JP2003518167A - ポリアニオン性多糖類の水不溶性誘導体 - Google Patents

ポリアニオン性多糖類の水不溶性誘導体

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JP2003518167A JP2001547174A JP2001547174A JP2003518167A JP 2003518167 A JP2003518167 A JP 2003518167A JP 2001547174 A JP2001547174 A JP 2001547174A JP 2001547174 A JP2001547174 A JP 2001547174A JP 2003518167 A JP2003518167 A JP 2003518167A
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Abstract

(57)【要約】 水に不溶性の生物適合性ゲルを、カルボキシメチルセルロースとカルボジイミドを反応させることによって調製するのであり、反応は低級アルカノール、アルキルピロリドン、ＤＭＳＯまたはアセトンのような水相溶性の有機溶媒を含む水性媒質で行う。本発明の方法により、反応が通常の方法よりも高濃度のカルボキシメチルセルロースと少ない量のカルボジイミドを含むようにすることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、化学修飾されたポリアニオン性多糖類から形成された生物適合性フ
ィルムおよびゲルに関する。特に、本発明は、水と、低級アルカノール、アルキ
ルピロリドン、ＤＭＳＯまたはアセトンなどの水に相溶性の溶媒とを含む混合溶
媒系でポリマーを合成することによって調製される生物適合性のポリマー性ゲル
に関する。
【０００２】背景技術 ポリアニオン性多糖類は、約４．０を上回るｐＨ値で２個以上の負に帯電した
基、例えば、カルボキシル基を含む多糖類である。一つのこのようなポリアニオ
ン性多糖類であるヒアルロン酸 （「ＨＡ」）は、例えば、滑液、ガラス体液、
血管壁および臍帯、および他の結合組織中に見られる天然に存在するムコ多糖類
である。この多糖類は、交互に現れるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ−グ
ルクロン酸残基が交互に現れるβ１−３グルクロニドおよびβ１−４グルコサミ
ニド結合によって結合されているものからなり、反復単位は−（１→４）−β−
Ｄ−ＧｌｃＡ−（１→３）−β−Ｄ−ＧｌｃＮＡｃ−となる。水中では、ヒアル
ロン酸は溶解して、極めて粘稠な流体を形成する。天然供給源から単離されたヒ
アルロン酸の分子量は、５×１０４〜１×１０７ダルトンの範囲内にある。
【０００３】 本明細書で用いられる「ＨＡ」という用語は、ヒアルロン酸、および例えば、
ヒアルロン酸ナトリウム（ナトリウム塩）、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン
酸マグネシウム、およびヒアルロン酸カルシウムなどのヒアルロン酸塩のいずれ
かを意味する。
【０００４】 化学修飾した（「誘導体形成した」）形態のＨＡは、外科手術助剤として有用
であり、術後期間中に体組織の癒着または融合を防止する。誘導体形成したＨＡ
ゲルまたはフィルムを、分離したままにして相互の癒着を阻害するようにした組
織間の位置に注入または挿入する。効果的であるようにするには、ゲルが最終的
に分散して組織が接触するときには、それらも最早癒着する傾向を持たないよう
に、ゲルを適切な位置に留まらせ、組織の接触を十分な長時間防止しなければな
らない。
【０００５】 化学修飾したＨＡは、徐放薬剤送達にも用いることができる。Balazs et al.,
1986, 米国特許第４,５８２,８６５号明細書には、「ＨＡの架橋ゲルは、その
中に分散されているがゲルの高分子マトリックスに共有結合していない低分子量
物質の放出を遅らせることができる」ことが記載されている。T.J. Roseman et
al., 「制御放出送達系(Controlled Release Delivery Systems)」,（1983, Mar
cel Dekker, Inc., ニューヨーク）中で、 R. V. Sparer et al.は 第６章, 107
-119頁において、エステル結合を介する、直接的または中間結合基としてアラニ
ンブリッジを含むエステル複合体でのヒアルロン酸に共有結合したクロラムフェ
ニコールの徐放を記載している。
【０００６】 I. Danishefsky et al. (1971), Carbohydrate Res., Vol. 16, p. 199-205は
、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（「
ＥＤＣ」）の水溶液の存在下でムコ多糖類アミノ酸エステルと反応させることに
よりムコ多糖類のカルボキシル基を置換アミドに転換することによるムコ多糖類
の修飾を記載している。彼らは、グリシンメチルエステルをＨＡなどの様々な多
糖類と反応させた。生成する生成物は水溶性であり、すなわちそれらは水または
体組織間で見られるような水性環境に速やかに分散する。
【０００７】 ＨＡ組成物の水溶性を少なくするための提案としては、ＨＡの架橋が挙げられ
る。T.J. Roseman et al., 「制御放出送達系(Controlled Release Delivery Sy
stems)」,（1983, Marcel Dekker, Inc., ニューヨーク）中で、 R. V. Sparer
et al.は 第６章, 107-119頁において、ＨＡにアミド結合を介してシステイン残
基を結合させた後、システイン修飾したＨＡを結合したシステイン残基間でジス
ルフィド結合を形成することによって架橋させることによるＨＡの修飾を記載し
ている。システイン修飾したＨＡはそれ自身は水溶性であり、酸化によって架橋
してジスルフィド形態になったときにのみ水不溶性となった。
【０００８】 De Belder et al.のＰＣＴ公報第ＷＯ８６／００９１２号には、二または多官
能価エポキシドを有するカルボキシル含有多糖類の架橋によって調製した術後の
組織癒着を防止するための低速分解性ゲルが記載されている。水溶性が減少した
ＨＡの架橋ゲルを調製する目的で提案されている他の反応性の二または多官能価
試薬としては、５０℃でのアルカリ性媒質中の１,２,３,４−ジエポキシブタン(
T.C. Laurent et al., 1964, Acta Chem. Scand., vol. 18, page 274)、アルカ
リ性媒質中のジビニルスルホン(E.A. Balasz et al., 米国特許第４，５８２，
８６５号明細書(1986)）、およびホルムアルデヒド、ジメチロール尿素、ジメチ
ロールエチレン尿素、エチレンオキシド、ポリアジリジン、およびポリイソシア
ネートなど様々な他の試薬(E.A. Balasz et al., 英国特許出願第８４ ２０ ５
６０号明細書（１９８４年））が挙げられる。T. Malson et al., 1986, ＰＣＴ
公表第８６／０００７９号明細書には、ＨＡを二または多官能価エポキシドのよ
うな二または多官能価架橋試薬と反応させることによるガラス体液代替物として
用いるためのＨＡの架橋ゲルの調製が記載されている。T. Malson et al., 1986
, ＥＰＯ０ １９３ ５１０号明細書には、架橋ＨＡゲルの真空乾燥または圧縮に
よる成型品の調製が記載されている。
【０００９】
【発明の概要】
本発明は、ゲルを形成するのに十分な条件下でポリアニオン性多糖類と活性剤
とを組合わせることによって水不溶性ゲルを調製するための改良法を特徴とする
。本発明の反応条件は、低級アルカノール、アルキルピロリドン、ＤＭＳＯおよ
びアセトンからなる群より選択される有機溶媒の使用を包含する。本発明の有機
溶媒は水不溶性であり、約５．０重量％〜約８０重量％の量で反応媒質に含まれ
ている。特に好ましい有機溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンであり、一般にカルボ
ジイミド活性剤と相溶性である。Ｎ−メチルピロリドンは他の有機溶媒と比較し
て好ましい生物適合性プロフィールを有し（ラットＬＤ５０＝４g／Kg）、低粘
度を有する修飾したポリアニオン性多糖類を高濃度で得るのに用いることができ
る。
【００１０】 本明細書に記載されているように、反応媒質中で水溶性有機溶媒を用いること
により、水のみで行った同様の反応と比較して実質的に少ない量の活性剤を用い
且つ反応物の濃度を有意に増加させて、ポリアニオン性多糖類を合成することが
できる。反応物の濃度の増加は６倍以上になることができ、活性剤、例えば、カ
ルボジイミドの減少は１／３以上のオーダーであることができる。例えば、Ｎ−
メチルピロリドンを用いると、Ｎ−メチルピロリドンを用いない場合の反応溶液
の濃度が０．６％（６g／L）であり且つ収率が６４％であるのと比較して、反応
濃度を４．０％（４０g／L）程度とし、収率を８２％までとすることができる。
カルボジイミドは比較的高価な試薬であるので、この程度のカルボジイミド使用
量の減少によりかなりコスト削減を行うことができる。典型的には、誘導体形成
反応には、カルボキシル基１モル当たり約６モル当量のＥＤＣを用いる必要があ
り、多量のエタノールを必要とする沈澱工程を含む。多量のエタノールを用いる
必要がある次の精製手続きにおけるエタノール沈澱の使用は、本発明の手続きに
従うことによって除くことができる。
【００１１】 本発明で用いる好ましいポリアニオン性多糖類としては、ヒアルロン酸、カル
ボキシメチルセルロース (「ＣＭＣ」)、カルボキシメチルアミロース (「ＣＭ
Ａ」)、カルボキシメチルキトサン、コンドロイチンサルフェート、デルマチン
サルフェート、ヘパリン、およびヘパリンサルフェートが挙げられ、ＣＭＣおよ
びＣＭＡが特に好ましい。
【００１２】 好ましい活性剤は、カルボジイミド、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドメチオダイドである。
【００１３】 活性剤はポリアニオン性多糖類に加えることができ、またはポリアニオン性多
糖類を活性剤と組合わせてもよい。異なるポリアニオン性多糖類の組合せを用い
ることもできる。
【００１４】 反応を行うための好ましいｐＨは、４．０〜５．０である。該多糖類の好まし
い濃度は、０．２Ｍ〜０．２Ｍである。多糖類のカルボキシル基対活性剤のモル
比は、好ましくは約１：１未満であり、更に好ましくは約１：６未満である。
【００１５】 ゲルは、癒着防止組成物の形態で、例えば、侵襲を最小限にする外科手術の手
順で用いる注射器またはラプロスコープ装置(laproscopic instrument)で配合に
適する組成物の形態で提供することができる。ゲルは、この中に分散された薬学
活性物質を含むこともでき、このような場合には、ゲルは薬剤送達系として有用
である。適当な物質としては、増殖因子、酵素、薬剤、バイオポリマー、および
生物適合性の合成ポリマーが挙げられる。あるいは、ゲルは、内皮細胞の損傷を
最小限にする目的で眼科手術における混濁部の除去のための水晶体超音波吸引術
のような粘弾性補足物が所望な用途で用いることができる。
【００１６】 本明細書で用いられる用語としての「生物適合性」物質は、生物学的機能に対
して医学上許容できない毒性または有害な作用を示さないものである。適当な活
性剤と反応するポリアニオン性多糖類は、二または多官能価架橋試薬を用いおよ
び別個に添加することなく水溶性を減少させるゲルを形成する。
【００１７】 本発明の「水に不溶性の」ゲルは、この用語および類似の用語が本明細書で用
いられているように、本発明によって修飾され、同じ大きさ(the same dimensio
ns)を有し、２０℃で蒸留水５０mlのビーカー中で攪拌せずに同様に放置したポ
リアニオン性多糖類の１％水溶液を用いて形成したものであり、２０分後にも構
造は完全なままであり、２４時間後にはゲルは膨潤するが、ゲル境界および縁は
未だに存在している。
【００１８】 ポリアニオン性多糖類は、ポリアニオン性多糖類上のカルボキシル基を親核攻
撃に弱くするやり方で水性混合物中で処理するとき、本明細書で「活性化」され
るという用語が用いられているように、「活性化」されるといわれており、「活
性剤」はポリアニオン性多糖類を含む水性混合物中で、ポリアニオン性多糖類が
このように活性化されるようにする物質である。
【００１９】 ゲルは水に不溶性であるので、それらは使用前に水で十分に洗浄して、未反応
物質を除去することができる。更に、ゲルは、使用前にゲルのレオロジー特性を
著しく変化させることなく熱処理によって最終的に安定化することもできる。
【００２０】 本発明のゲルは、反応混合物に色素または着色剤を含めることによって着色形
態で調製することもできる。このような着色ゲルは、本来の位置にあるときまた
は配置中に無色のものよりも容易に視界に捕らえ、外科的手続き中の処理を一層
容易にすることができる。
【００２１】 本発明のゲルは、水和されたときにでもそれらの強度を保持している。ゲルは
縫合の必要なしに生物学的組織に癒着するので、術後の癒着防止材料として有用
である。ゲルは、出血の存在下でも組織に適用することができる。
【００２２】 本発明の他の特徴および利点はは、下記の本発明の好ましい態様の説明および
特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００２３】
【発明の具体的な説明】
本発明のゲルは、一般に下記のようにして調製される。ＣＭＣを水に溶解して
水溶液を形成させた後、低級アルカノール、アルキルピロリドン、ＤＭＳＯおよ
びアセトンからなる群より選択される溶媒を加える。好ましい低級アルカノール
は、エタノールまたはイソプロパノールであり、好ましいアルキルピロリドンは
Ｎ−メチルピロリドンである。ＣＭＣは、様々な商業的供給源から得ることがで
きる。好ましくは、ＣＭＣの濃度範囲は、約０．１〜約８．０重量／重量（「w
／w」）％である。より高い濃度は、粘度を著しく増加させることなく達成する
ことができる。水性混合物のｐＨを下向きに調節した後、溶解したＣＭＣを適当
な活性剤を混合することによって活性化し、所望なゲルが形成されるまで放置す
る。
【００２４】 試薬の濃度を増加させることは、一般的に反応速度を増加させる効果を有する
。しかしながら、水溶性カルボジイミドを反応に用いるときには、重大な欠点で
ある水との競合的加水分解反応がある。カルボジイミド−ポリマー接合体が形成
されると、水は所望な変換と競合し、接合体を尿素副生成物と未修飾ポリマーと
に開裂させることができる。水の量を（適当な有機溶媒に置換えることによって
）減少させると、競合的加水分解反応が遅くなり、一層多量の生成物が形成する
。
【００２５】 水性ＣＭＣ混合物は酸性であり、好ましくはｐＨをｐＨ４．０〜ｐＨ５．０と
し、更に好ましくはｐＨ４．３〜ｐＨ４．７５とすべきである。これより低いｐ
Ｈ値では、好ましい活性剤であるＥＤＣが不安定であり、高い値では、反応速度
が減少する。塩酸を加えてｐＨを調節するのが好ましいが、他の既知の酸を用い
ることもできる。好ましい多糖類濃度は、一般に０．２Ｍ〜２．０Ｍの範囲であ
る。多糖類のカルボキシル基対活性剤の好ましいモル比は約１：１未満であり、
更に好ましくは約１：６未満である。
【００２６】 水性ＣＭＣ混合物のｐＨを調節したならば、活性剤を混合する。好ましい活性
剤としては、カルボジイミドが挙げられ、最も好ましくはＥＤＣ（幾つかの文献
では、この物質は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジ
イミドまたは「ＤＥＣ」と呼ばれる）またはＥＴＣ（１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドメチオダイド）である。
【００２７】 カルボジイミドとカルボン酸との反応の機構を、下記に示す。
【化１】
【００２８】 反応は、添加された親核試薬（すなわち、アミン）と親核置換を行うかまたは
Ｏ→Ｎ転位を行い更に安定なＮ−アシル尿素（「ＮＡＵ」）を生じることができ
るＯ−アシルイソ尿素（「ＯＩＵ」）中間体を通って進行する。水性反応の場合
には、水がＯＩＵ中間体を加水分解する結果、カルボキシル基の誘導体形成は極
めて低くなる。従って、水中でのジイミドとカルボキシル基の反応には、大過剰
のジイミド試薬を必要とする。
【００２９】 この問題は、水含量を有機溶媒、好ましくは極性の非プロトン性溶媒で希釈す
ることによって、競合的加水分解を減少することによって解決されている。この
手順を用いれば、Ｎ−メチピロリドン：水の１：１混合物の４．０％（４０g／L
）溶液を処方することができる。水含量の減少並びに高ポリマー濃度により、ゲ
ルを形成するのに必要なカルボジイミドの量は１／３に減少する。反応混合物に
ＥＤＣを加えた後のこの手続きに続く数分間でゲル沈澱が形成することは、驚く
べきことである。
【００３０】 ゲルはポリエチレンメッシュスクリーンを用いて単離し、過剰の試薬と副生成
物は水で連続して洗浄することによって除去することができる。これにより、修
飾した材料を単離するのに大容量のエタノールを用いる必要がなくなる。単離し
たゲルは、適当な緩衝液と高剪断混合することによって所望の粘度に処方し、注
射器に包装し、最終的にオートクレーブで滅菌することができる。ゲルは極めて
強固であり、熱処理にも耐えて、レオロジー特性の変化は最小限である。
【００３１】 着色生成物が所望の場合には、「クマシ(商標)ブリリアントブルー Ｒ−２５
０(CoomassicTM Brilliant Blue R-250)」としても知られ、Serva 社から「セル
バブルー(Serva Blue)」として発売されている青色色素「ブリリアントブルーＲ
(Brilliant Blue R)」のような色素または着色剤の溶液を、この時点で反応混合
物に混合することができる。得られる生成物は体組織の色と明確に識別すること
ができる青色を有し、外科手術中にゲルを処理し、定位置にあることを容易に確
認できる。
【００３２】 試薬(およびもしある場合には、着色剤または色素)を混合してしまったならば
、反応混合物を一定時間放置するだけでよく、またはこれを連続的にまたは時折
攪拌し、またはかき混ぜることができる。
【００３３】 試薬を混合すると、ｐＨが上昇し、反応の進行に従って酸を加えることによっ
て所望のｐＨに保持することができる。しかしながら、本発明者らは、様々な所
望な物理特性を有するゲルを、反応が進行するにつれて単にｐＨを上昇させるこ
とによって得ることができることを見いだした。
【００３４】 生成するゲルは、エタノール、イソプロパノール、アセトンのような高価で且
つ有害な可能性のある溶媒、およびポリマーを水溶液から沈澱させる可能性のあ
る他の溶媒を使用せずに回収することができる。これは、ゲルを反応混合物から
沈澱させ、ゲルを濾過によって回収することによって行う。回収したゲルを水で
洗浄し、所望のレオロジー特性が得られるように処方した後、最後にゲル特性を
明らかに変化させることなく熱滅菌する。
【００３５】 必要に応じて、ゲルを、使用前に、例えば水または１M塩化ナトリウム水溶液
で灌流することによって洗浄することができる。あるいは、反応混合物を透析し
て、これをフィルムとして流延する前に残留試薬を除去することができる。ゲル
を治療用途に用いようとする場合には、洗浄を行って残留試薬または置換尿素の
ような試薬に由来する材料を除去するのが望ましい。上記のようにブリリアント
ブルーＲで青色着色したゲルは、このような洗浄中にその着色を失わない。試薬
または反応生成物の除去は、高圧液体クロマトグラフィーによって観察すること
ができる。
【００３６】
【実施例】
本発明を、下記の例で更に詳細に説明する。これらの例は例示のためにのみ提
供されるのであり、特許請求の範囲における記載を除き本発明を制限しようとす
るものではない。当業者であれば、本発明のゲルは、本発明の方法の範囲内にあ
るが詳細は本明細書に記載のものと異なるプロトコールを用いて作成することが
できることを理解するであろう。
【００３７】例１ この例では、活性剤としてＥＤＣおよび親核試薬としてロイシンメチルエステ
ル−５−塩酸塩を用いて、ゲルを調製した。 分子量が１×１０６〜２×１０６のヒアルロン酸ナトリウム(４００mg、カル
ボキシル基１．０ミリモル)を、蒸留水１０mlに溶解した。水溶液のｐＨを、０
．１Ｎ ＨＣｌを加えることによってｐＨ４．７５に調節した。次に、ＥＤＣ３
１４mg (１．６４ミリモル)を全量を一度に加えた後、Ｌ−ロイシンメチルエス
テル塩酸塩１９０mg(１．０５ミリモル)を加えた。次に、反応混合物のｐＨを、
２時間かけて６．２まで上昇させた。反応混合物を５時間室温に保持した後、濃
厚な不溶性ゲルを形成した。このゲルは、１M ＮａＣｌ溶液で洗浄してその物理
特性を失うことなく残留試薬を除去することができた。
【００３８】例２ この例では、様々なＥＤＣ／ロイシン：ＨＡの比を用いて、ゲル処方物および
特性を比較した。 手順は、ヒアルロン酸ナトリウム(４００mg; カルボキシル基１．０ミリモル)
を水１５mlに溶解したものを用いて、例１の通りとした。別の実験では、次に、
下記の量のＥＤＣおよびロイシンメチルエステル塩酸塩を加えた：１５３mgＥＤ
Ｃ(０．８ミリモル)／１８２mgロイシンメチルエステル塩酸塩(１．０ミリモル)
; ７６mgＥＤＣ(０．４ミリモル)／９０mgロイシンメチルエステル塩酸塩(０．
５ミリモル); および３８mgＥＤＣ(０．２ミリモル)／４５mgロイシンメチルエ
ステル塩酸塩(０．２５ミリモル)。ＥＤＣとロイシンメチルエステル塩酸塩との
最も高い比については、例１と同様に強いゲルが得られた。最も低い比の反応物
では(０．２ミリモル／０．２５ミリモル〜１．０ミリモルＨＡカルボキシル基)
、弱いゲルが得られ、２週間後には崩壊して流体となった。
【００３９】例３ この例では、ＨＡ濃度を１／２に減少して、生成するゲル特性を比較した。 手順は、ＨＡ(４００mg、カルボキシル基１．０ミリモル)を水１５mlよりもむ
しろ３０mlに溶解したことを除き(１−１／３％w/wＨＡ)、例１と同様であった
。ゲルが形成されたが、これは例１で得たものより弱かった。
【００４０】例４ この例では、活性剤としてＥＤＣおよび親核試薬としてロイシンメチルエステ
ル塩酸塩を用いて、フィルムを調製した。 ヒアルロン酸ナトリウム(４００mg、カルボキシル基１．０ミリモル)を、蒸留
水４０mlに溶解した。０．１Ｎ ＨＣｌを加えて、溶液のｐＨをｐＨ４．７５に
調節した。次に、ＥＤＣ (３１４mg、１．６４ミリモル)を一度に加えた後、Ｌ
−ロイシンメチルエステル塩酸塩１９０mg(１．０５ミリモル)を加えた。反応混
合物のｐＨを２時間中に６．２まで上昇させた後、面積が６３６０mm２のペトリ
皿に溶液を空けて、２日間かけて乾燥してフィルムとした。この方法で生成した
フィルムは強固で且つ水および１M ＮａＣｌ水溶液に不溶性であった。フィル
ムは、例１と同様に水またはＮａＣｌ水溶液で洗浄して、その物理特性を喪失す
ることなく残留試薬を除去することができた。このようなフィルムの赤外分光光
度分析では、約２１３０cm-1にカルボジイミドの吸収は示さず、約１７４０cm-1 、１７００cm-1、１６５０cm-1および１５５０cm-1に吸収を示した。
【００４１】例５ この例では、様々なＨＡ濃度を用いてフィルムを作成し、生成するフィルム特
性を比較した。 例４に記載の手順を、ＨＡ(４００mg、カルボキシル基１．０ミリモル)を蒸留
水３０ml、４０ml、または１００mlに溶解することによって作成した３種類の異
なる初期ＨＡ濃度を用いて繰返した。これらの初期濃度のＨＡのそれぞれを用い
て製造したフィルムは強固であり且つ水および１M ＮａＣｌ水溶液に不溶性で
あり、ある濃度範囲のＨＡを用いることができることを示していた。これらのフ
ィルムのそれぞれは、その物理特性を喪失することなく水またはＮａＣｌ水溶液
で洗浄することができた。
【００４２】例６ この例は、流延してフィルムを成形する前の反応混合物の透析の効果を、フィ
ルムを成形した後のこれの洗浄と比較して説明した。 ヒアルロン酸ナトリウム(４００mg／水４０ml)、ＥＤＣ(３１４mg、１．６４
ミリモル)およびＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩(１９０mg、１．０５ミリモ
ル)を、例４と同様に反応させた。反応が完了したならば(２時間)、反応混合物
を１２，０００NMWカットオフ透析チューブを介して水に対して透析して、残留
試薬を除去した。次に、透析混合物を、例４と同様にしてフィルムとして流延し
た。このようにして得られたフィルムは強固であり、水または１M ＮａＣｌ水
溶液に不溶性であった。
【００４３】例７ この例では、一層高濃度で空けた反応混合物を乾燥することによってフィルム
を形成させ、様々な表面積／容積で混合物を乾燥することによって製造したフィ
ルムの特性を比較した。 例４と同様にして得られた反応混合物(反応容積４０ml)を、小さなペトリ皿(
面積３３３０mm２）に流延した。このようにして得られたフィルムは、１M Ｎ
ａＣｌ水溶液および水に不溶性であった（１００℃、１時間)。
【００４４】例８ この例では、他のアミノ酸エステルおよびＥＤＣで活性化したＨＡを用いて、
フィルムを調製した。 ＨＡの溶液(４００mg／Ｈ２Ｏ ４０ml)を、０．１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４
．７にした。次に、ＥＤＣ(３１４mg、１．６ミリモル)を全量を一度に加えた後
、アミノ酸誘導体１ミリモルを加えた。反応混合物をペトリ皿に空けて乾燥させ
た。Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩、Ｌ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩
、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、およびＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル塩酸塩から、不溶性フィルムを得た。
【００４５】例９ この例では、単純な第一アミン（アラニン）を親核試薬として用いて、フィル
ムを調製した。 ＨＡの溶液（４００mg／Ｈ２Ｏ ４０ml）を、０．１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ
４．７にした。次に、ＥＤＣ（３１４mg、１．６ミリモル)を全量を一度に加え
た後、アラニン１ミリモルを加えた。反応混合物をペトリ皿に空けて乾燥させ、
不溶性フィルムを得た。
【００４６】例１０ この例では、フィルムを他のロイシンのエステルを用いて調製した。 ＨＡの溶液（４００mg／Ｈ２Ｏ ４０ml）を、０．１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ
４．７とした。次に、ＥＤＣ（３１４mg、１．６ミリモル)を全量を一度に加え
た後、ロイシンエステル１ミリモルを加えた。反応混合物をペトリ皿に空けて、
乾燥した。不溶性フィルムが、Ｌ−ロイシンエチルエステル塩酸塩およびＬ−ロ
イシン第三ブチルエステル塩酸塩のいずれからも得られた。
【００４７】例１１ この例では、他のアミノ酸メチルエステルを用いて、ゲルを調製した。 ＨＡの溶液（４００mg／Ｈ２Ｏ １５ml）をｐＨ４．７にし、ＥＤＣ（３１４
mg; １．６ミリモル)を加えた後、アミノ酸誘導体(１ミリモル)を加えた。反応
混合物は、５〜２４時間以内に濃厚なゲルを形成した。水に不溶性のゲルを、Ｌ
−バリンメチルエステル塩酸塩、Ｌ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩、Ｌ−
アルギニンメチルエステル塩酸塩、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、および
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル塩酸塩を用いて得た。
【００４８】例１２ この例では、アミノ酸アミド（ロイシンアミド）を親核試薬として用いて、フ
ィルムを調製した。 ＨＡの溶液（４００mg／Ｈ２Ｏ ４０ml）を、０．１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ
４．７とした。次に、ＥＤＣ（３１４mg; １．６ミリモル)を全量を一度に加え
た後、Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩１ミリモルを加えた。反応混合物をペトリ皿に
空けて乾燥させ、不溶性フィルムを得た。
【００４９】例１３ この例では、ロイシンエチルエステル塩酸塩を用いて、ゲルを調製した。 ＨＡの溶液（４００mg／Ｈ２Ｏ １５ml）をｐＨ４．７にし、ＥＤＣ(３１４m
g、１．６ミリモル)を加えた後、ロイシンエチルエステル塩酸塩(１．０ミリモ
ル)を加えた。混合物は、５〜２４時間以内に濃厚な水に不溶性のゲルを形成し
た。
【００５０】例１４ この例では、ＥＴＣをＨＡ 活性剤として用いて、フィルムおよびゲルを調製
した。 分子量が１×１０６〜２×１０６ダルトンの範囲内のヒアルロン酸ナトリウム (４００mg, カルボキシル基１．０ミリモル)を、水（１０mlおよび３０ml）に
溶解した。それぞれの水溶液のｐＨを、０．１Ｎ ＨＣｌを添加することによっ
てｐＨ４．７５に調節した。次に、ＥＴＣ４７５mg(１．６ミリモル)を全量を一
度に加えた後、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩１９０mg（１．０５ミリモル
）を加えた。この反応混合物のｐＨを、次の２時間かけてｐＨ６．２まで上昇さ
せた。水１０mlを含む反応混合物は、不溶性ゲルを形成した。水３０mlを含む反
応混合物は、乾燥後に不溶性フィルムを生じた。
【００５１】例１５ この例では、着色フィルムの調製を例示する。
【００５２】 ＨＡの溶液(４００mg／Ｈ２Ｏ ３０ml)を例１３と同様にしてｐＨ４．７５に
した後、ＥＴＣ(４７５mg、１．６ミリモル)とロイシンメチルエステル塩酸塩(
１９０mg、１．０５ミリモル)を加えた。次に、「セルバブルー（Serva Blue）
」色素(５mg／ml)をＨ２Ｏ（０．５ml)に溶解した希薄溶液を、反応混合物に加
えた。反応混合物をペトリ皿に空けて、水に不溶性の青色フィルムを１６時間後
に得た。フィルムを１M ＮａＣｌに続いてＨ２Ｏで洗浄したとき、フィルムは
青色を保持した。
【００５３】例１６ この例では、化学修飾したＨＡのフィルムの組織の生物適合性を例示する。 例４に記載の手順に準じて調製した４片のフィルムと２片の米国薬局方のネガ
ティブコントロールを、ホワイトニュージーランドウサギ（試験当たり２匹）の
脊椎傍筋に外科手術によって移植した。試験部位を、７２時間後に肉眼によりま
たは７日後に完全な組織病理学により評価した。米国薬局方ＸＸＩ，１２３７頁
によれば、試験材料はプラスチック材料の評価のための米国薬局方の移植試験の
要件に適合した。
【００５４】例１７ この例では、リシン修飾ＨＡの調製を例示する。 ０．４％(w/w)ＨＡ水溶液を調製した。この溶液のｐＨを、酸を添加すること
によって４．３〜４．７５に調節した。この溶液のそれぞれ１００mlに、ＥＤＣ
０．７６gをＥＤＣが完全に溶解するまで攪拌しながら加えた。ＨＡ／ＥＤＣ溶
液のそれぞれ１００mlに、リシンメチルエステル(ＬＭＥ)をＬＭＥが完全に溶解
するまで攪拌しながら加えた。ＨＡ、ＥＤＣおよびＬＭＥの添加は室温で行い、
最終的なＨＡ／ＥＤＣ／ＬＭＥ溶液が形成したならば、必要になるまで４℃で保
管した。
【００５５】 ＬＭＥ修飾したＨＡ材料は、最終用途によって様々な形状、大きさおよび粘稠
度に加工することができる。薄いシート状の材料が所望ならば、混合物を平らな
表面上に空けることができる。次に、水を周囲温度または高温で蒸発させること
によって、この材料を固体にすることができる。シート状材料を製造する代替法
は、材料に凍結乾燥を施すことである。最終生成物の細孔度は、初期凍結温度を
調節することによって制御することができる。湾曲した表面および他の形状は、
最初にゲルをネガ画像表面に流延した後、上記のように加工することによって同
様の方法で製造することができる。乾燥したシートは、所望ならば、Carver実験
室プレスで規定された厚みまでプレスすることによって更に加工することができ
る。これは、空隙が限定されている解剖学的構造間に薄いフィルム置く必要があ
る用途に特に有用である。
【００５６】 標準食塩水で再水和した凍結乾燥材料の機械試験では、破断までの力の値(for
ce-to-break values)は１７０〜９００g/cm2となった。この材料の破断時伸び値
は３３％〜６２％であった。
【００５７】例１８ この例では、ＣＭＣ修飾したＨＡの調製を例示する。 ＨＡ (０．４％(w/w),０．０１M)、および分子量が２５０，０００であり且つ
置換度が０．６５〜０．９０(０．１９％(w/w),０．０１M)の範囲であるアクア
ロン(Aqualon)型ＣＭＣを、水溶液中で室温にて混合した。混合物のｐＨを、１M
ＨＣｌを加えることによってｐＨ４．７〜４．８に調節して、保持した。この
溶液のそれぞれ１００mlに、ＥＤＣ０．６７g(０．０４M)を加えた。ＥＤＣとの
反応中に、溶液のｐＨを０．１M ＨＣｌを加えることによってｐＨ４．７〜４
．８に保持し、反応を１時間進行させ、その間に沈澱を形成した。未反応ＥＤＣ
を、酸性にした水(ｐＨ４．０)に対して２４時間透析し、３および１９時間目に
２回透析物を交換することによって、沈澱から除去した。次に、ＨＡ／ＣＭＣス
ラリーを平らな鋳型に流延し、室温にて２４時間風乾した。
【００５８】 ＨＡ／ＣＭＣ膜は、実験動物モデルでの術後癒着形成の発生率を減少させるこ
とが示された。ラット盲腸剥離モデルを用いる実験では、ＨＡ／ＣＭＣ膜を外科
手術によって剥離したラット盲腸の周囲に配置したが、これまでの研究は、制御
されたやり方で剥離されたラットの盲腸に癒着が容易に形成することを示してい
た。ＨＡ／ＣＭＣ膜またはＯＲＣ膜 (癒着防止の目的でJohnson & Johnsonから
発売されているInterceed TC7膜)を収容した動物群における盲腸癒着を、盲腸を
剥離したが膜を全く収容しなかった動物での癒着コントロールと比較した。これ
らの実験の結果は、ＨＡ／ＣＭＣ膜が、コントロール動物およびInterceed TC7
フィルムを収容した動物と比較して、癒着形成を一貫して減少させることを示し
た。
【００５９】例１９ この例では、ＥＤＣによって活性化したＨＡの調製を例示する。 ＨＡ (１．０×１０６ダルトン)を水に溶解して、２５℃で一晩攪拌すること
によって０．８％(w/w)溶液を調製した。反応混合物のｐＨを、０．１Ｎ ＨＣ
ｌでｐＨ４．７５に調節した。ＥＤＣ(ＥＤＣ対ＨＡのモル比４：１, １．５３
％(w/v)最終濃度)を連続攪拌しながらこの溶液に加え、更に０．１Ｎ ＨＣｌを
加えて１時間一定ｐＨ(４．７〜５．１)に保持した。未反応ＥＤＣおよび他の低
分子量不純物は、標準的方法を用いる分子量分粒、透析、または透析濾過によっ
て除去した。この工程の後に、水に不溶性の透明ゲルが得られた。
【００６０】例２０ この例では、水溶性溶媒を用いるＥＤＣで活性化したＨＡの分別沈澱の効果を
例示する。 未反応ＥＤＣおよび低分子量不純物を適当な水溶性溶媒(例えば、Ｃ１〜Ｃ３
アルコール、アセトン)を用いる分別沈澱によって除去したことを除き、例１９
に記載の手順を繰返した。これらの条件下では、水に不溶性の繊維が生成した。
【００６１】例２１ この例では、ＥＤＣで活性化したＣＭＣの調製を例示する。 ＣＭＣ（２５０×１０６ダルトン）を水に溶解して、室内周囲温度（２２〜２
５℃）で一晩攪拌することによって０．８％(w/v)溶液を調製した。反応混合物
のｐＨを、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．７５に調節した。ＥＤＣ（ＥＤＣ対ＣＭ
Ｃのモル比４：１，１．５３％(w/v)最終濃度）を一定攪拌を行いながらこの溶
液に加え、更に０．１Ｎ ＨＣｌを加えることによってｐＨを４．７０〜５．１
０の間に１時間保持した。未反応ＥＤＣおよび他の低分子量不純物は、分粒クロ
マトグラフィー、透析、透析濾過、または適当な水溶性溶媒(例えば、Ｃ１〜Ｃ
３アルコール、アセトン)を用いるＣＭＣの分別沈澱を用いて除去した。長さが
約３００〜８００μｍであり、幅が１０〜２０μｍの水に不溶性の繊維がこれら
の反応条件から生成した。
【００６２】例２２ この例では、ＥＤＣで活性化したＨＡとＥＤＣで活性化したＣＭＣとのブレン
ドの調製を例示する。 ＥＤＣで活性化したＨＡおよびＣＭＣは、例１９および２１に記載の方法で個
別に調製したが、それぞれの反応生成物は混合前に精製しなかった。活性化ＨＡ
３００mlおよび活性化ＣＭＣ３００mlを１０００mlビーカーに入れ、Turraxブラ
ンドのブレンダーで２５℃で６０００rpmで１０分間混合した。生成する混合物
を、ｐＨ４．０の水に対して２０：１の比で２４時間３回透析物を交換しながら
透析することによって精製した。透析後に、混合物を平らな鋳型に空けて、風乾
し、薄い水に不溶性のフィルムとした。混合物における繊維の品質は、互いに混
合した活性化ＣＭＣと活性化ＨＡの相対量を変化させることによって制御するこ
とができる。
【００６３】例２３ この例では、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中でのＥＤＣで活性化したＣＭＣ組
成物の調製を例示する。 ＣＭＣを水に溶解して、０８．０％(w/v)溶液を調製した。この溶液１５０ml
をＮ−メチル−２−ピロリドン(「ＮＭＰ」)１５０mlと混合した後、周囲温度で
２０分間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ ６．０mlをこの溶液に加えた後、ＥＤＣ１４
．７５gを脱イオン水(D.I. water)１５．０mlに溶解したものを加えた。ＥＤＣ
溶液を加えると、反応は直ちにゲル粒子を形成した。
【００６４】 スラリーを室温で１０分間放置し、その時点で沈澱をメッシュフィルターに回
収し、脱イオン水それぞれ１リットルで３回連続して洗浄した。生成するゲル粒
子を、緩衝剤または食塩水溶液に分散させ、高剪断ミキサー(IKA-Labortechnik
ultra Torax, T25型)を用いて粘度が変化しなくなるまでホモジナイズした。 次に、ゲルを２０ml注射器(B-D Hypak)に満たし、特別製注射器ホルダーで１
２１℃にて１５分間オートクレーブ処理を行った。あるいは、ゲル粒子をエタノ
ールで脱水して白色の綿毛状粉末を生じることもでき、これは乾燥状態で保管し
、後で処方することもできる。収率は約８２％である。
【００６５】例２４ この例では、アセトン中でのＥＭＣで活性化したＣＭＣ組成物の調製を例示する
。 Ｎ−メチル−２−ピロリドン溶媒をアセトンに代えたことを除き、例２３に記
載の手順を繰返した。ＥＤＣを加えると、反応は例２３と同様にゲル粒子を形成
し、粒子を濾過によって容易に回収した。得られる生成物を水で洗浄して直ちに
使用するか、またはエタノールで沈澱させ、微細な白色粉末として回収した。
【００６６】例２５ この例では、エタノール中でのＥＭＣで活性化したＣＭＣ組成物の調製を例示
する。 Ｎ−メチル−２−ピロリドン溶媒をアセトンに代えたことを除き、例２３に記
載の手順を繰返した。結果は、例２４に記載したのと実質的に同じであった。
【００６７】例２６ この例では、イソプロパノール中でのＥＭＣで活性化したＣＭＣ組成物の調製
を例示する。 Ｎ−メチル−２−ピロリドン溶媒をイソプロパノールに代えたことを除き、例
２３に記載の手順を繰返した。結果は、例２４に記載したのと実質的に同じであ
った。 下表１は、相当する反応生成物から調製したゲルの粘度に対する反応時間の影
響を示している。生成物ゲルの粘度は、２０分にわたる反応時間の増加と共に増
加する。２０分後に、反応生成物の粘度は急激に減少する。
【００６８】
【表１】
【００６９】 下表２は、ＮＭＰ溶媒系の存在下または非存在下で行ったＣＭＣ／ＮＡＵ反応
についての試薬の化学量論と反応パラメーターとを示す。ゲルは、ＮＭＰ溶媒中
でＥＤＣをＣＭＣと１０分間反応させることによって調製し、最終的に１２１℃
で２０分間滅菌した。反応は、上記のようにＮＭＰ溶媒ゲルの単離と並んで行っ
た。非ＮＭＰ溶媒反応生成物は、ＮＭＰ反応で沈澱したほどには沈澱せず、ゲル
粒子の単離は一層難しくなった。
【００７０】
【表２】
【００７１】 下表３は、ＮＭＰおよび非ＮＭＰ反応についての化学組成を示す。ＮＭＰ反応
は、修飾が１．７倍に増加し且つ収率が１．３倍に増加したゲル生成物を生成す
る。
【００７２】
【表３】
【００７３】 図１および２は、ＮＭＰ溶媒系(ＮＭＰと水との５０：５０混合物)を用いてお
よび用いずに調製したＣＭＣ／ＮＡＵゲルについての粘度および複素弾性率(ゲ
ル強度の指標)についての熱安定性プロフィールを比較している。ＮＭＰ系を用
いて作成したゲルは、複素弾性率は著しく変化せず、１２１℃で加熱することに
より粘度が漸増する。非ＮＭＰ反応粉末から調製した試料は強固なゲルを形成せ
ず、加熱により極めて速やかに融解した。
【００７４】 次に、オートクレーブ処理したＣＭＣ／ＮＡＵ ＮＭＰゲルを、ラット盲腸剥
離モデルでの術後癒着を減少させる能力について試験した。表４の結果は、ＣＭ
Ｃ／ＮＡＵ ＮＭＰゲルが、未処理コントロールと比較すると、癒着の平均発生
率を有意に減少させ、癒着のない動物数を増加することを示している。
【００７５】
【表４】
【００７６】 本発明のゲルは、例えば、DeBelder et al. のＰＣＴ公報第ＷＯ８６／００９
１２号に記載されているように、外科的技術分野で知られている手順の後に術後
または治癒期間中に体組織の癒着または融合を防止する目的で外科手術助剤とし
て用いることができる。外科手術中に、ゲルの１個以上の部分を適宜分離したま
まにしようとする組織間または中の位置に挿入または注入することができる。適
当なアプリケーターは、侵襲を最小限にする外科手術用途で用いることができる
ラプロスコープ装置(laproscopic instrument)である。ゲルは生物適合性且つ生
物分解性であるので、癒着の形成を防止するのに要する時間だけ体内に留まった
後、再吸収される。
【００７７】 本発明のゲルは、徐放薬剤送達に用いることもできる。送達を行う薬剤は、例
えば、T.J. Roseman et al.,「制御放出送達系(Controlled Release Delivery S
ystems)」,（1983, Marcel Dekker, Inc., ニューヨーク）中で、 R. V. Sparer
et al.は 第６章, 107-119頁に記載されているように、ゲルまたはフィルムに
共有結合させることができ、次いで、ゲルを送達が所望な位置に移植または注入
することができる。
【００７８】 本発明のゲルは、眼科手術における内皮細胞の損傷を最小限にするために混濁
部の除去のための水晶体超音波吸引術のような粘弾性補足物にも用いることがで
きる。
【００７９】 他の態様 他の態様は、特許請求の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Ｎ−メチル−２−ピロリドンを用いるおよび用いないＮ−アシル尿素で修飾し
たＣＭＣゲルの熱処理中の粘度変化を示すグラフ。
【図２】 Ｎ−メチル−２−ピロリドンを用いるおよび用いないＮ−アシル尿素で修飾し
たＣＭＣゲルの熱処理中の複素弾性率の変化を示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA09 BB21 CC03 CC19 CC29 CC31 EE30 EE32 EE37 EE59 FF31 FF68 4C081 AA14 AB11 AC04 BB01 BB04 BB06 BB07 BC02 CD011 CD021 CD052 CD061 CD071 CD081 CD091 CE01 CE02 DA12 4C090 AA03 AA05 AA09 BA28 BA47 BA62 BA66 BA67 BA68 BA97 BB02 BB11 BB17 BB22 BB33 BB35 BB36 BB52 BB53 BB62 BD32 BD33 BD34 DA22 DA23

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水相溶性有機溶媒を含む水溶液中においてポリアニオン性多糖類を活性剤と反
    応させることを含んでなる、水不溶性の生物適合性ゲルの製造方法。
  2. 【請求項２】 該溶媒が、低級アルカノール、アルキルピロリドン、ＤＭＳＯおよびアセトン
    からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 ポリアニオン性多糖類が、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、カル
    ボキシメチルアミロース、カルボキシメチルキトサン、コンドロイチン−６−サ
    ルフェート、デルマチンサルフェート、ヘパリン、およびヘパリンサルフェート
    からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 ポリアニオン性多糖類がヒアルロン酸である、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ポリアニオン性多糖類がカルボキシメチルセルロースである、請求項３に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 活性剤がカルボジイミドを含んでなる、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記カルボジイミドが、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
    ルボジイミド、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
    ジイミドメチオダイドを含んでなる、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 該溶媒が低級アルカノールである、請求項２に記載の方法。
  9. 【請求項９】 該溶媒が、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項８に記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】 該溶媒がアルキルピロリドンである、請求項２に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 該溶媒がＮ−メチルピロリドンである、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 該溶媒がＤＭＳＯである、請求項２に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 該溶媒がアセトンである、請求項２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 溶液中における該溶媒の濃度が、約５重量％〜約８重量％の範囲である、請求
    項１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ポリアニオン性多糖類が０．２Ｍ〜２．０Ｍの濃度範囲で含まれている、請求
    項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ｐＨ４．０〜５．０において実施される、請求項１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 上記ポリアニオン性多糖類のカルボキシル基対上記活性剤のモル比が約１：１
    未満である、請求項１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 上記ポリアニオン性多糖類のカルボキシル基対上記活性剤のモル比が約１：４
    未満である、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 請求項４または５に記載の方法に準じて調製される、水不溶性の生物適合性ゲ
    ル。
  20. 【請求項２０】 該ゲル中に分散された薬学活性物質をさらに含んでなる、請求項１９に記載の
    ゲル。
  21. 【請求項２１】 薬学活性物質が、増殖因子、酵素、薬剤、バイオポリマー、および生物適合性
    の合成ポリマーからなる群より選択される、請求項２０に記載のゲル。
  22. 【請求項２２】 手術後の治癒過程中に、分離される組織間の位置に請求項１９に記載の水不溶
    性の生物適合性ゲルを挿入することを含んでなる、術後癒着を防止する方法。
  23. 【請求項２３】 侵襲を最小限にする外科手術の手順中に、ラプロスコープ装置(laproscopic i
    nstrument)を用いてゲルを組織間の位置に挿入する、請求項２２に記載の方法。
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