JP3616668B2 - Photo-aging inhibitor and skin cosmetic comprising the same - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、光老化防止剤及びこれを配合してなる皮膚化粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般的に皮膚老化とは、加齢に伴う生理的老化と、日光暴露（紫外線）による光老化とが互いに影響しあって生じる生理現象であるが、現在、特に後者の光老化とシワ、肌荒れ、シミとの関係が重要視されている。即ち、長期間太陽（紫外線）に当たり続けると、顔、首筋の深いシワを増加させ、更に皮膚の乾燥及び肌荒れ、シミを起こすことが知られている。こうした光老化を改善する方法としては、全トランス型のレチノイン酸の外用塗布が有効であることが広く知られているが（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１９９０年、第１９０巻、３５２−３６０頁等参照）、安全性上の問題から、本邦では医師の使用に限定されており、有効性が高くかつ安全な光老化改善剤の開発が切望されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記課題に鑑み、安全性が高く且つ有効な光老化防止剤を提供し、更には、美肌効果に優れた皮膚化粧料を提供する事を課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
こうした現状を鑑み、鋭意研究を行った結果、本発明者らは安全性に何ら問題のないオレアノール酸誘導体が光老化を防止する効果に優れている事、又オレアノール酸誘導体からなる光老化防止剤を配合してなる皮膚化粧料が美的外見を改善し、美肌効果に優れている事を見い出した。
【０００５】
即ち本発明は、オレアノール酸誘導体からなる光老化防止剤であり、又オレアノール酸誘導体からなる皮膚老化防止剤を配合してなる皮膚化粧料である。
【０００６】
以下、本発明の皮膚老化防止剤及び皮膚化粧料について詳細に説明する。
【０００７】
本発明の皮膚老化防止剤に適用されるオレアノール酸は、ウルサン系トリテルペノイドの一種で植物界に広く分布している物質である。このオレアノール酸は、一般的な有機溶剤、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類を用い、植物体から容易に得ることが出来る。本発明に適用されるオレアノール酸は、得られる植物体を限定するものではなく、また植物体から得る方法以外に化学的合成品を用いることもなんら制限するものではなく、経済性、安全性等を勘案し、適宜選択すればよい。
【０００８】
また、本発明の光老化防止剤に適用されるオレアノール酸誘導体は、極めて安定であり、製剤とした場合も変色、変臭、分解失活などの経時的変化を起こさないので、各種の剤型に対して安定かつ容易に配合することができる。
【０００９】
本発明に適用されるオレアノール酸誘導体はオレアノール酸中３位の水酸基を各種アシル基で置換し、また、２８位のカルボキシル基を各種アルキル基よりエステル化したものである。
【００１０】
上記オレアノール酸誘導体であるアシルオレアノール酸及びそのエステル誘導体の具体例としては、ブタノイルオレアノール酸、オクタノイルオレアノール酸、ラウロイルオレアノール酸、パルミトイルオレアノール酸、２−エチルヘキサノイルオレアノール酸、ヘキシルデカノイルオレアノール酸、オクタノイルオレアノール酸エチルエステル、パルミトイルオレアノール酸エチルエステル、２−エチルヘキサノイルオレアノール酸−２−エチルヘキシルエステル、２−ヘキシルデカノイルオレアノール酸オクチルドデシルエステル、ジラウロイルオレアノール酸セチルエステル、ジブタノイルオレアノール酸−２−ヘキシルデシルエステルがあげられ、また、オレアノール酸アルキルエステル誘導体の具体例としては、オレアノール酸エチルエステル、オレアノール酸−２−エチルヘキシルエステル、オレアノール酸オクチルドデシルエステル、オレアノール酸セチルエステル、オレアノール酸−２−ヘキシルデシルエステルなどがあげられる。アシル基が炭素数２〜２０、アルキル基が炭素数１〜２０のものが安定性ならびに化粧料への取り扱いのしやすさの面から挙げられ、これらは各種化粧料剤型に応じて適宜選択されるものである。
【００１１】
本発明に適用されるアシルオレアノール酸及びそのアルキルエステル誘導体を合成する方法としては種々あるが、例えばアシルオレアノール酸においては、オレアノール酸にテトラヒドロフラン等非極性溶媒下、トリエチルアミン等塩基存在下、所望の脂肪酸クロライドを反応させ目的物を得る方法が有利であり、またアシルオレアノール酸アルキルエステル誘導体においては、まずオレアノール酸をクロロホルム等適当溶媒下、トリエチルアミン等塩基存在下塩化チオニル等塩素化剤を作用させ、オレアノール酸クロライドを生成せしめ、これにエタノール、セタノール等所望のアルコールをトリエチルアミン等塩基存在下反応させ、オレアノール酸アルキルエステルとなし、アシル化は前記手法に従って目的物を得る方法が同じく有利である。
【００１２】
次にアシルオレアノール酸及びそのアルキルエステル誘導体の合成例を示す。
【００１３】
合成例１．
＜ブタノイルオレアノール酸＞
オレアノール酸４５．７ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３２ｇを加えた混合液に、酢酸クロライド１２ｇを氷冷下において滴下しながら１時間攪拌反応させ、次いで室温で２時間攪拌後、未反応酢酸クロライド、トリエチルアミンをエタノール及び２％塩酸でそれぞれ処理後、反応物を酢酸エチルで抽出し、さらに抽出溶媒を留去し粗反応物を得た。精製はカラムを用い、ヘキサン／エーテル（９８／２）溶媒により溶出させ、白色結晶のブタノイルオレアノール酸３８．３ｇを得る。収率７２．８％であった。
【００１４】
合成例２．
＜オクタノイルオレアノール酸エチル＞
オレアノール酸４５．７ｇとトリエチルアミン１０．１ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶解した混合液に、別に新しく蒸留した塩化チオニル１１．９ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解したものを、氷冷下において滴下しながら１時間攪拌反応させ、生成するオレアノール酸クロライドを取り出すことなく、エタノール３２ｇを加え、トリエチルアミン１０．１ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解した溶液をさらに氷冷下滴下し３時間反応させた後、生成したトリエチルアミン塩酸塩をろ別し、４０℃以下で留去する。
【００１５】
次いで得られたオレアノール酸エチルをベンゼン２００ｍｌに溶解し、さらにトリエチルアミンを３２ｇを加えた混合液にオクチル酸クロライド３６ｇを氷冷下において滴下しながら１時間攪拌反応させ、次いで室温で２時間攪拌後、反応を停止し、未反応トリエチルアミンを２％塩酸で処理後、反応物を酢酸エチルで抽出し、抽出溶媒を留去し粗反応物を得た。精製はカラムを用いヘキサン／エーテル（９８／２）溶媒により抽出させ、無色液体のオクタノイルオレアノール酸エチルエステル３４．６ｇを得る。収率５６．７％であった。
【００１６】
合成例３．
＜２−エチルヘキサノイルオレアノール酸−２−エチルヘキシルエステル＞
オレアノール酸４５．７ｇとトリエチルアミン１０．１ｇをベンゼン１００ｍｌに溶解した混合液に、別に新しく蒸留した塩化チオニル１１．９ｇをベンゼン３０ｍｌに溶解したものを、氷冷下において滴下しながら１時間攪拌反応させ、生成するオレアノール酸クロライドを取り出すことなく、２−エチルヘキシルアルコール１２ｇ、トリエチルアミン１０．１ｇをベンゼン３０ｍｌに溶解した混合液をさらに氷冷下滴下し３時間反応させた後、生成したトリエチルアミン塩酸塩をろ別し、溶媒を４０℃以下で留去する。次いで得られたオレアノール酸−２−エチルヘキシルエステルをベンゼン２００ｍｌに溶解し、さらにトリエチルアミン３２ｇを加えた混合液に、２−エチルヘキサン酸クロライド３６ｇを氷冷下において滴下しながら１時間攪拌反応させ、次いで室温で２時間攪拌、さらにベンゼンの沸点で還流を１時間行った後、反応を停止し、未反応トリエチルアミンを２％塩酸で処理後、反応物を酢酸エチルで抽出し、さらに抽出溶媒を留去し、粗反応物を得た。精製はカラムを用いヘキサン／エーテル（９８／２）溶媒により溶出させ、無色液体の２−エチルヘキサノイルオレアノール酸−２−エチルヘキシルエステル３４．６ｇを得る。収率５６．５％であった。
【００１７】
本発明の皮膚化粧料に配合される光老化防止剤の配合量は、通常、化粧料全体に対して総量で０．００１〜１０重量％、好ましくは、０．０１〜１重量％である。０．００１重量％より少ない量では、美的外見を改善する効果が十分に得られず、また、１０重量％を越えた量を用いたとしても、増加分に見合った効果が望みにくい。
【００１８】
化粧料としての剤型は、格別特定はされないが、具体例としては、クリーム、乳液、オイル、ローション、パック、及び軟膏などが挙げられ、経皮吸収性の点からクリーム、乳液、オイルなどが特に好ましいといえる。
【００１９】
ここで、本発明に係るオレアノール酸誘導体からなる光老化防止剤の、安全性及び皮膚の光老化防止効果を評価するために、下記実験を行った。
【００２０】
〈実験例１〉 安全性確認試験
１−１．皮膚刺激性試験
（試料）
（イ）オレアノール酸１００ｍｇを、白色ワセリン９００ｍｇに均一に練り込んだもの。
（ロ）オレアノール酸５０ｍｇを、白色ワセリン９５０ｍｇに均一に練り込んだもの。
（ハ）ブタノイルオレアノール酸１００ｍｇを、白色ワセリン９００ｍｇに均一に練り込んだもの。
（ニ）ブタノイルオレアノール酸５０ｍｇを、白色ワセリン９５０ｍｇに均一に練り込んだもの。
（ホ）オクタノイルオレアノール酸エチル１００ｍｇを、白色ワセリン９００ｍｇに均一に練り込んだもの。
（ヘ）オクタノイルオレアノール酸エチル５０ｍｇを、白色ワセリン９５０ｍｇに均一に練り込んだもの。
（ト）２−エチルヘキサノイルオレアノール酸−２−エチルヘキシルエステル１００ｍｇを、白色ワセリン９００ｍｇに均一に練り込んだもの。
（チ）２−エチルヘキサノイルオレアノール酸−２−エチルヘキシルエステル５０ｍｇを、白色ワセリン９５０ｍｇに均一に練り込んだもの。
（リ）白色ワセリン（対照品）
（方法）
実験動物としてハートレー系モルモット（３００〜５００ｇ、雄）を用い、その背部を除・剃毛した後、上記試料５０ｍｇをしみ込ませた直径１５ｍｍの布製パッチを装着したプラスチック絆創膏を用いて、２４時間のクローズドパッチを行った。絆創膏除去後０及び２４時間後の皮膚反応を下記判定基準に従って評価し、平均評価点を算出した。
（判定基準）
０ ： 皮膚反応を認めない
１ ： 微弱或いは境界不明確な紅斑
２ ： 明らかな紅斑
３ ： 浮腫を伴う反応
４ ： 潰瘍・壊死等の反応
【００２１】
１−２．アレルギー性試験
（試料）
（イ）オレアノール酸
（ロ）ブタノイルオレアノール酸
（ハ）オクタノイルオレアノール酸エチル
（ニ）２−エチルヘキサノイルオレアノール酸−２−エチルヘキシルエステル
（ホ）白色ワセリン（対照品）
（方法）
アジュバントアンドパッチ（Ａｄｊｕｖａｎｔ ａｎｄ Ｐａｔｃｈ）法にて実施した。実験動物としてハートレー系モルモット（３００〜５００ｇ、雄）を用い、１群を６匹として、白色ワセリンで１０％濃度とした試料、白色ワセリンで５％濃度とした試料、白色ワセリンで常法に従って感作誘導を行った。その後充分な免疫応答を引き起こすために最終感作日から十日間の猶予期間をおいた後、各群の実験動物の背部皮膚に、白色ワセリンで１０％濃度とした試料１０ｍｇを、直径１．５ｃｍに開放で塗布し、２４及び４８時間後の皮膚反応を下記判定基準に従って評価し、平均評価点を算出した。
（判定基準）
０ ： 皮膚反応を認めない
１ ： 微弱或いは境界不明確な紅斑
２ ： 明らかな紅斑
３ ： 浮腫を伴う反応
４ ： 潰瘍・壊死等の反応
【００２２】
〈実験例２〉 ＵＶシワモデル改善試験
（試料）
（イ）オレアノール酸４０ｍｇを、エタノール２０ｍｌに溶解したもの。
（ロ）ブタノイルオレアノール酸４０ｍｇを、エタノール２０ｍｌに溶解したもの。
（ハ）オクタノイルオレアノール酸エチル４０ｍｇを、エタノール２０ｍｌに溶解したもの。
（ニ）２−エチルヘキサノイルオレアノール酸−２−エチルヘキシルエステル４０ｍｇを、エタノール２０ｍｌに溶解したもの。
（ホ）全トランス型レチノイン酸１０ｍｇを、エタノール２０ｍｌに溶解したもの。
（ヘ）エタノール（対照品）
（方法）
実験動物としてヘアレスマウス（５週齢、雌）を用い、その背部皮膚にＵＶＢ（６０ｍＪ／ｃｍ^２ ）を１週間に５日各１回照射し、７週間後、背部皮膚に、光老化によるシワ形成を確認後、上記試料１００μｌを１週間に５日各１回塗布し、９週間後、皮膚の光老化改善の肉眼評価を下記判定基準で行った。
（判定基準）
− ： シワ改善効果が認められない
± ： ややシワ改善効果が認められる
＋ ： シワ改善効果が認められる
皮膚刺激性試験の結果を表１に、アレルギー性試験の結果を表２に、ＵＶシワモデル改善試験の結果を表３に示す。
【００２３】
【表１】

【００２４】
【表２】

【００２５】
表１、表２の結果から明らかなように、本発明に係るオレアノール酸誘導体からなる光老化防止剤は、ハートレー系モルモットの安全性試験において安全性が確認された。
【００２６】
【表３】

【００２７】
表３の結果から明らかなように、本発明に係るオレアノール酸誘導体からなる光老化防止剤は、ヘアレスマウスのＵＶシワモデル改善試験において優れた効果が認められた。
【００２８】
次に上記の結果を踏まえ、本発明の化粧料が如何に美的外見を改善し、美肌効果に優れているかを実証するため、後記実施例１、２に示した化粧料を用いて、実使用テストを行いその効力を確認した。比較品としては、後記実施例１、２における光老化防止剤を、精製水に置き換えて調製した化粧料を用いた。
【００２９】
〈実験例３〉 実使用テスト
顔面乾燥肌、小ジワを有する本邦女性４０名をパネラーとし、１群を１０名として、Ａ群の顔面には、本発明品である実施例１の化粧水を、Ｂ群には比較品の化粧水を、また、Ｃ群の顔面には、本発明品である実施例２の乳液を、Ｄ群には比較品の乳液を、それぞれ６週間使用してもらった。６週間後の各種評価要素について改善状態、及び自然増悪の状態について群間比較を行った。その結果を表４に示す。
【００３０】
【表４】

【００３１】
表４の結果に示されるように、本発明の化粧料は比較品の化粧料に比し、評価項目全般にわたって良好な結果が得られ、特に、小ジワの改善、乾燥感の改善が顕著であり、美的外見を改善し、美肌効果に優れていることが実証された。なお、本発明の化粧料は使用時におけるベタツキ感等の感触的な弊害はほとんどないことも同時に確認された。
【００３２】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。尚、配合割合は重量部である。
【００３３】
実施例１． 化粧水

（製法）
（Ａ）の各成分を合わせ、室温下にて溶解する。一方、（Ｂ）の各成分も室温下にて溶解し、これを（Ａ）成分に加えて可溶化する。
【００３４】

【００３５】
実施例３． クリーム

（製法）
（Ａ）の各成分に合わせ、加熱混合し、７０℃とする。（Ｂ）の各成分を合わせ、７０℃に加熱混合し、（Ａ）成分に（Ｂ）成分を加え乳化し、３５℃まで冷却し、（Ｃ）を加える。
【００３６】
実施例４． クリーム

（製法）
（Ａ）の各成分を合わせ、８０℃に加熱する。（Ｂ）の成分を８０℃に加熱する。（Ａ）の成分に（Ｂ）の成分を加えて攪拌乳化し、その後３５℃まで冷却する。
【００３７】

【００３８】
実施例６． 化粧水

（製法）
（Ａ）の各成分を合わせ、室温下にて溶解する。一方、（Ｂ）の各成分も室温下に溶解し、これを（Ａ）成分に加えて可溶化する。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、安全性が高く且つ有効な光老化防止剤を提供し、更には、美肌効果に優れた、皮膚に弊害なく安全に使用することができる皮膚化粧料を提供することができる。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a photoaging inhibitor and a skin cosmetic containing the same.
[0002]
[Prior art]
In general, skin aging is a physiological phenomenon that occurs when physiological aging associated with aging and photoaging due to sun exposure (ultraviolet rays) interact with each other. Currently, the latter, particularly photoaging, wrinkles, and rough skin The relationship with stains is regarded as important. That is, it is known that long-term exposure to the sun (ultraviolet rays) increases deep wrinkles on the face and neck, and further causes dry skin, rough skin, and spots. As a method for improving such photoaging, it is widely known that external application of all-trans retinoic acid is effective (see Methods in Enzymology, 1990, Vol. 190, pages 352-360). Due to safety issues, the use in Japan is limited to the use of doctors, and the development of highly effective and safe photoaging agents is eagerly desired.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In view of the above problems, an object of the present invention is to provide a safe and effective anti-aging agent, and further to provide a skin cosmetic excellent in skin beautifying effect.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent research in view of the present situation, the present inventors have found that the oleanolic acid derivative having no safety problem is excellent in the effect of preventing photoaging, and the photoaging inhibitor comprising the oleanolic acid derivative. It has been found that a skin cosmetic composition containing the composition improves the aesthetic appearance and has an excellent skin beautifying effect.
[0005]
That is, the present invention is a light anti-aging agent consisting of oleanolic acid derivatives, also a skin cosmetic obtained by blending a skin anti-aging agent comprising oleanolic acid derivatives.
[0006]
Hereinafter, the skin antiaging agent and skin cosmetic of the present invention will be described in detail.
[0007]
Oleanolic acid applied to the skin antiaging agent of the present invention is a kind of ursan triterpenoid and is a substance widely distributed in the plant kingdom. This oleanolic acid can be easily obtained from a plant using a common organic solvent, for example, alcohols such as methanol and ethanol. The oleanolic acid applied to the present invention does not limit the plant body to be obtained, nor does it limit the use of a chemically synthesized product other than the method obtained from the plant body, such as economy, safety, etc. Should be selected as appropriate.
[0008]
In addition, the oleanolic acid derivative applied to the photoaging inhibitor of the present invention is extremely stable and does not cause changes over time such as discoloration, odor change, and deactivation of the preparation, so that various dosage forms can be obtained. Can be blended stably and easily.
[0009]
The oleanolic acid derivative applied to the present invention is one in which the hydroxyl group at the 3-position in oleanolic acid is substituted with various acyl groups , and the carboxyl group at the 28-position is esterified from various alkyl groups .
[0010]
Specific examples of the acyl oleanolic acid which is the oleanolic acid derivative and ester derivatives thereof include butanoyl oleanolic acid, octanoyl oleanolic acid, lauroyl oleanolic acid, palmitoyl oleanolic acid, 2-ethylhexanoyl oleanolic acid, hexyldecanoyl oleanolic acid , Octanoyl oleanolic acid ethyl ester, palmitoyl oleanolic acid ethyl ester, 2-ethylhexanoyl oleanolic acid-2-ethylhexyl ester, 2-hexyldecanoyl oleanolic acid octyldodecyl ester, dilauroyl oleanolic acid cetyl ester, dibutanoyl oleanolic acid -2-hexyldecyl ester, and specific examples of oleanolic acid alkyl ester derivatives include oleanolic acid ester. Glycol ester, oleanolic acid 2-ethylhexyl ester, oleanolic acid octyldodecyl ester, oleanolic acid cetyl ester, such as oleanolic acid-2-hexyl decyl esters. Examples of acyl groups having 2 to 20 carbon atoms and alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms are mentioned in terms of stability and ease of handling in cosmetics, and these are appropriately selected according to various cosmetic dosage forms. It is what is done.
[0011]
There are various methods for synthesizing acyl oleanolic acid and alkyl ester derivatives thereof applied to the present invention. For example, in acyl oleanolic acid, a desired fatty acid is added to oleanolic acid in a nonpolar solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of a base such as triethylamine. A method of obtaining a target product by reacting chloride is advantageous. In the acyl oleanolic acid alkyl ester derivative, first, oleanolic acid is reacted with a chlorinating agent such as thionyl chloride in the presence of a base such as chloroform in the presence of a base such as chloroform, and oleanol. An acid chloride is formed, and this is reacted with a desired alcohol such as ethanol or cetanol in the presence of a base such as triethylamine to form an oleanolic acid alkyl ester. That.
[0012]
Next, synthesis examples of acyl oleanolic acid and its alkyl ester derivatives are shown.
[0013]
Synthesis Example 1
<Butanoyl oleanolic acid>
A mixed solution obtained by dissolving 45.7 g of oleanolic acid in 200 ml of tetrahydrofuran and adding 32 g of triethylamine was stirred for 1 hour while adding 12 g of acetic chloride under ice cooling, and then stirred at room temperature for 2 hours, and then unreacted acetic chloride. After triethylamine was treated with ethanol and 2% hydrochloric acid, the reaction product was extracted with ethyl acetate, and the extraction solvent was distilled off to obtain a crude reaction product. For purification, use a column and elute with hexane / ether (98/2) solvent to obtain 38.3 g of butanoyl oleanolic acid as white crystals. The yield was 72.8%.
[0014]
Synthesis Example 2
<Ethyl octanoyl oleanolate>
A solution obtained by dissolving 45.7 g of oleanolic acid and 10.1 g of triethylamine in 100 ml of chloroform and separately dissolving 11.9 g of thionyl chloride newly distilled in 30 ml of chloroform was allowed to react with stirring for 1 hour while dropping dropwise under ice cooling. Without removing the produced oleanolic acid chloride, 32 g of ethanol was added, and a solution of 10.1 g of triethylamine dissolved in 30 ml of chloroform was further dropped under ice-cooling and reacted for 3 hours, and the produced triethylamine hydrochloride was filtered off. At 40 ° C. or less.
[0015]
Next, the obtained ethyl oleanolate was dissolved in 200 ml of benzene, and further, 36 g of octylic acid chloride was added dropwise to a mixed solution obtained by adding 32 g of triethylamine under ice-cooling for 1 hour, and then stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was stopped, unreacted triethylamine was treated with 2% hydrochloric acid, the reaction product was extracted with ethyl acetate, and the extraction solvent was distilled off to obtain a crude reaction product. Purification is performed using a column and extraction with a hexane / ether (98/2) solvent to obtain 34.6 g of colorless liquid octanoyl oleanolic acid ethyl ester. The yield was 56.7%.
[0016]
Synthesis Example 3
<2-ethylhexanoyl oleanolic acid-2-ethylhexyl ester>
A solution obtained by dissolving 45.7 g of oleanolic acid and 10.1 g of triethylamine in 100 ml of benzene and separately dissolving 11.9 g of thionyl chloride freshly distilled in 30 ml of benzene was allowed to react with stirring for 1 hour while dropping dropwise under ice cooling. Without taking out the oleanolic acid chloride formed, a mixture of 12 g of 2-ethylhexyl alcohol and 10.1 g of triethylamine dissolved in 30 ml of benzene was further dropped for 3 hours under ice-cooling, and the resulting triethylamine hydrochloride was filtered. Separately , the solvent is distilled off at 40 ° C. or lower. Next, the obtained oleanolic acid-2-ethylhexyl ester was dissolved in 200 ml of benzene, and further stirred for 1 hour while adding 36 g of 2-ethylhexanoic acid chloride under ice-cooling to a mixed solution to which 32 g of triethylamine was added. After stirring at room temperature for 2 hours and further refluxing at the boiling point of benzene for 1 hour, the reaction was stopped, unreacted triethylamine was treated with 2% hydrochloric acid, the reaction product was extracted with ethyl acetate, and the extraction solvent was distilled off. To obtain a crude reaction product. Purification is performed using a column and eluted with hexane / ether (98/2) solvent to obtain 34.6 g of colorless liquid 2-ethylhexanoyl oleanolic acid-2-ethylhexyl ester. The yield was 56.5%.
[0017]
The blending amount of the photoaging inhibitor blended in the skin cosmetic of the present invention is usually 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 1% by weight, based on the total amount of the cosmetic. If the amount is less than 0.001% by weight, the effect of improving the aesthetic appearance cannot be obtained sufficiently, and even if the amount exceeding 10% by weight is used, it is difficult to expect an effect commensurate with the increase.
[0018]
The dosage form as a cosmetic is not particularly specified, but specific examples include creams, emulsions, oils, lotions, packs, ointments and the like. From the viewpoint of transdermal absorption, creams, emulsions, oils, etc. This is particularly preferable.
[0019]
Here, in order to evaluate the safety and the effect of preventing photoaging of the skin of the photoaging inhibitor comprising the oleanolic acid derivative according to the present invention, the following experiment was conducted.
[0020]
<Experimental example 1> Safety confirmation test 1-1. Skin irritation test (sample)
(I) A product obtained by uniformly kneading 100 mg of oleanolic acid into 900 mg of white petrolatum.
(B) A product obtained by uniformly kneading 50 mg of oleanolic acid into 950 mg of white petrolatum.
(C) Butanoyl oleanolic acid 100 mg is uniformly kneaded into white petrolatum 900 mg.
(D) 50 mg of butanoyl oleanolic acid uniformly kneaded into 950 mg of white petrolatum.
(E) 100 mg of ethyl octanoyl oleanolate kneaded uniformly into 900 mg of white petrolatum.
(F) A mixture obtained by uniformly kneading 50 mg of ethyl octanoyl oleanolate into 950 mg of white petrolatum.
(G) A product obtained by uniformly kneading 100 mg of 2-ethylhexanoyl oleanolic acid-2-ethylhexyl ester into 900 mg of white petrolatum.
(H) A product obtained by uniformly kneading 50 mg of 2-ethylhexanoyl oleanolic acid-2-ethylhexyl ester into 950 mg of white petrolatum.
(Li) White petrolatum (control product)
(Method)
Using Hartley guinea pigs (300-500 g, male) as experimental animals, removing and shaving the back, using a plastic bandage with a 15 mm diameter fabric patch soaked with 50 mg of the sample, for 24 hours. A closed patch was performed. The skin reaction at 0 and 24 hours after removal of the adhesive bandage was evaluated according to the following criteria, and an average evaluation score was calculated.
(Criteria)
0: No skin reaction 1: Erythema weak or unclear 2: Clear erythema 3: Reaction with edema 4: Reaction of ulcer, necrosis, etc.
1-2. Allergy test (sample)
(I) oleanolic acid (b) butanoyl oleanolic acid (c) octanoyl oleanolic acid ethyl (d) 2-ethylhexanoyl oleanolic acid-2-ethylhexyl ester (e) white petrolatum (control)
(Method)
It was carried out by the adjuvant and patch method (Adjuvant and Patch). Hartley guinea pigs (300-500 g, male) were used as experimental animals. One group consisted of 6 animals, 10% concentration of white petrolatum, 5% concentration of white petrolatum, white petrolatum, Induction was performed. Thereafter, after a grace period of 10 days from the last sensitization in order to induce a sufficient immune response, 10 mg of a sample made of white petrolatum at a concentration of 10% was added to the back skin of each group of experimental animals, and the diameter was 1.5 cm. The skin reaction after 24 and 48 hours was evaluated according to the following criteria, and an average evaluation score was calculated.
(Criteria)
0: No skin reaction 1: Erythema faint or unclear 2: Clear erythema 3: Reaction with edema 4: Reaction of ulcer, necrosis, etc.
<Experimental example 2> UV wrinkle model improvement test (sample)
(A) A solution in which 40 mg of oleanolic acid is dissolved in 20 ml of ethanol.
(B) A solution in which 40 mg of butanoyl oleanolic acid is dissolved in 20 ml of ethanol.
(C) A solution prepared by dissolving 40 mg of ethyl octanoyl oleanolate in 20 ml of ethanol.
(D) 40 mg of 2-ethylhexanoyloleanolic acid-2-ethylhexyl ester dissolved in 20 ml of ethanol.
(E) 10 mg of all-trans retinoic acid dissolved in 20 ml of ethanol.
(F) Ethanol (control product)
(Method)
A hairless mouse (five weeks old, female) was used as an experimental animal. The back skin was irradiated with UVB (60 mJ / cm ² ) once a day for 5 days, and 7 weeks later, the back skin was wrinkled by photoaging. After confirming the formation, 100 μl of the above sample was applied once a day for 5 days, and after 9 weeks, a visual evaluation for improving skin photoaging was performed according to the following criteria.
(Criteria)
−: Wrinkle improvement effect is not recognized ±: Slight wrinkle improvement effect is recognized +: Skin irritation test result in which wrinkle improvement effect is observed is shown in Table 1, allergic test result is shown in Table 2, UV wrinkle model Table 3 shows the results of the improvement test.
[0023]
[Table 1]

[0024]
[Table 2]

[0025]
As is clear from the results in Tables 1 and 2, the anti-aging agent comprising the oleanolic acid derivative according to the present invention was confirmed to be safe in a Hartley guinea pig safety test.
[0026]
[Table 3]

[0027]
As is clear from the results in Table 3, the photoaging inhibitor comprising the oleanolic acid derivative according to the present invention was found to have an excellent effect in the UV wrinkle model improvement test for hairless mice.
[0028]
Next, based on the above results, in order to demonstrate how the cosmetic of the present invention improves the aesthetic appearance and is excellent in skin beautifying effect, using the cosmetic shown in Examples 1 and 2 below, A test was performed to confirm its effectiveness. As a comparative product, a cosmetic prepared by replacing the photoaging inhibitor in Examples 1 and 2 below with purified water was used.
[0029]
<Experimental Example 3> 40 Japanese women with dry skin and fine wrinkles in actual use as panelists, 10 as 1 group, and the face lotion of Example 1 as a product of the present invention on the face of Group A In Group B, the comparative skin lotion was used, in Group C the face of the inventive Example 2 emulsion was used, and in Group D the comparative emulsion was used for 6 weeks. It was. Comparison was made between the groups regarding the improved state and the state of natural exacerbation of various evaluation factors after 6 weeks. The results are shown in Table 4.
[0030]
[Table 4]

[0031]
As shown in the results of Table 4, the cosmetics of the present invention give better results over the evaluation items than the comparative cosmetics, and particularly the improvement of fine wrinkles and the improvement of dryness are remarkable. It has been demonstrated that it has an improved aesthetic appearance and an excellent skin beautifying effect. It was also confirmed at the same time that the cosmetic of the present invention had almost no tactile adverse effects such as stickiness when used.
[0032]
Examples of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these examples. In addition, a mixture ratio is a weight part.
[0033]
Example 1. Lotion

(Manufacturing method)
The components (A) are combined and dissolved at room temperature. On the other hand, each component of (B) also melt | dissolves at room temperature, and this is added to (A) component and solubilized.
[0034]

[0035]
Example 3 FIG. cream

(Manufacturing method)
According to each component of (A), it heat-mixes and makes it 70 degreeC. Combine each component of (B), heat mix to 70 ° C., add (B) component to (A) component to emulsify, cool to 35 ° C., and add (C).
[0036]
Example 4 cream

(Manufacturing method)
The components (A) are combined and heated to 80 ° C. The component (B) is heated to 80 ° C. The component (B) is added to the component (A) and emulsified with stirring, and then cooled to 35 ° C.
[0037]

[0038]
Example 6 Lotion

(Manufacturing method)
The components (A) are combined and dissolved at room temperature. On the other hand, each component of (B) also melt | dissolves at room temperature, and this is added to (A) component and solubilized.
[0039]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to provide a safe and effective photoaging inhibitor, and furthermore, it is possible to provide a skin cosmetic that is excellent in skin beautifying effect and can be safely used without harm to the skin. .

Claims (3)

オレアノール酸（３β−Ｈｙｄｒｏｘｙｏｌｅａｎ−１２−ｅｎ−２８−ｏｉｃ ａｃｉｄ）アルキルエステルもしくはアシルオレアノール酸の少なくとも一種又は二種以上からなる光老化防止剤。 An anti-aging agent comprising at least one or more of oleanolic acid (3β-hydroxylolean-12-en-28-ic acid) alkyl ester or acyl oleanolic acid . 請求項１に記載の光老化防止剤を配合してなる皮膚化粧料。A skin cosmetic comprising the photoaging inhibitor according to claim 1. 光老化防止剤の配合量が０．００１〜１０重量％である請求項２に記載の皮膚化粧料。The skin cosmetic according to claim 2, wherein the amount of the photoaging inhibitor is 0.001 to 10% by weight.