JP3547835B2 - 喉炎症・溶血毒の予防・治療剤およびこれを含有する口腔用組成物 - Google Patents
喉炎症・溶血毒の予防・治療剤およびこれを含有する口腔用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3547835B2 JP3547835B2 JP06794395A JP6794395A JP3547835B2 JP 3547835 B2 JP3547835 B2 JP 3547835B2 JP 06794395 A JP06794395 A JP 06794395A JP 6794395 A JP6794395 A JP 6794395A JP 3547835 B2 JP3547835 B2 JP 3547835B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- present
- eucalyptus
- compound
- hemolytic
- prophylactic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- QSDZEUSKRROZOO-MRTOFGJQSA-N CC(C1)Oc2c(C=O)c(O)c(C=O)c(O)c2[C@@H]1[C@H](CC1)[C@](C)(CC[C@H](C2)C(C)(C)O)[C@@H]2[C@]1(C)O Chemical compound CC(C1)Oc2c(C=O)c(O)c(C=O)c(O)c2[C@@H]1[C@H](CC1)[C@](C)(CC[C@H](C2)C(C)(C)O)[C@@H]2[C@]1(C)O QSDZEUSKRROZOO-MRTOFGJQSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【産業上の利用分野】
本発明は、ユーカリ属植物由来の喉炎症・溶血毒の予防・治療剤およびこれを含有する口腔用組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes:ストレプトコッカス・ピオゲネス)は、ヒトの口腔内や咽頭などに分布する通性嫌気性グラム陽性球菌である。本菌は連鎖球菌の中で最も病原性が強く、粘膜では咽頭炎、扁桃炎、中耳炎等を起こし、皮膚では種々の化膿性炎症をを引き起こすことが知られており、いずれも咽頭もしくは扁桃腺において増殖する。
【0003】
本菌の病原性因子として、溶血毒(ストレプトリジンO)、ディック毒素、ストレプトキナーゼ、DNA分解酵素、ヒアルロニダーゼ等が知られており、咽頭炎、扁桃炎、気管支炎等の呼吸器系疾患の病因的役割を果たしている。
【0004】
これらの呼吸器系疾患を予防および治療するためには、病巣において本菌類の生育を阻害することおよび本菌類の病原性因子を抑制することが重要である。そして、菌の抑制という観点では、本菌類に対して有効な抗菌性物質の応用が効果的である。
【0005】
従来、本菌類に対する抗菌性物質としてペニシリン系、セフェム系、セファロスポリン系の抗生物質が用いられていたが、これらは作用が強力である反面、耐性菌の出現や副作用の発現等から日常的な利用に適しているとはいえない。
【0006】
本発明者等は、非抗生物質系で、本菌に対する抗菌活性および本菌の産生する溶血毒阻害活性を有する物質を得んとして、各種天然物の抽出物につきスクリーニングを行った結果、ユーカリの精油(ユーカリ油)以外の抽出物に着目した。ユーカリは、ハーブティーや香料成分として用いられているものであり、その安全性についての問題はなく、抗生物質を応用する場合のような副作用の問題は生じない。
【0007】
現在までに、ユーカリ抽出物の効果としては、ユーカリ油およびその主要成分であるシネオール(ユーカリプトール)に防腐剤としての効果や、抗菌活性物質の作用を増強することが知られている(特開昭62−289511号公報、抗細菌性口腔用組成物)。しかしながら、このユーカリ油やシネオール自体の溶血性連鎖球菌に対する抗菌活性は弱いのみならず、その強い独特の臭気により、例えば口腔内で使用するに当たり用途や添加量においてかなりの制約を受ける欠点がある。
【0008】
また、特開昭58−39615号公報(歯磨き組成物)は、ユーカリ抽出物とアルキル硫酸ナトリウムとの併用が歯周病原因菌の一つであるフゾバクテリウム・ヌクレイタムに対する抗菌活性を示すことを開示している。このユーカリ抽出物は、アルキル硫酸ナトリウムとの併用をもって初めて抗菌活性を発現するもので、それ自体には抗菌活性がないか、例えあったとしても非常に微弱なことが示唆される。しかも、この組成物には溶血性連鎖球菌に対する効果は示されていない。
【0009】
さらに、特開平5−306252号公報(新規マクロカルパール類及びその製造法)は、ユーカリ属植物の溶媒抽出物より採取したマクロカルパール類がアルドースリダクターゼ阻害活性および抗菌活性を示すことを開示しているが、その抗菌活性はいくつかのグラム陽性菌に対して作用することが明らかにされているに過ぎず、溶血性連鎖球菌に対する抗菌活性は示されていない。
【0010】
一方、特開昭62−59215号公報(外用鎮咳、去啖、鎮痛、鎮静剤)では、dl−カンフル、1−メントール、ニクズク油およびウイキョウ油配合クリームに、さらにユーカリ油を配合することにより、外用時における鎮咳、去啖効果を増強することを開示している。この公報では、溶血性連鎖球菌に対する抗菌活性が微弱なユーカリ油を有効成分としているのみならず、外用という投与形態により揮発性成分の作用を期待するものであり、口腔内において非揮発性で使用することが求められる溶血性連鎖球菌に対する抗菌活性剤とは基本的に異なるものである。
【0011】
このようにユーカリ属抽出物は各種開示されているが、いずれも喉炎症・溶血毒の予防・治療には不十分で汎用性に乏しいものである。
【0012】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者等はユーカリ属植物から喉炎症・溶血毒両者の予防、治療に有効な成分を抽出せんとして鋭意研究を行った結果、ユーカリ属植物から精油成分(ユーカリ油)を除去した残渣を極性溶媒で抽出した抽出物およびこれに含まれるフロログルシノール誘導体が喉炎症起因菌(溶血性連鎖球菌)に対して非常に強い抗菌活性を有し、さらに本菌種の産生する溶血毒の阻害活性をも併せ持つことを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0013】
なお、ユーカリ属植物植物に含まれるフロログルシノール誘導体については抗ウイルス作用[Chem.Pharm.Bull.,38(5)1444〜1446(1990)]、HIV逆転写酵素阻害作用[Tetrahedron Lett.,33(21)2983〜2986(1992)]などが報告されているが、本発明における喉炎症・溶血毒の予防・治療効果については知られておらず、本発明によって初めて明らかにされたものである。
【0014】
【課題を解決するための手段】
本発明はユーカリ属植物から精油成分(ユーカリ油)を除去した残渣を極性溶媒で処理した抽出物およびこの抽出物から活性本体として得られるフロログルシノール誘導体を有効成分とする喉炎症・溶血毒の予防・治療剤並びにこれらを用いた口腔用組成物である。
【0015】
以下に、本発明製剤の抽出製造例を挙げて説明する。
【0016】
先ず、ユーカリ属植物、例えばユーカリ葉を粉砕機等の適当な粉砕手段で粉砕し、好ましくは通常精油抽出で使用する水蒸気蒸留装置を用いて精油成分を除去する。この精油成分の除去はn−ヘキサン、石油エーテル等の低極性溶媒を用いて常温で抽出することもできる。
【0017】
このようにして得られた精油抽出残渣に酢酸エチル、アセトン、エタノール、メタノール、水等の極性溶媒の少なくとも1つの溶媒を適用して抽出を行い、得られた抽出液を減圧濃縮することにより抽出物の形態で本発明製剤を得る。
【0018】
このようにして得られた製剤を、さらにカラムクロマトグラフィ等の適当な分離精製手段を用いて分離精製することにより化合物の形態の本発明製剤であるフロログルシノール誘導体を得る。
【0019】
このフロログルシノール誘導体は、一般式
【化10】
(式中、RはC15H23、C15H25O、C15H23O2 、C15H27O2 で表され、二重結合、カルボニル基、水酸基を含んでいてもよく、環を形成していてもよい)で表される白色〜微黄色の非結晶性粉末である。
【0020】
本発明製剤として使用するフロログルシノール誘導体の具体例としては、次の構造式のものが挙げられる。
【0021】
【化11】
【0022】
【化12】
【0023】
【化13】
【0024】
【化14】
【0025】
【化15】
【0026】
【化16】
【0027】
【化17】
【0028】
【化18】
【0029】
【化19】
【0030】
なお、フロログルシノール誘導体の分離精製に使用するカラムクロマトグラフィとしては、吸着クロマトグラフィ、分配クロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ等が挙げられる。
【0031】
本発明製剤の用途については種々考えられるが、香り、呈味性に優れ、安全性が高いことからチューインガム、キャンディ、錠菓、含そう剤等に配合する等の日常的な利用が可能である。本発明製剤を食品等に配合する場合、0.001〜10重量%の割合になるように添加するのが好適である。
【0032】
以下に実施例、試験例、応用例を挙げて説明するが、これらの例は本発明の範囲を制限するものではない。
【0033】
【実施例】
実施例1
ユーカリ葉粉末1kgから水蒸気蒸留装置を用いて精油成分を除去した後、エタノール5リットルを加え、3時間加熱還流抽出を行った。得られた濾液を減圧下濃縮することにより本発明製剤である抽出物214gを得た。
【0034】
実施例2
ユーカリ葉粉末1kgから水蒸気蒸留装置を用いて精油成分を除去した後、エタノール−水(1:1)混液5リットルを加え、3時間加熱還流抽出を行った。得られた濾液を減圧下濃縮することにより本発明製剤である抽出物234gを得た。
【0035】
実施例3
実施例2で得られた抽出物100gに水を加えて分散させた後、酢酸エチルで分配し、酢酸エチル可溶画分(29.5g)を得た。この酢酸エチル可溶画分をシリカゲル(ワコーゲルC−200、和光純薬)1kgを充填したカラムに吸着させた。
【0036】
このカラムをジクロロメタン−メタノール(50:1〜2:1)混液にて溶出させ、分画を行った。TLCプレート(60F254、メルク)を用いてジクロロメタン−メタノール(3:1)混合溶液で展開した時、Rf値0.2〜0.4付近にUV吸収があり、10%硫酸により紫色、灰色もしくは茶色のスポットを呈する画分を集めた。この画分を高速液体クロマトグラフィ(HPLC)用のオクタデシルシラノール型(ODS)分取カラム(センシュー科学)を用いて、メタノール−水(90:10〜100:0)で溶出させ、285ナノメータのUV吸収をモニターしながら各ピークを分取した。
【0037】
それぞれのピークは、さらにHPLC用シリカゲル分取カラム(センシュー科学)を用いてジクロロメタン−メタノール(98:2〜85:15)で、またHPLC用ODS分取カラムを用いて、さらにアセトニトリル−水(90:10〜100:0)およびメタノール−水(90:10〜100:0)で繰り返し精製して本発明製剤である前記化合物1〜9を得た。
【0038】
因みに化合物5〜9の物理化学的性質を以下に記載する。
(化合物5)
1)性状:微黄色粉末
2)融点:非結晶のため測定せず。
3)分子式:C28H38O7
4)FAB−マススペクトル:487[M+1]
【数1】
【数2】
7)比旋光度:[α]D +44.6°(EtOH;C 0.193)
【化20】
【0039】
(化合物6)
1)性状:微黄色粉末
2)融点:非結晶のため測定せず。
3)分子式:C28H40O6
4)EI−マススペクトル:472[M],454,251,195
【数3】
【数4】
7)比旋光度:[α]D −39.2°(EtOH;C 0.020)
【化21】
【0040】
(化合物7)
1)性状:微黄色粉末
2)融点:非結晶のため測定せず。
3)分子式:C28H42O7
4)EI−マススペクトル:472[M−H2O],454,251,195
【数5】
【数6】
7)比旋光度:[α]D −49.1°(EtOH;C 0.057)
【化22】
【0041】
(化合物8)
1)性状:微黄色粉末
2)融点:非結晶のため測定せず。
3)分子式:C28H42O7
4)EI−マススペクトル:472[M−H2O],454,251,195
【数7】
【数8】
7)比旋光度:[α]D −62.5°(EtOH;C 0.048)
【化23】
【0042】
(化合物9)
1)性状:微黄色粉末
2)融点:非結晶のため測定せず。
3)分子式:C28H38O7
4)EI−マススペクトル:468[M−H2O],427,251,217,195
【数9】
【数10】
7)比旋光度:未測定
【化24】
【0043】
試験例1
実施例1〜3で調製した本発明製剤の溶血性連鎖球菌および腸内細菌に対する抗菌活性を、以下の方法により試験した。
【0044】
試料として本発明製剤、ユーカリ油および殺菌剤として知られるチモールを用いて本発明製剤との抗菌活性の比較を行った。
【0045】
(試験方法)
1)供試菌株、使用培地および培養条件
2)抗菌活性試験法
溶血性連鎖球菌2株および腸内細菌4株をそれぞれの培地および培養条件で24〜48時間培養し、菌を充分に生育させる。96穴平底マイクロプレートを用い、各ウエル中で試料溶液(100μl)の2倍希釈系列を調製する。2倍濃度で調製した培地に各々の菌を接種し、その100μlを各ウエルに添加する。
【0046】
24〜48時間培養した後、マイクロプレートリーダーを用いて各ウエルの濁度(550nm)を測定し、菌の生育を判定し、その最小発育阻止濃度(MIC)を求める。
【0047】
(試験結果)
試験結果を表1に示す。本発明製剤は溶血性連鎖球菌に対して強い抗菌活性を示した。また、チモール、ユーカリ油は本発明製剤の抗菌活性と比較すると、その作用は著しく劣るものであった。さらに、本発明製剤の腸内細菌に対する抗菌活性は溶血性連鎖球菌に対する活性と比較してかなり弱いものであり、本発明製剤による腸内細菌に対する影響は少ないものと思われた。
【0048】
【表1】
【0049】
試験例2
実施例1〜3で調製した本発明製剤の溶血毒(ストレプトリジンO)阻害活性を以下の方法により試験した。
【0050】
(試験方法)
ウサギ脱繊維血液25mlを緩衝食塩水(pH6.5)で3回洗浄(3000rpm×10分間)し、赤血球を集める。緩衝食塩水で200mlに希釈し、ウサギ赤血球浮遊液とする。試料規定量をジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解してから、さらに緩衝食塩水に溶解し(DMSO4%)試料溶液とする。
【0051】
試料溶液600μlとストレプトリジンO(栄研)水溶液(1結合力価)300μlを13mm径の試験管中で混合し、37℃で30分間反応させる。ウサギ赤血球浮遊液300μlを添加し、37℃で45分間反応させる。反応終了後、1500rpmで1分間遠心分離し、上清の溶血度合を肉眼で判定する。
【0052】
判定基準 −:溶血のみられないもの、+:不完全溶血、++:完全溶血とする。
【0053】
(試験結果)
試験結果を表2に示す。本発明製剤の殆どは1000μg/mlで完全にストレプトリジンOによる溶血を阻害し、500μg/mlにおいても阻害活性を示した。
【0054】
【表2】
【0055】
応用例1
実施例1〜2の方法により調製した本発明製剤を用いて、次の処方によりチューインガム、キャンディ、錠菓、含そう剤を製造した。
【0056】
1.チューインガムの処方
ガムベース 20.0%
砂糖 55.0
グルコース 15.0
水飴 9.3
香料 0.5
本発明製剤(実施例1) 0.2
100.0%
【0057】
2.キャンディの処方
砂糖 50.0%
水飴 34.0
クエン酸 1.0
本発明製剤(実施例1) 0.2
水 14.8
100.0%
【0058】
3.錠菓の処方
砂糖 76.4%
グルコース 19.0
ショ糖脂肪酸エステル 0.2
本発明製剤(実施例2) 0.2
水 4.2
100.0%
【0059】
4.含そう剤の処方
エタノール 30.0%
香料 1.0
銅クロロフィリンナトリウム 0.1
サッカリン 0.05
塩酸クロルヘキシジン 0.01
本発明製剤(実施例2) 0.2
水 68.64
100.0%
【0060】
応用例2
応用例1の1の処方で、実施例1の本発明製剤の代わりに実施例3で得られた化合物1を0.005%、砂糖を55.195%含有する他は同様にしてチューインガムを製造した。
【0061】
応用例3
応用例1の2の処方で、実施例1の本発明製剤の代わりに実施例3で得られた化合物2を8.2%、砂糖を42%含有する他は同様にしてキャンディを製造した。
【0062】
応用例4
応用例2の処方で、化合物1の代わりに実施例3で得られた化合物3を使用する他は同様にしてチューインガムを製造した。
【0063】
応用例5
応用例3の処方で、化合物2の代わりに実施例3で得られた化合物4を使用する他は同様にしてキャンディを製造した。
【0064】
応用例6
応用例2の処方で、化合物1の代わりに実施例3で得られた化合物5を使用する他は同様にしてチューインガムを製造した。
【0065】
応用例7
応用例2の処方で、化合物1の代わりに実施例3で得られた化合物6を使用する他は同様にしてチューインガムを製造した。
【0066】
応用例8
応用例3の処方で、化合物2の代わりに実施例3で得られた化合物7を使用する他は同様にしてキャンディを製造した。
【0067】
応用例9
応用例2の処方で、化合物1の代わりに実施例3で得られた化合物8を使用する他は同様にしてチューインガムを製造した。
【0068】
応用例10
応用例2の処方で、化合物1の代わりに実施例3で得られた化合物9を使用する他は同様にしてチューインガムを製造した。
【0069】
【発明の効果】
本発明製剤は、喉炎症起因菌である溶血性連鎖球菌に対する強い成育阻害効果を有するばかりでなく、本菌種の産生する溶血毒に対する阻害効果を併せ持つものであり、喉の炎症および化膿性疾患をはじめ種々の感染症に対して有効に作用する口腔用組成物として有用である。
【0070】
本発明製剤の原料となるユーカリはハーブティや香料成分として用いられているものであり、その安全性については問題なく、抗生物質を使用した場合にみられる副作用等の恐れがない。
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP06794395A JP3547835B2 (ja) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | 喉炎症・溶血毒の予防・治療剤およびこれを含有する口腔用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP06794395A JP3547835B2 (ja) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | 喉炎症・溶血毒の予防・治療剤およびこれを含有する口腔用組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08259452A JPH08259452A (ja) | 1996-10-08 |
JP3547835B2 true JP3547835B2 (ja) | 2004-07-28 |
Family
ID=13359530
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP06794395A Expired - Lifetime JP3547835B2 (ja) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | 喉炎症・溶血毒の予防・治療剤およびこれを含有する口腔用組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3547835B2 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998013055A1 (fr) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Takeshi Karita | Composition antioxydante destinee a intercepter des radicaux libres, composition pharmaceutique comprenant celle-ci, et leur procede de preparation |
US6159473A (en) * | 1998-06-24 | 2000-12-12 | Botanical Laboratories, Inc. | Sore throat spray |
EP1326584B1 (en) * | 2000-10-18 | 2009-09-02 | Auris Ehf. | Delivery system and method of treating or preventing otitis media |
ITMI20032287A1 (it) | 2003-11-24 | 2005-05-25 | Indena Spa | Composizioni per il trattamento delle affezioni del cavo orale e delle prime vie respiratorie |
CN101365668A (zh) * | 2005-12-16 | 2009-02-11 | 巴克多天然防腐剂有限公司 | 蒸馏出精油后残留植物组分的回收 |
JP2009209065A (ja) * | 2008-03-03 | 2009-09-17 | Lotte Co Ltd | ユーカリ抽出物配合チューインガム |
JP5602346B2 (ja) * | 2008-06-17 | 2014-10-08 | 株式会社ロッテ | ユーカリ抽出物の調製方法 |
JP2010254603A (ja) * | 2009-04-23 | 2010-11-11 | Osaka Univ | 口腔用組成物 |
CN104645058A (zh) * | 2015-03-19 | 2015-05-27 | 许兰兰 | 一种小儿内科中心治疗小儿急性化脓性扁桃体炎的药剂 |
-
1995
- 1995-03-27 JP JP06794395A patent/JP3547835B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH08259452A (ja) | 1996-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Policegoudra et al. | Antimicrobial, antioxidant, cytotoxicity and platelet aggregation inhibitory activity of a novel molecule isolated and characterized from mango ginger (Curcuma amada Roxb.) rhizome | |
US20040213861A1 (en) | Process and composition for inhibiting growth of microorganisms | |
JP2009501708A (ja) | チョウセンアザミ抽出物、その使用及びそれを含む配合物 | |
KR102026407B1 (ko) | 갈색거저리 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 항산화용 조성물 | |
KR101676043B1 (ko) | 유칼리 추출물의 조제 방법 | |
KR101937345B1 (ko) | 미성숙 사과 추출물 및 바이칼린을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항염증용 조성물 | |
US20110059193A1 (en) | Method for obtaining an extract of cranberry marc that can be used in particular in the prevention and treatment of conditions such as caries, gingivitis or sore throats | |
JP3547835B2 (ja) | 喉炎症・溶血毒の予防・治療剤およびこれを含有する口腔用組成物 | |
JP4201898B2 (ja) | 抗菌製剤 | |
JP2804232B2 (ja) | 抗う蝕、歯周病剤およびこれを含有する口腔用組成物 | |
KR20130090988A (ko) | 계피 초임계 추출물의 제조방법 및 이의 용도 | |
JP3749743B2 (ja) | 喉炎症起因菌に対する抗菌活性及び溶血毒に対する阻害活性剤並びにそれを含有する口腔用組成物及び飲食品 | |
JP4873805B2 (ja) | 抗歯周病剤 | |
WO2007020830A1 (ja) | 口腔用組成物 | |
Sharma et al. | Role of plant extract in the inhibition of dental caries | |
JP4457035B2 (ja) | 喉炎症起因菌(溶血性連鎖球菌)に対する抗菌用、および本菌種の産生する溶血毒に対する阻害用の口腔用組成物 | |
JP5600067B2 (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ活性剤 | |
Alemeye et al. | Antimicrobial activities and formulations of the extracts of chewing sticks commonly used in Ethiopia for oral cleansing | |
KR20070047743A (ko) | 히비스커스 에탄올 추출물을 포함하는 항균제용 약학조성물 | |
KR100967541B1 (ko) | 돌단풍 추출물 및 이로부터 분리된 활성성분을 포함하는항균용 약학 조성물 | |
US20100179227A1 (en) | Production method of hop preparation, hop preparation, anti-inflammatory agent, food product and beverage, and oral product | |
JP2772552B2 (ja) | う蝕及び歯周病の予防剤 | |
JP4515732B2 (ja) | グルコシルトランスフェラーゼ阻害剤、プラーク形成抑制剤、抗菌剤、口腔用剤およびう触予防用飲食物 | |
KR102274808B1 (ko) | 꾸지뽕나무 열매에서 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 한국형 헬리코박터 파일로리 제균용 조성물 | |
KR100388357B1 (ko) | 헛개나무의 줄기와 잎에서 분리한 천연항균활성물질 및그의 분리 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20031224 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20031225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040129 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040309 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040401 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040415 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100423 Year of fee payment: 6 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100423 Year of fee payment: 6 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130423 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130423 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150423 Year of fee payment: 11 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |