R3のうち少なくとも1つがアリル基であるピロロキノリンキノンアリルエステル類が用いられ、更には、R1がアリル基であり、R2、R3が水素原子である化4に示されるピロロキノリンモノアリルエステルが安定性の点で優れており、本発明により好ましく用いられる。
【0016】
【化4】
【0017】
本発明に用いる前記一般式(I)で示されるピロロキノリンキノンエステルの製造方法であるが、これらはピロロキノリンキノンより常法のエステル化反応に従って合成することができる。
【0018】
合成方法としては、例えば、ピロロキノリンキノンまたはその塩化合物を酸性条件下でアルコール類と反応させる方法やピロロキノリンキノンまたはその塩化合物をハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルニケル、ハロゲン化アラルキル、ハロゲン化アラアリール等と塩基の存在下で反応させる方法等が挙げられ、これらの方法により、ピロロキノリンキノンのカルボキシル基が3つともエステル化されたピロロキノリンキノントリエステル類が得られる。
【0019】
また、上記方法によって得られるピロロキノリンキノンのトリエステル体を酸性あるいは塩基性条件下で部分加水分解することで、ピロロキノリンキノンのモノエステル体あるいはジエステル体を得ることができる。
【0020】
この様にして得られるピロロキノリンキノンのモノ、ジ、トリの各種エステル類は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶法等の通常の精製手段を用いて精製することができる。かくして得られるピロロキノリンキノンエステルの性状は、エステルの種類によって異なるが、概ね黄褐色のアモルファスないし結晶である。その溶解性については、水に溶けにくく、オイルに溶け易い傾向にある。
【0021】
本発明で用いられる前記一般式(I)で示されるピロロキノリンキノンエステル類の塩とは、上記ピロロキノリンキノンモノエステルの2つのカルボキシルあるいは、ピロロキノリンキノンジエステルの1つのカルボキシルが塩基と反応してカルボン酸塩となった化合物である。この様なカルボン酸塩の対塩基としては、生理的に許容されるもので有れば特に限定されないが、例えば、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アンモニウム、トリエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸等を挙げることができる。
【0022】
本発明では、上記ピロロキノリンキノンのモノエステル体、ジエステル体、トリエステル体及び、モノエステル体のカルボン酸塩、ジエステル体のカルボン酸塩を、それぞれ配合される剤型によって必要とされる溶解性等の物性に合わせて使い分けることができる。
【0023】
<2>本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記紫外線吸収剤の1種あるいは2種以上を配合したものである。配合量は、外用剤全量に対して0.01〜10重量%であることが好ましく、0.1〜1重量%であることがより好ましい。配合量が、0.01重量%より少ないと紫外線吸収による紫外線からの肌の防護効果が十分に得られないことがあり、また10重量%を越える量を用いても、効果が頭打ちになるので経済的ではない。紫外線からの肌の防護効果が顕著であり、また経済的にも有利な配合量の範囲は、上述したより好ましい配合量の範囲すなわち0.1〜1重量%である。
【0024】
本発明の皮膚外用剤には、上記紫外線吸収剤の他に、通常皮膚外用剤に用いられる各種任意成分、例えば、ワセリン、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類、ゲイロウ、カルナバワックス、ホホバオイル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、ヒマシ油等のトリグリセライド類、セタノール、ベヘニルアルコール、バチルアルコール、オレイルアルコール等のアルコール類、ステアリン酸モノグリセライド、ツィーン、スパン等の界面活性剤、脂肪酸類、石鹸類、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオール、ソルビット、マルビット等の多価アルコール類、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸等の増粘剤、メチルパラベン、ブチルパラベン、グルコン酸クロルヘキシジン等の防腐剤、γ−トコフェロール、BHT等の抗酸化剤、保湿剤、色剤、香料、pH調整剤、キレート剤、、抗炎症剤、ホルモン類、核酸類、各種ビタミン類等を配合することができる。
【0025】
また、本発明の皮膚外用剤には、紫外線吸収剤であるピロロキノリンキノンエステル及び/又はその塩以外の紫外線吸収剤あるいは紫外線防御剤を配合してもよく、この様な成分としては、例えば、ベンゾフェノン、アミノ安息香酸誘導体等の紫外線吸収剤や酸化チタンの様な紫外線を散乱させる作用を有する無機粉体等が挙げられる。
【0026】
本発明の皮膚外用剤の剤型は特に制限がなく、通常医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いられるもの、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パウダー、パック、入浴剤、シャンプー、リンス、トリートメント、口紅、アイライナー等の剤型が挙げられ、本発明の紫外線吸収剤であるピロロキノリンキノンエステル及び/又はその塩を配合する以外は、通常の皮膚外用剤と同様の方法で製造することができる。
【0027】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を説明する。まず、本発明の紫外線吸収剤の実施例について説明する。
【0028】
【実施例1】
ピロロキノリンキノン3.3gをDMF100mLに加えて溶解させ、これに30mLのトリエチルアミンを加え、更に、アリルクロライド2.4gを加えて反応させた。これを、0.1N希硫酸で中和し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒、クロロホルム:メタノール=1:1)で精製し、0.6gのピロロキノリンキノン−2−モノアリルエステル、0.8gのピロロキノリンキノンジアリルエステル、及び0.4gのピロロキノリンキノントリアリルエステルを得た。これをそれぞれ紫外線吸収剤1、紫外線吸収剤2、紫外線吸収剤3とした。
【0029】
【実施例2】
ピロロキノリンキノン3.2gを100mLエタノールに溶解させ、硫酸を触媒として5時間の加熱還流を行った。その後、これを中和し濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒、メタノール:クロロホルム=5:95)で精製し、1.2gのピロロキノリンキノンジエチルエステル、及び1.4gのピロロキノリンキノントリエチルエステルを得た。これをそれぞれ紫外線吸収剤4、紫外線吸収剤5とした。
【0030】
【実施例3】
ピロロキノリンキノン3.2gを100mLメタノールに溶解させ、硫酸を触媒として5時間の加熱還流を行った。その後、これを中和し濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒、メタノール:クロロホルム=5:95)で精製し、0.9gのピロロキノリンキノンジメチルエステル、及び1.1gのピロロキノリンキノントリメチルエステルを得た。これをそれぞれ紫外線吸収剤6、紫外線吸収剤7とした。
【0031】
<本発明の紫外線吸収剤の評価>
上記実施例1で得られた紫外線吸収剤1について、安定性、安全性、紫外線吸収特性に関する各試験を行い各特性を評価した。
【0032】
(1)光安定性試験
pH5、pH7、pH9にそれぞれ調製された0.1Mリン酸緩衝液に、0.05%濃度となるように、実施例1で得られた紫外線吸収剤1及びピロロキノリンキノンをそれぞれ溶解した後、各溶液を透明ビンに分注し、これに太陽光を紫外線照射量が紫外線カウンターで20000になるまで照射し続けた。照射終了後、HPLCを用いて各溶液中に残存する実施例1で得られた紫外線吸収剤1及びピロロキノリンキノンをそれぞれ定量し、残存率を求め光安定性を評価した。結果を表1に示す。
【0033】
【表1】
【0034】
この結果から明らかなように、ピロロキノリンキノンが上記各溶液中で紫外線照射により分解され光安定性がほとんどないのに比べ、本発明の紫外線吸収剤はpH5からpH7の間で約9割が溶液中に残存しており光安定性に著しく優れていることがわかる。
【0035】
(2)局所毒性試験(経皮刺激試験)
6匹づつ3群のハートレイ白色種モルモット(雌性、体重450〜550g)の背部を剃毛し、上記実施例1で得られた紫外線吸収剤1を2.5%、1%、0.5%の各濃度で練り込んだワセリンを、各群のモルモットの剃毛部に0.1mLづつ投与し24時間クローズドパッチを行った。判定は、投与から25時間後に、以下に示す本邦パッチテスト基準(日本皮膚科学会)に基づいて行った。
【0036】
− : 無反応
± : 疑陽性反応
+ : 明らかな紅班
++ : 浮腫反応
【0037】
結果は、何れのサンプルも−(無反応)であった。これにより本発明の紫外線吸収剤が安全性に優れていることがわかる。
【0038】
(3)紫外線吸光度の測定
実施例1で得られた紫外線吸収剤1及び比較対照として一般に紫外線吸収剤として用いられている2−ヒドロキシ−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸の、340nm(UV−Aの最大吸収波長)と308nm(UV−Bの最大吸収波長)における吸光度を吸光度計を用いて測定した。結果を表2に示す。
【0039】
【表2】
【0040】
この結果から明らかなように、一般に紫外線吸収剤として用いられる2−ヒドロキシ−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸に比べ、本発明の紫外線吸収剤は、340nm及び308nmの波長の紫外線に対して吸光度が大きく、従って、本発明の紫外線吸収剤は優れた紫外線吸収作用を有するといえる。
【0041】
(4)経皮吸収による光毒性試験
1群6匹づつのハートレーモルモット(雌性、体重約500g)の背部をバリカンとシェーバーで脱毛し、各群のモルモットの脱毛部に上記実施例1で得られた紫外線吸収剤1を2.5%、0.5%、0.02%の濃度で練り込んだワセリン及びワセリンのみを0.1mLづつ塗布した直径1.5mmのパッチ絆をそれぞれ24時間クローズドパッチした。クローズドパッチ終了後、背部の片側を暗幕で覆いBLBランプでUV−Aを照射強度7000μW/cm2で照射した。照射終了後、UV−A照射部と非照射部について5日目まで肉眼観察を行い、上記(2)の局所毒性試験と同様の判定基準で肌の状態を評価した。結果を表3に示す。
【0042】
【表3】
【0043】
この結果から明らかなように、本発明の紫外線吸収剤は2.5%と高濃度でも全く紅斑等の刺激は認められず、光照射による光毒性は認められなかった。また、この結果と上記(3)の実験結果より、本発明の紫外線吸収剤はよく紫外線を吸収するが、その結果生成した成分についても安全性に優れていることがわかる。
【0044】
次に、上記実施例で得られた紫外線吸収剤を配合した本発明の皮膚外用剤について説明する。尚、以下に用いる配合量は全て重量%である。
【0045】
【実施例4〜7】
化粧水
表4に示す各成分を秤込み、80℃で加熱溶解し冷却して化粧水を製造した。
【0046】
【表4】
【0047】
【実施例8〜11】
クリーム
表5のA成分、B成分をそれぞれ秤込み別々に80℃で加熱溶解した後、A成分にB成分を撹拌しながら徐々に加え乳化した。これを撹拌しながら冷却しクリームを製造した。
【0048】
【表5】
【0049】
【実施例12】
ファンデーション
表6のA成分を混練した後、B成分を加えて更に混練しこれを80℃に加熱した。これにC成分を分散させ、更に80℃に加熱溶解したD成分を徐々に加え乳化し、撹拌冷却してファンデーションを製造した。
【0050】
【表6】
【0051】
【発明の効果】
本発明の紫外線吸収剤は、紫外線を吸収する作用に優れ、更に、安定性、安全性に優れる。また、これを含有する皮膚外用剤は、紫外線吸収特性を有するので紫外線から肌を防護することができ、更に、安定性、安全性にも優れるため長期連続使用が可能である。
Claims (5)
- 前記一般式(I)中、R1、R2、R3が、それぞれ独立してアリル基又は水素原子を表し、且つ、R1、R2、R3のうち少なくとも1つはアリル基であることを特徴とする請求項1記載の紫外線吸収剤。
- 請求項1から3の何れか1項に記載の紫外線吸収剤を含有する紫外線防護用皮膚外用剤。
- 前記紫外線吸収剤の含有量が、外用剤全量に対して0.01〜10重量%であることを特徴とする請求項4記載の紫外線防護用皮膚外用剤。
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