JP3567121B2 - 「鉄・ムギネ酸アナログ」葉面散布剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アベニン酸若しくはその誘導体又はその塩を含有してなる肥料、好ましくは鉄分などの金属成分を含有してなる葉面散布用の肥料、これを用いた植物の育成方法などに関する。また、本発明は、アベニン酸の誘導体又はその塩、その製造方法、及びそのための中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
世界の石灰質土壌、いわゆるアルカリ土壌は、陸地の２５％を占めている。この土壌は、炭酸カルシュウムを主成分とするので、土壌溶液のｐＨが８〜１０を示している。この条件下では土壌中の鉄は不溶体化しており、植物は鉄を吸えないので、葉が黄白化症（クロロシス）を示しており、生育不良となる。したがって、この土壌は穀物生産力が非常に低く、穀物生産に適していないが、現在の人口問題を解決するには穀物生産を上げることが必要であり、このような土壌条件下においても穀物生産ができるようになることが望まれている。
【０００３】
このようなアルカリ土壌においては土壌がアルカリ性であるために、肥料として鉄系肥料を土壌中に散布しても、土壌のアルカリ性により肥料中の鉄分が不溶化され、その結果植物は土壌中から鉄分を吸収できなくなってしまう。
このように、アルカリ土壌に施用するべき有効な鉄系肥料は、原理的にも不可能なと考えられることから、現在も開発されていない。したがって、植物に必要な鉄分を供給するためには有効な葉面散布剤の開発が望まれている。現在の葉面散布剤は、（旧）チバガイギー社のＥＤＤＨＡ、ＨＥＤＴＡ、あるいは世界の各社が生産している試薬であるＥＤＴＡなどであるが、これらはいずれも大変高価なうえに鉄の吸収、鉄の体内移動性が充分ではなく、大量の散布が必要である。たとえば、イスラエルでは、キウイフルーツに対してＦｅ−ＥＤＤＨＡ原体として３０ｋｇ／１０ａという膨大な量を散布している。これは窒素肥料と同等に近い施肥量であり、このような大量散布をすると作物の生産価格が高くなり、安価な穀物を提供することができない。
そこで、安価でかつ有効な鉄分の葉面散布剤の開発が望まれている。
【０００４】
また、イネ科植物は、鉄欠乏条件下でムギネ酸類を分泌し、土壌中の３価鉄イオンをキレートして「鉄・ムギネ酸」とし、これを根からそのままの形で吸収している。この天然のムギネ酸類はこれまでにも種々の方法により合成されてきたが、それらはすべて非常に多伎なステップを必要としており、安価で大量合成する方法は未だ見い出されていない。
本発明者らは、必ずしも天然の化合物の合成にこだわらず、合成プロセスが少なく、かつ安価に製造することができる化合物で、しかも天然のムギネ酸と同等の鉄輸送活性を有する化合物の開発を試みた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは植物の鉄分の吸収代謝の機構を解明してきており、本発明は、この鉄分吸収機構の原理にのっとった、新たな鉄分の葉面散布剤を提供することを目的としている。本発明は、葉面から鉄分を供給することにより、植物をアルカリ土壌においても生育させる方法を提供するものである。
また本発明は、葉面から鉄分を吸収させるための新規な化合物、及びその製造方法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次式（Ｉ）、
【０００７】
【化８】

【０００８】
で表されるアベニン酸若しくはその誘導体又はその塩を含有してなる肥料、好ましくはさらに鉄分などの金属成分を含有し、より好ましくはこれらの金属成分を錯体（キレート化物）として含有してなる肥料に関する。本発明の肥料は、葉面散布剤として散布され得る肥料が好ましい。
また、本発明は、前記肥料を散布してなる植物の生育方法、このようにして育成された植物、及び当該植物から得られる穀物に関する。
さらに、本発明は、次式（ＩＩ）、
【０００９】
【化９】

【００１０】
（式中、Ｒ^１は置換基を有してもよい炭化水素基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^３は水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は、次式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化１０】

【００１２】
（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ同一又は異なって保護基を示し、Ｙは酸素原子又は窒素原子を示す。）
で表される化合物と、次式（ＩＶ）
【００１３】
【化１１】

【００１４】
（式中、Ｒ^１は置換基を有してもよい炭化水素基又は保護されていてもよい水酸基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示す。）
で表される化合物とを反応させ、次いでアミド基のカルボニル基をメチレン基に還元した後、必要により保護基を除去することからなる次式（ＩＩ）
【００１５】
【化１２】

【００１６】
（式中、Ｒ^１は置換基を有してもよい炭化水素基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^３は水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその塩を製造する方法、及び当該中間体に関する。
【００１７】
本発明者らは植物の鉄分の吸収代謝の機構を解明してきた。例えば、イネ科植物は、鉄欠乏条件下でムギネ酸類を分泌し、土壌中の３価鉄イオンをキレートして「鉄・ムギネ酸」とし、これを根からそのままの形で吸収している。この天然のムギネ酸類はこれまで何人かの研究者によって合成されたが、それらはすべて非常に多伎なステップを必要としており、安価で大量に合成する方法は未だ成功していない。
そこで本発明者らは、必ずしも天然の化合物の合成にこだわらず、合成化合物よりも合成プロセスが少なく、しかも天然のものと同等の鉄輸送活性を有する化合物を見出すべく、このような化合物の化学構造のデザインを試みた。その結果、デザインされた化合物の中のいくつかのまったく新規なムギネ酸アナログが、デオキシムギネ酸やアベニン酸とまったく同等の鉄輸送活性を有することを見いだした。またこれらが、すべて、鉄の葉面散布剤として、デオキシムギネ酸やアベニン酸と同等のクロロシス治癒能を有していることが分かった。ほかのデザインされた化合物の中には、今回の実験においては充分な鉄輸送活性が見出されなかったが、これらの化合物も、施用方法を詳細に検討すれば、葉面散布剤としての可能性を有していると考えられる。
【００１８】
本発明者らは、図１に示す１０種の化合物を合成した。これを図１に従って４種類に分類する。化合物（１）はアベニン酸であり、これは次式、
【００１９】
【化１３】

【００２０】
で示される２’−デオキシムギネ酸の末端のアゼチジン環が開環した化合物である。
化合物（２）〜（４）は、アナローグ化合物１と分類される化合物で、前記アベニン酸の１位のカルボキシ末端部分を修飾したものである。
化合物（５）〜（６）は、アナローグ化合物２と分類される化合物で、前記アベニン酸の３”位の水酸基をアミノ基に修飾し、Ｎ（１）窒素原子を遊離型又はアルキル置換したものである。
化合物（７）〜（１０）は、アナローグ化合物３と分類される化合物で、前記アベニン酸の３”位の水酸基、１位のカルボキシ末端部分、及びＮ（１）窒素原子を修飾したものである。
【００２１】
本発明者らは、図１に示すムギネ酸アナログ化合物（１）〜（１０）の鉄輸送活性が天然のムギネ酸と同等の生理活性を有するかどうかを検定するために、まず、^５９Ｆｅ・ムギネ酸アナログの鉄欠乏オオムギでの経根吸収実験を行い、根と茎葉部への短時間での鉄の移行量を測定した。対象として、２’−デオキシムギネ酸（化合物（Ａ））及び次式
【００２２】
【化１４】

【００２３】
で表されるニコチアナミン（化合物（Ｂ））を使用した。
実験植物の育成オオムギ（品種：エヒメハダカ１号）を用いて、これをペーパータオルを敷き詰めたバットに播種し、２０℃の暗所で発芽させた。春日井水耕液をいれたバットにサランのネットを浮かべたものに、発芽種子を移し、１週間１９℃（明）／１５℃（暗）条件で育てた。２０Ｌのプラスチック製のボックスに春日井水耕液をいれ、プラスチック製カバーをし、その穴に１本ずつ移植した後、上記と同じ条件で１週間育てた。
【００２４】
^５９Ｆｅの経根吸収実験を、あらかじめ^５９ＦｅＣｌ_３（比放射能 ９２５ＭＢｑ／ｍｇ）を０．９２５Ｂｅｑを入れたものと１．５ｍｇのムギネ酸誘導体（化合物（１）〜（１０）、（Ａ）、（Ｂ））を混合して反応させ、鉄キレート化合物を作成し１時間放置した。この全量を春日井水耕液１００ｍＬに入れ混合する。オオムギ幼植物１本を根部のみが水耕液に浸かるように入れ、１９℃、１０，０００ルックス（Ｌｕｘ）の人工気象室の条件下で吸収をスタートさせた。
１０５分の吸収の後、植物体を取り出し、１ｍＭのＥＤＴＡ溶液に根を浸け、１分間緩やかに撹拌しながら根に吸着している放射能を洗い落とした。直ちに根と、茎葉部を切り放し、それぞれの生体重を測定し、それぞれを、ガラスチューブに詰め、シンチレーションカウンターでガンマー線量を測定した。化合物が合成された日時が異なるので、実験は、３回にわけて行われた。
【００２５】
実験に使用した化合物別の実験結果を、図２、図３、図４に示した。化合物（２）、化合物（３）及び化合物（Ａ）の結果を図２に、化合物（１）、化合物（４）、化合物（５）、化合物（６）及び化合物（Ａ）の結果を図３に、化合物（７）、化合物（８）、化合物（９）、化合物（１０）、化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）の結果を図４にそれぞれ示す。図２、図３、及び図４の縦軸はいずれも^５９Ｆｅの吸収量（ｃｐｍ）であるが、そのスケールはそれぞれの図で異なっている。また、図２、図３、及び図４のそれぞれの下段は根部での吸収量を示し、上段は茎葉部の吸収量を示している。両方の吸収量を併せたものが総吸収量（吸収活性）であり、根部と茎葉部の放射能の合量である。移行活性は、茎葉部の放射能量として示された。
【００２６】
この結果から、各化合物におけるその定性的な序列を示すと次のとおりである。
吸収活性の序列は高いものからでは、
１，２，４＞３，Ａ＞６＞Ｂ＞１０＞５＞７，８，９
移行活性の序列は高いものからでは、
１，２，３，４，Ａ＞Ｂ＞７，８，９＞１０＞５，６
であることがわかった。
化合物（１）、（２）、（３）及び（４）はいずれも、対象の化合物（Ａ）や化合物（Ｂ）よりも吸収活性及び移行活性において優れた活性を有していることがわかる。化合物（５）〜（１０）も弱いながらもこれらの活性を有していることがわかる。
【００２７】
ここで用いられた化合物のうち、デオキシムギネ酸（化合物（Ａ））、アベニン酸（化合物（１））、ニコチアナミン（化合物（Ｂ））は天然に存在するものである。これまで同定された鉄の移行活性（実験的には茎葉部への移行量で代表される）を有するムギネ酸類の構造を総括して、野本らは、１，４’，４”位置のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）、Ｎ（１）、Ｎ（２）、及び３”−ＯＨが、Ｆｅ^３＋との６つの結合座に必須であることを提唱している（Ｎｏｍｏｔｏ Ｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｌａｎｔｓ ａｎｄ Ａｎｉｍａｌｓ． ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ． １９８７）。この仮定を参考にして、今回の実験結果を考察した。また、今回の考察においては、すべてのイネ科植物に存在しているデオキシムギネ酸の「鉄・デオキシムギネ酸」化合物（化合物（Ａ））を鉄吸収活性の比較対照として、他の化合物（１）〜（１０）の鉄錯体のオオムギにおける吸収活性を考察した。
【００２８】
まず、３”−末端の官能基として、ＮＨ_２基とＯＨ基を考察した。
化合物（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、及び（Ｂ）はいずれも３”−末端はＮＨ_２基である。これらはいずれも移行活性がデオキシムギネ酸（化合物（Ａ））と比べてきわめて低い。わずかに、化合物（Ｂ）のニコチアナミンが、５０％の活性を有している。また、化合物（５）及び（６）は根への蓄積量が比較的多く化合物（１２）とともに吸収活性が存在することが明らかである。すなわち化合物（５）及び（６）は吸収はするけれども茎葉部への移行はしない。それに対して、化合物（Ｂ）は多少は移行する。
一方、３”−末端にＯＨ基をもつ化合物（１）、（２）、（３）、及び（４）はデオキシムギネ酸（Ａ）とほぼ同等の吸収活性と移行活性を持っている。これらのことは、この位置のＮＨ_２基はＯＨ基よりも３価の鉄イオン（Ｆｅ^３＋）との結合力が強いために、細胞膜に存在するムギネ酸鉄トランスポーターを容易に通っていったん根の細胞内に吸収されるが、その後の茎葉部へのＦｅ^３＋の移行のプロセスがうまくいっていないことを示唆している。
【００２９】
茎葉部に移行するために、もしいったんクエン酸のような化合物にＦｅ^３＋が受け渡されなければならないとするならば、化合物（Ｂ）のＮＨ_２基の方が化合物（５）や（６）のＮＨ_２基よりも、結合が弱いので、より容易に受け渡しが行われ、その結果、化合物（Ｂ）の茎葉部への移行（移行活性）が高まったのかも知れない。また、ＯＨ基を持つ一連のＦｅ^３＋イオンとの錯化合物は容易に根の細胞膜のムギネ酸トランスポーターを通過するために、吸収活性が高い。またＮＨ_２基に比べてＯＨ基のほうがＦｅ^３＋に対する結合力が弱いので、このＯＨ基を持つ一連の化合物は最も容易にクエン酸のような化合物にＦｅ^３＋イオンを受け渡して、結果的に移行活性も高かったとも考えられる。化合物（１０）のようにＯＨ基を持つにもかかわらず、活性の低いものについては、つぎに述べる左端の構造の違いによるものであると考えられる。
【００３０】
次に、左端部分の構造、即ち、Ｎ（１）と１位のカルボキシル基の酸素原子（Ｏ（１））の周辺の構造について考察する。
前記した野本らの報告によれば、Ｎ（１）もＯ（１）のいずれもＦｅ^３＋イオンとの錯化合物を形成するために必要な元素である。しかし、Ｎ（１）がアゼチジン環の環を構成する原子でなくてもよいことは、天然物であるデオキシムギネ酸（化合物（１１））とアゼチジン環が開環したアベニン酸（化合物（１））が同様の移行活性をもつことから、以前から分かっていたことである。
実野らは、「ムギネ酸・コバルト」の立体構造はアゼチジン環のＮ（１）−Ｃ（２）−ＣＯＯ（１）の構成面に対して環の部分が外側に飛び出していると報告している（Ｍｉｎｏ Ｙ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｏｒｇ Ｃｈｅｍ． ２０， ３４４０， １９８１）。したがって、アゼチジン環が形成されている場合には、この環の部分は、Ｆｅ^３＋が配座を組むためにＮ（１）及びＯ（１）に接近する時の立体障害にならないと考えられる。一方、アベニン酸の場合は、アゼチジン環は形成されていないが、水溶液中では末端のＯＨのＨがＮ（１）に接近して水素結合により緩い６員環を形成し、アゼチジン環が形成されている場合と同様な立体配置となり、この環化も、Ｆｅ^３＋がＮ（１）やＯ（１）に接近する時の立体障害にならないと考えられる。
【００３１】
このように考えると、
（イ）化合物（２）は、末端のＣＨ_３基がＮ（１）とＯ（１）に影響する距離にな いことがＦｅ^３＋とこの２原子とのリガンド形成を妨害しない。
（ロ）化合物（３）は、末端ＯＨとＮ（１）との間で緩い水素結合をすることによる外向きの緩い５員環を形成する。このことがリガンド形成を妨害しない。（ハ）化合物（４）も、化合物（３）と同じく、ＯＨとＮ（１）との間で緩い水 素結合をすることによる外向きの緩い５員環を形成する。このときの末端Ｃ Ｈ_３基は更に外側に向いており、Ｎ（１）とＯ（１）に影響する距離にない。したがって、５員環もＣＨ_３基もＦｅ^３＋とこの２原子とのリガンド形成を妨害しない。これらのことが化合物（１）、（２）、（３）、及び（４）が、化合物（１１）と等価な移行活性を有する理由と考えられる。これに対して、化合物（１０）の場合は、Ｎ（１）にイオン半径の大きいＣＨ_３基が直接ついているために、Ｎ（１）近傍は大きな立体障害がおこっており、Ｆｅ^３＋イオンの接近を妨げている。そのためにリガンド形成が起こらない。したがって吸収活性そのものが低いと考えられる。
【００３２】
以上のことから、デオキシムギネ酸における３”位にはＦｅ^３＋イオンと比較的弱い結合をしうる官能基（元素）が存在することが移行活性を高くするために重要であり、Ｆｅ^３＋イオンとＮ（１）及びＯ（１）が結合しうるための立体障害が存在しないことが吸収活性を活性を高めるために重要であることが分かった。
【００３３】
次に、鉄分の経葉吸収について検討した。アルカリ土壌のように根部からの吸収が困難な場合には、土壌以外の葉などからの吸収が重要となってくるのであるが、葉などからの吸収が根部からの吸収と同様であるか否かということの詳細はわかっていない。
根部からの吸収が知られている「鉄（^５９Ｆｅ）・ムギネ酸」をオオムギの葉の切断面から吸収させると、速やかに数十分ですべての分岐根の先端に到達し、最新葉にも転流することが本発明者の研究で明らかにされている（Ｍｏｒｉ Ｓ： Ｉｒｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ｇｒａｍｉｎａｃｅｏｕｓ ｐｌａｎｔｓ． Ｍｅｔａｌ Ｉｏｎｓ Ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ． １９９８）。しかし、このような根からの吸収活性や移行活性が高い化合物が必ずしも葉面散布剤に適しているとはいえない。実用的な葉面吸収剤としての適性は、光分解しにくいこと、クチクラ層や細胞膜の透過性がいいこと。細胞内での実際上のキレーターとの鉄の交換反応がスムースにおこなわれる適度の鉄キレート力を持つこと、など、いくつもの難関をクリアーしなければならない。現段階の知見からでは、どういう構造が適しているかを理論的に詳細に詰めることは出来ない。結局、実用化のための散布試験を実際に行ってみるしかない。
【００３４】
そこで、前記した化合物（１）〜（１０）、（Ａ）、及び（Ｂ）を用いて経葉吸収の実験をした。実験には、鉄欠乏クロロシスを呈するオオムギを用いた。
即ち、発芽後移植したオオムギ幼植物を通常の春日井水耕液（畑作用）組成で、人工気象室で１週間育てる。その後、鉄のみを抜いた春日井水耕液で２週間育てる。およそ第４葉まで生育し、第５葉が激しいクロロシスを呈している。このクロロフィル含量を、クロロフィルメーターで測っておく。
この植物に対して、展着剤（商品名ダイン：武田園芸株式会社）１ｍＬ／１０Ｌ入りの１ｍＭの試験溶液（「鉄・化合物（１）〜（１０）、（Ａ）、及び、（Ｂ）」溶液）を作成し、これを暗条件下で第２、３、４葉の裏表に噴霧器でていねいにスプレイする。散布後１日目、２日目、３日目、と順次クロロフィルメーターで第５葉を測定する。
結果を次の表１に示す。
【００３５】
【表１】

【００３６】
表１にはクロロフィルメーターインデックスを示している。用いた化合物は図１に示す化合物（１）〜（１０）、並びに対照化合物である化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）である。
表１に示すように、化合物（１）、（２）、（３）、（４）、及び（Ａ）のいずれの化合物も３日目で完全に最新葉のクロロシスを回復させた。これらの化合物間に差はなかった。これらの鉄・化合物が第２、第３、第４葉から吸収されて容易に最新葉である第５葉に移行し、鉄が有効利用されてクロロフィル合成に使われたことを示している。化合物（１２）も多少の回復力を示した。
また、化合物（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）に関しては弱い効果しかみられなかったが、クロロシスを回復させる効果が示されている。対象作物を変えたり、展着剤の組成を変えたりしてより詳細な検討を行えば、有効な葉面散布剤としての可能性がまだ残されている。
【００３７】
【発明の実施の態様】
本発明の一般式（ＩＩ）や一般式（ＩＶ）のＲ^１における炭化水素基としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物がＦｅ^３＋と配座を組むためにそのＮ（１）及びＯ（１）に接近する時の立体障害にならないものであれば特に制限はない。また、立体的に大きなものであっても、水素結合などにより環を形成して立体障害にならないようになるものであれば特に制限はない。例えば、炭素数１〜１０、好ましくは１〜５程度の直鎖又は分枝した低級アルキル基、炭素数２〜１０、好ましくは２〜５程度の直鎖又は分枝した低級アルケニル基や、環状の炭化水素基などが挙げられるが、合成上の観点などから低級アルキル基が好ましい。また、当該炭化水素基における置換基としては、Ｎ（１）原子と水素結合して形成される環が立体障害を起こさないようになるものが好ましい。例えば、水酸基、アミノ基などの水素原子を有する官能基や、Ｎ（１）原子に水素原子が結合している場合には、当該水素原子と水素結合を形成することができるメトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基や、ケトン基やアルデヒド基などのカルボニル基などであってもよいが、一般的には水酸基が好ましい置換基である。
【００３８】
本発明の一般式（ＩＩ）や一般式（ＩＶ）のＲ^２、Ｒ^３におけるアルコキシ基、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基の「アルキル基」としては、メチル基、エチル基などの炭素数１〜１０、好ましくは１〜５の低級アルキル基が好ましい。
また、本発明の一般式（ＩＩＩ）や一般式（ＩＶ）における「保護基」としては、ペプチド合成などに使用される保護基を用いることができるが、低級アルキル基などであってもよい。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の製造方法としては、種々の合成方法を採用することができるが、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を中間体として合成するのが好ましい。保護基としてｔｅｒｔ−ブチル基を用いた場合の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のＹが酸素原子の場合の製造例を次の反応式で例示する。
【００４０】
【化１５】

【００４１】
また、Ｙが窒素原子の場合のものも、対応する原子が窒素原子の原料を用いて前記の方法と同様にして製造することができる。その製造方法の具体例をつぎの反応式で例示する。
【００４２】
【化１６】

【００４３】
反応式中のＢｎはベンジル基を示し、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｂｔはブチル基を示す。
化合物（１１）のベンジルエステルをイソブチレンを用いてｔｅｒｔ−ブチル化しｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）とし、これを接触還元してベンジル基をはずして遊離ものカルボン酸（１３）とする。これにメチル・ｔｅｒｔ−ブチルジエステル（１４）を反応させてアミド体（１５）とし、次いでメチルエステル部分を加水分解して目的の化合物（１６）を得ることができる。
また、化合物（３８）は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−Ｂｏｃ）基を有する対応する化合物（３６）を用いて同様に製造することができる。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、例えば化合物（１６）又は（３８）は末端に遊離のカルボキシル基を有するアミド体であり、比較的容易に合成することができる化合物であると同時に、当該アミド基はチオカルボニル化した後容易にメチレン基まで還元することができることから、優れた中間体である。さらにこの中間体は末端に遊離の反応性のカルボキシル基を有しており、アミノ基や水酸基を有する化合物と容易に反応することができる。
この中間体（１６）を用いたアベニン酸の製造方法をつぎの反応式で例示する。
【００４４】
【化１７】

【００４５】
まず、アベニン酸のＮ末端側を製造する。Ｌ−４−ヒドロキシ−２−アミノブタン酸のＮ−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）体（１７）の末端水酸基をブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）化して化合物（１８）とした後、Ｃｂｚ基を接触還元により脱離させて化合物（１９）を得る。これを前記の化合物（１６）を用いてアミド化してアミド体（２０）とし、このアミド体をラウェソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）を用いてチオアミド体（２１）した後、これをラネーニッケルを用いて還元してメチレン体（２２）を得る。これの保護基を脱離させると目的のアベニン酸（１）を製造することができる。
化合物（１６）又は化合物（３８）の末端カルボキシル基と反応させるアミノ化合物として種々のものを用いることにより、各種のアベニン酸誘導体を製造することができる。
例えば、以下に前記した化合物（２）、（３）、（４）、（５）及び（６）を例示する。
【００４６】
【化１８】

【００４７】
【化１９】

【００４８】
【化２０】

【００４９】
【化２１】

【００５０】
【化２２】

【００５１】
本発明の化合物の製造方法を例示してきたが、本発明の化合物の製造方法としてはこれらの方法に限定されるものではなく、他の任意の方法によって製造してもよい。
また、本発明の化合物の製造条件としては、通常の合成化学又はペプチド合成の方法にしたがって、適宜選定することができる。
【００５２】
本発明の肥料は、前記してきたムギネ酸若しくはアベニン酸又はこれらの誘導体と金属成分を含有するものである。金属成分としてはムギネ酸若しくはアベニン酸又はこれらの誘導体と錯体又はキレートを形成するものが好ましい。本発明における錯化は、錯体やキレート化物の形成を包含している。好ましい金属成分としては、鉄が挙げられる。より好ましくは３価鉄イオンが挙げられる。
これらの金属成分はムギネ酸若しくはアベニン酸又はこれらの誘導体と混合してもよいが、事前に錯体化又はキレート化しておくのが好ましい。
【００５３】
一般に３価鉄イオンを抱えている化合物は、光により自動還元されて鉄が２価鉄イオン（Ｆｅ^２＋）となり、これが生体内で代謝的に発生した過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）と反応して、以下のフェントン反応を起こし、ラジカル（・ＯＨ）を形成しやすく、このラジカルがムギネ酸若しくはアベニン酸又はこれらの誘導体そのものを破壊して葉面散布剤としての効果を短期間のうちに無効化する可能性がある。したがって、発生した、ラジカルを直ちに吸収するラジカルスカベンジャーを展着剤の中にいれて肥料成分の無効化を防ぐということも必要である。
【００５４】
本発明の肥料は前記してきた成分のほかに展開剤、ラジカル補足剤、紫外線防止剤、分散剤、崩壊剤などの成分を必要に応じて添加することもできる。また、本発明の成分に悪影響を与えない範囲において、他の肥料成分や生長調整剤などを配合することもできる。
【００５５】
【実施例】
以下に実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５６】
実施例１ （３Ｓ，３’Ｓ）−３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオン酸（化合物（１６））の製造
（１） （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシ−３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（化合物（１２））の製造
標記の化合物（１２）を次に示す化学反応により製造した。
【００５７】
【化２３】

【００５８】
アルゴン雰囲気下、化合物（１１）（Ｔ．Ｏｕｃｈｉ， Ａ．Ｆｕｊｉｏ， Ｍａｌｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９８９， １９Ｏ， １５２３．）（１０．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、濃硫酸（１．５ｍｌ）を加えた後、イソブテン（２５ｍｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液を加えた。密栓をして室温で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製し、８．１９ｇ（２４．４ｍｍｏｌ、５４．６％）の１２を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１８（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４４（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， ２．６８（２Ｈ， ｍ， Ｈ−３），
４．３４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ７．０Ｈｚ， Ｈ−２）， ５．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．３Ｈｚ， −ＣＨ_２Ｐｈ），
５．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．３Ｈｚ， −ＣＨ_２Ｐｈ）， ７．３５（５Ｈ， ｍ， −ＣＨ_２Ｐｈ）
（２） （Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（化合物（１３））の製造
標記の化合物（１３）を次に示す化学反応により製造した。
【００５９】
【化２４】

【００６０】
前記（１）で得た化合物（１２）（１．７０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液中にパラジウム活性炭（４００ｍｇ）を懸濁し、水素雰囲気下、室温で３時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮し、１．２３ｇ（５．００ｍｍｏｌ、９８．８％）の目的の化合物（１３）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１９（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４６（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， ２．６２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １４．８Ｈｚ， Ｈ−２ａ）， ２．６９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， １４．８Ｈｚ， Ｈ−２ｂ）， ４．３１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， ７．４Ｈｚ， Ｈ−３）
【００６１】
（３） （２Ｓ，３’Ｓ）− ２−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオンアミド）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（化合物（１５））の製造
標記の化合物（１５）を次に示す化学反応により製造した。
【００６２】
【化２５】

【００６３】
アルゴン雰囲気下、化合物（１４）（Ｍ．Ｂｅｒｇｍａｎｎ， Ｌ．Ｚｅｒｖａｓ Ｂｅｔ． １９３２， ６５， １１９２．）（１１．９ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）及び化合物（１３）（１２．２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（８．１１ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１１．３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−３：１）により精製し、１８．１ｇ（４２．０ｍｍｏｌ、８４．７％）の目的の化合物（１５）を無色油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^２３＋３．９１°（ｃ １．０６５， ＣＨＣｌ_３）
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３３６０（ｍ）， ２９８０（ｓ）， １７５０（ｓ）， １６８０（ｓ）， １４００（ｗ）， １３７０（ｍ）， １１６０（ｍ）， １１００（ｍ）， ８５０（ｍ）^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１３（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４１（１８Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， ２．４４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．５Ｈｚ， １３．８Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．５４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， １３．８Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ２．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， １７．３Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ２．９７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １７．３Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ３．６７（３Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｍｅ）， ４．３０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， ９．５Ｈｚ， Ｈ−３’）， ４．７０（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ５．０Ｈｚ， Ｈ−２）， ６．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）
（４） （３Ｓ，３’Ｓ）−３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオン酸（化合物（１６））の製造
標記の化合物（１６）を次に示す化学反応により製造した。
【００６４】
【化２６】

【００６５】
前記の（３）で得た化合物（１５）（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、０．５Ｎ水酸化カリウム水溶液（６．６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で５時間攪拌した後、減圧濃縮によりメタノールを除去した。残った粗生成物の水溶液を酢酸エチルで洗浄した後、水層を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２とし、これをクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、６９７ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ、７２．０％）の目的の化合物（１６）を無色油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^２３−４．５２°（ｃ １．０１， ＣＨＣｌ_３）
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３３８０（ｍ）， ２９８０（ｓ）， １７３０（ｓ）， １６５０（ｍ）， １５４０（ｍ）， １３７０（ｍ）， １１６０（ｍ）， １１００（ｗ）， ９６０（ｍ）， ８４０（ｍ）， ７６０（ｍ）
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１４（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４１（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．４３（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， ２．４６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １３．０Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．６４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， １７．８Ｈｚ， Ｈ−２ａ）， ２．７５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．５Ｈｚ， １３．０Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ３．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， １７．８Ｈｚ， Ｈ−２ｂ）， ４．４２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １０．５Ｈｚ， Ｈ−３’）， ４．８３（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝９．５Ｈｚ， ３．８Ｈｚ， Ｈ−３）， ７．４８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．５Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）
【００６６】
実施例２ アベニン酸（化合物（１））の製造
（１） Ｎ−Ｃｂｚ−Ｏ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモセリン ｔ−ブチルエステル（化合物（１８））
標記の化合物（１８）を次に示す化学反応により製造した。
【００６７】
【化２７】

【００６８】
アルゴン雰囲気下、化合物（１７）（Ｐ．Ｍ．Ｖａｌｅｒｉｏ， Ｐ．Ｆ．Ａｌｅｗｏｏｄ， Ｒ．Ｂ．Ｊｏｈｎｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８， １９， ７８６．）（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ピリジン（５２０μｌ、６．４５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（５６３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。４℃で６時間攪拌した後、反応溶液に酢酸エチルを加え、これを１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、３４４ｍｇ（０．８４０ｍｍｏｌ、６５．０％）の目的の化合物（１８）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３３５０（ｓ）， ２９８０（ｓ）， １７４０（ｓ）， １５２０（ｍ）， １３７０（ｗ）， １２８０（ｍ）， １１６０（ｍ）， ８５０（ｍ）， ７５０（ｍ）， ７００（ｍ）
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．４６（１８Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ， Ｂｏｃ）， １．９５−２．２８（２Ｈ， ｍ， Ｈ−３）， ４．１６−４．２３（２Ｈ， ｍ， Ｈ−４）， ４．３６（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， Ｈ−２）， ５．１０（２Ｈ， ｓ， −ＣＨ_２Ｐｈ）， ５．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ７．３５（５Ｈ， ｍ， −ＣＨ_２Ｐｈ）
（２） Ｏ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモセリン ｔ−ブチルエステル（化合物（１９））の製造
標記の化合物（１９）を次に示す化学反応により製造した。
【００６９】
【化２８】

【００７０】
化合物（１８）（９００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液中にパラジウム活性炭（３００ｍｇ）を懸濁し、水素雰囲気下、室温で３時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮し、６０５ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ、１００％）の化合物（１９）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３３９０（ｍ）， ２９８０（ｓ）， １７４０（ｓ）， １４６０（ｍ）， １３７０（ｍ）， １２８０（ｍ）， １１６０（ｍ）， ９９０（ｗ）， ８５０（ｍ）， ７９０（ｗ）
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．４６（１８Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ， Ｂｏｃ）， １．８８（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３ａ）， ２．１５（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３ｂ）， ２．４０（２Ｈ， ｂｒ， ＮＨ_２）， ３．５５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ７．８Ｈｚ， Ｈ−２）， ４．２３（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ７．２Ｈｚ， Ｈ−４）
（３） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプピオンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル］−Ｏ−Ｂｏｃ−ホモセリン ｔ−ブチルエステル（化合物（２０））の製造
標記の化合物（２０）を次に示す化学反応により製造した。
【００７１】
【化２９】

【００７２】
アルゴン雰囲気下、前記（２）で得た化合物（１９）（６００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び実施例１で得た化合物（１６）（９９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却しＨＯＢｔ（３５５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５４１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。実施例１の（３）と同様の方法により粗生成物を得た。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１）により精製し、７２２ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ、５２．５％）の化合物（２０）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１８（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４１（１８Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ ｏｒ Ｂｏｃ）， １．４３（１８Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ ｏｒ Ｂｏｃ）， ２．０６（１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ， ６．３Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ２．１９（１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ， ６．３Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ２．４９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １４．７Ｈｚ， Ｈ−２”ａ）， ２．５６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， １４．７Ｈｚ， Ｈ−２”ｂ）， ２．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １５．３Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．８８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．９Ｈｚ， １５．３Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．１１（２Ｈ， ｍ， Ｈ−４）， ４．３５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ， ８．７Ｈｚ， Ｈ−３”）， ４．５１（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ６．３Ｈｚ， Ｈ−２）， ４．７０（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ３．９Ｈｚ， Ｈ−３’）， ６．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
（４） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイルチオアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオオイル］−Ｏ−Ｂｏｃ−ホモセリン ｔ−ブチルエステル（化合物（２１））の製造
標記の化合物（２１）を次に示す化学反応により製造した。
【００７３】
【化３０】

【００７４】
アルゴン雰囲気下、化合物（２０）（７５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍｌ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間８０℃で還流させた後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：０−２０：１）により精製し、６３０ｍｇ（０．８９１ｍｍｏｌ、８０．２％）の化合物（２１）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１８（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４３（１８Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ ｏｒ Ｂｏｃ）， １．４５（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ ｏｒ Ｂｏｃ）， １．４６（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ ｏｒ Ｂｏｃ）， ２．２５（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３ａ）， ２．４３（１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ， ６．０Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ２．９７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １２．９Ｈｚ， Ｈ−２”ａ）， ３．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．９Ｈｚ， １２．９Ｈｚ， Ｈ−２”ｂ）， ３．２２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １４．４Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ３．４６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ， １４．４Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．１４（２Ｈ， ｍ， Ｈ−４）， ４．３６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．９Ｈｚ， ８．７Ｈｚ， Ｈ−３”）， ５．０９（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ６．０Ｈｚ， Ｈ−２）， ５．１６（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝３．０Ｈｚ， ７．５Ｈｚ， Ｈ−３’）， ８．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ９．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
（５） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル］−Ｏ−Ｂｏｃ−ホモセリン ｔ−ブチルエステル（化合物（２ ２））の製造
標記の化合物（２２）を次に示す化学反応により製造した。
【００７５】
【化３１】

【００７６】
化合物（２１）（４１０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液にラネーニッケル（Ｗ２）のエタノール懸濁液（約０．５ｇ／ｍｌ、２０ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣を２度のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１、塩化メチレン：酢酸エチル＝５：１−０：１）により精製し、１２３ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ、３２．８％）の化合物（２２）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３３４０（ｗ）， ２９８０（ｓ）， １７３０（ｓ）， １４８０（ｍ）， １３９０（ｍ）， １３７０（ｍ）， １２８０（ｍ）， １１５０（ｍ）， ９６０（ｗ）， ８５０（ｍ）， ７９０（ｍ）
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１８（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４２（２７Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ ｏｒ Ｂｏｃ）， １．４６（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ ｏｒ Ｂｏｃ）， １．５５−１．７９（６Ｈ， ｍ， Ｎ−Ｈ， Ｎ’−Ｈ， Ｈ−２’， Ｈ−２”）， １．８１（１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝１３．５Ｈｚ， ６．０Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， １．９５（１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝１３．５Ｈｚ， ６．０Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ２．４６−２．７８（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ３．１４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， Ｈ−３” ｏｒ Ｈ−２）， ３．１７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， Ｈ−２ ｏｒ Ｈ−３”）， ３．９２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， Ｈ−３’）， ４．１６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， Ｈ−４）
（６） アベニン酸（化合物（１））の製造
標記の化合物（１）を次に示す化学反応により製造した。
【００７７】
【化３２】

【００７８】
化合物（２２）（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解させて、４℃で一晩攪拌した。減圧濃縮することにより、粗生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、２１ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）の標記の化合物（１）を白色粉末として得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３４２０（ｓ， −ＮＨ， −ＯＨ）， ２８５０（ｍ， −ＮＨ_２ ^＋）， １６９０（ｍ， −ＣＯ_２Ｈ）， １５８０（ｓ， −ＣＯ_２ ⁻）， １４００（ｍ， −ＣＯ_２ ⁻）， １２８０（ｗ）， １２００（ｗ）， １０５０（ｍ）， ８００（ｍ）， ６８０（ｍ）^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， １Ｎ ＮａＯＤ ｉｎ Ｄ_２Ｏ） δ（ｐｐｍ）
１．２５−１．８０（６Ｈ， ｍ， Ｈ−２’， Ｈ−２”， Ｈ−３）， ２．０５−２．５１（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ２．８１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， ７．３Ｈｚ， Ｈ−２ ｏｒ Ｈ−３’）， ２．８５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， Ｈ−２ ｏｒ Ｈ−３’）， ３．３５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， Ｈ−４）， ３．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， ７．８Ｈｚ， Ｈ−３”）
^１３Ｃ−ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， １Ｎ ＮａＯＤ ｉｎ Ｄ_２Ｏ） δ（ｐｐｍ）
３３．９， ３４．９， ３６．４（Ｃ−２’， Ｃ−２”， Ｃ−３）， ４５．１， ４５．４（Ｃ−１’， Ｃ−１”）， ６０．２（Ｃ−４）， ６２．２， ６３．３（Ｃ−２， Ｃ−３’）， ７２．１（Ｃ−３”）， １８２．５， １８３．２（−ＣＯ_２Ｈ）
【００７９】
実施例３ （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］ アラニン（化合物（２））の製造
（１） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル］アラニン ｔ−ブチルエステル（化合物（２４））の製造
標記の化合物（２４）を次に示す化学反応により製造した。
【００８０】
【化３３】

【００８１】
アルゴン雰囲気下、化合物（２３）（Ｇ．Ｗ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｆ．Ｍ．Ｃａｌｌａｈａｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６０， ８２， ３３５９．）（４６０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、及び実施例１で得た化合物（１６）（６９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を入れた反応容器を、０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。実施例１の（３）と同様の方法により粗生成物を得た。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１）により精製し、７８５ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ、８７．２％）の化合物（２４）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１７（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．３５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｈ−３）， １．４４（２７Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， ２．５１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １２．５Ｈｚ， Ｈ−２”ａ）， ２．５６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １２．５Ｈｚ， Ｈ−２”ｂ）， ２．６１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １４．３Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．８３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， １４．３Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．３６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ８．６Ｈｚ， Ｈ−３”）， ４．４１（１Ｈ， ｑｕｉ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｈ−２）， ４．７２（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ６．４Ｈｚ， ７．８Ｈｚ， Ｈ−３’）， ６．３３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ７．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
（２） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオオイル］アラニン ｔ−ブチルエステル（化合物（２５））の製造
標記の化合物（２５）を次に示す化学反応により製造した。
【００８２】
【化３４】

【００８３】
アルゴン雰囲気下、化合物（２４）（２５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍｌ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２０４ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間８０℃で還流させた後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：０−２０：１）により精製し、２４０ｍｇ（０．４１６ｍｍｏｌ、９０．７％）の化合物（２５）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．２０（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４３（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．４６（１８Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．５２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｈ−３）， ２．９８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １３．２Ｈｚ， Ｈ−２”ａ）， ３．０６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １３．２Ｈｚ， Ｈ−２”ｂ）， ３．１９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １５．０Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ３．４２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １５．０Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．４２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ８．８Ｈｚ， Ｈ−３”）， ４．９５（１Ｈ， ｑｕｉ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｈ−２）， ５．２６（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， ８．０Ｈｚ， Ｈ−３’）， ８．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ９．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
（３） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル］アラニン ｔ−ブチルエステル（化合物（２６））の製造
標記の化合物（２６）を次に示す化学反応により製造した。
【００８４】
【化３５】

【００８５】
化合物（２５）（４５０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液にラネーニッケル（Ｗ２）のエタノール懸濁液（約０．５ｇ／ｍｌ、９ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１）により精製し、１６０ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ、３９．７％）の化合物（２６）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１６（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．２３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， Ｈ−３）， １．４５（２７Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．６１−１．８７（６Ｈ， ｍ， Ｎ−Ｈ， Ｎ’−Ｈ， Ｈ−２’， Ｈ−２”）， ２．４７−２．７８（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ３．１５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， Ｈ−３”）， ３．１８（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， Ｈ−２）， ３．９２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， Ｈ−３’）
（４） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］アラニン（化合物（２）） の製造
標記の化合物（２）を次に示す化学反応により製造した。
【００８６】
【化３６】

【００８７】
化合物（２６）（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解させて、４℃で一晩攪拌した。減圧濃縮することにより、目的の化合物（２）（８２ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ（ｐｐｍ）
１．３６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， Ｈ−３）， １．８０−２．２３（４Ｈ， ｍ， Ｈ−２’， Ｈ−２”）， ３．０２−３．１８（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ３．７６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ８．０Ｈｚ， Ｈ−３’）， ３．８３（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， Ｈ−２）， ４．２５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ， ８．９Ｈｚ， Ｈ−３”）
【００８８】
実施例４ （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］セリン（化合物 （３））の製造
（１） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル］−Ｏ−ｔ−ブチルセリン ｔ−ブチルエステル（化合物（２ ８））の製造
標記の化合物（２８）を次に示す化学反応により製造した。
【００８９】
【化３７】

【００９０】
アルゴン雰囲気下、化合物（２７）（Ｈ．Ｃ．Ｂｅｙｅｒｍａｎ， Ｊ．Ｓ．Ｂｏｎｔｅｋｏｅ， Ｐｒｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６１， ２４９．）（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及び実施例１で得た化合物（１６）（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（３１２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４７７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。実施例１の（３）と同様の方法により、粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１）により精製し、８３２ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ、７０．４％）の化合物（２８）を無色油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^２３＋１６．６° （ｃ ０．３５２， ＣＨＣｌ_３）
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３３３０（ｓ）， ２９８０（ｓ）， １７３０（ｓ）， １６８０（ｓ）， １５００（ｍ）， １３７０（ｍ）， １１６０（ｗ）， ９６０（ｗ）， ８５０（ｍ）， ７６０（ｍ）
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１０（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．１８（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４２（２７Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， ２．４７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １４．５Ｈｚ， Ｈ−２”ａ）， ２．５６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １４．５Ｈｚ， Ｈ−２”ｂ）， ２．７０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， １６．０Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．９２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １６．０Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ３．４９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ， ８．８Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ３．７５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ， ８．８Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ４．３４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， ９．０Ｈｚ， Ｈ−３”）， ４．５６（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２．７Ｈｚ， Ｈ−２）， ４．７０（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， ５．０Ｈｚ， ８．０Ｈｚ， Ｈ−３’）， ６．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
元素分析値 Ｃ_３１Ｈ_５６Ｎ_２Ｏ_１０として：
計算値 ： Ｃ， ６０．３７； Ｈ， ９．１５； Ｎ， ４．５４．
実測値 ： Ｃ， ６０．１０； Ｈ， ９．０５； Ｎ， ４．６８．
（２） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオオイル］−Ｏ−ｔ−ブチルセリン ｔ−ブチルエステル（化合物（２９））の製造
標記の化合物（２９）を次に示す化学反応により製造した。
【００９１】
【化３８】

【００９２】
アルゴン雰囲気下、化合物（２８）（８００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍｌ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（６３１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間８０℃で還流させた後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：０−１０：１）により精製し、８０３ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ、９５．４％）の化合物（２９）を黄色油状物質として得た。また、化合物（２９）はヘキサンを加えることで結晶化し、無色結晶とすることができた。
［α］_Ｄ ^２３＋３６．１° （ｃ １．００， ＣＨＣｌ_３）
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３２９０（ｓ）， ２９８０（ｓ）， １７３０（ｓ）， １５００（ｍ）， １４００（ｗ）， ９５０（ｍ）， ８５０（ｍ）， ７５０（ｍ）
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１２（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．１９（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４５（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．４７（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．４８（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， ２．９６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １４．５Ｈｚ， Ｈ−２”ａ）， ３．０６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １４．５Ｈｚ， Ｈ−２”ｂ）， ３．２７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １４．５Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ３．４２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ， １４．５Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ３．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， ９．０Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ３．８２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， ９．０Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ４．３５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， ８．０Ｈｚ， Ｈ−３”）， ５．１１（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ， ６．５Ｈｚ， ７．５Ｈｚ， Ｈ−３’）， ５．１４（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２．８Ｈｚ， Ｈ−２）， ８．５３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ９．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
元素分析値 Ｃ_３１Ｈ_５６Ｎ_２Ｏ_８Ｓ_２として ：
計算値 ： Ｃ， ５７．３８； Ｈ， ８．７０； Ｎ， ４．３２．
実測値 ： Ｃ， ５７．１７； Ｈ， ８．７２； Ｎ， ４．４６．
（３） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル］−Ｏ−ｔ−ブチルセリン ｔ−ブチルエステル（化合物（３０））の製造
標記の化合物（３０）を次に示す化学反応により製造した。
【００９３】
【化３９】

【００９４】
化合物（２９）（４００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍｌ）溶液にラネーニッケル（Ｗ２）のエタノール懸濁液（約０．５ｇ／ｍｌ、１６ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応溶液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣を２度のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１、塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：１−０：１）により精製し、１２５ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ、３４．４％）の化合物（３０）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３３３０（ｗ）， ２９８０（ｓ）， １７３０（ｓ）， １４８０（ｍ）， １３９０（ｍ）， １３７０（ｍ）， １１５０（ｓ）， ９６０（ｗ）， ８９０（ｗ）， ８５０（ｍ）
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１１（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．１６（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４３（１８Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．４５（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．６０−１．９５（６Ｈ， ｍ， Ｎ−Ｈ， Ｎ’−Ｈ， Ｈ−２’， Ｈ−２”）， ２．４５−２．８５（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ３．１４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， ７．３Ｈｚ， Ｈ−３”）， ３．２３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， Ｈ−２）， ３．４５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ８．０Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ３．５４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ８．０Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ３．９０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， Ｈ−３’）
（４） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］セリン（化合物（３）） の製造
標記の化合物（３）を次に示す化学反応により製造した。
【００９５】
【化４０】

【００９６】
化合物（３０）（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解させて、４℃で一晩攪拌した。減圧濃縮することにより、目的の化合物（３）（３７ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ（ｐｐｍ）
１．８４−２．３０（４Ｈ， ｍ， Ｈ−２’， Ｈ−２”）， ３．０３−３．３２（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ３．８２−４．０５（４Ｈ， ｍ， Ｈ−２， Ｈ−３， Ｈ−３’）， ４．２５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ８．２Ｈｚ， Ｈ−３”）
【００９７】
実施例５ （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］トレオニン（化合物（４））の製造
（１） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル］−Ｏ−ｔ−ブチルトレオニン ｔ−ブチルエステル（化合物 （３２））の製造
標記の化合物（３２）を次に示す化学反応により製造した。
【００９８】
【化４１】

【００９９】
アルゴン雰囲気下、化合物（３１）（ Ｈ．Ｃ．Ｂｅｙｅｒｍａｎ， Ｊ．Ｓ．Ｂｏｎｔｅｋｏｅ， Ｐｒｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６１， ２４９．）（６５０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、及び実施例１で製造した化合物（１６）（１．１０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（４２７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（６５３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１５の合成と同様の手法により、粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１）により精製し、１．１８ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、７１．０％）の化合物（３２）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３３３０（ｗ）， ２９８０（ｓ）， １７４０（ｓ）， １６８０（ｍ）， １５１０（ｍ）， １３７０（ｍ）， １１６０（ｍ）， ９５０（ｗ）， ８５０（ｍ）， ７５０（ｍ）
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， Ｈ−４）， １．１３（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．１７（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４６（２７Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， ２．４８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １４．８Ｈｚ， Ｈ−２”ａ）， ２．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １４．８Ｈｚ， Ｈ−２”ｂ）， ２．７０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １５．５Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．９７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ， １５．５Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．１７（１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， ５．５Ｈｚ， Ｈ−３）， ４．３５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ８．９Ｈｚ， Ｈ−３”）， ４．３７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ， ９．０Ｈｚ， Ｈ−２）， ４．７３（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ４．３Ｈｚ， Ｈ−３’）， ６．１６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ７．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
元素分析値 Ｃ_３２Ｈ_６２Ｎ_２Ｏ_１０として ：
計算値 ： Ｃ， ６０．９３； Ｈ， ９．２７； Ｎ， ４．４４．
実測値 ： Ｃ， ６０．５１； Ｈ， ９．２２； Ｎ， ４．５６．
（２） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオオイル］−Ｏ−ｔ−ブチルトレオニン ｔ−ブチルエステル（化合物（３３））の製造
標記の化合物（３３）を次に示す化学反応により製造した。
【０１００】
【化４２】

【０１０１】
アルゴン雰囲気下、化合物（３２）（８１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍｌ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（６００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間８０℃で還流させた後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：０−１０：１）により精製し、８２５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ、９６．９％）の化合物（３３）を白色泡状物質として得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３２８０（ｓ）， ２９８０（ｓ）， １７３０（ｓ）， １５１０（ｍ）， １３９０（ｍ）， １３７０（ｍ）， １１５０（ｍ）， ９６０（ｍ）， ８５０（ｍ）， ７６０（ｍ）
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１９（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．１９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， Ｈ−４）， １．２０（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４５（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．４６（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．４８（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， ２．９７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １３．８Ｈｚ， Ｈ−２”ａ）， ３．０６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １３．８Ｈｚ， Ｈ−２”ｂ）， ３．２４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １４．４Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ３．４７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ， １４．４Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．３２（１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， ６．９Ｈｚ， Ｈ−３）， ４．３４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ８．４Ｈｚ， Ｈ−３”）， ４．９８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， ８．７Ｈｚ， Ｈ−２）， ５．０９（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝３．０Ｈｚ， ６．９Ｈｚ， Ｈ−３’）， ８．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ９．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
（３） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル］−Ｏ−ｔ−ブチルトレオニン ｔ−ブチルエステル（化合物（３ ４））の製造
標記の化合物（３４）を次に示す化学反応により製造した。
【０１０２】
【化４３】

【０１０３】
化合物（３３）（８０８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にラネーニッケル（Ｗ２）のエタノール懸濁液（約０．５ｇ／ｍｌ、４５ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣を２度のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１、塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：１−０：１）により精製し、４８０ｍｇ（０．７９６ｍｍｏｌ、６５．２％）の化合物（３４）を無色油状物質として得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ） ν_ｍａｘ（ｃｍ^−１）
３３４０（ｗ）， ２９８０（ｓ）， １７３０（ｓ）， １４６０（ｍ）， １３７０（ｍ）， １１５０（ｍ）， ９６０（ｗ）， ８５０（ｗ）
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１７（２１Ｈ， ｓ， Ｈ−４， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４４（１８Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．４７（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．５５−１．７４（６Ｈ， ｍ， Ｎ−Ｈ， Ｎ’−Ｈ， Ｈ−２’， Ｈ−２”）， ２．４６−２．８０（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ３．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， Ｈ−２）， ３．１７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ７．０Ｈｚ， Ｈ−３”）， ３．８４（１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， ６．３Ｈｚ， Ｈ−３）， ３．９１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， Ｈ−３’）
（４） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］トレオニン（化合物 （４））の製造
標記の化合物（４）を次に示す化学反応により製造した。
【０１０４】
【化４４】

【０１０５】
化合物（３４）（４１０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を０℃でトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解させて、４℃で一晩攪拌した。減圧濃縮することにより、目的の化合物（４）（３８２ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ（ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， Ｈ−４）， １．８４−２．２８（４Ｈ， ｍ， Ｈ−２’， Ｈ−２”）， ３．０３−３．２１（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ３．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， Ｈ−２）， ３．７２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， ７．８Ｈｚ， Ｈ−３’）， ３．９７（１Ｈ， ｑｕｉ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， Ｈ−３）， ４．２５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， ７．８Ｈｚ， Ｈ−３”）
【０１０６】
実施例６ （３Ｓ，３’Ｓ）−３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオン酸（化合物（３８））の製造
（１） （２Ｓ，３’Ｓ）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド）−３−ベンジルオキシカルボニル−プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（化合物（３７））の製造
標記の化合物（３７）を次に示す化学反応により製造した。
【０１０７】
【化４５】

【０１０８】
アルゴン雰囲気下、化合物（３５）（Ｒ．Ｗ．Ｒｏｅｓｋｅ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６３， ２８， １２５１．）（１．７１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、及び化合物（３６）（Ｋ．Ｒａｍｓａｍｙ， Ｒ．Ｋ．Ｏｌｓｅｎ， Ｔ． Ｅｍｅｒｙ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８２， ４２．）（１．７７ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（１．０５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．６１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１）により精製し、２．９２ｇ（５．３６ｍｍｏｌ、８６．６％）の化合物（３７）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．４２（２７Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２ ^ｔＢｕ^ｔ， Ｂｏｃ）， ２．６３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １５．９Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ２．８１（２Ｈ， ｍ， Ｈ−２’）， ２．９８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， １５．９Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ４．３６（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３’）， ４．６７（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， ４．５Ｈｚ， ７．５Ｈｚ， Ｈ−２）， ５．０９（２Ｈ， ｍ， −ＣＨ_２Ｐｈ）， ５．６４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ６．４５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ７．３４（５Ｈ， ｍ， −ＣＨ_２Ｐｈ）
（２） （３Ｓ，３’Ｓ）−３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピオン酸（化合物（３８））の製造
標記の化合物（３８）を次に示す化学反応により製造した。
【０１０９】
【化４６】

【０１１０】
化合物（３７）（２．９２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液中にパラジウム活性炭（１０％、１．０ｇ）を懸濁し、水素雰囲気下、室温で３時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮し、２．１６ｇ（４．３６ｍｍｏｌ、８８．９％）の化合物（３８）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．４２（２７Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ， Ｂｏｃ）， ２．６９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １５．５Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ２．７６−２．９２（２Ｈ， ｍ， Ｈ−２’）， ２．９９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １５．５Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ４．３８（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３’）， ４．７０（１Ｈ， ｍ， Ｈ−２）， ５．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ６．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）
【０１１１】
実施例７ （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］セリン（化合物 （５））の製造
（１） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル］−Ｏ−ｔ−ブチルセリン ｔ−ブチルエステル（化合物（３９））の製造
標記の化合物（３９）を次に示す化学反応により製造した。
【０１１２】
【化４７】

【０１１３】
アルゴン雰囲気下、化合物（２７）（４５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、及び化合物（３８）（９００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（３４０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５１０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。３７の合成と同様の手法により、粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１）により精製し、１．０６ｇ（１．６０ｍｍｏｌ、８０．３％）の化合物（３９）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１２（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４２（３６Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ， Ｂｏｃ）， ２．６２（２Ｈ， ｍ， Ｈ−２’）， ２．８６（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．９Ｈｚ， １５．２Ｈ， Ｈ−２”）， ３．４８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， ８．７Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ３．７６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ， ８．７Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ４．４０（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３’）， ４．５５（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３’）， ４．７２（１Ｈ， ｍ， Ｈ−２）， ５．７１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）， ６．３４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）
（２） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパンチオアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオオイル］−Ｏ−ｔ−ブチルセリン Ｔ−ブチルエステル（化合物（４０））の製造
標記の化合物（４０）を次に示す化学反応により製造した。
【０１１４】
【化４８】

【０１１５】
アルゴン雰囲気下、化合物（３９）（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間８０℃で還流させた後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：０−１０：１）により精製し、３１０ｍｇ（０．４５０ｍｍｏｌ、Ｑｕａｎｔ．）の化合物（４０）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１５（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４２（３６Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ， Ｂｏｃ）， ２．９７−３．４７（４Ｈ， ｍ， Ｈ−２’， Ｈ−２”）， ３．７９−３．９８（２Ｈ， ｍ， Ｈ−３）， ４．６５（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３”）， ５．１０−５．４６（２Ｈ， ｍ， Ｈ−２， Ｈ−３’）， ５．７４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， Ｎ”−Ｈ）， ８．１９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ｎ−Ｈ ｏｒ Ｎ’−Ｈ）， ８．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， Ｎ−Ｈ ｏｒ Ｎ’−Ｈ）
（３） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル］−Ｏ−ｔ−ブチルセリン ｔ−ブチルエステル （化合物（４１））の製造
標記の化合物（４１）を次に示す化学反応により製造した。
【０１１６】
【化４９】

【０１１７】
化合物（４０）（３４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液にラネーニッケル（Ｗ２）のエタノール懸濁液（約０．５ｇ／ｍｌ、１０ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣を２度のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−１：２、塩化メチレン：酢酸エチル＝５：１−０：１）により精製し、１４０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、４５．２％）の化合物（４１）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１４（９Ｈ， ｓ， −ＯＢｕ^ｔ）， １．４５（３６Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ， Ｂｏｃ）， １．６４−１．９０（６Ｈ， ｍ， Ｎ−Ｈ， Ｎ’−Ｈ， Ｈ−２’，Ｈ−２”）， ２．４５−２．７６（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ３．１４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， Ｈ−３”）， ３．２５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， Ｈ−２）， ３．５１（２Ｈ， ｍ， Ｈ−３）， ４．１５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， Ｈ−２”）， ５．６１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
（４） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］セリン（化合物（５））の製造
標記の化合物（５）を次に示す化学反応により製造した。
【０１１８】
【化５０】

【０１１９】
化合物（４１）（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解させて、４℃で一晩攪拌した。減圧濃縮することにより、目的の化合物（５）（７５ｍｇ、Ｑｕａｎｔ．）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ（ｐｐｍ）
２．１０−２．２２（４Ｈ， ｍ， Ｈ−２’， Ｈ−２”）， ３．１４−３．２２（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ３．８７（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ３．１Ｈｚ， Ｈ−３’， Ｈ−３”）， ３．９３−４．０３（３Ｈ， ｍ， Ｈ−２， Ｈ−３）
【０１２０】
実施例８ （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］セリン（化合物 （６））の製造
（１） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチル−Ｌ−セリン（化合物（４３））の製造
標記の化合物（４３）を次に示す化学反応により製造した。
【０１２１】
【化５１】

【０１２２】
アルゴン雰囲気下、化合物（４２）（Ｙ．Ｎａｇａｏ， Ｔ．Ｋｕｍａｇａｉ， Ｓ．Ｙａｍａｄａ， Ｅ．Ｆｕｊｉｔａ， Ｙ．Ｉｎｏｕｅ， Ｙ．Ｎａｇａｓｅ， Ｓ．Ａｏｙａｇｉ，Ｔ．Ａｂｅ， Ｊ． Ｃ． Ｓ． Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ １， １９８５， １１， ２３６１．）（１０．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２．０４ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３２．１ｇ、２２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。４℃で３日間攪拌した後、水を加え有機層を除去した。残った水層を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３とし、これを酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、５％チオ硫酸ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し７．８７ｇ（２１．４ｍｍｏｌ、７５．７％）の化合物（４３）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
０．０５（６Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， ０．８６（９Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， ３．０２（３Ｈ， ｓ， Ｎ−Ｍｅ）， ３．９６−４．１５（２Ｈ， ｍ， Ｈ−３）， ４．６５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ７．２Ｈｚ， Ｈ−２）， ５．１７（２Ｈ， ｓ， −ＣＨ_２Ｐｈ）， ７．３０−７．４５（５Ｈ， ｍ， −ＣＨ_２Ｐｈ）
（２） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチル−Ｌ−セリン ｔ−ブチルエステル（化合物（４４））の製造
標記の化合物（４４）を次に示す化学反応により製造した。
【０１２３】
【化５２】

【０１２４】
アルゴン雰囲気下、化合物（４３）（２．３７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を０℃に冷却し、ｔ−ブチルアルコール（１．４３ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．０ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、室温で２時間攪拌した後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、１．９５ｇ（４．６４ｍｍｏｌ、７２％）の化合物（４４）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
０．０２（６Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， ０．８２（９Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， ２．９２（３Ｈ， ｓ， Ｎ−Ｍｅ）， ３．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １０．５Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ３．９８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， １０．５Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ４．６０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ６．９Ｈｚ， Ｈ−２）， ５．０９（２Ｈ， ｍ， −ＣＨ_２Ｐｈ）， ７．３０（５Ｈ， ｍ， −ＣＨ_２Ｐｈ）
（３） Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチル−Ｌ−セリン ｔ−ブチルエステル（化合物（４５））の製造
標記の化合物（４５）を次に示す化学反応により製造した。
【０１２５】
【化５３】

【０１２６】
化合物（４４）（２．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液中にパラジウム活性炭（１０％、１．０ｇ）を懸濁し、水素雰囲気下、室温で３時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮し、１．３５ｇ（４．７２ｍｍｏｌ、９９．３％）の化合物（４５）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
０．０２（６Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， ０．８２（９Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， １．４３（９Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）， １．６４（１Ｈ， ｂｒ， Ｎ−Ｈ）， ３．０７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， ４．８Ｈｚ， Ｈ−２）， ３．７１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ９．８Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ３．７９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ， ９．８Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）
（４） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル］−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチル−セリン ｔ−ブチルエステル（化合物（４６））の製造
標記の化合物（４６）を次に示す化学反応により製造した。
【０１２７】
【化５４】

【０１２８】
アルゴン雰囲気下、化合物（４５）（１．２９ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）及び実施例６で製造した化合物（３８）（２．０５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（０．７７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．１７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。３７の合成と同様の手法により、粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１）により精製し、２．３２ｇ（３．２１ｍｍｏｌ、７１．２％）の化合物（４６）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
０．０１（６Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， ０．８２（９Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， １．３８（３６Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ， Ｂｏｃ）， ２．５８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １５．９Ｈｚ， Ｈ−２”ａ）， ２．６３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．６Ｈｚ， １５．９Ｈｚ， Ｈ−２”ｂ）， ２．８１（２Ｈ， ｍ， Ｈ−２’）， ３．０４（３Ｈ， ｓ， Ｎ−Ｍｅ）， ３．８２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ， １０．８Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ４．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， １０．８Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ４．３２（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３”）， ４．７０（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ８．４Ｈｚ， ８．７Ｈｚ， Ｈ−３’）， ４．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ， ６．３Ｈｚ， Ｈ−２）， ５．６３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ｎ”−Ｈ）， ６．７４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
（５） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパンチオアミド）−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオオイル］−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチル−セリン ｔ−ブチルエステル（化合物（４７））の製造
標記の化合物（４７）を次に示す化学反応により製造した。
【０１２９】
【化５５】

【０１３０】
アルゴン雰囲気下、化合物（４６）（２．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍｌ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．２３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間８０℃で還流させた後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：０−１０：１）により精製し、１．１３ｇ（１．５０ｍｍｏｌ、５４．１％）の化合物（４７）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
０．０１（６Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， ０．８１（９Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， １．４２（３６Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ， Ｂｏｃ）， ２．９６−３．１５（４Ｈ， ｍ， Ｈ−２’， Ｈ−２”）， ３．０３（３Ｈ， ｓ， Ｎ−Ｍｅ）， ３．８１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ， １０．８Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ４．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， １０．８Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ４．４６（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３”）， ４．９４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ， ６．３Ｈｚ， Ｈ−２）， ５．３１（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３’）， ５．７３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ Ｎ”−Ｈ）， ８．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
（６） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル］−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチル−セリン ｔ−ブチルエステル（化合物（４８））の製造
標記の化合物（４８）を次に示す化学反応により製造した。
【０１３１】
【化５６】

【０１３２】
化合物（４７）（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液にラネーニッケル（Ｗ２）のエタノール懸濁液（約０．５ｇ／ｍｌ、１０ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応溶液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣を２度のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：１−０：１）により精製し、８３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、９２．３％）の化合物（４８）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
０．０５（６Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， ０．９１（９Ｈ， ｓ， ＴＢＳ）， １．４５（３６Ｈ， ｓ， −ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ， Ｂｏｃ）， １．６８−１．９０（５Ｈ， ｍ， Ｈ−２’， Ｈ−２”， Ｎ−Ｈ）， ２．５９−２．９３（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ３．０９（３Ｈ， ｓ， Ｎ−Ｍｅ）， ３．５２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ５．７Ｈｚ， Ｈ−３’）， ３．９１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ， １０．３Ｈｚ， Ｈ−３ｂ）， ４．１１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １０．３Ｈｚ， Ｈ−３ａ）， ４．１９（１Ｈ， ｍ， Ｈ−３”）， ５．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ， ６．０Ｈｚ， Ｈ−２）， ５．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， Ｎ’−Ｈ）
（７） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］セリン（化合物（６））の製造
標記の化合物（６）を次に示す化学反応により製造した。
【０１３３】
【化５７】

【０１３４】
化合物（４５）（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解させて、４℃で一晩攪拌した。減圧濃縮することにより、目的の化合物（６）（３３ｍｇ、Ｑｕａｎｔ．）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ（ｐｐｍ）
２．１２−２．１３（４Ｈ， ｍ， Ｈ−２’， Ｈ−２”）， ２．９１（３Ｈ， ｓ， Ｎ−Ｍｅ）， ３．１０−３．３６（４Ｈ， ｍ， Ｈ−１’， Ｈ−１”）， ３．７６−３．９７（３Ｈ， ｍ， Ｈ−３， Ｈ−３”）， ３．９０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．１Ｈｚ， Ｈ−３’）， ４．６７（１Ｈ， ｍ， Ｈ−２）
【０１３５】
実施例９ （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］アラニン（化合物（７））の製造
（１） （２Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル）−アラニン メチルエステル（化合物（５１））の製造
アルゴン雰囲気下、４９（０．２０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び５０（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＢＯＰ（０．８１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７４ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、これを１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．４１ｇ（０．９９ｍｍｏｌ、７０％）の化合物（５１）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．３８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．４１（９Ｈ， ｓ）， ２．７１（１Ｈ， ｓ， ｄｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １５．７Ｈｚ）， ２．８８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １５．７Ｈｚ）， ３．７３（３Ｈ， ｓ）， ４．４８（１Ｈ， ｍ）， ４．５６（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ５．１２（２Ｈ， ｍ）， ５．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ５．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ，）， ７．３５（５Ｈ， ｍ）
【０１３６】
（２） （２Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル）アラニン メチルエステル（化合物（５２））の製造
化合物（５１）（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液中にパラジウム活性炭（１０％、０．０４ｇ）を懸濁し、水素雰囲気下、室温で３時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮し、０．１４ｇ（０．４９ｍｍｏｌ、Ｑｕａｎｔ）の化合物（５２）を無色油状物質として得た。
【０１３７】
（３） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロパンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル］アラニン メチルエステル（化合物（５３）） の製造
アルゴン雰囲気下、化合物（５２）（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び３６（０．１７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（０．２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（０．０１ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２３ｇ（０．４２ｍｍｏｌ、８４％）の化合物（５３）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．４５（３０Ｈ， ｍ）， ２．６５（２Ｈ， ｍ）， ２．８１−２．９３（２Ｈ， ｍ）， ３．７６（３Ｈ， ｓ）， ４．４６（１Ｈ， ｍ）， ４．５６（１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ７．０Ｈｚ）， ４．７２（１Ｈ， ｍ）， ５．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ６．５０（１Ｈ， ｍ）， ６．９８（１Ｈ， ｍ）
【０１３８】
（４） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロパンチオアミミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオオイル］アラニン メチルエステル （化合物（５４））の製造
アルゴン雰囲気下、化合物（５３）（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍｌ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間８０℃で還流させた後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０１６ｇ（０．０３ｍｍｏｌ、７６％）の化合物（５４）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．１９（３Ｈ， ｓ）， １．４２−１．６８（２７Ｈ， ｓ）， ３．０２（１Ｈ， ｍ）， ３．２０（１Ｈ， ｍ）， ３．３８（２Ｈ， ｍ）， ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ４．６２（１Ｈ， ｍ）， ５．１７（１Ｈ， ｍ）， ５．４１（１Ｈ， ｍ）， ６．２４（１Ｈ， ｍ）， ８．５３（１Ｈ， ｍ）， ８．９９（１Ｈ， ｍ）
【０１３９】
（５） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル］アラニン メチルエステル（化合物（５５））の製造
化合物（５４）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液にラネーニッケル（Ｗ２）のエタノール懸濁液（約０．５ｇ／ｍｌ、１０ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ、２０％）の化合物（５５）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．２８（３Ｈ， ｍ）， １．４３（２７Ｈ， ｍ）， １．７０（２Ｈ， ｍ）， １．９２（２Ｈ， ｍ）， ２．５１（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， Ｊ＝１８．５Ｈｚ）， ２．５９（１Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７７（２Ｈ， ｍ）， ３．１６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．３４（１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｊ＝１０．５Ｈｚ）， ３．７３（３Ｈ， ｓ）， ４．１８（１Ｈ， ｍ）， ５．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【０１４０】
（６） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］アラニン（化合物（７））の製造
化合物（５５）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶解させて室温で３時間攪拌した。減圧濃縮した後１％ＫＯＨ−ＭｅＯＨに溶解させ一晩攪拌した。残渣をイオン交換樹脂により精製し目的の化合物（７）（１４ｍｇ、Ｑｕａｎｔ）を得た。
【０１４１】
実施例１０ （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−２−［３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピルアミノ］酪酸（化合物（８））の製造
（１） （２Ｓ，３’Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンアミド）酪酸 メチルエステル（化合物（５７））の製造
アルゴン雰囲気下、化合物（５６）（０．６５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び化合物（５０）（１．３８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＢＯＰ（２．４４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．２３ｍｌ、１２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、これを１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．１０ｇ（２．６０ｍｍｏｌ、６１％）の化合物（５７）を無色油状物質として得た。
【０１４２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
０．８９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， １．４４（９Ｈ，ｓ）， １．７０（１Ｈ， ｍ）， １．８７（１Ｈ， ｍ）， ２．７４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， Ｊ＝１５．８Ｈｚ）， ２．９１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， Ｊ＝１５．８Ｈｚ）， ３．７３（３Ｈ， ｓ）， ４．４８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．５５（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ５．１０（２Ｈ， ｓ）， ５．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ６．１１（１Ｈ， ｍ）， ７．３４（５Ｈ， ｍ）
【０１４３】
（２） （２Ｓ，３’Ｓ）−２−（３−アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンアミド）酪酸 メチルエステル（化合物（５８））の製造
化合物（５７）（０．５５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液中にパラジウム活性炭（１０％、１．４０ｇ）を懸濁し、水素雰囲気下、室温で３時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮し、０．３８ｇ（１．３０ｍｍｏｌ、Ｑｕａｎｔ）の化合物（５８）を無色油状物質として得た。
【０１４４】
（３） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−２−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロパンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンアミド］酪酸 メチルエステル（化合物（５９））
アルゴン雰囲気下、化合物（５８）（０．３８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び３６（０．４５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（０．５９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルフォリン（０．２５ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。化合物（５３）の合成と同様の手法により、粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．６９ｇ（１．２２ｍｍｏｌ、９４％）の化合物（５９）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
０．９１（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．４５（２７Ｈ， ｓ）， １．７２（２Ｈ， ｍ）， １．９０（２Ｈ， ｍ）， ２．６５（２Ｈ， ｍ）， ２．８１−２．９０（２Ｈ， ｍ）， ３．７６（３Ｈ， ｓ）， ４．４９（１Ｈ， ｍ）， ４．７２（１Ｈ， ｍ）， ５．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ６．４１（１Ｈ， ｍ）， ６．９８（１Ｈ， ｍ）
【０１４５】
（４） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−２−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロパンチオアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオアミド］酪酸 メチルエステル（化合物（６０））の製造
アルゴン雰囲気下、化合物（５９）（０．６８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のベンゼン（３５ｍｌ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．７４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間８０℃で還流させた後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．５２ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、７３％）の化合物（６０）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．００（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．４５（２７Ｈ， ｓ）， ２．０８（２Ｈ， ｍ）， ３．０２（１Ｈ， ｍ）， ３．２１（１Ｈ， ｍ）， ３．３９（２Ｈ， ｍ）， ３．８３（３Ｈ， ｓ）， ４．６２（１Ｈ， ｍ）， ５．０７（１Ｈ， ｍ）， ５．４３（１Ｈ， ｍ）， ６．２１（１Ｈ， ｍ）， ８．５０（１Ｈ， ｍ）
【０１４６】
（５） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−２−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピルアミノ］酪酸 メチルエステル（化合物（６１）） の製造
化合物（６０）（０．５２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液にラネーニッケル（Ｗ２）のエタノール懸濁液（約０．５ｇ／ｍｌ、１０ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２３ｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４８％）の化合物（６１）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
０．９３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．４６（２７Ｈ， ｓ）， １．６０−１．７９（５Ｈ， ｍ）， １．９２（１Ｈ， ｍ）， ２．４８（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ）， ２．５５（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ）， ２．６９−２．７８（２Ｈ， ｍ）， ３．１７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．７２（３Ｈ， ｓ）， ４．２０（１Ｈ， ｍ）， ５．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【０１４７】
（６） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−２−［３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピルアミノ］酪酸（化合物（８）） の製造
化合物（６１）（０．２２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）に溶解させて、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮した後１％ＫＯＨ−ＭｅＯＨに溶解させ一晩攪拌した。残渣をイオン交換樹脂により精製し目的の化合物（８）（０．１１３ｇ、Ｑｕａｎｔ）を得た。
【０１４８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ（ｐｐｍ）
０．７５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．６５（２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．８７（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．００−２．１１（２Ｈ， ｍ）， ２．６８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．９７（２Ｈ， ｍ）， ３．４４（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ３．７０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０１４９】
実施例１１ （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］−Ｎ−メチルアラニン（化合物（９））の製造
（１） （２Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル）−Ｎ−メチルアラニン メチルエステル（化合物（６３））の製造
アルゴン雰囲気下、化合物（６２）（０．５１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及び化合物（５０）（１．０７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＢＯＰ（１．９０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７５ｍｌ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、これを１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．８９ｇ（１．９９ｍｍｏｌ、６０％）の化合物（６３）を無色油状物質として得た。
【０１５０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．３８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， ２．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， Ｊ＝１７Ｈｚ）， ２．９２（３Ｈ， ｓ）， ３．１２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， Ｊ＝１７Ｈｚ）， ３．６９（３Ｈ， ｍ）， ４．５１（１Ｈ， ｍ）， ５．１４（２Ｈ， ｍ）， ６．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．３５（５Ｈ， ｍ）
【０１５１】
（２） （２Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル）−Ｎ−メチルアラニン メチルエステル（化合物（６４））の製造
化合物（６３）（０．４２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液中にパラジウム活性炭（１０％、０．０８ｇ）を懸濁し、水素雰囲気下、室温で３時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮し、０．２９ｇ（Ｑｕａｎｔ）の化合物（６４）を無色油状物質として得た。
【０１５２】
（３） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロパンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル］−Ｎ−メチルアラニン メチルエステル （化合物（６５））の製造
アルゴン雰囲気下、化合物（６４）（０．２９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び３６（０．３５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（０．４５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルフォリン（０．１９ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．５５ｇ（Ｑｕａｎｔ）の化合物（６５）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．３９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．４４（２７Ｈ， ｓ）， ２．６５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， Ｊ＝１６Ｈｚ）， ２．７２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， Ｊ＝１６Ｈｚ）， ２．８１（３Ｈ， ｓ）， ２．８４（１Ｈ， ｍ）， ３．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， Ｊ＝１７Ｈｚ）， ３．７５（３Ｈ， ｍ）， ４．４０（１Ｈ， ｍ）， ４．７６（１Ｈ， ｍ）， ５．１１（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ５．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ６．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）
【０１５３】
（４） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロパンチオアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオオイル］−Ｎ−メチルアラニン メチルエステル（化合物（６６））の製造
アルゴン雰囲気下、化合物（６５）（０．４２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍｌ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．５６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間８０℃で還流させた後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３９ｇ（０．６６ｍｍｏｌ、７６％）の化合物（６６）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．４５（２７Ｈ， ｓ）， １．６７（３Ｈ， ｍ）， ２．９３（３Ｈ， ｓ）， ３．１０（３Ｈ， ｍ）， ３．２２（１Ｈ， ｍ）， ３．７１（３Ｈ， ｍ）， ４．５２（１Ｈ， ｍ）， ５．０９（１Ｈ， ｍ）， ５．３７（１Ｈ， ｍ）， ５．８０（１Ｈ， ｍ）， ８．５３（１Ｈ， ｍ）
【０１５４】
（５） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル］−Ｎ−メチルアラニン メチルエステル（化合物（６７））の製造
化合物（６６）（０．３２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にラネーニッケル（Ｗ２）のエタノール懸濁液（約０．５ｇ／ｍｌ、２ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２１ｇ（０．４０ｍｍｏｌ、７６％）の化合物（６７）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．４０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．４４（２７Ｈ， ｓ）， １．７０（３Ｈ， ｍ）， １．８２−１．９３（２Ｈ， ｍ）， ２．５９−２．６６（４Ｈ， ｍ）， ２．９３（３Ｈ， ｓ）， ３．５７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ４．２０（１Ｈ， ｍ）， ５．２５（１Ｈ， ｍ）， ５．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【０１５５】
（６） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］−Ｎ−メチルアラニン（化合物（９））の製造
化合物（６７）（０．２１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）に溶解させて、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮した後１％ＫＯＨ−ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ一晩攪拌した。残渣をイオン交換樹脂により精製し目的の化合物（９）（０．１２ｇ、Ｑｕａｎｔ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ（ｐｐｍ）
１．２３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．０９−２．１７（４Ｈ， ｍ）， ２．８５（３Ｈ， ｓ）， ３．０１（２Ｈ， ｍ）， ３．１９（２Ｈ， ｍ）， ３．７３（１Ｈ， ｍ）， ３．８３（１Ｈ， ｍ）， ４．６８（１Ｈ， ｍ）
【０１５６】
実施例１２ （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］−Ｎ−メチルアラニン（化合物（１０））の製造
（１） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アセトキシ−３−メトキシカルボニルプロパンアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパノイル］−Ｎ−メチルアラニン メチルエステル（化合物（６９））の製造
アルゴン雰囲気下、化合物（６４）（０．４１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び化合物（６８）（０．３２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍｌ）溶液を入れた反応容器を０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（０．６４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（０．３６ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．４９ｇ（１．０６ｇ、７５％）の化合物（６９）を無色油状物質として得た。
【０１５７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ５（ｐｐｍ）
１．３９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， １．４４（９Ｈ， ｓ）， ２．１０（３Ｈ， ｓ）， ２．７８（４Ｈ， ｍ）， ３．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， １７Ｈｚ）， ３．７１（３Ｈ， ｓ）， ３．７７（３Ｈ， ｓ）， ４．７９（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， ９．０Ｈｚ）， ５．１４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ５．４４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ６．９３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）
【０１５８】
（２） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アセトキシ−３−メトキシカルボニルプロパンチオアミド）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロパンチオオイル］−Ｎ−メチルアラニン メチルエステル（化合物（７０）） の製造
アルゴン雰囲気下、化合物（６９）（０．４８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍｌ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．６３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間８０℃で還流させた後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３６ｇ（０．７３ｍｍｏｌ、６９％）の化合物（７０）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．３７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．４６（９Ｈ， ｓ）， ２．０４（３Ｈ， ｓ）， ２．９２（３Ｈ， ｓ）， ３．０５−３．２６（４Ｈ， ｍ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ３．７７（３Ｈ， ｓ）， ５．１２（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ５．３５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝３．５Ｈｚ）， ５．５１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ８．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【０１５９】
（３） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アセトキシ−３−メトキシカルボニルプロピルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル］−Ｎ−メチルアラニン メチルエステル（化合物（７１））の製造
化合物（７０）（０．３５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液にラネーニッケル（Ｗ２）のエタノール懸濁液（約０．５ｇ／ｍｌ、４ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１６ｇ（０．３７ｍｍｏｌ、５３％）の化合物（７１）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）
１．３６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， １．４４（９Ｈ， ｓ）， １．６６（２Ｈ， ｍ）， １．９６（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ２．１１（３Ｈ， ｓ）， ２．６０−２．７０（３Ｈ， ｓ）， ２．７７（１Ｈ， ｍ）， ２．９１（３Ｈ， ｓ）， ３．５０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５，５Ｈｚ）， ３．６７（３Ｈ， ｓ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ５．０９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ５．１８（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【０１６０】
（４） （２Ｓ，３’Ｓ，３”Ｓ）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−３−カルボキシプロピルアミノ）−３−カルボキシプロピル］−Ｎ−メチルアラニン（化合物（１０））の製造
化合物（７１）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解させて、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮した後１％ＫＯＨ−ＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解させ一晩攪拌した。残渣をイオン交換樹脂により精製し目的の化合物（１０）（２０ｍｇ、Ｑｕａｎｔ）を得た。
【０１６１】
実施例１３ ^５９Ｆｅ・ムギネ酸誘導体の鉄欠乏オオムギでの経根吸収実験
（１）実験植物の育成
オオムギ（品種：エヒメハダカ１号）を、ペーパータオルを敷き詰めたバットに播種し、２０℃の暗所で発芽させた。下記の春日井水耕液をいれた１０Ｌのバットに、サランのネットを浮かべたものに、発芽種子を移し、１週間１９℃（明）／１５℃（暗）条件で育てた。
次いで、２０Ｌのプラスチック製のボックスに同じ春日井水耕液をいれ、プラスチック製（直径２ｃｍの穴が２０穴あいたもの）カバーをし、その穴に１本ずつ移植した。その後上記と同じ条件で１週間育てた。^５９Ｆｅの吸収実験２４時間前に水耕液からＦｅ−クエン酸を除き、鉄欠乏処理で育てたものを実験に供した。
春日井水耕液（１Ｌ中各塩類の濃度）変法の組成は以下のとおりである。
【０１６２】

【０１６３】
（２） ^５９Ｆｅの経根吸収実験
あらかじめ^５９ＦｅＣｌ_３（比放射能 ９２５ＭＢｑ／ｍｇ）を０．９２５Ｂｅｑを入れたものと、１．５ｍｇの試験化合物であるムギネ酸誘導体を混合して反応させ、鉄キレート化合物を作成し、１時間放置しておく。
この全量を春日井水耕液１００ｍＬに入れ混合する。オオムギ幼植物１本を根部のみが水耕液に浸かるように入れ、１９℃、１００００Ｌｕｘの人工気象室の条件下で吸収をスタートした。１０５分の吸収の後、植物体を取り出し、１ｍＭＥＤＴＡ溶液に根を浸け、１分間緩やかに撹拌しながら根に吸着している放射能を洗い落とした。直ちに根と、茎葉部を切り放し、それぞれの生体重を測定した。それぞれを、ガラスチューブに詰め、シンチレーションカウンター（Ａｌｏｋａ Ａｕｔｏ Ｗｅｌｌ Ｇａｍｍａ Ｓｙｓｔｅｍ ＡＲＣ−３００）でガンマー線量を測定した。化合物が合成された日時が異なるので、実験は、３回にわけて行われた。
それぞれの日時に実験に使われた化合物の種類は図１に示される化合物（１）から（１０）、並びに２’−デオキシムギネ酸（化合物（Ａ））及びニコチアナミン（化合物（Ｂ））である。
【０１６４】
実験に使用した化合物の別に実験結果を、根部と茎葉部の放射能にわけて、図２（化合物（２）、（３）、及び（Ａ））、図３（化合物（１）、（４）、（５）、（６）、及び（Ａ））、及び図４（化合物（７）〜（１０）、並びに（Ａ）及び（Ｂ））に示す。
【０１６５】
実施例１４ ^５９Ｆｅの経葉吸収実験（葉面散布）
（１）鉄欠乏クロロシスオオムギの育成
発芽後移植したオオムギ幼植物を通常の春日井水耕液（畑作用）組成で、人工気象室で１週間育てる。その後、鉄のみを抜いた春日井水耕液で２週間育てる。およそ第４葉まで生育し、第５葉が激しいクロロシスを呈している。このクロロフィル含量を、クロロフィルメーター（ＳＰＡＤ−５０２，ミノルタ製）で測っておく。
【０１６６】
（２）「鉄・ムギネ酸アナログ」の葉面散布
前記（１）で育成した植物に対して、展着剤（商品名ダイン：武田園芸株式会社）１ｍＬ／１０Ｌ入りの１ｍＭの試験「鉄・ムギネ酸アナログ」溶液を作成する。
これを暗条件下で第２，３，４葉の裏表に噴霧器でスプレイする。散布後１日目、２日目、３日目、と順次クロロフィルメーターで第５葉を測定する。表１にはクロロフィルメーターインデックスを示している。
試験に用いた化合物は図１の化合物（１）〜（１０）並びに２’−デオキシムギネ酸（化合物（Ａ））及びニコチアナミン（化合物（Ｂ））である。結果を前記した表１に示す。
表１に示されるように、化合物（１）、（２）、（３）、（４）、及び（Ａ）のいずれの化合物も３日目で完全に最新葉のクロロシスを回復させた。また、これらの化合物間に差はなかった。このことは、これらの鉄・化合物が第２、第３、第４葉から吸収されて容易に最新葉である第５葉に移行し、鉄が有効利用されてクロロフィル合成に使われたことを示している。化合物（Ｂ）も多少の回復力を示した。その他の化合物に関しては、この実験においては弱い効果しかみられなかったが、これらの化合物も対象作物を変えたり、展着剤の組成を変えたりしてより詳細な検討を行えば、有効な葉面散布剤としての可能性があると考えられる。
【０１６７】
【発明の効果】
本発明は植物の葉面から栄養素、例えば鉄分などの金属成分を吸収させるための化合物、それを含有してなる肥料を提供するものである。本発明の方法により植物の葉面から栄養素を与えることができるので、植物が根部から栄養素を吸収することができない場合においても、植物に必要な栄養素を葉面から吸収させることができ、アリカリ土壌などの不良土壌においても植物を生育させることができる。また、本発明の肥料に使用される化合物は、大量にかつ簡便に製造することができ、安価で有効な葉面散布用の肥料を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の肥料に使用される化合物を例示したものである。
【図２】図２は、植物の根部からの吸収実験における、化合物（２）、（３）、及び（Ａ）の吸収結果を根部と茎部とにわけて示したものである。
【図３】図３は、植物の根部からの吸収実験における、化合物（１）、（４）、（５）、（６）、及び（Ａ）の吸収結果を根部と茎部とにわけて示したものである。
【図４】図４は、植物の根部からの吸収実験における、化合物（７）〜（１０）、並びに（Ａ）及び（Ｂ）の吸収結果を根部と茎部とにわけて示したものである。

Claims (13)

1. 次式（II）
   

   

   （式中、Ｒ^１は、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、又はカルボニル基からなる１種以上の置換基を有してもよい炭化水素基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^３は水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基を示す。）
   で表される化合物又はその塩を含有してなる葉面散布剤として散布される肥料。
2. さらに金属成分を含有してなる請求項１に記載の肥料。
3. 前記式（II）で表される化合物又はその塩が、金属で錯化されている請求項２に記載の肥料。
4. 金属が鉄である請求項２又は３に記載の肥料。
5. 次式（II）、
   

   

   （式中、Ｒ^１は、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、又はカルボニル基からなる１種以上の置換基を有してもよいメチル基又はエチル基を示し、Ｒ^２は水素原子を示し、Ｒ^３は水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基を示す。ただし、Ｒ^１が２−ヒドロキシエチル基で、かつＲ^３が水酸基の場合を除く。）
   で表される化合物又はその塩。
6. Ｒ^１が、メチル基若しくはエチル基、又は水酸基で置換されたメチル基若しくはエチル基（但し、２−ヒドロキシエチル基の場合を除く。）である請求項５に記載の化合物又はその塩。
7. 次式（III）
   

   

   （式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ同一又は異なって保護基を示し、Ｙは酸素原子又は窒素原子を示す。）
   で表される化合物と、次式（IV）
   

   

   （式中、Ｒ^１は置換基を有してもよい炭化水素基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示す。）
   で表される化合物とを反応させ、次いでアミド基のカルボニル基をメチレン基に還元した後、必要により保護基を除去することからなる次式（II）
   

   

   （式中、Ｒ^１は置換基を有してもよい炭化水素基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^３は水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基を示す。）
   で表される化合物又はその塩を製造する方法。
8. 植物に請求項１〜４のいずれかに記載の肥料を植物の葉面に散布してなる植物の生育方法。
9. 植物が、穀物生産用の植物である請求項８に記載の方法。
10. 植物が、稲科植物である請求項９に記載の方法。
11. 請求項８〜１１のいずれかに記載の方法で育成された植物。
12. 請求項１１に記載の植物から得られる穀物。
13. 穀物が米である請求項１２に記載の穀物。

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