JP3541627B2 - グラフトポリマーおよびそれを用いた医療用成型品 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高分子基材に塗布可能なグラフトポリマー、およびそれを用いた医療用成型品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療の分野においては、ポリウレタンなどの高分子材料から成る医療用具を患者の体内に挿入・留置している間に起こる感染症が合併症の一つとして問題視されている。従来、医療用具の留置に伴う感染症を防止するために、医療用具を使用直前にクロロヘキシジンやポピドンヨードなどの抗菌剤や消毒剤を含む水溶液に浸漬するなどして消毒するか、あるいは治療中に交換可能な医療用具に関しては頻繁な交換が行われてきた。しかしながら、抗菌剤・消毒剤は時間と共にカテーテル表面から消失するため消毒の効果に持続性がなく、医療用具を長期間にわたって使用する場合には徐々に効果が低下していくことは明らかである。また、医療用具の頻繁な交換も医療従事者にとっては大きな負担となる。そこで更なる感染防止の手段の一つとして、医療用具に種々の抗菌加工が施されてきた。その代表的なものとしては、クロロヘキシジンをはじめとする抗菌剤や、銀・銅をはじめとする金属またはその化合物を含有する層で表面を被覆したカテーテルがある。これらのカテーテルにおいては、抗菌作用をもつ物質を体内で一定量ずつ徐放するシステムが採用されており、カテーテルを使用直前に消毒する場合に比べて良好な効果を示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、抗菌物質が徐放するシステムでは依然として使用期間に限りがあり効力が次第に低下していくことは避けられない。銀などの金属あるいはその化合物については徐放後の体内動態が不明であり、人体への害も考えられる。また、使用後の医療用具廃棄物に銀が残存している場合には、廃棄に際して回収などの特別の処置が必要になる。
【０００４】
そのため、徐放型でなく、それ自身で抗菌性のあるポリマーとして第四アンモニウム基をもつポリマーが種々提案されてきている（特公昭54-17797、特公昭5418817）。しかし、これらポリマーは加工性が悪く、単独では成型品にできないので、機械的特性の優れたポリマーを成型したものの表面にコーティングするか、あるいは、該ポリマーと混合成型することが必要になる。機械的特性のよい基材ポリマーほど他のポリマーとの相溶性が悪い。相溶性が悪いとコーティングしたポリマーが剥離したり、裂け目が生じる。現在、基材ポリマーとの相溶性が十分な抗菌性ポリマーは知られていない。
【０００５】
そこで、本発明者らはかかる従来技術の問題点に鑑み、複雑な形をした医療用具にも適用できるような柔軟な膜を形成し、かつ、種々のポリマーとの相溶性・接着性の良い抗菌性ポリマーを得るべく種々検討した結果、一般式（Ｉ）を含む成分単位を塩化ビニル含有ポリマーにグラフト重合したポリマーが、種々のポリマーとの相溶性・接着性が良く、且つ強い抗菌作用を有することを見いだし、本発明に到達した。
【０００６】
即ち、本発明は、柔軟な膜を形成可能であり、複雑な形をした基材にも好適に適用可能なポリマおよびそれを用いた医療用成型品を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
このような目的を達成する本発明は、以下の（１）および（２）の技術的手段から構成される。
【０００８】
「(1)一般式（Ａ）
【化４】
（Ｒ2、Ｒ3は炭素数 1〜3のアルキル基を、Ｒ4は炭素数4〜18のアルキル基を示す。Ｘはハロゲンイオン、硫酸イオン、水酸化物イオンおよびカルボン酸イオンから選ばれる少なくとも１種を示す。）で表される第四級アンモニウム基を含む構成単位がグラフト重合されてなることを特徴とするグラフトポリマー。
【０００９】
（２）医療用体内挿入用成型品に上記（１）のグラフトポリマーを被覆してなる医療用成型品。
【００１０】
（３）上記（１）のポリマーを含有してなることを特徴とする医療用成型品。」
【００１１】
【発明の実施の形態】
続いて、本発明について更に詳細に説明する。
【００１２】
本発明におけるグラフトポリマーは、上記のとおり式（Ａ）で示される官能基を有する。式（Ａ）で示される官能基を有する構成単位としては、式（Ａ）をエステル結合、アミド結合、ウレイド結合、エーテル結合で、あるいは、アルキレン基、フェニレン基を介して主鎖に結合して成る構成単位が挙げられる。中でも、式（Ａ）で示される官能基を有する構成単位としては、前駆体が入手しやすいという点で、次の式（Ｉ）で示される構成単位を有することが好ましい。
【００１３】
【化５】
（Ｒ1は水素、メチル基およびエチル基から選ばれる少なくとも１つを、Ｒ2、Ｒ3は炭素数 1〜3のアルキル基を、Ｒ4 は炭素数4〜18のアルキル基を示す。ｎは1〜12の整数を示す。ＡはＯ，ＳまたはＮＲ5 から選ばれる少なくとも１種を示す。Ｒ5 は水素または炭素数 1〜12のアルキル基を示す。Ｘはハロゲンイオン、硫酸イオン、水酸化物イオンおよびカルボン酸イオンから選ばれる少なくとも１種を示す。）
ｎは１〜１２の整数を示すが、抗菌官能基の自由度に関与し、短すぎると官能基が自由に動けずに例えば菌体等と接触しにくく、また長すぎても疎水性が強くなるため菌体を含む水系の媒体中では抗菌官能基が菌体と接触しにくい。
【００１４】
Ｒ2 、Ｒ3 はアルキル基であり、炭素数が多いと疎水性が強くなるため抗菌官能基が菌体と接触しにくくなるので、その炭素数は 1〜 3であり、最も炭素数が少ないメチル基が最良である。
【００１５】
Ｒ4はアルキル基である。Ｒ4 は炭素数 4〜18のアルキル基であり、好ましくは、4〜12である。これらのアルキル基は、枝別れしていると動きが制限されるので直鎖状であることが望ましい。
【００１６】
Ｘはハロゲンイオン、硫酸イオン、水酸化物イオンおよびカルボン酸イオンを示す。硫酸イオンは通常２価であるが、本発明では１価分のイオンが配位していればよい。
【００１７】
又、ＡはＯ，ＳまたはＮＲ5 から選ばれる少なくとも１種を示す。
【００１８】
一般式（Ａ）で示される第四級アンモニウム基を構成単位を共重合するために用いる前駆体ビニル化合物としては、例えばジメチルアミノエチルメタクリレート、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノアクリルアミド、ジエチルアミノアクリルアミドが用いられるが、入手の容易さからジメチルアミノメタクリレートが好ましく用いられる。グラフトポリマー中の官能基の量は多すぎるとコーティング性が悪くなり、又その他のポリマーとのブレンドしようとした場合、相溶性が低下する傾向がある。一方、少なすぎると抗菌性能が低下する傾向がある。従って、グラフトポリマー中、グラフトポリマー１ｇに対して、一般式（Ａ）で示されるアンモニウム基を含む構成単位が 0.1ミリモル以上、４ミリモル以下、更に好ましくは、 0.5ミリモル以上、４ミリモル以下の割合で含まれることが好ましい。
【００１９】
本発明において、一般式（Ａ）以外のグラフト成分としては限定されるものではないが、材料が水溶液や体液などとなじみやすくなるという点で親水性成分を用いることが好ましく、例えばメトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリプロピレングリコールなどが用いられる。中でも下記一般式（II）で示される成分単位が、入手しやすく、安全の点でも好ましい。
【００２０】
【化６】
そのグラフト共重合前の前駆体であるビニル化合物の具体例としては、例えばメトキシポリエチレングリコールメタクリレート、メトキシポリエチレングリコールアクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレートなどが挙げられる。
【００２１】
本発明におけるグラフト共重合を構成する幹ポリマーとしては、特に限定されるものではないが、ハロゲン原子、特に塩素原子を側鎖に有するものが好ましく、具体的には塩化ビニル含有ポリマーが好ましく用いられる。ポリ塩化ビニルのほかのポリマーとしては、塩化ビニルと酢酸ビニルの共重合体、さらに、第三成分として、例えば、アクリレート、メタクリレート、ビニルアルコール、スチレン、アクリロニトリルとの共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体に塩化ビニルをグラフトしたポリマー、これらのポリマーの混合物、またこれらのポリマーに可塑剤や安定剤などを混合したものなど種々の共重合体や混合物を用いることができる。混合する場合、例えばポリウレタン、天然ゴム、シリコン樹脂、ポリ塩化ビニル、、ポリアミド、合成ゴムなどを混合して、医療用成型品として好ましく用いられる。これらの共重合体および混合物において、その塩化ビニル含有量は0.1〜 100％の範囲に含まれていれば良く、目的に応じて適宜選択できる。
【００２２】
本発明のグラフトポリマーの分子量としては、限定されるものではないが、数平均分子量としてほぼ３０００以上であり、好ましくは５０００〜１００万、さらに好ましくは３万〜１０万程度である。
【００２３】
本発明のグラフトポリマの製造方法は任意であるが、以下に例をあげて説明する。
【００２４】
グラフト共重合体は、主鎖となる重合体をグラフト活性化処理した後、式（Ａ）を含む構成単位の前駆体ビニル化合物を添加して適当な重合方法で重合させることにより得られる。
【００２５】
グラフト活性化処理の方法としては、例えば塩化ビニル含有重合体の塩素原子を光照射などによって、ラジカルを与えやすいジチオカルバメート基で置換する方法などが好ましく用いられる。
【００２６】
第四級アンモニウム基を得るためには、一般式（Ａ）を含む構成単位の前駆体ビニル化合物を用いてグラフト重合した後にアルキルハライドで第四級アンモニウム化しても良いが、先にアルキルハライドで第四級アンモニウム化した前駆体ビニル化合物を用いてグラフト重合しても良い。
【００２７】
本発明のグラフトポリマーは、医療用樹脂として好ましく用いられ、中でも、抗菌性に優れることから、抗菌性樹脂として好ましく用いられる。
【００２８】
抗菌能樹脂は表面コートすることによって、細菌感染の防止が必要な任意の医療用具に適用することができる。医療用具の中でも、医療用体内挿入成型品に適用した場合、特に効果的である。医療用体内挿入品の素材としては、ポリウレタン、天然ゴム、シリコン樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、合成ゴムなどが好ましく用いられる。
【００２９】
医療用体内挿入成型品の中でも、例えば長期間にわたり体内に留置されるカテーテル、ステント、チューブ（ドレナージチューブ）、カフ、コネクター（チューブコネクター）、アクセスポート、内視鏡カバー、排液バック、血液回路などに効果的に適用することができる。徐放システムの材料に比べて、抗菌官能基がグラフト共重合体に共有結合で固定化されているため人体にとって安全で、効果が持続するためである。
【００３０】
又、本願発明のグラフトポリマと前記ポリウレタン、天然ゴム、シリコン樹脂などを混合した医療用成型品についても、上記カテーテル、ステント、チューブ等と同様の用途において、効果的に用いられる。
【００３１】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は当該実施例に限定されるものではない。
【００３２】
【実施例】
実施例１
重合度５５０のポリ塩化ビニル１２０ｇを２リットルのジメチルホルムアミドに溶解し、２．７０４ｇのジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム塩を添加し、５０℃で３時間反応させ、メタノールに再沈後、乾燥させることにより、光グラフト活性化ポリ塩化ビニル（以下、ＤＴＣ化ポリ塩化ビニルと略す）を得た。
【００３３】
このＤＴＣ化ポリ塩化ビニル８０ｇを１２５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２００ｇのメトキシポリエチレングリコールメタクリレート（ポリエチレングリコール部分の重合度２０〜２３）と８０ｇのジメチルアミノエチルメタクリレートを添加し、光源内部浸透型光反応装置中で１００Ｗ高圧水銀灯（ウシオ電機ＵＭ−１０２）を３０℃で９．５時間照射することにより光グラフト重合を行なった。このグラフト共重合体の組成は重量比で塩化ビニル５４％、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート３０％、ジメチルアミノエチルメタクリレート１６％であった。
【００３４】
実施例２
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化ブチル 1.1mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数 4）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.15ミリモルであった。
【００３５】
実施例３
実施例２に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬してチューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。材料を塗布したチューブをアルコールで消毒した後、大腸菌（MC1061株）を菌濃度104 個／ｍｌになるように懸濁した生理食塩水に浸漬し、24時間静置した。24時間後にチューブに付着した菌数を測定した。対照として抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブについても同様に操作した。その結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは137個であった。
【００３６】
実施例４
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化ヘキシル 1.4mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数 6）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.11ミリモルであった。
【００３７】
実施例５
実施例４に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬してチューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例３と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは 125個であった。
【００３８】
実施例６
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化オクチル 1.7mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数 8）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.30ミリモルであった。
【００３９】
実施例７
実施例６に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬して、チューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例３と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは 126個であった。
【００４０】
実施例８
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化デシル 2.1mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数10）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.16ミリモルであった。
【００４１】
実施例９
実施例８に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬して、チューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例３と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは71個であった。
【００４２】
実施例１０
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化ラウリル 2.4mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数12）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.18ミリモルであった。
【００４３】
実施例１１
実施例１０に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬して、チューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例２と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは38個であった。
【００４４】
実施例１２
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化ミリスチル 2.7mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数14）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.19ミリモルであった。
【００４５】
実施例１３
実施例１２に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬して、チューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例３と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは 151個であった。
【００４６】
実施例１４
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化オクタデシル 3.3mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数18）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.24ミリモルであった。
【００４７】
実施例１５
実施例１４に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬して、チューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例３と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは 211個であった。
【００４８】
実施例１６
実施例１０に示した抗菌性材料の 1％溶液をカバーグラス上に滴下することによりカバーグラスに抗菌性材料あるいはポリ塩化ビニルまたはポリウレタンを塗布して乾燥した。材料を塗布した側が上になるようにカバーグラスを置き、その上に103 〜104 個／ｍｌの大腸菌または緑膿菌または黄色ブドウ球菌または表皮ブドウ球菌または腸球菌を含む血清または尿を滴下し、その上からもう一枚のカバーグラスを材料を塗布した側が下になるようにおいて菌液を挟みこんで、37℃で24時間放置した。カバーグラスを洗浄した後に寒天培地に張り付けて付着菌を転写し、培養した後にコロニーの形成の有無を判定した。その結果、ポリ塩化ビニルまたはポリウレタンを塗布したカバーグラスでは血清・尿にかかわらず全ての菌に対してコロニーが形成されたのに対し、抗菌性材料を塗布したカバーグラスでは全ての菌に対してコロニーが形成されなかった。
【００４９】
実施例１７
実施例１記載のＤＴＣ化ポリ塩化ビニル 160ｇを2500ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、400ｇのメトキシポリエチレングリコールメタクリレート（ポリエチレングリコール部分の平均重合度90）と 160ｇのジメチルアミノエチルメタクリレートを添加し、光源内部浸透型光反応装置中で１００Ｗ高圧水銀灯（ウシオ電機ＵＭ−１０２）を30℃で９．５時間照射することにより光グラフト重合を行なった。このグラフト共重合体の組成は重量比で塩化ビニル64％、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート21％、ジメチルアミノエチルメタクリレート15％であった。
【００５０】
実施例１８
実施例１７に示したグラフト共重合体30ｇをジメチルホルムアミド 300mlに溶解後、臭化ラウリル40mlを加えて60℃で18時間反応させた。水メタノール混合溶媒中に投じて沈殿させた後、洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数１２）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり 1ミリモルであった。
【００５１】
実施例１９
実施例１７に示した抗菌性材料の 3％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬してチューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。材料を塗布したチューブをアルコールで消毒した後、表皮ブドウ球菌を菌濃度104 個／ｍｌになるように懸濁した生理食塩水に浸漬し、24時間静置した。24時間後にチューブに付着した菌数を測定した。対照として抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブについても同様に操作した。その結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 967個、抗菌性材料を塗布したチューブでは 0個であった。
【００５２】
実施例２０
実施例１７に示した抗菌性材料の 3％溶液にスチレン−イソプレン合成ゴムのシートを長軸方向に浸漬してシートに抗菌性材料を塗布して乾燥した。乾燥後水中に浸して、爪で２０回擦っても剥がれることなくコーティングされていた。
【００５３】
【発明の効果】
本発明のグラフトポリマは、プラスチック製品、特に医療用具には容易に塗布でき、細菌が高濃度であっても良好な抗菌能を示し、その効果は長期間持続する。さらに、抗菌性能などを発現する官能基が共有結合されており、溶離することがないため、性能が長期間持続し、人体にも無害である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、高分子基材に塗布可能なグラフトポリマー、およびそれを用いた医療用成型品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療の分野においては、ポリウレタンなどの高分子材料から成る医療用具を患者の体内に挿入・留置している間に起こる感染症が合併症の一つとして問題視されている。従来、医療用具の留置に伴う感染症を防止するために、医療用具を使用直前にクロロヘキシジンやポピドンヨードなどの抗菌剤や消毒剤を含む水溶液に浸漬するなどして消毒するか、あるいは治療中に交換可能な医療用具に関しては頻繁な交換が行われてきた。しかしながら、抗菌剤・消毒剤は時間と共にカテーテル表面から消失するため消毒の効果に持続性がなく、医療用具を長期間にわたって使用する場合には徐々に効果が低下していくことは明らかである。また、医療用具の頻繁な交換も医療従事者にとっては大きな負担となる。そこで更なる感染防止の手段の一つとして、医療用具に種々の抗菌加工が施されてきた。その代表的なものとしては、クロロヘキシジンをはじめとする抗菌剤や、銀・銅をはじめとする金属またはその化合物を含有する層で表面を被覆したカテーテルがある。これらのカテーテルにおいては、抗菌作用をもつ物質を体内で一定量ずつ徐放するシステムが採用されており、カテーテルを使用直前に消毒する場合に比べて良好な効果を示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、抗菌物質が徐放するシステムでは依然として使用期間に限りがあり効力が次第に低下していくことは避けられない。銀などの金属あるいはその化合物については徐放後の体内動態が不明であり、人体への害も考えられる。また、使用後の医療用具廃棄物に銀が残存している場合には、廃棄に際して回収などの特別の処置が必要になる。
【０００４】
そのため、徐放型でなく、それ自身で抗菌性のあるポリマーとして第四アンモニウム基をもつポリマーが種々提案されてきている（特公昭54-17797、特公昭5418817）。しかし、これらポリマーは加工性が悪く、単独では成型品にできないので、機械的特性の優れたポリマーを成型したものの表面にコーティングするか、あるいは、該ポリマーと混合成型することが必要になる。機械的特性のよい基材ポリマーほど他のポリマーとの相溶性が悪い。相溶性が悪いとコーティングしたポリマーが剥離したり、裂け目が生じる。現在、基材ポリマーとの相溶性が十分な抗菌性ポリマーは知られていない。
【０００５】
そこで、本発明者らはかかる従来技術の問題点に鑑み、複雑な形をした医療用具にも適用できるような柔軟な膜を形成し、かつ、種々のポリマーとの相溶性・接着性の良い抗菌性ポリマーを得るべく種々検討した結果、一般式（Ｉ）を含む成分単位を塩化ビニル含有ポリマーにグラフト重合したポリマーが、種々のポリマーとの相溶性・接着性が良く、且つ強い抗菌作用を有することを見いだし、本発明に到達した。
【０００６】
即ち、本発明は、柔軟な膜を形成可能であり、複雑な形をした基材にも好適に適用可能なポリマおよびそれを用いた医療用成型品を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
このような目的を達成する本発明は、以下の（１）および（２）の技術的手段から構成される。
【０００８】
「(1)一般式（Ａ）
【化４】
【０００９】
（２）医療用体内挿入用成型品に上記（１）のグラフトポリマーを被覆してなる医療用成型品。
【００１０】
（３）上記（１）のポリマーを含有してなることを特徴とする医療用成型品。」
【００１１】
【発明の実施の形態】
続いて、本発明について更に詳細に説明する。
【００１２】
本発明におけるグラフトポリマーは、上記のとおり式（Ａ）で示される官能基を有する。式（Ａ）で示される官能基を有する構成単位としては、式（Ａ）をエステル結合、アミド結合、ウレイド結合、エーテル結合で、あるいは、アルキレン基、フェニレン基を介して主鎖に結合して成る構成単位が挙げられる。中でも、式（Ａ）で示される官能基を有する構成単位としては、前駆体が入手しやすいという点で、次の式（Ｉ）で示される構成単位を有することが好ましい。
【００１３】
【化５】
ｎは１〜１２の整数を示すが、抗菌官能基の自由度に関与し、短すぎると官能基が自由に動けずに例えば菌体等と接触しにくく、また長すぎても疎水性が強くなるため菌体を含む水系の媒体中では抗菌官能基が菌体と接触しにくい。
【００１４】
Ｒ2 、Ｒ3 はアルキル基であり、炭素数が多いと疎水性が強くなるため抗菌官能基が菌体と接触しにくくなるので、その炭素数は 1〜 3であり、最も炭素数が少ないメチル基が最良である。
【００１５】
Ｒ4はアルキル基である。Ｒ4 は炭素数 4〜18のアルキル基であり、好ましくは、4〜12である。これらのアルキル基は、枝別れしていると動きが制限されるので直鎖状であることが望ましい。
【００１６】
Ｘはハロゲンイオン、硫酸イオン、水酸化物イオンおよびカルボン酸イオンを示す。硫酸イオンは通常２価であるが、本発明では１価分のイオンが配位していればよい。
【００１７】
又、ＡはＯ，ＳまたはＮＲ5 から選ばれる少なくとも１種を示す。
【００１８】
一般式（Ａ）で示される第四級アンモニウム基を構成単位を共重合するために用いる前駆体ビニル化合物としては、例えばジメチルアミノエチルメタクリレート、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノアクリルアミド、ジエチルアミノアクリルアミドが用いられるが、入手の容易さからジメチルアミノメタクリレートが好ましく用いられる。グラフトポリマー中の官能基の量は多すぎるとコーティング性が悪くなり、又その他のポリマーとのブレンドしようとした場合、相溶性が低下する傾向がある。一方、少なすぎると抗菌性能が低下する傾向がある。従って、グラフトポリマー中、グラフトポリマー１ｇに対して、一般式（Ａ）で示されるアンモニウム基を含む構成単位が 0.1ミリモル以上、４ミリモル以下、更に好ましくは、 0.5ミリモル以上、４ミリモル以下の割合で含まれることが好ましい。
【００１９】
本発明において、一般式（Ａ）以外のグラフト成分としては限定されるものではないが、材料が水溶液や体液などとなじみやすくなるという点で親水性成分を用いることが好ましく、例えばメトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリプロピレングリコールなどが用いられる。中でも下記一般式（II）で示される成分単位が、入手しやすく、安全の点でも好ましい。
【００２０】
【化６】
【００２１】
本発明におけるグラフト共重合を構成する幹ポリマーとしては、特に限定されるものではないが、ハロゲン原子、特に塩素原子を側鎖に有するものが好ましく、具体的には塩化ビニル含有ポリマーが好ましく用いられる。ポリ塩化ビニルのほかのポリマーとしては、塩化ビニルと酢酸ビニルの共重合体、さらに、第三成分として、例えば、アクリレート、メタクリレート、ビニルアルコール、スチレン、アクリロニトリルとの共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体に塩化ビニルをグラフトしたポリマー、これらのポリマーの混合物、またこれらのポリマーに可塑剤や安定剤などを混合したものなど種々の共重合体や混合物を用いることができる。混合する場合、例えばポリウレタン、天然ゴム、シリコン樹脂、ポリ塩化ビニル、、ポリアミド、合成ゴムなどを混合して、医療用成型品として好ましく用いられる。これらの共重合体および混合物において、その塩化ビニル含有量は0.1〜 100％の範囲に含まれていれば良く、目的に応じて適宜選択できる。
【００２２】
本発明のグラフトポリマーの分子量としては、限定されるものではないが、数平均分子量としてほぼ３０００以上であり、好ましくは５０００〜１００万、さらに好ましくは３万〜１０万程度である。
【００２３】
本発明のグラフトポリマの製造方法は任意であるが、以下に例をあげて説明する。
【００２４】
グラフト共重合体は、主鎖となる重合体をグラフト活性化処理した後、式（Ａ）を含む構成単位の前駆体ビニル化合物を添加して適当な重合方法で重合させることにより得られる。
【００２５】
グラフト活性化処理の方法としては、例えば塩化ビニル含有重合体の塩素原子を光照射などによって、ラジカルを与えやすいジチオカルバメート基で置換する方法などが好ましく用いられる。
【００２６】
第四級アンモニウム基を得るためには、一般式（Ａ）を含む構成単位の前駆体ビニル化合物を用いてグラフト重合した後にアルキルハライドで第四級アンモニウム化しても良いが、先にアルキルハライドで第四級アンモニウム化した前駆体ビニル化合物を用いてグラフト重合しても良い。
【００２７】
本発明のグラフトポリマーは、医療用樹脂として好ましく用いられ、中でも、抗菌性に優れることから、抗菌性樹脂として好ましく用いられる。
【００２８】
抗菌能樹脂は表面コートすることによって、細菌感染の防止が必要な任意の医療用具に適用することができる。医療用具の中でも、医療用体内挿入成型品に適用した場合、特に効果的である。医療用体内挿入品の素材としては、ポリウレタン、天然ゴム、シリコン樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、合成ゴムなどが好ましく用いられる。
【００２９】
医療用体内挿入成型品の中でも、例えば長期間にわたり体内に留置されるカテーテル、ステント、チューブ（ドレナージチューブ）、カフ、コネクター（チューブコネクター）、アクセスポート、内視鏡カバー、排液バック、血液回路などに効果的に適用することができる。徐放システムの材料に比べて、抗菌官能基がグラフト共重合体に共有結合で固定化されているため人体にとって安全で、効果が持続するためである。
【００３０】
又、本願発明のグラフトポリマと前記ポリウレタン、天然ゴム、シリコン樹脂などを混合した医療用成型品についても、上記カテーテル、ステント、チューブ等と同様の用途において、効果的に用いられる。
【００３１】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は当該実施例に限定されるものではない。
【００３２】
【実施例】
実施例１
重合度５５０のポリ塩化ビニル１２０ｇを２リットルのジメチルホルムアミドに溶解し、２．７０４ｇのジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム塩を添加し、５０℃で３時間反応させ、メタノールに再沈後、乾燥させることにより、光グラフト活性化ポリ塩化ビニル（以下、ＤＴＣ化ポリ塩化ビニルと略す）を得た。
【００３３】
このＤＴＣ化ポリ塩化ビニル８０ｇを１２５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２００ｇのメトキシポリエチレングリコールメタクリレート（ポリエチレングリコール部分の重合度２０〜２３）と８０ｇのジメチルアミノエチルメタクリレートを添加し、光源内部浸透型光反応装置中で１００Ｗ高圧水銀灯（ウシオ電機ＵＭ−１０２）を３０℃で９．５時間照射することにより光グラフト重合を行なった。このグラフト共重合体の組成は重量比で塩化ビニル５４％、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート３０％、ジメチルアミノエチルメタクリレート１６％であった。
【００３４】
実施例２
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化ブチル 1.1mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数 4）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.15ミリモルであった。
【００３５】
実施例３
実施例２に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬してチューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。材料を塗布したチューブをアルコールで消毒した後、大腸菌（MC1061株）を菌濃度104 個／ｍｌになるように懸濁した生理食塩水に浸漬し、24時間静置した。24時間後にチューブに付着した菌数を測定した。対照として抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブについても同様に操作した。その結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは137個であった。
【００３６】
実施例４
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化ヘキシル 1.4mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数 6）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.11ミリモルであった。
【００３７】
実施例５
実施例４に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬してチューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例３と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは 125個であった。
【００３８】
実施例６
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化オクチル 1.7mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数 8）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.30ミリモルであった。
【００３９】
実施例７
実施例６に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬して、チューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例３と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは 126個であった。
【００４０】
実施例８
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化デシル 2.1mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数10）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.16ミリモルであった。
【００４１】
実施例９
実施例８に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬して、チューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例３と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは71個であった。
【００４２】
実施例１０
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化ラウリル 2.4mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数12）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.18ミリモルであった。
【００４３】
実施例１１
実施例１０に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬して、チューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例２と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは38個であった。
【００４４】
実施例１２
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化ミリスチル 2.7mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数14）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.19ミリモルであった。
【００４５】
実施例１３
実施例１２に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬して、チューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例３と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは 151個であった。
【００４６】
実施例１４
実施例１に示したグラフト共重合体5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解後、臭化オクタデシル 3.3mlを加えて50℃で 4時間反応させた。飽和食塩水中に投じて沈殿させた後、水とエタノールで洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数18）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり0.24ミリモルであった。
【００４７】
実施例１５
実施例１４に示した抗菌性材料の10％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬して、チューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。実施例３と同様に実験した結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 534個、抗菌性材料を塗布したチューブでは 211個であった。
【００４８】
実施例１６
実施例１０に示した抗菌性材料の 1％溶液をカバーグラス上に滴下することによりカバーグラスに抗菌性材料あるいはポリ塩化ビニルまたはポリウレタンを塗布して乾燥した。材料を塗布した側が上になるようにカバーグラスを置き、その上に103 〜104 個／ｍｌの大腸菌または緑膿菌または黄色ブドウ球菌または表皮ブドウ球菌または腸球菌を含む血清または尿を滴下し、その上からもう一枚のカバーグラスを材料を塗布した側が下になるようにおいて菌液を挟みこんで、37℃で24時間放置した。カバーグラスを洗浄した後に寒天培地に張り付けて付着菌を転写し、培養した後にコロニーの形成の有無を判定した。その結果、ポリ塩化ビニルまたはポリウレタンを塗布したカバーグラスでは血清・尿にかかわらず全ての菌に対してコロニーが形成されたのに対し、抗菌性材料を塗布したカバーグラスでは全ての菌に対してコロニーが形成されなかった。
【００４９】
実施例１７
実施例１記載のＤＴＣ化ポリ塩化ビニル 160ｇを2500ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、400ｇのメトキシポリエチレングリコールメタクリレート（ポリエチレングリコール部分の平均重合度90）と 160ｇのジメチルアミノエチルメタクリレートを添加し、光源内部浸透型光反応装置中で１００Ｗ高圧水銀灯（ウシオ電機ＵＭ−１０２）を30℃で９．５時間照射することにより光グラフト重合を行なった。このグラフト共重合体の組成は重量比で塩化ビニル64％、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート21％、ジメチルアミノエチルメタクリレート15％であった。
【００５０】
実施例１８
実施例１７に示したグラフト共重合体30ｇをジメチルホルムアミド 300mlに溶解後、臭化ラウリル40mlを加えて60℃で18時間反応させた。水メタノール混合溶媒中に投じて沈殿させた後、洗浄・乾燥して長鎖のアルキル基（炭素数１２）を含む４級アンモニウム基を有する抗菌性材料を得た。４級アンモニウム基の導入量はグラフト共重合体 1ｇあたり 1ミリモルであった。
【００５１】
実施例１９
実施例１７に示した抗菌性材料の 3％溶液にポリウレタンのチューブを軸方向に浸漬してチューブに抗菌性材料を塗布して乾燥した。材料を塗布したチューブをアルコールで消毒した後、表皮ブドウ球菌を菌濃度104 個／ｍｌになるように懸濁した生理食塩水に浸漬し、24時間静置した。24時間後にチューブに付着した菌数を測定した。対照として抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブについても同様に操作した。その結果、付着菌数は、抗菌性材料を塗布していないポリウレタンチューブの場合は 967個、抗菌性材料を塗布したチューブでは 0個であった。
【００５２】
実施例２０
実施例１７に示した抗菌性材料の 3％溶液にスチレン−イソプレン合成ゴムのシートを長軸方向に浸漬してシートに抗菌性材料を塗布して乾燥した。乾燥後水中に浸して、爪で２０回擦っても剥がれることなくコーティングされていた。
【００５３】
【発明の効果】
本発明のグラフトポリマは、プラスチック製品、特に医療用具には容易に塗布でき、細菌が高濃度であっても良好な抗菌能を示し、その効果は長期間持続する。さらに、抗菌性能などを発現する官能基が共有結合されており、溶離することがないため、性能が長期間持続し、人体にも無害である。
Claims (25)
- 一般式（Ａ）
- 一般式（Ｉ）
- 該第四級アンモニウム基を含むモノマーが、０．１ミリモル以上含有されることを特徴とする請求項１または２記載のグラフトポリマー。
- 塩化ビニル含有ポリマーに、該第四級アンモニウム基を含む構成単位がグラフト重合されてなることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のグラフトポリマー。
- 該第四級アンモニウム基を含むモノマーおよび一般式（II）
- 該Ｒ4が、炭素数8〜12であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のグラフトポリマー。
- 請求項１〜６のいずれかに記載のポリマーを含有してなることを特徴とする医療用樹脂。
- 請求項１〜６のいずれかに記載のポリマーを含有してなることを特徴とする抗菌性樹脂。
- 医療用体内挿入用成型品に請求項１〜８のいずれかに記載のグラフトポリマーを被覆してなる医療用成型品。
- 該医療用体内挿入用成型品がポリウレタンからなる成型品であることを特徴とする請求項９記載の医療用成型品。
- 該医療用体内挿入用成型品が天然ゴムからなる成型品であることを特徴とする請求項９記載の医療用成型品。
- 該医療用体内挿入用成型品がシリコン樹脂からなる成型品であることを特徴とする請求項９記載の医療用成型品。
- 該医療用体内挿入用成型品がポリ塩化ビニルからなる成型品であることを特徴とする請求項９記載の医療用成型品。
- 該医療用体内挿入用成型品がポリアミドからなる成型品であることを特徴とする請求項９記載の医療用成型品。
- 該医療用体内挿入用成型品が合成ゴムからなる成型品であることを特徴とする請求項９記載の医療用成型品。
- 該医療用成型品がカテーテル、チューブ、シース、ステント、カフ、チューブコネクター、アクセスポート、排液バック、内視鏡カバーおよび血液回路から選ばれることを特徴とする請求項９〜１５のいずれかに記載の医療用成型品。
- 該医療用成型品が、抗菌性成型品であることを特徴とする請求項９〜１６のいずれかに記載の医療用成型品。
- 請求項１〜６のいずれかに記載のポリマーを含有してなることを特徴とする医療用成型品。
- ポリウレタンを混合してなる請求項１８記載の医療用成型品。
- 天然ゴムを混合してなる請求項１８記載の医療用成型品。
- シリコン樹脂を混合してなる請求項１８記載の医療用成型品。
- ポリ塩化ビニルを混合してなる請求項１８記載の医療用成型品。
- ポリアミドを混合してなる請求項１８記載の医療用成型品。
- 合成ゴムを混合してなる請求項１８記載の医療用成型品。
- 該医療用成型品がカテーテル、チューブ、シース、ステント、カフ、チューブコネクター、アクセスポート、排液バック、内視鏡カバーおよび血液回路から選ばれることを特徴とする請求項１８〜２４のいずれかに記載の医療用成型品。
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