JP3544659B2 - インスリン感性化剤類の高血圧治療のための使用 - Google Patents
インスリン感性化剤類の高血圧治療のための使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3544659B2 JP3544659B2 JP50440791A JP50440791A JP3544659B2 JP 3544659 B2 JP3544659 B2 JP 3544659B2 JP 50440791 A JP50440791 A JP 50440791A JP 50440791 A JP50440791 A JP 50440791A JP 3544659 B2 JP3544659 B2 JP 3544659B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- insulin
- hypertension
- treatment
- diabetes
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
背景
本発明は公知医薬化合物の新しい使用を提供する。特に、本発明は、チアゾリジンジオン誘導体類の如きある種のインスリン感性化剤類を用いる高血圧の治療を提供する。これらの化合物は従前より糖尿病の治療につき知られている。
循環インスリンと高血圧との間に関係があるという事実は文献でしばしば議論されてきた。かくして、例えば、ペレダら（Pereda,et al）［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）202（２）:249〜252（1962）］は、インスリン投与によるイヌにおける血圧の増加を報告している。デフロンツォ（DeFronzo）［ディアベトロギア（Diabetologia）21:165〜171（1981）］は、この高血圧の増加を、血管容量を拡大する腎臓のナトリウム保持に対するインスリンの効果に帰しているが、ローエら（Rowe,et al）［ダイアベーテス（Diabetes）30:219〜225（1981年３月）］は、それを、交感神経系の活性増大に帰している。他の研究では、インスリン抵抗性の結果としての高インスリン血症は高血圧に関与するとの示唆がなされている。これは、肥満はインスリン抵抗性に関与することが知られており、それは、肥満における高インスリン血症は高血圧の原因となる主要因子であるという通常抱かれている見解であるという事実に帰せられる。例えば、モダンら（Modan,et al）［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Invest.）75:809−817（1985年３月）］参照。本態性高血圧の患者はインスリン抵抗性を有することが報告されている。フェラッニニィら（Ferranini,et al）［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（N.Eng.J.Med.）317:350〜７（1987）］。最後の研究において、インスリン抵抗性の測定値は動脈血圧に直接相関したことが報告されている。機能的膵臓を持つ患者では、インスリン抵抗性は循環インスリン濃度に直接関係する。
シグリタゾン（ciglitazone）は特徴的な新しいクラスのチアゾリゾン系抗糖尿病性薬剤であり、それは、非インスリン性糖尿病（NIDDM）の動物モデルで血中グルコースを低下させる一方、インスリンの循環濃度を現実に減少させる。これは、末梢組織のインスリンに対する応答性を改善することによって達成されると信じられている。例えば、チャングら（Chang,et al）［ダイアベーテス（Diabetes）32:830〜838（1983年９月）］参照。
糖尿病、肥満、および高血圧、ならびに糖尿病および高血圧双方を呈する患者の心臓発作の危険増大との間の密接な関係のため［例えば、ツァグルニス（Tzagournis）、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン（Am.J.Med.）,86（増補版1B）:50〜54（1989）参照］、当該分野で必要とされるのは、糖尿病および高血圧双方を治療する薬剤である。
情報の陳述
糖尿病の治療で有用なチアゾリゾン誘導体は米国特許第4287200号；第4687777号；および第4572912号に記載されている。それらのインスリン抵抗性への効果は、例えば、チャングら（Chang,et al）、ダイアベーテス（Diabetes）32:839〜845およびチャングら、ダイアベーテス（Diabetes）32:830〜838（1983）に記載されている。循環インスリンと高血圧との関係は前記した文献で議論されている。
発明の概要
本発明は、特に、高血圧を治療または予防するのに効果的な量のインスリン感性化化合物をインスリン抵抗性患者に投与することを特徴とする該患者において高血圧を治療または予防する方法を提供する。また、シグリタゾン、ピオグリタゾン、およびCS 045、メトフォルミン、ある種のインドールアミン類および発熱療法ベータ作用薬の如きチアゾリジンジオン類を含めた特別のインスリン感性化剤の本法への使用も提供する。
驚くべきことにかつ予期せぬことに、本発明は、インスリン抵抗性患者を治療するのに有用なクラスの薬剤を提供し：これらの薬剤は当該患者の血圧を低下させる特に良好な効果を有する。
インスリン感性化剤とは、組織のインスリンへの応答性を増大させることによって血中グルコース濃度を低下させるいずれの薬剤をも意味する。
インスリン抵抗性高血圧に罹った患者とは、インスリン抵抗性を示し、それにより、高血圧を示すような患者を意味する。かかる患者はよく知られており、当該分野の通常の医師により容易に決定される。
治療とは、インスリン抵抗性および／または高循環インスリン濃度によって引き起こされる血圧を低下させることいずれをも意味する。予防とは、病気の重症度に応じて、インスリン抵抗性患者における高血圧の部分的ないしは全部の回避を意味する。
チアゾリジンジオン類は本発明において特に有用であり、米国特許第4287200号；第4687777号；および第4572912号に記載されている方法によって製造され、ここに参照のために挙げる。本明細書中に記載する投与形態および投与法は本発明の方法を実施するのに有用である。より具体的な用量は後記する。
発熱療法ベータ作用薬はよく知られたクラスの抗糖尿病性薬剤であり、例えば、スミスクマライン−ビーチァム（SmithKline−Beecham）によって開発された化合物BRL26830（バイオケスカ・アンド・バイオフィジカ・リサーチ・コミューニケーションズ（Biochemica and Biophysica Research Comm.）128:928〜935（1985）；およびBRL35135（ダイアベーテス（Diabetes）、35巻：アブストラクト番号262および263、1986）が例示される。メトフォルミンは、例えば、ペテーセンら（Petersen,et al）［ダイアベティック・メディシン（Diabetic Medicine）6:249〜256（1989）］に記載されている。あるクラスの抗糖尿病性インドールアミン類は1988年１月14日付け出願の同時係属出願07/270551号、および1989年10月27日付け出願の国際出願PCT/US89/04711号に記載されている。
本発明の好ましい化合物はシグリタゾン、（2,4−チアゾリジンジオン）、５−［［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］フェニル］メチル］−、（±）−または（±）−５−［ｐ−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］−2,4−チアゾリジンジオン）；ピオグリタゾン塩酸塩（５−［［４−［２−（５−エチル−21−ピリジニル−エトキシ］フェニル］メチル］−、一塩酸塩、（±）；（２）（±）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−2,4−チアゾリジンジオン一塩酸塩）；およびCS 045（５−（４−（（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−2,4−チアゾリゾンジオンを包含する。
いずれの通常の投与経路も使用できるが、本発明の好ましいチアゾリジンジオン化合物類は、好ましくは、血圧への好影響を目的として、インスリン感性化を実行するためにヒトに経口投与する。この目的には、当該化合物を用量当たり1kgにつき100マイクログラムから1kgにつき6mgを投与し、毎日１ないし３回投与する。（静脈内、筋肉内、および腹腔内投与の如き）非経口投与も使用できる。本発明の他の化合物についての等効能用量および他の投与経路もかくして使用され、それは通常の技量の医師によって容易に決定される。
正確な用量は、患者の年令、体重および状態ならびに投与の頻度および経路に依存する。かかる変法も実行者の技量の範囲内のものであるか、あるいは容易に決定できる。
音響医学治療の使用には、本発明の化合物を、動物または患者が高血圧の発生に特に罹り易い場合にのみ予防的に使用することが要求される。罹患性を増大させる状態および環境は通常の技量の医師なら容易に確認でき、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症および肥満を包含する。
これらの化合物の予防的使用において、高血圧の予防に効果的な用量は治療的使用について記載したごく患者の応答によって容易に決定され、一般に、当該病気を治療するのに要するよりも幾分少ない。
好ましい具体例の記載
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
インスリン抵抗性哺乳動物のよく知られたモデルであるZuckrラットでシグリタゾンをテストし、以下に述べるごとく血圧を低下させることが示された。
２群の６週齢肥満雌性（fa/fa）Zuckerラット［10匹の対照群および10匹の実験群］に、65％炭水化物、18％蛋白質、５％脂肪、５％繊維質、0.1％塩化ナトリウム（NaCl）を含有し、残りは水、ビタミン類およびモネラル類である試料を給餌した。
実験群には0.05％（w/w）飼料料混合物（33ないし58mg/kg体重／日、摂食量から計算）として薬物（シグリタゾン粉末）を30日間摂取させた。対照群には薬物を摂取させなった。
圧変換器に取り付けた大腿動脈カテーテルを留置することによって、非麻酔、非拘束状態で平均動脈圧（MAP）を測定し、ならびに血中グルコースおよび血漿インスリン濃度の測定用に血液を採取した。実験結果を表１に掲げる。
実施例２
患におけるのインスリン感性化化合物の効果を以下に示す。肥満、インスリン−抵抗性アカゲザルにピオグリタゾン（1mg/kg/日、経口栄養）を２週間投与した。グルコース耐性は６匹のうち５匹のサルで実質的に改善された。収縮期血圧は平均16mmHg低下し；平均動脈圧（MAP）は平均8.4mmHg減少した。これらのデータは、このタイプの薬剤によるインスリン感性化の改善は血圧低下に効果的な治療であることを示す。
実験期間にわたり、両群間で体重または飼料摂取量に有意な差はなかった。外科手術の間の複雑性のため、１匹の動物を対照群から失い、実験群から４匹を失った。
シグリタゾンはfa/fa Zuckerラットにおいて血圧を有意に低下させた。
１データは平均値±標準偏差で示し、有意性はペアのスチューデントのｔ−検定で決定
２血圧測定の比較には片側ｔ−検定を使用
３尿排出量測定の比較には両側ｔ−検定を使用
本発明は公知医薬化合物の新しい使用を提供する。特に、本発明は、チアゾリジンジオン誘導体類の如きある種のインスリン感性化剤類を用いる高血圧の治療を提供する。これらの化合物は従前より糖尿病の治療につき知られている。
循環インスリンと高血圧との間に関係があるという事実は文献でしばしば議論されてきた。かくして、例えば、ペレダら（Pereda,et al）［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）202（２）:249〜252（1962）］は、インスリン投与によるイヌにおける血圧の増加を報告している。デフロンツォ（DeFronzo）［ディアベトロギア（Diabetologia）21:165〜171（1981）］は、この高血圧の増加を、血管容量を拡大する腎臓のナトリウム保持に対するインスリンの効果に帰しているが、ローエら（Rowe,et al）［ダイアベーテス（Diabetes）30:219〜225（1981年３月）］は、それを、交感神経系の活性増大に帰している。他の研究では、インスリン抵抗性の結果としての高インスリン血症は高血圧に関与するとの示唆がなされている。これは、肥満はインスリン抵抗性に関与することが知られており、それは、肥満における高インスリン血症は高血圧の原因となる主要因子であるという通常抱かれている見解であるという事実に帰せられる。例えば、モダンら（Modan,et al）［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Invest.）75:809−817（1985年３月）］参照。本態性高血圧の患者はインスリン抵抗性を有することが報告されている。フェラッニニィら（Ferranini,et al）［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（N.Eng.J.Med.）317:350〜７（1987）］。最後の研究において、インスリン抵抗性の測定値は動脈血圧に直接相関したことが報告されている。機能的膵臓を持つ患者では、インスリン抵抗性は循環インスリン濃度に直接関係する。
シグリタゾン（ciglitazone）は特徴的な新しいクラスのチアゾリゾン系抗糖尿病性薬剤であり、それは、非インスリン性糖尿病（NIDDM）の動物モデルで血中グルコースを低下させる一方、インスリンの循環濃度を現実に減少させる。これは、末梢組織のインスリンに対する応答性を改善することによって達成されると信じられている。例えば、チャングら（Chang,et al）［ダイアベーテス（Diabetes）32:830〜838（1983年９月）］参照。
糖尿病、肥満、および高血圧、ならびに糖尿病および高血圧双方を呈する患者の心臓発作の危険増大との間の密接な関係のため［例えば、ツァグルニス（Tzagournis）、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン（Am.J.Med.）,86（増補版1B）:50〜54（1989）参照］、当該分野で必要とされるのは、糖尿病および高血圧双方を治療する薬剤である。
情報の陳述
糖尿病の治療で有用なチアゾリゾン誘導体は米国特許第4287200号；第4687777号；および第4572912号に記載されている。それらのインスリン抵抗性への効果は、例えば、チャングら（Chang,et al）、ダイアベーテス（Diabetes）32:839〜845およびチャングら、ダイアベーテス（Diabetes）32:830〜838（1983）に記載されている。循環インスリンと高血圧との関係は前記した文献で議論されている。
発明の概要
本発明は、特に、高血圧を治療または予防するのに効果的な量のインスリン感性化化合物をインスリン抵抗性患者に投与することを特徴とする該患者において高血圧を治療または予防する方法を提供する。また、シグリタゾン、ピオグリタゾン、およびCS 045、メトフォルミン、ある種のインドールアミン類および発熱療法ベータ作用薬の如きチアゾリジンジオン類を含めた特別のインスリン感性化剤の本法への使用も提供する。
驚くべきことにかつ予期せぬことに、本発明は、インスリン抵抗性患者を治療するのに有用なクラスの薬剤を提供し：これらの薬剤は当該患者の血圧を低下させる特に良好な効果を有する。
インスリン感性化剤とは、組織のインスリンへの応答性を増大させることによって血中グルコース濃度を低下させるいずれの薬剤をも意味する。
インスリン抵抗性高血圧に罹った患者とは、インスリン抵抗性を示し、それにより、高血圧を示すような患者を意味する。かかる患者はよく知られており、当該分野の通常の医師により容易に決定される。
治療とは、インスリン抵抗性および／または高循環インスリン濃度によって引き起こされる血圧を低下させることいずれをも意味する。予防とは、病気の重症度に応じて、インスリン抵抗性患者における高血圧の部分的ないしは全部の回避を意味する。
チアゾリジンジオン類は本発明において特に有用であり、米国特許第4287200号；第4687777号；および第4572912号に記載されている方法によって製造され、ここに参照のために挙げる。本明細書中に記載する投与形態および投与法は本発明の方法を実施するのに有用である。より具体的な用量は後記する。
発熱療法ベータ作用薬はよく知られたクラスの抗糖尿病性薬剤であり、例えば、スミスクマライン−ビーチァム（SmithKline−Beecham）によって開発された化合物BRL26830（バイオケスカ・アンド・バイオフィジカ・リサーチ・コミューニケーションズ（Biochemica and Biophysica Research Comm.）128:928〜935（1985）；およびBRL35135（ダイアベーテス（Diabetes）、35巻：アブストラクト番号262および263、1986）が例示される。メトフォルミンは、例えば、ペテーセンら（Petersen,et al）［ダイアベティック・メディシン（Diabetic Medicine）6:249〜256（1989）］に記載されている。あるクラスの抗糖尿病性インドールアミン類は1988年１月14日付け出願の同時係属出願07/270551号、および1989年10月27日付け出願の国際出願PCT/US89/04711号に記載されている。
本発明の好ましい化合物はシグリタゾン、（2,4−チアゾリジンジオン）、５−［［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］フェニル］メチル］−、（±）−または（±）−５−［ｐ−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］−2,4−チアゾリジンジオン）；ピオグリタゾン塩酸塩（５−［［４−［２−（５−エチル−21−ピリジニル−エトキシ］フェニル］メチル］−、一塩酸塩、（±）；（２）（±）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−2,4−チアゾリジンジオン一塩酸塩）；およびCS 045（５−（４−（（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−2,4−チアゾリゾンジオンを包含する。
いずれの通常の投与経路も使用できるが、本発明の好ましいチアゾリジンジオン化合物類は、好ましくは、血圧への好影響を目的として、インスリン感性化を実行するためにヒトに経口投与する。この目的には、当該化合物を用量当たり1kgにつき100マイクログラムから1kgにつき6mgを投与し、毎日１ないし３回投与する。（静脈内、筋肉内、および腹腔内投与の如き）非経口投与も使用できる。本発明の他の化合物についての等効能用量および他の投与経路もかくして使用され、それは通常の技量の医師によって容易に決定される。
正確な用量は、患者の年令、体重および状態ならびに投与の頻度および経路に依存する。かかる変法も実行者の技量の範囲内のものであるか、あるいは容易に決定できる。
音響医学治療の使用には、本発明の化合物を、動物または患者が高血圧の発生に特に罹り易い場合にのみ予防的に使用することが要求される。罹患性を増大させる状態および環境は通常の技量の医師なら容易に確認でき、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症および肥満を包含する。
これらの化合物の予防的使用において、高血圧の予防に効果的な用量は治療的使用について記載したごく患者の応答によって容易に決定され、一般に、当該病気を治療するのに要するよりも幾分少ない。
好ましい具体例の記載
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
インスリン抵抗性哺乳動物のよく知られたモデルであるZuckrラットでシグリタゾンをテストし、以下に述べるごとく血圧を低下させることが示された。
２群の６週齢肥満雌性（fa/fa）Zuckerラット［10匹の対照群および10匹の実験群］に、65％炭水化物、18％蛋白質、５％脂肪、５％繊維質、0.1％塩化ナトリウム（NaCl）を含有し、残りは水、ビタミン類およびモネラル類である試料を給餌した。
実験群には0.05％（w/w）飼料料混合物（33ないし58mg/kg体重／日、摂食量から計算）として薬物（シグリタゾン粉末）を30日間摂取させた。対照群には薬物を摂取させなった。
圧変換器に取り付けた大腿動脈カテーテルを留置することによって、非麻酔、非拘束状態で平均動脈圧（MAP）を測定し、ならびに血中グルコースおよび血漿インスリン濃度の測定用に血液を採取した。実験結果を表１に掲げる。
実施例２
患におけるのインスリン感性化化合物の効果を以下に示す。肥満、インスリン−抵抗性アカゲザルにピオグリタゾン（1mg/kg/日、経口栄養）を２週間投与した。グルコース耐性は６匹のうち５匹のサルで実質的に改善された。収縮期血圧は平均16mmHg低下し；平均動脈圧（MAP）は平均8.4mmHg減少した。これらのデータは、このタイプの薬剤によるインスリン感性化の改善は血圧低下に効果的な治療であることを示す。
シグリタゾンはfa/fa Zuckerラットにおいて血圧を有意に低下させた。
１データは平均値±標準偏差で示し、有意性はペアのスチューデントのｔ−検定で決定
２血圧測定の比較には片側ｔ−検定を使用
３尿排出量測定の比較には両側ｔ−検定を使用
Claims (3)
- 有効成分としてのインスリン感性化化合物を含有してなる、糖尿病を呈していないインスリン−抵抗性患者における高血圧を治療または予防するための医薬組成物であって、該化合物はピオグリタゾン塩酸塩またはシグリタリゾンである該医薬組成物。
- 該化合物がシグリタゾンである請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
- 該化合物がピオグリタゾン塩酸塩である請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47809090A | 1990-02-09 | 1990-02-09 | |
| US478,090 | 1990-02-09 | ||
| PCT/US1991/000348 WO1991012003A1 (en) | 1990-02-09 | 1991-01-23 | Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05506430A JPH05506430A (ja) | 1993-09-22 |
| JP3544659B2 true JP3544659B2 (ja) | 2004-07-21 |
Family
ID=23898474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50440791A Expired - Fee Related JP3544659B2 (ja) | 1990-02-09 | 1991-01-23 | インスリン感性化剤類の高血圧治療のための使用 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0514452B2 (ja) |
| JP (1) | JP3544659B2 (ja) |
| KR (1) | KR0170416B1 (ja) |
| AT (1) | ATE93138T1 (ja) |
| AU (1) | AU651571B2 (ja) |
| CA (1) | CA2071629C (ja) |
| DE (1) | DE69100282T3 (ja) |
| DK (1) | DK0514452T4 (ja) |
| ES (1) | ES2059121T5 (ja) |
| GR (1) | GR3034508T3 (ja) |
| HK (1) | HK153996A (ja) |
| WO (1) | WO1991012003A1 (ja) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175179A (en) * | 1991-09-25 | 1992-12-29 | Pfizer Inc. | Method for treating hypertension |
| US6046222A (en) * | 1993-09-15 | 2000-04-04 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5594015A (en) * | 1994-06-22 | 1997-01-14 | Regents Of The University Of California | Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis |
| US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1192951A3 (en) * | 1996-04-05 | 2004-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing a compound having angiotensin II antagonistic activity in combination with another compound |
| US5958957A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-28 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
| JP2000511883A (ja) * | 1996-04-19 | 2000-09-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター |
| US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA973850B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| US5889032A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2257284C (en) * | 1996-05-31 | 2005-10-04 | Sankyo Company Limited | Remedy for autoimmune diseases |
| WO1997045141A1 (fr) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Sankyo Company, Limited | Remede pour maladies auto-immunes |
| USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6114526A (en) * | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| AU744518B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6011036A (en) * | 1997-04-15 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011031A (en) * | 1997-05-30 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU9762798A (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-31 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel thiazolidine compounds and medicinal utilization thereof |
| CN1332638A (zh) * | 1998-11-11 | 2002-01-23 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 包含β－激动剂和其它抗糖尿病药物的组合物 |
| PE20010580A1 (es) * | 1999-09-03 | 2001-05-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composicion farmaceutica para tratar la diabetes |
| EP2638898A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-18 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Metformin and Pioglitazone Formulation with Different Release Profiles |
| MA39929A (fr) | 2014-11-27 | 2016-06-01 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Comprimé multicouche comprenant de la metformine et du pioglitazone |
| TR201620309A2 (tr) | 2016-12-30 | 2018-07-23 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3542927A (en) * | 1965-08-10 | 1970-11-24 | Pfizer | Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles |
| DE2965655D1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| JPS5522636A (en) † | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| DE3169094D1 (en) * | 1980-11-20 | 1985-03-28 | Beecham Group Plc | Secondary amines |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| EP0142102B1 (en) † | 1983-11-04 | 1987-09-23 | Beecham Group Plc | Tertiary amines |
| US4602044A (en) † | 1983-12-19 | 1986-07-22 | Eli Lilly And Company | β-phenethanolamine antiobesity agents |
| DE3419935A1 (de) * | 1984-05-28 | 1985-11-28 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| GB8607312D0 (en) † | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| FR2611500B1 (fr) * | 1987-03-06 | 1990-05-04 | Lipha | Emploi de derives du biguanide dans la preparation de medicaments |
| IE62214B1 (en) * | 1988-05-25 | 1995-01-11 | Warner Lambert Co | Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents |
| GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5143930A (en) * | 1990-02-07 | 1992-09-01 | Sankyo Company, Limited | Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use |
-
1991
- 1991-01-23 KR KR1019920701906A patent/KR0170416B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-23 AT AT91904163T patent/ATE93138T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-23 ES ES91904163T patent/ES2059121T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-23 CA CA002071629A patent/CA2071629C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-23 JP JP50440791A patent/JP3544659B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-23 DK DK91904163T patent/DK0514452T4/da active
- 1991-01-23 DE DE69100282T patent/DE69100282T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-23 AU AU72416/91A patent/AU651571B2/en not_active Ceased
- 1991-01-23 WO PCT/US1991/000348 patent/WO1991012003A1/en active IP Right Grant
- 1991-01-23 EP EP91904163A patent/EP0514452B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-08 HK HK153996A patent/HK153996A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-28 GR GR20000402198T patent/GR3034508T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE93138T1 (de) | 1993-09-15 |
| WO1991012003A1 (en) | 1991-08-22 |
| HK153996A (en) | 1996-08-16 |
| CA2071629A1 (en) | 1991-08-10 |
| JPH05506430A (ja) | 1993-09-22 |
| AU651571B2 (en) | 1994-07-28 |
| DE69100282T2 (de) | 1994-01-05 |
| ES2059121T5 (es) | 2000-12-01 |
| DK0514452T3 (da) | 1993-11-29 |
| EP0514452B2 (en) | 2000-07-19 |
| EP0514452A1 (en) | 1992-11-25 |
| CA2071629C (en) | 1997-12-30 |
| DE69100282D1 (de) | 1993-09-23 |
| AU7241691A (en) | 1991-09-03 |
| EP0514452B1 (en) | 1993-08-18 |
| DE69100282T3 (de) | 2001-01-11 |
| KR0170416B1 (ko) | 1999-02-18 |
| DK0514452T4 (da) | 2000-09-18 |
| GR3034508T3 (en) | 2000-12-29 |
| ES2059121T3 (es) | 1994-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3544659B2 (ja) | インスリン感性化剤類の高血圧治療のための使用 | |
| ES2275654T5 (es) | Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos | |
| US5814670A (en) | Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension | |
| EP0984780B1 (en) | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
| EA003144B1 (ru) | Способ лечения диабета тиазолидиндионом и метформином | |
| NO314065B1 (no) | Farmasöytisk sammensetning omfattende en insulinsensitivitetsenhancer og etbiguanid ved behandling av diabetes | |
| JP2002529417A (ja) | スルホニル尿素、グリタゾンおよびビグアニドを含有する糖尿病用組み合わせ薬剤 | |
| HUT75873A (en) | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents for treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus | |
| JP2005213273A (ja) | チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬およびジグアニドを用いる糖尿病の治療 | |
| CZ36097A3 (en) | Application of ketokonazole | |
| JP2005247865A (ja) | チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療 | |
| WO2005079792A1 (ja) | 重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤 | |
| AU7494998A (en) | Use of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl) 2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
| JP2001523270A (ja) | チアゾリジンジオンおよびスルホニルウレアを用いる糖尿病の治療 | |
| KR20010013845A (ko) | 티아졸리딘디온 및 알파-글루코시다제 억제제를 사용한당뇨병의 치료 | |
| US6046202A (en) | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance | |
| JPH11510508A (ja) | インシュリン非依存性真性糖尿病患者に投与される外来インシュリンの量を減らす方法 | |
| US20100215635A1 (en) | Small molecules to induce weight loss or to reduce weight gain | |
| AU754479B2 (en) | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
| KR20010024482A (ko) | 고혈당증 치료용 티아졸리딘디온의 용도 | |
| MXPA99008704A (en) | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
| NZ522885A (en) | Use of rosiglitazone in the treatment of polycystic ovary syndrome ( PCOS ) and gestational diabetes ( GDM ) | |
| KR20010024481A (ko) | 고혈당증 치료용 티아졸리딘디온의 용도 | |
| MXPA00000655A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040302 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040401 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040407 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040406 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |