JP3534306B2 - Methods and systems for diagnosis of Kawasaki disease - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、典型的川崎病およ
び非典型的(atypical)川崎病を含む川崎病の検出法に関
する。より具体的には、本発明は川崎病の診断のための
方法およびシステムに関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for detecting Kawasaki disease including typical Kawasaki disease and atypical Kawasaki disease. More specifically, the invention relates to methods and systems for diagnosis of Kawasaki disease.

【０００２】[0002]

【従来の技術】川崎病(以後、“ＫＤ”)は、最初に日本
で川崎富作により記載された。ＫＤは、特に５歳以下の
子供に発症する、急性全身性脈管炎である。本疾病は、
長期の熱、赤味ならびに手および足の硬化浮腫ならびに
炎症の複数の臨床的および生化学的特徴および最も一般
的に冠状動脈異常(以後、“ＣＡＡ”)の合併症により特
徴付けられる。ＫＤは、全ての人種背景の子供で世界中
で認識されている。１２５,０００を超える例が、１９
９４年の最後までに報告されている(Shulman et al., K
awasaki Disease, Pediatric Rheumatology, 42：1205-
1222, 1995)；日本での年間の発症例は、５歳以下の子
供１００,０００人当り６７人である；台湾では、この
数は５歳以下の子供１００,０００人当り３２人と概算
される。米国では、発症例は年間３,０００から５,００
０の範囲である。本疾病は、最も一般的に急性冠状動脈
障害として証明されている。未処置で放置すると、重篤
な合併症および死をもたらし得る。BACKGROUND OF THE INVENTION Kawasaki Disease (hereinafter "KD") was first described in Japan by Tomisaku Kawasaki. KD is an acute systemic vasculitis that develops especially in children under the age of five. This disease is
It is characterized by multiple clinical and biochemical features of long-term fever, redness and sclerotic edema and inflammation of the hands and feet, and most commonly by complications of coronary artery abnormalities (hereinafter "CAA"). KD is recognized worldwide in children of all racial backgrounds. 19 cases with over 125,000
Reported by the end of 1994 (Shulman et al., K
awasaki Disease, Pediatric Rheumatology, 42: 1205-
1222, 1995); 67 cases per 100,000 children under the age of 5 in Japan; in Taiwan this number is estimated to be 32 per 100,000 children under the age of 5. It In the United States, cases are 3,000 to 5,000 per year.
The range is 0. The disease is most commonly documented as an acute coronary artery disorder. Leaving untreated can lead to serious complications and death.

【０００３】現在、ＫＤの診断の特異的試験は存在しな
い。病因が不明確なままであるため、初期の段階での明
確なＫＤの診断は非常に困難である。ＫＤの疫学的およ
び臨床的性質に基づいて、ＫＤは同定されいない感染性
作用因子によりもたらされ得ることが示されるが、ＫＤ
は一定の遺伝的素因の個体において免疫介在症候群を導
くことが確認されている。Currently, there is no specific test for the diagnosis of KD. The diagnosis of definite KD in the early stages is very difficult because the etiology remains unclear. Based on the epidemiological and clinical properties of KD, it has been shown that KD may be caused by an unidentified infectious agent.
Has been identified to lead to immune-mediated syndromes in individuals with certain genetic predispositions.

【０００４】ＫＤは、５日以上続く熱、結膜充血、唇お
よび口腔粘膜の変化、末梢四肢の変化、皮膚発疹および
頸部リンパ節症を含む６個の症状のうち５個の同定によ
り臨床的に診断される(Morens DM. et al., National S
urveillance of Kawasaki Disease.Pediatrics 65：21-
258, 1980)。通常、６個の症状のうち５個がＫＤの決定
の基準と見なされる。KD is clinical by the identification of 5 out of 6 symptoms including fever lasting 5 days or longer, conjunctival hyperemia, changes in lip and oral mucosa, changes in peripheral extremities, skin rash and cervical lymphadenopathy. (Morens DM. Et al., National S
urveillance of Kawasaki Disease.Pediatrics 65: 21-
258, 1980). Usually, 5 out of 6 symptoms are considered as the criteria for determining KD.

【０００５】臨床的顕示の種々の重症度および不定の様
相のため、ＫＤに罹患しているある患者において、特徴
的な冠状動脈異常が、ＫＤの基準に合わない病気の発症
の後に出現し、非典型的川崎病(ＡＫＤ)と呼ばれる(Row
ley et al., Incomplete Kawasaki Disease with Coron
ary Artery Involvement. Eur. J. Pediatr, 151：577-
580, 1992)。ＡＫＤの診断は、これらの患者が、６個の
症状のうち３個か４個しか有しないため、困難である。
実際、ＫＤの決定の全ての基準に合わせるのは、ＡＫＤ
の発見には厳しすぎ、心筋梗塞または突然死の続発症を
もたらす。冠状動脈脈管炎の全ての患者は、４個以下の
症状を有する(Boven et al., AtypicalKawasaki Diseas
e Citation：An Often Missed Diagnosis；(Joffe et a
l., Atypical and Complicated Kawasaki Disease in I
nfants, Do We Need Criteria?,West J Med, 162：322-
327, 1995)。冠状動脈異常(ＣＡＡ)は、回復段階の間の
心臓病による突然死をもたらし得るため、ＫＤに付随す
る最も特徴的で恐ろしい合併症である(Syed et al., Co
ronary Artery Aneurysm：A Review, Progress in Card
iovascular Diseases, 40:77-87, 1997)。ある場合アス
ピリンと組合わせる静脈内免疫グロブリン(ＩＶＩＧ)で
の初期治療は、急性相のＣＡＡの発生率を減少させるの
に有効であることが判明した(Furusho et al., Japanes
e Gamma Globulin Trials for Kawasaki Disease, In S
hulman ST, ed, Kawasaki Disease.New York：Alan R L
iss Inc. pp.425-432, 1986; Newburger et al., The T
reatment of Kawasaki Syndrome With Intravenous Gam
ma Globulin. N Eng J Med315:341-347, 1986)。Because of the varying degrees of clinical manifestation and indefinite aspects, in some patients with KD, characteristic coronary artery abnormalities appear after the onset of a disease that does not meet the criteria for KD, Called Atypical Kawasaki Disease (AKD) (Row
ley et al., Incomplete Kawasaki Disease with Coron
ary Artery Involvement. Eur. J. Pediatr, 151: 577-
580, 1992). Diagnosis of AKD is difficult because these patients have only 3 or 4 out of 6 symptoms.
In fact, it is AKD that meets all the criteria of KD's decision.
Is too harsh to detect, resulting in sequelae of myocardial infarction or sudden death. All patients with coronary vasculitis have less than 4 symptoms (Boven et al., Atypical Kawasaki Diseas
e Citation: An Often Missed Diagnosis ； (Joffe et a
l., Atypical and Complicated Kawasaki Disease in I
nfants, Do We Need Criteria ?, West J Med, 162: 322-
327, 1995). Coronary artery abnormalities (CAA) are the most characteristic and horrifying complications associated with KD because they can lead to sudden death from heart disease during the recovery phase (Syed et al., Co
ronary Artery Aneurysm: A Review, Progress in Card
iovascular Diseases, 40: 77-87, 1997). Initial treatment with intravenous immunoglobulin (IVIG) in some cases in combination with aspirin has been shown to be effective in reducing the incidence of acute phase CAA (Furusho et al., Japanes.
e Gamma Globulin Trials for Kawasaki Disease, In S
hulman ST, ed, Kawasaki Disease.New York: Alan RL
iss Inc. pp.425-432, 1986; Newburger et al., The T
reatment of Kawasaki Syndrome With Intravenous Gam
ma Globulin. N Eng J Med 315: 341-347, 1986).

【０００６】抗腫瘍壊死因子モノクローナル抗体を使用
した患者のＫＤの診断を確認する方法は、ＵＳＰ５,０
７５,２３６に記載された。更に、ＵＳＰ５,２８６,６
２３は、免疫アッセイまたはＶβ２またはＶβ８.１を
発現するｍＲＮＡを測定することにより、Ｖβ２または
Ｖβ８.１のレベルを決定するために、患者から取った
サンプルを含むＴ細胞レセプターをアッセイすることを
含む、患者におけるＫＤの可能性をスクリーニングする
方法を提供した。毒素ショック症候群毒素−１(ＴＳＳ
Ｔ−１)に特異的に結合する抗体を使用した、患者のＫ
Ｄの可能性のスクリーニング法は、ＵＳＰ５４７０７１
６に記載された。しかし、上記の引用文献の方法は、い
ずれも、これらの既知の方法で検出する物質が、また他
の疾病に罹患している患者に存在するため、ＫＤの厳密
な診断または検出を提供しない。A method for confirming the diagnosis of KD in a patient using an anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody is disclosed in USP 5.0.
75,236. In addition, USP 5,286,6
23 comprises assaying T cell receptors including a sample taken from a patient to determine the level of Vβ2 or Vβ8.1, by immunoassay or measuring mRNA expressing Vβ2 or Vβ8.1 , Provided a method of screening for KD potential in patients. Toxin shock syndrome toxin-1 (TSS
K of a patient using an antibody that specifically binds to T-1)
A screening method for the possibility of D is described in USP 547071.
6 are described. However, none of the methods of the above cited references provide a rigorous diagnosis or detection of KD, because the substances detected by these known methods are also present in patients suffering from other diseases.

【０００７】上記のように、ＫＤまたはＡＫＤの処置の
戦術を初期に決定できるように、初期段階でＫＤおよび
ＡＫＤを診断するための有効で特異的な方法を発見する
緊急で、非常に重要な必要性がある。As mentioned above, it is an urgent and very important finding of an effective and specific method for diagnosing KD and AKD at an early stage so that the tactics for the treatment of KD or AKD can be decided early. There is a need.

【０００８】[0008]

【発明の要約】本発明の一つの目的は、患者のハプトグ
ロビン(Ｈｐ)の血中レベル対アポリポタンパク質Ａ１
(Ａ１)の血中レベルの比率を指数として使用した、川崎
病(ＫＤ)の疑いのある患者のＫＤを診断する方法の提供
である。SUMMARY OF THE INVENTION One object of the present invention is to measure blood levels of haptoglobin (Hp) in patients versus apolipoprotein A1.
The present invention provides a method for diagnosing KD in a patient suspected of having Kawasaki disease (KD), using the ratio of the blood level of (A1) as an index.

【０００９】特に、請求している本発明は、 (ａ)Ａ値を得るための、患者のハプトグロビン(Ｈｐ)の
血中レベル(ｗ／ｖ)の測定； (ｂ)Ｂ値を得るための、患者のアポリポタンパク質Ａ１
(Ａｐｏ Ａ１)の血中レベル(ｗ／ｖ)の測定； (ｃ)指数としてのＡ／Ｂの計算； (ｄ)(ｃ)段階で得た指数Ａ／Ｂとカットオフ値(限界値)
との比較、ここでカットオフ値を基本にして、陽性予測
値(ＰＰＶ)は７０％より高い；そして (ｅ)指数がカットオフ値より高い場合、患者をＫＤに罹
患しているとして診断することを含む、ＫＤの疑いのあ
る患者の川崎病(ＫＤ)の診断法を提供する。In particular, the claimed invention is (a) measuring blood levels (w / v) of haptoglobin (Hp) in a patient to obtain an A value; (b) obtaining a B value. , Patient apolipoprotein A1
Measurement of blood level (w / v) of (Apo A1); (c) Calculation of A / B as index; (d) Index A / B obtained in step (c) and cutoff value (limit value)
And a positive predictive value (PPV) higher than 70%, based on the cutoff value; and (e) an index higher than the cutoff value, diagnoses the patient as having KD A method for diagnosing Kawasaki disease (KD) in a patient suspected of having KD is provided.

【００１０】本発明の他の目的は、ハプトグロビンの表
現型を使用した、ＫＤの初期の処置の戦術を決定するた
めの、ＫＤの疑いのある患者の、非典型的(変態性)また
は典型的川崎病の診断法の提供である。本発明はまた、
ＫＤの疑いのある患者のＫＤおよび／またはＡＫＤのを
診断するためのシステムを提供する。Another object of the invention is to use the haptoglobin phenotype to determine the atypical (metamorphic) or typical of KD suspected patients to determine the tactics of early treatment of KD. It is the provision of a diagnostic method for Kawasaki disease. The present invention also provides
Provided is a system for diagnosing KD and / or AKD in a patient suspected of having KD.

【００１１】 ［図面の簡単な説明］ 図１はＫＤ患者のハプトグロビンの表現型を示す。図２
(ａ)は、ＫＤの疑いの有る患者が発熱した日数および患
者で提示されるＨｐの表現型を示す。図２(ｂ)は、Ｈｐ
表現型が各々Ｈｐ２−２およびＨｐ２−１＋Ｈｐ１−１
である患者のＨｐレベルを示す。BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 shows the phenotype of haptoglobin in KD patients. Figure 2
(a) shows the days of fever in patients with suspected KD and the phenotype of Hp presented by the patients. Figure 2 (b) shows Hp
Phenotypes are Hp2-2 and Hp2-1 + Hp1-1, respectively
Shows the Hp level of the patient.

【００１２】一つの態様において、本発明は、患者のハ
プトグロビン(Ｈｐ)の血中レベル(重量／容量)対アポリ
ポタンパク質Ａ１(Ａｐｏ １)の血中レベル(重量／容
量)の比率を指数として使用した、川崎病(ＫＤ)の疑い
のある患者のＫＤを診断する方法の提供である。In one embodiment, the present invention uses the ratio of the blood level (weight / volume) of haptoglobin (Hp) to the blood level (weight / volume) of apolipoprotein A1 (Apo 1) in a patient as an index. The present invention also provides a method for diagnosing KD in a patient suspected of having Kawasaki disease (KD).

【００１３】驚くべきことに、ハプトグロビン(Ｈｐ)の
血中レベル(重量／容量)対アポリポタンパク質ＡＩ(Ａ
ｐｏ ＡＩ)の血中レベル(重量／容量)の比率が、ＫＤ
の診断の指数として使用できることが、本発明により判
明した。Surprisingly, blood levels (weight / volume) of haptoglobin (Hp) versus apolipoprotein AI (A
The blood level (weight / volume) ratio of po AI is KD
It was found by the present invention that it can be used as an index for the diagnosis of.

【００１４】ハプトグロビン(Ｈｐ)は、ヒトおよび他の
哺乳類の血液のような殆どの体液に存在するヘモグロビ
ン結合急性相タンパク質である。患者のＨｐの血中レベ
ルは、患者が炎症、異なる病因の感染、外傷、組織障害
および悪性増殖に罹患している時増加するが、患者が溶
血状態および重症肝細胞欠乏にある時、減少する。従っ
て、Ｈｐの血中レベルの変化は、種々の病理学的状態に
ある患者の診断および／または処置の効果の評価に使用
できる(Dobryszycka W. 1997, Biological Funcitons o
f Haptoglobin-New Pieces to an Old Puzzle, Eur J C
lin Chem ClinBiochem；35：647-654)。Haptoglobin (Hp) is a hemoglobin-binding acute phase protein that is present in most body fluids such as blood of humans and other mammals. Blood levels of Hp in a patient increase when the patient suffers from inflammation, infection of different etiologies, trauma, tissue damage and malignant growth, but decreases when the patient is in a hemolytic condition and severe hepatocyte deficiency . Thus, changes in blood levels of Hp can be used to assess the effectiveness of diagnosis and / or treatment of patients with various pathological conditions (Dobryszycka W. 1997, Biological Funcitons.
f Haptoglobin-New Pieces to an Old Puzzle, Eur JC
lin Chem ClinBiochem; 35: 647-654).

【００１５】Ｈｐのレベルは、比濁アッセイを使用して
測定できる。アッセイは感受性であり、２.５−７.４％
の変化の係数(ＣＶ)の範囲のラン内精度および７.０(Ｃ
Ｖ)のラン間精度を示す(Lente et al., Evaluation of
a Nephelometric Assay forHaptoglobin and its Clini
cal Useness)。The level of Hp can be measured using a nephelometric assay. The assay is sensitive, 2.5-7.4%
Accuracy within the range of the coefficient of change (CV) and 7.0 (C
V) shows the accuracy between runs (Lente et al., Evaluation of
a Nephelometric Assay for Haptoglobin and its Clini
cal Useness).

【００１６】アポリポタンパク質ＡＩ(Ａｐｏ ＡＩ)
は、９５％より高い量で高密度コレステロールを含む血
中の主要タンパク質である。Ａｐｏ ＡＩはまた比濁ア
ッセイにより測定できる。Apolipoprotein AI (Apo AI)
Is a major protein in blood containing high density cholesterol in an amount higher than 95%. Apo AI can also be measured by a nephelometric assay.

【００１７】他の疾病に罹患している患者と比較して、
ＫＤに罹患している患者は、Ｈｐの有意に増加したレベ
ルおよびＡｐｏ ＡＩの有意に減少したレベルを有する
ことが驚くべきことに判明した。従って、本発明におい
て、ＨＰの血中レベルとＡｐｏ Ａ１の血中レベルの比
率(Ｈｐ／Ａｐｏ ＡＩ)が指数として使用できると結論
付けている。本発明に従って、本比率を使用したＫＤの
診断法は非常な特異性を有する。Compared to patients suffering from other diseases,
It was surprisingly found that patients suffering from KD have significantly increased levels of Hp and significantly decreased levels of Apo AI. Therefore, it is concluded in the present invention that the ratio between the blood level of HP and the blood level of Apo A1 (Hp / Apo AI) can be used as an index. According to the invention, the diagnostic method of KD using this ratio has great specificity.

【００１８】特に、ＫＤの疑いの有る患者の川崎病(Ｋ
Ｄ)の診断法は： (ａ)Ａ値を得るための、患者のハプトグロビン(Ｈｐ)の
血中レベル(ｗ／ｖ)の測定； (ｂ)Ｂ値を得るための、患者のアポリポタンパク質ＡＩ
(Ａｐｏ ＡＩ)の血中レベル(ｗ／ｖ)の測定； (ｃ)指数としてのＡ／Ｂの計算； (ｄ)(ｃ)段階で得た指数Ａ／Ｂとカットオフ値との比
較、ここでカットオフ値を基本にして、陽性予測値(Ｐ
ＰＶ)は７０％より高い；そして (ｅ)指数がカットオフ値より高い場合、患者をＫＤに罹
患しているとして診断することを含む。In particular, Kawasaki disease (K
The diagnostic method of D) is: (a) measurement of the blood level (w / v) of the patient's haptoglobin (Hp) to obtain the A value; (b) the patient's apolipoprotein AI to obtain the B value.
(Apo AI) blood level (w / v) measurement; (c) calculation of A / B as index; (d) comparison of index A / B obtained in step (c) with cutoff value, Based on the cutoff value, the positive predictive value (P
PV) is higher than 70%; and (e) if the index is higher than the cut-off value, this includes diagnosing the patient as suffering from KD.

【００１９】本発明の診断試験の精度を確認するため
に、本発明の方法のおよび陽性預言的値(ＰＰＶ)への特
異的、感受性を、引用して包含させるゴールド・スタン
ダード法(Charron et al., Diagnostic Value of Elect
rocardiography and Echocardiography for Familial H
ypertrophic Cardiomyopathy in a Genotyped Adult Po
pulation, Circulation Vol. 96, No. 1, pp. 214-219,
1997)により評価する。To confirm the accuracy of the diagnostic test of the present invention, the Gold Standard method (Charron et al), which incorporates by reference the specificity and sensitivity of the method of the present invention and to positive prophetic value (PPV). ., Diagnostic Value of Elect
rocardiography and Echocardiography for Familial H
ypertrophic Cardiomyopathy in a Genotyped Adult Po
pulation, Circulation Vol. 96, No. 1, pp. 214-219,
1997).

【００２０】本発明に従って、カットオフ値は、陽性予
測値(ＰＰＶ)の計算により決定できる。ＰＰＶは患者の
陽性試験の予測値である。例えば、患者の試験のＰＰＶ
が７０％より高い場合、患者がＫＤに罹患している可能
性は７０％より高いことを意味する。実施例１の表２に
示すように、カットオフ値が２.０である時、ＰＰＶは
７０％より高いことが判明した。本発明に従って、カッ
トオフ値は２.０(ＰＰＶは７０％より高い)、好ましく
は３.０(ＰＰＶは９０％より高い)、および最も好まし
くは３.５(ＰＰＶは９５％より高い)である。According to the invention, the cutoff value can be determined by calculating the positive predictive value (PPV). PPV is the predictive value of a patient's positive test. For example, the PPV of a patient trial
Is higher than 70%, it means that the patient is more likely to have KD. As shown in Table 2 of Example 1, it was found that the PPV was higher than 70% when the cutoff value was 2.0. In accordance with the present invention, the cutoff value is 2.0 (PPV is higher than 70%), preferably 3.0 (PPV is higher than 90%), and most preferably 3.5 (PPV is higher than 95%). is there.

【００２１】本発明に従って、ＫＤは急性段階の患者の
３−１０日以内のように、好ましくは５−７日に、およ
び理論的には疾病の最初の日のように、初期に診断でき
る。本発明は、ＫＤの診断の単純で、簡単で経済的であ
り、感受性の方法である。According to the present invention, KD can be diagnosed early, such as within 3-10 days, preferably 5-7 days, and theoretically the first day of illness in patients in the acute stage. The present invention is a simple, easy, economical, and sensitive method of diagnosing KD.

【００２２】本発明の方法に従って、Ｈｐのレベルおよ
びＡｐｏ Ａ１のレベルは、体液サンプル、好ましくは
血液サンプルで測定できる。好ましくは、サンプル中の
ＨｐおよびＡｐｏ ＡＩのレベルは重量／容量(ｗ／ｖ)
で示す。ＫＤの診断は、ＫＤの疑いのある患者のＨｐお
よびＡｐｏ ＡＩのレベルの測定、指数としての比率
(Ｈｐ／Ａｐｏ ＡＩ)の計算、およびカットオフ値と比
率の比較により行い、比率がカットオフ値より高い場
合、ＫＤに罹患しているとして患者を診断する。According to the method of the present invention, the levels of Hp and Apo A1 can be measured in a body fluid sample, preferably a blood sample. Preferably, the levels of Hp and Apo AI in the sample are weight / volume (w / v)
Indicate. Diagnosis of KD is a measure of Hp and Apo AI levels in patients suspected of KD, ratio as an index
By calculating (Hp / Apo AI) and comparing the cutoff value with the ratio, if the ratio is higher than the cutoff value, the patient is diagnosed as suffering from KD.

【００２３】他の態様において、本発明は、ハプトグロ
ビン(Ｈｐ)の表現型を使用した、ＫＤの処置の戦術を決
定するための、ＫＤの疑いのある患者の、非典型的また
は典型的川崎病の診断法を提供する。本方法は、患者の
ハプトグロビン(Ｈｐ)の表現型の同定、上記段階で同定
したハプトグロビン(Ｈｐ)の表現型を基本にした、ＫＤ
の初期の治療の戦術の決定を含む。In another aspect, the present invention provides an atypical or typical Kawasaki disease of a patient suspected of KD for determining a tactic for treatment of KD using a haptoglobin (Hp) phenotype. To provide a diagnostic method. This method is based on the phenotype of haptoglobin (Hp) of a patient, based on the haptoglobin (Hp) phenotype identified in the above step.
Including early therapeutic tactical decisions.

【００２４】ハプトグロビン(Ｈｐ)は遺伝的多形性を示
す。３つの主な表現型(フェノタイプ)は、Ｈｐ１-１、
Ｈｐ２-１およびＨｐ２-２として名付けられ、２つの対
立遺伝子はＨｐ１およびＨｐ２である。Ｈｐ多形性は、
免疫応答ならびに自己免疫および炎症疾患に関係すると
思われている(Angloisl et al., 1996, Biological and
Clinical Significance of Haptoglobin Polymorphism
in Humans)。ハプトグロビンの生物学的および臨床的
な意義は、本質的に、ハプトグロビンとヘモグロビンと
の反応、ヘモグロビン刺激性脂質過酸化(peroxidation)
に対する酸化防止作用およびプロスタグランジン合成に
おける阻害効果が含まれる(DobryszyckaW., Biological
Functions of Haptoglobin-New Pieces to an Old Puz
zle, Eur J Clin Chem Clin Biochem 1997；35：647-65
4)。しかし、従前の技術では、ハプトグロビンとＫＤの
関係は開示されていない。Haptoglobin (Hp) exhibits genetic polymorphism. The three main phenotypes (phenotypes) are Hp1-1,
Named as Hp2-1 and Hp2-2, the two alleles are Hp1 and Hp2. Hp polymorphism is
It is thought to be involved in the immune response and autoimmune and inflammatory diseases (Angloisl et al., 1996, Biological and
Clinical Significance of Haptoglobin Polymorphism
in Humans). The biological and clinical significance of haptoglobin is essentially the reaction of haptoglobin with hemoglobin, hemoglobin-stimulated lipid peroxidation.
And its inhibitory effect on prostaglandin synthesis (Dobryszycka W., Biological
Functions of Haptoglobin-New Pieces to an Old Puz
zle, Eur J Clin Chem Clin Biochem 1997; 35: 647-65
Four). However, the related art does not disclose the relationship between haptoglobin and KD.

【００２５】通常、不定型ＫＤは、疾患(illness)初日
から、７日内には見られず、患者は臨床的に診断され、
そのため、ＫＤ処置のストラテジーを早期に決定するこ
とができない。驚くべきことに、本発明により、Ｈｐの
表現型は、ＫＤ内のＣＡＡ形成に付随することがわかっ
た。即ち、殆どのＨｐ２-２患者は、定型ＫＤとして臨
床的に診断され、殆どのＨｐ２-１およびＨｐ１-１患者
は、不定型ＫＤとして臨床的に診断された。ＫＤの疑い
のある患者において、Ｈｐの表現型がＨｐ２-１または
Ｈｐ１-１であるならば、患者のＫＤ処置は疾患初日か
ら、７日内に決定され、ＣＡＡ形成を防止できることを
示唆する。Usually, atypical KD is not seen within 7 days from the first day of illness, and the patient is clinically diagnosed,
Therefore, the strategy for KD treatment cannot be determined early. Surprisingly, the present invention revealed that the Hp phenotype was associated with CAA formation within KD. That is, most Hp2-2 patients were clinically diagnosed as atypical KD and most Hp2-1 and Hp1-1 patients were clinically diagnosed as atypical KD. If the phenotype of Hp is Hp2-1 or Hp1-1 in patients with suspected KD, then KD treatment of the patient is determined within 7 days from the first day of disease, suggesting that CAA formation can be prevented.

【００２６】本発明の開示は、急性段階のＨｐレベルが
Ｈｐの表現型に基づき変化することである。Ｈｐの表現
型の同定に基づき、小児科医は、ＩＶＩＧ治療のよう
な、ＫＤ治療のストラテジーを早期に決定し得、またＫ
Ｄ処置のタイミングを決定し得、ＣＡＡを防止し得る。
本発明に示すとおり、たとえ患者がＡＫＤであると診断
されても、Ｈｐ対立遺伝子を有する患者でＣＡＡを患う
ケースを４８.１％から８.３％に減少させることがで
き、ＫＤ処置を早期に決定できた。The disclosure of the present invention is that Hp levels in the acute phase change based on the Hp phenotype. Based on the phenotypic identification of Hp, pediatricians can determine KD treatment strategies early, such as IVIG treatment, and
The timing of D treatment may be determined and CAA may be prevented.
As shown in the present invention, even if a patient is diagnosed with AKD, the number of cases with CAA in patients with Hp allele can be reduced from 48.1% to 8.3%, and KD treatment can be performed early. I was able to decide.

【００２７】ある実施態様では、本発明は、ＫＤの疑い
のある患者のＫＤおよび／またはＡＫＤの診断システム
を提供する。本発明のシステムには、以下の事項が含ま
れる。 (ａ）当該患者におけるハプトグロビン(Ｈｐ)のレベル
(ｗ／ｖ)を測定し、Ａ値を得る方法、(ｂ)当該患者にお
けるアポリポタンパク質ＡＩ(Ａｐｏ ＡＩ)のレベル(ｗ
／ｖ)を測定し、Ｂ値を得る方法、(ｃ)指標としてＡ／
Ｂの比を算出し、次いで、指標Ａ／Ｂをカットオフ値
(カットオフ値に基づくと、陽性予測値(ＰＰＶ)は７０
％よりも高くなる。)と比較し、指標(Ａ／Ｂ)がカット
オフ値よりも高ければ、当該患者をＫＤ患者と診断する
方法。In one embodiment, the present invention provides a diagnostic system for KD and / or AKD in a patient suspected of having KD. The system of the present invention includes the following items. (a) Haptoglobin (Hp) level in the patient
(w / v) to obtain an A value, (b) apolipoprotein AI (Apo AI) level (w
/ V) to obtain the B value, (c) A / as an index
The ratio of B is calculated, and then the index A / B is set as the cutoff value.
(Based on the cutoff value, the positive predictive value (PPV) is 70
Higher than%. )) And the index (A / B) is higher than the cutoff value, the patient is diagnosed as a KD patient.

【００２８】本発明により、ＨｐおよびＡｐｏ ＡＩを
それぞれ検出する方法(ＨｐおよびＡｐｏ ＡＩレベルを
同定および／または測定することを含む)には、Ｈｐに
特異的なリガンドを用いる結合アッセイまたはＡｐｏ
ＡＩに特異的なリガンドを用いる結合アッセイのような
もの、それぞれを含む。さらに好ましくは、リガンド
は、ポリクローナル抗体であり、最も好ましくは、モノ
クローナル抗体である。ＨｐまたはＡｐｏ ＡＩに特異
的なポリクローナルおよび／またはモノクローナル抗体
は当分野に既知の標準的技術により調製することができ
る。モノクローナル抗体を調製する方法には、任意の融
合技術を通じて所望の特異性(ＨｐおよびＡｏｐ ＡＩと
の反応性)を有する抗体を作成できる不滅のセルライン
を調製すること、および高い反応性および特異性を有す
るハイブリドーマを得ること、およびハイブリドーマコ
ロニーの上清からモノクローナル抗体を得ることを含
む。ポリクローナル抗体は商業的に利用することができ
る(Calbiochem Inc., USAなど)。According to the present invention, methods for detecting Hp and Apo AI, respectively, including identifying and / or measuring Hp and Apo AI levels, include binding assays using Hp-specific ligands or Apo AI.
Such as binding assays using ligands specific for AI, each. More preferably, the ligand is a polyclonal antibody, most preferably a monoclonal antibody. Polyclonal and / or monoclonal antibodies specific for Hp or Apo AI can be prepared by standard techniques known in the art. Methods for preparing monoclonal antibodies include preparing immortal cell lines capable of producing antibodies with the desired specificity (reactivity with Hp and Aop AI) through any fusion technique, and high reactivity and specificity. And obtaining a monoclonal antibody from the supernatant of the hybridoma colony. Polyclonal antibodies are commercially available (Calbiochem Inc., USA etc.).

【００２９】任意の既知のまたは通常の、ＨｐまたはＡ
ｐｏ ＡＩを検出する方法を本発明において使用するこ
とができる。好ましい実施態様において、ＨｐまたはＡ
ｐｏＡＩのレベルは、固体支持体に固定化した抗体を用
いるアッセイにより、測定することができる。次いで、
結合したＨｐまたはＡｐｏ ＡＩは、レポーターを含む
検出試薬を用い検出し得る。適当な検出試薬には、固定
化抗体-Ｈｐ／Ａｐｏ ＡＩ複合体と結合し、検出するこ
とができる任意の化合物を含む。好ましいレポーターに
は、酵素、基質、補因子、阻害剤、色素、放射能物質、
発光物質および蛍光物質を含む。結合試薬とレポーター
の結合は、当分野に既知の標準的方法を用い行い得る。
通常の結合試薬も商業的に利用し得る。Any known or usual Hp or A
Methods of detecting po AI can be used in the present invention. In a preferred embodiment, Hp or A
The level of poAI can be measured by an assay using an antibody immobilized on a solid support. Then
Bound Hp or Apo AI can be detected using a detection reagent containing a reporter. Suitable detection reagents include any compound capable of binding and detecting the immobilized antibody-Hp / Apo AI complex. Preferred reporters include enzymes, substrates, cofactors, inhibitors, dyes, radioactive substances,
It includes a luminescent material and a fluorescent material. Coupling of the binding reagent and the reporter can be done using standard methods known in the art.
Conventional binding reagents are also commercially available.

【００３０】次いで、検出試薬を、固定化抗体-Ｈｐ／
Ａｐｏ ＡＩ複合体と十分な時間インキュベーション
し、結合したＨｐ／Ａｐｏ ＡＩを検出する。次いで、
結合してない検出試薬を取り除き、結合した検出試薬
を、レポーター基を用い検出する。レポーター検出に用
いる方法は、レポーターの性質に依存する。放射能物質
の場合、シンチレーション・カウンティングまたは放射
能写真法が通常適当である。分光器方法を用い、色素、
発光基および蛍光基を検出し得る。レポーターとしての
酵素は、基質を加え、その後、その産物を分光器または
他の分析により、通常検出し得る。Then, the detection reagent was immobilized antibody-Hp /
Incubate with Apo AI complex for sufficient time to detect bound Hp / Apo AI. Then
Unbound detection reagent is removed and the bound detection reagent is detected using a reporter group. The method used to detect the reporter depends on the nature of the reporter. For radioactive materials, scintillation counting or radiography is usually appropriate. Using the spectroscopic method,
Luminescent and fluorescent groups can be detected. The enzyme as a reporter can usually detect the product by adding a substrate followed by spectroscopic or other analysis.

【００３１】固体支持体は、当業者に既知であり、抗体
が結合し得る任意の固体物質であり得る。例えば、固体
支持体は、マイクロタイタープレートにおけるテストウ
ェルまたはニトロセルロースもしくは他の適当な膜であ
り得る。他に、支持体は、ガラスのようなビーズまたは
ディスク、ガラス繊維、ラテックス、またはポリスチレ
ンもしくは塩化ポリビニルのようなプラスチック物質で
ある。The solid support can be any solid material known to those of ordinary skill in the art to which an antibody can be attached. For example, the solid support can be a test well in a microtiter plate or nitrocellulose or other suitable membrane. Alternatively, the support is a bead or disc such as glass, fiberglass, latex, or a plastic material such as polystyrene or polyvinyl chloride.

【００３２】抗体は、当分野に既知の様々な技術を用い
固体支持体に結合し得る。本発明のとおり、本明細書で
使用する“結合する”という語は、非共有結合的会合
(吸着のような)および共有結合的結合(直接結合または
架橋試薬となり得る)の両方をいう。The antibody may be attached to a solid support using various techniques known in the art. As used herein, the term "bind" as used herein refers to non-covalent association.
It refers to both (such as adsorption) and covalent binding (which can be direct binding or cross-linking reagents).

【００３３】特定の実施態様では、アッセイは、免疫吸
着剤と結合した酵素(ＥＬＩＳＡ)である。アッセイは、
最初に、固体支持体上に固定化された抗体とサンプルを
接触させる。そのためサンプル内のＨｐおよびＡｐｏ
ＡＩは固定化抗体と結合することができる。結合してい
ないサンプルを、固定化抗体から取り除き、固定化抗体
-Ｈｐ／Ａｐｏ ＡＩ複合体と結合できる検出試薬を加え
る。In a particular embodiment, the assay is an enzyme linked to an immunosorbent (ELISA). The assay is
First, the sample is contacted with the antibody immobilized on the solid support. Therefore, Hp and Apo in the sample
AI can bind to the immobilized antibody. Remove unbound sample from immobilized antibody
-Add a detection reagent capable of binding the Hp / Apo AI complex.

【００３４】他の実施態様では、本発明は、ＫＤの疑い
のある患者においてＡＫＤまたはＫＤを診断し、早期に
ＫＤ処置のストラテジーを決定するシステムであって、
患者のＨｐ表現型を同定する方法(もし患者のＨｐ表現
型がＨｐ２-１またはＨｐ１-１ならば、患者のＫＤ処置
が疾患初日から７日内に決定され、ＣＡＡ形成を防止で
きることを示唆する)を含むシステムを提供する。Ｈｐ
の表現型を同定する方法は、表現型Ｈｐ１-１、Ｈｐ１-
２およびＨｐ２-２を同定するための、Ｈｐα２サブユ
ニットおよびＨｐα１サブユニットに特異的なリガンド
を用いる結合アッセイなどを含む。ハプトグロビンの表
現型はまた、ドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)ゲル電気
泳動またはポリアクリルアミドゲルの等電点電気泳動の
ような当分野に既知の方法の後、上記のようにＨｐα１
またはＨｐα２サブユニットに特異的な抗体を用いてイ
ムノブロットすることにより、決定できる。In another embodiment, the present invention is a system for diagnosing AKD or KD in a patient suspected of having KD and for determining an early KD treatment strategy,
A method of identifying a patient's Hp phenotype (if the patient's Hp phenotype is Hp2-1 or Hp1-1, suggests that the patient's KD treatment can be determined within 7 days from the first day of disease, preventing CAA formation) A system including is provided. Hp
The method of identifying the phenotype of Hp1-1, Hp1-1-
2 and Hp2-2 are identified, including binding assays using ligands specific for the Hpα2 and Hpα1 subunits. The haptoglobin phenotype can also be determined by methods known in the art such as sodium dodecyl sulfate (SDS) gel electrophoresis or polyacrylamide gel isoelectric focusing, followed by Hpα1 as described above.
Alternatively, it can be determined by immunoblotting using an antibody specific to the Hpα2 subunit.

【００３５】以下に実施例を、例示により提供するが、
これらに制限するものではない。The following examples are provided by way of illustration,
It is not limited to these.

【００３６】実施例 実施例１ Ｈp／Ａpo ＡＩの比率を使用することによる
ＫＤの診断 試料収集 ＫＤの診断は、Ｄepartment of Ｐesliatyies of Ｋaoh
siung Ｍedical Ｃollage，台湾によるＣenter of Ｄis
ease Ｃontrol(ＣＤＣ，Ｍorensら，1980)(Ｍorensら，
Ｐediatrics ６５：２１，1980)で確立された臨床基準
に基づいた。血清試料をＫＤ患者から集めた。外来患者
の診療所を訪れたＫＤではない患者から得られた試料を
正常な対照として連続的に集めた。加えて、本発明の方
法の特異性を明らかにするために、長期にわたり発熱し
ているがＫＤではない肺炎の患者から得られた血清試料
を病気の対照として連続的に集めた。血清試料は全て、
２４時間以内は４℃、または１ヶ月間は−２０℃で保存
した後、試料を生化学的に特性決定した。EXAMPLES Example 1 Diagnostic Diagnosis of KD by Using the Ratio Hp / Apo AI The diagnosis of KD was performed using the Department of Pesliatyies of Kaoh.
siung Medical Collage, Taiwan Center of Dis
ease Control (CDC, Morens et al., 1980) (Morens et al.,
Pediatrics 65:21, 1980). Serum samples were collected from KD patients. Samples from non-KD patients visiting the outpatient clinic were serially collected as normal controls. In addition, in order to demonstrate the specificity of the method of the present invention, serum samples obtained from patients with pneumonia that had long-term fever but not KD were serially collected as disease controls. All serum samples
Samples were biochemically characterized after storage at 4 ° C for up to 24 hours or at -20 ° C for 1 month.

【００３７】イムノネ(immunone)によるＨpおよびＡpo
ＡＩの測定 凍結させた血清試料または新たな血清試料を温めて室温
に戻した。ＨpおよびＡpo ＡＩのレベルをレイト・イム
ノネフェロメティ(rate immunonephelomety)(ＩＭＭＡ
ＧＥ^TM 免疫化学システム，Ｂeckman，米国)により測定
した。Hp and Apo by immunone
Measurement of AI Frozen or fresh serum samples were warmed to room temperature. The levels of Hp and Apo AI are determined by rate immunonephelomety (IMMA
GE ^™ immunochemical system, Beckman, USA).

【００３８】結果 ＫＤ患者、肺炎患者、および正常な患者におけるＨpお
よびＡpo ＡＩの血中レベルの変化を表１に示す。ＫＤ
の子供達におけるＨpの血中レベルは、正常な子供達に
おけるＨpの血中レベルより約５、６倍高かった。しか
しながら、ＫＤの子供達におけるＡpo ＡＩのレベル
は、正常な子供達のＡpo ＡＩのレベルより約５２％低
かった。肺炎のみを患っている子供達におけるＨpのレ
ベルは、正常な子供達のＨpのレベルより約３.０倍高か
った。肺炎を患っている子供達におけるＡpo ＡＩのレ
ベルは、正常な子供達のＡpo ＡＩのレベルより３５％
低かった。Results Changes in blood levels of Hp and Apo AI in KD patients, pneumonia patients, and normal patients are shown in Table 1. KD
Blood levels of Hp in normal children were about 5 to 6 times higher than those in normal children. However, the level of Apo AI in children with KD was approximately 52% lower than the level of Apo AI in normal children. Hp levels in children with pneumonia alone were approximately 3.0 times higher than those in normal children. The level of Apo AI in children with pneumonia is 35% higher than that in normal children
It was low.

【００３９】ＫＤ患者および正常な患者における比率
(Ｈp／Ａpo ＡＩ)は、著しく異なっていた。ＫＤ患者に
おける比率は、正常な子供達および肺炎を患っている子
供達より、各々、１３.６倍および２.４５倍大きかった
(表１)。従って、該比率(Ｈp／Ａpo ＡＩ)は、ＫＤを診
断するための指標として使用することができることを提
示した。感受性、特異性、および様々な限界値に対する
陽性の予測値を表２に記した。感受性は、次の式で計算
する： 真陽性／(真陽性＋偽陰性)×１００。Ratio in KD and normal patients
(Hp / Apo AI) were significantly different. The ratio in KD patients was 13.6 and 2.45 times greater than in normal children and children with pneumonia, respectively.
(Table 1). Therefore, it was suggested that the ratio (Hp / Apo AI) can be used as an index for diagnosing KD. Sensitivity, specificity, and positive predictive value for various limits are listed in Table 2. Sensitivity is calculated by the following formula: true positive / (true positive + false negative) × 100.

【００４０】特異性は、次の式で計算した： 真陰性／(真陰性＋偽陰性)×１００。The specificity was calculated by the following formula: True negative / (true negative + false negative) x 100.

【００４１】ＰＰＶは、次の式で計算した： 真陰性／(真陽性＋偽陽性)×１００。PPV was calculated by the following formula: True negative / (true positive + false positive) × 100.

【００４２】表２に示すように、限界値は、ＰＰＶが７
０％より高いことを示す２.０より大きいという結論を
下すことができ、十分な感受性および特異性は、５−１
０日間長期にわたり発熱している患者か、または５−７
日間発熱している患者に対して得ることができた。As shown in Table 2, the limit value is 7 for PPV.
It can be concluded that it is greater than 2.0, indicating higher than 0%, and that sufficient sensitivity and specificity is 5-1.
Patients who have fever for a long period of 0 days, or 5-7
It could be obtained for patients with fever for days.

【００４３】[0043]

【表１】 [Table 1]

【００４４】[0044]

【表２】 [Table 2]

【００４５】実施例２ Ｈｐ表現型を使用するＡＫＤ診
断法サンプル収集 題目について、ＫＤを有する３ヶ月から５歳および１０
ヶ月の５４人の子供に対して試験した（表３に示す）。
彼らは実際に、台湾のChungo-Ho Memorial Hospital、K
aohsiung Medical Collegeの小児科部門の患者である。
患者は、２−２８日の範囲、平均で８.５日間入院し
た。ＫＤの診断は、疾病管理センター発行の臨床標準に
基づいて行なった(Center for Disease Control: CDC,
Morens etal., 1980)。疾病段階の定義は、Schaller(19
96)の分類、これはHicksおよびMelish(1986)のものを修
正したものである、に従って行なった。従って、主要な
臨床所見および合併症を伴う１−１０日の持続時間を、
ＫＤの“急性(acute)”段階と定義した。臨床所見およ
び合併症を伴う１１−２０日の持続時間を、ＫＤの“亜
急性(subacute)”段階と定義した。ＫＤ患者と対照人口
との間のＨｐ表現型の分布を比較するために、診療所の
外来患者の子供の血清サンプルを連続的に収集した。Example 2 AKD Diagnostic Method Sample Collection Using the Hp Phenotype For the subject, 3 months to 5 years and 10 years with KD
Tested on 54 children per month (shown in Table 3).
They are actually Chungo-Ho Memorial Hospital, Taiwan, K
He is a patient in the pediatric department of aohsiung Medical College.
Patients were hospitalized for a mean of 8.5 days with a range of 2-28 days. Diagnosis of KD was based on the clinical standards published by the Center for Disease Control (CDC,
Morens et al., 1980). The definition of disease stage is Schaller (19
96), which is a modification of that of Hicks and Melish (1986). Therefore, a duration of 1-10 days with major clinical findings and complications
It was defined as the "acute" stage of KD. A duration of 11-20 days with clinical findings and complications was defined as the "subacute" stage of KD. To compare the distribution of the Hp phenotype between KD patients and the control population, serial serum samples of outpatient clinic children were collected.

【００４６】方法 血清サンプルを新たに採取した血液から分離し、一定量
に分け、−２０℃で保存し、臨床化学試験用および実験
室試験用とした。Ｈｐのレベルを免疫比濁割合で測定し
た(ＩＭＭＡＧＥ^TM immunochemistry Systems, Beckma
n, USA)。典型および非典型ＫＤ患者全員に、二次元超
音波心臓検査を行なった。膨張および動脈瘤を含む、Ｃ
ＡＡ評価用の超音波心臓検査特徴を、日本のＫＤ調査委
員会から採用した。この特徴とは、冠動脈の、直径３.
０mmまたはそれ以上への拡大である。表３で、亜急性段
階のＫＤを有すると診断されており、ＩＶＩＧ処置をし
ていない７患者を除外した。残った４７患者(４１人は
急性段階と、６人は亜急性段階と診断)に高用量のＩＶ
ＩＧ(２g/kg体重)およびアスピリン(６０-８０mg/kg体
重)を投与した。亜急性ＫＤからの回復の期間は、患者
全員に低用量のアスピリン(３-５mg/kg体重)を処方し
た。 Method Serum samples were separated from freshly drawn blood, aliquoted and stored at -20 ° C for clinical chemistry and laboratory testing. The level of Hp was measured by the immunoturbidimetric ratio (IMMAGE ^™ immunochemistry Systems, Beckma.
n, USA). Two-dimensional echocardiography was performed on all typical and atypical KD patients. C, including dilation and aneurysm
Echocardiography features for AA assessment were adopted from the Japanese KD Survey Committee. This feature is the diameter of the coronary artery 3.
Expansion to 0 mm or more. In Table 3, seven patients diagnosed with subacute stage KD and not IVIG treated were excluded. High-dose IV was given to the remaining 47 patients (41 diagnosed as acute stage and 6 as subacute stage)
IG (2 g / kg body weight) and aspirin (60-80 mg / kg body weight) were administered. During the period of recovery from subacute KD, all patients were prescribed a low dose of aspirin (3-5 mg / kg body weight).

【００４７】血清タンパク質のレベルをLowry方法で測
定した。ウェスタン免疫ブロット法用の血清タンパク質
１００μgのサンプルを、はじめに１２.５％ 硫酸ドデ
シルナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(ＳＤ
Ｓ-ＰＡＧＥ)で分析した。電気泳動後、ゲルを緩衝溶液
(transfer buffer)(５０mＭ トリスホウ酸塩、ｐＨ８.
３、１mＭ ＥＤＴＡ)に１０分間浸した。次いで、分析
したタンパク質を、ニトロセルロース膜上でセミドライ
方法により電気移動した(ＯＷＬ Scientific Plastics
Inc. Cambridge, MA)。この膜を、トゥイーンを含むト
リス緩衝食塩水(ＴＴＢＳ: ２０mM Tris-HCl、ｐＨ７.
４、５００mM ＮａＣｌ、００５％ トゥイーン２０)中
３％ ゼラチンで１時間インキュベートし、ＴＴＢＳで
すすいだ。その後、膜を、ヒトHp(Calibiochem; １％ゼ
ラチンを含むＴＴＢＳで１：５０００希釈)のポリクロ
ーナル抗体で、室温で３０分間インキュベートした。Ｔ
ＴＢＳで３回洗浄した後、膜を、アルカリホスフェート
(Sigma: １％ゼラチンを含むＴＴＢＳで１：５０００希
釈)と共役したヤギ抗ウサギ抗体と、室温で３０分間反
応させた。この膜をＴＴＢＳで３回すすいで、発現緩衝
剤(ニトロブルーテトラゾリウム １５mg、０.７％ Ｎ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド、１００mlに対して３０mgの
５-ブロモ-４-クロロ-３-インドリルホスフェート、１
ｍＭ ＭｇＣｌ₂、および１００ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、ｐＨ
９.８)で室温で発現させた。Serum protein levels were measured by the Lowry method. A sample of 100 μg of serum protein for Western immunoblotting was first subjected to 12.5% sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SD).
S-PAGE). After electrophoresis, gel is buffered
(transfer buffer) (50 mM tris borate, pH 8.
It was soaked in 3, 1 mM EDTA) for 10 minutes. The analyzed proteins were then electrotransferred onto the nitrocellulose membrane by the semi-dry method (OWL Scientific Plastics
Inc. Cambridge, MA). This membrane was treated with Tween-containing Tris buffered saline (TTBS: 20 mM Tris-HCl, pH 7.
4,500 mM NaCl, 005% Tween 20)
Incubate with 3% gelatin for 1 hour and rinse with TTBS. The membrane was then incubated with a polyclonal antibody of human Hp (Calibiochem; diluted 1: 5000 in TTBS containing 1% gelatin) for 30 minutes at room temperature. T
After washing 3 times with TBS, the membrane was washed with alkaline phosphate.
The reaction was carried out for 30 minutes at room temperature with a goat anti-rabbit antibody conjugated with (Sigma: diluted 1: 5000 with TTBS containing 1% gelatin). The membrane was rinsed 3 times with TTBS and the expression buffer (nitroblue tetrazolium 15 mg, 0.7% N,
N-dimethylformamide, 30 mg 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate per 100 ml, 1
mM MgCl ₂ , and 100 mM NaHCO ₃ , pH
It was expressed at room temperature in 9.8).

【００４８】結果 ＫＤを有する患者のＨｐ表現型(図１および表３)を測定
し、参考対照を伴うＨｐ表現型の分布と比較した。表３
に示すＸ²静止分析による結果のとおり、ＫＤグループ
の３つの主要表現型Ｈｐ２-２、Ｈｐ２-１、およびＨＰ
１-１の分配は、１９９８年に台湾で示された参考グル
ープと比べて有意な違いはなかった。 Results The Hp phenotype of patients with KD (FIG. 1 and Table 3) was measured and compared to the distribution of Hp phenotype with a reference control. Table 3
As shown by the X ² static analysis shown in Fig. 3, the three major phenotypes of the KD group, Hp2-2, Hp2-1, and HP.
The 1-1 distribution was not significantly different from the reference group presented in Taiwan in 1998.

【００４９】[0049]

【表３】 参照：台湾１９９８年、Lee et al., 1998; Taiwan 196
2, Blaackwell et al.,1962; China 1983, Lianh et a
l., 1983. #川崎病の患者と台湾の対照人口との間のハ
プトグロビン分布は、有意な違いはなかった(Ｐ>０.０
５)[Table 3] Reference: Taiwan 1998, Lee et al., 1998; Taiwan 196.
2, Blaackwell et al., 1962; China 1983, Lianh et a
l., 1983. # Haptoglobin distribution between Kawasaki disease patients and control population in Taiwan was not significantly different (P> 0.0).
5)

【００５０】Ｈｐ表現型はＣＡＡ形成と関連することが
示唆された。表４に示すとおり、表現型Ｈｐ２-２のＫ
Ｄ患者は急性段階と診断され、３人の患者がＣＡＡを有
していた。対照的に、急性段階と診断された表現型Ｈｐ
２-１のＫＤ患者は、そのときＣＡＡを有していた。表
現型Ｈｐ２-１の患者は最近亜急性段階と診断され、そ
のときその患者はＣＡＡを有していた。さらに驚くべき
ことに、Ｈｐ１-１を有する全てのＫＤ患者は、亜急性
段階でＣＡＡを有していると診断された。３種類Ｈｐ表
現型のＫＤ患者のＣＡＡ形成割合は、Ｈｐ対立遺伝子１
を有する患者がより高い発生率の進行ＣＡＡを有すると
いう違いが見られた。図２は、ＫＤ診断前の熱の持続期
間がＨｐ表現型で異なることをを示す(Ｈｐ２-２：６.
９０±２.４日、Ｈｐ２-１およびＨｐ１-１：１０.０±
４.４日、Ｐ=０.０５)。上述の結果より、表現型と同様
に血清Ｈｐレベルは、ＣＡＡ形成と関連があることが分
かった。しかし、ＨＰ¹対立遺伝子をもつＫＤ患者は初
期発見することができず、早い段階で適切な処置を決定
することもできなかった。それゆえに、ＨＰ¹対立遺伝
子をもつＫＤが疑われる患者を７日以内にＩＶＩＧで処
置し、ＣＡＡの形成を防いだ。It has been suggested that the Hp phenotype is associated with CAA formation. As shown in Table 4, K of phenotype Hp2-2
Patient D was diagnosed with the acute stage and 3 patients had CAA. In contrast, phenotype Hp diagnosed as acute stage
2-1 KD patients then had CAA. A patient with the phenotype Hp2-1 was recently diagnosed with the subacute stage, at which time he had CAA. Even more surprisingly, all KD patients with Hp1-1 were diagnosed with CAA at the subacute stage. The CAA formation rate of KD patients with three Hp phenotypes is Hp allele 1
The difference was found that patients with illness had a higher incidence of advanced CAA. Figure 2 shows that the duration of fever before KD diagnosis varies with Hp phenotype (Hp2-2: 6.
90 ± 2.4 days, Hp2-1 and Hp1-1: 10.0 ±
4.4 days, P = 0.05). From the above results, it was found that serum Hp level as well as phenotype was associated with CAA formation. However, KD patients with the HP ¹ allele could not be detected early and the appropriate treatment could not be determined at an early stage. Therefore, patients with suspected KD with the HP ¹ allele were treated with IVIG within 7 days to prevent the formation of CAA.

【００５１】[0051]

【表４】 [Table 4]

【００５２】実施例３．臨床データ Kaohsiung 医科大学（台湾）のChung-Ho記念病院・小児
科で臨床試験が行われた。患者の診断はＨｐ／Ａｐｏ
Ａ１比を用いて行われ、処置方針が決定された。ＫＤが
疑われた各患者のデータは、年齢、Ｈｐ価、ＡｐＡ１
価、Ｈｐ／ＡｐｏＡ１比、およびハプトグロビン表現型
を含み、表５に示す。表から分かるように、患者のＨｐ
／Ａｐｏ Ａ１比はすべて３.５以上である。Example 3. Clinical data A clinical trial was conducted at Chung-Ho Memorial Hospital and Pediatrics at Kaohsiung Medical University (Taiwan). Patient diagnosis is Hp / Apo
The A1 ratio was used to determine the treatment strategy. The data for each patient suspected of having KD are age, Hp value, ApA1.
Values, Hp / ApoA1 ratio, and haptoglobin phenotype are shown in Table 5. As you can see from the table, the patient's Hp
The / Apo A1 ratios are all 3.5 or more.

【００５３】[0053]

【表５】表５ [Table 5] Table 5

【００５４】患者Ｎｏ１は入院前の３日間３８.６℃の
熱があった。入院第１日目で患者の体温は３８.６℃で
あった。細菌培養の結果は陰性であり、病状が他の知ら
れている経過から説明できなかった。患者の臨床状態
は、ＫＤについての通常の判定基準に適合しなかった。
患者のＨｐ／Ａｐｏ Ａ１価が３.６１まで上り、入院第
２日目に静注免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）で処置した。
ＩＶＩＧ処置後、患者の体温は急速に下り、正常範囲と
なり、血小板レベルが増加して、一般症状が改善され
た。さらに、心臓エコー検査で、患者に冠状動脈異常
（ＣＡＡ）が認められなくなった。継続的な発熱とＣＡ
Ａに加えて、患者に、唇の発赤、イチゴ状の舌、手掌と
足裏の小さい肥厚と発赤および指の落屑などの症状があ
った。このことから患者がＫＤと思われた。Patient No. 1 had a fever of 38.6 ° C. for 3 days before being hospitalized. On the first day of hospitalization, the patient's body temperature was 38.6 ° C. The result of the bacterial culture was negative and the pathology could not be explained by other known processes. The patient's clinical status did not meet the usual criteria for KD.
The patient had an Hp / Apo A1 titer of 3.61 and was treated with intravenous immunoglobulin (IVIG) on the second day of hospitalization.
Following IVIG treatment, the patient's body temperature dropped rapidly to the normal range, platelet levels increased, and general symptoms improved. In addition, echocardiography showed that the patient no longer had coronary artery abnormalities (CAA). Continuous fever and CA
In addition to A, the patient had symptoms such as redness of the lips, a strawberry-like tongue, small thickening and redness of the palms and soles, and desquamation of the fingers. This suggested that the patient was KD.

【００５５】患者Ｎｏ２は入院前の６日間３８℃の熱が
あった。入院第１日目で患者の体温は３８.７℃であっ
た。細菌培養の結果は陰性であり、病状が他の知られて
いる経過から説明できなかった。患者の臨床状態は、Ｋ
Ｄについての通常の判定基準に適合しなかった。Ｈｐ／
Ａｐｏ Ａ１価が４.５１まで上り、患者を入院第２日目
にＩＶＩＧで処置した。ＩＶＩＧ処置後、患者の体温は
正常範囲まで下がり、血小板レベルが増加して、一般症
状が改善された。継続的な発熱に加えて、患者に、ＣＡ
Ａ、イチゴ状の舌、手掌と足裏の紅斑および両掌の緩和
な肥厚などの症状が見られた。このことから患者がＫＤ
と思われた。この患者のハプトグロビン表現型はＨｐ２
−２であった。Patient No. 2 had a fever of 38 ° C. for 6 days before hospitalization. On the first day of hospitalization, the patient's body temperature was 38.7 ° C. The result of the bacterial culture was negative and the pathology could not be explained by other known processes. The clinical condition of the patient is K
The usual criteria for D were not met. Hp /
Apo A1 titers increased to 4.51 and patients were treated with IVIG on the second day of admission. Following IVIG treatment, the patient's body temperature dropped to the normal range, platelet levels increased, and general symptoms improved. In addition to continuous fever
A, strawberry-like tongue, erythema on palm and sole and mild thickening of both palms were observed. From this, the patient is KD
So I thought. The haptoglobin phenotype of this patient is Hp2
It was -2.

【００５６】患者Ｎｏ３は入院前の７日間３９℃の熱が
あった。この患者は、別の病院で扁桃炎と誤診されてい
た。入院第１日目で患者の体温は３８.２℃であった。
細菌培養の結果は陰性であり、病状が他の知られている
経過から説明できなかった。患者の臨床状態は、ＫＤを
決定するための通常の判定基準に適合しなかった。患者
のＨｐ／ＡｐＡ１価は５.３３まで上がった。このＨｐ
／ＡｐＡ１価からして、入院２日目にＩＶＩＧで処置す
ることが決定された。ＩＶＩＧ処置後、患者の体温は正
常範囲にまで下がり、血小板レベルが増加して、一般症
状が改善された。継続的な発熱以外に、患者に、ＣＡ
Ａ、唇と指の落屑、イチゴ状の舌などの症状が見られ
た。このことから患者はＫＤと考えられた。患者のハプ
トグロビン表現型はＨｐ２−２であった。Patient No. 3 had a fever of 39 ° C. for 7 days before being hospitalized. The patient was misdiagnosed as tonsillitis at another hospital. On the first day of admission, the patient's body temperature was 38.2 ° C.
The result of the bacterial culture was negative and the pathology could not be explained by other known processes. The patient's clinical status did not meet the usual criteria for determining KD. The patient's Hp / ApA1 titer rose to 5.33. This Hp
/ ApA1 titer determined to be treated with IVIG on day 2 of hospitalization. Following IVIG treatment, the patient's body temperature dropped to the normal range, platelet levels increased, and general symptoms improved. In addition to continuous fever
Symptoms such as A, exfoliation of lips and fingers, and strawberry-like tongue were observed. From this, the patient was considered to be KD. The patient's haptoglobin phenotype was Hp2-2.

【００５７】患者Ｎｏ４は入院前の４日間４０.９℃の
熱があった。入院第１日目で患者の体温は３９℃であっ
た。細菌培養の結果は陰性であり、病状が他の知られて
いる経過から説明できなかった。患者の臨床状態は、Ｋ
Ｄについての通常の判定基準に適合しなかった。発熱の
７日間処置後でも、発熱は改善しなかった。Ｈｐ／Ａｐ
Ａ１価は７.３８まで上り、患者を直ちにＩＶＩＧで処
置した。ＩＶＩＧ処置後、患者の体温は正常範囲に下が
り、血小板レベルが増加して、一般症状が改善された。
継続的な発熱に加えて、患者に、ＣＡＡ、手および指の
落屑、結膜炎、赤い口内などの症状があった。このこと
から患者がＫＤと思われた。この患者のハプトグロビン
表現型はＨｐ２−１であった。Patient No. 4 had a fever of 40.9 ° C. for 4 days before being hospitalized. On the first day of admission, the patient's body temperature was 39 ° C. The result of the bacterial culture was negative and the pathology could not be explained by other known processes. The clinical condition of the patient is K
The usual criteria for D were not met. After 7 days treatment of fever, fever did not improve. Hp / Ap
The A1 value went up to 7.38 and the patient was immediately treated with IVIG. Following IVIG treatment, the patient's body temperature dropped to the normal range, platelet levels increased, and general symptoms improved.
In addition to persistent fever, the patient had symptoms such as CAA, hand and finger desquamation, conjunctivitis, and red mouth. This suggested that the patient was KD. The haptoglobin phenotype of this patient was Hp2-1.

【００５８】患者Ｎｏ５は入院前の４日間３８.５℃の
熱があった。この患者は、別の病院で敗血症と誤診され
ていた。入院第１日目で患者の体温は３８.５℃であっ
た。細菌培養の結果は陰性であり、病状が他の知られて
いる経過から説明できなかった。患者の臨床状態は、Ｋ
Ｄについての通常の判定基準に適合しなかった。Ｈｐ／
Ａｐｏ Ａ１価が９.５１まで上がり、患者を入院第２日
目にＩＶＩＧで処置した。ＩＶＩＧ処置後、患者の体温
は正常範囲にまで下がり、血小板レベルが増加して、一
般症状が改善された。継続的な発熱に加えて、患者に、
ＣＡＡ、手掌と足裏の落屑、結膜炎、イチゴ状の舌など
の症状があった。このことから患者がＫＤと思われた。
この患者のハプトグロビン表現型はＨｐ２−１であっ
た。Patient No. 5 had a fever of 38.5 ° C. for 4 days before hospitalization. The patient was misdiagnosed as sepsis in another hospital. On the first day of hospitalization, the patient's body temperature was 38.5 ° C. The result of the bacterial culture was negative and the pathology could not be explained by other known processes. The clinical condition of the patient is K
The usual criteria for D were not met. Hp /
The Apo A1 titer rose to 9.51 and the patient was treated with IVIG on the second day of admission. Following IVIG treatment, the patient's body temperature dropped to the normal range, platelet levels increased, and general symptoms improved. In addition to continuous fever, the patient
Symptoms included CAA, exfoliation of the palms and soles, conjunctivitis, and strawberry-like tongue. This suggested that the patient was KD.
The haptoglobin phenotype of this patient was Hp2-1.

【００５９】患者Ｎｏ６は入院前の４日間３９℃の熱が
あった。この患者は、別の病院で猩紅熱と誤診されてい
た。入院第１日目で患者の体温は３７.８℃であった。
細菌培養の結果は陰性であり、病状が他の知られている
経過から説明できなかった。患者の臨床状態は、ＫＤに
ついての通常の判定基準に適合しなかった。Ｈｐ／Ａｐ
ｏ Ａ１価が４.５５まで上がり、入院第２日目にＩＶＩ
Ｇで処置した。ＩＶＩＧ処置後、患者の体温は正常範囲
まで下がり、血小板レベルが増加して、一般症状が改善
された。継続的な発熱に加えて、患者に、指の落屑、結
膜炎、イチゴ状の舌などの症状があった。このことから
患者がＫＤと思われた。この患者のハプトグロビン表現
型はＨｐ２−１であった。Patient No. 6 had a fever of 39 ° C. for 4 days before being hospitalized. The patient was misdiagnosed as scarlet fever at another hospital. On the first day of hospitalization, the patient's body temperature was 37.8 ° C.
The result of the bacterial culture was negative and the pathology could not be explained by other known processes. The patient's clinical status did not meet the usual criteria for KD. Hp / Ap
o A1 price increased to 4.55, IVI on the second day of hospitalization
Treated with G. Following IVIG treatment, the patient's body temperature dropped to the normal range, platelet levels increased, and general symptoms improved. In addition to persistent fever, the patient had symptoms such as finger desquamation, conjunctivitis, and a strawberry-like tongue. This suggested that the patient was KD. The haptoglobin phenotype of this patient was Hp2-1.

【００６０】患者Ｎｏ４−６の臨床データからは、ＫＤ
の通常の判定基準によっては早期にＫＤであるとＨＰ２
−１の患者を診断することができなかった。典型的でな
いＫＤであるからである。しかし、Ｈｐ／ＡｐＡ１価を
用いると、ＫＤの診断が可能となり、早期にＩＶＩＧで
の処置ができる。ＣＡＡ症状はＩＶＩＧによる早期の処
置で防ぐことができる。From the clinical data of patient Nos. 4-6, KD
Depending on the normal criteria for
-1 patients could not be diagnosed. This is because it is an atypical KD. However, the use of Hp / ApA1 titer enables diagnosis of KD and enables early treatment with IVIG. CAA symptoms can be prevented by early treatment with IVIG.

【００６１】上記の観点からしてＨｐ／ＡｐＡ１価はＫ
Ｄを失くするための指標として用い得る。From the above viewpoint, Hp / ApA1 value is K
It can be used as an index for losing D.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】 ＫＤ患者のハプトグロビンの表現型を示す図
である。FIG. 1 shows the phenotype of haptoglobin in KD patients.

【図２】 (ａ)は患者の発熱日数およびＨｐ表現型を示
す図であり、(ｂ)は異なる表現型の患者のＨｐレベルを
示す図である。FIG. 2 (a) is a diagram showing fever days and Hp phenotype of patients, and (b) is a diagram showing Hp levels of patients with different phenotypes.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 陳 惠卿 台湾高雄市三民區寶中里十四鄰建興路二 四三號 (72)発明者 金 悦祖 台湾高雄市三民區臥龍路六十巷一弄三號 六樓 (72)発明者 邱 世欽 台湾台北縣三芝郷後▲くお▼村九鄰蘭陽 街二十一號 (72)発明者 揚 瑞成 台湾高雄市左營區博愛二路一九八號十樓 之一 (56)参考文献 上野康尚，川崎病ならびに急性小児発 熱性疾患における血清インターロイキン ６（ＩＬ６）活性の動態と意義，金沢大 学十全医学会雑誌，日本，1989年，第98 巻第１号，74−87 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) G01N 33/68 G01N 33/53 G01N 33/92 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor, Chen Hui, Taiwan, Sanmin District, Kaohsiung City, Taiwan 14th Zhongli Zhongxing Road, No. 24, No. 43 (72) Inventor Kim Yuzhu, Sanmin District, Kaohsiung City, Taiwan Sanroku Rokurō (72) Inventor, Taegu Sekin Taiwan Taipei 3 Sanshiba Township ▲ Kuo ▼ Village Kulu Lanyang Street 21st Inventor (72) Inventor Yang Rui Cheng Taiwan Zhongqi Aibo Aiji Road 1 No. 98, No. 9 (56) References Yasuhisa Ueno, Kinetics and significance of serum interleukin 6 (IL6) activity in Kawasaki disease and acute childhood febrile illness, Kanazawa Univ. Journal, Japan, 1989 Year, Vol. 98, No. 1, 74-87 (58) Fields investigated (Int.Cl. ⁷ , DB name) G01N 33/68 G01N 33/53 G01N 33/92

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 川崎病（ＫＤ）であることが疑われる患
者のＫＤ診断方法であって、当該患者におけるアポリポ
蛋白質Ａｌ（ＡｐｏＡｌ）レベル（重量／容量ｗ／ｖに
よる）に対するハプトグロビン（Ｈｐ）レベル（重量／
容量ｗ／ｖによる）の比率をインデックスとして使用す
る方法。1. A method for diagnosing KD in a patient suspected of having Kawasaki disease (KD), wherein haptoglobin (Hp) level relative to apolipoprotein Al (ApoAl) level (by weight / volume w / v) in the patient. (weight/
Using the ratio of (by volume w / v) as an index. 【請求項２】 川崎病（ＫＤ）であることが疑われる患
者のＫＤ診断法であって、（ａ）当該患者の血中ハプト
グロビン（Ｈｐ）レベル（ｗ／ｖ）を測定してＡ値を得
ること、（ｂ）当該患者の血中アポリポ蛋白質Ａｌ（Ａ
ｐｏＡｌ）レベル（ｗ／ｖ）を測定してＢ値を得るこ
と、（ｃ）Ａ／Ｂの比率をインデックスとして算出する
こと、（ｄ）段階（ｃ）で得られたインデックスＡ／Ｂ
を限界値と比較すること、但し、この限界値に基づき、
陽性テスト（ＰＰＶ）の予測値が７０％より高いもので
ある、そして、（ｅ）もし、このインデックスが限界値
より高い場合、当該患者がＫＤに罹患していると診断す
ること、を含む方法。2. A method for diagnosing KD in a patient suspected of having Kawasaki disease (KD), which comprises (a) measuring the blood haptoglobin (Hp) level (w / v) of the patient and measuring the A value. Obtaining (b) apolipoprotein Al (A
poA1) level (w / v) is measured to obtain B value, (c) A / B ratio is calculated as an index, (d) Index A / B obtained in step (c)
To a limit value, but based on this limit value,
A positive test (PPV) predictive value is higher than 70%, and (e) if this index is higher than a threshold value, diagnosing the patient as having KD. . 【請求項３】 限界値が２.０より高いものである、請
求項２に記載の方法。3. The method according to claim 2, wherein the limit value is higher than 2.0. 【請求項４】 限界値が３.０より高いものである、請
求項２に記載の方法。4. The method according to claim 2, wherein the limit value is higher than 3.0. 【請求項５】 限界値が３.５より高いものである、請
求項２に記載の方法。5. The method according to claim 2, wherein the limit value is higher than 3.5. 【請求項６】 ＫＤが、患者が発熱後３−１０日内に診
断され得る、請求項１または２に記載の方法。6. The method of claim 1 or 2, wherein KD can be diagnosed within 3-10 days after fever in a patient. 【請求項７】 ＫＤが、患者が発熱後５−７日内に診断
され得る、請求項６に記載の方法。7. The method of claim 6, wherein KD can be diagnosed within 5-7 days after fever in a patient. 【請求項８】 変態性または典型的川崎病（ＫＤ）を、
ハプトグロビン（Ｈｐ）のフェノタイプを使用すること
によって、ＫＤであることが疑われる患者について診断
し、早期にＫＤの処置戦術を決定する方法。8. Metamorphic or typical Kawasaki disease (KD),
A method of diagnosing a patient suspected of having KD by using a phenotype of haptoglobin (Hp) and determining a treatment tactic for KD at an early stage. 【請求項９】 ＫＤであることが疑われる患者について
変態性川崎病（ＡＫＤ）を診断し、早期にＫＤの処置戦
術を決定する方法であって、当該患者中のハプトグロビ
ンのフェノタイプを同定し、もしＨｐのフェノタイプが
Ｈｐ２−１またはＨｐ１−１であれば、ＣＡＡの生成を
予防するために、当該患者のＫＤの処置が発症初日から
７日内に決定されること、を含む方法。9. A method of diagnosing metamorphic Kawasaki disease (AKD) in a patient suspected of having KD and determining a treatment tactic for KD at an early stage by identifying a phenotype of haptoglobin in the patient. , If the phenotype of Hp is Hp2-1 or Hp1-1, then treatment of KD in the patient is determined within 7 days from the first day of onset in order to prevent the production of CAA. 【請求項１０】 ＫＤであることが疑われる患者につい
て、当該患者におけるアポリポ蛋白質（Ａｌ）の血中レ
ベル（重量／容量による）に対するハプトグロビン（Ｈ
ｐ）の血中レベル（重量／容量による）の比率をインデ
ックスとして使用する、川崎病（ＫＤ）の診断システ
ム。10. In a patient suspected of having KD, haptoglobin (H) against blood level (by weight / volume) of apolipoprotein (Al) in the patient.
A diagnostic system for Kawasaki disease (KD) using the ratio of blood level (by weight / volume) of p) as an index. 【請求項１１】 川崎病（ＫＤ）であることが疑われる
患者のＫＤ診断システムであって、（ａ）当該患者の血
中ハプトグロビン（Ｈｐ）レベル（ｗ／ｖ）を測定して
Ａ値を得る手段、（ｂ）当該患者の血中アポリポ蛋白質
Ａｌ（ＡｐｏＡｌ）レベル（ｗ／ｖ）を測定してＢ値を
得る手段、（ｃ）Ａ／Ｂの比率をインデックスとして算
出し、次いで、このインデックスＡ／Ｂを与えられた限
界値と比較する、但し、この限界値に基づき、陽性テス
ト（ＰＰＶ）の予測値が７０％より高いものである、そ
して、もし、このインデックスＡ／Ｂが限界値より高い
場合、当該患者がＫＤに罹患していると診断する手段、
を含むシステム。11. A KD diagnostic system for a patient suspected of having Kawasaki disease (KD), comprising: (a) measuring the blood haptoglobin (Hp) level (w / v) of the patient to determine the A value. Means for obtaining, (b) means for measuring the blood apolipoprotein Al (ApoAl) level (w / v) of the patient to obtain a B value, (c) calculating the ratio of A / B as an index, and then Compare the index A / B with the given limit value, on the basis of which the predictive value of the positive test (PPV) is higher than 70%, and if this index A / B is the limit value If higher than the value, means for diagnosing the patient as suffering from KD,
System including. 【請求項１２】 当該患者の血中ハプトグロビン（Ｈ
ｐ）レベル（ｗ／ｖ）が、Ｈｐに特異的なリガンドを用
いる免疫分析によって測定される、請求項１１に記載の
システム。12. The blood haptoglobin (H) of the patient.
The system according to claim 11, wherein p) level (w / v) is measured by immunoassay using a ligand specific for Hp. 【請求項１３】 当該患者の血中ハプトグロビン（Ｈ
ｐ）レベル（ｗ／ｖ）が、Ｈｐに特異的なレジェンドを
用いる免疫分析によって測定される、請求項１１に記載
のシステム。13. The blood haptoglobin (H) of the patient.
12. The system of claim 11, wherein p) level (w / v) is measured by immunoassay using a legend specific for Hp. 【請求項１４】 ＫＤであることが疑われる患者のＡＤ
またはＫＩＤの診断システムであって、当該患者中のＨ
ｐのフェノタイプを同定する手段、但し、もし患者のＨ
ｐのフェノタイプがＨｐ２−１またはＨｐ１−１であれ
ば、ＣＡＡの生成を予防するために、当該患者のＫＤの
処置が発症初日から７日内に決定されることを含む、早
期にＫＤの処置戦術を決定するシステム。14. AD of a patient suspected of having KD
Or a KID diagnostic system, in which H in the patient
means for identifying p phenotypes, provided that H
If the phenotype of p is Hp2-1 or Hp1-1, early treatment of KD including treatment of KD of the patient is determined within 7 days from the first day of onset in order to prevent production of CAA. A system that determines tactics.