JP3547616B2 - 超分子埋植材料 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、整形外科分野をはじめとして広く埋植用に利用することのできる、新しい超分子埋植材料に関するものである。
【0002】
【従来の技術とその課題】
従来より、整形外科や口腔外科領域などで硬組織や軟組織の再建を目的として種々の生体内分解性高分子が用いられてきている。これら生体内分解性高分子は、主として、ポリ乳酸やポリ(乳酸−グリコール酸)共重合体など脂肪族ポリエステルであり、その優れた力学特性と非酵素的な加水分解性を制御することによって、数カ月間にわたって組織を保持する強度と再建後の分解消失を実現している。
【0003】
しかしながら、これら従来の埋植材料の場合には、埋植器材としての強度を獲得するために疎水性主鎖からなるポリエステルを成形加工条件によって高結晶性としており、かえって組織再建後の加水分解性に問題が生じている。また、通常、ポリエステルの生体内分解は非酵素的加水分解によっており、材料中への水の侵入速度とエステル基の加水分解速度とによって決定されるため、現在使用されている埋植器材では、高結晶性であるために水の結晶部位への侵入が制限され、結果的には組織再建後に材料が不要となっていても埋植部位から容易に消失せず、かえって微粒子状となって残存することによって局所的な炎症反応を惹起している。
【0004】
このように、従来技術では組織再建に必要な力学特性と再建後の速やかなる分解消失性を兼備した材料を設計することは事実上不可能であった。そこで、こうした背景のもとに、優れた力学特性と速やかなる分解消失性とを兼備した理想的な埋植材料の実現が強く望まれていた。
【0005】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、以上のとおりの従来の整形外科や口腔外科領域での生体内分解性高分子の問題点に鑑み、組織再建時の保持固定に必要な力学特性と、組織再建後の迅速な分解消失特性とを発揮する、新しい超分子埋植材料を提供するものである。
【0006】
すなわち、この出願の発明は、まず第1には、環状分子の空洞を貫通した水溶性の直鎖状高分子の両末端には埋植部位で分解する生体内分解性基が導入されており、この末端基が分解しない限り環状分子が脱離しない分子構造を有している超分子埋植材料であって、環状分子は、α−、β−、あるいはγ−シクロデキストリンであり、水溶性の直鎖状高分子は、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体で数平均分子量が200−5000であることを特徴とする超分子埋植材料を提供する。そして、この出願の発明は、前記埋植材料に関して、第2には、埋植部位において生体内分解性基は特定時間後に分解する超分子埋植材料を、第3には、特定時間は、生体組織の再構成後の時間である超分子埋植材料を、第4には、結晶性、末端基の加水分解速度、環状分子の脱離速度および鎖当りの貫通量とが制御されている超分子埋植材料を提供する。
【0007】
また、この出願の発明は、前記いずれかの埋植材料に関し、第5には、直鎖状高分子の末端基が、オリゴペプチド鎖、オリゴ糖鎖、あるいはエステル基である超分子埋植材料を、第6には、直鎖状高分子の末端基が適当な反応性化合物によって連結されて高分子量化されているいずれかの超分子埋植材料を提供する。
【0008】
さらにまた、この出願の発明は、第7として、直鎖状高分子の末端基は、繰り返し単位が1−5であり、構成アミノ酸としてアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、リシン、アルギニン、ヒシチジンのいずれか単独もしくは複数からなるオオリゴペプチド鎖、繰り返し単位が1−5であり、構成多糖としてデキストラン、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、アルギン酸、コンドロイチン硫酸、でんぷんからなるオリゴ糖鎖、あるいはエステル基を有する超分子埋植材料も提供する。
【0009】
この出願の発明では、従来の生体内分解性高分子材料とは異なり、力学特性を発揮する構造が超分子集合体の形成によっていることが特徴である。すなわちこの発明の超分子埋植材料では、その力学特性を、加水分解性基の繰り返しからなる高分子の結晶性によっているのではなく、多数の環状分子に水溶性の直鎖状高分子が貫通した超分子の結晶性によって獲得している。従来からの生体内分解性高分子では、繰り返し単位であるエステル結合が全て加水分解する必要があったため、高結晶性であることが逆に加水分解性を困難にしていたが、この発明の超分子埋植材料では、直鎖状高分子の末端に導入した嵩高い分解性基が加水分解することによって、貫通していた環状分子や速やかに脱離して溶解し、埋植部位より消失する。
【0010】
この発明の超分子埋植材料では、超分子形成による力学特性の確保と、末端基の加水分解に基づいた超分子の迅速な解離による消失特性と、2つの異なる特性をそれぞれ独立に制御することが出来る利点を有している。
この発明によって、従来より整形外科や口腔外科領域など各種組織の再建分野で用いられていた種々の埋植器材の設計が、根底より変更されることになる。
【0011】
【発明の実施の形態】
以上のとおりの特徴を有することの発明の超分子埋植材料についてさらに説明する。
まず、この発明の超分子埋植材料の環状分子は、例えばα−、β−、あるいはγ−シクロデキストリンやその他類似の環状構造を持つものの各種のものであってよく、環状構造のポリエーテル、ポリエステル、ポリエーテルアミン、ポリアミン等のものがある。そして水溶性の直鎖状高分子としては、たとえばポリエーテル、ポリエステル等であってよく、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体であって、数平均分子量が200−5000、望ましくは400−2000であるものが適当なものの一つとして例示される。高分子末端基としては、オリゴペプチド鎖、オリゴ糖鎖、あるいはエステル基が適当なものとして例示され、より具体的には、たとえば繰り返し単位が1−5であり、構成アミノ酸としてアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンのいずれか単独もしくは複数からなるオリゴペプチド鎖、繰り返し単位が1−5であり、構成多糖としてデキストラン、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、アルギン酸、コンドロイチン硫酸、でんぷんからなるオリゴ糖鎖、あるいはエステル基を有するものが挙げられる。
【0012】
高分子末端基は、適当な反応性化合物によって連結されて高分子量化されていてもよい。
代表的な構成としては、次のものが例示される。
すなわち、直鎖状高分子であるポリエチレングリコール、あるいはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体が、複数の環状分子(シクロデキストリン)の空洞部を貫通しており、ポリレチングリコール、あるいはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体の両末端に、埋植部位において時間特異的に分解される分子鎖(生体内分解性基)としてオリゴペプチド鎖、オリゴ糖類、あるいはエステル基を導入した構造を骨格とした超分子埋植材料である。
【0013】
環状分子であるシクロデキストリンに貫通した直鎖状高分子であるポリエチレングリコール、あるいはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体からなる超分子構造によって優れた力学特性を発揮して埋植部位での組織の再建を行うとともに、直鎖状高分子の末端に導入した生体内分解性基であるオリゴペプチド鎖、オリゴ糖鎖、あるいはエステル基が組織再建後(時限的)に加水分解することによって、シクロデキストリンがポリエチレングリコール、あるいはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体から一度期に脱離して消失する。この実現により、長期間にわたる優れた力学特性と一定時間後の迅速な消失特性とを有する理想的な埋植器材の構成が可能となる。
【0014】
超分子による結晶性、末端基の加水分解速度、環状分子の脱離速度および鎖当りの貫通量とを制御することによって、治療に有効な力学特性を発揮する時間と分解消失する時期、およびその速度を制御することができる。
環状分子と直鎖状高分子とからなる超分子構造によって、組織再建に必要な力学特性を発揮することが可能である。再建後には、末端基の加水分解に基づいた超分子の解離によって埋植部位から速やかに消失させることができる。これによって、整形外科や口腔外科領域での組織再建において数カ月単位での使用に対して有効性(力学特性)・安全性(超分子の解離)の高い治療が可能となるものと期待される。
【0015】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。
【0016】
【実施例】
(実施例1)
ポリロタキサンの合成
次式に従って、以下の手順によりポリロタキサンを合成した。
【0017】
【化1】
【0018】
(1)PEG末端へのエステル結合の導入
PEG(分子量3300、33g、10mmol)をトルエン220mlに溶解し、無水コハク酸(20g、200mmol)を加えて150℃で5時間還流した。溶液を濃縮しエーテルに投入して沈殿を得た。塩化メチレンに溶解し、不溶物を遠心分離により除去した。上澄みを濃縮し、エーテルに投入して白色沈殿を得た。収量27.5g。
(2)PEG末端のスクシンイミド化
カルボキシル基化PEG(20g、5.7mmol)を塩化メチレン/ジオキサン(1:1)混合溶媒350mlに氷冷下で溶解し、N−ヒドロキシスクシンイミド(17.1g、148.2mmol)を加えた。ここに同じ混合溶媒50mlに溶解したN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(23.5g、114mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応後ろ過してウレアを除去し、ろ液を一晩冷所にて静置した。再度ろ過して濃縮し、エーテルに投入することで白色沈殿を得た。収量18.25g。
(3)PEG末端へのアミノ基の導入
スクシンイミド化PEG(10g、2.7mmol)を塩化メチレン50mlに溶解し、塩化メチレン75mlに溶解したエチレンジアミン(0.4ml、6mmol)に30分かけて滴下し、室温で1時間攪拌した。反応後エーテルに投入して沈殿を得た。収量9.44g。
(4)擬ポリロタキサンの調製
α−CD(23.95g、24.6mmol)を水155mlに溶解し飽和水溶液を調製した。ここに水10mlに溶解したアミノ化PEG2gを滴下し、10分攪拌した。さらに超音波を10分間照射し、室温で一晩静置した。生じた沈殿は遠心分離により回収し、水で洗浄した後減圧乾燥した。収量9.75g。
(5)ポリロタキサンの合成
Z−L−Phe−OSu(3.97g、10mmol)をDMSO(6ml)に溶解し、擬ポリロタキサン(平均CD貫通数35)(3.76g、0.1mmol)を加え室温で攪拌した。不均一状態の反応溶液を均一に保つため、24時間後DMSOを1ml加え、さらに24時間後にもDMSOを1ml加え合計96時間反応を行った。反応後エーテルに投入し、白色の粗生成物を得た。粗生成物はアセトンおよび水で洗浄して精製した。収量0.933g。
ポリロタキサンの熱重量測定(TGA)および示差走査熱量測定(DSC)
前記の合成において得られたポリロタキサンのTGA、DSC測定を20℃〜320℃の範囲で測定した。試料2mg、昇温速度2℃/minで行った。DSC測定は窒素気流下で行った。
【0019】
その結果を次の表1に示した。
【0020】
【表1】
【0021】
TGAおよびDSCの結果、擬ポリロタキサン、ポリロタキサンともに融点は見られず、300℃近い分解温度のみが観測された。
【0022】
【発明の効果】
この発明の環状分子と直鎖状高分子とからなる超分子構造によって、組織再建に必要な力学特性を発揮することが可能である。再建後には、末端基の加水分解に基づいた超分子の解離によって埋植部位から速やかに消失させることが出来る。これによって、整形外科や口腔外科領域での組織再建において数カ月単位での使用に対して有効性(力学特性)・安全性(超分子の解離)の高い治療が可能となるものと期待される。
Claims (7)
- 環状分子の空洞を貫通した水溶性の直鎖状高分子の両末端には埋植部位で分解する生体内分解性基が導入されており、この末端基が分解しない限り環状分子が脱離しない分子構造を有している超分子埋植材料であって、環状分子は、α−、β−、あるいはγ−シクロデキストリンであり、水溶性の直鎖状高分子は、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体で数平均分子量が200−5000であることを特徴とする超分子埋植材料。
- 埋植部位において生体内分解性基は特定時間後に分解する請求項1の超分子埋植材料。
- 特定時間は、生体組織の再構成後の時間である請求項2の超分子埋植材料。
- 結晶性、末端基の加水分解速度、環状分子の脱離速度および鎖当りの貫通量とが制御されている請求項1ないし3のいずれかの超分子埋植材料。
- 直鎖状高分子の末端基が、オリゴペプチド鎖、オリゴ糖鎖、あるいはエステル基である請求項1ないし4の超分子埋植材料。
- 直鎖状高分子の末端基が適当な反応性化合物によって連結されて高分子量化されている請求項1ないし5のいずれかの超分子埋植材料。
- 直鎖状高分子の末端基は、繰り返し単位が1−5であり、構成アミノ酸としてアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンのいずれか単独もしくは複数からなるオリゴペプチド鎖、繰り返し単位が1−5であり、構成多糖としてデキストラン、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、アルギン酸、コンドロイチン硫酸、でんぷんのいずれかからなるオリゴ糖鎖、あるいはエステル基を有する請求項5の超分子埋植材料。
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